Radiol Oncol 1999; 33(5i/ppl 1): 575-579. Klinične in histološke značilnosti ploščatoceličnega karcinoma kože Clinical and histopathological characteristics of spindle cell carcinoma Peter H. Soyer1, B. Žgavec2, Bojan Popovič2 1 Univerzitetna dermatološka klinika Graz, Austrija, 2Dermatovenerološka klinika, Klinični center; Ljubljana, Slovenija Povzetek: Ploščatocelični karcinom je druga najpogostejša maligna novotvorba kože. Najpomembnejši etio-loški dejavnik je kronična izpostavljenost UVžarkom. Klinična slika je zelo raznovrstna, kar povzroča težave pri ločevanju teh tumorjev od drugih bolezni, predvsem pa bazalioma. Dokončno diagnozo postavimo s histološko, v dvomljivih primerih pa uporabimo še imunohistokemično preiskavo. Ključne besede: karcinom ploščatocelični - diagnostika - patologija; imunohistokemija Abstract: The spindle cell carcinoma is the second commonest malignant tumor of the skin. Chronic exposure to UV radiation appears to be the most important aetiological factor. The clinical presentation shows great variability -which causes problems to differentiate these tumors from other skin diseases, especially the basalioma. Histological and in uncertain cases immunohistochemical examination are required to make the final diagnosis. Key words: carcinoma, squamous cell - diagnosis - pathology; immunoliistochemistry Uvod Ploščatocelični karcinom kože (Epithelioma spinocellulare, karcinom trnastih celic, spina-liorn, spinocelularni karcinom, poroženevajo-či plošščatocelični rak) je definiran kot maligni tumor keratinocitov in je za bazocelularnim karcinomom (bazaliomom) druga najpogo-stejšša maligna novotvorba kože. Razmerje med spinocelularnim karcinomom in bazaliomom je pribi. 1:10. V Srednji Evropi znatša in- cidenca 12 (pri moških) oz. 6 (pri ženskah) na 100.000 prebivalcev.1 Ploščatocelični karcinomi kože se pojavljajo zlasti v drugi polovici življenja (povprečna starost 60-70 let). Pogosteje so prizadeti moški. Kljub temu, da rastejo invazivno in včasih tudi uničujejo okolno tkivo, lahko pride do smrtnega izida ponavadi le pri imunsko oslabelih bolnikih ali v okviru težke osnovne bolezni. Metastaze prizadenejo najprej regionalne bezgavke, v naslednji stopnji pa se lahko pojavijo tudi v visceralnih organih, zlasti pljučih in jetrih. Naslov avlorja: Prof.dr. l'clcr H. Soyer, Univcrzilclna dermatološka klinika Graz, Austrija. S76 5oyer HP in sod. / Klinične histološke značilnosti ploščatoceličnega karcinoma kože Etiopatogeneza Najpomembnješi etiološki dejavnik za razvoj ploščatoceličnega karcinoma kože je UV sevanje. Na to kaže podatek, da je najvišja inci-denca teh novotvorb v Avstraliji (leta 1990 je bilo 250 novih primerov bolezni na 100.000 prebivalcev letno). Poleg tega 90% vseh ploščatoceličnih karcinomov nastane na delih kože, ki so kronično poškodovani zaradi izpostavljenosti sončnemu obsevanju. Gre zlasti za predela glave in vratu, vključno s spodnjo ustnico in neporascenim lasiščem pri plešastih moških, kot tudi na hrbtiščih rok in ekstenzornih delih podlahti.2 Poleg izpostavljenosti UV žarkom igrajo pomembno vlogo pri nastanku ploščatoceli-čnega karcinoma tudi ionizirajoča sevanja, preparati iz katrana in anorganske arzenove spojine. Med najpomembnejšimi etiopatoge-netskimi dejavniki velja omeniti tudi onkoge-ni potencial humanih papilomavirusov, zlasti tipa 16 in 18.3 Klinična slika Klinična slika ploščatoceličnega karcinoma je odvisna od trajanja tumorja. Kožna sprememba je lahko različno velika, različne barve (od barve kože do umazano sive, rjavkasto rumene do rdečkaste), površina pa je lahko bradavičasto keratotična, papilomatozna, razpokana pa tudi erozivna. Vzorec rasti ploščatoceličnega karci-noma je lahko vozličasto tumorozen, eksofiti-čen pa tudi v obliki plakov. Na otip so novotvorbe ponavadi čvrste. Kljub pogostemu razširjenemu ulceroznemu razpadu ploščatocelični karcinomi kože bolnikom praviloma ne povzročajo težav. Parestezije, anestetična področja kot tudi ostre bolečine so lahko znaki, da je prišlo do invazije v okolico živca. Metastatsko prizadete regionalne bezgavke so najprej povečane in nenavadno trde. V nadaljnjem poteku bolezni se razvijejo ulcerirani skupki bezgavk, ki so nepremakljivi od podlage. Nekateri avtorji povezujejo pojavljanje ploščatoceličnih karcinomov na določenih mestih z neugodnim potekom bolezni. Takšna mesta označujejo kot "negativne" lo-kalizacije. Omeniti velja karcinome jezika, ustnic, vulve in penisa. Ploščatocelični karci-nomi na teh "negativnih" lokalizacijah so po morfologiji enaki tistim na drugih lokalizaci-jah, klinično pa se kažejo zlasti kot čvrsti, ul-cerirajoči plaki ali papilomatozni, ulcerozno vegetirajoči vozliči. Posebne oblike ploščatoceličnega karcinoma kože Večine ploščatoceličnih karcinomov kože klinično ne moremo uvrstiti v določen tip. Zaradi tega klinični tipi niti niso definirani, enako kot pri malignem melanomu. Kljub temu pa občasno obravnavamo nekatere oblike zaradi določenih posebnosti ločeno od ostalih oblik ploščatoceličnega karcinoma kože. Tukaj omenjamo verukozni karcinom, keratoakan-tom, Bowenov karcinom in ploščatocelične karcinome na prekancerozah. Verukozni karcinom kože predstavlja sicer posebni klinični tip ploščatoceličnega karci-noma, vendar ga danes obravnavamo kot samostojno klinično patološko enoto.4 Tudi status karatoakantoma še ni nedvoumno pojasnjen. Vedno znova namreč opisujejo recidive in metastaziranje teh novotvorb, resda v glavnem pri imunsko oslabelih bolnikih. Toda vsaj v teh primerih se zdi upravičeno govoriti o ploščatoceličnih karcinomih ke-ratoakantomske vrste. Ostaja nesporno, da predstavlja keratoakantom klinično in histo-patološko dobro opredeljeno enoto v spektru poroženevajočih epitelijskih kožnih tumorjev. V biološkem poteku se v večini primerov sam pozdravi, česar pa zaradi predčasne ekscizije večinoma ne opazimo. T.i. Bowenov karcinom je posebne omembe vreden klinično patološki tip ploščatocelične-ga karcinoma, ki se razvije iz Bowenove bolezni.1 Gre za obliko karcinoma in situ, pojavlja pa se zlasti na trupu pa tudi po okončinah. Radiol Oncol 1999; 33(Sitppl 1): S75-S79. Soyer HP in sod. / Klinične histološke značilnosti ploščatoceličnega karcinoma kože S77 Posebna lokalizacija Bowenove bolezni so akre. Klinično opazimo eritematozne plake z delno psoriaziformno, delno pa erozivno površino. Večina ploščatoceličnih karcinomov kože nastane iz prekanceroz, od katerih je najpomembnejša aktinična keratoza.5 Ploščatoceli-čne karcinome kože različno pogosto opažajo tudi v povezavi s številnimi drugimi kliničnimi ugotovitvami. Najpomembnejše so naslednje: • kronični radiodermatitis s keratozami zaradi rentgenskih žarkov; • kronična prizadetost kože zaradi žarkov pri osebah s kožnim tipom I in II, zlasti pri istočasni prisotnosti multiplih aktiničnih kera-toz; • Buschkejeva melanoza (Erythema ab igne) s termičnimi keratozami; • bolniki, ki so bili dolgo obsevani z umetnimi viri ultravijoločnih žarkov, kot tudi bolniki z opeklinskimi brazgotinami; • arzenske keratoze, ki so pogosto povezane z multiplimi bazaliomi trupa; • katranske keratoze po dolgoletni kronični izpostavljenosti katranu; • kronične dermatoze, npr. lupus vulgaris, kronični diskoidni lupus erythematodes, lychen planus mucosae, lychen sclerosus et atrophicus, epidermolysis bullosa dystro-phicans in druge; • nekatere genodermatoze; • imunsko oslabeli bolniki, npr. bolniki po trasnplantaciji organov in HIV pozitivni bolniki; V povezavi z istimi kliničnimi ugotovitvami pogosto nastopajo tudi bazaliomi. Zaradi tega uporablja ameriška literatura širok skupni pojem "nemelanomski karcinomi kože".6 Klinična diferencialna diagnoza Razlikovanje med bazaliomom in spinocelular-nim karcinomom na podlagi klinične slike pogosto ni enostavno. Obe vrsti novotvorb se namreč lahko klinično pojavljajo v zelo različnih oblikah. Nekatere značilnosti obeh zaradi lažjega razločevanja predstavljamo v Tabeli l. Paleta ostalih kliničnih diferencialnih diagnoz je široka in obsega poleg bazalioma skoraj vse maligne epitelijske in neepitelijske, primarne in sekundarne tumorje . Dermatoskopska preiskava z oljno imerzi-jo omogoča boljšo vizualizacijo vzorca krvnih žil in s tem v precejšnji meri olajšuje klinično razlikovanje med obema najpogostejšima vrstama malignih epitelijskih tumorjev.7 Histologija ploščatoceličnega karcinoma Za potrditev klinične diagnoze je treba vsekakor opraviti histološko preiskavo, zlasti če na- Tabela l. Klinični kriteriji za razlikovanje med ploščatoceličnimi karcinomi in bazaliomi Table 1. Clinical criteria to differentiate between spindle cell and basal cell carcinoma Prevladujoča lokalizacija Obdajajoča koža Vzorec rasti Površina Barva Žilni vzorec Ploščatocelični karcinom centrofacialna, spodnja ustnica predeli, ki so kronično izpostavljeni soncu, multiple aktinične keratoze vozličaslo-tumorozna rast, eksofitična bradavičasto-kcratotična, tudi ulcerozna, redko na gladkih površinah rjavkasto-rumena do rdečkasta ali umazano modra, redko temnomodro belkasto bleščeča, pogosto pigmentirana lcleangiektazije so redke, prevladujejo oblike lasnic ali pikčastih žil Vozličasti bazaliom zgornji 2/3 obraza predeli, ki so kronično izpostavljeni soncu, klinično normalna koža pogosto vozliči v obliki biserov na periferiji ponavadi na gladkih površinah, pogosto ulcerozna, redko luščeča oz. keratotičnzi pigmcntirana številne tcleangicktazije Radiol Oncol 1999; 33(Suppl I): S75-S79. S76 5oyer HP in sod. / Klinične histološke značilnosti ploščatoceličnega karcinoma kože črtujemo še alternativne oblike zdravljenja, kot so rentgensko obsevanje, krioterapija, laserska terapija, lokalno dajanje interferona itd. Ploščatocelični karcinom kože je maligni tumor epitelijskih celic, ki nastane v epider-misu, se destruktivno in infiltrirajoče razrašča v dermis, v naslednjih stadijih pa prizadene še podkožje in ostala tkiva v okolici. Pomemben znak, ki kaže na kožni ploščatocelični karcinom, je diferenciacija v smeri nefoliku-larnih struktur epidermisa z možnostjo po-roženevanja. Značilna histološka slika ploščatocelične-ga karcinoma kaže razširjene bledo eozinofil-ne skupke tumorskih celic različnih velikosti in oblik, ki imajo v centralnih predelih značilne, navadno parakeratotične rožene bisere. Obseg poroženevanja je v korelaciji s stopnjo diferenciacije, tako da najdemo pri visoko diferenciranih ploščatoceličnih karcinomih številne rožene bisere. Posamično ležeče kerati-nocite z jasno rdeče obarvano citoplazmo opisujejo kot dikseratotične keratinocite (t.i. poroženevanje posamičnih celic) in jih povezujejo z višjo stopnjo diferenciacije. Citomor-fološko sestavljajo skupke tumorskih celic večje celice, ki imajo veliko in pleomorfna, delno hiperkromatična jedra. Za razliko od neprizadetega epidermisa je normalna sloje-vitost porušena, število keratinocitov pa je občutno povečano. Pri večji povečavi (oljna imerzija) je jasno videti medcelične mostičke med posameznimi keratinociti. Pri anaplasti-čnih ploščatoceličnih karcinomih tvorbe de-zmosomov ponavadi ni. Atipične mitoze so različno pogoste. Zasledimo različno gost infiltrat limfoidnih celic, skoraj vedno pa vidimo tudi vnetni infiltrat iz limfocitov in pla-zmatk. Posebnost malignih epitelijskih kožnih tumorjev nasploh, zlasti pa ploščatoceličnih karcinomov, je relativno pogosta prizadetost (5-14%) obživčnega tkiva z nadaljnjo rastjo karcinomske tvorbe vzdolž živca v globino. Perinevralno invazijo, ki jo lahko odkrijemo le s histološko preiskavo, najdemo v predelu lo- banje pa tudi v centrofacialni regiji. Prizadetost teh predelov kaže na neugodno progno-zo. 8 Poleg klasičnih ploščatoceličnih karcino-mov kože z različnimi stopnjami diferenciacije (Broders 1-IV) poznamo histološko dobro definirane posebne oblike, kot so akantoliti-čna (psevdoglandualrna), bazoskvamozna, bowenoidna (t.i. Bowenov karcinom), dezmo-plastična9, keratoakantomska, verukozna in druge. Med histološkimi diferencialnimi diagnozami ploščatoceličnih karcinomov je treba misliti zlasti na aktinično keratozo, amelano-tični melanom, angiosarkom, atipični fibro-ksantom, bazocelularni karcinom (bazaliom), draženo seboroično veruko, keratoakantom, kožne metastaze karcinoma, leiomiosarkom, karcinom Mercklovih celic, psevdoepitelio-matozno hiperplazijo epidermisa v okviru vnetnih procesov in verukozni karcinom. Imunohistokemična preiskava Imunohistokemična preiskava ima lahko pri ploščatoceličnem karcinomu kože velik pomen, saj histološka diagnoza zlasti v primeru nediferenciranih anaplastičnih ploščatoceli-čnih karcinomov pogosto ni mogoča. V teh primerih je prišla imunohistokemična preiskava tudi v rutinsko dermatološko patološko diagnostiko. Večinoma uporabljamo imunohistokemi-čne metode s citokeratinskimi protitelesi, pri čemer danes večina mono- in poliklonalnih protiteles dobro deluje tudi pri vzorcih, ki fiksiramo v formalinu in vklapljamo v para-fin. Ploščatocelični karcinomi kože imajo skladno z njihovo morfološko različnostjo zelo raznolik citokeratinski vzorec. Visoko diferencirani ploščatocelični karcinomi so po svojem citokeratinskem vzorcu zelo podobni epi-dermisu, dodatno pa se pojavljata CK 6 in 16, ki sta povezana s proliferacijo.10 Pri ploščatoceličnem karcinomu kože ne zasledimo eks- Radiol Oncol 1999; 33(Sitppl 1): S75-S79. S76 5oyer HP in sod. / Klinične histološke značilnosti ploščatoceličnega karcinoma kože presije proteina Bcl-2, ki zavira apoptozo, medtem ko je pri bazaliomih ta protein jasno izražen. Pri ploščatoceličnih karcinomih kože in njegovih prekurzorskih spremembah najdemo povečano ekspresijo p53. Literatura 1. Braun-Faico O, Plewig G, Wolff HH. Dermatologie und Venerologie. Maligne epitheliale Tumoren. Berlin, Heidelberg, New York, Tokyo: Springer; 1996. p. 1324-44. 2. Marks R. Squamous cell carcinoma. Lancet 1996; 347: 735-8. 3. Moy R, Eliezri YD. Significance of human papillo-mavirus-induced squamous cell carcinoma to dermatologists. Arch Dermatol 1994; 130: 235-8. 4. Schwartz RA. Verrucous carcinoma of the skin and mucosa. J Am Acad Dermatol 1995; 32: 1-21. 5. Marks R, Rennie G, Selwood TS. malignant transformation of solar keratoses to squamous cell carcinoma in the skin: a prospective study. Lancet 1988; 1: 795-807. 6. Miller DL, Weinstock MA. Non melanoma skin cancer in the United States: incidence. J Am Acad Dermatol 1994; 30: 774-8. 7. Kreusch J, Koch F. Auflichtmikroskopische Charakterisierung von GefsRmustern in Hauttumoren. Hautarzt 1996; 47: 264-72. 8. Di Gregorio C, Gebbia V, Florena AM, Franco V, Moschella F. Perineural infiltration by cutaneous squamous cell carcinoma of the head and neck. Anticancer Res 1995; 15: 1107-15. 9. Breuninger H, Tatasciore U. Das desmoplastische Plattenepithelkarzinom - eine morphologische En-titst mit hohem Metastasierungs- und Rezidivrisiko. In: Tilgen W, Petzold D eds. Fortschritte der operativen und onkologischen Dermatologie. Berlin, Heidelberg, New york, Tokyo: Springer; 1995. p 220-5. 10. Moll I. Cytokeratine-Marker epithelialer Differenzierung. Hautarzt 1993; 44: 491-501. Radiol Oncol 1999; 33(Sitppl 1): S75-S79.