PRAKTIČNI NAPOTKI ZA GENETSKO SVETOVANJE: RAK JAJČNIKOV IN DOJK Marjetka Uršič Vrščaj, Nikola Bešič, Marko Hočevar, Cvetka Bilban Jakopin, Mateja Kraje, Janez Žgajnar, Katarina Lokar Uvod Že dolgo je znano, da je v nekaterih družinah pogostejše zbolevanje zaradi določenih vrst raka. Onkološka genetika je v zadnjem desetletju doživela velik razvoj, predvsem na področju dednega raka dojk in jajčnikov. Po dosedanjih podatkih povezujemo z nastankom dednega raka dojk in jajčnikov prirojene mutacije genov BRCA 1 in 2. Gen BRCA 1 je bil odkrit prvi, leta 1995 in leto dni kasneje drugi gen, BRCA 2. Kratice BRCA so začetnice angleškega izraza »breast cancer gene«. Gen BRCA 1 leži na kromosomu 17 in BRCA 2 na kromosomu 13. Oba gena sodita v skupino t.i. tumorskih zaviralcev ali supresorskih genov. Najpomembnejša naloga genov BRCA 1 in 2 je preprečevati okvare genoma, saj domnevamo, da je prav obsežnejša okvara genoma vzrok za nastanek karcinomske celice. Pri dedno že okvarjenih, mutiranih genih - zaradi okvarjene ene kopije, podedovane od očeta ali matere - je zato nastanek karcinomsko spremenjenih celic jajčnikov ali dojke verjetnejši (pogostejši) in hitrejši (pri mlajših bolnicah). Ker je vzrok za nastanek raka dojk in jajčnikov mutacija istih genov, BRCA 1 in 2, in čeprav želimo poudariti dedni rak jajčnikov, pa obeh bolezni ne smemo obravnavati ločeno. Dedni rak jajčnikov Ogroženost za rak jajčnikov je med ženskami v splošni populaciji en do dva odstotka, kar pomeni, da bosta od stotih žensk zboleli zaradi raka jajčnikov ena do dve ženski. Družinska obremenjenost z rakom jajčnikov je eden od najpomembnejših dejavnikov tveganja (slika 1). Pri ženski, pri kateri je ena od sorodnic prvega reda (mati, sestra, hči) imela raka jajčnikov, je tveganje za nastanek raka jajčnikov trikrat večje. V kolikor je teh bližnjih sorodnic z rakom jajčnikov več pa je tveganje še večje. Podatek, da je v določeni družini za rakom jajčnikov zbolelo več žensk, predvsem sorodnic prvega reda, kaže na veliko verjetnost genetske okvare - mutacije genov BRCA 1 in BRCA 2. Vendar pa družinska obremenjenost z rakom jajčnikov sama po sebi še ne pomeni 109 prisotnosti mutacije genov BRCA 1 in BRCA 2 v določeni družini. Mutacije genov BRCA 1 in BRCA 2 so redke, odkrijemo jih le pri približno petih odstotkih bolnic. Vsi ostali primeri so, ali povezani z mutacijami danes neznanih genov, najverjetneje pa sporadični. Tovrstna vprašanja so vse pogostejša, pravilna razlaga in podajanje podatkov, ustrezni nasveti in napotitev v genetsko posvetovalnico pa toliko bolj pomembni. Ogroženost, da bo ženska, nosilka mutiranega gena BRCA 1 ali BRCA 2, do sedemdesetega leta starosti zbolela zaradi raka jajčnikov je med 16-65 odstotkov: v primeru mutiranega gena BRCA 1 30-40 odstotkov in BRCA 2 -20 odstotkov. Kako velika je ogroženost za rak jajčnikov v primeru mutacije genov BRCA 1 ali BRCA 2, najbolje ponazori podatek, ki smo ga že omenili -le en do dva odstotka med ženskami v splošni populaciji. Dedni rak dojk in drugi dedni raki Domnevamo, da je dednih rakov dojke le okoli 5-10 odstotkov, ki so največkrat posledica mutacij genov BRCA1 in BRCA 2 in le redko drugih genov v sklopu nekaterih sindromov (Li-Fraumeni, Covvden, Muir Torre in še nekaterih). Verjetnost, da bo ženska, nosilka genov BRCA 1 ali 2 v svojem življenju zbolela za rakom dojk je 60-85 odstotna, v splošni populaciji med 6-10 odstotna. Mutacija BRCA 2 močno poveča ogroženost za rak dojk tudi pri moških, ki je sicer med moškimi zelo redka bolezen in predstavlja manj kot en odstotek rakov dojk, med nosilci mutacije BRCA 2 pa jih zboli kar 15 odstotkov. Mutacije genov BRCA 1 in BRCA 2 so povezane z večjo ogroženostjo tudi za nekatere druge rake. Pri nosilcih mutacije gena BRCA 1 je ogroženost za raka širokega črevesa dva- do trikrat večja in štirikrat večja za rak prostate kot pri nenosilcih. Pri nosilcih mutacije gena BRCA 2 se kaže povečana ogroženost za raka trebušne slinavke, želodca in ustne votline. Onkološko genetsko svetovanje - kdaj in za koga? Člani družin, katerih sorodniki pogosto zbolevajo za rakom dojk in/ali jajčnikov so zaradi tega pogosto zelo prestrašeni. Glede na številne podatke, ki vedno bolj poudarjajo pomen genetike pri nastanku raka in po zgledu drugih držav, smo z onkološko genetskim svetovanjem pričeli tudi pri nas, da bi ugotavljali dednost raka v ogroženih družinah. V primeru dednega raka je osnovni namen svetovanje o primernih ukrepih. Večinoma pa kljub navidez pogostemu zbole-vanju v družini, dednega raka ne odkrijemo, takrat je svetovanje primernih in pravih ukrepov zelo pomembno in za bolnico/bolnika.pomirjujoče. Za svetovanje pri dednem raku dojk in jajčnikov se odločimo pri osebah, ki ustrezajo vsaj enemu od naštetih pogojev: • rak dojk pred štiridesetim letom starosti • obojestranski rak dojk • rak dojk in jajčnikov 110 • moški z rakom dojk • pozitivna družinska anamneza - sorodnica v prvem kolenu z rakom dojk pred štiridesetim letom starosti - sorodnik moškega spola v prvem kolenu z rakom dojk - sorodnica v prvem kolenu z obojestranskim rakom dojk - dve sorodnici v prvem ali drugem kolenu z rakom dojk pred šestdesetim letom starosti ali z rakom jajčnikov, ne glede na starost - tri sorodnice v prvem ali drugem kolenu z rakom dojk ali jajčnikov, ne glede na starost Kako poteka genetsko svetovanje in kdaj se odločimo za testiranje? Prvi korak je ocena verjetnosti, da je pogosto zbolevanje v družini posledica dedovanja mutiranih genov BRCA1 ali BRCA 2; oceno določimo z natančno družinsko anamnezo. Preiskovano osebo prosimo, da točno izpolni vprašalnik s podatki o svojih krvnih sorodnikih do tretjega kolena - glede raka pri vsakem od krvnih sorodnikov, starosti ob diagnozi in morebitni smrti. Verjetnost mutacije genov BRCA 1 in BRCA 2 izračunamo šele po pogovoru. V izčrpnem pogovoru smo preiskovano osebo dolžni opozoriti na vse koristne in hkrati obremenjujoče strani genetskega svetovanja in testiranja. Za izračun verjetnosti mutacij uporabljamo poseben računalniški program (CaGene 3.3). Kadar je verjetnost, daje preiskovana oseba nosilec mutacij BRCA 1 ali BRCA 2 nad deset odstotkov svetujemo genetsko testiranje saj le tako lahko potrdimo ali ovržemo prisotnost mutacij BRCA 1 ali 2. Pred testiranjem se moramo s preiskovano osebo podrobno pogovoriti o možnih izidih testiranja in o posledicah. Spoznanje, da smo nosilci mutacij genov BRCA 1 ali 2 lahko za nekoga pomeni le opozorilo in potrebo po preventivnem ukrepanju, pri drugem pa lahko izzove velik občutek krivde, predvsem do svojih potomcev. Po podpisu soglasja, preiskovana oseba odda kri za testiranje, iz levkocitov izoliramo in analiziramo dedni zapis za ugotovitev morebitne mutacije BRCA1 ali BRCA 2 genov. Pri preiskovani osebi lahko: 1. Najdemo okvaro gena BRCA1 ali BRCA 2 (pozitiven izvid). V tem primeru je preiskovana oseba bolj ogrožena za rak dojk in jajčnikov 2. Okvare gena BRCA1 ali BRCA 2 ne najdemo (negativen izvid). Razlogi za to so lahko trije: a./ preiskovana oseba nima mutacije genov BRCA1 ali BRCA 2 b./ mutacije nismo našli zaradi tehničnih omejitev testa (v 15-20 odstotkih primerov) c./ vzrok za povečano zbolevanje v družini je kak drug, še neodkrit gen. 3. Odkrijemo mutacijo gena BRCA1 ali BRCA2, katere pomen je še neznan. 111 O izidih testiranja se ponovno skrbno pogovorimo s preiskovanko in svetujemo ukrepe. Osnovno vodilo pri pogovoru je dejstvo, da negativen izvid testiranja ne pomeni, da preiskovana oseba ne more zboleti za rakom dojk in/ali jajčnikov; ogroženost je enaka, kot velja v povprečju za vse prebivalstvo. V primeru pozitivnega izida testiranja pa moramo ob pogovoru poudariti, da prisotnost mutacij gena BRCA 1 ali 2 ne pomeni zanesljive bolezni, pač pa le povečano verjetnost zanjo. Kaj svetovati nosilkam mutacij BRCA 1 ali BRCA 2? Ko ugotovimo mutacijo genov BRCA 1 ali BRCA2 predlagamo ustrezne ukrepe. Iskanje močno ogroženih družin in posameznikov je smiselno samo takrat, ko lahko ponudimo sprejemljiv ukrep. O možnostih različnih ukrepov, ki pa tudi niso brez pomanjkljivosti, se natančno pogovorimo in prizadeti osebi prepusti-imu izbiro, kiji riajboij ustreza. 1. Pogosti kontrolni pregledi Jajčnik: klinični pregled enkrat letno od 30-35 leta starosti transvaginalni ultrazvok enkrat letno od 30-35 leta starosti CA 125 enkrat letno od 30-35 leta starosti (prvih 10 dni od začetka menstruacije) Zgodnje odkrivanje raka jajčnikov je manj uspešno, kljub temu pa ostaja ena od možnih izbir. Dojka: redno mesečno samopregledovanje (10. dan od začetka zadnje menstruacije) od 18 leta starosti klinični pregled vsakih 6 mesecev od 25 leta starosti mamografija enkrat letno od 25-35 leta starosti ultrazvo enkrat letno od 25-35 leta starosti Namen pogostih kontrolnih pregledov je odkriti bolezen dovolj zgodaj, da bo še ozdravljiva. V oporo so nam podatki nekaterih raziskav, ki kažejo, da aktivno mamografsko presejanje za rak dojk lahko zmanjša smrtnost za to boleznijo tudi do 30 odstotkov. Ti izidi seveda ne veljajo samoumevno tudi za nosilce mutacij genov BRCA 1 ali BRCA2, vendar rezultatov raziskav samo na tej skupini še ni. Za ta ukrep se, vsaj v Evropi, odloči največ žensk. 2. Preprečevanje nastanka bolezni z zdravili Pri ženskah z družinsko obremenjenostjo z rakom jajčnikov naj bi desetletno jemanje kontracepcijskih tablet zmanjšalo tveganje za raka jajčnikov pod povprečje, ki sicer velja za splošno populacijo žensk. Pri ženskah z mutiranimi geni BRCA 1 in 2 naj bi petletna uporaba kontracepcijskih tablet znižala tveganje za nastanek raka jajčnikov za 60 odstotkov. Vendar pa je prav pri teh 112 ženskah pomembno povečana tudi ogroženost za raka dojk. Ker vprašanje o vplivu kontracepcijskih tablet na večje tveganje za nastanek raka dojk prav v tej skupini žensk še ni rešeno, pravkar zapisanih ugotovitev o protektivnem vplivu kontracepcijskih tablet pri ženskah z družinsko obremenjenostjo ali z mutiranimi geni BRCA 1 ali 2 ne smemo razumeti kot priporočilo za uspešno in enostavno preprečevanje raka jajčnikov Nekatere raziskave so namreč dokazale uspešno preprečevanje raka dojk pri določenih skupinah žensk z uporabo zdravil, t.i. blokatorji hormonskih recep-torjev. Zanesljivih podatkov o uspešnosti kemopreventive raka dojk pri nosilkah mutacij BRCA1 ali BRCA2 nimamo. Še zlasti uspešna naj bi postala kemopreventiva raka dojk v primeru mutacije gena BRCA 2, zaradi tumorjev, ki so večinoma hormonsko odvisni. Kemopreventivo raka dojk zaenkrat predlagamo le v okviru kliničnih raziskav. 3. Kirurgija Jajčnik - bilateralna adneksektomija (salpingo-ooforektomija) Pri ženskah, starejših od 35. let veljajo priporočila za profilaktično adnekse-ktomijo, po zaključenem rojevanju. Ob tem je potrebno poudariti, da je povprečna starost zbolevanja zaradi raka jajčnikov v splošni populaciji 59 let, pri bolnicah z Lynch sindromom 45 let pri mutaciji genov BRCA 52 let. Pri bolnicah z mutiranimi geni BRCA 1 ali 2 so ugotovili patohistološke spremembe epitelija na površini jajčnikov - inkluzijske ciste, fisure, metaplazijo in papilarne spremembe. Podobne spremembe so bile odkrite tudi v jajcevodih, zato najnovejša priporočila poleg bilateralne ooforektomlje vključujejo tudi profilaktično odstanitev obeh jajcevodov. Pri profilaktični adneksektomiji (salpingo-ooforektomija) upoštevamo možnost že prisotnega karcinoma jajčnikov in ukrepamo v skladu s priporočili (natančen pregled abdominalne votline, citološki pregled proste intraperitonealne tekočine, ev. radikalna operacija v primeru ugotovljenega karcinoma jajčnikov). V primeru laparoskopske profilaktične adneksektomije in odkritega karcinoma jajčnikov čim prej naredimo laparatomijo in ustrezen operativni poseg. Histe-rektomija ni sama po sebi del preventivne adneksektomije. Za histerektomijo se, po dogovoru z bolnico, odločamo v primeru: Lynch sindroma, zdravljenja s tamoksifenom, v primeru že prisotnih benignih bolezni maternice in ev. zaradi lažjega hormonskega nadomestnega zdravljenja Unilateralna ooforektomija ne zmanjšuje tveganja za rak jajčnikov, kar tretjina bolnic ima po operativnem posegu izrazite menopavzalne simptome že po enem do dveh letih, kasneje pa tudi osteoporozo. Po ameriških statističnih podatkih ima kar 18.2 odstotka bolnic z rakom jajčnikov pred tem operacijo v mali medenici: 50 odstotkov po štiridesetem letu starosti. Profilaktična odstranitev jajčnikov pri premenopavzalnih ženskah nujno vodi k akutnemu pomankanje estrogenov in androgenov, s tem pa do akutnih klimak-teričnih težav in osteoporoze. Vprašanje upravičenosti hormonskega nadomestnega zdravljenja pri bolnicah z največjim tveganjem za raka dojk je zato 113 umestno. Vendar pa glede na rezultate raziskav, preventivna ooforektomija zmanjšuje tveganje za rak dojk za več kot 50 odstotkov, hormonsko nadomestno zdravljenje pa naj ne bi zmanjševalo tega zaželenega učinka. Alternativa za preprečevanje nastanka osteoporoze so selektivni modulatorji estrogenskih receptorjev (SERM) in fitoestrogeni. Dojka - bilateralna mastektomija Obojestranska odstranitev dojk in takojšnja rekonstrukcija (z umetnimi vsadki ali z lastnim tkivom - režnji) ali obojestranska podkožna odstranitev dojk z ohranitvijo bradavice in kožnega kolobarja in takojšnja rekonstrukcija Onkološko genetsko svetovanje na Onkološkem inštitutu v Ljubljani Skupina za onkološko genetsko svetovanje deluje na Onkološkem inštitutu od januarja 2001. V skupini so zdravniki vseh strok Onkološkega inštituta, raziskovalna medicinska sestra in po potrebi klinični psiholog. V prvem letu smo povabili na svetovanje 87 oseb in večina med njimi se je, v nasprotju s podatki iz tujih virov, svetovanja udeležila. Že med prvimi sedmimi testiranimi slovenskimi družinami so kolegi iz Bruslja v treh družinah našli mutacijo gena BRCA 2 ( pri skupaj osmih osebah). Poleg tega je bila odkrita mutacija, ki bi lahko bila specifična za prebivalce Slovenije, kar bi nam v prihodnosti lahko močno olajšalo iskanje novih nosilcev. Zadnja poročila kažejo, da so tudi v nekaterih drugih, kasneje testiranih družinah odkrili enako, za Slovence morda značilno mutacijo gena BRCA1. Slika 1: Dejavniki tveganja za nastanek raka jajčnikov in izračunano absolutno ter relativno tveganje 'jojavniki tueyanjii Absolutno rvocjanjc (%j relativno wccjanjc ii