Zdrav Vestn 2008; 77: 561–71 561 Strokovni prispevek/Professional article UPORABA BIOLOŠKIH ZDRAVIL V UNIVERZITETNEM KLINIČNEM CENTRU MARIBOR USE OF BIOLOGICAL AGENTS AT UNIVERSITY CLINICAL CENTER MARIBOR Andrej Bavec,1 Ivan Krajnc1, 2 1 Medicinska fakulteta Maribor, Slomškov trg 15, 2000 Maribor 2 Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor Izvleček Izhodišča Metode Rezultati Zaključki Ključne besede Posamezna biološka zdravila, kljub specifičnemu delovanju na določene tarče, pokrivajo zelo širok spekter možnosti uporabe pri zdravljenju različnih bolezni, a se klinična uporaba omejuje na ozke, točno določene indikacije. Najbolj pogosto se uporabljajo po standardnem zdravljenju, ki ni bilo uspešno. Z raziskavo je bila analizirana uporaba bioloških zdravil v klinični praksi predvsem po indikacijskih področjih na Oddelku za revmatologijo, Oddelku za hematologijo, Oddelku za gastroenterologijo in endoskopijo Klinike za interno medicino, Oddelku za kožne in spolne bolezni ter na Oddelku za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk Klinike za ginekologijo in perinatologijo Univerzitetnega kliničnega centra Maribor. V proučevanem obdobju so se biološka zdravila uporabljala pri zdravljenju 195 bolnikov, in sicer vsa trenutno registrirana biološka zdravila, razen abatacepta, anakinre in bevacizumaba. Največ (86) bolnikov se je zdravilo z infliximabom, etanerceptom in adalimumabom na Oddelku za revmatologijo, najpogosteje zaradi revmatoidnega artritisa in ankilozirajočega spondilitisa. 69 bolnic se je s trastuzumabom zdravilo zaradi raka dojke. Na Oddelku za hematologijo so z rituximabom, ibritumomab tiukseatanom, alemtuzumabom in bortezomibom skupaj zdravili 14 bolnikov z ne-Hodgkinovimi limfomi, B-celično kronično limfocitno levkemijo ter plazmocitomom. Z infliximabom je bilo zdravljenih 13 bolnikov s Crohnovo boleznijo ali ulceroznim kolitisom. Zaradi psoriaze s plaki se je z efalizumabom zdravilo 11 in z infliximabom 2 bolnika. S pogostejšo uporabo bioloških zdravil pri bolnikih z različnimi pridruženimi boleznimi lahko pričakujemo razširitev indikacij za zdravljenje. Na osnovi novejših raziskav lahko v klinični praksi pričakujemo uporabo bioloških zdravil v zgodnejšem obdobju bolezni in razvoj novih bioloških zdravil, ki bodo delovala na nove tarče v patogenezi bolezni. biološka zdravila; zdravljenje; revmatoidni artritis; psoriaza; kronična črevesna vnetna bolezen; ne-Hodgkinov limfom; plazmocitom; rak dojke Abstract Background Individual biological agents, despite their specific activity on targets, cover very broad spectrum of possibilities for use in treatment of different diseases. Their clinical use is limited to exact indications with criteria of use. Biological agents are most frequently indicated and used for the treatment of diseases, which were unsuccessfully treated with standard therapy. Avtor za dopisovanje / Corresponding author: Prof. dr. Ivan Krajnc, dr. med., Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska 5, 2000 Maribor Raziskava je bila nagrajena z 2. dekanovo nagrado Medicinske fakultete Univerze v Mariboru za leto 2007. 562 Zdrav Vestn 2008; 77 Methods Use of biological agents in clinical practice at Department of rheumatology, Department of hematology, Department of gastroenterology at Clinic of internal medicine, Department of skin and venereal diseases and Department of gynecologic and breast oncology at Clinic of gynecology and perinatology was analyzed. Results Biological agents were used for the treatment of 195 patients. All currently registered biological agents were used except anakinra, abatacept and bevacizumab. Most (86) patients were treated with infliximab, etanercept and adalimumab at the Department of rheumatology, the most frequently because of rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis. 69 patients were treated with trastuzumab because of breast cancer. 14 patients were treated with rituximab, ibritumomab tiukseatan, alemtuzumab and bortezomib at the Department of hematology because of non-Hodgkin lymphoma, B-cell chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma. 13 patients with Crohn’s disease or ulcerative colitis were treated with infliximab. 11 patients were treated with efalizumab and 2 with infliximab because of psoriasis. Conclusions Expansion of therapeutic indications is expected with more frequent use of biological agents in patients with different associated diseases. Use of biological agents earlier in the course of disease and development of new biologics, with effect on new targets in pathogenesis of diseases, can be expected on the basis of new researches. Key words biological agents; therapy; rheumatoid arthritis; psoriasis; chronic inflammatory bowel disease; non-Hodgkin lymphoma; multiple myeloma; breast cancer Uvod Biološka zdravila lahko razdelimo na biološka zdravila, pridobljena z izolacijo, biološka zdravila, pridobljena s sintezo, genska zdravila, monoklonska protitelesa, proizvedena s hibridomsko tehnologijo, in re-kombinantna biološka zdravila. Rekombinantna biološka zdravila, kot so npr. rekombinantna monoklon-ska protitelesa, eritropoetin, rastni hormon, inzulin in cepiva, predstavljajo največjo skupino sodobnih bioloških zdravil.1 Dovoljenje za promet z biološkimi zdravili v Evropski uniji odobri Evropska komisija za zdravila (EMEA – European medicines agency).1 V revmatologiji, ga-stroenterologiji, dermatologiji, hematologiji in pri zdravljenju raka dojke je registriranih 12 bioloških zdravil (Razpr. 1). Revmatoidni artritis Biološka zdravila, ki so najdlje v uporabi za zdravljenje revmatoidnega artritisa (RA), so antagonisti faktorja tumorske nekroze (TNF) ? (etanercept, inflixi-mab, adalimumab) in IL-1 (anakinra). Novejša zdravila so monoklonska protitelesa proti CD20 B limfocitom (rituximab) in inhibitor aktiviranja CD 28 T limfocitov (abatacept). Potekajo pa tudi raziskave mo-noklonskih protiteles proti IL-6 (tocilizumab), inhibi-cije liganda RANK, novega antagonista TNF (certoli-zumab) in drugih. Antagonisti TNF-? TNF-? ima osrednjo vlogo v vnetnem procesu pri RA. Antagonisti TNF-? znižajo koncentracijo provnetnih citokinov (IL-1, IL-6, IL-8) in adhezijskih molekul, zmanjšajo migracijo levkocitov in angiogenezo ter upočasnijo napredovanje poškodb sklepov.3 Inflixi-mab, etanercept in adalimumab se priporočajo za zdravljenje aktivnega RA, v splošnem po predhodnem poskusu zdravljenja z drugimi imunomodulirajočimi zdravili (pogosto po metotreksatu). Uporabljajo se lahko tudi kot prvo temeljno zdravilo pri bolnikih z aktivnim in progresivnim RA.4 Čeprav sta etanercept in adalimumab dovoljena tudi kot monoterapija, njuna uporaba v kombinaciji z metotreksatom v primerjavi z monoterapijo bistveno bolj zmanjša znake in simptome bolezni, upočasni radiološke znake napredovanja bolezni in podaljša trajanje remisije.5, 6 V večini raziskav testirajo učinkovitost novih zdravil s primerjanjem s placebom, ni pa študij neposredne medsebojne primerjave učinkovitosti posameznih bioloških zdravil, ki bi pokazale morebitne prednosti katerega od antagonistov TNF-?.7 Prilagojena posredna analiza učinkovitosti posameznih antagonistov TNF-? ni pokazala razlik med njimi.8 Stranski/neželeni učinki zdravljenja z antagonisti TNF-? so redki, vendar resni. Opisani so bili pojavi okužb in reaktivacij latentne tuberkuloze, primeri oportunističnih okužb ter resnih bakterijskih okužb.4 Incidenca limfomov je pri bolnikih, zdravljenih z antagonisti TNF-?, višja kot v splošni populaciji, vendar se limfomi pojavljajo pogosteje tudi pri bolnikih z RA, ki niso bili zdravljeni z biološkimi zdravili.9 Splošno tveganje za razvoj mali-gnomov je podobno kot v splošni populaciji.10 Opisan je bil tudi pojav vaskulitisov, lupusu podobnih av-toimunih bolezni, multipli sklerozi podobnih demi-elinizirajočih bolezni, jetrnih in hematoloških bolezni, alergičnih reakcij ter aseptičnega meningitisa.9 Antagonisti receptorja za IL-1 IL-1 skupaj s TNF-? sproži tvorbo metaloproteinaz, ki degradirajo zunajcelični matriks, in prostaglandina E2, Bavec A, Krajnc I. Uporaba bioloških zdravil v Univerzitetnem kliničnem centru Maribor 563 Razpr. 1. Biološka zdravila v klinični uporabi na izbranih indikacijskih področjih v revmatologiji, gastro-enterologiji, dermatologiji, hematologiji in pri zdravljenju raka dojke; zbrano po EMEA.2 Table 1. Biologicals in clinical use in the fields of rheumatology, gastroenterology, dermatology, haematology and breast cancer treatment according to EMEA. Mednarodno nezaščiteno ime Lastniško ime Tip Indikacije Generic name Brand name Type Indications Himerno monoklonsko protitelo proti tumor Revmatoidni artritis (RA), Crohnova bolezen (CB) Infliximab Remicade nekrotizirajočemu faktorju (TNF) alfa Chimeric monoclonal antibody against the tumour necrosis factor alpha pri odraslih in pediatričnih bolnikih, ulcerozni kolitis, ankilozirajoči spondilitis (AS), psoriatični artritis (PsA), psoriaza Rheumatoid arthritis, Crohn’s disease in both adults and children, ulcerative colitis. ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis Etanercept Enbrel Himerni rekombinantni topni receptor za TNF alfa Chimeric recombinant-DNA drug, soluble receptor for TNF alpha RA, poliartikularni juvenilni artritis, PsA, AS, psoriaza v plakih Rheumatoid arthritis, juvenile arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, psoriasis in plaques Adalimumab Anakinra Rituximab Humira Humano monoklonsko protitelo proti TNF alfa RA, PsA, AS, CB Human monoclonal body against TNF alfa Rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, ankylosing spondylitis, Crohn’s disease Kineret Humani rekombinantni antagonist receptorja zaRA interlevkin 1 Human recombinant interleukin-1 (IL-1) Rheumatoid arthritis receptor antagonist Mabthera Himerno monoklonsko protitelo proti CD 20 Ne-Hodgkinov limfom, RA Chimeric monoclone antybody against CD20 Non-Hodgkin lymphoma, rheumatoid arthritis Abatacept Orencia Humani rekombinantni protein, ki se veže na RA CD80 in CD86 Human recombinant protein binding to CD80 Rheumatoid arthritis and CD86 Efalizumab Raptiva Humanizirano monoklonsko protitelo, ki se Psoriaza v plakih veže na protein (CD11a podenoto LFA-1) na površini levkocita Recombinant humanized monoclonal antibody Psoriasis in plaques that binds to protein (CD11a subunit LFA-1) on a leukocyte surface Ibritumomab tiuxetan Zevalin Mišje monoklonsko protitelo proti CD20 na B limfocitih Monoclonal mouse antibody against CD20 on B lymphocytes Ne-Hodgkinov limfom folikularnih B celic Non-Hodgkin lymphoma of the folicular B cells Alemtuzumab MabCampath Humanizirano monoklonsko protitelo proti CD 52 Humanized monoclonal antibody against CD52 Kronična limfocitna levkemija Chronic lymphocyte leukemia Bortezomib Velcade Selektivni inhibitor proteasoma Selective therapeutic proteasome inhibitor Plazmocitom Plasmocytoma, multiple myeloma Tocilizumab Herceptin Humanizirano monoklonsko protitelo proti receptorjem humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2) Humanized monoclonal antibody that acts on the HER2/neu (erbB2) receptor HER 2 pozitivna oblika metastatskega raka dojk, HER 2 pozitivna oblika zgodnjega raka dojk HER 2 positive form of breast cancer metastasis HER 2 positive form of early breast cancer Bevacizumab Avastin Humanizirano monoklonsko protitelo proti žilnemu endotelijskemu rastnemu faktorju Monoclonal antibody against vascular endothelial growth factor Metastatski rak dojk, metastatski rak debelega črevesa in danke, nedrobnocelični rak pljuč, metastatski rak ledvic Metastatic breast cancer, metastatic colorectal cancer, non-small cell lung carcinoma, metastatic kidney cancer ki sprošča mineralno fazo. To vodi v poškodbo tkiv, predvsem resorpcijo kosti in uničenje hrustanca.11 Uporaba anakinre v kombinaciji z metotreksatom je indicirana za zdravljenje aktivnega RA po prej neuspešnem zdravljenju s temeljnimi zdravili.2 Trenutno se uporaba anakinre kot prvega temeljnega zdravila v zdravljenju RA ne priporoča, saj še ni študij uporabe v zgodnjem RA.4 Klinične raziskave kažejo, da je ana-kinra v kombinaciji z metotreksatom bolj učinkovita kot placebo glede na klinične parametre (v 20 % klinično izboljšanje glede na American college of rheumatology (ACR20): 38 % v 22 %)12 in da upočasni napredovanje radioloških znakov.11 Kljub pomanjkanju kontroliranih primerjalnih študij je anakinra glede na študije, kontrolirane s placebom, v primerjavi z antagonisti TNF-? manj učinkovita.8 Selektivno B-celično zdravljenje B-celice igrajo pomembno vlogo v patogenezi RA: tvorijo protitelesa, učinkovito predstavljajo antigene T-celicam, proizvajajo citokine in tvorijo agregate B-ce-lic v tarčnih organih RA.13 Rituximab se specifično veže na CD-20 pozitivne celice in sproži imunski odziv, ki vodi do razgradnje B-celic ter upada njihovega šte-vila.14 Uporaba rituximaba je v kombinaciji z metotre-ksatom indicirana za zdravljenje bolnikov z aktivnim RA, ki z uporabo drugih temeljnih zdravil (vključno z 564 Zdrav Vestn 2008; 77 antagonisti TNF-?) niso dosegli zadostnega odgovora ali pa zdravil niso prenašali.2 Zdravljenje z rituxi-mabom je pri bolnikih s to indikacijo klinično pomembno izboljšalo aktivnost bolezni in nakazalo trend zmanjšanja napredovanja radiološko vidnih poškodb sklepov.15 Rezultati primerjave učinkovitosti zdravljenja z rituximabom in alternativnim antagoni-stom TNF-? pri bolnikih, ki niso dosegli zadovoljivega odgovora z vsaj enim antagonistom TNF-?, so pokazali, da v tej populaciji rituximab bolj učinkovito zniža aktivnost RA in vnetne kazalce.16 Neželeni učinki se najpogosteje pojavijo po prvi infuziji rituxima-ba, nato pa pogostnost pada. Pogostnost okužb se s trajanjem zdravljenja rahlo povečuje, vendar pa ostaja delež resnih okužb stabilen.17 Modulacija T-celične kostimulacije Aktivirane T-celice so odgovorne, da monociti, ma-krofagi in sinovijski fibroblasti začnejo proizvajati pro-inflamatorne citokine, spodbujajo nastanek osteokla-stov, sekrecijo metaloproteinaz in tvorbo imunoglo-bulinov v B-celicah. Abatacept selektivno zavira aktiviranje T-celic.18 V kombinaciji z metotreksatom je registriran za zdravljenje aktivnega RA pri odraslih bolnikih z nezadostnim odzivom ali intoleranco na zdravljenje z drugimi imunomodulirajočimi zdravili, vključno z vsaj enim antagonistom TNF-?.2 Več raziskav je pokazalo, da abatacept pri bolnikih s to indikacijo zniža aktivnost bolezni, upočasni napredovanje sklepnih poškodb in izboljša z zdravjem povezano kakovost življenja.18–20 Abatacept se v kombinaciji z drugimi biološkimi zdravili ne priporoča.4 Biološka zdravila v razvoju V novejših študijah je klinične in radiološke koristi pri bolnikih z RA pokazala blokada delovanja IL-6.21–23 Čezmerno nastajanje IL-6 je povezano s patološkimi spremembami pri RA, dokazana je povezava med povišanimi koncentracijami IL-6 v sino-vijski tekočini oz. serumu in kliničnimi ter laboratorijskimi znaki.24 Tocilizumab je humanizirano protitelo proti humanemu receptorju za IL-6. Velika študija tretje faze je pokazala, da je tocilizumab učinkovito zdravilo za zdravljenje RA z dobrim varnostnim profilom. Tako je po 24 tednih z uporabo tocilizuma-ba in metotreksata 58,5 % bolnikov doseglo izboljšanje glede na ACR20, medtem ko jih je v skupini s placebom 26,5 %.23 Monoterapija tocilizumaba tudi dokazano zmanjša napredovanje poškodb sklepov pri RA.22 Receptor aktivator nuklearnega dejavnika kapaB li-gand (RANKL) igra ključno vlogo pri tvorbi, funkciji in preživetju osteoklastov ter vodi do z osteoklasti posredovanih erozij, ki so značilne za RA. Denosumab je humano monoklonsko protitelo, ki se veže na RANKL in zavre njegovo delovanje. Novejša študija je pokazala, da denosumab zmanjša napredovanje kostnih erozij pri bolnikih z RA v primerjavi s placebom.25 Certolizumab pegol je pegiliran humanizirani fragment Fab, ki veže TNF-?. Za razliko od ostalih anta-gonistov TNF-? nima Fc dela in ne fiksira komplemen-ta. Preliminarni rezultati raziskave kažejo, da je pri bol- nikih z RA certolizumab v kombinaciji z metotreksa-tom po 24 tednih bolj učinkovit kot monoterapija z metotreksatom (ACR20: 61,2 % v 13,5 %). Neželeni učinki so se pojavili pri 76,1 % bolnikov, ki so prejemali certolizumab, in 57,7 % bolnikov, ki so prejemali samo metotreksat.26 Spondiloartritisi Pri bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom (AS) so prizadeti predvsem sakroiliakalni sklepi in narasti-šča tetiv. V vnetih sklepih so prisotni monocitni infiltrati. Limfociti T in makrofagi v teh infiltratih izločajo TNF-?.27 Uvedba antagonistov TNF-? pomeni velik napredek v zdravljenju AS. Velike raziskave zdravljenja z infliximabom in etanerceptom so pokazale izboljšanje bolečin in funkcijskih ter vnetnih kazalcev v primerjavi s placebom.28 Prav tako se je za učinkovito in varno zdravilo pri zdravljenju AS izkazal adali-mumab.29 Etanercept, infliximab in adalimumab so registrirani za zdravljenje hudega aktivnega AS pri odraslih, če je bil odziv na konvencionalno zdravljenje nezadosten.2 Za natančnejšo opredelitev bolnikov z AS, ki bi imeli največ koristi od zdravljenja z antagonisti TNF-?, je mednarodna delovna skupina (Assessment in Ankylosing Spondylitis international working group) izdelala priporočila za zdravljenje z biološkimi zdravili. Bolniki morajo za začetek zdravljenja AS z biološkimi zdravili izpolnjevati merila za definitivni AS, imeti aktivno bolezen 4 ali več tednov in biti neuspešno zdravljeni z vsaj dvema NSAR v 3 mesecih. Priporočena je tudi ocena odziva na zdravljenje med 6. in 12. tednom.30, 31 Psoriatični artritis (PsA) je kronična vnetna bolezen sklepov, povezana s psoriazo. V sinoviji sklepov in plakih prevladujejo citokini: IL-1, IL-2, IL-10, interferon-? in TNF-?. Ti povzročijo proliferacijo in aktivaci-jo kožnih in sinovijskih fibroblastov ter vodijo v fi-brozo. TNF-? prav tako stimulira druge proinflama-cijske citokine in degradacijske encime, ki povzročijo poškodbe sklepov.32 Etanercept, adalimumab in in-fliximab so registrirani za zdravljenje aktivnega in progresivnega PsA pri odraslih, če ni bil odziv na zdravljenje z imunomodulirajočimi protirevmatičnimi zdravili zadosten.2 Uporabni so kot monoterapija ali v kombinaciji z drugimi temeljnimi zdravili.4 Etanercept izboljša sklepno simptomatiko, psoriatične spremembe in ustavi radiološko vidno napredovanje bolezni.33 Zdravljenje z infliximabom izboljša znake in simptome artritisa, psoriaze, daktilitisa in entezitisa pri bolnikih s PsA, odpornimi na temeljna zdravila.34 Adali-mumab izboljša pojave v sklepih in koži, prepreči strukturne spremembe, vidne na rentgenogramu, in izboljša kakovost življenja pri bolnikih z aktivnim PsA.35 Alefacept je biološko zdravilo v razvoju za zdravljenje PsA, ki prepreči aktiviranje T-celic.32 Uporaba alefacepta v kombinaciji z metotreksatom se je pokazala kot učinkovita in varna za zdravljenje PsA.36 Juvenilni idiopatski artritis (JIA) je klinično heteroge-na skupina artritisov neznanega vzroka, ki se začnejo pred 16. letom. Eden od podtipov JIA je sistemski artritis, za katerega je značilen simetričen in poliartiku-laren artritis z dlje trajajočo povišano telesno tempe- Bavec A, Krajnc I. Uporaba bioloških zdravil v Univerzitetnem kliničnem centru Maribor 565 raturo ter povišano koncentracijo IL-6 v krvi. Uporaba antagonistov receptorjev za IL-6 in IL-1 je bila v raziskavah učinkovita pri zdravljenju sistemskega JIA. Pri zdravljenju poliartikularnega artritisa pa so bili bolj učinkoviti antagonisti TNF-?.37–39 Etanercept je edino biološko zdravilo, registrirano za zdravljenje aktivnega poliartikularnega JIA pri otrocih in mladostnikih, starih od 4 do 17 let, ki so se nezadostno odzvali na metotreksat ali pa ga niso prenašali.2 Uporaba bioloških zdravil pri otrocih predstavlja posebne probleme predvsem zaradi dolgoročnih učinkov na razvijajoči se imunski sistem, na razvoj malignomov in de-mielinizirajočih bolezni.38 Psoriaza Za psoriazo so značilne eritemaste, ostro razmejene papule in okrogli plaki, prekriti z luskami. Plaki so infiltrirani z aktiviranimi limfociti T, makrofagi in ma-stociti, ki proizvajajo citokine, predvsem Th1 vnetnega profila.40 Biološka zdravila vplivajo na potek bolezni na 4 načine: zmanjšajo število patogenih T-celic, inhibirajo aktivacijo T-celic, povzročijo odklon od Th1 proti Th2 imunskemu odzivu in zavirajo aktivnost vnetnih citokinov.41 V Evropi so za zdravljenje psori-aze registrirana 3 biološka zdravila: etanercept, infli-ximab in efalizumab. Indicirana so za zdravljenje odraslih bolnikov z zmerno do hudo kronično psoriazo s plaki, ki se ne odzivajo ali imajo kontraindikacije, tj. ne prenašajo drugega sistemskega zdravljenja, vključno s ciklosporinom, metotreksatom in PUVA.2 Kronična vnetna črevesna bolezen Kronična vnetna črevesna bolezen je idiopatska bolezen prebavil, ki jo delimo v dve skupini: Crohnovo bolezen (CB) in ulcerozni kolitis (UK). V normalnih pogojih je črevesna mukoza v stanju kontroliranega vnetja z ravnotežjem med vnetnimi (TNF-?, IFN?, IL-1, IL-6, IL-12) in protivnetnimi (IL-4, IL-10, IL11) citokini.42 Pri CB in UK sta prisotna različna vnetna profila. Pri CB se sproži močna Th1 vnetna reakcija, ki igra pomembno vlogo v patogenezi. V črevesju bolnikov z UK pa je povišana raven Th2 citokinov.43 Infliximab izboljša klinično stanje pri bolnikih s hudo CB in pogosteje omogoči klinično remisijo bolnikom s CB s fistulami. Optimalno je dolgoročno vzdrževalno zdravljenje, ki zniža pogostnost zapletov, ho-spitalizacij in kirurških posegov.44 Priporočljivo je tudi, da bolniki ob infliximabu prejemajo imunomodu-lacijska zdravila (metotreksat / azatioprin / merkap-topurin), ki znižajo pogostnost pojava protiteles proti infliximabu in s tem preprečijo zmanjšanje učinkovitosti zdravila ter pojav stranskih učinkov. Pri bolnikih z aktivno CB je učinkovit tudi adalimumab. Zaenkrat je pomemben predvsem pri bolnikih, ki so bili najprej uspešno zdravljeni z infliximabom in so kasneje izgubili odziv nanj.45 Pri bolnikih z UK refrak-tornim na običajno terapijo s kortikosteroidi in/ali imunosupresivnimi zdravili je infliximab učinkovit pri indukciji klinične remisije in kliničnega odziva, izboljša celjenje mukoze ter vsaj kratkoročno zmanjša potrebo po kolektomiji.46 Ne-Hodgkinovi limfomi Ne-Hodgkinovi limfomi (NHL) so heterogena skupina limfoproliferativnih novotvorb neznane etiologi-je, ki izvirajo predvsem iz B-limfocitov. Zdravljenje je odvisno od stopnje in agresivnosti bolezni. Po novih smernicah se rituximab uporablja v prvi liniji zdravljenja samostojno ali v kombinaciji s citostatiki.47 V primerjavi s standardno kemoterapijo je pri zdravljenju z rituximabom manj hematoloških stranskih učinkov in manj oportunističnih ter resnih okužb.48 90Y-Ibritumomab tiuksetan je monoklonsko protitelo proti CD20, ki je kovalentno vezano na radioizotop itrij-90, ki je visokoenergetski ß-sevalec.49 Indiciran je za zdravljenje odraslih bolnikov z NHL folikularnih celic B CD20+, ki se je po rituksimabu ponovil ali je zanj neodziven.2 Že en odmerek ibritumomab tiuksetana povzroči trajen odziv pri 37 % bolnikov. Prav tako je ocenjeno 5-letno preživetje v 53 % pri vseh bolnikih, zdravljenih z ibritumabom, in 81 % pri tistih z dolgotrajnim odzivom.50 B-celična kronična limfocitna levkemija B-celična kronična limfocitna levkemija (KLL) je klon-ska rakasta bolezen, za katero je značilno nabiranje morfološko zrelih, vendar imunološko neaktivnih limfocitov v krvi, kostnem mozgu in limfnih organih. Zdravljenje KLL je odvisno od stopnje bolezni. Začetne oblike opazujemo, napredovale pa zdravimo s ci-tostatiki (alkilirajoči citostatiki, fludarabin), na katere pa se sčasoma razvije odpornost.47 Alemtuzumab je registriran za zdravljenje bolnikov s KLL, ki so bili zdravljeni z alkilirajočimi sredstvi, in po terapiji s flu-darabinfosfatom niso dosegli popolnega ali delnega odziva ali pa so dosegli le kratko (manj kot 6 mesecev) remisijo.2 Klinične raziskave so pokazale aktivnost alemtuzumaba tudi pri T-prolimfocitni levkemiji in kožnem T-celičnem limfomu ter pokazale vlogo v imunosupresiji pri presaditvah in avtoimunih bole-znih.51 Plazmocitom Plazmocitom spada med plazmacitne novotvorbe, ki ga je več kot 10 % vseh hematoloških malignih bole-zni.52 Zdravljenje vključuje uporabo visokih odmerkov citostatikov in avtologno presaditev krvotvornih matičnih celic. Zdravilo tretje linije je bortezomib, ki se uporablja za zdravljenje drugega relapsa oz. napre-dovanja.53 V raziskavi učinkovitosti bortezomiba pri bolnikih z refraktornim plazmocitomom je bila pogostnost odziva 35 % z mediano trajanja odziva 12 mesecev. Odziv je bil povezan z manjšimi potrebami po transfuzijah, izboljšano kakovostjo življenja in izboljšanjem ravni normalnih imunoglobulinov.54 Pri bolnikih z refraktornim plazmocitomom je bortezo-mib bolj učinkovit kot zdravljenje z deksametazonom ali talidomidom.55, 56 Rak dojke Rak dojke je najpogostejši rak žensk v Zahodni Evropi in vodilni vzrok z rakom povezanih smrti pri žen-skah.57, 58 Čeprav so za zdravljenje v uporabi tumorek- 566 Zdrav Vestn 2008; 77 tomija, radioterapija, kemoterapija in hormonska terapija, ni učinkovitega načina zdravljenja invazivne-ga in metastatskega raka dojke.58 Receptor za epider-malni rastni dejavnik (HER2) sodi v družino trans-membranskih receptorskih tirozinskih kinaz, ki posredujejo pri rasti, diferenciaciji in preživetju celic. Čezmerni izraz receptorja HER2 je prisoten pri 20–25 % rakov dojke. Za HER2 pozitivni rak dojke je značilen agresiven potek s pogostimi ponovitvami in kratkimi intervali po adjuvantni kemoterapiji.57 Trastuzu-mab je humanizirano monoklonsko protitelo, usmerjeno proti HER2, ki zavira delitev tumorskih celic in posreduje od protiteles odvisno citotoksičnost pri celicah s čezmerno izraženim HER2. Indiciran je za zdravljenje bolnic z metastatsko in zgodnjo obliko HER2 pozitivnega raka dojk.2 Odgovor na zdravljenje s trastuzumabom v monoterapiji pri napredovalem raku dojke je med 15 % in 35 %, v kombinaciji s kemoterapijo pa višji od 50 %. Pri bolnicah z napredovalim HER2-pozitivnim rakom dojke trastuzumab podaljša srednje preživetje za skoraj leto dni.59 Zdravljenje metastatske oblike vodi le v zazdravitev bolezni. Najučinkovitejše je zdravljenje v zgodnjih obdobjih bolezni, ko je obseg bolezni in število rakavih celic še zelo majhno. Dodatek trastuzumaba h kemoterapiji v dopolnilnem zdravljenju raka dojk za polovico zmanjša verjetnost ponovitve bolezni in za okoli 40 % smrti zaradi raka dojk.60 Bevacizumab je huma-nizirano monoklonsko protitelo proti žilnemu endo-telijskemu rastnemu faktorju (VEGF), ki z vezavo preprečuje biološko delovanje VEGF, zmanjša vaskulari-zacijo tumorja in s tem zavre njegovo rast.2, 61 Bevaci-zumab je v kombinaciji s paklitakselom indiciran za zdravilo prve izbire pri zdravljenju bolnikov z meta-statskim rakom dojk.2 Odgovor na zdravljenje pri bolnicah, ki so bile predhodno zdravljene z drugimi zdravili, se je pokazal v 48,5 %.62 Metode dela Z raziskavo je bila analizirana uporaba bioloških zdravil na Kliniki za interno medicino in na Oddelku za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk Klinike za ginekologijo in perinatologijo UKC Maribor. Uporabljeni so podatki Oddelka za revmatologijo, Oddelka za kožne in spolne bolezni, Oddelka za hematologi-jo, Oddelka za gastroenterologijo in endoskopijo in Oddelka za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk. Pri revmatoloških bolnikih so analizirani podatki o številu, spolu in indikacijah za zdravljenje. Za posamezno zdravilo je narejena analiza o trajanju bolezni in starosti bolnikov ob začetku zdravljenja z biološkimi zdravili, o predhodnem zdravljenju z drugimi temeljnimi zdravili, o uporabi biološkega zdravila v kombinaciji z metotreksatom, o pogostnosti in vzrokih prekinitve zdravljenja in pogostnosti ter vrstah neželenih učinkov. Pri bolnikih Oddelka za kožne in spolne bolezni je analizirana vrsta zdravljenja, število bolnikov, indikacije za zdravljenje, učinkovitost zdravljenja in pojavi neželenih učinkov. Pri hematoloških bolnikih so analizirani podatki o številu bolnikov, spolu, indikacijah za zdravljenje, vrsti zdravljenja, starosti ob začetku zdravljenja in času od postavitve diagno- ze do začetka zdravljenja z biološkimi zdravili. Pri bolnikih Oddelka za gastroenterologijo in endoskopijo je analizirana vrsta zdravljenja, število bolnikov, spol, indikacije za zdravljenje, starost ob začetku zdravljenja, čas od postavitve diagnoze do začetka zdravljenja z biološkimi zdravili in pojav neučinkovitosti ter stranskih učinkov. Pri bolnicah Oddelka za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk je analizirana vrsta zdravljenja, število in starost bolnic ter trajanje zdravljenja. Rezultati Oddelek za revmatologijo Po podatkih Oddelka za revmatologijo je bilo od uvedbe z biološkimi zdravili zdravljenih 86 bolnikov, 78 % žensk in 22 % moških. Pri tem je bilo 46,5 % bolnikov s serološko pozitivnim RA, 11,6 % s serološko negativnim RA, 13,6 % z neopredeljenim RA, 19,8 % z AS, 7,0 % s PsA in en bolnik (1,2 %) s kroničnim juvenil-nim RA. Z infliximabom je bilo zdravljenih 26 bolnikov. Povprečna starost ob začetku zdravljenja je bila 43,5 (21– 69) leta (Razpr. 2). V povprečju je bolezen do začetka zdravljenja z biološkimi zdravili trajala 9,3 (2–35) leta (n = 20). V tem času je bilo 75 % bolnikov zdravljenih z metotreksatom, 65 % s sulfasalazinom, 55 % z lefu-nomidom, 20 % s solmi zlata, 20 % z avropanom, 15 % s ciklosporinom in 10 % z antimalarikom (n = 20). Od 26 bolnikov je infliximab v kombinaciji z metotreksa-tom uporabljalo 80,8 % bolnikov. 38,5 % bolnikov je prekinilo zdravljenje, ki je do prekinitve povprečno trajalo 16,0 (3–30) meseca. Neučinkovitost je bila vzrok za prekinitev pri 19,2 % bolnikov. Tudi toliko bolnikov pa je prekinilo zdravljenje zaradi pojava stranskih učinkov: alergija pri 2 bolnikih, perikardi-tis, gnojna okužba prsta in mrzlica z izpuščaji. Ob tem je pri enem bolniku prišlo še do okužbe s herpesom zosterjem, tako da so se stranski učinki pokazali pri skupaj 23,1 % bolnikov. V analizi trajanja bolezni do začetka biološkega zdravljenja in predhodne terapije je vzorec (n) manjši za število bolnikov, pri katerih ti podatki niso dostopni, ker so npr. nekateri bolniki začeli zdravljenje v drugih bolnišnicah. Z etanerceptom je bilo zdravljenih 23 bolnikov. Povprečna starost ob začetku zdravljenja je bila 45,3 (27–67) leta. V povprečju je bolezen do začetka zdravljenja z biološkimi zdravili trajala 9,3 (2–36) leta (n = 19). V tem času je bilo 90 % bolnikov zdravljenih z metotreksatom, 70 % s sulfasalazinom in lefunomi-dom, 45 % z antimalarikom, 25 % s solmi zlata, 15 % z avropanom, 10 % z azatioprinom in 5 % s ciklospori-nom, subreumom ter drugim biološkim zdravilom (n = 20). Od 23 bolnikov je etanercept v kombinaciji z metotreksatom uporabljalo 17,4 % bolnikov. 10 bolnikov je prišlo na uvodno zdravljenje v UKC Maribor, nadaljevali pa so ga v svoji področni bolnišnici. Pri teh akutnih reakcij na etanercept ni bilo, podatki o dolgoročnih učinkih in stranskih pojavih pa niso znani. Od preostalih 13 bolnikov so 4 (30,8 %) prekinili zdravljenje. Vzrok so bili adenokarcinom črevesja, pljučnica, neučinkovitost in alergična reakcija. Pri Bavec A, Krajnc I. Uporaba bioloških zdravil v Univerzitetnem kliničnem centru Maribor 567 Razpr. 2. Število in starost bolnikov ob začetku zdravljenja z biološkimi zdravili. Table 2. Number and age of patients at beginning of treatment with biologicals. Starost bolnikov (leta) Oddelek za Age (years) Zdravilo Število bolnikov Department povprečna najnižja najvišja Drug No. of patients mean lowest highest Oddelek za revmatologijo Infliximab 26 43,5 21 69 Department of rheumatology Etanercept 23 45,3 27 67 Adalimumab 37 44,8 24 62 Oddelek za kožne in spolne bolezni 1 13 Department of dermatology Oddelek za hematologijo 14 60,2 43 73 Department of hematology Oddelek za gastroenterologijo 13 37,3 20 64 Department of gastroenterology in endoscopy Oddelek za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk 1 69 52,8 Department of Gynecologic Oncology and Breast Oncology Skupaj / povprečje 195 48,3 20 73 Total / mean – Ostali podatki o starosti niso bili razpoložljivi, 1 – Rest of data related to age were not available 6 (46,2 %) bolnikih so se pojavili stranski učinki: fe-brilno stanje, okužba dihal, okužba z virusom herpes simpleks, labialnim herpesom, reaktivni artritis po driskah/septični artritis in lokalna rdečina na mestu dajanja zdravila. V analizi trajanja bolezni do začetka biološkega zdravljenja in predhodne terapije je vzorec (n) manjši za število bolnikov, pri katerih ti podatki niso dostopni (nekateri bolniki so začeli zdravljenje v drugih bolnišnicah). Z adalimumabom je bilo zdravljenih 37 bolnikov. Povprečna starost ob začetku zdravljenja je bila 44,8 (24– 62) leta. V povprečju je bolezen do začetka zdravljenja z biološkimi zdravili trajala 11,6 (0–40) leta (n = 23). V tem času je bilo 89,3 % bolnikov zdravljenih z metotreksatom, 64,3 % s sulfasalazinom, 60,7 % z lefu-nomidom, 32,1 % z avropanom, 21,4 % s solmi zlata, 17,9 % z antimalarikom, 10,7 % s ciklosporinom in drugimi biološkimi zdravili, 7,1 % s subreumom in en (3,6 %) s klorokvinom (n = 28). Od 36 bolnikov je adali-mumab v kombinaciji z metotreksatom uporabljalo 91,7 % bolnikov. 27,0 % bolnikov je prekinilo zdravljenje, ki je do takrat trajalo povprečno 7,1 (0,5–25) meseca (n = 9). Neučinkovitost je bila vzrok za prekinitev pri 5,5 % bolnikov. 21,6 % bolnikov je prekinilo zdravljenje zaradi pojava stranskih učinkov: alergija, okužba dihal, erizepel v področju ušesa in disemini-rana okužba z virusom herpes simpleks. Stranski učinki so se pojavili pri 43,2 % bolnikov, od tega pri več kot polovici okužbe dihal in alergične reakcije. Pojavile so se tudi okužbe sečil, infekcijski gastroentero-kolitis, okužba rane, okužba z virusom herpes sim-pleks, erizipel v področju ušesa, sepsa, febrilno stanje in mrzlica. V analizi trajanja bolezni in predhodne terapije je vzorec (n) manjši za število bolnikov, pri katerih ti podatki niso dostopni, ker so nekateri bolniki začeli zdravljenje v drugih bolnišnicah. Oddelek za kožne in spolne bolezni Po podatkih Oddelka za kožne in spolne bolezni je bilo leta 2006 in 2007 z efalizumabom zdravljenih 11 in z infliksimabom 2 bolnika s kronično zmerno do hudo obliko psoriaze s plaki. V prvi skupini bolnikov, zdravljenih z efalizumabom, je po 12-tedenskem zdravljenju 9 bolnikov doseglo znižanje PASI za najmanj 50 % v primerjavi z osnovnim stanjem in nadaljevalo zdravljenje. En bolnik je prekinil zdravljenje v 5. tednu po uvedbi zaradi znakov okužbe dihal in poslabšanja kožnega stanja z eritrodermijo. Drugi bolnik pa je prekinil zdravljenje z efalizumabom v 12. tednu zaradi slabšega odziva na zdravljenje (ni dosegel PASI-50). Med vzdrževalnim zdravljenjem so se pri enem od bolnikov v 20. tednu po začetku zdravljenja pojavili simptomi in znaki EBV reaktivacije, zato je bilo zdravljenje z efalizumabom ukinjeno in se je nadaljevalo čez 4 tedne z infliximabom. Prav tako je na zdravljenje z infliximabom prešel bolnik, ki se je prej neučinkovito zdravil z efalizumabom. Oba bolnika sta že po 2 odmerkih infliximaba dosegla pozitiven odgovor na zdravljenje (PASI-50). Oddelek za hematologijo Po podatkih Oddelka za hematologijo se je z biološkimi zdravili zdravilo 14 bolnikov, 57 % moških in 43 % žensk. Povprečna starost ob začetku zdravljenja je bila 60,2 (43–73) leta. Pri tem je bilo 42,9 % bolnikov z NHL, ki so bili zdravljeni z rituksimabom, 21,4 % bolnikov s plazmocitomom, ki so bili zdravljeni z bortezo-mibom, in 35,7 % z B-celično KLL, od katerih so bili 3 zdravljeni z alemtuzumabom, 1 z rituksimabom in 1 z obema zdraviloma. Povprečen čas od postavitve diagnoze do začetka zdravljenja z biološkimi zdravili je bil 4,1 (0–13) leta. Oddelek za gastroenterologijo in endoskopijo Po podatkih Oddelka za gastroenterologijo in endoskopijo je bilo v letih 2006 in 2007 z infliximabom zdravljenih 13 bolnikov, 46 % žensk in 54 % moških. Pri tem je bilo 84,6 % bolnikov s CB in 15,4 % z UK. Povprečna starost ob začetku zdravljenja je bila 37,3 (20–64) leta. V povprečju je bolezen do začetka zdravljenja z biološkimi zdravili trajala 6,2 (2–11) leta (n = 12). V tem času so se vsi bolniki zdravili s kortikoste-roidi, mesalazinom in azatioprinom/merkaptopuri- 568 Zdrav Vestn 2008; 77 nom. En bolnik je prekinil zdravljenje zaradi neučinkovitosti, dva pa sta nadaljevala zdravljenje v drugi bolnišnici. Pri 4 (30,8 %) bolnikih so se pojavili stranski učinki: hipertrofični izrastek na eni od kroničnih fistul, alergična reakcija, okužba sečil in dihal. V analizi trajanja bolezni do začetka biološkega zdravljenja je vzorec (n) manjši za število bolnikov, pri katerih ti podatki niso dostopni. (Nekateri bolniki so začeli zdravljenje v drugih bolnišnicah). Oddelek za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk Po podatkih Oddelka za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk je leta 2006 dopolnilno zdravljenje s trastuzumabom, ki traja eno leto, dobivalo 23 bolnic (povprečna starost 54,9 leta) in leta 2007 22 (povprečna starost 49,5 leta). 24 bolnic (povprečna starost 53,7 leta) je prejemalo ali še prejema trastuzumab zaradi metastatske bolezni. Povprečno trajanje zdravljenja je 60 (3–71) mesecev. Razpravljanje V proučevanem obdobju je bilo z biološkimi zdravili skupaj zdravljenih 195 bolnikov. Glede na izbrana in-dikacijska področja so bila uporabljena vsa trenutno registrirana biološka zdravila, razen anakinre, ki je bila registrirana leta 2002, abatacepta, ki je bil registriran maja 2007, in bevacizumaba, ki ga je za uporabo pri zdravljenju raka dojk v Evropski uniji EMEA odobrila v začetku leta 2007.2 V analizi vstopa izbranih bioloških onkoloških zdravil v slovenski zdravstveni sistem in njihovi dostopnosti bolnikom so ugotovili, da je čas od registracije do prve uporabe v večini primerov krajši od 10 mesecev.61 Glede na to izstopa predvsem anakinra, ki v več letih od registracije še ni bila uporabljena, a je, glede na študije, nadzorovane s placebom, v primerjavi z antagonisti TNF-? manj učin-kovita.8 Rituximab, ki je sicer tako kot abatacept indi-ciran tudi za zdravljenje RA po zdravljenju z imuno-modulirajočimi zdravili, vključno z antagonisti TNF, prav tako ni bil uporabljen v tej indikaciji, vendar so ga na Oddelku za hematologijo uporabili za zdravljenje različnih NHL in B-celične KLL. Na Kliniki za interno medicino UKC Maribor je bilo z biološkimi zdravili zdravljenih 126 bolnikov. Od tega jih je bilo 86 zdravljenih na Oddelku za revmatologi-jo. Najpogostejše indikacije za zdravljenje revmatolo-ških bolnikov so bile seropozitivni RA, AS, neopredeljen RA in serološko negativni RA. Starost bolnikov ob začetku zdravljenja z biološkimi zdravili je bila med tremi uporabljanimi zdravili podobna, od 43,5 do 45,3 leta. Prav tako se ni bistveno razlikovalo trajanje bolezni do začetka zdravljenja med posameznimi zdravili, ki je bilo med 9,3 in 11,6 leta. V vseh treh skupinah zdravil so bili bolniki v več kot 50 % prej že zdravljeni z metotreksatom, sulfasalazinom in lefunomidom. Več kot 10 % je bilo zdravljenih tudi s solmi zlata, avropa-nom in antimalariki. To je v skladu s smernicami, kjer je uporaba bioloških zdravil priporočena po predhodno neuspešnem zdravljenju z drugimi imunomodu-latorji.4 Več kot 80 % bolnikov, zdravljenih z inflixi- mabom in adalimumabom, je uporabljalo biološka zdravila v kombinaciji z metotreksatom. V skupini bolnikov, ki je bila zdravljena z etanerceptom, je le-tega v kombinaciji z metotreksatom uporabljalo 17,4 %. Eta-nercept bi bilo treba v kombinaciji z metotreksatom uporabljati pogosteje, saj je uporaba antagonistov TNF-? v kombinaciji z metotreksatom pri zdravljenju RA bolj učinkovita kot monoterapija.5, 6 Najmanjši odstotek prekinitev zdravljenja je bil pri adalimumabu. Največkrat je bil vzrok prekinitve zdravljenja povezan s stranskimi učinki, najpogosteje z alergičnimi reakcijami in okužbami dihal. Okužbe so bile najpogostejši neželeni učinek pri zdravljenju z adalimumabom tudi v raziskavi PREMIER, kjer pa niso ugotovili razlike v pogostnosti okužb med bolniki, zdravljenimi z metotreksatom, adalimumabom in adalimumabom v kombinaciji z metotreksatom, vendar so pri slednjih ugotovili večjo pogostnost resnih okužb.5 Največji odstotek prekinitev zdravljenja je bil pri zdravljenju z infliximabom, kjer je enak delež bolnikov prekinil zdravljenje zaradi stranskih učinkov in zaradi neučinkovitosti. V raziskavi medsebojnega menjavanja an-tagonistov TNF pri zdravljenju kroničnih artritisov so prav tako ugotovili, da po prvem letu najpogosteje prekinejo zdravljenje bolniki, zdravljeni z inflixima-bom. Pri tem so neželeni učinki pogostejši vzrok kot pomanjkanje učinkovitosti, a je kljub temu med vsemi tremi zdravili prav pri infliximabu neučinkovitost najpogostejši vzrok za prekinitev zdravljenja.64 Omejena učinkovitost bioloških zdravil je, kljub napredku v zdravljenju RA, težava, saj le majhen odstotek bolnikov doseže 70-odstotno klinično izboljšanje glede na merila ACR in dlje trajajočo klinično remisi-jo. Tudi pogostnost bolnikov, ki ob zdravljenju z antagonisti TNF-? ali anakinro ne dosežejo niti najšibkejšega kliničnega odziva (ACR20), je 28–58 %.7 Študija bolnikov iz španskega registra bolnikov s kroničnim artritisom, ki so bili zdravljeni z biološkimi zdravili, je pokazala, da antagoniste TNF-? po prvem letu terapije uporablja 83 % in po drugem le še 75 % bolni-kov.64 Pri bolnikih, ki so se nezadostno odzvali na zdravljenje z eno vrsto antagonista TNF-?, ta ne izključuje odziva na drugo vrsto antagonista,4 saj imajo ti različne mehanizme delovanja na TNF. Pri bolnikih, ki so se po neuspešnem zdravljenju s prvim anta-gonistom TNF-? nato zdravili še z alternativnim, je le-tega po enem letu uporabljalo še 68 % in po drugem letu 60 % bolnikov.64 Zamenjave enega antagonista TNF-? za drugega so se v določenih situacijah izkazale za primerne, vendar pa je to ob prihodu novih zdravil, predvsem že registriranih rituximaba in abatacep-ta ter tocilizumaba, ki je v fazi kliničnih preizkušanj, treba ponovno oceniti. Na Oddelku za kožne in spolne bolezni so bili vsi bolniki, ki so prejemali biološka zdravila, zdravljeni zaradi psoriaze. Zdravljenje je bilo zelo učinkovito, saj je kar 9 od 11 bolnikov po 12 tednih zdravljenja z efali-zumabom doseglo PASI-50. To je bilo nekoliko več kot po podatkih iz literature, kjer PASI-50 po 12 tednih doseže 54,5–57,0 % bolnikov, zdravljenih z efali-zumabom.65 Le 2 bolnika sta prekinila zdravljenje, prvi zaradi stranskih učinkov in drugi zaradi neučinkovitosti. Oba sta bila kasneje uspešno zdravljena z infli- Bavec A, Krajnc I. Uporaba bioloških zdravil v Univerzitetnem kliničnem centru Maribor 569 ximabom. Pri bolnikih, ki so zdravljeni z efalizuma-bom, se stranski učinki tudi sicer redko pojavijo, saj v kliničnih poskusih niso opazili povečanja tveganja za maligne bolezni, okužbe in toksičnost organov.65 Na Oddelku za hematologijo je bilo 14 bolnikov zdravljenih z biološkimi zdravili zaradi različnih vrst NHL, B-celične KLL in plazmocitoma. Povprečna starost ob začetku zdravljenja je bila 60,2 leta in povprečno trajanje bolezni ob začetku zdravljenja 4,1 leta. Najpogosteje uporabljano biološko zdravilo je bil rituximab. Večina od 13 bolnikov, zdravljenih z infliximabom na Oddelku za gastroenterologijo in endoskopijo, je imela CB, nekateri pa UK. Povprečna starost bolnikov ob začetku zdravljenja je bila 37,3 leta s povprečnim trajanjem bolezni 6,2 leta. Vsi bolniki so pred tem že bili zdravljeni s kortikosteroidi, mesalazinom in azatiopri-nom/merkaptopurinom. Zaradi neučinkovitosti je zdravljenje prekinil samo en bolnik, stranski učinki pa so se pojavili pri 4 od 13 bolnikov. V primerjavi z raziskavo ACCENT II je infliximab pri bolnikih s podobno starostjo in daljšim trajanjem CB prav tako zmanjšal aktivnost bolezni. Tako kot tudi na Oddelku za gastroenterologijo so bili neželeni učinki najpogosteje povezani z okužbami in infuzijskimi reakcijami.66 Na Oddelku za ginekološko onkologijo in onkologijo dojk se je s trastuzumabom skupaj zdravilo 69 bolnic. Od tega jih je 45 prejemalo trastuzumab kot adjuvant-no zdravljenje in 24 zaradi metastatske oblike raka dojke s povprečnim trajanjem zdravljenja 60 (3–71) mesecev. V raziskavi varnosti in učinkovitosti zdravljenja metastatske oblike raka dojke s trastuzumabom je bilo povprečno preživetje 18,2 (3–62) mesecev.67 Trenutno se le majhen delež bioloških zdravil uporablja kot prva izbira zdravljenja bolezni. Tako se uporaba večine bioloških zdravil, ki so trenutno v klinični uporabi za zdravljenje RA, priporoča pri bolnikih, ki so bili prej neuspešno zdravljeni z drugimi imuno-modulatorji.4 S spoznanjem, da se nepovratne poškodbe sklepov začnejo že zgodaj v poteku bolezni, je sedaj pozornost usmerjena k zgodnjim terapevtskim ukrepom, ko morda še ne moremo postaviti defini-tivne diagnoze RA, z namenom doseganja dolgoročnega nadzora vnetja sklepov ali celo popolne remisi-je in preprečitve napredovanja radiološko vidnih sprememb sklepov.68 Težavo pri zgodnjem zdravljenju predstavlja že pomanjkanje jasnih meril o tem, kaj sploh je zgodnji RA, saj ni določenih jasnih diagnostičnih meril, ker so bila merila, kot je ACR, razvita za kronični RA. Zato bi bilo treba jasno določiti napove-dne dejavnike, ki pomenijo hujši/erozivni potek RA in s tem slabšo napoved izida bolezni. Odložitev začetka zdravljenja z imunomodulatorji samo za nekaj mesecev je povezana s hitrejšim napredovanjem erozij v prvem letu v primerjavi z zgodnjo uvedbo imu-nomodulatorjev. Zato bi morali agresivno terapijo uvesti čim prej v poteku RA.69 Antagonisti TNF-? v kombinaciji z metotreksatom so se že pokazali kot učinkoviti v zdravljenju zgodnjega RA.68, 70 Za uspešno zdravljenje zgodnjega RA je torej pomembna hitra prepoznava in individualni terapevtski pristop s poudarkom na zgodnji uporabi temeljnih zdravil.69 Tako kot pri RA bi bilo treba tudi pri drugih boleznih, kjer se za zdravljenje uporabljajo biološka zdravila, proučiti pri- mernosti in prednosti zgodnejše uporabe le-teh, vpliva na dolgoročni potek bolezni in razmerje med tveganji in koristmi. Glede na to, da tarčne terapije modulirajo specifični del oz. specifično pot v širokem spektru patogeneze bolezni, bi blokada več poti hkrati lahko vodila do boljšega odziva na zdravljenje. Na podoben način delujejo antagonisti TNF-? v kombinaciji z metotreksa-tom pri RA, ki so se pri zdravljenju izkazali za bolj učinkovite kot monoterapija.5, 6 Pri tem je treba pri uporabi bioloških zdravil v kombinaciji proučiti vplive na imunski sistem in oceniti tveganje za razvoj okužb, rakavih bolezni ter drugih resnih stranskih učinkov. Pri tem je pomembno razmerje med potencialnimi koristmi in tveganji. Pri uporabi vseh vrst bioloških zdravil je precejšen delež bolnikov, ki so neodzivni na zdravljenje z njimi. Zato je treba v prihodnosti določiti merila in napovedovalne označevalce, ki bodo pred začetkom zdravljenja z biološkimi zdravili bolje določili bolnike, ki so odzivni na določeno vrsto zdravljenja, in tiste, ki niso. S tem bi ob zmanjšanju pogostnosti neodzivno-sti na zdravljenje zmanjšali tudi nepotrebna tveganja, povezana s pojavom stranskih učinkov pri neodziv-nih bolnikih, in omogočili prerazporeditev finančnih sredstev bolnikom, ki se odzivajo na zdravljenje. Zaključki Na osnovi literature lahko zaključimo, da biološka zdravila, kljub svojemu specifičnemu delovanju, pokrivajo zelo širok spekter možnosti uporabe pri zdravljenju različnih bolezni. Njihova klinična uporaba se z merili omejuje na ozke indikacije. Najbolj pogosto se uporabljajo za zdravljenje bolezni po predhodni standardni terapiji, ki je bila neuspešna. S pogostejšo uporabo in na osnovi novejših raziskav lahko pričakujemo razširitev indikacij in uporabo bioloških zdravil pri zdravljenju bolezni v zgodnejšem obdobju bolezni. V UKC Maribor so se biološka zdravila uporabila v proučevanem obdobju pri 195 bolnikih. Pri zdravljenju so bila glede na indikacije uporabljena vsa biološka zdravila, razen anakinre, abatacepta in bevacizumaba. Zahvala Avtorja se zahvaljujeta prim. doc. dr. Arturju Pahorju, dr. med., asist. Iztoku Holcu, dr. med., prim. Cvetki Pernat, dr. med., prim. doc. dr. Marjani Glaser, dr. med., s Klinike za interno medicino, prim. doc. dr. Jovanu Miljko-viću, dr. med., z Oddelka za kožne in spolne bolezni, prof. dr. Iztoku Takaču, dr. med., in dr. Darji Arko, dr. med., s Klinike za ginekologijo in perinatologijo za pomoč pri zbiranju statističnih podatkov. Literatura 1. Štrukelj B. Razvoj, delitev in vloga bioloških zdravil. In: Štrukelj B, Kos J, eds. Biološka zdravila: od gena do učinkovine. Ljubljana: Slovensko farmacevtsko društvo; 2007. p. 7–23. 2. European Medicines Agency, EPARs for authorised medicinal products for human use. Dosegljivo na: http://www.emea. europa.eu/htms/human/epar/a.htm. 30. september 2007. 570 Zdrav Vestn 2008; 77 3. Andreakos ET, Foxwll BM, Brennan FM, Maini RN, Feldman M. Cytokines and anti-cytokine biologicals in autoimmunity: present and future. Cytokine Growth Factor Res 2002; 13: 299–313. 4. Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Burmester GR, Emery P, et al. Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2006. Ann Rheum Dis 2006; 65 Suppl 3: iii2–iii5. 5. Breedveld FC, Weisman MH, Kavanaugh AF, Cohen SB, Pavelka K, van Vollenhoven R, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006; 54: 26–37. 6. Weaver AL. The impact of new biologicals in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology 2004; 43 Suppl 3: iii17–iii23. 7. Redlich K, Schett G, Steiner G, Hayer S, Wagner EF, Smolen J. Rheumatoid arthritis therapy after tumor necrosis factor and interleukin-1 blockade. Arthritis Rheumatism 2003; 48: 3308– 19. 8. Gartlehner G, Hansen RA, Jonas BL, Thieda P, Lohr K. The comparative efficacy and safety of biologics for the treatment of rheumatoid arthritis: A systematic review and metaanalysis. Rheu-matol 2006; 33: 2398–408. 9. Botsios C. Safety of tumour necrosis factor and interleukin-1 blocking agents in rheumatic diseases. Autoimmunity Reviews 2005; 4: 162–70. 10. Askling J. No increase in overall risk for cancer in RA treated with TNF-antagonists, but risks for certain cancer types may be elevated. Ann Rheum Dis 2007; 66 Suppl 2: 54. 11. Burger D, Dayer JM, Palmer G, Gabay C. Is IL-1 a good therapeutic target in the treatment of arthritis? Best Pract Res Clin Rheu-matol 2006; 20: 879–96. 12. Cohen SB, Moreland LW, Cush JJ, Greenwald MW, Block S, Shergy WJ. A multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial of anakinra (Kineret), a recombinant interleukin 1 receptor antagonist, in patients with rheumatoid arthritis treated with background methotrexate. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1062–8. 13. Mauri C, Ehrenstein MR. Cells of the synovium in rheumatoid arthritis. B cells. Arthritis Res Ther 2007; 9: 205. 14. Shaw T, Quan J, Totoritis MC. B cell therapy for rheumatoid arthritis: the rituximab (anti-CD20) experience. Ann Rheum Dis 2003; 62 Suppl II: ii55–ii59. 15. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, Dougados M, Furie RA, Genovese MC, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54: 2793–806. 16. Finckh A, Ciurea A, Brulhart L, Kyburz D, Möller B, Dehler S. B cell depletion may be more effective than switching to an alternative anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum 2007; 56: 1417–23. 17. Van Vollenhoven R, Emery P, Bingham C, Keystone E, Green-wald M, Moreland LW, et al. Long term safety data from extended follow-up and repeat use of rituximab in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66 Suppl 2: 88. 18. Kremer JM, Genant HK, Moreland LW, Russell AS, Emery P, Abud-Mendoza C, et al. Effects of abatacept in patients with methotre-xate-resistant active rheumatoid arthritis: a randomized trial. Ann Intern Med 2006; 144: 865–76. 19. Kremer JM, Westhovens R, Leon M, Di Giorgio E, Alten R, Steinfeld S, et al. Treatment of rheumatoid arthritis by selective inhibition of T-cell activation with fusion protein CTLA4Ig. N Engl J Med 2003; 349: 1907–15. 20. Genovese MC, Becker JC, Schiff M, Luggen M, Sherrer Y, Kremer J, et al. Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to tumor necrosis factor alpha inhibition. N Engl J Med 2005; 353: 1114– 23. 21. Maini RN, Taylor PC, Szechinski J, Pavelka K, Bröll J, Balint G, et al. Double-blind randomized controlled clinical trial of the interleukin-6 receptor antagonist, tocilizumab, in European patients with rheumatoid arthritis who had an incomplete response to methotrexate. Arthritis Rheum 2006; 54: 2817–29. 22. Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, Yamamoto K, Kawai S, Takeuchi T, et al. Study of active controlled monotherapy used for rheumatoid arthritis, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): evidence of clinical and radiographic benefit from an x-ray reader-blinded randomised controlled trial of tocilizumab. Ann Rheum Dis 2007; 66: 1162–7. 23. Smolen J, Beaulieu A, Rubbert-Roth A, Alecock E, Alten R, Wood-worth T. Tocilizumab, a novel monoclonal antibody targeting IL-6 signalling, significantly reduces disease activity in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66 Suppl 2: 88. 24. Nishimoto N, Kishimoto T. Interleukin 6: from bench to bedside. Nat Clin Pract Rheumatol 2006; 2: 619–26. 25. Van der Heijde D, Cohen SB, Sharp JT, Ory P, Zhou L, Tsuji W, Newmark R. The RANKL inhibitor denosumab reduces progression of the total sharp score and bone erosions in patients with rheumatoid arthritis: x-ray results at 12 months. Ann Rheum Dis 2007; 66 Suppl 2: 89. 26. Keystone E, Mason D, Combe B. The anti-TNF certolizumab pegol in combination with methotrexate is significantly more effective than methotrexate alone in the treatment of patients with active rheumatoid arthritis: preliminary results from the RAPID 1 study. Ann Rheum Dis 2007; 66 Suppl 2: 55. 27. Braun J, Breban M, Maksymowych WP. Therapy for ankylosing spondylitis: new treatment modalities. Best Pract Res Clin Rheu-matol 2002; 16: 631–51. 28. Brandt J, Marzo-Ortega H, Emery P. Ankylosing spondylitis: New treatment modalities. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20: 559–70. 29. Sieper J, Rudwaleit M, Braun J. Adalimumab for the treatment of ankylosing spondylitis. Expert Opin Pharmacother 2007; 8: 831– 8. 30. Pham T, van der Heijde D, Calin A, Khan MA, van der Linden S, Bellamy N, Dougados M, for the ASAS Working Group. Initiation of biological agents in patients with ankylosing spondylitis: results of a Delphi study by the ASAS Group. Ann Rheum Dis 2003; 62: 812–6. 31. Braun J, Davis J, Dougados M, Sieper J, van der Linden S, van der Heijde D, for the ASAS Working Group. First update of the international ASAS consensus statement for the use of anti-TNF agents in patients with ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 316–20. 32. Cassell S, Kavanaugh A. Psoriatic arthritis: pathogenesis and novel immunomodulatory approaches to treatment. J Immune Based Ther Vaccines 2005; 3: 6. 33. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, Siegel EL, Cohen SB, Ory P, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50: 2264– 72. 34. Antoni CE, Kavanaugh A, Kirkham B, Tutuncu Z, Burmester GR, Schneider U, et al. Sustained benefits of infliximab therapy for dermatologic and articular manifestations of psoriatic arthritis: results from the infliximab multinational psoriatic arthritis controlled trial (IMPACT). Arthritis Rheum 2005; 52: 1227–36. 35. Mease PJ, Gladman DD, Ritchlin CT, Ruderman EM, Steinfeld SD, Choy EH, et al. Adalimumab for the treatment of patients with moderately to severely active psoriatic arthritis: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005; 52: 3279–89. 36. Mease PJ, Gladman DD, Keystone EC. Alefacept in combination with methotrexate for the treatment of psoriatic arthritis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 2006; 54: 1638–45. 37. Ravelli A, Martini A. Juvenile idiopathic arthritis. Lancet 2007; 369: 767–78. 38. Wallace CA. Current management of juvenile idiopathic arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2006; 20: 279–300. 39. Haskes PJ, Laxer RM. Medical treatment of juvenile idiopathic arthritis. JAMA 2005; 294: 1671–84. 40. Nickoloff BJ, Nestle FO. Recent insights into the immunopatho-genesis of psoriasis provide new therapeutic opportunities. J Clin Invest 2004; 113: 1664–75. 41. Saini R, Tutrone WD, Weinberg JM. Advances in therapy for psoriasis: An Overview of infliximab, etanercept, efalizumab, alefacept, adalimumab, tazarotene, and pimecrolimus. Current Pharmaceutical Design 2005; 11: 273–80. 42. Ardizzone S, Bianchi Porro G. Biologic therapy for inflammatory bowel disease. Drugs 2005; 65: 2253–86. Bavec A, Krajnc I. Uporaba bioloških zdravil v Univerzitetnem kliničnem centru Maribor 571 43. Nakamura K, Honda K, Mizutani T, Akiho H, Harada N. Novel strategies for the treatment of inflammatory bowel disease: Selective inhibition of cytokines and adhesion molecules. World J Gastroenterol 2006; 12: 4628–35. 44. Rutgeerts P, Van Assche G, Vermeire S. Optimizing anti-TNF treatment in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2004; 126: 1593–610. 45. Travis SP, Stange EF, Lémann M, Oresland T, Chowers Y, Forbes A, et al. European evidence based consensus on the diagnosis and management of Crohn’s disease: current management. Gut 2006; 55 Suppl 1: i16–35. 46. Lawson MM, Thomas AG, Akobeng AK. Tumour necrosis factor alpha blocking agents for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2006; 3: CD005112. 47. Glaser M. Hematološka maligna limfoproliferativna obolenja in monoklonska protitelesa. Srečanje internistov in zdravnikov splošne medicine Iz prakse za prakso z mednarodno udeležbo; 2007 Jul 1-2; Maribor, Slovenija. Maribor: Univerzitetni klinični center; 2007. 48. Plosker GL, Figgitt DP. Rituximab: a review of its use in non-Hodgkin’s lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia. Drugs 2003; 63: 803–43. 49. Hagenbeek A, Lewington V. Report of a European consensus workshop to develop recommendations for the optimal use of (90)Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin) in lymphoma. Ann Oncol 2005; 16: 786–92. 50. Witzig TE, Molina A, Gordon LI, Emmanouilides C, Schilder RJ, Flinn IW, et al. Long-term responses in patients with recurring or refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma treated with yttrium 90 ibritumomab tiuxetan. Cancer 2007; 109: 1804–10. 51. Ravandi F, O’Brien S. Alemtuzumab in CLL and other lymphoid neoplasms. Cancer Invest 2006; 24: 718–25. 52. Dimopoulos MA, Kastritis E, Anagnostopoulos A. Hematologi-cal malignancies: myeloma. Ann Oncol 2006; 17 Suppl 10: x137– x143. 53. Mlakar U, Andoljšek D, Fikfak N, Glaser M, Grat M, Grmek-Zemljič T, et al. Smernice za odkrivanje in zdravljenje disemini-ranega plazmocitoma. Zdrav Vestn 2006; 75: 3–8. 54. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin D, et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 2003; 348: 2609–17. 55. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T, et al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005; 352: 2487–98. 56. Prince HM, Adena M, Smith DK, Hertel J. Efficacy of single-agent bortezomib vs. single-agent thalidomide in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: a systematic comparison. Eur J Haematol 2007; 79: 93–9. 57. Viani GA, Afonso SL, Stefano EJ, De Fendi LI, Soares FV. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials. BMC Cancer 2007; 7: 153. 58. Howell A, Wardley AM. Overview of the impact of conventional systemic therapies on breast cancer. Endocr Relat Cancer 2005; 12 Suppl 1: S9–S16. 59. Čufer T. Biološko zdravljenje karcinomov. Srečanje internistov in zdravnikov splošne medicine Iz prakse za prakso z mednarodno udeležbo; 2007 Jul 1-2; Maribor, Slovenija. Maribor: Univerzitetni klinični center; 2007. 60. Čufer T. Sistemsko zdravljenje raka: dejstva in pričakovanja. Zdrav Vestn 27; 76: 801–6. 61. Hiroko B. Vascular endothelial growth factor and bevacitumab in breast cancer. Breast Cancer 2007; 14: 163–73. 62. Link JS, Waisman JR, Nguyen B, Jacobs CI. Bevacizumab and albumin-bound paclitaxel treatment in metastatic breast cancer. Clin Breast Cancer 2007; 7: 779–83. 63. Kos M, Obradović M, Mrhar A, Zucchiati-Godina J. Vstop novejših onkoloških zdravil v slovenski zdravstveni sistem ter njihova dostopnost bolnikom. Zdrav Vestn 2007; 76: 529–38. 64. Gomez-Reino JJ, Carmona L. Switching TNF antagonists in patients with chronic arthritis: an observational study of 488 patients over a four-year period. Arthritis Res Ther 2006; 8: R29. 65. Winterfield LS, Menter A, Gordon K, Gottlieb A. Psoriasis treatment: current and emerging directed therapies. Ann Rheum Dis 2005; 64 Suppl 2: ii87–90. 66. Sands BE, Anderson FH, Bernstein CN, Chey WY, Feagan BG, Fedorak RN, et al. Infliximab maintenance therapy for fistulizing Crohn’s disease. N Engl J Med 2004; 350: 876–85. 67. Adamo V, Franchina T, Adamo B, Ferraro G, Rossello R, Maugeri Sacca M, et al. Safety and activity of trastuzumab-containing therapies for the treatment of metastatic breast cancer: our long-term clinical experience (GOIM study). Ann Oncol 2007; 18 Suppl 6: vi11–5. 68. Haque UJ, Bathon JM. The role of biologics in early rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19: 179–89. 69. Smolen JS, Aletaha D, Machold KP. Therapeutic strategies in early rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19: 163–77. 70. Van der Kooji SM, Goekoop-Ruiterman YPM, de Vries-Bouw-stra JK, van der Lubbe PAH, van Krugten MV, et al. Initial versus delayed treatment with infliximab plus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: results from the BeSt study. Ann Rheum Dis 2007; 66 Suppl 2: 53. Prispelo 2007-12-22, sprejeto 2008-02-11