UVEALNI MELANOM P R I P O R O Č I L A Z D RAV L J E N JA 1 UVEALNI MELANOM PRIPOROČILA ZDRAVLJENJA Urednica: doc. dr. Barbara Perić, dr. med., spec. spl. krg.2,3 Pripravili: dr. Alenka Lavrič Groznik, dr. med., spec. oftalmologije1 doc. dr. Gregor Hawlina, dr. med., spec. oftalmologije1 dr. Vladimir Debelič, dr. med., spec. oftalmologije1 prof. dr. Janja Ocvirk, dr. med., spec. internistične onkologije2,3 izr. prof. dr. Martina Reberšek, dr. med., spec. internistične onkologije2,3 Marko Kokalj, dr. med., spec. radioterapije2 Gaber Plavc, dr. med., spec. radioterapije2 prof.dr. Vesna Zadnik, dr.med., spec.javnega. zdravja2,3 Pregledali: Matej Zupan, dr. med., spec. oftalmologije1 Nežka Hribernik, dr. med., spec. internistične onkologije2,3 doc. dr. Tanja Mesti, dr. med., spec. internistične onkologije2,3 prim. Boris Jančar, dr. med., spec. radioterapije2 1 Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana 2 Onkološki inštitut Ljubljana, 3 Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani ZALOŽNIK Onkološki inštitut Ljubljana Lektoriranje: Soglasnik, jezikovna zadruga Oblikovanje: Barbara Bogataj Kokalj V Ljubljani, 2025 Kataložni zapis o publikaciji (CIP) pripravili v Narodni in univerzitetni knjižnici v Ljubljani COBISS.SI-ID 231685379 ISBN 978-961-7248-00-5 (PDF) Elektronska publikacija je brezplačno dostopna na spletnih straneh Onkološkega inštituta https://www.onko-i.si/publikacije-in-posnetki-predavanj-s-strokovnih-dogodkov UVEALNI MELANOM P R I P O R O Č I L A Z D RAV L J E N JA Urednica Barbara Perić Ljubljana, 2025 KAZALO Uvealni melanom ..............................................................................................................................................5 Uvod ....................................................................................................................................................................5 Dejavniki tveganja .................................................................................................................................... 6 Simptomi in klinični znaki ................................................................................................................... 6 Diagnostika .....................................................................................................................................................7 Klinični stadij ................................................................................................................................................. 8 Klasifikacija TNM ............................................................................................................................................... 9 Tabela 1. Stadij bolezni AJCC .................................................................................................................. 11 Zdravljenje ............................................................................................................................................................12 Lokalno zdravljenje ................................................................................................................................12 Sledenje po lokalnem zdravljenju ..................................................................................................... 14 Zdravljenje lokalne ponovitve ............................................................................................................... 15 Tveganje za razvoj oddaljenih zasevkov .......................................................................................16 Tabela 2: Tveganje za pojav oddaljenih zasevkov ...................................................................17 Oddaljeni zasevki ............................................................................................................................................ 18 Zdravljenje sistemsko razširjene bolezni ...................................................................................... 19 Zdravljenje oligometastaske bolezni ...................................................................................... 19 Sistemsko zdravljenje metastatske bolezni ....................................................................... 19 Priporočene sheme 1. izbora: .........................................................................................................20 Preostale priporočene sheme: .....................................................................................................20 Kategorije priporočila po NCCN: ..................................................................................................21 Vloga radioterapije pri sistemsko razširjeni bolezni .............................................................22 Zasevki v možganih ...............................................................................................................................22 Zasevki izven možganov ...................................................................................................................22 Literatura: ..............................................................................................................................................................23 4 UVEALNI MELANOM Uvod Uvealni melanom (UM) je najpogostejši melanom žilnice (90 %) primarni maligni znotrajočesni tumor melanom pri odraslih. Med uvealne melanome ciliarnika (6 %) uvrščamo melanom žilnice (90 %), ciliarnika melanom šarenice (4 %) (6 %) in šarenice (4 %). Predstavlja 5 % vseh melanomov. Incidenca uvealni 70 let uvealnega melanoma je med 5 in 10 melanom 5 primerov na milijon prebivalcev letno. % V svetu pojavnost narašča s starostjo in doseže vrh pri starosti 70 let. Bolezen je vseh nekoliko pogostejša pri moških. melanomov V Registru raka Republike Slovenije so podatki o uvelanem melanomu na voljo za zadnjih 20 let (2002-2021). V tem obdobju je zbolelo 347 oseb, število zbolelih pa se s časom rahlo povečuje. Med leti 2017 in 2021 je za uvealnim melanomom letno zbolelo povprečno 23 oseb (1,15 na 100.000 prebivalcev), kar predstavlja 3,7 % vseh melanomov. V Sloveniji je med zbolelimi približno enako število moških in žensk, več kot 90 % jih ima melanom žilnice. Povprečna starost zbolelih je 63,5 let. Prva slovenska celostna in multidisciplinarna priporočila zdravljenja vključujejo melanome žilnice in ciliarnika in so povzeta po ameriških smernicah NCCN (angl. National Comprehensive Cancer Network, verzija 1.2004 Melanoma: Uveal). Opisana priporočila ne vključujejo melanomov šarenice, saj so ti melanomi redki in imajo drugačno klasifikacijo AJCC TNM (angl. American Joint Committee Tumor, Node, Metastasis Classification) in boljšo prognozo od ostalih uvelanih melanomov. 5 Dejavniki tveganja Prisotnost nevusa žilnice Svetlopolti ljude in/ali modra, svetla šarenica Okularna ali okulodermalna melanocitoza Nevrofibromatoza tip 1, tumor BAP 1 predispozicijski sindrom Osebna ali družinska anamneza raka: — starost pod 30 let — anamneza drugega primarnega raka pri bolniku z UM — Družinska ali osebna anamneza drugih vrst raka, za katere je znano, da so povezani z dednim sindromom: o BAP1 (mezoteliom, bazalnocelični karcinom, kožni melanom, karcinom ledvičnih celic, hepatocelularni karcinom, holangiokarcinom, meningeom); o BRCA, PALB2 (rak dojke, ovarija, trebušne slinavke); Prisotnost kožnega melanoma ne poveča tveganja za razvoj uvealnega melanoma. Priporoča se napotitev na gensko testiranje pri mlajših in družinsko obremenjenih bolnikih. Simptomi in klinični znaki Simptomi: Klinični znaki: poslabšanje ali izguba vida široke episkleralne žile (sentinel žile) izpad v vidnem polju razokrožena zenica motnjave v vidnem polju lokalizirana pigmentirana ali bliskanje nepigmentirana tvorba (cilairnika ali bolečina v zrklu in/ali orbiti žilnice) bolniki so lahko asimptomatski serozni odstop mrežnice motnjave v steklovini siva mrena neovaskularizacija šarenice in/ali povišan očesni pritisk 6 Diagnostika Osebna in družinska anamneza malignih bolezni (glej dejavnike tveganja za razvoj uvealnega melanoma). Pregled sprednjega dela očesa in očesnega ozadja pri široki zenici: določitev vidne ostrine določitev lokacije, velikosti tumorja, oddaljenost tumorja od vidnega živca in fovee, prisotnost seroze in oranžnega pigmenta Ultrazvok zrkla (A in B sken, UBM, Doppler ultrazvok (UZ)): premer in debelina tumorja reflektivnost tumorja lokalizacija (žilnica, ciliarnik, iris, orbita) ocena ožiljenosti tumorja z Doppler UZ Fotografija očesnega ozadja in/ali sprednjih delov očesa Optična koherentna tomografija (ocena subretinalne tekočine, edema mrežnice) Fluorescinska in indocianin zelena angiografija (ocena lastnega žilja tumorja) Transiluminacija oziroma presvetlitev tumorja (za določitev robov in lege tumorja) Avtofluorescenca očesnega ozadja (dokumentacija oranžnega pigmenta na tumorju) Magnetna resonanca (MRI) s kontrastom (v primeru goste krvavitve v steklovino, suma na širjenje melanoma v orbito ali vidni živec) Biopsija (preko sprednjega prekata, transvitrealna, transskleralna): diagnostična: v kolikor z zgoraj omenjenimi preiskavami lezije ne moremo opredeliti; prognostična. 7 Klinični stadij Diagnoza uvealnega melanoma NI POTRJENA in/ali je št. dejavnikov tveganja za rast < 3 Dejavniki tveganja za rast malih melanocitnih tumorjev: prisotnost simptomov debelina tumorja ≥ 2 mm, premer tumorja ≥ 5 mm rob tumorja znotraj 3 mm od vidnega živca subretinalna tekočina lipofuscin akustična senca na ultrazvoku odsotnost haloja Priporočilo obravnave: opazovanje, ponovna ocena rasti tumorja in/ali pojava dejavnikov tveganja. Pregled priporočamo vsakih 2-6 mesecev. Uvealni melanom POTRJEN Pomembni klinični dejavniki: starost bolnika, višina in premer tumorja, prizadetost ciliarnika, ekstraokularno širjenje. Izključitev oddaljenih zasevkov: UZ trebuha, CT trebuha ob indikaciji RTG pc laboratorij (jetrni testi) Ob sumu na razsoj: PET CT ali CT prsnega koša, trebuha in glave, MRI jeter (ob klinični indikaciji). Priporočilo: nadaljnja obravnava na OI Ljubljana. 8 KLASIFIKACIJA TNM Klasifikacija melanoma žilnice in ciliarnika sledi klasifikaciji AJCC (American Joint Committee on Cancer, 8th ed., 2017) TNM (tumour, node, metastasis). Definicija T, N, M T Primarni tumor TX Primarnega tumorja ni možno oceniti T0 Ni dokazov o primarnem tumorju N Zasevki v regionalnih bezgavkah M Oddaljeni zasevki Melanomi žilnice in ciliarnika so razvrščeni v štiri kategorije od T1 do T4 glede na naraščajočo debelino tumorja in največji bazalni premer tumorja (razdeljen v korakih po 3 mm), kot prikazuje slika 1. Slika 1. Kategorije primarnega tumorja (T) glede na debelino v mm. >15.0 4 4 4 12.1 - 15.0 3 3 4 4 9.1 - 12.0 3 3 3 3 3 4 6.1 - 9.0 2 2 2 2 3 3 4 3.1 - 6.0 1 1 1 2 2 3 4 Debelina tumorja (mm) Debelina tumorja (mm) ≤ 3.0 1 1 1 1 2 2 4 ≤ 3.0 3.1 - 6.0 6.1 - 9.0 9.1 - 12.0 12.0 - 15.0 15.0 - 18.0 >18.0 Največji bazalni premer tumorja (mm) Največji bazalni premer tumorja (mm) 9 Subkategorije a do d kažejo na obseg širitve bolezni: a tumor brez prizadetosti ciliarnika in brez ekstraokularnega širjenja; b tumor s prizadetostjo ciliarnika; c tumor brez prizadetosti ciliarnika vendar z ekstraokularnim širjenjem premera ≤ 5 mm; d tumor s prizadetostjo ciliarnika in z ekstraokularnim širjenjem premera ≤ 5 mm. Subkategorija T4e kaže na tumor katerekoli velikosti z ekstraokularnim širjenjem premera > 5 mm. N Regionalne bezgavke NX Regionalnih bezgavk ni možno oceniti N0 Brez prizadetosti regionalnih bezgavk N1 Metastaze regionalnih bezgavk ali depoziti tumorja v orbiti N1a Metastaze v eni ali več regionalnih bezgavkah N1b Regionalne bezgavke niso pozitivne, v orbiti so prisotni diskretni tumorski depoziti, ki niso neposredno nadaljevanje primarnega tumorja v očesu. M Oddaljene metastaze M0 Brez metastsz M1 Sistemske metastaze, ki jih razdelimo v subkategorije glede na največji premer največje metastaze: M1a ≤ 3.0 cm M1b 3.1–8.0 cm M1c ≥ 8.1 cm S pomočjo opisanih kategorij lahko določimo stadij bolezni. Stadiji so navedeni v tabeli 2. 10 TABELA 1. STADIJ BOLEZNI AJCC T N M Stadij 1 T1a N0 M0 Stadij IIA T1b-d N0 M0 T2a N0 M0 Stadij IIB T2b N0 M0 T3a N0 M0 Stadij IIIA T2c-d N0 M0 T3b-c N0 M0 T4a N0 M0 Stadij IIIB T3d N0 M0 T4b-c N0 M0 Stadij IIIC T4d-e N0 M0 Stadij IV Katerikoli T N1 M0 Katerikoli T Katerakoli N M1 a-c 11 ZDRAVLJENJE Zdravljenje je odvisno od lokacije tumorja, višine in premera tumorja, statusa drugega očesa ter bolnikove želje in starosti. Pred začetkom zdravljenja naredimo pri bolniku oceno stadija bolezni na podlagi mednarodne klasifikacije TNM. Očesno bolezen razvrstimo glede na velikost tumorja (največji bazalni premer in višino tumorja), prizadetost ciliarnika in ekstraokularno širjenje tumorja. Možna je biopsija primarnega tumorja za prognostično analizo. Pri bolnikih z napredovalo metastatsko boleznijo se lahko odločimo za opazovanje primarnega tumorja. Potrebna je histološka preiskava enukleiranega očesa. Lokalno zdravljenje Lokalno zdravljenje vključuje radioterapijo, fototerapijo in kirurgijo. Brahiradioterapija Mali/srednji/veliki melanomi premera < 18 mm rutenij 106 (melanomi, visoki do 6 mm) jod 125 (melanomi, visoki do 10 mm)* Radioterapija s protoni * Za tumorje vseh velikosti, primerna za peripapilarne melanome in tumorje, ki jih ne moremo zdraviti z brahiradioterapijo. Stereotaktično obsevanje * Primerno za peripapilarne melanome in bolnike, ki niso primerni za brahiradioterapijo. Transpupilarna termoterapija Adjuvantna terapija po radioterapiji (pri lokalni ponovitvi bolezni). 12 Fotodinamična terapija Melanocitni nevusi z visokim tveganjem in sumom na maligno alteracijo. Enukleacija Slepo, boleče oko, neovaskularni glavkom; Veliki melanomi Eksenteracija Obsežno širjenje tumorja v orbito. Radioterapija +/- endoresekcija* Srednje veliki melanomi; Toksični tumor sindrom po protonskem obsevanju. Trans-skleralna resekcija +/- brahiradioterapija* Srednji do veliki melanomi z manjšim premerom. * Napotitev v tujino v skladu s priporočilom MDT (MultiDisciplinary Tumor) konzilija in odobritvijo ZZZS Dopolnilno zdravljenje po zaključenem kirurškem zdravljenju je indicirano, če je po enukleaciji prisotno ekstraokularno širjenje tumorja: Inkapsulirano ekstraokularno širjenje manjše od 3 mm: opazovanje ali radioterapija orbite; Ekstraokularno širjenje > 3 mm: intraoperativna krioterapija, orbitalna eksenteracija, radioterapija orbite v 2 mesecih po operaciji. Priporočenega standardnega neoadjuvantnega in adjuvantnega sistemskega zdravljenja zaenkrat še ni na voljo. 13 SLEDENJE PO LOKALNEM ZDRAVLJENJU Po radioterapiji: na 3-6 mesecev prvih 3-5 let, kasneje na 6-12 mesecev, odvisno od klinične slike (vidna ostrina, očesni pregled, slikanje očesnega ozadja, ultrazvok). Redni pregledi so potrebni tudi zaradi razvoja postradiacijske retinopatije in/ali nevropatije, ki jo zdravimo z lasersko fotokoagulacijo mrežnice +/- antiVEGF injekcijami +/- steroidnimi intravitrealnimi injekcijami. Po enukleaciji se bolnike pregleda en mesec po operaciji in čez 6 mesecev, nato letno (pregled vek, veznične vrečke in ustreznosti očesne proteze). Kontralateralno oko ni izpostavljeno povečanemu tveganju za razvoj UM. 14 ZDRAVLJENJE LOKALNE PONOVITVE Lokalne ponovitev bolezni po zaključenem zdravljenju so redke, zgodijo se pri manj kot 10 % zdravljenj. Zdravljenje ponovitve tumorja intraokularno (odvisno od velikosti in lokacije): radioterapija (brahiradioterapija ali protonsko obsevanje) transpupilarna termoterapija (za manjše lokalne ponovitve, lahko kot posledica nepopolnega kritja s ploščico) enukleacija Zdravljenje tumorja, ki se je razširil ekstraokularno (potrjen histološko): kirurška resekcija tumorja (delna resekcija ali enukleacija oz. eksenteracija +/- radioterapija orbite +/- krioterapija ). 15 TVEGANJE ZA RAZVOJ ODDALJENIH ZASEVKOV Kljub učinkovitemu zdravljenju primarnega melanoma je tveganje za nastanek oddaljenih zasevkov pri bolnikih z uvealnim melanomom do 50 odstotkov (odvisno od genetskega podtipa tumorja). Večina bolnikov razvije metastatski uvealni melanom v petih do sedmih letih po zdravljenju primarnega uvealnega melanoma, pri čemer je srednji čas približno tri leta. Zasevki pa se lahko pojavijo tudi po desetletju ali več. Prognoza teh bolnikov je slaba s srednjim celokupnim preživetjem približno eno leto. Uvealni melanom zaseva najpogosteje v jetra (90 %), sledijo pljuča (20-30 %), kosti (16-18 %), koža in mehka tkiva (11 %) ter bezgavke (10 %). Zasevki v možganih se pojavijo redko (4-5 %). Bolniki s primarnim uvealnim melanomom in sinhronimi oddaljenimi zasevki so redki (manj kot štirje odstotki vseh bolnikov z diagnozo uvealnega melanoma). Tveganje za razvoj zasevkov je odvisno od kliničnih in histoloških, predvsem pa genetskih dejavnikov tveganja. Upoštevati je potrebno: bolnikovo starost in spol lokacijo tumorja, višino in največji bazalni premer tumorja prizadetost ciliarnika ekstraokularno širjenje tumorja (makroskopsko in mikroskopsko) V primeru enukleacije očesa beležimo: celični tip (modificiran Callender sistem) število mitoz (število/40x povečavi, H&E barvanje) prisotnost ”extravascular matrix patterns” prisotnost ekstraokularne rasti melanoma (velikost v mm, prisotnost/odsotnost kapsule, oddaljenost od kirurškega roba) pozitivna ali negativna ekspresija nuklearnega proteina BAP1 v tumorskih celicah 16 TABELA 2: TVEGANJE ZA POJAV ODDALJENIH ZASEVKOV NIZKO TVEGANJE SREDNJE TVEGANJE VISOKO TVEGANJE Razred 1A GEP Razred 1B GEP Razred 2 GEP (gene expression profile) Disomija 3 SF3B1 mutacija Monosomija 3 Pridobitev ročice T2 in T3 (AJCC) Pridobitev ročice kromosoma 6p kromosoma 8q EIF1AX mutacija BAP1 mutacija T1 (AJCC) PRAME ekspresija T4 (AJCC) Za zgodnje odkrivanje oddaljenih zasevkov se priporoča UZ ali MRI trebuha na 3- 12 mesecev, glede na nivo tveganja za razvoj metastaz 10 let od postavitve očesne diagnoze. Pri bolnikih z visokim tveganjem svetujejo spremljanje vsakih 3-6 mesecev prvih 5 let, nato na 6-12 mesecev vsaj 10 let. Sledenje poteka s sodelovanjem izbranega osebnega zdravnika na podlagi priporočila lečečega očesnega onkologa. zgodnje odkrivanje UZ ali MRI trebuha: 3 - 12 mesecev vsaj 10 let oddaljenih zasevkov spremljanje vsakih 3 - 6 mesecev prvih 5 let bolnikih z visokim tveganjem nato spremljanje na 6 - 12 mesecev vsaj 10 let Jetrni testi so nizko senzitivni, saj postanejo patološki šele pri napredovali bolezni, zato jih rutinsko pri presejanju ne uporabljamo. Bolniki z UM imajo povišano tveganje za razvoj drugih vrst raka, še posebej bolnikih z družinskimi dednimi sindromi. 17 ODDALJENI ZASEVKI Pred pričetkom zdravljenja oddaljenih zasevkov (metastatske bolezni) je potrebno zagotoviti: klinični pregled (starost bolnika, prisotnost ascitesa ...); opredelitev lokacije, število in premer metastaz; biopsijo lezije (metastaza mora biti potrjena histološko); jetrne teste (LDH, AF, GGT, bilirubin); slikovno diagnostiko: PET CT, CT prsnega koša, trebuha, MRI jeter; MRI glave s kontrastom v primeru nevroloških simptomov; določitev HLA-A*02:01. 18 ZDRAVLJENJE SISTEMSKO RAZŠIRJENE BOLEZNI Zdravljenje oligometastaske bolezni Skladno s priporočilom konzilija MDT je zdravljenje oligometastaske bolezni kirurško ali z ablativno radioterapijo in drugimi metodami lokalnega zdravljenja. Sistemsko zdravljenje metastatske bolezni Priporočila so povzeta in pripravljena na podlagi mednarodnih priporočil, ameriških National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Priporočila Evropskega združenja za internistično onkologijo, European Society of Medical oncology (ESMO), še niso na voljo. V priporočilih je povzeta kategorija priporočila po NCCN. Sistemsko onkološko zdravljenje je pri uvealnem melanomu trenutno indicirano za zdravljenje metastatske bolezni. Sistemsko zdravljenje vodi internist onkolog. Optimalni pristop k zdravljenju metastatskega uvealnega melanoma se spreminja. Izbira zdravljenja temelji na kliničnih dejavnikih, kot so ocena genotipa HLA-A*02:01, breme tumorja, hitrost rasti in lokacija ter razpoložljivost rezultatov kliničnih raziskav. Pred začetkom sistemskega zdravljenja pri vseh bolnikih z metastatskim uvealnim melanomom opravimo genotipizacijo polne krvi na prisotnost človeškega levkocitnega antigena (HLA)-A*02:01, ki se pojavlja pri približno 45 odstotkih bolnikov. Bolniki, pri katerih je HLA-A*02:01 pozitiven, so kandidati za tarčno zdravljenje z bispecifikom tebentafuspom. Bolnikom z metastatskim uvealnim melanomom, ki niso pozitivni na HLA-A*02:01 ali imajo obsežno ali hitro napredujočo bolezen, se priporoča vključitev v klinične raziskave, kadar koli je to mogoče, in ponudi drugo sistemsko zdravljenje ali lokoregionalno zdravljenje, v kolikor je indicirano. 19 Pri tistih bolnikih, ki zavrnejo vključitev v klinične raziskave, ali ni indikacij za vključitev v le- te, temelji odločitev o zdravljenju na obsežnosti metastatske bolezni, značilnostih bolnika in željah glede zdravljenja. Optimalni pristop k zdravljenju ni določen, saj večjih randomiziranih kliničnih raziskav pri tej redki bolezni ni na voljo. Pri bolnikih z ekstrahepatično boleznijo je indicirana kombinirana imunoterapija z zaviralci imunskih nadzornih točk, s kombinacijo nivolumaba in ipilimumaba, ali z anti- PD-1 ali anti- CTLA-4 mono- imunoterapijo. Pri bolnikih z mutacijami v BRAF V600 genu je indicirano kombinirano tarčno zdravljenje z zaviralcema BRAF in MEK, dabrafenibom in trametinibom, vendar so te pri metastatskem uvealnem melanomu zelo redke. Priporočene sheme 1. izbora: Vključitev v klinično Tebentafusp v primeru Imunoterapija: raziskavo, v kolikor HLA-A*02:01- pozitivne ‒ kombinirana imunoterapija je na voljo. bolezni (NCCN nivolumab + ipilimumab; kategorija 1, ESMO ‒ mono-imunoterapija z MCBS 4). anti-PD-1: pembrolizumab, nivolumab. Preostale priporočene sheme: Imunoterapija: Kemoterapija: Tarčna terapija: ‒ ipilimumab v ‒ dakarbazin; ‒ trametinib. mono-terapiji. ‒ temozolomid; ‒ paklitaksel; ‒ na albumin vezan paklitaksel; ‒ karboplatin + paklitaksel. 20 Kategorije priporočila po NCCN: Kategorija 1 splošno soglasje, utemeljeno na dokazih visoke ravni splošno soglasje, utemeljeno na dokazih nižje ravni, Kategorija 2A vključujoč klinične izkušnje delno soglasje, utemeljeno na dokazih nižje ravni, Kategorija 2B vključujoč klinične izkušnje Kategorija 3 visoko nesoglasje o primernosti priporočila Če ni drugače navedeno v tekstu, uporabljamo 2A kategorijo. 21 VLOGA RADIOTERAPIJE PRI SISTEMSKO RAZŠIRJENI BOLEZNI Radioterapija omogoča tako primarno kot dopolnilno (adjuvantno) in paliativno zdravljenje oddaljenih zasevkov. Zasevki v možganih Stereotaktična radiokirurgija (SRS): ‒ kot primarno zdravljenje: previdnost pri zasevkih > 3 cm; ‒ kot adjuvantno zdravljenje: manjša pooperativna votlina (do 5 cm). Stereotaktična radioterapija (SRT): ‒ kot primarno zdravljenje: zasevki > 4 cm; o kot adjuvantno zdravljenje: pooperativne votline > 5 cm. Obsevanje cele glave (paliativna radioterapija (RT)) Z bolnikom je pred uvedbo zdravljenja potrebno natančno pretehtati razloge za in proti obsevanju cele glave, upoštevajoč njegove preference oz. cilje obravnave. ‒ Kot primarno (paliativno) zdravljenje: o kadar SRS/SRT ni izvedljiva in je bolnik v dobrem splošnem stanju ter z ugotovljenim napredovanjem možganskih zasevkov; o bolniki z znaki karcinomatoze mening (kliničnimi, radiološkimi, patološkimi). ‒ Kot adjuvantno zdravljenje: o adjuvantno obsevanje cele glave po operaciji ali če zdravljenje s SRS/SRT pri bolnikih z melanomom ni indicirano. Zasevki izven možganov Paliativno obsevanje simptomatskih ekstrakranialnih zasevkov (kot samostojno zdravljenje, skupaj s sistemsko boleznijo, pooperativno). Ablativno obsevanje neoperiranih ekstrakranialnih zasevkov: ‒ oligometastatska bolezen. 22 LITERATURA: 1. Singh, A. D., Bergman, L., & Seregard, S. (2005). Uveal melanoma: epidemiologic aspects. Ophthalmology Clinics of North America, 18(1), 75–84. https://doi.org/10.1016/J.OHC.2004.07.002 2. Singh AD, Topham A. Incidence of uveal melanoma in the United States: 1973-1997. Ophthalmology. 2003;110(5):956–61 3. Mahendraraj K, Lau CS, Lee I, Chamberlain RS. Trends in incidence, survival, and management of uveal melanoma: a population-based study of 7,516 patients from the Surveillance, Epidemiology, and End Results database (1973-2012). Clin Ophthalmol 2016;10:2113-2119. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27822007 4. Damato EM, Damato BE. Detection and time to treatment of uveal melanoma in the United Kingdom: an evaluation of 2,384 patients. Ophthalmology 2012;119:1582-1589. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22503229 5. Singh AD, Turell ME, Topham AK. Uveal melanoma: trends in incidence, treatment, and survival. Ophthalmology. 2011;118(9):1881–5 6. Shields CL, Pefkianaki M, Mashayekhi A, et al. Cytogenetic results of choroidal nevus growth into melanoma in 55 consecutive cases. Saudi J Ophthalmol 2018;32:28-32. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29755268 7. Nayman T, Bostan C, Logan P, et al. Uveal melanoma risk factors: a systematic review of meta- analyses. Curr Eye Res. 2017;42(8):1085–93 8. Hu DN, Yu GP, McCormick SA, et al. Population-based incidence of uveal melanoma in various races and ethnic groups. Am J Ophthalmol. 2005;140(4):612–7 9. Gonder JR, Shields JA, Albert DM, et al. Uveal malignant melanoma associated with ocular and oculodermal melanocytosis. Ophthalmology 1982;89:953-960. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7133641 10. Friedman SM, Margo CE. Choroidal melanoma and neurofibromatosis type 1. Arch Ophthalmol 1998;116:694-695. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9596516 11. Gupta MP, Lane AM, DeAngelis MM, et al. Clinical Characteristics of Uveal Melanoma in Patients With Germline BAP1 Mutations. JAMA Ophthalmol 2015;133:881-887. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25974357 12. Masoomian B, Shields JA, Shields CL. Overview of BAP1 cancer predisposition syndrome and the relationship to uveal melanoma. J Curr Ophthalmol 2018;30:102-109. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29988936 13. Abdel-Rahman MH, Sample KM, Pilarski R, et al. Whole Exome Sequencing Identifies Candidate Genes Associated with Hereditary Predisposition to Uveal Melanoma. Ophthalmology 2020;127:668-678. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32081490 23 14. Eskelin S, Kivela T. Mode of presentation and time to treatment of uveal melanoma in Finland. Br J Ophthalmol 2002;86:333-338. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11864894 15. Ah-Fat FG, Damato BE. Delays in the diagnosis of uveal melanoma and effect on treatment. Eye (Lond) 1998;12 ( Pt 5):781-782. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10070508 16. Damato EM, Damato BE. Detection and time to treatment of uveal melanoma in the United Kingdom: an evaluation of 2,384 patients. Ophthalmology 2012;119:1582-1589. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22503229 17. Shields CL, Kaliki S, Furuta M, et al. Clinical spectrum and prognosis of uveal melanoma based on age at presentation in 8,033 cases. Retina 2012;32:1363-1372. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22466491 18. Jovanovic P, Mihajlovic M, Djordjevic-Jocic J, et al. Ocular melanoma: an overview of the current status. Int J Clin Exp Pathol 2013;6:1230-1244. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23826405 19. Tarlan B, Kiratli H. Uveal Melanoma: Current Trends in Diagnosis and Management. Turk J Ophthalmol 2016;46:123-137. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27800275 20. Kivela T. Diagnosis of uveal melanoma. Dev Ophthalmol 2012;49:1-15. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22042009 21. Kaliki S, Shields CL. Uveal melanoma: relatively rare but deadly cancer. Eye (Lond) 2017;31:241- 257. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27911450 22. Yonekawa Y, Kim IK. Epidemiology and management of uveal melanoma. Hematol Oncol Clin North Am 2012;26:1169-1184. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23116575 23. Accuracy of diagnosis of choroidal melanomas in the Collaborative Ocular Melanoma Study. COMS report no. 1. Arch Ophthalmol 1990;108:1268-1273. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2205183 24. Garcia MD, Salomao DR, Marmorstein AD, Pulido JS. Histopathologic Findings in the Areas of Orange Pigment Overlying Choroidal Melanomas. Transl Vis Sci Technol 2016;5:4. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27190699 25. Fuller DG, Snyder WB, Hutton WL, Vaiser A. Ultrasonographic features of choroidal malignant melanomas. Arch Ophthalmol 1979;97:1465-1472. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/464871 26. Bagger MM. Intraocular biopsy of uveal melanoma Risk assessment and identification of genetic prognostic markers. Acta Ophthalmol 2018;96 Suppl A112:1-28. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30133961 27. Frizziero L, Midena E, Trainiti S, et al. Uveal Melanoma Biopsy: A Review. Cancers (Basel) 2019;11. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31366043 28. Shields CL, Furuta M, Berman EL, et al. Choroidal nevus transformation into melanoma: analysis of 2514 consecutive cases. Arch Ophthalmol 2009;127:981-987. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19667334 29. Singh AD, Mokashi AA, Bena JF, et al. Small choroidal melanocytic lesions: features predictive of growth. Ophthalmology 2006;113:1032- 1039. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16650475 24 30. Shields CL, Cater J, Shields JA, et al. Combination of clinical factors predictive of growth of small choroidal melanocytic tumors. Arch Ophthalmol 2000;118:360-364. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10721958 31. Shields CL, Shields JA, Kiratli H, et al. Risk factors for growth and metastasis of small choroidal melanocytic lesions. Ophthalmology 1995;102:1351-1361. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9097773 32. Dalvin LA, Shields CL, Ancona-Lezama DA, et al. Combination of multimodal imaging features predictive of choroidal nevus transformation into melanoma. Br J Ophthalmol 2019;103:1441-1447. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30523045 33. Amin MB, Edge S, Greene F, et al., eds. AJCC Cancer Staging Manual (ed 8th). New York: Springer International Publishing; 2017 34. Sobrin L, Schiffman JC, Markoe AM, Murray TG. Outcomes of iodine 125 plaque radiotherapy after initial observation of suspected small choroidal melanomas: a pilot study. Ophthalmology 2005;112:1777-1783. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16095708 35. Reichstein D, Karan K. Plaque brachytherapy for posterior uveal melanoma in 2018: improved techniques and expanded indications. Curr Opin Ophthalmol. 2018;29:191–8 36. Abrams MJ, Gagne NL, Melhus CS, Mignano JE. Brachytherapy vs. external beam radiotherapy for choroidal melanoma: Survival and patterns-of-care analyses. Brachytherapy 2016;15:216-223. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26846381 37. Wang Z, Nabhan M, Schild SE, et al. Charged particle radiation therapy for uveal melanoma: a systematic review and meta-analysis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013;86:18-26. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23040219 38. Georgopoulos M, Zehetmayer M, Ruhswurm I, et al. Tumour regression of uveal melanoma after ruthenium-106 brachytherapy or stereotactic radiotherapy with gamma knife or linear accelerator. Ophthalmologica 2003;217:315-319. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12913319 39. Shields CL, Shields JA, Perez N, et al. Primary transpupillary thermotherapy for small choroidal melanoma in 256 consecutive cases: outcomes and limitations. Ophthalmology. 2002;109:225–34 40. Jmor F, Hussain RN, Damato BE, et al. Photodynamic therapy as initial treatment for small choroidal melanomas. Photodiagn Photodyn Ther. 2017;20:175–81 41. Damato BE, Stewart JM, Afshar AR, et al. Surgical resection of choroidal melanoma. In: Schachat AP, editor. Ryan’s retina, vol. 3. Philadelphia: Elsevier; 2018. p. 2591–600 42. Collaborative Ocular Melanoma Study G. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma: V. Twelve-year mortality rates and prognostic factors: COMS report No. 28. Arch Ophthalmol 2006;124:1684-1693. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17159027 43. Kersten RC, Tse DT, Anderson RL, Blodi FC. The role of orbital exenteration in choroidal melanoma with extrascleral extension. Ophthalmology 1985;92:436-443. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3991131 44. Hykin PG, McCartney AC, Plowman PN, Hungerford JL. Postenucleation orbital radiotherapy for the treatment of malignant melanoma of the choroid with extrascleral extension. Br J Ophthalmol 1990;74:36-39. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2106340 25 45. Diener-West M, Earle JD, Fine SL, et al. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma, III: initial mortality findings. COMS Report No. 18. Arch Ophthalmol 2001;119:969- 982. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11448319 46. Gragoudas ES, Lane AM, Munzenrider J, et al. Long-term risk of local failure after proton therapy for choroidal/ciliary body melanoma. Trans Am Ophthalmol Soc 2002;100:43-48; discussion 48- 49. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12545676 47. Khan, N., Khan, M. K., Bena, J., Macklis, R., & Singh, A. D. (2012). Plaque brachytherapy for uveal melanoma: a vision prognostication model. International Journal of Radiation Oncology, Biology, Physics, 84(3):e285-90. https://doi.org/10.1016/J.IJROBP.2012.04.005 48. Mahendraraj K, Shrestha S, Lau CS, Chamberlain RS. Ocular melanoma-when you have seen one, you have not seen them all: a clinical outcome study from the Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) database (1973-2012). Clin Ophthalmol 2017;11:153- 160. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28115829 49. Jampol LM, Moy CS, Murray TG, et al. The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal melanoma: IV. Local treatment failure and enucleation in the first 5 years after brachytherapy. COMS report no. 19. Ophthalmology 2002;109:2197-2206. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12466159 50. Chang MY, McCannel TA. Local treatment failure after globe conserving therapy for choroidal melanoma. Br J Ophthalmol 2013;97:804-811. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23645818 51. Bedikian AY, Legha SS, Mavligit G, et al. Treatment of uveal melanoma metastatic to the liver. A review of the M. D. Anderson cancer center experience and prognostic factors. Cancer. 1995;76(9):1665–70 52. Collaborative Ocular Melanoma Study Group. Assessment of metastatic disease status at death in 435 patients with large choroidal melanoma in the Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS): COMS report no. 15. Arch Ophthalmol (Chicago, Ill 1960). 2001;119(5):670–6. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih 53. Diener-West M, Reynolds SM, Agugliaro DJ, et al. Screening for metastasis from choroidal melanoma: The Collaborative Ocular Melanoma Study Group Report 23. J Clin Oncol. 2004;22(12):2438–44. Available at: https://doi.org/10.1200/JCO.2004.08.194 54. Singh AD, Shields CL, Shields JA. Prognostic factors in uveal melanoma. Melanoma Res. 2001;11(3):255–63. Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11468514 55. Augsburger JJ, Gamel JW. Clinical prognostic factors in patients with posterior uveal malignant melanoma. Cancer. 1990;66:1596–600 56. McLean IW, Foster WD, Zimmerman LE, et al. Modifications of Callender’s classification of uveal melanoma at the Armed Forces Institute of Pathology. Am J Ophthalmol. 1983;96:502–9 57. Pe’er J, Gnessin H, Shargal Y, et al. PC-10 immunostaining of proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in posterior uveal melanoma. Ophthalmology. 1994;101:56–62 58. Eleuteri A, Damato B, Coupland SE, et al. Enhancing survival prognostication in patients with choroidal melanoma by integrating pathologic, clinical and genetic predictors of metastasis. Int J Biomed Eng Technol. 2012;8(1):18 26 59. Onken MD, Worley LA, Char DH, Augsburger JJ, Correa ZM, Nudleman E, Aaberg TM Jr, Altaweel MM, Bardenstein DS, Finger PT, Gallie BL, Harocopos GJ, Hovland PG, McGowan HD, Milman T, Mruthyunjaya P, Simpson ER, Smith ME, Wilson DJ, Wirostko WJ, Harbour JW. Collaborative Ocular Oncology Group report number 1: prospective validation of a multi-gene prognostic assay in uveal melanoma. Ophthalmology. 2012 Aug;119(8):1596-603. doi: 10.1016/j.ophtha.2012.02.017. Epub 2012 Apr 21. PMID: 22521086; PMCID: PMC3404209 60. Field MG, Decatur CL, Kurtenbach S, et al. PRAME as an Independent Biomarker for Metastasis in Uveal Melanoma. Clin Cancer Res 2016;22:1234-1242. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26933176 61. Smit KN, van Poppelen NM, Vaarwater J, et al. Combined mutation and copy-number variation detection by targeted next-generation sequencing in uveal melanoma. Mod Pathol. 2018;31(5):763–71 62. Koopmans AE, Verdijk RM, Brouwer RW, et al. Clinical significance of immunohistochemistry for detection of BAP1 mutations in uveal melanoma. Mod Pathol. 2014;27(10):1321–30 63. Worley LA, Onken MD, Person E, et al. Transcriptomic versus chromosomal prognostic markers and clinical outcome in uveal melanoma. Clin Cancer Res 2007;13:1466-1471. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17332290 64. Dogrusoz M, Bagger M, van Duinen SG, et al. The prognostic value of AJCC staging in uveal melanoma is enhanced by adding chromosome 3 and 8q status. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(2):833–42 65. National Comprehensive Cancer Network: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Melanoma: uveal. V 1. 2025 [Accessed 20.1.2025]. Available: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/uveal.pdf 66. Carvajal RD, Harbour JW. Metastatic uveal melanoma. UpTodate April 3, 2024 67. Cherny NI, Dafni U, Bogaerts J, Latino NJ, Pentheroudakis G, Douillard JY, Tabernero J, Zielinski C, Piccart MJ, de Vries EGE. ESMO Magnitude of Clinical Benefit Scale version 1.1. Ann Oncol. 2017 Oct 1;28(10):2340-2366. 27