231 Pregledni prispevek/Review article PROFILAKTIČNI UKREPI PROTI OKUŽBI Z VIRUSOM HEPATITISA C IN HIV PRI DOJENČKIH PROPHYLACTIC MEASURES AGAINST INFECTION WITH HEPATITIS C VIRUS AND HIV IN INFANTS Gorazd Lešničar Oddelek za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 Celje Prispelo 2003-10-07, sprejeto 2003-12-10; ZDRAV VESTN 2004; 73: 231–4 Key words: HCV and HIV infection; fetus; routes and fre- quency of infections; effectiveness of prophylactic measures Abstract – Background. The World Health Organization esti- mates that every year more then 500,000 infants get infected with human immunodeficiency virus (HIV) and 10,000– 60,000 with hepatitis C virus (HCV) worldwide. Rapid and early diagnosis of HCV and HIV infection in ex- posed infants is rendered difficult because of transplacental passage of maternal IgG antibodies to the virus that are present in infants up to 18 months of age. Mother-to-infant transmission of HCV is comparatively uncommon. Further- more, chronic hepatitis C does not appear to worsen the out- come of pregnancy or predispose fetal abnormalities. The rate of mother-to-infant transmission is 4 to 7% per pregnancy in women with HCV viremia. Perinatal infection with HCV is usually asymptomatic. Concomitant infection in pregnant women with HIV increases the rate of transmission of HCV infection 4 to 5 fold. Cesarean section is not re- commended and current available medications against HCV infection are contraindicated because of fetal toxicity. Breast-feeding poses no relevant risk of HCV transmission. Conclusions. Perinatal transmission of HIV from mother to child accounts to 5 to 10% of acquired HIV infections world- wide. It is by far the major source of infection and represents more that 90% of all infections in children. Transmission of HIV occurs either before birth, during delivery or through breastfeeding. Recently, zidovudine and some other antiretrovirals admini- stered during pregnancy, at delivery, and in the first 6 weeks of life to the infant have reduced transmission by more than two thirds (from 25 to less than 5%). The experts have also recommended elective cesarean section and dissuaded HIV positive mothers from breastfeeding.. Experts must also test strategies to further decrease the risk for perinatal HCV and HIV infection. Significant progress in the area of new safe and effective vaccines is eagerly expected. Ključne besede: HCV in HIV infekcija; dojenček; način in pogostost okužb; učinkovitost ukrepov za preprečevanje Izvleček – Izhodišča. Po ocenah Svetovne zdravstvene orga- nizacije se letno okuži z virusom človeške imunske pomanj- kljivosti (HIV) prek 500.000 dojenčkov, z virusom hepatitisa C (HCV) pa od 10.000 do 60.000. Hitra in zgodnja diagnoza okužb s HCV in HIV pri izpostav- ljenem plodu je otežkočena zaradi prehajanja materinih pro- titeles IgG skozi placento in njihove navzočnosti v plodu vse do starosti 18 mesecev. Prenos okužbe s HCV iz matere na dojenčka je sorazmerno redek. Kronični hepatitis C tudi ne poslabša poteka nosečnosti oz. ne povzroča otroških razvoj- nih nepravilnosti. Pogostost obporodnega prenosa HCV na plod je 4 do 7%, okuž- ba je običajno klinično neopazna. Sočasna okužba nosečni- ce s HIV zviša možnost prenosa HCV za 4- do 5-krat. Carski rez ni potreben, uporabo sodobnih zdravil za zdravljenje okužbe s HCV pa zaradi njihove toksičnosti za plod odsvetu- jejo. Dojenje ne pomeni nevarnosti za prenos okužbe s HCV. Zaključki. Okužbe s HIV, ki nastanejo obporodno, s prenosom HIV iz matere na plod, pomenijo 5 do 10% od vseh okužb s HIV na svetu. Ta način okužbe s HIV je sicer pri otrocih naj- pomembnejši in predstavlja več kot 90% vseh okužb. Do okuž- be s HIV lahko pride v času nosečnosti, med porodom in po porodu v času dojenja. V zadnjem času je profilaktično zdravljenje s HIV okuženih žensk z zidovuodinom in nekaterimi drugimi protiretro- virusnimi zdravili med nosečnostjo in v času poroda ter zdrav- ljenje novorojenčkov v prvih 6 tednih zmanjšalo prenos HIV okužbe za več kot dve tretjini (s 25 na manj kot 5%). Strokov- njaki priporočajo porod s carskim rezom, še zlasti, če virusno breme pri nosečnici ob porodu znaša več kot 1000 kopij/mL), in odsvetujejo dojenje. Strokovnjaki morajo še naprej iskati ustrezne strategije, ki bo- do pripeljale do nadaljnjega zmanjševanja tveganja obporo- dnih okužb s HCV in HIV, zlasti pa pričakujemo odkritje učin- kovitih in varnih cepiv. ZDRAV VESTN 2004; 73: 231–4 232 ZDRAV VESTN 2004; 73 Uvod Okužba s hepatitisom C Po podatkih Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) se let- no okuži z virusom hepatitisa C (HCV) od 10.000 do 60.000 dojenčkov (1). Najpomembnejši način okužbe dojenčkov s HCV je obporo- dni (perinatalni, vertikalni) prenos z okužene matere na otro- ka. Ocenjujejo, da je tveganje za obporodni prenos HCV pri nosečnicah z viremijo HCV med 4 in 7%. Sočasna okužba no- sečnice s HIV brez uporabe profilaktičnih protivirusnih zdra- vil tveganje za prenos HCV poveča za 4- do 5-krat. Nosečnic presejalno ne testiramo na HCV, zato je zelo po- membno, da testiranja pri epidemiološko ogroženih noseč- nicah, ki živijo tvegano, opravimo čim bolj zgodaj. Pri novo- rojencu pa je hitra in zgodnja diagnoza okužbe s HCV otežko- čena in negotova zaradi prehajanja materinih IgG protiteles proti virusu skozi placento vse do starosti 18 mesecev (2). Uporaba sodobnih primernih zdravil proti HCV je v času no- sečnosti močno omejena zaradi njihovih toksičnih in terato- genih učinkov na plod in njegov razvoj. Carski rez pri HCV pozitivnih nosečnicah ni na mestu. Dojenje pri HCV pozitiv- nih nosečnicah je dovoljeno, če niso poškodovane prsne bra- davice oz. ni prisotno vnetje prsi (3, 4). Okužba z virusom človeške imunske pomanjkljivosti (HIV) S HIV se po podatkih SZO letno okuži več kot 500.000 do- jenčkov (5). Najpomembnejši način okužbe dojenčkov s HIV je kakor pri HCV obporodni, s prenosom okužene matere na otroka. Brez uporabe protivirusnih zdravil in drugih ukrepov poročajo, da je pogostost obporodnega prenosa HIV od 16 do 20% v Evropi in ZDA ter 25 do 40% v Afriki (6). Kakor pri okužbi s HCV je tudi pri okužbi s HIV pri novoro- jencu zgodnja diagnoza otežkočena zaradi prehajanja mate- rinih IgG protiteles proti virusu skozi placento vse do starosti 18 mesecev (2, 5). Do vertikalnega prenosa HIV okužbe iz matere na otroka lah- ko pride v času nosečnosti, med porodom ali po porodu z dojenjem. Podatki kažejo, da se 50–70% prenosov pojavi po- zno v nosečnosti ali med porodom. Razlogi za tveganje obpo- rodne okužbe s HIV so demografski, tvegano obnašanje no- sečnic, klinični, imunološki, virološki in porodniški (5, 7). Novi diagnostični testi za ugotavljanje HIV okužbe in nova protiretrovirusna sredstva so močno zmanjšali možnost ob- porodnega prenosa okužbe s HIV, zlasti po l. 1994 z uporabo zidovudina (ZDV), zidovudina in lamivudina (3-TC), (kombi- vir) in nevirapina. Omenjena protiretrovirusna sredstva, ki jih predpisujemo zlasti nosečnicam, okuženim z virusom HIV, med nosečnostjo, ob porodu in novorojenčkom prvih 6 te- dnov po porodu, so zmanjšala prenos okužbe s HIV s 25% na manj kot 5%. Priporočajo, da nosečnice od 36. tedna noseč- nosti do poroda jemljejo zidovudin v odmerku 5 × 100 mg/ dan, ob porodu dobijo intravensko zidovudin 2 mg/kg v času 1 ure, nato 1 mg/kg/uro do konca poroda. Novorojenček do- bi zidovudin 2 mg/kg peroralno vsakih 6 ur, z zdravljenjem začnemo 8–12 ur po rojstvu in nadaljujemo 6 tednov oz. do- kler okužbe ne potrdimo ali ovržemo (5, 8–10). Metaanaliza več študij je pokazala, da so omenjena zdravila varna tako za nosečnico kot za plod in novorojenca. Protire- trovirusno profilakso vodijo izkušeni zdravniki specialisti, ki se ukvarjajo z zdravljenjem aidsa (9). Drugi načini za zmanjševanje perinatalnega prenosa HIV so še carski rez, izogibanje invazivnim posegom med porodom, zdravljenje spolno prenosljivih bolezni, mastitisa, skrb za zdra- vo prehrano nosečnice in umetno prehrano otrok (matere ne dojijo) (5, 7, 9) (Sl. 1.) Razpravljanje Okužba s hepatitisom C Z uporabo rekombiniranih in z vročino inaktiviranih priprav- kov faktorjev strjevanja krvi, po l. 1993 pa tudi s testiranjem krvi krvodajalcev na navzočnost anti HCV je obporodna okuž- ba postala glavna pot prenosa HCV pri otrocih (2, 11–13). Pogostost okužb s HCV v Sloveniji ni znana, ocenjujejo pa, da je dosti manjša kot 1% (14). Tako lahko predvidevamo tudi nizko prevalenco protiteles anti HCV pri nosečnicah v Slove- niji in s tem manjšo incidenco perinatalnih okužb s HCV. In- štitut za varovanje zdravja RS tovrstnih okužb oz. okužb do- jenčkov s HCV pri nas ne beleži. Na Oddelku za infekcijske bolezni in vročinska stanja v Celju smo doslej obravnavali pet otrok s hepatitisom C do 18. leta starosti, pri dveh epidemiološki podatki dopuščajo sklepanje o možni obporodni okužbi (15). Nevarnost okužbe s HCV je večja pri nosečnicah z višjim viru- snim bremenom (HCV RNK višji od 106 kopij/mL) in ob soča- sni okužbi s HIV, ki zmanjša imunsko obrambo gostitelja in poveča razmnoževanje HCV. Možnost okužbe poveča tudi dolg in težak porod, amniocenteza in invazivni porodniški postopki, predvsem pogosti notranji nadzori ploda (5, 11). Zanimiv je podatek, da se pri večini nosečnic s klinično HCV okužbo zvišana aktivnost serumskih alanintransaminaz (ALT) prehodno do poroda normalizira kljub viremiji in nespreme- njenemu virusnemu bremenu (11). Okužba s HCV v prvi tretjini nosečnosti ne povzroči priroje- nih nepravilnosti, v zadnji tretjini nosečnosti lahko sproži prezgodnji porod. Večinoma se plod okuži s HCV med poro- dom, okužba pa je običajno asimptomatska. Zelo redko so ob okužbi zvišane aminotransferaze, še redkeje se pojavi zlatenica (3, 13). Perinatalne okužbe s HCV ob rojstvu otroka večinoma še ne moremo dokazati, saj test HCV RNK postane reaktiven šele v 1.–3. mesecu starosti dojenčka. Pozitivna morata biti dva raz- lična vzorca seruma. Kot dokaz okužbe s HCV pojmujejo tudi navzočnost anti HCV v 12. mesecu starosti dojenčka. Dokonč- no diagnozo o okužbi otroka pa lahko podamo šele v 18. mese- cu starosti otroka. Študije kažejo, da se več kot polovica oku- ženih dojenčkov HCV RNK očisti spontano do starosti 12 me- secev, potek bolezni pa je v primerjavi z odraslimi običajno benigen. Protivirusno zdravljenje (poizpostavitvena zaščita) v zadnji tretjini nosečnosti večinoma ni bilo uspešno, more- bitni toksični učinki interferona na plod pa še niso dovolj pro- učeni (3). Majhna možnost obporodnega prenosa okužbe s HCV in relativno benigen potek bolezni pri otroku tako ne dovolju- jejo profilaktične uporabe protivirusnih sredstev, zlasti inter- ferona in ribavirina, zaradi tveganja prirojenih nepravilnosti oz. toksičnih učinkov omenjenih substanc na plod (2, 4). Protiretrovirusna profilaksa pri nosečnicah, sočasno okuže- nih s HCV in HIV, pa običajno posredno zmanjša tudi raz- množevanje HCV in s tem možnost obporodnega prenosa HCV (4, 12, 13). Če pride do obporodne okužbe s HCV, novorojenčka pred tretjim letom starosti ne zdravimo zaradi nevrotoksičnih učin- kov interferona α . Kljub sorazmerno uspešnim, večinoma še strogo nadzorovanim zdravljenjem majhnih skupin otrok s kombiniranim zdravljenjem z interferonom α oz. pegiliranim interferonom α in ribavirinom, omenjena zdravila za zdrav- ljenje otrok pod 18. letom starosti še niso dovolj preizkušena in z njimi otrok še ne moremo zdraviti. Sicer raziskovalci po- ročajo, da je zdravljenje otrok z omenjenimi zdravili vsaj toli- ko uspešno kot pri odraslih. Ozdravitve otrok z VHC z genoti- pom 1 ocenjujejo na pribl. 25%, pri genotipu 3 pa več kot 50%. Poročajo, da so stranski učinki zdravljenja podobni in manj intenzivni kot pri odraslih (3, 12). 233 čino, ponavljajočo se ali kronič- no drisko, težke ponavljajoče se bakterijske okužbe, oportuni- stične okužbe, dermatitis, ence- falopatijo in še vrsto drugih mo- tenj. Čim težjo okužbo ima ma- ti, tem krajša je inkubacijska okužba pri otroku. Otroci, oku- ženi obporodno, so običajno pr- vih deset mesecev po rojstvu brez kliničnih simptomov in znakov. Sledi obdobje z blagimi simptomi in znaki, ki se po pri- bližno petih letih že močno iz- razijo. Otroci živijo povprečno do 10 let (9). Otroci, ki se okuži- jo s HIV po rojstvu, imajo lahko akutni retrovirusni sindrom, ki se kaže z mononukleozi podob- no boleznijo, ki se ji zaradi imun- skega zaviranja lahko pridruži- jo oportunistične okužbe. Na splošno poteka HIV okužba pri otrocih v primerjavi z odra- slimi pospešeno. Pri 10–30% otrok bolezen zelo hitro napre- duje v aids ali pa umrejo v pr- vem letu življenja z znaki ence- falopatije oziroma zaradi hitre- ga padca CD4 celic in oportuni- stičnih okužb (5, 7–9). Kljub napredku v serološki in virološki diagnostiki okužb s HIV lahko dokončno diagnozo otroku postavimo šele pri sta- rosti 18 mesecev. Poleg določa- nja protiteles anti HIV (encim- ska metoda) in potrditvenega te- sta (Western immunoblot oz. imunofluorescenčni test) so nam v pomoč tudi testi HIV RNK (PCR metoda), HIV kulture, HIV p24 antigena in njegov imunski skupek. S temi testi, ki so sicer zamudni in dragi, lahko ugotovimo okužbo s HIV pri otroku v starosti od 1 do 6 mesecev (5, 7). Dojenčke mater, okuženih s HIV, testiramo na obporodno okužbo v prvih dveh dneh življenja, po 1–2 mesecih in po 4–6 mesecih ter v starosti 12 in 18 mesecev. Opisane profilaktične obporodne ukrepe proti okužbi s HIV so doslej pri nas uporabili le enkrat, tj. l. 2002 na Kliniki za infekcijske bolezni in vročinska stanja. Ker je od takrat minilo 18 mesecev, lahko že zaključimo, da je bila uvedena profila- ksa pri otroku uspešna in ni prišlo do okužbe. Od l. 1986 do junija 2003 sta bila sicer med bolniki z aidsom prijavljena 2 otroka, od tega deček, star eno leto (oba brez znanega načina okužbe), in 4 s HIV okuženi otroci, pri kate- rih se aids ni razvil. Dva okužena dečka sta imela hemofilijo in prejemala faktorje strjevanja krvi, izvor okužbe pri dveh de- klicah ni poznan. Protiretrovirusna zdravila danes razvrščajo predvsem po nji- hovi sposobnosti zaviranja HIV reverzne transkriptaze in pro- teaznih encimov. Pri obporodnem preprečevanju okužbe s HIV danes uporabljajo različne kombinacije protivirusnih zdravil. V afriških deželah se pogosto odločajo za profilakso z nenukleozidnim zaviralcem reverzne transkriptaze nevirapi- nom, ki ga uporabijo pri nosečnici parenteralno med poro- dom, pri novorojenčku pa peroralno takoj ob porodu v en- kratnem odmerku (17–20). Zaradi pojava odpornosti na najpogosteje uporabljeni nenu- kleozidni zaviralec reverzne transkriptaze zidovudin se vse Zelo pomembno je, da epidemiološko ogrožene matere do- sledno testiramo na navzočnost okužbe s HCV, saj sicer za morebitno okuženim, večinoma asimptomatskim otrokom iz- gubimo vsako sled, njegova neprepoznana kronična bolezen pa lahko nemoteno napreduje do jetrne odpovedi (16). Okužba s HIV Obporodne okužbe s HIV pri otrocih pomenijo tako kot okuž- be s HCV najpogostejši (v več kot 90%) način prenosa okuž- be. Kri krvodajalcev v RS namreč presejalno serološko testira- mo na HIV že od l. 1986, na HCV pa od l. 1993. Tveganje za prenos okužbe s HIV je odvisno od količine viru- sa, njegove virulentnosti, imunske zaščite, ki jo dobi otrok od matere (protiteles oz. citotoksičnih celic), genskih vzrokov in drugih dodatnih okužb (horioamnionitis, spolno prenosljive bolezni). Razlog za pogostejši prenos pri drugih okužbah te- melji na prekinitvi obrambne vloge posteljice ali prezgodnjem porodu, ki ga spremlja večja količina virusa v rodilih. Ker štu- dije kažejo, da je dojenje lahko vzrok za prenos HIV na plod v 7–22%, ga v razvitih deželah odsvetujejo. V deželah v razvoju pa je potrebno pretehtati koristi dojenja (zorenje imunskega sistema, ohranjanje normalne telesne teže, navzočnost nena- sičenih maščobnih kislin itd.) in tveganja, če mati otroka ne doji (5, 7–9). Otroci, okuženi intrauterino, se lahko rodijo z znaki HIV-em- briopatije, ki se kaže z zaostankom v rasti, mikrocefalijo, izbo- čenim čelom in drugimi motnjami. Otroci, ki se okužijo ob porodu, zaostajajo v rasti in razvoju, imajo nepojasnjeno vro- Sl. 1. Poti prenosa HIV z matere na otroka in možnosti profilakse (5, 7, 9). Figure 1. Transmission routes of HIV from mother to her child and possibilities of pro- phylaxis (5, 7, 9). LEŠNIČAR G. PROFILAKTIČNI UKREPI PROTI OKUŽBI Z VIRUSOM HEPATITISA C IN HIV PRI DOJENČKIH 234 ZDRAV VESTN 2004; 73 pogosteje odločajo za kombinirano (visoko aktivno) zdrav- ljenje z dvema oz. tremi protiretrovirusnimi sredstvi (5, 7, 21) (Razpr. 1). Razpr. 1. Najpogosteje uporabljena protiretrovirusna zdra- vila pri obporodni profilaksi (5, 7, 24). Table 1. The most frequently applied antiretrovirals at peri- natal prophylaxis (5, 7, 24). – Nukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze Nucleoside reverse transcriptase inhibitors – zidovudin (ZDV) – lamivudin (3TC) – Nukleotidni zaviralci reverzne transkriptaze Nucleotide reverse transcriptase inhibitors – adefovir – Nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors – nevirapin (NVP) – efavirenz (EFV) – Proteinazni inhibitorji Protease inhibitors – nelfinavir – ritonavir Pri napovedi uspešnosti profilakse za preprečitev okužbe s HIV je najpomembnejše virusno breme v krvi nosečnice, ki ga ugotavljamo v začetku nosečnosti in ob porodu. Pomemb- na je tudi telesna teža novorojenca (slabša prognoza pri tele- sni teži pod 2,5 kg), čas poroda (slabša prognoza pri porodu pred 37. tednom nosečnosti), število celic CD4 pri nosečnici (slabša prognoza pri številu celic, manjšem od 500 celic/mL) in časa, v katerem pride do predrtja plodovih ovojev (slabša prognoza, če traja več kot 4 ure) (5, 7, 10, 22). Kot pomožna sredstva za preprečevanje obporodnega pre- nosa HIV omenjajo uporabo hiperimunih gama globulinov, aktivno imunizacijo in ustrezno prehrano. Če je profilaksa ne- uspešna, priporočajo protivirusno zdravljenje dojenčkov, tu- di mlajših od 12 mesecev, ne glede na njegovo klinično, imu- nološko in virološko stanje (5, 23). Zaključki Danes, ko še nimamo ustreznih cepiv in specifičnih imuno- globulinov zoper okužbo s HCV in HIV, strokovnjaki prouču- jejo nove diagnostično-terapevtske možnosti, s katerimi bi lah- ko znižali tveganje dojenčkov za okužbo s HCV in HIV, še zlasti v nerazvitih deželah. Literatura 1. Yeung LTF, King SM, Roberts EA. Mother-to-infant transmission of hepatitis C virus. Hepatology 2001; 34: 223–9. 2. Tovo PA, Newell ML. Hepatitis C in children. Curr Opin Infect Dis 1999; 12: 245–50. 3. Roberts EA, Yeung L. Maternal-infant transmission of hepatitis C virus infec- tion. Hepatology 2002; 36: 106–13. 4. Zahim D, Boyer TD. Hepatology. In: Hoofnagle JH, Heller T. Hepatitis C. Philadelphia: Saunders, 2003: 1017–62. 5. Fowler MG, Simonds RJ, Roongpisuthipong A. Update on perinatal HIV transmission. Pediatric Clin North Am 2000; 47: 21–38. 6. Armstrong D, Cohen J. Infectious diseases. In: Ford-Jones EL, Ryan G. Impli- cations for the fetus of maternal infectious in pregnancy. London: Mosby, 1999: 2.55.1–2.55.13. 7. Behrman RE, Vaughan VC. Nelson textbook of Pediatric. In: Yogev R, Chad- wick EG. Acquired immunodeficiency syndrome. Philadelphia: Saunders, 2000: 1022–32. 8. Root RK. Clinical infectious diseases. In: Crabbe F, Laga M, Piot P. Human immunodeficiency virus and AIDS. New York: Oxford University Press, 1999: 905–13. 9. Čižman M, Arnež M, Pokorn M. HIV-okužba v otroški dobi. I. Klinični sim- pozij o AIDSU. Med Razgl 1997; 36: Suppl 1: 99–121. 10. Marolt-Gomišček M, Radšel-Medvešček A. Infekcijske bolezni. In: Marolt- Gomišček M. Sindrom pridobljene imunske pomanjkljivosti – AIDS. Ljub- ljana: Tangram, 2000: 443–70. 11. Conte D, Fraquelli M, Prati D, Colucci A, Minola E. Prevalence and clinical course of chronic hepatitis C virus (HCV) infection and rate of HCV vertical transmission in a cohort of 15,250 pregnant women. Hepatology 2000; 31: 751–5. 12. Jonas MM. Children with hepatitis C. Hepatology 2002; 36: S173–8. 13. Jara P, Resti M, Hierro L et al. Chronic hepatitis C virus infection in child- hood: Clinical patterns and evolution in 224 white children. Clin Infect Dis 2003; 36: 275–80. 14. Lešničar G, Pojak M, Seme K et al. Our experiences in treatment of chronic hepatitis C with recombinant interferon alpha (Abs.). In 7th European Con- gress of clinical microbiology and infectious diseases.Vienna: 1995, 180–0. 15. Lešničar G. Letna poročila Oddelka za infekcijske bolezni in vročinska sta- nja Splošne bolnišnice Celje od l. 1985 do 2003. Celje: Splošna bolnišnica, 2003. 16. Tovo PA, Pembrey LJ, Newell ML. Persistence rate and progression of ver- tically acquired hepatitis C infection. J Infect Dis 2000; 181: 419–24. 17. John AM, Kumar A, Cave C. Reduction in perinatal transmission and morta- lity from human immunodeficiency virus after intervention with zidovudi- ne in Barbados. Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 422–6. 18. Moodley D, Moodley J, Coovadia H et al. A multicenter randomized control- led trial of nevirapine versus a combination of zidovudine and lamivudine to reduce intrapartum and early postpartum mother-to-child transmission of human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis 2003; 187: 725–35. 19. Pancharoen C, Thisyakorn U. Preventive strategies of perinatal HIV-1 trans- mission: an experience from Thailand. Expert Opin Pharmacother 2003; 4: 179–82. 20. Stringer EM, Sinkala M, Stringer JS et al. Prevention of mother-to-child trans- mission of HIV in Africa: successes and challenges in scaling-up a nevirapi- ne-based program in Lusaka, Zambia. AIDS 2003; 17: 1377–82. 21. Tavel JA, Miller KD, Masur H. Guide to major clinical trials of antiretroviral therapy in human immunodeficiency virus-infected patients: Protease inhi- bitors, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, and nucleotide re- verse transcriptase inhibitors. Clin Infect Dis 1999; 28: 643–76. 22. Scarlatti G. Pediatric HIV infection. Lancet 1996; 348: 863–8. 23. Landersman SH, Kalish LA, Burns DN et al. Obstetrical factors and the trans- misssion of human immunodeficiency virus type 1 from mother to child. N Engl J Med 1996; 334: 1617–23.