Katja Strašek Smrdel1 Candidatus Neoehrlichia mikurensis – porajajoč se patogen? Candidatus Neoehrlichia Mikurensis – An Emerging Pathogen? IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: Candidatus Neoehrlichia mikurensis, porajajoč se patogen, s klopi prenosljiva bakterija, imunsko oslabljene osebe Znotrajcelična bakterija Candidatus Neoehrlichia mikurensis je porajajoča se bakterija, ki je do sedaj zelo slabo poznana. Predvsem pri imunsko oslabljenih ljudeh povzroča sistem- ski vnetni sindrom. Okužbo pri ljudeh, ki imajo drugo osnovno bolezen (hematološke ali avtoimunske bolezni), se pogosto napačno diagnosticira kot poslabšanje osnovne bole- zni ali kot nepovezan pojav žilnega obolenja. Candidatus Neoehrlichia mikurensis se pre- naša s trdoščitastimi klopi rodu Ixodes spp., mali sesalci so njen naravni gostitelj. Razširjena je po vsej Evropi in Aziji, zato predstavlja za imunsko oslabljene ljudi resno težavo. Okužba je ozdravljiva, v kolikor se antibiotik doksiciklin pravočasno uporabi. aBSTRaCT KEY WORDS: Candidatus Neoehrlichia mikurensis, emerging pathogen, tick-borne disease, immunocompromised persons The intracellular bacterium Candidatus Neoehrlichia mikurensis is an emerging patho- gen. It causes system inflammatory syndrome, mostly in immunocompromised patients. It is not a well-known pathogen, therefore, it might be misdiagnosed in patients with underlying disease (hematologic or autoimmune disease) as a recurrence of the under- lying disease, or as an unrelated arteriosclerotic vascular event. Candidatus Neoehrlichia mikurensis is transmitted by hard ticks Ixodes spp.; small mammals are its natural host. It is widespread in Europe and Asia, therefore, it represents a threat to immunocompromised people. The infection is treatable if the administration of the antibiotic doxycycline is timely. 1 Asist. dr. Katja Strašek Smrdel, univ. dipl. mikrobiol., Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; katja.strasek@mf.uni-lj.si 37Med Razgl. 2022; 61 (1): 37–47 • Pregledni članek mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 37 38 Katja Strašek Smrdel Candidatus Neoehrlichia mikurensis – porajajoč se patogen? UvOD Bakterijo Candidatus Neoehrlichia miku- rensis (CNM) so kot človeški patogen pre- poznali šele leta 2010 (1). Od takrat je objav- ljenih že nekaj primerov okužb v Evropi in tudi na Kitajskem (2, 3). Povzroča sistem- sko vnetno okužbo pri imunsko oslabljenih osebah, ki se jo pogosto zamenja s poslab- šanjem osnovne bolezni ali z nepovezani- mi aterosklerotičnimi žilnimi zapleti. To zakasni postavitev diagnoze in dodatno ogroža življenje bolnika. Ob prejemu ustrez- nega antibiotika je okužba ozdravljiva. OPIS PaTOGENa CNM je majhen (0,5–1,2µm), po Gramu nega- tiven, večinoma pleomorfen kok (4). Je zno- trajcelična bakterija, ki jo prenašajo klopi. Filogenetsko so jo z analizo genov 16S ribo- somalne RNA (angl. ribosomal ribonucleic acid, rRNA) in groEL uvrstili v družino Anaplasmataceae, poleg rodov Ehrlichia in Anaplasma (4). Raziskovalci so s transmisij- sko elektronsko mikroskopijo v endotelij- skih celicah žil v tkivu vranice eksperimen- talno okuženih podgan odkrili z membrano obdane bakterijske vključke, ki so značilni za predstavnike družine Anaplasmataceae (4, 5). Pred opisom japonskih raziskovalcev je bila CNM poznana z imeni Ehrlichia-like orga- nism, Ehrlichia-like Schotti variant, Ehrlichia-like sp. Rattus variant in Candidatus Ehrlichia wal- kerii (4, 6–8). Ime je dobila po japonskem otoku Mikura (južna Japonska), kjer so bakterijo odkrili (4). Šele leta 2019 so švedski razisko- valci prvič uspeli namnožiti bakterijo v člo- veških primarnih endotelijskih celicah in tako potrdili, da so endotelijske celice žil tarčne celi- ce CNM. Predlagali so, da se bakterijo CNM preimenuje v Neoehrlichia mikurensis (5). EPIDEMIOLOGIJa, PRENašaLCI, NaRavNI GOSTITELJI CNM se prenaša s trdoščitastimi klopi rodu Ixodes spp., njeni naravni gostitelji pa so mali sesalci. Našli so jo v večini evrop- skih držav in tudi v Aziji (9). V Evropi je glavni prenašalec CNM gozdni klop Ixodes ricinus, ki je najpogostejši klop tudi v Sloveniji. Je pogost prenašalec številnih klopno prenosljivih patogenov, kot so Borrelia burgdorferi sensu lato, Anaplasma phagocytophilum, virus klopnega meningo- encefalitisa (KME), Rickettsia spp. in drugi (2). Pregledali so klope nabrane z rastlinja, z divjih živali (divjih prašičev, muflonov, jelenov) domačih živali (ovc, krav), malih sesalcev, psov, ptičev, ježev in prav tako klope na ljudeh (10–52). CNM so ugotovili še v drugih vrstah klopov (od manj kot 1 % do več kot 20 %), a je prevalenca najvišja ravno pri gozdnem klopu (19, 20, 32, 45, 49, 53–55). V Sloveniji so pregledali klope v več regijah (gorenjska, jugovzhodna slo- venska ter osrednjeslovenska). Prisotnost CNM so ugotovili tako pri odraslih klopih kot tudi pri nimfah (56). Okužbo ljudi pred- stavlja vbod okuženega klopa, čeprav se šte- vilni bolniki vboda ne spominjajo (57). Mali sesalci so naravni gostitelji CNM. Bakterijo so našli pri številnih rodovih in vrstah malih sesalcev (voluharice, poljske miši, gozdne miši, podgane, celo čipmun- ki) (9). V Sloveniji so testirali rumenogrle miši, navadne belonoge miši, dimaste miši, gozdne voluharice ter travniške voluharice. Vse imenovane vrste so bile okužene s CNM v vseh slovenskih regijah (56). V evropskem prostoru je prevalenca okuženih malih sesalcev tudi do 65 % (19, 20, 22, 30, 39, 43, 53, 58–62). O okuženih malih sesalcih poro- čajo tudi Kitajska, Japonska in Rusija (3, 4, 7, 63–65). Mali sesalci ne kažejo kliničnih znakov okužbe, poleg tega naj ne bi bili vse- življenjsko okuženi (9, 62). CNM ni patogena le za ljudi, ampak tudi za pse (66). Opisan je primer osemletnega psa, ki je po težji operaciji zbolel s klini- čnimi znaki neoerlihioze. Predvidevajo, da je bil pes brezsimptomni nosilec bakterije. Klinične znake okužbe naj bi sprožilo zni- žanje imunske obrambe zaradi težje kirur- ške operacije (66). V nemški raziskavi psov, ki so prišli na pregled in odvzem krvi k vete- mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 38 39Med Razgl. 2022; 61 (1): rinarju zaradi drugih razlogov, so ugotovi- li 0,3 % okuženost s CNM. Žal podatka o zdravstvenem stanju okuženih psov ni bilo (67). Nedavno so na Hrvaškem opravili retrospektivno raziskavo, v kateri so pre- gledali 19 psov, ki so poginili zaradi hemo- litične anemije. Pri enem psu, tri in pol meseca starem mladiču, so ugotovili okuž- bo s CNM (68). OKUŽBE LJUDI Prve primere okužb s CNM so opisali leta 2010 (1, 69, 70). Do sedaj je bilo opisanih 18 potrjenih primerov okužb s CNM v Evropi, najpogosteje pri imunsko oslabljenih osebah (2). S številnimi raziskavami na različnih skupinah ljudi pa odkrivajo nove primere okužb, ki so bili predhodno napačno dia- gnosticirani, neprepoznani ali brezsimp- tomni (tabela 1) (2, 3, 52, 71, 72). Večinoma se objavljajo zapisi o okužbah bolnikov, ki imajo oslabljen imunski sistem zaradi pre- saditve tkiv ali organov, malignega obole- nja, splenektomije, avtoimunskega obolenja, revmatoidnega artritisa ali zaradi zdravlje- nja s kortikosteroidnimi zdravili ali kemo- terapijami (tabela 1). Prav tako je verjetnost pojava simptomatske okužbe večja pri sta- rejših osebah (9). Pri teh bolnikih se oku- žba lahko kaže z neznačilnimi znaki, zato jo zelo pogosto zamenjajo za poslabšanje osnovnega obolenja. Najpogostejši znaki so vročina neznanega izvora, mrazenje, nočno potenje, bolečine v sklepih in mišicah, žilna obolenja, pri nekaterih tudi izpuščaj, kašelj in izguba telesne teže. Manj kot polovica se jih spomni vboda klopa (57). Ker se simptomi pojavijo več mesecev ali let po vbodu klopa, redkokateri zdravnik pomisli na okužbo s klopno prenosljivim patogenom. Pri nezdravljeni ali prepozno odkriti okužbi lahko bolnik tudi umre (69). Imunsko zdra- vi ljudje so v večini primerov brez simpto- mov okužbe, lahko pa imajo kožni izpuščaj, podoben borelijskemu eritemu, v redkih primerih bolečine v sklepih, glavobol ali druge neznačilne simptome (52, 71–73). V kitajski raziskavi imunsko zdravih oseb z vročinsko boleznijo po vbodu klopa (622 oseb) iz leta 2010 so našli sedem oku- ženih bolnikov (1,1 %), katerih znaki okuž- be so bili vročina, glavobol, slabo počutje, bolečine v mišicah, eritem, tudi bruhanje, trd vrat, driska in kašelj (tabela 1). Pri ose- bah, vključenih v raziskavo, so ugotavljali tudi prisotnost protiteles (angl. immuno- globulin, Ig) razreda G proti A. phagocyto- philum, Ehrlichia chaffeensis, B. burgdorferi, Rickettsia heilongjiangensis in virusu KME v času akutne okužbe in obdobju okrevanja. Posredni imunofluorescenčni testi proti omenjenim patogenom so bili negativni. Vseh sedem bolnikov je živelo v vaseh pro- vince Mudanjiang in so bili kmetje. Okužbo s CNM pri teh osebah so potrdili tudi s sekvenciranjem. Prav tako so v tej provinci potrdili prisotnost CNM pri klopih in glo- davcih (3). Na Poljskem so leta 2012 opravili razi- skavo pri gozdarskih delavcih, ki so močno izpostavljeni vbodom klopov in posledično klopno prenosljivim okužbam. Pregledali so 316 gozdarjev, od katerih jih je bilo pet oku- ženih s CNM (1,6 %), a brez kliničnih simp- tomov okužbe (tabela 1). Okužbo so potrdili tudi s sekvenciranjem (72). Sledila je objava raziskave na Nizozem- skem (med letoma 2007 in 2008), kjer so pregledali 626 vzorcev krvi oseb, ki so pri- šle na pregled k zdravniku zaradi vboda klopa in/ali eritema. Najpogostejši patogen, ki so ga ugotovili, je bila CNM; pri sedmih bolnikih (1,1 %) so potrdili okužbo tudi s sekvenciranjem (tabela 1). Poleg CNM so v krvi drugih bolnikov ugotovili prisotnost še A. phagocytophilum, Babesia divergens, Borrelia miyamotoi in B. burgdorferi sensu lato (52). Raziskovalci z Norveške so leta 2017 objavili raziskavo oseb, ki so imele simpto- me okužbe po vbodu klopa. Kriterije raziskave je izpolnjevalo 70 bolnikov. Najpogostejši patogen, ki so ga ugotovili v krvi oseb, je bila CNM (10 %), poleg B. burgdorferi sensu lato. mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 39 40 Katja Strašek Smrdel Candidatus Neoehrlichia mikurensis – porajajoč se patogen? D rž av a Le to St ar os t  (l et a) Z dr av st ve no  s ta nj e K lin ič ni  z na ki Te ra pi ja Če šk a 20 08 55 lim fo m p la šč ni h ce lic v  n ap re do va le m s ta di ju , vr oč in a, b ol eč in e v  sk le pi h, g le žn ji in k ol en a do ks ic ik lin 2 × 20 0 m g/ da n 2 te dn a od so tn os t vr an ic e ot ek li, o bč ut lji vi in e rit em at oz ni  – e ry th em a do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 2 te dn a no do su m , v bo d kl op a ne ka j t ed no v pr ej 20 09 58 pr es ad it ev je te r, od so tn os t vr an ic e, zv eč er p ov iš an a vr oč in a, m ra ze nj e, iz ra zi ta do ks ic ik lin 2 00 m g/ da n 3 te dn e po pr es ad it ve na li m fo pr ol if er at iv na b ol ez en ut ru je no st , b ol eč in e v  sk le pi h, o te kl i g le žn ji, er it em , v bo d kl op a ne ka j t ed no v pr ej N em či ja 20 07 69 su m n a kr on ič no v ne tn o de m ie lin iz ira jo čo vr oč in a ne zn an eg a iz vo ra , n oč no p ot en je , do ks ic ik lin 2 00 m g/ da n 3 te dn e po lin ev ro pa ti jo ka še lj, d ris ka , g lo bo ka v en sk a tr om bo za ro ke 20 08 57 zd ra v gl av ob ol i, iz gu ba z av es ti , i nt ra ce re br al na in br ez t er ap ije su ba ra hn oi da ln a kr va vi te v z  an ev riz m o, vr oč in a, s m rt z ar ad i v eč or ga ns ke o dp ov ed i ob s ep si Šv ed sk a 20 09 77 kr on ič na li m fo ci tn a an em ija , o ds ot no st v ra ni ce vr oč in a, m ra ze nj e, d ris ka , š en , g lo bo ka v en sk a do ks ic ik lin 2 × 20 0 m g/ da n 2 te dn a tr om bo za n og e, p lju čn a em bo lij a, a ne m ija , su m n a se ps o 20 11 75 kr on ič na li m fo ci tn a le vk em ija , o ds ot no st vr oč in a, m ra ze nj e, n oč no p ot en je it d. do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 3– 6 te dn ov vr an ic e 20 11 67 si st em sk i e rit em at oz ni lu pu s, f ol ik ul ar ni vr oč in a, m ra ze nj e, n oč no p ot en je it d. do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 3– 6 te dn ov lim fo m , o ds ot no st v ra ni ce 20 13 71 ra k do jk , r ev m at oi dn i a rt rit is sl ab os t, iz gu ba t ež e, v ro či na , d is pn ej a, do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 2 te dn a an em ija , t ah ik ar di ja , v eč v bo do v kl op ov 20 13 67 ps or ia ti čn i a rt rit is , l ev ke m ija v el ik ih vr oč in a, m ra ze nj e, n oč no p ot en je it d. do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 3– 6 te dn ov gr an ul ira ni h lim fo ci to v T, o ds ot no st v ra ni ce 20 13 54 lu sk av ic a vr oč in a, m ra ze nj e, n oč no p ot en je it d. do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 3– 6 te dn ov 20 13 59 re vm at oi dn i a rt rit is , d if uz ni v el ik oc el ič ni vr oč in a, m ra ze nj e, n oč no p ot en je it d. do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 3– 6 te dn ov lim fo m B , o ds ot no st v ra ni ce Ta be la  1 .P ot rje ni p rim er i o ku žb s  C an di da tu s N eo eh rli ch ia m ik ur en si s v  Ev ro pi in A zi ji te r k lin ič ne z na či ln os ti p ri po tr je ni h pr im er ih (1 , 3 , 3 6, 5 2, 5 7, 6 9, 7 0– 78 ). mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 40 41Med Razgl. 2022; 61 (1): 20 15 68 zd ra v iz pu šč aj n a do jk i ( di ag no za e ry th em a ni p od at ka m ig ra ns ), vb od k lo pa d va m es ec a pr ej 20 15 57 al er gi je , l ym sk a bo re lio za p re d os m im i l et i iz pu šč aj n a do jk i ( er yt he m a m ig ra ns ), ni p od at ka vb od k lo pa e n m es ec in p ol p re j (d ia gn oz a er yt he m a m ig ra ns ) 20 17 57 m ul ti pl a sk le ro za vr oč in a do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 2– 3 te dn e 20 18 69 kr on ič na li m fo ci tn a le vk em ija , o ds ot no st vr oč in a do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 2– 3 te dn e vr an ic e Šv ic a 20 09 61 ki ru rš ka re va sk ul ar iz ac ija s rč ne m iš ic e sl ab o po ču tj e, v ro či na , m ra ze nj e, d is pn ej a do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 6 te dn ov z  ob vo di , r ek on st ru kc ija m it ra ln e za kl op ke + rif am pi n 2 × 45 0 m g/ da n 6 te dn ov 20 11 68 kr on ič na li m fo ci tn a le vk em ija , o ds ot no st po na vl ja jo ča s e vr oč in a z  m ra ze nj em , n oč no do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 6 te dn ov vr an ic e po te nj e, iz gu ba t ež e, b ol eč in e v  sk le pi h 20 12 58 lim fo m vr oč in a, m ra ze nj e, n oč no p ot en je , do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 6 te dn ov po na vl ja jo ča s e gl ob ok a ve ns ka tr om bo za Sl ov en ija 20 20 66 di fu zn i v el ik oc el ič ni li m fo m B vr oč in a, m ra ze nj e, n oč no p ot en je , do ks ic ik lin 2 × 10 0 m g/ da n 4 te dn e sl ab o po ču tj e Po ljs ka 20 12 po vp re čn o 44 zd ra vi (g oz da rji ) br ez s im pt om ov ni p od at ka (5 o se b) N or ve šk a 20 14 – > 18 (7 o se b) ni p od at ka 7- kr at e ry th em a m ig ra ns , 1 -k ra t t ud i 2 × do ks ic ik lin 20 15 ut ru je no st 5 × pe ni cl in N iz oz em sk a 20 07 – 40 –7 9 (7 o se b) zd ra vi 2- kr at b re z si m pt om ov 4 × do ks ic ik lin 20 08 1- kr at b ol eč in e v  sk le pi h, 4 -k ra t iz pu šč aj  – 10 0 m g/ da n er yt he m a m ig ra ns , m ra vl jin če nj e v  ok on či na h 10 –1 4 dn i 1- kr at g la vo bo l, bo le či ne v  m iš ic ah in o ko nč in ah K it aj sk a 20 10 29 –6 7 zd ra vi vr oč in a, g la vo bo l, sl ab o po ču tj e, v  m an jš i ni p od at ka (7 o se b) m er i t ud i s la bo st , b ru ha nj e, b ol eč e m iš ic e, ot rd el ti ln ik , d ris ka , k aš el j, zm ed en os t, e rit em mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 41 Vsi bolniki, okuženi s CNM, so imeli eritem, ena oseba je poročala tudi o izčrpanosti (tabela 1). Ostalih klopno prenosljivih pato- genih mikroorganizmov (A. phagocyto- philum, B. miyamotoi, skupina rikecijskih pegavic ali mrzlic, Francisella tularensis, Coxiella burnetii, Bartonella spp.) v krvi bol- nikov niso ugotovili (71). DIaGNOSTIKa Zaradi pogosto neznačilnih znakov je dia- gnostika okužbe s CNM močno otežena. Zelo pomemben je podatek o vbodu klopa, ki pa se ga večina bolnikov ne spomni, saj lahko preteče več mesecev od vboda do kli- nično izražene okužbe. Pomembno je tudi imunsko stanje bolnika in osnovna bolezen, zaradi katere se zdravi. Pomembni laboratorijski kazalci pri imunsko oslabljenih osebah so povečano število belih krvnih celic, nevtrofilija, povišana koncentracija vnetnih markerjev (C-reaktivna beljakovina (angl. C reactive protein, CRP)), prokalcitonin, stopnja sedi- mentacije eritrocitov, anemija. Pri nekate- rih bolnikih se pojavi tudi rahla trombocito- penija, limfopenija in hiponatriemija, rahlo povišane jetrne transaminaze in laktatna dehidrogenaza (9). Zgolj dve poročili pri imunsko zdravih osebah sta poročali po- dobno: levkocitoza, nevtrofilija ter povišan CRP (9). Kljub pripadnosti CNM družini Ana- plasmataceae, kamor sodijo tudi predstav- niki rodov Anaplasma in Ehrlichia, ni jasno dokazane navzkrižne reaktivnosti protite- les med pripadniki te družine. Odsotnost specifičnih ali navzkrižnih protiteles pri bol- niku je lahko tudi posledica njegovega imunosupresivnega stanja. Testiranje humoralnega imunskega odziva dveh imun- sko zdravih oseb z neoerlihiozo, kjer so kot antigen uporabili sorodno bakterijo A. phago- cytophilum, ni dalo zanesljivih rezultatov okužbe (73). V raziskavi na Kitajskem so imunsko zdravim bolnikom poleg prisot- nosti genoma CNM ugotavljali tudi proti- telesa razreda IgG proti sorodnim bakteri- jam A. phagocytophilum in E. chaffeensis v serumu v času akutne okužbe in v obdob- ju okrevanja (3). Specifičnih ali navzkrižno reaktivnih protiteles proti tema patogeno- ma niso dokazali (3). Posredna diagnostika okužbe z dokazovanjem specifičnih proti- teles proti CNM za zdaj ni mogoča, saj serološki testi z antigenom CNM (encimski imunski test (angl. enzyme linked immuno- sorbent assay, ELISA) ali posredna imuno- fluorescenca) še niso razviti, kajti bakterije se trenutno še ne da gojiti v celični kultu- ri (2). A tudi tu se kaže napredek (5). Mikrobiološka diagnostika neoerlihio- ze temelji torej na molekularnih tehnikah. Navadno je vsebakterijska verižna reakcija s polimerazo (angl. polymerase chain reaction, PCR) prvi izbor za tovrstno diagnostiko, ki mu sledi sekvenčna analiza gena za 16S rRNA (57). Za nadaljnje sledenje bakterie- mije in uspešnosti zdravljenja pa je bolj upo- raben kvantitativen PCR v realnem času za gen groEL, predvsem zaradi večje občutlji- vosti in možnosti kvantifikacije genoma CNM v krvi/plazmi (2). Najbolj primerni vzorci za molekularno diagnostiko okužbe so kri z dodanim antikoagulantom etilen- diamintetraocetna kislina (angl. ethylene- diaminetetraacetic acid, EDTA), plazma, serum, redko kostni mozeg. V možgansko- -hrbtenjačni tekočini genoma CNM še niso dokazali kljub simptomom okužbe osred- njega živčevja (57). ZDRavLJENJE CNM spada med znotrajcelične bakterije, katerih okužbe zdravimo z antibiotikom doksiciklinom. Za zdravljenje neoerlihioze učinkovito deluje že oralna uporaba 100mg doksiciklina dvakrat dnevno. Rifampin (300 mg dvakrat dnevno) so uspešno upo- rabili pri bolniku z domnevno preobčutlji- vostjo na doksiciklin, učinkovita je tudi kombinacija rifampina (450 mg dvakrat dnevno) in doksiciklina (100 mg dvakrat dnevno) (9). Najustreznejši čas zdravljenja 42 Katja Strašek Smrdel Candidatus Neoehrlichia mikurensis – porajajoč se patogen? mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 42 neoerlihioze ni znan, večinoma traja dva do tri tedne. Pomembno je, da so imunsko osla- bljeni bolniki pravočasno zdravljeni, kajti pri njih lahko različni hematološki zapleti vodijo v smrt ali poslabšanje osnovne bole- zni. Klinični simptomi okužbe izzvenijo povprečno že v nekaj dneh po pričetku zdravljenja (9). Sočasno z zdravljenjem pri- poročajo ugotavljanje prisotnosti genoma CNM s PCR v realnem času za kvantifika- cijo (2). Po uspešnem zdravljenju s sledenjem z molekularnimi metodami ne poročajo o ponovitvi bolezni. ZaKLJUČEK CNM je klopno prenosljiv porajajoč se patogen tako v Evropi kot tudi v Aziji. Šte- vilna poročila o okuženosti malih sesalcev in klopov, med drugim tudi v okolici po- trjenih primerov okužb, govorijo o izpo- stavljenosti ljudi in živali temu patogenu (2). Še posebej so v nevarnosti osebe z razno- likimi imunskimi oslabelostmi, katerih število raste zaradi vse boljše zdravstvene oskrbe in medicinskega napredka. Nezna- čilne simptome okužbe in vročino nezna- nega izvora pogosto zamenjajo za zaplete osnovne bolezni ali tudi poslabšanja stanja bolezni, kar vodi do nepotrebnega zdrav- ljenja zapletov in morebitno nevarne upo- rabe imunosupresivnih zdravil, kortiko- steroidov (57). S pravočasno diagnozo in uvedbo antibiotika simptomi in zapleti v nekaj dneh izzvenijo (2). Diagnostika temelji na molekularnih metodah, saj bak- terije še ne znamo gojiti na celični kultu- ri. Zato tudi ni možno raziskovati medse- bojnega učinkovanja bakterije z gostite- ljevimi celicami, kot tudi ne njenih viru- lenčnih dejavnikov in imunopatoloških mehanizmov. Trenutno na trgu ni zane- sljivih seroloških testov, s katerimi bi lahko na posreden način dokazovali okužbo ali ugotovili izpostavljenost ljudi (in živali) novemu patogenu (73). Zanimiv bi bil tudi podatek, ali so možne prikrite okužbe, ki se izrazijo ob pojavu imunske oslabelosti oku- žene osebe. Tako bi se s testiranjem lahko izognili številnim zapletom, ki se lahko pojavijo zaradi osnovne bolezni ob uvedbi imunosupresije in hkratne nediagnostici- rane okužbe s CNM. V slovenskem prosto- ru je dokazana prisotnost CNM, tako pri malih sesalcih kot pri klopih. Tako so šte- vilne osebe izpostavljene možnosti okužbe. Hkrati tudi narašča število imunsko osla- bljenih oseb, tako zaradi napredka medi- cine kot tudi zaradi številnih možnosti terapevtskega zdravljenja osnovnih bole- zni. Narašča tudi ogroženost teh bolnikov v Sloveniji. S preglednim člankom želimo povečati osveščenost osebnih zdravnikov in specia- listov onkologije, revmatologije, infekto- logije, hematologije o tem novo porajajo- čem se mikroorganizmu. Najbolj ogrožene so imunsko oslabljene osebe, pri katerih ta patogen povzroči okužbo z zapleti, ki se odrazijo kot poslabšanje ali zaplet osnovne bolezni. S pravočasno diagnozo se lahko izo- gnemo zapletom, ki niso prepoznani kot del infekcijskega poteka popolnoma ozdravlji- ve bolezni. 43Med Razgl. 2022; 61 (1): mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 43 LITERaTURa 1. Welinder-Olsson C, Kjellin E, Vaht K, et al. First case of human »Candidatus Neoehrlichia mikurensis« infection in a febrile patient with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Microbiol. 2010; 48 (5): 1956–9. 2. Portillo A, Santibáñez P, Palomar AM, et al. ‘Candidatus Neoehrlichia mikurensis’ in Europe. New Microbes New Infect. 2018; 22: 30–6. 3. Li H, Jiang JF, Liu W, et al. Human infection with Candidatus Neoehrlichia mikurensis, China. Emerg Infect Dis. 2012; 18 (10): 1636–9. 4. Kawahara M, Rikihisa Y, Isogai E, et al. Ultrastructure and phylogenetic analysis of ‘Candidatus Neoehrlichia mikurensis’ in the family Anaplasmataceae, isolated from wild rats and found in Ixodes ovatus ticks. Int J Syst Evol Microbiol. 2004; 54 (5): 1837–43. 5. Wass L, Grankvist A, Bell-Sakyi L, et al. Cultivation of the causative agent of human neoehrlichiosis from clini- cal isolates identifies vascular endothelium as a target of infection. Emerg Microbes Infect. 2019; 8 (1): 413–25. 6. Schouls LM, Van De Pol I, Rijpkema SG, et al. Detection and identification of Ehrlichia, Borrelia burgdorferi sensu lato, and Bartonella species in dutch Ixodes ricinus ticks. J Clin Microbiol. 1999; 37 (7): 2215–22. 7. Pan H, Liu S, Ma Y, et al. Ehrlichia-like organism gene found in small mammals in the suburban district of Guangzhou of China. Ann N Y Acad Sci. 2003; 990 (1): 107–11. 8. Brouqui P, Sanogo YO, Caruso G, et al. Candidatus Ehrlichia walkerii: A new Ehrlichia detected in Ixodes ricinus tick collected from asymptomatic humans in northern Italy. Ann N Y Acad Sci. 2003; 990: 134–40. 9. Wennerås C. Infections with the tick-borne bacterium Candidatus Neoehrlichia mikurensis. Clin Microbiol Infect. 2015; 21 (7): 621–30. 10. Glatz M, Müllegger RR, Maurer F, et al. Detection of Candidatus Neoehrlichia mikurensis, Borrelia burgdorferi sensu lato genospecies and Anaplasma phagocytophilum in a tick population from Austria. Ticks Tick Borne Dis. 2014; 5 (2): 139–44. 11. Derdáková M, Václav R, Pangrácova-Blaňárová L, et al. Candidatus Neoehrlichia mikurensis and its co-circu- lation with Anaplasma phagocytophilum in Ixodes ricinus ticks across ecologically different habitats of Central Europe. Parasit Vectors. 2014; 7: 160. 12. Schötta AM, Wijnveld M, Stockinger H, et al. Approaches for reverse line blot-based detection of microbial pathogens in Ixodes ricinus ticks collected in Austria and impact of the chosen method. Appl Environ Microbiol. 2017; 83 (13): e00489–17. 13. Richter D, Matuschka FR. »Candidatus Neoehrlichia mikurensis,« Anaplasma phagocytophilum, and Lyme disease spirochetes in questing European vector ticks and in feeding ticks removed from people. J Clin Microbiol. 2012; 50 (3): 943–7. 14. Venclíková K, Mendel J, Betášová L, et al. Neglected tick-borne pathogens in the Czech Republic, 2011–2014. Ticks Tick Borne Dis. 2016; 7: 107–12. 15. Vencliková K, Rudolf I, Mendel J, et al. Rickettsiae in questing Ixodes ricinus ticks in the Czech Republic. Ticks Tick Borne Dis. 2014; 5 (2): 135–8. 16. Fertner ME, Molbak LM, Boye Pihl TP, et al. First detection of tick-borne »Candidatus Neoehrlichia mikurensis« in Denmark 2011. Euro Surveill. 2012; 17 (8): 20096. 17. Michelet L, Delannoy S, Devillers E, et al. High-throughput screening of tick-borne pathogens in Europe. Front Cell Infect Microbiol. 2014; 4: 103. 18. Ivanova A, Geller J, Katargina O, et al. Detection of Candidatus Neoehrlichia mikurensis and Ehrlichia muris in Estonian ticks. Ticks Tick Borne Dis. 201; 8 (1): 13–7. 19. Silaghi C, Woll D, Mahling M, et al. Candidatus Neoehrlichia mikurensis in rodents in an area with sympatric existence of the hard ticks Ixodes ricinus and Dermacentor reticulatus, Germany. Parasit Vectors. 2012; 5: 285. 20. Obiegala A, Pfeffer M, Pfister K, et al. Candidatus Neoehrlichia mikurensis and Anaplasma phagocytophilum: Prevalences and investigations on a new transmission path in small mammals and ixodid ticks. Parasit Vectors. 2014; 7: 563. 21. Hornok S, Meli ML, Gönczi E, et al. First evidence of Candidatus Neoehrlichia mikurensis in Hungary. Parasit Vectors. 2013; 6: 267. 22. Szekeres S, Coipan CE, Rigó K, et al. Candidatus Neoehrlichia mikurensis and Anaplasma phagocytophilum in natural rodent and tick communities in Southern Hungary. Ticks Tick Borne Dis. 2015; 6 (2): 111–6. 23. Capelli G, Ravagnan S, Montarsi F, et al. Occurrence and identification of risk areas of Ixodes ricinus-borne pathogens: A cost-effectiveness analysis in north-eastern Italy. Parasit Vectors. 2012; 5: 61. 44 Katja Strašek Smrdel Candidatus Neoehrlichia mikurensis – porajajoč se patogen? mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 44 24. Movila A, Toderas I, Uspenskaia I, et al. Molecular detection of tick-borne pathogens in Ixodes ricinus from Moldova collected in 1960. Ticks Tick Borne Dis. 2013; 4 (4): 359–61. 25. Jenkins A, Kristiansen BE, Allum AG, et al. Borrelia burgdorferi sensu lato and Ehrlichia spp. in Ixodes ticks from southern Norway. J Clin Microbiol. 2001; 39 (10): 3666–71. 26. Welc-Falęciak R, Kowalec M, Karbowiak G, et al. Rickettsiaceae and Anaplasmataceae infections in Ixodes ricinus ticks from urban and natural forested areas of Poland. Parasit Vectors. 2014; 7: 121. 27. Kalmár Z, Sprong H, Mihalca AD, et al. Borrelia miyamotoi and Candidatus Neoehrlichia mikurensis in Ixodes ricinus ticks, Romania. Emerg Infect Dis. 2016; 22 (3): 550–1. 28. Raileanu C, Moutailler S, Pavel I, et al. Borrelia diversity and co-infection with other tick borne pathogens in ticks. Front Cell Infect Microbiol. 2017; 7: 36. 29. Potkonjak A, Gutiérrez R, Savić S, et al. Molecular detection of emerging tick-borne pathogens in Vojvodina, Serbia. Ticks Tick Borne Dis. 2016; 7 (1): 199–203. 30. Spitalská E, Boldis V, Kostanová Z, et al. Incidence of various tick-borne microorganisms in rodents and ticks of central Slovakia. Acta Virol. 2008; 52 (3): 175–9. 31. Pangrácová L, Derdáková M, Pekárik L, et al. Ixodes ricinus abundance and its infection with the tick-borne pathogens in urban and suburban areas of eastern Slovakia. Parasit Vectors. 2013; 6 (1): 238. 32. Blaňarová L, Stanko M, Miklisová D, et al. Presence of Candidatus Neoehrlichia mikurensis and Babesia microti in rodents and two tick species (Ixodes ricinus and Ixodes trianguliceps) in Slovakia. Ticks Tick Borne Dis. 2016; 7 (2): 319–26. 33. Hamšíková Svitálková Z, Haruštiaková D, Mahríková L, et al. Candidatus Neoehrlichia mikurensis in ticks and rodents from urban and natural habitats of South-Western Slovakia. Parasit Vectors. 2016; 9 (1): 2. 34. Andersson M, Bartkova S, Lindestad O, et al. Co-infection with ‘Candidatus Neoehrlichia mikurensis’ and Borrelia afzelii in Ixodes ricinus ticks in southern Sweden. Vector Borne Zoonotic Dis. 2013; 13 (7): 438–42. 35. Lommano E, Bertaiola L, Dupasquier C, et al. Infections and coinfections of questing Ixodes ricinus ticks by emerging zoonotic pathogens in Western Switzerland. Appl Environ Microbiol. 2012; 78 (13): 4606–12. 36. Maurer FP, Keller PM, Beuret C, et al. Close geographic association of human neoehrlichiosis and tick popu- lations carrying »Candidatus Neoehrlichia mikurensis« in eastern Switzerland. J Clin Microbiol. 2013; 51 (1): 169–76. 37. Van Overbeek L, Gassner F, Van Der Plas CL, et al. Diversity of Ixodes ricinus tick-associated bacterial com- munities from different forests. FEMS Microbiol Ecol. 2008; 66 (1): 72–84. 38. Coipan EC, Jahfari S, Fonville M, et al. Spatiotemporal dynamics of emerging pathogens in questing Ixodes ricinus. Front Cell Infect Microbiol. 2013; 3: 36. 39. Jahfari S, Fonville M, Hengeveld P, et al. Prevalence of Neoehrlichia mikurensis in ticks and rodents from North- west Europe. Parasit Vectors. 2012; 5 (1): 74. 40. Silaghi C, Pfister K, Overzier E. Molecular investigation for bacterial and protozoan tick-borne pathogens in wild boars (Sus scrofa) from southern Germany. Vector Borne Zoonotic Dis. 2014; 14 (5): 371–3. 41. Palomar AM, García-Álvarez L, Santibáñez S, et al. Detection of tick-borne ‘Candidatus Neoehrlichia mikurensis’ and Anaplasma phagocytophilum in Spain in 2013. Parasit Vectors. 2014; 7 (1): 57. 42. Baráková I, Derdáková M, Selyemová D, et al. Tick-borne pathogens and their reservoir hosts in northern Italy. Ticks Tick Borne Dis. 2018; 9 (2): 164–70. 43. Burri C, Schumann O, Schumann C, et al. Are Apodemus spp. mice and Myodes glareolus reservoirs for Borrelia miyamotoi, Candidatus Neoehrlichia mikurensis, Rickettsia helvetica, R. monacensis and Anaplasma phago- cytophilum? Ticks Tick Borne Dis. 2014; 5 (3): 245–51. 44. Schreiber C, Krücken J, Beck S, et al. Pathogens in ticks collected from dogs in Berlin/Brandenburg, Germany. Parasit Vectors. 2014; 7: 535. 45. Król N, Obiegala A, Pfeffer M, et al. Detection of selected pathogens in ticks collected from cats and dogs in the Wrocław Agglomeration, South-West Poland. Parasit Vectors. 2016; 9 (1): 351. 46. Labbé Sandelin L, Tolf C, Larsson S, et al. Candidatus Neoehrlichia mikurensis in ticks from migrating birds in Sweden. PloS one. 2015; 10 (7): e0133250. 47. Lommano E, Dvořák C, Vallotton L, et al. Tick-borne pathogens in ticks collected from breeding and migratory birds in Switzerland. Ticks Tick Borne Dis. 2014; 5 (6): 871–82. 48. Heylen D, Fonville M, Docters van Leeuwen A, et al. Pathogen communities of songbird-derived ticks in Europe’s low countries. Parasit Vectors. 2017; 10 (1): 497. 49. Jahfari S, Ruyts SC, Frazer-Mendelewska E, et al. Melting pot of tick-borne zoonoses: The European hedgehog contributes to the maintenance of various tick-borne diseases in natural cycles urban and suburban areas. Parasit Vectors. 2017; 10 (1): 134. 45Med Razgl. 2022; 61 (1): mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 45 50. Otranto D, Dantas-Torres F, Giannelli A, et al. Ticks infesting humans in Italy and associated pathogens. Parasit Vectors. 2014; 7: 328. 51. Andersson M, Zaghdoudi-Allan N, Tamba P, et al. Co-infection with ‘Candidatus Neoehrlichia mikurensis’ and Borrelia afzelii in an Ixodes ricinus tick that has bitten a human in Romania. Ticks Tick Borne Dis. 2014; 5 (6): 706–8. 52. Jahfari S, Hofhuis A, Fonville M, et al. Molecular detection of tick-borne pathogens in humans with tick bites and erythema migrans, in the Netherlands. PLoS Negl Trop Dis. 2016; 10 (10): e0005042. 53. Krücken J, Schreiber C, Maaz D, et al. A novel high-resolution melt PCR assay discriminates Anaplasma phago- cytophilum and »Candidatus Neoehrlichia mikurensis«. J Clin Microbiol. 2013; 51 (6): 1958–61. 54. Movila A, Alekseev AN, Dubinina HV, et al. Detection of tick-borne pathogens in ticks from migratory birds in the Baltic region of Russia. Med Vet Entomol. 2013; 27 (1): 113–7. 55. Silaghi C, Beck R, Oteo JA, et al. Neoehrlichiosis: An emerging tick-borne zoonosis caused by Candidatus Neoehrlichia mikurensis. Exp Appl Acarol. 2016; 68 (3): 279–97. 56. Strašek Smrdel K, Ravnik Verbič U, Tozon N, et al. Filling the gap on the knowledge of Candidatus Neoehrlichia mikurensis in Europe, Slovenia. In: Fournier PE, eds. International congress on Rickettsiae and other intracellular bacteria. Marseille; 2017. p. 152. 57. Grankvist A, Andersson PO, Mattsson M, et al. Infections with the tick-borne bacterium »Candidatus Neoehrlichia mikurensis« mimic noninfectious conditions in patients with B cell malignancies or autoimmune diseases. Clin Infect Dis. 2014; 58 (12): 1716–22. 58. Víchová B, Majláthová V, Nováková M, et al. Anaplasma infections in ticks and reservoir host from Slovakia. Infect Genet Evol. 2014; 22: 265–72. 59. Vayssier Taussat M., Le Rhun D, Buffet JP, et al. Candidatus Neoehrlichia mikurensis in bank voles, France. Emerg Infect Dis. 2012; 18 (12): 2063–5. 60. Beninati T, Piccolo G, Rizzoli A, et al. Anaplasmataceae in wild rodents and roe deer from Trento Province (northern Italy). Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006; 25 (10): 677–8. 61. Andersson M, Raberg L. Wild rodents and novel human pathogen Candidatus Neoehrlichia mikurensis, southern Sweden. Emerg Infect Dis. 2011; 17 (9): 1716–8. 62. Andersson M, Scherman K, Råberg L. Infection dynamics of the tick-borne pathogen »Candidatus Neoehrlichia mikurensis« and coinfections with Borrelia afzelii in bank voles in southern Sweden. Appl Environ Microbiol. 2014; 80 (5): 1645–9. 63. Li H, Jiang J, Tang F, et al. Wide distribution and genetic diversity of »Candidatus Neoehrlichia mikurensis« in rodents from China. Appl Environ Microbiol. 2013; 79 (3): 1024–7. 64. Tabara K, Arai S, Kawabuchi T, et al. Molecular survey of Babesia microti, Ehrlichia species and Candidatus Neoehrlichia mikurensis in wild rodents from Shimane Prefecture, Japan. Microbiol Immunol. 2007; 51 (4): 359–67. 65. Rar VA, Livanova NN, Panov VV, et al. Genetic diversity of Anaplasma and Ehrlichia in the Asian part of Russia. Ticks Tick Borne Dis. 2010; 1 (1): 57–65. 66. Diniz PPVP, Schulz BS, Hartmann K, et al. »Candidatus Neoehrlichia mikurensis« infection in a dog from Germany. J Clin Microbiol. 2011; 49 (5): 2059–62. 67. Liesner JM, Krücken J, Schaper R, et al. Vector-borne pathogens in dogs and red foxes from the federal state of Brandenburg, Germany. Vet Parasitol 2016; 224: 44–51. 68. Beck R, Čurik Čubrić V, Ivana R, et al. Identification of ‘Candidatus Neoehrlichia mikurensis’ and Anaplasma species in wildlife from Croatia. Parasit Vectors. 2014; 7: O28. 69. Von Loewenich FD, Geidorfer W, Disqué C, et al. Detection of »Candidatus Neoehrlichia mikurensis« in two patients with severe febrile illnesses: Evidence for a European sequence variant. J Clin Microbiol. 2010; 48 (7): 2630–5. 70. Fehr JS, Bloemberg GV, Ritter C, et al. Septicemia caused by tick-borne bacterial pathogen Candidatus Neoehrlichia mikurensis. Emerg Infect Dis. 2010; 16 (7): 1127–9. 71. Quarsten H, Grankvist A, Høyvoll L, et al. Candidatus Neoehrlichia mikurensis and Borrelia burgdorferi sensu lato detected in the blood of Norwegian patients with erythema migrans. Ticks Tick Borne Dis. 2017; 8 (5): 715–20. 72. Welc-Falęciak R, Siński E, Kowalec M, et al. Asymptomatic »Candidatus Neoehrlichia mikurensis« infections in immunocompetent humans. J Clin Microbiol. 2014; 52 (8): 3072–4. 73. Grankvist A, Sandelin LL, Andersson J, et al. Infections with Candidatus Neoehrlichia mikurensis and cytokine responses in 2 persons bitten by ticks, Sweden. Emerg Infect Dis. 2015; 21 (8): 1462–5. 46 Katja Strašek Smrdel Candidatus Neoehrlichia mikurensis – porajajoč se patogen? mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 46 74. Pekova S, Vydra J, Kabickova H, et al. Candidatus Neoehrlichia mikurensis infection identified in 2 hematooncologic patients: Benefit of molecular techniques for rare pathogen detection. Diagn Microbiol Infect Dis. 2011; 69 (3): 266–70. 75. Andréasson K, Jönsson G, Lindell P, et al. Recurrent fever caused by Candidatus Neoehrlichia mikurensis in a rheumatoid arthritis patient treated with rituximab. Rheumatology. 2014; 54 (2): 369–71. 76. Dadgar A, Grankvist A, Wernbro L, et al. Fever of unknown origin in a  multiple sclerosis patient on immunomodulatory therapy was due to neoehrlichiosis. Lakartidningen. 2017; 114: EM6L. 77. Wass L, Grankvist A, Mattsson M, et al. Serological reactivity to Anaplasma phagocytophilum in neoehrlichiosis patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2018; 37 (9): 1673–8. 78. Lenart M, Simoniti M, Strašek Smrdel K, et al. Case report: First symptomatic Candidatus Neoehrlichia mikurensis infection in Slovenia. BMC Infect Dis. 2021; 21 (1): 579. Prispelo 16. 8. 2021 47Med Razgl. 2022; 61 (1): mr22_1_Mr10_2.qxd 30.3.2022 8:29 Page 47