ANALI PAZU Vol. 13, No. 2, pp. 17 33, November 2023 https://doi.org/10.18690/analipazu.13.2.17-33.2023 Tivadar, 2023 D , Accepted 1. 3. 2023 Revised 2. 4. 2023 Published 7. 11. 2023 ANDRIJANA TIVADAR Slovensko , andrijana.tivadar@sfd.si DOPISNI AVTOR andrijana.tivadar@sfd.si Znanstvena veda: Naravoslovje Keywords: zdravila, dobra praksa (GCP), raziskovalec, mesto , Razvoj zdravila je dolgotrajen in drag proces. Preden zdravilo dobi ustrezno dovoljenje za promet, je potrebno poleg njegove Za dokazovanje so nujna a a. zdravih posameznikih in pacientih, pri kateri je potrebno (GCP; Good clinical practice). Skladnost s tem standardom daje javno zagotovilo, da so pravice, varnost in dobrobit V raziskovalca , da lahko svoje obveznosti in odgovornosti tudi S prikazom primerov ugotovljenih skladnosti z d ANALI PAZU 2, pp. 17 33, November 2023 https://doi.org/10.18690/analipazu.13.2.17-33.2023 Tivadar, 2023 GOOD CLINICAL PRACTICE FOR INVESTIGATORS CONDUCTING CLINICAL TRIALS Andrijana Tivadar Accepted 11. 7. 2021 Revised 13. 10. 2023 Published 7. 11. 2023 Slovenian Pharmaceutical Society, Ljubljana, Slovenia, andrijana.tivadar@sfd.si CORRESPONDING AUTHOR andrijana.tivadar@sfd.si Drug development is a long and expensive process. Before a particular drug receives the appropriate marketing authorization, it is necessary to prove its efficacy and safety in addition to its quality. Clinical trials are necessary to prove the effectiveness and safety of the drug. A clinical trial of a drug is research conducted on healthy individuals and patients, in which the principles of good clinical practice (GCP) must be followed. Compliance with this standard provides public assurance that the rights, safety and wellbeing of trial subjects are protected and that clinical-trial data are credible. A clinical trial of a drug involves investigators, sponsors, and participants. In this paper, we focus on the investigator in the clinical trial of a drug, who must be well aware of the principles of GCP in order to be able to comply with his obligations and responsibilities. By showing examples of deficiencies identified during clinical trial site inspection (at the investigator), we aim to help investigators to achieve compliance with good clinical practice. Science: Natural science Keywords: clinical drug trial, good clinical practice, investigator, clinical trial site, inspection A. 19. 1 Uvod zdravila razvijajo multidisciplinarni timi znanstvenikov v majhnih in velikih laborat (Kravos, 2012). 17/2014 in 66/2019, ZZdr-2) in na njegovi podlagi izdani podzakonski predpisi (npr. ZZdr-2)). Zdravilo je vsaka snov ali kombinacija snovi, ki so predstavljene z vsaka snov ali kombinacija snovi, ki se lahko uporablja pri ljudeh z namenom -2). -2). - -2). o e zdravila za uporabo v humani medicini je raziskava na zdravih posameznikih in pacientih, ki ima namen odkriti ali potrditi zdravila v u, odkriti zdravila v zdravila v uporabi v humani medicini -2). 20 ANALI PAZU. Pri izvajanju k ega a (zanesljivost in ponovljivost) podatkov. tudi predmet t. i. GCP- (contract research organisation, CRO), v bioanaliznem laboratoriju ali pri izdelovalcu zdravila. V nadzorovano. Regulatorni in nadzorni organ je Javna agencija Republike Slovenije JAZMP o nadzorih na podro . 2 P Uredba (EU evropskega parlamenta in sveta z dne 16. aprila 2014 o za uporabo v humani medicini in razveljavitvi Direktive 2001/20/ES (v nadaljevanju: Uredba (EU) ) z 31. januarjem 2022. V Sloveniji smo v oktobru 2022 sprejeli Uredbo o izvajanju uredbe (EU) o orabo v humani me 2001/20/ES in nacionalno zakono -2 in Pravilnik o in 17/14 ZZdr-2, v -2 anuarja 2025 uskladiti z Uredbo (EU) Uredbe (EU) A. 21. dalo zanesljive in ponovljive podatke. Z novo uredbo bodo postopki odobritve V Sloveniji Uredba o izvajanju uredbe (EU) JAZMP tudi nacionalna kont Slovenije za medicinsko etiko (KME RS). V Uredbi ki izpolnjuje katerega koli od naslednjih pogojev: Uredbe (EU) . 3 D (GCP) zagotavlja verodostojnost (zanesljivost in ponovljivost) podatkov, pridobljenih v deklaracijo. Gre za harmonizirane smernice, ki veljajo v EU, ZDA in na Japonskem, t. i. ICH GCP (CPMP/ICH/135/95 Guideline for Good Clinical Practice ICH Harmonised Tripartite Guideline). 22 ANALI PAZU. s izvede v skladu s protokolom in v praksi, ki jih kot javno dostopne zagotovi Evropska komisija. Evropska agencija za ), ki so prosto dostopne na svetovnem spletu (Guideline for good clinical practice E6(R2)). v prvem poglavju zapisane definicije, v drugem osnovni p The principles of ICH GCP) za raziskovalce, 5. poglavje zahteve za sponzorje, sledita poglavji o protokolu in Poglavje 8 navaja seznam esencialnih dokumentov (Trial Master File, TMF, ). V tem poglavju so navedeni dokumenti, ki morajo biti ustrezno (pri raziskovalcu) ali pri sponzorju bodisi pri obeh, potem pa sproti vodeni in 4 zdravil smernic GCP. Nujno je, da raziskovalec le- (Guideline for good clinical practice E6(R2)). raziskovalec pa raziskovalec, ki je odgovoren za vodenje skupine raziskovalcev, ki A. 23. po izobrazb bilo treba v Uredbi o izvajanju uredbe (EU) definirati, kako je v Sloveniji opredeljen - da mora potrebna glede na zadevno kl zahtevana univerzitetna izobrazba medicinske smeri in licenca. V posameznih drugo ustrezno izobrazbo (npr. magistri farmacije, medicinski biokemiki) (Uredba ravil). in katerih poglavjih 24 ANALI PAZU. Tabela 1: zdravil ter raziskovalce ICH GCP izbrati zadostno 4.2.1 Priloga I, M, 64. pravicah in prednosti ali pomanjkljivosti; 4.8 4.8 2.9 4.3 ? ustrezno kvalificiran zdravnik ali po potrebi kvalificiran zobozdravnik 2.11 in varstva njihovih osebnih podatkov v zagotovljena v skladu z veljavnim pravom o varstvu osebnih podatkov. 4.9 lahko razkrije po svoji presoji le v nujnih primerih; 4.7 Priloga III, 2.5 Priloga I, D, 22. zagotavljati ustrezno shranjevanje, evidentiranje, izdajanje, porabo vzorcev in shranjevanje sponzorjem; 4.6 se, ko je ustrezno in sorazmerno, da se zanesljivost in ponovljivost podatkov iz Priloga I, D, 17. (t) 4.11 A. 25. sponzorju vse dodatno zahtevane podatke; obvestiti sponzorja ter po potrebi dati pobudo za jim zagotoviti primerno terapijo in spremljanje njihovega zdravstvenega stanja. 4.12 Hraniti se mora tudi dokazilo, da je en izvod izjave in informacij dejansko prejel tudi aziskovalec mora zagotoviti se evidentira v dokumentu, imenovanem tudi Delegation log. Raziskovalce pred, med preverjajo skladnost izvajanja practice E6(R2)). Vsa dokumentacija pa mora biti na voljo tudi za pregled s strani . 26 ANALI PAZU. 800 do 180.000 evrov, za odgovorne osebe pravne osebe, ki nastopa kot sponzor od 300 do 10.000 evrov. namenom pridobitve prostovoljne privolitve informacije in da je pridobil prostovoljno privoli . ured ugotovljenih pomanjkljivosti glede zahtev v poglavju 4 ICH GCP. Dodatno je kot 5 Izvajanje GCP- je lahko redni, izredni, ponovni. Izvede se pred, med in/ali po daljavo, in sicer , v laboratorijih, kjer se in/ali pri A. 27. sponzorju oz. njegovem pogodbeniku (Contract research organization, CRO) (spletna ). neodvisnosti in odsotnosti obstoja nasprotja interesov, v kateri izjavi, da pri njem ni podano nasprotje interesov ali videz nasprotja interesov, da je neodvisen od sponzorja, nepristranskost (JAZMP Delovno navodilo; 167. ZZdr-2). Na nivoju EU deluje delovna Inspectors working group), ki se 4x . Tako so tudi slovenski tako doma kot v tujini in imajo pravico vpogledati v karkoli, kar je predmet nadzora (EMA, 3-year work plan for the GCP IWG). pomanjkljivosti se v zapisniku klasificirajo glede na to, koliko neskladni procesi, pogoji ali postopki vplivajo na pravice, varnost Pomanjkljivosti delimo na k velike in m ostale (APPENDIX 5 Grading of inspection finding). odbor za humana zdravila pred izdajo dovoljenja za promet z zdravilom (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) za GCP (GCP IWG glede na to, kje so bile ugotovljene pomanjkljivosti, so bile ugotovljene na GCP pri raziskovalcih (slika 1) (Annual Report of the Good Clinical Practice (GCP) Inspectors Working Group (IWG) 2021). 28 ANALI PAZU. kategorije. Vir: Annual Report of the Good Clinical Practice (GCP) Inspectors Working Group (IWG) 2021). N ugotovljenih pomanjkljivosti (to so pomanjkljivosti, ki jim pa . P edno bol (Annual Report of the Good Clinical Practice (GCP) Inspectors Working Group (IWG) 2021). (vir: osebne i pomanjkljivosti pa lahko izvede t A. 29. V nadaljevanju navajamo nekatere pomanjkljivosti, ki so bile ugotovljene na mestu aziskovalcev in delegation log), nima dokazil/evidence o usposabljanju po GCP/protokolu ter seznanjanju raziskovalcev in ostalega osebja, - 4.9.1 in 8.3.14 ICH GCP, ne pregleda rezultatov testiranj in ne dokumentira ocene signifikantnosti odstopanj 4.5.1 ICH GCP, ne varuje osebnih podatkov kar je v neskladju z zahtevo 2.11 ICH GCP, (ICF), izjave za shranjevanje zdravil se ne spremlja/se spremlja z nekalibriranim termometrom. Na nivoju EU so GCP- okviru EMA (On behalf of the European Medicines Agency) - 30 ANALI PAZU. ZIN; ZUP). 1. Osnovne informacije o predmetu in lokaciji nadzora/Administrative information 2. Uvodne informacije/Background and general information Reason and cause for the inspection 2.2. Reference/Reference texts Documents obtained prior to the inspection 2.4. Klasifikacija pomanjkljivosti/Grading of findings nadzoru/List of persons involved in the trial and contacted during the inspection 3. Organizacijske zadeve/Operational resources 3.1. Organiziranost/Organisation 3.2. Osebje/Personnel 3.3. Kvalifikacije in usposabljanje/Qualifications and training 3.4. Prostori/Facilities 3.5. Oprema/Equipment Computer systems Administrative aspects of the trial 4.1. Odobritev s strani pristojnega organa/National competent authority 4.2. Odobritev s strani Komisije za medicinsko etiko/Independent research ethics committee 4.3. Druge odobritve/Other committees, any other validation or authorisations required 4.4. Pogodbe in sporazumi/Contract(s) and agreement(s) 4.5. Zavarovanje odgovornosti/Insurance (DKP)/Trial master file (TMF) 5.1. Production, version control and content of essential documents 5.2. Popolnost, dostopnost, vsebina in struktura dosjeja KP/Completeness, availability, content and structure of TMF/ISF Clinical conduct of the trial 7. Obvladovanje KP s strani sponzorja/Management of the trial by sponsor/CRO Safety reporting Investigational medicinal product(s) (IMPs)/pharmacy 10. Upravljanje s podatki/Clinical data management 11. Pregled izvornih podatkov/Source data review/verification Clinical trial monitoring 13. Izvajanje pregledov in instrumentalna diagnostika/Instrument-based diagnostics/examinations Clinical sample management Clinical samples (at investigator site) Clinical samples (at laboratory or analytical site) 15. Laboratorij/Laboratory 16. Bioanalizni laboratorij/Bioanalysis (PK) laboratory 16.1. Uporabljene metode/Methods used A. 31. Method validation and report 16.3. Rezultati/Results Pharmacokinetic analysis 18. Statistika/Statistical analysis Reports Clinical study report Bioanalytical report 20. Sistem kakovosti/Quality management system 20.1. Standardni operativni postopki/Standard operating procedures (SOPs) 20.2. Kontrola kakovosti/Quality control 21. Zagotavljanje kakovosti/Quality assurance Summary, discussion and conclusion Closing meeting 22.2. Rok za odpravo pomanjkljivosti/Deadline for the answers from the inspected institution 22.3. Povzetek ugotovitev, predhodna ocena skladnosti/Summary and interim conclusion 22.4. Predlagani urnik nadzora/Inspection plan/agenda 22.5. Datirani podpisi/Date and signatures of inspectors and inspectees 23. Distribucija zapisnika/Distribution of the inspection report - lahko pomaga raziskovalcem in raziskovalnim organizacijam razumeti zahtevnost napovedane GCP- tudi glavni raziskovalec. da le- dela v klini predstavitev izku 32 ANALI PAZU. Literatura Annual Report of the Good Clinical Practice (GCP) Inspectors Working Group (IWG) 2021. https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/annual-report-good-clinical-practice- inspectors-working-group-2021_en.pdf APPENDIX 5 Grading of inspection finding. Procedure for reporting of GCP inspections requested by the Committee for Medicinal Products for Human Use. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/ins-gcp-4- procedure-reporting-good-clinical-practice-inspections-requested-chmp_en.pdf. Datum dostopa: 18.9.2023 dne 9. 4. 2005) Direktiva 2001/20/ES Evropskega parlamenta in Sveta z dne 4. 5. 2001) EMA, 3-year work plan for the GCP IWG. https://www.ema.europa.eu/en/documents/work- programme/work-plan-2021-2023-good-clinical-practice-inspectors-working-group-gcp- iwg_en.pdf. Datum dostopa: 18.9.2023 EMA, GCP inspection report template. https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory- procedural-guideline/appendix-1-ins-gcp-4-procedure-reporting-gcp-inspections-requested- chmp-gcp-inspection-report_en.pdf. Datum dostopa: 18.9.2023 Guideline for good clinical practice E6(R2). https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific- guideline/ich-guideline-good-clinical-practice-e6r2-step-5_en.pdf predmet nadzora. https://www.jazmp.si/fileadmin/datoteke/dokumenti/QMS/4-0027- 02.pdf. Datum dostopa: 18.9.2023 https://www.jazmp.si/nadzor/klinicna-preskusanja-zdravil-za-humano-uporabo/. Datum dostopa: 20.2.2023. Univerza v Ljubljani, ekonomska fakulteta. http://www.cek.ef.uni- lj.si/magister/kravos4495.pdf. Datum dostopa: 18.9.2023 https://www.jazmp.si/humana-zdravila/klinicna- preskusanja-in-socutna-uporaba-zdravil/klinicna-preskusanja/. Datum dostopa: 20.2.2023. . https://eur-lex.europa.eu/legal- content/SL/TXT/PDF/?uri=CELEX:32014R0536&from=SK. Datum dostopa: 20.2.2023. (Uradni 132/22). http://www.pisrs.si/Pis.web/pregledPredpisa?id=URED7938 54/06 in 17/14 ZZdr-2). http://www.pisrs.si/Pis.web/pregledPredpisa?id=PRAV6611 Procedure for reporting of GCP inspections requested by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). https://www.ema.europa.eu/en/documents/regulatory-procedural- A. 33. guideline/ins-gcp-4-procedure-reporting-good-clinical-practice-inspections-requested- chmp_en.pdf 43/07 40/14). file:///C:/Users/Andrijana/Downloads/2014-01-1619-2002-01-2758-npb3.pdf. Datum dostopa: 18.9.2023 29/11 21/13, 111/13, 74/14 odl. US, 92/14 odl. US, 32/16, 15/17 odl. US, 73/19 odl. US, 175/20 ZIUOPDVE in 5/21 odl. US) file:///C:/Users/Andrijana/Downloads/2021-01-0110-2003-01-0238- npb25.pdf. Datum dostopa: 18.9.2023 24/06 105/06 ZUS-1, 126/07, 65/08, 8/10, 82/13, 175/20 ZIUOPDVE in 3/22 ZDeb). file:///C:/Users/Andrijana/Downloads/2022-01-0014-1999-01-3777-npb13.pdf. Datum dostopa: 18.9.2023 Zakon o zdravilih (ZZdr- 17/14 in 66/19). http://www.pisrs.si/Pis.web/pregledPredpisa?id=ZAKO6295. Datum dostopa: 18.9.2023