Pregledni œlanki - Review Articles
Luskavica: etiologija in zdravljenje
Psoriasis: etiology and treatment
Jovan Miljkoviå
Izvleœek: Luskavica je kroniœna vnetna koæna bolezen, pogojena s øtevilnimi genskimi in imunoloøkimi dejavniki. Dosedanje zdravljenje luskavice je bilo usmerjeno predvsem na zaviranje patoloøko pospeøenega ciklusa celiœne delitve keratinocitov. Novejøa odkritja so ovrgla dosedanje mnenje, da je luskavica »bolezen epidermisa«. Znaœilne spremembe v epidermisu so posledica imunoloøko pogojenih vnetnih procesov v dermisu, pri katerih aktivirani T- limfociti v koæi sproæijo pojav bolezenskih znakov. Posledica teh spoznanj je razvoj ti. »bioloøkih zdravil«, ki so relativno varna in se lahko uporabljajo dalj œasa, kar pomembno vpliva na izboljøanje kvalitete æivljenja bolnikov z luskavico. Kljub pomembnosti sistemske terapije ter obetavnim uœinkom bioloøkih zdravil, ostaja lokalno zdravljenje øe vedno osnovna oblika zdravljenja za veœino bolnikov z luskavico.
Kljuœne besede: luskavica, patogeneza, zdravljenje
Abstract: Psoriasis is a chronic inflammatory skin disease whose pathogenesis is caused by numerous genetic and immunologic factors. The initial view of psoriasis as an epidermal disease resulted in the use of therapeutic approaches to constrain the epidermal hyperproliferation. During the last years, our understanding of the pathophysiology of psoriasis has significantly improved, and the disease is now accepted as a T-cell mediated process, so it has become possible to develop new therapies that have been designed to specifically influenced immunological response. Despite the importance of systemic therapies and recent advances represented by biologic agents, topical treatments will probably remain mainstay of psoriasis therapy for most patients.
Key words; psoriasis, pathogenesis, treatment
Epidemiologija
Luskavica je pogosta, kroniœna, gensko pogojena vnetna koæna bolezen, ki prizadene pribliæno 2% prebivalcev, v 5-8% obolelih prizadene sklepe. Najbolj pogosta je v Severni Evropi kjer prizadene do 3% celotne populacije, v Sloveniji je prevalenca pribliæno 2% na Japonskem pribliæno 0,2%, pri Eskimih in Indijancih luskavice praktiœno ni. Vzroki za razlike v prevalenci so najverjetneje gensko pogojeni, pomemben je vsekakor vpliv dejavnikov iz okolja (1).
Bolezen prizadene enako oba spola. Zelo redki so prvi znaki bolezni v zgodnjem otroøtvu ali visoki starosti. Nekateri podatki kaæejo, da ima dedovanje po oœetu doloœen vpliv na zgodnji pojav bolezenskih znakov (2).
Pribliæno 75% obolelih zboli pred 40 letom starost (tip I - zgodnja luskavica); pri teh bolnikih je pogosto druæinska anamneza pozitivna, zaznavna je povezanost s HLA-antigeni CW6, BW57 in DRB1. Pri teh bolnikih so koæne spremembe obseænejøe, pogosteje je prisoten Koebner fenomen, potek bolezni je teæji, znaœilna so poslabøanja po respiratornih okuæbah, vpliv sonœnih æarkov je ugodnejøi (3). Pozna luskavica (Tip II) se pogosto pojavi pri posameznih bolnikih v druæini, obiœajno po 40 letu starosti, ne kaæe povezave s HLA-antigeni, koæne spremembe so manj izraæene, pogosteje so prizadeti sklepi in nohti (4).
Zgodnji pojav bolezenskih znakov pri posameznih druæinah s teæjo obliko bolezni, brez HLA-antigenske povezave, lahko razlagamo kot gensko dovzetnost z moœno penetrantno avtosomalno-dominatno ekspresijo.
Patogenetski mehanizmi
Luskavica je dedno pogojena, multifaktorsko povzroœena bolezen. Verjetnost, da otroci zbolijo za luskavico je 10-20% kadar ima luskavico eden od starøev, œe jo imata oba pa 60-70%. Moænost luskavice pri enojajœnih dvojœkih je 67%, pri dvojajœnih pa 18%, kar kaæe, da so za pojav bolezni ob genski predispoziciji pomembni øe dodatni dejavniki. (6).
Poznamo 8 razliœnih, za luskavico dovzetnih genskih lokusov (PSORS 1-8), ki so locirani na 15 razliœnih kromosomov. Najbolj poznan lokus PSORS1, ki prispeva pribliæno 30-50% genske udeleæbe pri ekspresiji luskavice se nahaja znotraj glavnega histokompatibilnostnega kompleksa (MHC) na kromosomu 6p21.3, kjer se prav tako nahajajo geni pomembni za delovanje proteinov, udeleæenih v imunoloøkih procesih in je v tesni povezavi s HLA geni znotraj omenjene regije (7).
Øtevilne genetske raziskave so pokazale, da k ekspresiji luskavice prispevajo øe øtevilni drugi lokusi na kromosomih 17q24-q25 (PSORS2), 4q34 (PSORS3), 1q21 (PSORS4), 3q21 (PSORS5), 16q, 1q (PSORS4), 1p, 2p, 6q, 7, 8p, 16q, 20p ( 8,9,10,11,12,13).
Oœitno je, da je luskavica gensko heterogena bolezen, le pri majhnem øtevilu obolelih je dedovanje bolezni avtosomno-dominatno z visoko penetranco (14).
Na pojav bolezni dodatno vplivajo dejavniki iz okolja: akutne infekcije, mehaniœne in kemijske poøkodbe, UV æarki, zdravila, stres, kajenje, alkoholizem, okvara jeter, in drugi (15).
prim. dr. Jovan Miljkoviå, dr. med., spec, Sploøna bolnica Maribor, Oddelek za koæne in spolne bolezni
106 farm vestn 2006; 57
Patoloøka proliferacija in diferenciacija keratinocitov, preteæno T-limfocitni ifiltrati ter spremembe na æilah (angiogeneza, dilatacija) so osnovne znaœilnosti psoriaze. Koæne spremembe pri luskavici so posledica imunskih procesov na lokalni ravni.
Proces lahko sproæijo razliœni neznani antigeni, ki povzroœijo aktivacijo posredniøkih-antigen predstavitvenih celic (APC) v dermisu in epidermisu preko receptorskih molekul na njihovi povrøini. Aktivirane posredniøke celice migrirajo v reg. bezgavke, kjer preko povrøinskih receptorskih molekul pride do hitre, reverzibilne reakcije predstavitve antigena neopredeljenim T-limfocitom. Nadaljnja aktivacija T-limfocitov poteka preko ti. kostimulativnega signala (medceliœne reakcije), v katerem pride do interakcije molekulskih receptorjev na povrøini posredniøkih celic in T-limfocitov ( LFA-3 in CD2, B7 in CD28 ter ICAM-1, in LFA-1). V primeru neuspeønega kostimulativnega signala pride lahko do apoptoze T-limfocita, ali pa ta ostane neaktiviran (16,17).
Iz aktiviranih T-limfocitov se sproæi proliferacija posameznih klonov antigensko usmerjenih T-limfocitov (spominskih-efektorskih celic), ki preko krvnega obtoka pridejo v koæo. Na mestu kjer æe potekajo vnetni procesi, se aktivirani limfociti spopadejo s sproæilnim antigenom, pri œem se sproøœajo Th1 citokini, ki so najbolj pomembni pri fenotipski ekspresiji luskavice. Obojni, CD4+ in CD8+ T limfociti izloœajo citokine IFN-g, IL-2 in TNF-a, ki so kljuœni mediatori v patogenezi psoriaze (18).
Proliferativna populacija epidermalnih celic je pri psoriazi pribliæno podvojena, cikel celiœne delitve je 8x skrajøan in sicer od 311 na 36 ur, dnevna produkcija keratinocitov v psoriatiœnem toriøœu pa je 28x veœja kot v nespremenjeni koæi. Proces celiœne proliferacije pospeøujejo citokini, ki jih sproøœajo T limfociti in tudi sami keratinociti. Keratinociti izloœajo IL-6, IL-8, TGF-a, TGF –b in amphiregulin (19). TGF-a in amphiregulin poleg tega, da stimulirata proliferacijo keratinocitov, sta istoœasno receptorski molekuli za IL-1 in EGF-R. IL-8 stimulira proliferacijo keratinocitov in istoœasno deluje kemotaktiœno na polimorfonuklearne levkocite.
Œeprav pomen nevtrofilcev pri luskavici ni pojasnjen, nekateri menijo da aktivirajo T limfocite ter vplivajo na rast in diferenciacijo keratinocitov (20).
Pri luskavici nastanejo znaœilne æilne spremembe v koæi, kapilare so moœno dilatirane, vijugaste ter bolj propustne, prav tako je pojaœana angiogeneza. Dilatacija kapilar prispeva k boljøi prekrvavljenosti psoriatiœno spremenjene koæe, angiogeneza in pojaœana permeabilnost pa sta posledica delovanja TGF-a, IFN-g in TNF-a (21, 22).
Zdravljenje
Œeprav obstajajo øtevilni algoritmi za zdravljenje bolnikov z luskavico, je odloœitev glede izbora najprimernejøega zdravljenja povezana z individualno obravnavo bolnika in je odvisna od kliniœne oblike bolezni, razøirjenosti in lokacije koænih sprememb, starosti in spola bolnika, pridruæenih bolezni, uœinka predhodnega zdravljenja, ekonomskih dejavnikov in usposobljenosti leœeœega zdravnika. Morda je najbolj pomemben dejavnik uœinek zdravljenja na izboljøanje kakovosti bolnikovega æivljenja. Ocena razmerja med uœinkovitostjo zdravljenja in z njim povezanimi stranskimi uœinki je osnovno merilo pri naœrtovanju zdravljenja bolnikov z luskavico.
Luskavica: etiologija in zdravljenje
Dosedanje zdravljenje luskavice je bilo usmerjeno predvsem na zaviranje patoloøko pospeøenega cikla celiœne delitve keratinocitov. S temi zdravili, ne glede na to ali so za lokalno ali sistemsko uporabo, doseæemo doloœeno stopnjo izboljøanja, imajo pa ob dolgotrajni uporabi øtevilne stranske uœinke.
Novejøa spoznanja kaæejo, da je pri luskavici moæno sistemsko zdravljenje usmerjeno proti imunskim mehanizmom, ki povzroœajo pojav bolezenskih znakov. Posledica teh je razvoj ti. »bioloøkih zdravil«, ki so relativno varna in se lahko uporabljajo dalj œasa, kar veliko prispeva k izboljøanju kakovosti æivljenja bolnikov.
Bolnike s laæjimi oblikami luskavice praviloma zdravimo le z lokalno terapijo, pri bolnikih s teæjimi oblikami bolezni pa uporabljamo sistemsko zdravljenje, pogosto v kombinaciji z lokalno terapijo.
Salicilna kislina, antralin in pripravki katrana so bili nekoœ osnovne uœinkovine za zdravljenje luskavice. Danes je njihov pomen majhen, predvsem zaradi drugih, uœinkovitejøih pripravkov. V nekaterih primerih imajo zelo dober uœinek, predvsem salicilna kislina v kombinaciji s kortikosteroidi. Katranski pripravki pa so zaradi potencialne kancerogenosti vedno manj v uporabi.
Kortikosteroidi so øe vedno temelj lokalnega zdravljenja psoriaze, ker so dokaj uœinkoviti, relativno varni, enostavni za uporabo in v primerjavi z drugimi naœini zdravljenja relativno poceni. Njihov naœin delovanja pri luskavici je povezan z vplivom na gensko transkripcijo, kar rezultira v zmanjøanju vnetnih procesov v dermisu, proliferacije keratinocitov in imunskih odgovorov. Visoko potentni koritkosteroidi se praviloma naj ne bi uporabljali veœ kot dva tedna, zatem pa naj bi jih zamenjali z niæje potentnimi, katere lahko uporabljamo dalj œasa. Nizko potetni kortikosteroidi so primerni za lokalno uporabo pri psoriatiœnih spremembah na obrazu, v intertriginoznih regijah in pri otrocih. Na sploøno se lokalno zdravljenje s kotikosteroidi ne priporoœa kot osnovno zdravljenje pri bolnikih s psoriazo, pri katerih je prizadete veœ kot 20% povrøine koæe (23).
Calcipotriol je analog vitamina D3, ki reagira s vitamin D-selektivnimi receptorji v razliœnih celicah, katere sodelujejo v patogenezi luskavice ter inhibirajo hipeproliferacijo in patoloøko diferenciacijo keratinocitov. Njihov uœinek je poœasen, zato se pogosto kombinirajo z drugimi uœinkovinami, dober uœinek imajo kot vzdræevalna terapija, prav tako so primerni za dolgotrajno uporabo v obœutljivih regijah in pri otrocih (24).
Tazaroten je novejøi retinoid za lokalno uporabo, ki se veæe na receptorje retinoiœne kisline in tako vpliva na transkripcijo genov, udeleæenih v patogenezi luskavice. Raziskave kaæejo, da gre za varno in uœinkovito zdravilo, ki se lahko uporablja tudi v kombinacijah s kortikosteroidi in fototerapijo (25).
Fototerapija je æe dolgo znana oblika zdravljenja pri teæjih oblikah luskavice, rezistentnih na obiœajno lokalno terapijo. Najbolj pogosto je v uporabi UVA sevanje z valovno dolæino 365 nm v kombinaciji s fotoaktivnimi furokumarini (8-metoksipsoralen). Natanœen mehanizem delovanja PUVA terapije ni pojasnjen, omenja se delovanje na DNA molekule znotraj celic, fotoni UV sevanja povzroœajo apoptozo T limfocitov, na isti naœin zmanjøujejo øtevilo Langerhansovih posredniøkih celic, a indirektno zmanjøujejo izloœanje citokinov in adhezijskih molekul (26). Danes je vedno veœ v uporabi ozko pasovno
farm vestn 2006; 57 107
Pregledni œlanki - Review Articles
UVB sevanje, ki je v primerjavi z UVA sevanjem bolj varno in se lahko zelo uspeøno kombinira z drugimi lokalnimi in tudi sistemskimi naœin zdravljenja.
Za zdravljenje teæjih oblik luskavice so æe dalj œasa v uporabi zdravila za sistemsko uporabo s katerimi doseæemo doloœeno stopnjo izboljøanja imajo pa øtevilne stranske uœinke.
Sistemsko zdravljenje z retinoidi je pogosto edina moænost pri zdravljenju psoriatiœnih eritrodermij, ter teæjih oblik pustulozne uskavice. Naœin delovanja ni pojasnjen, najverjetneje zavirajo transkripcijo genov, ki so na razliœne naœine udeleæeni pri patogenezi psoriaze. Dokazano je, da upoœasnjuje celiœno proliferacijo ter zmanjøuje vnetne procese v dermisu v psoriatiœnih toriøœih. Zarad stranskih uœinkov pri nekaterih bolnikih je uporaba omejena.
Metotreksat je citostatik, ki je indiciran le pri najhujøih oblikah psoriaze, rezistentne na druge oblike zdravljenja. Deluje tako, da blokira sintezo DNA v celicah, inhibira T in B limfocite in na ta naœin zmanjøuje sekrecijo citokinov. Zaradi øtevilnih stranskih uœinkov je uporaba metotreksata omejena predvsem na primere psoriatiœnega artritisa.
Ciklosporin se prav tako zaradi øtevilnih stranskih uœinkov uporablja le pri najbolj rezistentnih oblikah luskavice. Deluje kot imunosupresiv prepreœuje aktivacijo T-limfocitov in transkripcijo citokinov pomembnih za vzdræevanje patogenetskih mehanizmov pri luskavici
Novejøa odkritja kaæejo, da je pri luskavici moæno sistemsko zdravljenje, usmerjeno proti imunskim mehanizmom, ki povzroœajo pojav bolezenskih znakov.
Bioloøka zdravila so dolgo priœakovana novost za zdravljenje teæjih oblik luskavice, pri katerih so izœrpane vse druge terapevtske moænosti. Njihovo delovanje je specifiœno, usmerjeno proti imunskim mehanizmom, ki povzroœajo nastanek in vzdræevanje koænih sprememb pri luskavici. Teh zdravil je veœ, zaenkrat so v uporab alefacept, efalizumab in eteranecept
Alefacept je humani fuzijski protein, ki sestoji iz zunajceliœne domene LFA-3 antigena in Fc dela humanih IgG1. Zdravilo se specifiœno veæe na CD2 receptorje aktiviranih spominskih T-limfocitov in na ta naœin prepreœuje aktivacijo T-limfocitov (27).
Efalizumab je humanizirano monoklonalno protitelo ki se veæe na CD11a receptorje aktiviranih T-limfocitov, zavira potek medceliœnih reakcij, pomembnih za aktivacijo T-limfocitov ter transport T-limfocitov v predele koæe, kjer potekajo vnetni procesi (28)
Etarenecept je humani fuzijski protein, ki sestoji iz zunajceliœne domene receptorja za TNF-a, ki je kljuœni citokin v patogenezi psoriatiœnih sprememb. Ima zelo dober uœinek pri psoriatiœnem artritisu, ker prepreœuje degenerativne spremembe na sklepih, hkrati pa doseæe izboljøanje koænih sprememb(29)
Øtevilne raziskave kaæejo, da je uporaba omenjenih zdravil dokaj varna v primerjavi s konvencionalnimi zdravili, aplikacija je dokaj enostavna in se lahko uporabljajo dalj œasa brez resnejøih stranskih uœinkov. Raziskave, ki so v teku, prav tako kaæejo, da obstajajo moænosti kombiniranja bioloøkih zdravil z drugimi naœini zdravljenja uskavice, kar bo vsekakor prispevalo k hitrejøemu in uœinkovitejøemu
zdravljenju, zmanjøanju odmerka bioloøkega zdravila ter zmanjøanju moænih stranskih uœinkov pri doloœenih bolnikih.
Sodoben pristop k zdravljenju bolnikov z luskavico temelji na izbiri zdravljenja, ki zagotavlja hitro in uœinkovito zaœetno izboljøanje kliniœne slike ob najmanjøih moænih stranskih uœinkih. Sledi vzdræevalno zdravljenje, s katerim ohranjamo doseæeno in prepreœujemo poslabøanje bolezenskega stanja.
Najuœinkovitejøe zdravljenje luskavice je naœrtovano zdravljenje, pri katerem upoøtevamo osnovne smernice stopenjske, kombinirane in izmeniœne oblike zdravljenja (30).
Pri stopenjski obliki zdravljenja se zdravljenje priœne z zdravili, ki hitro privedejo do izboljøanja bolezenskih znakov, nato pa je moæno nadaljevanje zdravljenja z zdravili, ki imajo manj stranskih uœinkov in se lahko uporabljajo dalj œasa kot vzdræevalna terapija.
Pri kombinirani obliki zdravljenja luskavice se zdravljenje priœne z dvema ali veœ zdravili. Prednost te oblike zdravljenja je v tem, da omogoœa uporabo niæjih odmerkov posameznih zdravil, predvsem tistih, ki imajo stranske uœinke, ob enakem zdravilnem uœinku. Doseæeno izboljøanje koænega stanja, se lahko vzdræuje z enim izmed zdravil ki je bilo predhodno uporabljeno za kombinirano zdravljenje.
Osnovni namen izmeniœne oblike zdravljenja luskavice je pravoœasna zamenjava zdravila, da bi se izognili stranskim uœinkom zaradi kumulativnega odmerka posameznega zdravila. Po doloœenem œasovnem intervalu moramo zdravljenje z nekaterimi zdravili prekiniti in ga nadaljevati na ustrezen naœin.
Zakljuœek
Luskavica je kroniœna, neozdravljiva bolezen, za katero je potrebno izvajati doæivljenjsko zdravljenje.
Dosedanje zdravljenje je bilo usmerjeno predvsem na zaviranje patoloøko pospeøenega cikla celiœne delitve keratinocitov. Novejøa odkritja so ovrgla dosedanje mnenje, da je luskavica »bolezen epidermisa« ter kaæejo, da so dogajanja v epidermisu posledica imunoloøko pogojenih vnetnih procesov v dermisu, pri katerih aktivirani T-limfociti v koæi sproæijo pojav bolezenskih znakov.
Potek bolezni je nepredvidljiv, zaradi razliœnih znanih in neznanih dejavnikov si sledijo pogosta poslabøanja in ponovitve bolezni, zaradi tega je potrebna previdnost pri zdravljenju bolnikov s teæjimi oblikami bolezni. V takønih primerih je priporoœljivo dolgoroœno naœrtovanje zdravljenja ob dobrem sodelovanju bolnika in dermatologa. V prvi vrsti je potrebno upoøtevati razmerje med uœinkovitostjo zdravljenja in moænimi stranskimi uœinki, øe posebej pomemben dejavnik pri naœrtovanju zdravljenja je uœinek zdravljenja na izboljøanje kakovosti bolnikovega æivljenja.
Œeprav so v uporabi øtevilni naœini zdravljenja, idealnega zdravila za luskavico zaenkrat ni. Trije osnovni naœini zdravljenja luskavice (lokalno, fototerapija in sistemsko zdravljenje vkljuœno z bioloøkimi zdravili) se lahko uporabljajo samostojno ali kombinirano.
Pri zdravljenju luskavice upoøtevamo doloœene algoritme. Nekateri naœini zdravljenja so dolgotrajni, kjer je za doseganje zadovoljivega uœinka potrebna kontinuirana uporaba zdravila dalj œasa, v nekaterih
farm vestn 2006; 57
primerih pa se uporabljajo zdravila, ki se aplicirajo krajøi œas ali pa le obœasno ob hujøih poslabøanjih.
Zdravila, ki se æe dalj œasa uporabljajo pri sistemskem zdravljenju teæjih oblik luskavice, povzroœajo veliko stranskih uœinkov, ki bolj ali manj vplivajo na kakovost bolnikovega æivljenja. Prouœevanje uœinkovitosti zdravljenja luskavice z bioloøkimi zdravili je pokazalo zaenkrat zelo obetavne rezultate, vsekakor pa bo potrebno poœakati na rezultate obseænejøih dolgoroœnih raziskav zaradi moænih poznejøih stranskih uœinkov.
Kljub pomembnosti sistemske terapije ter obetavnim uœinkom bioloøkih zdravil, je lokalno zdravljenje zaenkrat øe vedno temeljni naœin zdravljenja za veœino bolnikov z luskavico.
Literatura
1.    Christophers E, Mrowietz U: Psoriasis. In: Freedberg IM, Eisen AZ, eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Vol 1. New York, NY: McGraw-Hill; 1999: 495-521.
2.    Burden AD, Javed S, Bailey M, Hodgins M, Coonor M, Tillman D. Genetics of psoriasis: Paternal inheritance and a locus on chromosome 6p. J Invest Dermatol 1998;110:958-60.
3.    Guedjonnson JE, KarasonA, Antonsdottir AA, Runarsdottir EH, Gulcher JR, Stefansson K et al. HLA-Cw6-negative patients with Psoriasis vulgaris have distinct clinical features. J Invest Dermatol 2002;118:362-5.
4.    Henseler T, Christophers E. Psoriasis of early and late onset: characterization of two types of psoriasis vulgaris. J Am Dermatol 1985;13:450-6.
5.    Duffy DL,Spelman LS, Martin NG. Psoriasis in Australian twins. J Am Acad Dermatol 1993;29:428-34.
6.    Capon F, Munro M, Barker J, Trembath R, Searching for the major histocompatibility complex psoriasis susceptibility gene. J Invest Dermatol 2002;118:745-51.
7.    Bowcock AM, Barker JN. Genetics of psoriasis: the potential impact on new therapies. J Am Dermatol 2003;49(Suppl):551-6.
8.    Nair RP, Henseler T, Jenisch S, Stuart P, Bichakijan Ck, Lenk W et al. Evidence for two psoriasis susceptibility loci (HLA and 17q) and two novel candidate regions (16q and 20p) by genomie-wide scan. Hum Mol Genet 1997;6:1349-56.
9.    Capon F, Semprini S, Dallapiccola B, Novelli G. Evicence for interaction between psoriasis-susceptibility loci on chromosomes 6p21 and 1q21. Am J Hum Genet 1999;651798-800.
10.  Veal CD, Clough Rl, Barber RC, Mason S, Tillman D, Ferry B, et al. Identification of a novel psoriasis susceptibility locus at 1p and evidence of epistasis between PSORS1 and candidate loci. J Med Genet 2001;38:7-13.
Luskavica: etiologija in zdravljenje
11.  Enlund F, Samuelsson L, Enerback C, Inerot A, Wahlstrom J, Yhr M, et al. Psoriasis susceptibility locus in chromosome region 3q21 identified in patients from southwest Sweden. Eur J Hum Genet 1999;7:783-90.
12.  Speckman Ra,DAW j, Helms C, Shengui D, Cao L, Kwok P-Y, et al. Novel cluster of immunoglobulin superfamily members mapping to a region of 17q25.1 linked to psoriasis susceptibility. Hum Genet 2002;112:34-41.
13.  Matthews D, Fry L, Powles A, Weber J, McCarthy M, Fisher E, et al. Evidence that locus for familial psoriasis maps to chromosome 4q. Nat Genet 1996;14:231-3.
14.  Bandrup F, Holm N, Grunnet N, Henningsen K, hansen HE. Psoriasis in monozygotic twins: variations in expression in individuals with identical genetic constitution, Acta Derm Veneorol 1982;62:229-36.
15.  Skov L, Baadsgaard O, Bacterial superantigens and inflammatory skin diseases. Clin Exp Dermatol 20005:57-61.
16.  Lebwohl M. Psoriasis Lancet 2003;361:1197-204.
17.  Mehlis SL, Gordon KB. The immunology of psoriasis and biologic immunotherapy. J Am Acad Dermatol 2003;49:544-50.
18.  Chatuverdi V, Qin J-Z, Denning MF, Choubey D, Diaz MO, Nickoloff BJ. Apoptosis in proliferating, senescent, and immortalized keratonocytes. J Biol Chem 1999;274:23358-67.
19.  Weinsten GD, McCullough JL, Ross PA. Cell cinetic basis for patophysiology of psoriasis. J Invest Dermatol 1985;85:579-83.
20.  Terui T, Ozawa M, Tagami H. Role of neutrophils in induction of aczte inflammation in T-cell-mediated immune dermatosis. Psoriasis: a neutrophil-associated inflammation-boosting loop. Exp Dermatol 2000;9:1-10.
21.  Lowe PM, Lee M-L, Jackson CJ, Cooper Aj, Schreiber L. The endothellium in psoriasis. Br J Dermatol 1995;132:497-505.
22.  Detamer M, Brown LF, Claffey KP, Yeo K-T, Kocher O, Jackman RW, et al. Overexpression of vascular permeabillity factor/vascular endothelial growth factor and its receptors in psoriasis. J Exp Med 1994;180:1141-6.
23.    Feldman SR, Fleischer AB Jr, Cooper JZ. New topical treatments change the pattern of treatment of psoriasis: dermatologists remein the providers of this care. Int J Dermatol 2000;39:41-4.
24.  Stewart DG, Lewis HM. Vitamin D analogues and psoriasis. J Clin Pharm Ther 1996;21:143-8.
25.  Duvic M, Asano AT, Hager C, Mays S. The pathogenesis of psoriasis and the mechanism of action of tazarotene. J Am Acad Dermatol 1998;39:S129-33.
26.  Lui H. Phototherapy of psoriasis: update with practical pearls. J Cutan Med Surg 2002;6:17-21.
27.  Krueger GG, Callis KP. Development and use of alefacept to treat psoriasis. J Am Acad Dermatol 2003; 49:S87-97.
28.  Leonardi CL. Efaluzimab: an overview. J Am Acad Dermatol 2003;49:s98-104
29.  Goffe B, Cather JC. Etarenecept: an overview. J Am Acad Dermatol 2003;49:S105-11.
30.  Van de Kerkhof PC. Therapeutic strategies: rotational therapy and combinations. Clin Exp Dermatol 2001;26:356-61.
farm vestn 2006; 57