188 | Slovenska pediatrija 2020; 27(4) KliniËni primer / Case report IzvleËek Tularemija je zoonoza, ki se pri otrocih pojavlja redko, a jo moramo vkljuËiti v diferencialno diagnozo vnetja bezgavk in nepojasnjene vroËine, predvsem ko so v epidemiološki anamnezi prisotni dejavniki tveganja. V prispevku predstavljamo znaËilnosti bolezni in prikažemo primera dveh otrok s tularemijo. Posebno pozornost name- njamo kliniËni sliki in razliËnim oblikam bolezni. Navajamo tudi diferencialnodiagnostiËne možnosti, osnov- ne preiskave in terapevtsko ukrepanje. KljuËne besede: tularemija, zoonoza, limfadenopatija, vroËi- na, prikaz primerov. Abstract Tularaemia is a zoonosis, which is rare in children but should be considered in the differential diagnosis of lymphadenitis or unexplained fever, especially when epidemiological risk factors are present. In the review article, we present the characteristics of the disease, followed by two case reports in children. Signs and symptoms of different clinical forms of tularaemia are described. We also present the differential diagnosis, basic diagnostic investigations, and therapy. Key words: tularaemia, zoonosis, lymphadenopathy, fever, case reports. Tularemija − prikaz dveh primerov pri otrocih Tularaemia − Two Case Reports in Children Karmen Tašner, Aneta Nikolova, Aleksandra Zorko − Brodnik, Vojko Berce Slovenska pediatrija 4/2020.indd 188 12/12/2020 12:14 Slovenska pediatrija 2020 | 189 Uvod Epidemiologija Tularemija je redka infekcijska bole- zen, ki jo povzroËa po Gramu negativ- na bakterija Francisella tularensis; je zoonoza (1,2). Po podatkih Nacional- nega inštituta za javno zdravje (NIJZ) znaša v Sloveniji desetletno povpreËje števila prijav 1,3 prijave/leto (3). Glav- ni rezervoar tularemije v Sloveniji so predvsem zajci, veverice, pižmovke, bobri in divjad. Bolezen se na Ëlove- ka prenaša ob stiku z okuženo živa- ljo, redkeje tudi ob ugrizu klopa, ki se je predhodno hranil na okuženi živa- li. Okužba je možna tudi z zaužitjem kontaminirane hrane, vode ali z vdiho- vanjem aerosola in prahu (4). S Ëloveka na Ëloveka se ne prenaša (5). Inkubacij - ska doba je 1−21 dni (3). KliniËna slika in oblike bolezni KliniËna slika sega od blage oblike bolezni do življenje ogrožajoËe oblike (6). Obstaja veË podtipov tularemije. Ulceroglandularna in glandularna oblika (80 % vseh primerov) sta najpo- gostejši obliki bolezni, diagnosticirani pri otrocih. Po 48−72 urah se na mes- tu stika z okuženo živaljo ali na mes- tu vboda klopa pojavi papula, ki je trda, eritematozna, lahko tudi srbeËa. Papula nekrotizira in nastane boleËa razjeda z dvignjenim robom in s tem- no bazo, ki vztraja 1−3 tedne. Hkrati se pojavi podroËna limfadenopatija; podroËne bezgavke se lahko poveËajo do 10 cm, poveËana je lahko ena bez- gavka ali skupina bezgavk. PoveËana bezgavka lahko s Ëasom fluktuira in fistulira, lahko pa se tvorijo tudi gra- nulomi. Pri glandularni obliki gre za prizadetost bezgavk brez zaËetne spremembe na koži (1,2). PljuËna tularemija se kaže kot intersti- cijska pljuËnica in je posledica inhala- cije bakterij v aerosolu. Gre za redko obliko tularemije (1,5). Orofaringealna tularemija se pojavi po zaužitju kontaminirane vode ali slabo toplotno obdelanega mesa. V kliniËni sliki opažamo akutni eksudativni ton- zilofaringitis, prisotna je izrazita limfa- denopatija na vratu (1,6). Pri okuloglandularni obliki je vstopno mesto veznica, prenos okužbe pa pote- ka prek kontaminiranih prstov. Kaže se kot boleË gnojni konjunktivitis z nodu- li in toËkovnimi razjedami. Prisotna je ipsilateralna predušesna ali podËelju- stna limfadenopatija (1,6). Tifoidna oblika se kaže z vroËino nezna nega izvora in znaki endotokse- mije ter brez pomembne prizadetosti bezgavk. Otroci so praviloma kritiËno bolni in septiËnega videza. Prizadeta so prebavila, prisotne so boleËine v žrelu in trebuhu, razvije se lahko ful- minantna in usodna bolezen (1,7). Diagnosticiranje Za diagnosticiranje sta pomemb - na dobra (predvsem epidemiološka) anamneza in natanËen kliniËni sta - tus. Izvidi laboratorijskih preiskav so neznaËilni, število levkocitov je lahko poveËano ali normalno, hitrost sedi- mentacije eritrocitov in C-reaktiv - ni protein (CRP) sta v veËini zmerno poveËana (1,7). Tularemijo veËinoma diagnosticiramo s serološkim testom z metodo indirektne imunofluorescence ali testa aglutinacije, ki je pozitiven pri vrednosti titra IgG in/ali IgM ≥ 1:160 pri bolniku s pozitivno anamnezo in ustrezno kliniËno sliko (8,9). ©tirikratno povišanje titra protiteles v razmiku 2−3 tedne je prav tako diagnostiËno. Zgo- daj v poteku bolezni je lahko serološko testiranje lažno negativno (protitele- sa se namreË zaËnejo pojavljati 14 dni po zaËetku bolezenskih znakov), 30 % bolnikov pa ima serološke teste pozi- tivne šele po treh tednih. Po okužbi imajo lahko bolniki doživljenjsko pozi- tiven aglutinacijski test (7). Hemokul- tura je pozitivna v približno 10 %. V bioptu bezgavke je viden vzorec z geo - grafskimi predeli nekroze z nevtrofilci, ki pa ni specifiËen, saj je prisoten tudi pri drugih okužbah bezgavk. PovzroËi- telja lahko osamimo tudi iz brisa raz- jede, drenirane bezgavke ali izmeËka (1,8). Za kultivacijo F. tularensis je potreben Ëokoladni agar, zato mora- mo ob sumu na tularemijo to posebej oznaËiti, tudi zaradi kužnosti vsakega vzorca (8). V zadnjem Ëasu za dokaz genoma povzroËitelja iz brisa ali bio- pta uporabljamo predvsem verižno reakcijo s polimerazo (angl. polymera- se chain reaction, PCR) (1,8). Diferencialna diagnoza Med diferencialnodiagnostiËnimi možnostmi pridejo v poštev bolezen maËje praske (Bartonella henselae), infekcijska mononukleoza, Kawa- sakijev sindrom, bakterijska okužba bezgavk, okužba s Toxoplasmo gon- dii, tuberkuloza in okužba bezgavk z netuberkuloznimi mikrobakterija- mi, antraks, leptospiroza, herpes sim- pleks, adenoviroza, bruceloza, limfom in sepsa (1,7). Zdravljenje Zdravljenje izbire je gentamicin v odmerku 5 mg/kg/24 ur intravensko oz. intramuskularno ali streptomicin 30−40 mg/kg/24 ur im., zdravljenje pa naj traja 7−10 dni. Pozen pojav utekoËi- njenja in fistuliranja bezgavke se lah- ko pojavi kljub ustreznem zdravljenju. UtekoËinjene bezgavke moramo kirur- ško drenirati (1,6). KliniËna primera Za objavo obeh predstavljenih kli - niËnih primerov smo pridobili soglasje staršev. Primer 1 ©estletni deËek je bil hospitaliziran zaradi dva tedna trajajoËega vroËin- skega stanja do 39 °C in poveËanih bezgavk na vratu obojestransko do velikosti 3 cm, ki so bile premakljive, elastiËne in blago boleËe na palpaci- jo, v ostalem pa je bil kliniËni status ob sprejemu v mejah normalnih vrednos- Slovenska pediatrija 4/2020.indd 189 12/12/2020 12:14 190 | Slovenska pediatrija 2020; 27(4) ti. Zadnjih šest mesecev je imel tudi boleËine v trebuhu. Pred sprejemom je zaradi suma na bakterijski tonzilitis že prejel antibiotiËno zdravljenje s penici- linom in nato še s kombinacijo amoksi - cilina in klavulanske kisline, a ob tem ni prišlo do izboljšanja. V laboratorijskih izvidih so bile ob sprejemu prisotne normocitna ane- mija (hemoglobin 102 g/l) pospeše- na hitrost sedimentacije eritrocitov (71 mm/h) in blago zvišane vrednosti CRP (18 mg/l), vrednost levkocitov je bila 11,3 x 10 9 /l. Opravljene mikrobiološke preiskave (tuberkulinski test, mikrobiološke pre- iskave blata, serologija na B. henselae, B. quintana, T. gondii, virus Epstein- Barr in citomegalovirus ter PCR mul- tiplex bris nazofarinksa na viruse in atipiËne bakterije) so bile negativne ali so kazale na staro okužbo. UltrazvoËna preiskava trebuha in rentgenski (RTG) posnetek pljuË nista pokazala poseb- nosti. Ultrazvok vratu je pokazal števil- ne poveËane bezgavke obojestransko na vratu do velikosti 30 mm. Zaradi podatka o nekaj mesecev tra- jajoËih boleËinah v trebuhu so bile opravljene še druge diferencialno - diagnostiËne preiskave, ki so bile prav tako vseskozi v mejah normal - nih vrednosti. Med hospitalizacijo je deËek postal afebrilen, bezgavke so se zmanjšale, tek se je izboljšal, tudi labo- ratorijski izvidi so kazali tendenco nor- malizacije, zato je bil deËek odpušËen. AntibiotiËno zdravljenje z amoksici- linom in s klavulansko kislino je bilo zakljuËeno med hospitalizacijo in jo je skupno prejemal 10 dni, nadaljnjega zdravljenja doma nismo svetovali. Ob odpustu so bile tipne bezgavke velikosti do 2 cm obojestransko na vratu, mehke, premakljive, elastiËne in neboleËe, zato diagnostiËne punk- cije nismo izvedli. Po dveh tednih od hospitalizacije je deËek opravil kontrolni pregled v naši hematološki ambulanti, kjer so ugotavljali ponovno poveËanje bez- gavk, tokrat samo levostransko. Ob tem ni veË imel povišane temperatu- re, bil je nekoliko nahoden, ob tem ves Ëas utrujen, ponovno je tožil zara- di boleËin v trebuhu. Starši so pove- dali, da se deËek že dlje ponoËi veliko poti. Ponovno smo ga hospitalizirali, opravili UZ preiskavo vratu, ki je poka- zala številne ovalne bezgavke oboje- stransko na vratu, velikosti do 15 mm x 30 mm brez utekoËinjenja. Opravili smo citološko punkcijo, ki je kazala na nespecifiËno akutno vnetje. V labora- torijskih izvidih je bila hitrost sedimen- tacije eritrocitov 70 mm/h, ostali izvidi so bili v mejah normalnih vrednosti. Ob ponovni podrobnejši anamnezi smo od mame naknadno izvedeli, da je bil deËek v stiku z zajci, ki jih imajo doma, zato smo še enkrat odvzeli kri za serologijo na B. henselae in prviË na F. tularensis. Izvidi seroloških preiskav na tularemijo so bili moËno pozitivni (IgG > 1:512, IgM >1:512). Dodatno smo iz dela tkiva, ki je bil že predhodno odvzet z aspiracijsko biopsijo bezgav- ke, opravili še PCR na F. tularensis, izvid je bil prav tako pozitiven. Pri deËku je bila tako ugotovljena glandularna oblika tularemije, zato je prejel intra- vensko zdravljenje z gentamicinom skupaj 10 dni. Po zdravljenju so se bezgavke na vratu zmanjšale na normalno velikost. Primer 2 Petletna deklica je bila obravnavana najprej v infektološki ambulanti. Utr- pela je ugriz treh klopov − v predelu popka, desno ledveno in levo v višini rebrnega loka pod pazduho, pri Ëemer so klope odstranili v roku 24 ur. Po šes- tih dneh od vboda je deklica zaËe - la tožiti zaradi boleËin v predelu pod levo pazduho, kjer so zatipali za lešnik veliko boleËo zatrdlino, koža nad njo ni bila pordela, poškodbo so zanika- li. Pojavila se je vroËina do 39,5 °C. Zatrdlina pod levo prsno mišico je bila ob pregledu v infektološki ambulanti velika približno 2 cm x 1 cm, palpator- no boleËa, koža nad njo nespreme - njena, kavdalno, tj. na mestu vboda klopa, je bila vidna manjša razjeda, pokrita s krusto, okrog razjede pa se je širila rdeËina. V laboratorijskih izvi- dih je bila vrednost hemoglobina 118 g/l, levkocitov 6,28 x 10 9 /l, CRP 59 mg/l. Opravljen je bil ultrazvok spremembe, kjer je bilo ugotovljeno, da je vidna izboklina zagnojena bezgavka velikosti 17 mm x 10 mm, nekoliko bolj kranial- no je bil viden paket vnetno spreme- njenih bezgavk, tik ob paketu pa še ena utekoËinjena bezgavka velikosti 17 x 12 mm. Uvedeno je bilo antibiotiËno zdravljenje s kombinacijo amoksicilina in klavulanske kisline, za drenažni izrez abscesa pa se kirurg zaradi majhnosti abscesa ni odloËil. Po jemanju antibiotika ni prišlo do izboljšanja. Odvzeta je bila serologija na B. henselae in na F. tularensis. Izvid serologije na tularemijo je bil moËno pozitiven (IgM in IgG > 1:512), ob tem je kliniËna slika ustrezala ulceroglan- dularni obliki tularemije, zato je dekli- ca prejela intravensko antibiotiËno zdravljenje z gentamicinom, ki ga je prejemala skupaj 10 dni. Po zakljuËenem zdravljenju se je pri deklici nekrotiËna bezgavka levo na prsnem košu izpraznila s fistulacijo, koža nad bezgavko se je nato zarasla. Ostale poveËane bezgavke so povsem regredirale in po nekaj tednih niso bile veË tipno poveËane. Razprava V prispevku predstavljamo tularemi- jo − redko infekcijsko bolezen v otro- škem obdobju, in opišemo dva primera okužbe otroka s tularemijo, ki sta bila obravnavana na Kliniki za pediatrijo, UKC Maribor v letu 2016 oz. 2017. V prvem primeru je šlo za glandularno obliko tularemije, katere najverjetnejši vektor je bil zajec, v drugem primeru pa za ulceroglandularno obliko, katere vektor je bil klop. V prvem primeru je šlo za relativno blag, nespecifiËen in protrahiran potek Slovenska pediatrija 4/2020.indd 190 12/12/2020 12:14 Slovenska pediatrija 2020 | 191 bolezni, pri katerem je bila za posta- vitev diagnoze kljuËna dopolnjena in natanËna epidemiološka anamneza o stiku z zajcem. Zelo verjetno je, da veli- ko podobnih primerov ostane neod- kritih, na kar kaže razkorak med zelo nizkim številom prijavljenih primerov tularemije in znatno višjim deležem seropozitivnih (približno 2 %) v razi- skavi, ki je bila izvedena na Finskem (6). ©e posebej izstopa drugi primer, kjer je bila okužba prenesena s pikom klopa, kar je po podatkih Inštituta za mikrobi- ologijo (Ljubljana) prvi tovrstni prenos tularemije, zaznan na obmoËju Vzhod- ne Slovenije. Prenos F. tularensis preko klopa v splošnem zelo redko opažamo tudi na širšem obmoËju Evrope, pose- bej redko pri otrocih (2). Za postavitev diagnoze je bila v obeh primerih kljuËna dobra epidemiološka anamneza, saj zaradi njene redkosti in kliniËne prezentacije, ki spominja na številna druga pogostejša stanja, na tularemijo praviloma pomislimo šele pozno v poteku bolezni. Po podatkih Evropskega centra za prepreËevanje in obvladovanje bolez- ni (angl. European Centre for Disease Prevention and Control) je najvišja sto- pnja pojavnosti tularemije v Evropi v Skandinavskih državah, ki so endem- sko obmoËje in kjer opažajo tudi veliko število okužb preko ugrizov komarjev, kar drugod po Evropi ni znaËilno (10). Po podatkih iz leta 2018 so bili v Slove - niji prijavljeni štirje primeri tularemi- je, v letu 2017 en primer, v letu 2016 pa trije primeri, podobno nizko števi- lo primerov opažamo tudi v sosednjih državah (10), nekoliko višje je v posa- meznih letih število prijavljenih na Madžarskem, kar pripisujejo veËjemu številu voluharjev na tem obmoËju (11). ZakljuËek Tularemija je v našem okolju zelo red- ka zoonoza. Okužbe se v Evropi najpo- gosteje prenašajo preko glodavcev, v redkih primerih pa tudi preko klopov. Zaradi pestre kliniËne slike, ki spominja na številne druge in pogostejše bolez- ni, je za postavitev diagnoze kljuËna natanËna epidemiološka anamneza. To velja tudi za opisana primera. Ver- jetno pa znaten delež primerov tulare- mije poteka blago in samoomejujoËe ter zato ostane nespoznan, kar velja predvsem za okolja, kjer se bolezen redko pojavlja. Literatura 1. Rajter M. Tularemija. In: TomažiË J, Strle F, eds. Infekcijske bolezni. 1st ed. Ljubljana: Združenje za infektologijo, Slovensko zdravniško društvo, 2014: 517−8. 2. Hestvik G, Warns-Petit E, Smith LA, Fox NJ, Uhlhorn H, Artois M, et al. The status of tulare- mia in Europe in a one-health context: a review. Epidemiol Infect 2015; 143: 2137−60. 3. Dosegljivo na: http://www.nijz.si/sl/tularemija/. 4. Lang S, Kleines M. Two at one blow: reemer- gence of tularemia in Upper Austria. New Micro- biol 2012; 35: 349−52. 5. Kugeler KJ, Mead PS, McGowan KL, Burnham JM, Hogarty MD, Ruchelli E, et al. Isolation and characterization of a novel Francisella sp. from human cerebrospinal fluid and blood. J Clin Microbiol 2008; 46: 2428−31. 6. Rossow H, Ollgren J, Hytonen J, Rissanen H, Huitu O, Henttonen, et al. Incidence and serop- revalence of tularaemia in Finland, 1995 to 2013: regional epidemics with cyclic pattern. Euro Surveill 2015; 20: 21209. 7. Johansson A, Petersen J, Sjöstedt A. Laborato- ry diagnostics and discrimination of subspecies and strains, In: Tärnvik A, ed, WHO guidelines on tularemia. Geneva: World Health Organization, 2007: 27−34. 8. Ellis J, Oyston PC, Green M, Titball RW. Tulare- mia. Clin Microbiol Rev 2002; 15: 631−46. 9. Grunow R, Splettstoesser W, McDonald S, Otterbein C, O'Brien T, Morgan C, et al. Detection of Francisella tularensis in biologi- cal specimens using a capture enzyme-linked immunosorbent assay, an immunochromatograp- hic handheld assay, and a PCR. Clin Diagn Lab Immunol 2000; 7: 86−90. 10. Dosegljivo na: http://www.ecdc.europa.eu/ sites/default/files/documents/tularaemia-annual -epidemiological-report-2018.pdf/. 11. Maurin M, Gyuranecz M. Tularaemia: clinical aspects in Europe. Lancet Infect Dis 2016; 16: 113−24. Karmen Tašner, dr. med. Zdravstveni dom Ptuj, Ptuj, Slovenija Aneta Nikolova, dr. med. Zdravstveni dom Kranj, Kranj, Slovenija Aleksandra Zorko − Brodnik, dr. med. Klinika za pediatrijo, Univerzitetni kliniËni center Maribor, Maribor, Slovenija doc. dr. Vojko Berce, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Klinika za pediatrijo, Univerzitetni kliniËni center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor, Slovenija e-naslov: vojko.berce@guest.arnes.si prispelo / received: 24. 5. 2020 sprejeto / accepted: 14. 8. 2020 Tašner K, Nikolova A, Zorko Brodnik A, Berce V. Tularemija − prikaz dveh primerov pri otrocih. Slov Pediatr 2020; 27(4): 183−187. https://doi. org/10.38031/ slovpediatr-2020-4-05. Slovenska pediatrija 4/2020.indd 191 12/12/2020 12:14