Organizacijski odbor: Mag.Erika Matos, dr.med. Doc.dr.Janja Ocvirk, dr.med. Marko Boc, dr.med. Andreja Mavec Strokovni odbor: Prof.dr.Tanja Čufer, dr.med. Prof.dr.Branko Zakotnik,dr.med. Doc.dr.Janja Ocvirk, dr.med. Doc.dr.Barbara Jezeršek Novaković, dr.med. Dr.Simona Borštnar,dr.med. Dr.Breda Škrbinc, dr.med. Mag.Erika Matos,dr.med. 1 Inhibiting angiogenesis Jean Charles SORIA, M.D., Ph.D. Departement de Médecine Angiogenesis is necessary for tumor growth  To growth the tumor needs energy and oxygen  This is achieved through neo-angiogenesis 1-2 mm 3 Angiogenesis Angiogenesis: development of new blood vessels from existing vasculature and/or circulating EPC, vessel mimicry by tumor cells Central Hypothesis - any increase in tumor size must be preceded by an increase in tumor vasculature. This increase in tumor vasculature is stimulated by the tumor. 2 The tumor per se promotes angiogenesis Through production of multiple growth factors and signaling molecules 3 The strongest and best established stimulus is VEGF (Vascular Endothlial Growth Factor). Binding specificity of various vascular endothelial growth factor (VEGF) family members and their receptors Ferrara, N. Oncologist 2004;9:2-10 Multiple functions of VEGF 4 VHL controls HIF and thus VEGF VEGF is a Key Mediator of Angiogenesis Upstream activators of VEGF synthesis Downstream signaling pathways VEGF targeting at the tumoral level VEGF targeting at the circulating level VEGFR targeting Endothelial cell propagation targeting Vasculo-toxic agents Targeting the VEGF Pathway VEGF Anti-VEGFR-2 Anti-VEGF (Avastin) VEGF Trap VEGF Receptor Aptamer Kinase Inhibitors 5 – Trastuzumab - targets ErbB2 in breast cancer – Cetuximab – targets ErbB1 in colorectal cancer and head and neck cancer – Bevacizumab – binds to VEGF preventing it binding to the VEGF receptor  Rapid discovery process  Expensive and difficult to make  Generics difficult to introduce  IV requiring expert administration  Potential immunogenicity  Currently can only access external targets  Synergy with Ct The Mammouths: Antibodies The Foxes: Small Molecules  Long discovery process but specific SAR can be chemically engineered.  Relatively simple and cheap to make.  Can access internal targets in the cell.  Patient convenience – usually oral.  Compliance might be an issue.  Drug-drug interaction and metabolism might be an issue. Human kinome TK: Tyrosine Kinase TKL: Tyrosine Kinase-like STE: Homologues of yeast sterility genes, MAPK, MEKK inclus CK1: Famille Casein Kinase 1 AGC: Familles PKA, PKG, PKC CAMK: Calmodulin-like kinases CMGC: Familles CDK, MAPK, GSK3, CLK Manning G et al. Science 2002; 298:1912 Structural and chemical issues 6 A graphical method to represent the action of a drug on kinases BAY43-9006 (sorafenib) Fabian et al. Nat. Biotech. 2005; 23: 329 Structural and chemical issues Sorafenib (Nexavar ® ) An orally active multi-kinase inhibitor  Inhibits both serine/threonine and receptor tyrosine kinases in vitro 1,2  Inhibits cell proliferation in vitro and both tumour growth and angiogenesis in tumour xenograft models 1,3,4 1. Wilhelm S, et al. Cancer Res 2004;64:7099–7109; 2. Levy AP, et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2006;47:213–214 3. Carlomagno F, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98:326–334; 4. Chang YS, et al. Clin Cancer Res 2005;11:9011S Nucleus Ras Endothelial cell or pericyte Tumour cell KIT/Flt-3/RET Raf VEGFR/PDGFR Ras MEK ERK Raf Nucleus ERK MEK Sorafenib PLC PI3K RCC- Bay 43-9006 Sorafenib 400 mg bid Placebo Major endpoints • Survival (alpha=0.04) • PFS (alpha=0.01) (1:1) Randomization n~884 Stratification • Motzer criteria • Country Eligibility criteria • Histologically/cytologically confirmed, unresectable and/or metastatic disease • Clear cell histology • Measurable disease • Failed one prior systemic therapy in last 8 months • ECOG PS 0 or 1 • Good organ function • No brain metastasis • Poor risk Motzer group excluded 7  Multicentric randomized trial versus placebo  metastatic renal cell cancer, measurable disease, failure to cytokines (low risk patients excluded)  884 patients among which 769 evaluables  Primary objective: response rate BAY 43 9006, Sorafenib Abstract 4510, ASCO 2005, B. ESCUDIER BAY 43 9006 (n = 335) Placebo (n = 434) Partial response 2 % 0 % Stable disease 78 % 55 % Treatment interruption 38 % 59 % PFS benefit in all subgroups Overall Survival Analysis 6 months post- crossover* *At 367 events, Nov. 30, 2005 **O’Brien-Fleming stopping boundary for significance was p<0.0094 Time from randomization (months) 0 5 10 25 15 20 0 0.25 0.50 0.75 1.00 Survival distribution function Median OS Placebo = 15.9 months Sorafenib = 19.3 months Hazard ratio = 0.77 (95% CI: 0.63, 0.95) p-value = 0.015** Of 367 events, a total of 122 deaths were reported in the low-risk and 245 in the intermediate-risk groups Escudier et al. N Engl J Med. 2007 Jan 11;356(2):125-34. 8 Study Design First-line sorafenib versus IFN: randomised phase II trial ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group MSKCC = Memorial Sloan-Kettering Cancer Center b.i.d. = twice daily; t.i.w. = three times weekly Open-label randomisation 1:1 Stratification by MSKCC Sorafenib 600mg orally b.i.d. (SOR400→600) Sorafenib 400mg orally b.i.d. (IFN→SOR400) ELIGIBILITY CRITERIA • Unresectable RCC ± metastases • Clear cell histology • Measurable disease • No prior systemic therapy • ECOG Performance Status 0 or 1 • Good organ function • No brain metastases • All MSKCC risk groups PROGRESSION Period 1 Period 2 Sorafenib 400mg orally b.i.d. (n=97) IFN 9 million units t.i.w. (n=92) Progression-free Survival: Period 1 Independent assessment Progression-free survival (% patients) 100 80 60 40 20 0 Patients at risk Sorafenib 97 75 30 16 4 IFN 92 57 34 24 7 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Time from randomisation (months) Median PFS Sorafenib = 5.7 months IFN = 5.6 months HR = 0.88 (95% CI: 0.61–1.27) p=0.504 (log-rank test) • HCC is the most common primary liver malignancy 1 • 711,000 cases globally in 2007 1 ; increasing worldwide incidence – US*: 8.2 / 3.0 (men/women) per 100,000 2 – Estimated 19,160 new cases in US in 2007 – Estimated 16,780 deaths due to liver cancer in US in 2007 • Sixth leading cause of cancer globally 3 – Third leading cause of death from cancer 1 *Age-adjusted incidence in men/women per 100,000 to 20,000 US standard population 1. Global Cancer Facts and Figures 2007, American Cancer Society; 2. Jemal A et al. CA Cancer J Clin. 2007; 57:43-66; 3. Parkli et al. HCC: Epidemiology 9 Phase III SHARP Trial: Nexavar in HCC: • 1º endpoints: OS, time to symptomatic progression (FHSI8-TSP) • 2º endpoints: Time to progression, disease control rate, safety Eligibility Criteria • HCC verified by histology • Child-Pugh class A • ECOG PS 0-2 • No prior systemic anticancer treatment – Prior hormonal therapy allowed • Prior surgical or locoregional treatments allowed • Measurable disease Stratification • Macroscopic vascular invasion and/or extrahepatic spread • ECOG PS • Geographical region • Treatment continued until radiographic and symptomatic progression or any adverse event requiring withdrawal • Treatment cycle defined as 6 weeks 1:1 Randomization N=602 Nexavar (n=299) 400 mg po bid continuous dosing Placebo (n=303) 2 tablets po bid continuous dosing ECOG PS=Eastern Cooperative Oncology Group performance status. Llovet JM et al. Presented at: 2007 ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. Nexavar Median: 46.3 weeks (10.7 months) (95% CI, 40.9-57.9) Phase III SHARP Trial: Overall Survival (Intent-to-Treat Population) Survival Probability Time (weeks) Hazard ratio (Nex/Pbo): 0.69 (95% CI, 0.55-0.87) P=0.00058* Placebo Median: 34.4 weeks (7.9 months) (95% CI, 29.4-39.4) 1.00 0 0.75 0.50 0.25 0 80 81 62 43 24 04 85 66 47 2 *O’Brien-Fleming threshold for statistical significance was P=0.0077. CI=confidence interval; Nex/Pbo=Nexavar/placebo. Llovet JM et al. Presented at: 2007 ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 274 241 205 161 108 67 38 12 0 Patients at risk Nexavar: 276 224 179 126 78 47 25 7 2 Placebo: 299 303 LLovert JM et al N Engl J Med. 2008 ; 359:378-90. Phase III SHARP Trial: Time to Tumor Progression (Independent Review) 196 126 80 50 28 14 8 2 192 101 57 31 12 8 2 1 Progression-Free Probability Hazard ratio (Nex/Pbo): 0.58 (95% CI, 0.45-0.74) P=0.000007 54 61 21 82 43 03 64 24 8 0 Time (weeks) Nexavar Median: 24.0 weeks (5.5 months) (95% CI, 18.0-30.0) Placebo Median: 12.3 weeks (2.8 months) (95% CI, 11.7-17.1) 1.00 0 0.75 0.50 0.25 Patients at risk Nexavar: Placebo: 299 303 Llovet JM et al. Presented at: 2007 ASCO Annual Meeting; June 1-5, 2007; Chicago, IL. 10 Phase III SHARP Trial: Maximum Percent Reduction in Tumor Measurement -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60 80 100 % Change in Target Lesion From Baseline Data on file, Bayer HealthCare. Placebo Nexavar % Change in Target Lesion From Baseline to Smallest Tumor Size Post-Baseline Based on Independent Radiological Assessment 27.1% 51.1% Inhibition of: Pericyte proliferation Endothelial cell proliferation Tumor growth Antiangiogenic effects Antitumor effects SU11248 PDGFR-  PDGFB PDGFA PERICYte VASCULAR ENDOTHELIAL CELL Tumor CELL VEGFB VEGFA VEGFD VEGFC VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 SU11248 Mutated PDGFR-  receptor Mutated KIT receptor SU11248 SU11248 SU11248 Blocks Key RTK Targets Two Types of Response Observed Week 32 1-Shrinkage 2-Central Necrosis Week 0 Week 12 11 SU11248 Phase I / II Study Treatment response (RECIST) Response Patients (N=97) PR 8 (8%) SD: Stable disase 6 weeks – 6 months 32 (33%) ≥ 6 months 36 (37%) PD or SD < 6 weeks 21 (22%) Demetri Asco 2004 Phase III study design SU11248 50mg/d 4w/6 Placebo Randomized, multicenter trial conducted at 56 sites in US, Australia, Europe, and Asia (Singapore) Randomization Stratified by: • Primary or secondary resistance (>/<6 mo) or intolerance to imatinib • Baseline pain score (McGill 0 vs. 1) + At RECIST progression crossover to SU11248 Interim analyses at 50% and 75% events (TTP) 2 1 Continue SU11248 as long as clinical benefit Phase III : TTP and OS by treatment Time (Weeks) Estimated TTP Probability (%) 01 02 03 04 05 06 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 SU11248 Placebo The analysis was based on the Interim Analysis dataset. Kaplan Meier curves are marked at each censoring time. Time (Weeks) Estimated Survival Probability (%) 01 02 03 04 05 06 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 SU11248 Placebo The analysis was based on the Interim Analysis dataset. Kaplan Meier curves are marked at each censoring time. Median TTP placebo: 1.5 m Median TTP SU11248: 6.3m P = 0.00001 P = 0.0067 12 Sunitinib 2 nd -Line Therapy in RCC Reference N Response Rate (%) Sunitinib second-line therapy Trial 1 Trial 2 Motzer et al 1 Motzer et al 2 63 106 40% 39% Conventional second-line therapy Cytokines V arious (historical data) Escudier et al 3 Motzer et al 4 113 251 3% 4% Conventional first-line therapy Interferon-alfa High-dose Interleukin-2 Motzer et al 5 Fyfe et al 6 463 255 11% 14% 1 JCO 2006;24:16-24; 2 ASCO 2005; Abs 4508; 3 JCO 1999;17:2039-2043; 4 JCO 2004;22:454-463; 5 JCO 2002;20:289-296; 6 JCO 1995;13:688-696 Progression-Free Survival No. at Risk Sunitinib: 235 90 32 2 No. at Risk IFN- : 152 42 18 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Time (Months) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Progression Free Survival Probability Sunitinib Median: 11 months (95% CI: 10–12) IFN-  Median: 5 months (95% CI: 4–6) Hazard Ratio = 0.415 (95% CI: 0.320–0.539) P <0.000001 (Independent Central Review) (Independent Central Review) Motzer RJ et al, N Engl J Med. 2007;356:115-24. 13 Overall Survival No. at Risk Sunitinib: 341 190 84 15 1 No. at Risk IFN- : 296 162 66 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Time (Months) 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Overall Survival Probability Sunitinib (n=375) Median not reached IFN-  (N=375) Median not reached Hazard Ratio = 0.65 (95% CI: 0.449–0.942) P = 0.0219* Motzer RJ et al, N Engl J Med. 2007;356:115-24. Outcome Summary Sunitinib IFN-  Median Progression-free Survival*, mos (95% CI) Independent Review Investigator 11 (10-12) 11 (8-14) 5 (4-6) 4 (4-5) Objective response*, % (95% CI) Independent Review Investigator 31 (26-36) 37 (32-42) 6 (4-9) 9 (6-12) Safety Acceptable — Patient-reported Outcomes Superior — *Sunitinib vs IFN- : P <0.000001 Angiogenic toxicity  Hypertension  Infarctus  Thrombosis,embolism  Microangiopathy  Diarrhea  CNS toxicity  Hematological toxicity  Skin toxicity  Oedema  Thyroid dysfunction  Necrosis  Bleeding 14 Incidence of Grade 3/4 Sorafenib-Emergent Adverse Events* in 2% patients Sorafenib (n=451) Placebo (n=451) Any grade Grades 3/4 Grades 3/4 Any grade Diarrhea 195 (43%) 11 (2%) 58 (13%) 3 (1%) Hypertension 76 (17%) 16 (4%) 8 (2%) 2 (<1%) Fatigue 165 (37%) 22 (5%) 125 (28%) 16 (4%) Hand–foot skin reaction 134 (30%) 25 (6%) 30 (7%) – Decreased hemoglobin 34 (8%) 12 (3%) 33 (7%) 20 (4%) Tumor pain 29 (6%) 13 (3%) 24 (5%) 8 (2%) Bone pain 34 (8%) 3 (1%) 35 (8%) 15 (3%) Dyspnea 65 (14%) 16 (4%) 52 (12%) 11 (2%) *NCI-CTC Version 3.0 3 5 5 10 10 13 16 14 19 25 2 2 2 2 2 2 8 Dermatitis Anorexia L V E jection F raction D ecline Constipation Vomiting Stomatitis Dyspepsia Nausea Diarrhea Fatigue Incidence of Treatment-Related AEs SU11248 for Renal Cell Carcinoma Event Grade 3 Grade 2 Grade 4 Incidence (%) Hair-modification 15 Nail splintering Hand–foot skin reaction Issues with oral anti-angiogenic agents  Acute vs chronic toxicity  Multi-targeted agents => difficult fine-tuning  Compliance and dosing  Drug-drug interaction, PGP inhibition  Metabolism (CYP3A4)  Resistance 16 Targeting the VEGF Pathway VEGF Anti-VEGFR-2 Anti-VEGF (Avastin) VEGF Trap VEGF Receptor Aptamer Kinase Inhibitors rhuMAb VEGF (Recombinant Humanized Monoclonal Antibody to VEGF) vascular endothelial growth  Humanized to avoid immunogenicity (93% human, 7% murine).  Recognises all isoforms of factor, K d = 8 x 10 -10 M  Terminal half life 17-21 days ASCO 2003 - Hurwitz H, abstr. 3646 Hurwitz H et al, NEJM 2004;; 350: 2406 Schema IFL + placebo versus IFL + Bevacizumab HR = 0,65, p = 0,00003 Median survival : 15,6 vs 20,3 mos 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 0 10 20 30 40 Treatment group IFL/BV IFL/placebo Survival percentage Survival time (months) 0.00003 15,6 mos 20,3 ms OS <0.00001 6,2 ms 10,6 ms PFS 0.0029 34,7% 44,9% response p Placebo Bevacizumab Metastatic colorectal cancer 17 Probability of survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Treatment Arms FOLFOX (n=289) FOLFOX + Avastin 10 mg/kg (n=290) HR=0.76, P=0.0018 Median survival: 10.8 vs 12.9 months A V ASTIN/5FU PLUS OXALIPLATIN (FOLFOX)—A V ASTIN SIGNIFICANTLY INCREASED OVERALL SURVIV AL  Avastin plus FOLFOX significantly increased overall survival vs. FOLFOX alone 1 References: 1. Giantonio BJ et al. J Clin Oncol. 23:1s, 2005 (suppl; abstr 2). 2. Data on file. Roche. Duration of survival (months) 024681 01 21 41 61 82 0 Overall survival 1,2 10.8 12.9 BREAST: PFS increased not OS E4599  Non-SCC NSCLC front line PFS OS 18 Bevacizumab Bevacizumab AVAiL: study design PD PD PD Bevacizumab 15mg/kg + CG Bevacizumab 7.5mg/kg + CG Placebo + CG Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-squamous NSCLC N=1050 R A N D O M IS E  Cisplatin 80mg/m 2 D1 + gemcitabine 1,250mg/m 2 D1 D8 + bevacizumab or placebo i.v. D1 (6 cycles delivered every 3 weeks)  No protocol-specified crossover to bevacizumab  Stratification factors: disease stage, ECOG PS, region, gender Placebo + CG 2 2 1 1 AVAiL: significant prolongation of PFS (primary endpoint) Placebo + CG Bev 7.5mg/kg + CG Bev 15mg/kg + CG HR (95% CI) 0.75 (0.64 –0.87) 0.85 (0.73 –1.00) p value 0.0003 0.0456 Median PFS (months) 6.2 6.8 6.6 347 178 34 12 3 0 345 214 63 18 5 0 351 200 57 12 0 0 Placebo + CG Bev 7.5mg/kg + CG No. at risk Bev 15mg/kg + CG 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Time (months) 0 6 12 18 24 30 Probability of PFS AVAiL: no significant benefit in OS* (secondary endpoint) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Probability of OS Time (months) 0 6 12 18 24 30 36 347 272 182 100 36 3 0 345 286 182 107 34 3 0 351 264 177 92 33 2 0 Placebo + CG Bev 7.5mg/kg + CG No. at risk Bev 15mg/kg + CG *ITT (intent-to-treat) population Placebo + CG Bev 7.5mg/kg + CG Bev 15mg/kg + CG HR (95% CI) 0.93 (0.78 –1.11) 1.03 (0.86 –1.23) p value 0.42 0.76 Median OS (months) 13.1 13.6 13.4 19 Comparative results ECOG 4599 AVAiL CP CP + Bev. 15mg/kg CG + Placebo CG + Bev. 7.5mg/kg CG + Bev. 15mg/kg n 433 417 324 323 332 Response rate (%) 15 35 21.6 37.8 34.6 PFS (months) 4.5 6.2 6.2 6.8 6.6 HR (IC 95%) 0.66 (0.57–0.77) 0.75 (0.64–0.87) 0.85 (0.73–1.00) p <0.001 0.0003 0.0456 Bevacizumab pooled study Tr i a l OS PFS N Events HR (CI 95%) Events HR (CI 95%) AVAiL 7,5 mg* Control 324 Bev. 345 233 0.92 (0.77-1.10) 0.75 (0.64-0.87) AVAiL 15 mg* Control 324 Bev. 351 242 1.02 (0.85-1.22) 0.85 (0.73-1.00) E4599 Control 433 344 405 Bev. 417 305 0.79 (0.67-0.92) 374 0.66 (0.57-0.77) Global Control 1081 Bev. 1113 0.89 (0.81-0.99) 0.75 (0.68-0.82) * In the AVAiL trial, different control patients were used for arm 7.5 mg and arm 15 mg, so these two arms can be considered as two distinct trials in the pooled analysis. Bev. = Bevacizumab * Bevacizumab: 10 mg/kg every 2 weeks ** CPT-11: EIAED: 340 mg/m 2 IV over 90 minutes Non-EIAED: 125 mg/m 2 IV over 90 minutes enzyme-inducing anti-epileptic drugs (EIAEDs) Patients with GBM Randomized by 1 st or 2 nd Relapse (N=167) 1:1 Bevacizumab /CPT11** (n=82) Optional Post-PD Phase Bevacizumab + CPT-11 Stratification by: • KPS: 70-80, 90-100 •1 st , 2 nd relapse 1 st Progressive Disease (PD) Bevacizumab* (n=85) A treatment cycle = 6 week period of therapy Phase II, Randomized, Non-comparative Clinical Trial of Bevacizumab Alone or in Combination with CPT-11 Prolongs 6-Month Progression-free Survival in Recurrent, Treatment-Refractory Glioblastoma T Cloughesy et al, ASCO 2008 20 Overall Survival Percent Surviving Time (months) Percent Surviving Time (months) Median OS 9.2 months (8.2-10.7) Median OS 8.7 months (7.8-10.9) *OS is based on data cutoff as of November 15, 2007.  VEGF‐trap is a fusion protein that bind to circulating VEGFs with potential advantages over competition (Avastin®)  Greater affinity for VEGF ligand (1 pM versus 800 pM)  Binds to all VEGF isoforms  Longer half life = less frequent dosing required  SC administration possible in addition to IV form  Biomarker (free Trap vs. complex Trap) could allow customized dosing to maximize safety & efficacy VE GF‐T r a p : Backgr o und 21 VEGF Trap Antitumor Activity 800 mcg/kg SC twice weekly • 35-year-old woman with advanced bronchoalveolar carcinoma • Previous treatment with cisplatin + gemcitabine, docetaxel + bortezomib, and erlotinib Baseline Week 10 Month 10 Courtesy F Shepherd Phase III trials of VEGF-TRAP D O C E C T A X E L +/- VEGF-Trap 2 nd line NSCLC (ADK) 1st line HRPC G E M +/- VEGF-Trap 1st line Pancreas: negative 22 Resistance to anti-angiogenic compounds  Heterogeneity of the endothelial cells  Heterogeneity of the angiogenic factors  Heterogeneity of the tumor cells  Impact of the tumor environnement  Compensatory response to therapy  Pharmacokinetic resistance Hétérogénéité de la cellule endothéliale  In theory the endothelial cell is more stable than the tumor cell  In reality: – Great heterogeneity of the vessels involved in angiogenesis – Endothelial cells can share same mutations as tumor cells – Gene expression can be modulated by environnement – 15 to 85% of endothelial cells have the same chromosomal alterations as the lymphoma cells Streubel B, N Eng J Med, 351: 250-9, 2004. 23 Linear simple vs complex model Open questions  Looking for the ‘Angiogenic profile’ Clinical, biological or pathological predictors of angiogenesis-dependency have not been established  baseline serum VEGF ?  Cytokine and angiogenic (CAF) profiling ?  Circulating endothelial progenitor cells ?  Cost 24 -High response rate: 1 CR and 12 PR (RR=52%) -MTD defined -But high degree of HYPERTENSION and VASCULAR Pb - Not recommanded +++ because of late toxicities Feldman DR et al, JCO 2009  Probably no, but little preclinical data (difficult to generate)  Breast cancer arena: Paclitaxel >> Docetaxel with Bev ?  Carbo-taxol a weaker backbone but a better partner to Bev?  Cis-Gem not the ideal bride ? Are all backbone CT equivalent with bev. ? Chemotherapeutics as Vascular Disrupting Agents? Paclitaxel induces CEP mobilization, not GMZ, twice more than DOC => Better synergy with bevacizumab ? Shaked Y et al, Sept 9, 2008 25 Open questions  The triplet era : platinum-based combo + MAb  Which optimal platinum-based combo (i.e. pemetrexed-cisplatin) ?  Which optimal Mab (bevacizumab ? cetuximab ?)  The quadriplet era ? More is not always better: the CAIRO study in CRC SWOG Phase III Study: S0819 Paclitaxel Carboplatin *Bevacizumab R A N D O M I Z E *Bevacizumab Paclitaxel Carboplatin Cetuximab *Bevacizumab Cetuximab *Bevacizumab PC: Paclitaxel: 200 mg/m2 & Carboplatin: AUC = 6 Cetuximab: 400 mg/m2, then 250 mg/m2 weekly *In Bevacizumab Eligible: 15 mg/kg every 3 weeks (piloted in S0536) Correlative Science: Tumor: EGFR/HER pathways; KRAS Genomic DNA: EGFR polymorphisms Plasma: Proteomic predictor NSCLC Adv Stage Tumor Tissue available (EGFR FISH testing) 1505 patients (618 FISH +) PFS is Primary Endpoint Baldness Stroke Heart ischemia Fracture Limb ischemia Cancer Arthritis Uterus Obesity Angiogenesis contributes to more than 70 disorders Jain R, Carmeliet P. Sci Am 2001 Carmeliet P. Nature Med 2003;9:653–63 Angiogenesis Blindness 1 EGFR status and treatment of NSCLC Tanja Cufer, MD, PhD University Clinic Golnik Medical Faculty Ljubljana Ljubljana, 2009 Members of the ErbB or HER family of genes and their receptors • ErbB1: human epidermal growth factor receptor (EGFR, HER1) • ErbB2 (HER2): no ligand; receptor protein = p185 HER2 • ErbB3: no tyrosine kinase activity • ErbB4: binds ligands and has tyrosine kinase activity ErbB1 (EGFR) ErbB2 (HER2) ErbB3 ErbB4 EGFR in NSCLC  EGFR is frequently dysregulated in NSCLC  EGFR activation initiates a signal transduction cascade that promotes tumour-cell proliferation and survival  Overexpression of EGFR can transform cells in a ligand-dependent manner  EGFR blockade inhibits tumourigenicity Arteaga. Semin Oncol 2003 2 EGFR signalling pathways P P Nucleus Adaptor Survival PIP 2 PI3K PIP 3 PTEN AKT Apoptosis regulators Proliferation Adaptor Transcription factors MAPK MEK RAF GTP-RAS GDP-RAS Dimerisation is required for signalling Mechanism of action of Anti-EGFR agents: MAb, TKI Shc PI3-K Raf MEKK-1 MEK MKK-7 JNK ERK Ras mTOR Grb2 AKT Sos-1 Extracellular Intracellular Anti-EGFR agents for treatment of NSCLC  Small molecules – Gefitinib – Erlotinib  Monoclonal antibodies – Cetuximab 3 Gefitinib Gefitinib – Phase II, III trials in heavily pretreated unselected NSCLC patients  In Phase II trials IDEAL1 and IDEAL2 , gefitinib 250 mg/day was generally well tolerated and demonstrated objective response rates of 12-18% and symptom relief in >40% of symptomatic patients with pretreated, advancedNSCLC 4,5  Accelerated approval by FDA in 2003  In Phase III ISEL trial , evaluating gefitinib vs.placebo in heavily pre-treated patients, gefitinib resulted in significantly higher RR and TTF without significant difference in OS  Restriction of use by FDA in 2005 Fukuoka et al 2003; Kris et al 2003; Thatcher et al 2005 ISEL : TTF by smoking history and ethnic origin Never smoked (n=375) p<0.0001 Ever smoked (n=1317) p=0.071 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Proportion without treatment failure Asian ethnicity (n=342) p=0.008 Non-Asian ethnicity (n=1350) p=0.020 Gefitinib Placebo Time (months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0 2 4 6 8 10 12 14 16 0.0 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 4 Comparison of gefitinib vs. docetaxel in second line therapy: meta-analysis trials Four open-label, randomized trials: – SIGN (Cufer et al 2006) – INTEREST (Kim et al 2008 ) – V-15-32 (Maruyama et al 2008), – ISTANA (Lee et al 2008 ) F. Shepherd, ASCO 2009 Meta-analysis: Forest plot OS(all patients) Unadjusted Cox proportional hazards; PP, per-protocol Favors gefitinib Favors docetaxel HR (gefitinib vs docetaxel) and 95% CI 1.6 Number of deaths/ patients Study INTEREST V-15-32 ISTANA SIGN Meta- analysis 1.4 1.2 1.0 0.8 0.6 0.4 1169/1433 PP 306/489 ITT 55/161 ITT 78/141 ITT 1608/2224 HR (95% CI) 1.02 (0.91-1.14) 1.12 (0.89-1.40) 0.61 (0.35-1.05) 0.97 (0.61-1.52) 1.03 (0.93-1.13) p=0.5773 F. Shepherd, ASCO 2009 SIGN: clinically relevant improvement in symptoms and QoL LCS, Lung Cancer Subscale; FACT-L, Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung 0 10 20 30 40 50 Patients (%) Symptom improvement (LCS) QoL improvement (FACT-L) Gefitinib 250 mg/day Docetaxel 75 mg/m 2 q 3 weeks Mean change from baseline (95% CI) 0.69 (-0.26, 1.64) 1.33 (0.33, 2.34) 1.55 (-2.07, 5.17) 0.39 (-3.45, 4.23) Cufer et al 2006 26.0 26.0 33.8 36.8 5 INTEREST: PFS biomarkers 0.5 1.0 2.0 2.5 HR (gefitinib vs docetaxel) and 95% CI Overall High EGFR-gene-copy number Low EGFR-gene-copy number EGFR protein expression positive EGFR protein expression negative EGFR mutation positive EGFR mutation negative K-RAS mutation positive K-RAS mutation negative 0 Favours gefitinib Favours docetaxel 1.5 N=1316 N=158 N=179 N=87 N=38 N=229 N=47 N=203 N=258 Douillard et al, ASCO 2008 Gefitinib vs carbo/pacli in clinically selected chemonaïve pts with advanced NSCLC in Asia (IPASS): Phase III study Gefitinib (250 mg / day) Carboplatin (AUC 5 or 6) / paclitaxel (200 mg / m 2 ) 3 weekly # 1:1 randomisation Carboplatin / paclitaxel was offered to gefitinib patients upon progression Patients • Chemonaïve • Age ≥18 years • Adenocarcinoma histology • Never or light ex- smokers* • Life expectancy ≥12 weeks • PS 0-2 • Measurable stage IIIB / IV disease Primary • Progression-free survival (non-inferiority) Secondary • Objective response rate • Overall survival • Quality of life • Disease-related symptoms • Safety and tolerability Exploratory • Biomarkers • EGFR mutation • EGFR-gene-copy number • EGFR protein expression • Endpoints Mok et al, Chicago 2008 IPASS: PFS in ITT population 609 453 (74.4%) 608 497 (81.7%) N Events HR (95% CI) = 0.741 (0.651, 0.845) p<0.0001 Gefitinib Gefitinib demonstrated superiority relative to carboplatin / paclitaxel in terms of PFS Primary Cox analysis with covariates HR <1 implies a lower risk of progression on gefitinib Carboplatin / paclitaxel Carboplatin / paclitaxel Gefitinib Median PFS (months) 4 months progression-free 6 months progression-free 12 months progression-free 5.7 61% 48% 25% 5.8 74% 48% 7% 609 212 76 24 5 0 608 118 22 3 1 0 363 412 0 4 8 12 16 20 24 Months 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of PFS At risk : Mok et al, Chicago 2008 6 IPASS: PFS in EGFR mutation positive and negative patients EGFR mutation positive EGFR mutation negative Treatment by subgroup interaction test, p<0.0001 HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001 No. events gefitinib, 97 (73.5%) No. events C / P, 111 (86.0%) Gefitinib (n=132) Carboplatin / paclitaxel (n=129) ITT population Cox analysis with covariates HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001 No. events gefitinib , 88 (96.7%) No. events C / P, 70 (82.4%) 132 71 31 11 3 0 129 37 7 2 1 0 108 103 0 4 8 12 16 20 24 Gefitinib C / P 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of progression-free survival At risk : 91 4 2100 85 14 1 0 0 0 21 58 0481 21 62 02 4 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Probability of progression-free survival Gefitinib (n=91) Carboplatin / paclitaxel (n=85) Months Months Mok et al, NEJM 2009 IPASS: PFS by biomarkers p<0.0001 for EGFR mutation Treatment-by-subgroup interaction test p-value Known mutation status EGFR mutation positive EGFR mutation negative 0.5 1.0 2.0 4.0 HR (gefitinib vs carboplatin/paclitaxel) and 95% CI 0.25 Low EGFR-gene-copy number Known EGFR-gene-copy number status High EGFR-gene-copy number p=0.0437 for EGFR- gene-copy number Favors gefitinib Favors carboplatin/paclitaxel p=0.2135 for EGFR expression EGFR expression positive Known expression status EGFR expression negative ITT population; Cox analysis with covariates; HR <1 implies a lower risk of progression on gefitinib Fukuoka M et al., ASCO 2009 IPASS: Response Rates  Significantly higher ORR with gefitinib than carboplatin- paclitaxel – Driven by EGFR mutation–positive subgroup – –  Significantly higher quality of life improvements with gefitinib than paclitaxel/carboplatin  Rates of symptom reduction similar between arms ORR, % Gefitinib Paclitaxel/ Carboplatin P Value Overall population 43.0 32.2 < .001 EGFR mutation positive 71.2 47.3 < .001 EGFR wild type 1.1 23.5 .001 Mok TS, et al. N Engl J Med. 7 IPASS: Toxicities  Gefitinib associated with acceptable toxicity profile – AEs more common with gefitinib: rash or acne, diarrhea, elevated liver enzymes – AEs more common with carboplatin/paclitaxel: neurotoxicity, nausea and vomiting, hematologic toxicity Incidence, % Gefitinib (n = 609) Paclitaxel/Carboplatin (n = 608) Any grade 3/4 AE 28.7 61.0 AE leading to discontinuation 6.9 13.6 AE leading to dose modification 16.1 35.2 (carboplatin) 37.5 (paclitaxel) Serious AE, including death 16.3 15.6 Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Erlotinib BR.21 Phase III study: Erlotinib vs BSC in pretreated patients : overall survival Shepherd F, et al. N Engl J Med 2005 HR=0.70 (0.58–0.85) Stratified log-rank: p<0.001 100 80 60 40 20 0 Percentage 0 6 12 18 24 30 Erlotinib Placebo At risk Erlotinib 488 255 145 23 4 0 Placebo 243 107 50 9 0 0 Time (months) 8 BR.21: time to deterioration of QoL symptoms Erlotinib Placebo n Median months (95% CI) n Median months (95% CI) p* Cough 298 4.9 (3.8–7.4) 153 3.7 (2–4.9) 0.04 Dyspnoea 353 4.7 (3.8–6.2) 179 2.9 (2–4.8) 0.01 Pain 348 2.8 (2.4–3) 179 1.9 (1.8–2.8) 0.02 *Unadjusted QoL = quality of life SATURN Phase III Study: Erlotinib vs Pbo as Maintenance in Advanced NSCLC Patients with stage IIIb/IV NSCLC, PS 0-1, and nonprogression after prior platinum-based chemo (N = 889) Erlotinib 150 mg/day (n = 438) Placebo (n = 451) Stratified by EGFR IHC (pos vs neg vs indeterminate), stage, PS, previous regimen, smoking history, region Cappuzzo F, et al. ASCO 2009  Primary endpoint: PFS (all patients and in patients with EGFR IHC-positive tumors)  Secondary endpoints: OS (all patients and in patients with EGFR IHC-positive tumors), safety, TTP, biomarker analyses, QoL Treat until disease progression Cappuzzo F, et al. ASCO 2009 Wks 100 80 60 40 20 0 PFS Response Erlotinib (n = 437) Placebo (n = 447) Median PFS, wks 12.3 11.1 PFS at 12 wks, % 53 40 PFS at 24 wks, % 31 17 PFS at 48 wks, % 13 5 Patients Without Progression (%) P < .001 SATURN Phase III Study: Erlotinib Improves PFS as Maintenance in Advanced NSCLC  PFS significantly improved by 41% vs placebo  Significant improvemen ts in response and disease- control rates Erlotinib Placebo 96 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 9 Cappuzzo F, et al. ASCO 2009. Abstract 8001. Brugger W, et al. ASCO 2009. Abstract 8020. Wks Patients Without Progression (%) Wks Patients Without Progression (%) PFS: Wild-Type EGFR PFS: Mutated EGFR HR: 0.78 P = .0185 HR: 0.10 P < .0001 0 20 40 60 80 100 0 8 16 24 32 40 48 56 64 0 20 40 60 80 100 0 8 16 24 32 40 48 56 64 Erlotinib (n = 22) Placebo (n = 27) Erlotinib (n = 199) Placebo (n = 189) SATURN Ph III: Strong PFS Benefit for Erlotinib Maintenance With Mut EGFR 1.0 0.4 SATURN: PFS by clinical characteristics Male Female Caucasian Asian Adenocarcinoma Squamous-cell Never smoker Former smoker Current smoker HR (95% CI) n 0.78 (0.66–0.92) 654 0.56 (0.42–0.76) 230 0.75 (0.64–0.88) 744 0.58 (0.38–0.87) 128 0.60 (0.48–0.75) 401 0.76 (0.60–0.95) 359 0.56 (0.38–0.81) 152 0.66 (0.50–0.88) 242 0.80 (0.67–0.97) 490 0.6 0.8 1.2 Favours erlotinib Favours placebo HR All 0.71 (0.62–0.82) 884 SATURN Phase III Study: PFS by Biomarker Status Brugger W, et al. ASCO 2009 All EGFR, overexpressed EGFR, not overexpressed EGFR, high copy # EGFR, low copy # KRAS, mutated KRAS, wild type n 884 618 121 231 255 90 403 HR (95% CI) 0.71 (0.62-0.82) 0.69 (0.58-0.82) 0.77 (0.51-1.14) 0.68 (0.51-0.90) 0.81 (0.62-1.07) 0.77 (0.50-1.19) 0.70 (0.57-0.87) 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 Favors erlotinib Favors placebo HR 10 97 had EGFR mutation in serum 2,105 patients screened for EGFR mutations 217 received erlotinib 296 eligible for erlotinib treatment 217 evaluable for PFS and OS 350 had EGFR mutations 54 were ineligible for erlotinib treatment owing to incomplete patient data 79 did not receive erlotinib 38 began erlotinib treatment subsequent to present analysis 18 died before starting erlotinib treatment 23 did not receive erlotinib owing to patient or physician decision 164 had serum available for EGFR mutation assessment Screening for EGFR mutations: the Spanish Lung Cancer Group trial PFS = progression-free survival; OS = overall survival 197 evaluable for response Rosell R, et al. N Eng J Med 2009;361:958–67 Erlotinib in EGFR mutation+ NSCLC: Spanish Lung Cancer Group (SLCG) Median TTP = 14 months Rosell, et al. NEJM 2009 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Probability 01 02 03 04 05 0 Time (months) Median OS = 27 months 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Probability 01 02 03 04 05 0 Time (months) Patients (%) 100 75 50 25 0 SD PR CR PD DCR 90% Best response RR 71% Pooled analysis: patients with EGFR mutations treated with an EGFR TKI or chemotherapy* Pooled median PFS (95% accuracy interval) 13.2 (12.0–14.7) 9.8 (9.2–10.4) 5.9 (5.3–6.5) Erlotinib (n=365) Chemotherapy (n=375) Gefitinib (n=1,069) PFS (months) 0 6 12 18 *Any line of therapy; PFS = progression-free survival Permutation test for estimated pooled median PFS (1,000 iterations) EGFR TKI versus chemotherapy p=0.000 (two-sided) Paz-Ares, et al. JTO 2009;4 (Suppl. 1):S352 (Abs. B9.7) 11 EGFR status  EGFR protein expression (IHC)  EGFR gene copy (FISH, CISH)  EGFR mutations (PCR)  KRAS mutations (PCR) Implementation of EGFR testing in Dutch laboratories Mutation detected/total K-ras mutation 9/10 EGFR deletion exon 19 9/10 EGFR exon 21 mutation 9/10 EGFR exon 20 T790M 9/10 FISH/CISH 12/17 case no amplification in 6- 7/8 labs IHC 8 labs/ 7 antibodies/strong variation Thunnissen et al, WCLC 2009 Riely, et al. Clin Cancer Res 2006 Mutations identified in EGFR gene Exons 1–16 Exons 18–24 (TK domain) Exons 25–28 EGFR transcript Exon 17 Confer sensitivity/resistance to EGFR TKIs Unclear effect on sensitivity to EGFR TKIs 18 18 19 20 21 Deletions L858R G719A/S L861X P694X V700D E709X G735S V738F V742A T751I S752Y D761N A763V N765A S768I T783A L792P L798F G810S N826S L838V T847I I853T A859T E866K L833V H835L H850N V851X G863D A864T L730F P733L E746K L688P V689M I715S L718P S720X D761Y D770_N771 insNPG T790M 12 Asian origin ISEL : EGFR mutations and clinical characteristics Adeno Histology 108 107 30 185 16 199 78 137 50 40 30 20 10 Smoking Ethnicity Gender Other Never Ever Other Female Male % of patients with mutations 60 No. patients with evaluable samples: 0 SLCG trial in advanced NSCLC Rosell, et al. NEJM 2009 Patients (%) Male Former smoker Non-adeno/BAC Mutations found in 350/2105 (16% ) of patients 30% 26% 9% Female Never smoker Adenocarcinoma Significant proportion of EGFR mutation-positive population falls outside typical subgroups Gender Smoking status Histology 100 80 60 40 20 0 Resistance to Anti-EGFR therapy  Additional EGFR mutations  Mutations in exon 20  Amplification of MET proto-oncogene Mechanisms to overcome resistance  Dual PI3K and MAPK signaling pathways blockade  Intermittent high dosing of EGFR inhibitors 13  Gefitinib or erlotinib in combination with platinum doublets – gemcitabine / cisplatin (INTACT 1 1 , TALENT 2 ) – carboplatin / paclitaxel (INTACT 2 3 , TRIBUTE 4 )  No survival advantage over placebo reported in Phase III trials for either gefitinib (INTACT 1 and 2) or erlotinib (TALENT and TRIBUTE) EGFR-TKI in combination with chemotherapy in NSCLC 1 Giaccone et al 2004; 2 Gatzemeier et al 2004; 3 Herbst et al 2004; 4 Herbst et al 2004 Cetuximab FLEX Phase III Study of Cetuximab in NSCLC  In FLEX, the addition of cetuximab to standard first-line chemotherapy significantly improved OS in advanced NSCLC, regardless of histology [1] – Median OS: 11.3 vs 10.1 mos with chemotherapy alone (P = .04) – 1-yr survival: 47% vs 42% with chemotherapy alone  FLEX biomarker analysis conducted to evaluate molecular and clinical predictors of outcome with cetuximab in NSCLC [2] – Wild-type KRAS associated with better outcome vs mutated KRAS in CRC [3] – High EGFR copy number associated with response in CRC and NSCLC [4] 1. Pirker R, et al. Lancet. 2009;272:1525-1531. 2. O’Byrne K, et al. ASCO 2009. Abstract 8007. 3. Van Cutsem E, et al. N Engl J Med. 2009;360:1408-1417. 4. Cappuzzo F, et al. Ann Oncol. 2008;19:717-723. 14 Months Overall survival (%) KRAS wild type CT + cetuximab (n=161) CT (n=159) KRAS mutant CT + cetuximab (n=38) CT (n=37) FLEX: KRAS mutation analysis: OS Months Overall survival (%) FISH + CT + cetuximab (n=49) CT (n=53) FISH – CT + cetuximab (n=82) CT (n=95) FLEX: FISH analysis: OS FLEX Biomarker Analysis: Results  Benefit from cetuximab in NSCLC independent of KRAS mutation status and EGFR gene copy number  First-cycle rash identified as clinical biomarker predictive of increased survival – Any grade – HR: 0.631 (95% CI: 0.515- 0.774; P < .001) O’Byrne K, et al. ASCO 2009. Abstract 8007. Median OS CT + Cmab, with rash (n = 290) CT + Cmab, no rash (n = 228) CT alone, no rash (n = 540) OS (%) Mos 20 40 60 80 100 0 70 50 30 10 90 6 12 18 24 30 15.0 mos 10.4 mos 8.8 mos 0 15 In conclusion,  Treatment with anti EGFR TKIs, gefitinib or erlotinib, represents an effective therapy in first-, second- or third- line therapy of NSCLC  Selection of patients that benefit most from TKIs can be done, based on EGFR mutation status  Treatment with EGFR monoclonal antibody cetuximab in combination with chemotherapy might benefit survival of patients with all histological subtypes  IN NSCLC efficacy of cetuximab does not seem to be related to KRAS and/or EGFR status  More accurate predictors of cetuximab efficacy are warranted  The optimal sequences and combinations of anti-EGFR agents with chemotherapy, radiotherapy and other targeted agents stll needs to be determined  New therapeutic strategies to overcome resistance to anti- EGFR agents are needed  ………. Translational research is mandatory, molecular subgroups of NSCLC should be segregated when testing novel agents! 1 KRAS – pomen v zdravljenju raka debelega črevesa in danke Janja Ocvirk Čas (meseci) PFS 1.0 0.8 0.9 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 024681 01 21 41 61 82 0 HR = 0.851; 95% CI = [0.726-0.998] 15% zmanjšanje tveganja za progres p= 0.0479 8.9 mo 8.0 mo FOLFIRI, n=599 ERBITUX + FOLFIRI, n=599 Cetuksimab v 1. liniji mCRC: CRYSTAL PFS Van Cutsem et al, ASCO 2007 1-leto PFS 23% vs 34% CRYSTAL - bolniki s samo jetrnimi zasevki CRC - PFS Čas (meseci) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 PFS 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 ERBITUX + FOLFIRI, n=122 FOLFIRI, n=134 HR = 0.637; 95% CI = [0.432-0.941] 36% zmanjšanje tveganja za progres p = 0.023 9.2 mo 11.4 mo Van Cutsem et al, ASCO 2007 2 Cetuximab + BSC Censored BSC Censored NCIC CTG CO.17: OS Time (months) 91 21 51 82 12 42 7 Proportion alive 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 036 Jonker D et al. NEJM 2007;357:2040–2048 Study arm Median survival 95% CI Cetuximab + BSC 6.1 months 5.4–6.7 BSC alone 4.6 months 4.2–4.9 HR 0.77 (95% CI: 0.64–0.92) Stratified log-rank p=0.0046 Fodde R, et al. Nature Rev Cancer 2001;1:55–67 KRAS mutacije: zgodnji dogodek pri ~40% CRC tumorjev ITT in KRAS pri evaluabilni populaciji: primerjava ITT population (n=1198) HR=0.85 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 8.9 months mPFS FOLFIRI: 8.0 months Progression-free survival estimate Months 0.5 1.0 0.4 0.3 0.2 0.1 0.6 0.7 0.8 0.9 0.0 8 0 2461 0 12 14 16 18 20 KRAS population (n=540) HR=0.82 mPFS Cetuximab + FOLFIRI: 9.2 months mPFS FOLFIRI: 8.7 months 0.5 1.0 0.4 0.3 0.2 0.1 0.6 0.7 0.9 0.0 8 0 246 10 12 14 16 18 20 0.8 Months Progression-free survival estimate Cetuximab + FOLFIRI FOLFIRI 3 KRAS status in učinkovitost: PFS Cetuximab + FOLFIRI HR=0.63; p=0.007 mPFS wild-type (n=172): 9.9 months mPFS mutant (n=105): 7.6 months FOLFIRI HR=0.97; p=0.87 mPFS wild-type (n=176): 8.7 months mPFS mutant (n=87): 8.1 months 0.5 1.0 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.6 0.7 0.8 0.9 8 0 2 4 6 10 16 Progression-free survival estimate Months Cetuximab + FOLFIRI wild-type Cetuximab + FOLFIRI mutant 12 14 0.5 1.0 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0.6 0.7 0.8 0.9 Months FOLFIRI wild-type FOLFIRI mutant 8 0 246 10 16 12 14 KRAS status – Odgovor na zdravljenje 43.2 59.3 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Response rate (%) p=0.0025 FOLFIRI (n=176) Cetuximab + FOLFIRI (n=172) KRAS wild-type 50.0 77.1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Response rate (%) FOLFIRI (n=32) Cetuximab + FOLFIRI (n=35) KRAS wild-type liver limited p=0.025 KRAS status – Odgovor na zdravljenje KRAS mutant p=0.46 FOLFIRI (n=87) Cetuximab + FOLFIRI (n=105) 4 ERBITUX in R0 resekcija Ro resekcija pri neselekcioniranih bolnikih R0 resection rate (%) CRYSTAL CELIM +118% Sigifikantno ESMO 2008,Saturday, 13 September, GI Tumors FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI FOLFIRI/FOLFOX CT + ERBITUX R0 resekcija: bolniki s nemutiranim genom KRAS (KRASwt) • RR 79% • 43 % resekcija pri začetno neoperabilnih jetrnih zasevkih • 34% Ro resekcij NCIC CTG CO.17: OS Overall Suvival: • median, 9.5 vs. 4.8 months; • HR for death, 0.55; • 95% CI, 0.41 to 0.74; • P<0.001 KRAS wild type NCIC CTG CO.17: OS KRAS mutants 5 Response rate (%) 59 37 0 10 20 30 40 50 60 70 CRYSTAL (n=540) OPUS 1 (n=233) 43 61 FOLFIRI FOLFOX Cetuximab + FOLFIRI Cetuximab + FOLF0X CRYSTAL - KRAS wild-type: HR=0.68 p=0.017 32% risk reduction for progression OPUS - KRAS wild-type: HR=0.57 p=0.016 43% risk reduction for progression 1 Bokemeyer C et al, ASCO 2008 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 024681 01 21 41 61 8 Months PFS estimate 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 024681 01 2 Months PFS estimate Cetuximab + KT pri KRAS WT Identifkacija 60% bolnikov (KRAS wt) za tarčno zdravljenje CRYSTAL OPUS Response rate (%) 0 10 20 30 40 50 60 70 FOLFIRI FOLFOX ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX + FOLFOX 59 37 43 61 p=0.0025 p=0.011 • Bolniku prilagojeno zdravljenje je boljše kot zdravljenje, ki je za vse enako Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–1417; Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671 Response rate (%) FOLFIRI FOLFOX ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX + FOLFOX CRYSTAL OPUS p=0.0038 p=0.064 39 36 47 46 0 10 20 30 40 50 60 Uporaba biomarkerjev za optimizacijo zdravljenja Odgovor na zdravljenje 77 43 59 0 10 20 30 40 50 60 70 80 FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI KRAS WT Odgovor (%) KRAS WT – samo jetrni zasevkiI p=0.025 a 16% 34% ERBITUX + FOLFIRI Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–1417; Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii4 [Update to 710]; Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(4):p235, Abstract No. 3001 (updated information presented) a Cochran–Mantel–Haenszel (CMH) test p=0.025 a 6 CRYSTAL: resekcije n=134 / n=122 Bolniki samo z jetrnimi zasevki Bolniki brez ostanka bolezni (R0) FOLFIRI ERBITUX + FOLFIRI Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8):viii4 [Update to 710]; Van Cutsem E, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5(4):p235, Abstract No. 3001 (updated information presented) 4.5 9.8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 (%) Delež resekcij v povezavi z odgovorom Odgovor 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 Delež resekcij 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Bolniki z jetrnimi zasevki Vsi bolniki Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16:1311–1319 CELIM: Study design Randomization Primary endpoint: Response rate Patients with technically non-resectable / ≥ 5 liver metastases of CRC without extrahepatic metastases ERBITUX + FOLFOX6 ERBITUX + FOLFIRI Therapy: 8 cycles (~4 months) Bechstein WO, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): Abstract No. 4091 7 CELIM: višji odgovor in več R0 resekcij pri KRAS WT 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Delež odgovora Bolniki (%) 79 R0 resekcije 0 10 20 30 40 50 60 70 80 33 Bolniki (%) R0/R1/RFA resekcije 46 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Bolniki (%) 46 Bechstein WO, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): Abstract No. 4091 Cetuksimab poveča odgovor Selected population (liver metastases) CT CT + ERBITUX Unselected population Response (%) POCHER CRYSTAL 43 59 p=0.0025 OPUS p=0.011 61 37 CELIM 79 * ** * 0 10 20 30 40 50 60 70 80 79 Doublets Triplet LLD * 77 Van Cutsem E, et al. N Engl J Med 2009;360:1408–1417 Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl.8):viii4 [Update to 710] Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671 Bechstein WO, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15): Abstract No. 4091 Garufi C, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15):Abstract No. e15020 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80 *KRAS wt, **ITT LLD=liver-limited disease OS glede na KRAS mutacijo in kožno toksičnost Meseci 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 01 02 03 0 p = 0.0008 15.6 mesecev (95%CI, 10.9-22) 10.7 mesecev (95%CI, 8.3-16.3) 5.6 mesecev (95%CI: 2.8-10.6) Preživetje 2 dobra prognostična dejavnika (wt in stopnja 2-3 kož. toks.) 0 dobrih prognostičnih dejavnikov (KRAS mutant in st. 0-1) 1 dober prognostični dej. (wt ali stopnja 2-3 kož. tok.) Uses colours from showfile part 1 in L:\Medi Cine International\Merck - NEW\Erbitux\Completed\Meetings\MK13677 6th EAN, Nov 07\Deliverables\Slides\SHOWFILES AND FINAL SLIDES 8 Možni mehanizmi rezistence na EGFR inhibitorje pri KRAS mutiranih tumorjih • Ras-inducirana up-regulacija VEGF Zachary & Gliki: Cardiovasc Res 49:568-581, 2001 • Aktivacija Ras terminalna diferenciacija in  populacija tumorskih zarodnih celic KM Haigis et al: Nature Genetics 40:600-608, 2008 • K-Ras mutacija DNA metilacija  ekspresija tumor supresor genov in apoptotičnih genov SK Patra: Exp Cell Res 314:1193-1201, 2008 • KRAS mutacija ekspresija ali aktivacija DNA popravljalnih genov Prognostični vs napovedni markerji Nakateri markerji imajo lahko tako napovedno kot prognostično vrednost. Prognostic Dajejo informacijo o izidu neglede na vrsto zdravljenja Napovedni Dajejo informacijo o izidu glede na vrsto specifičnega zdravljenja EGFR signalna pot Meyerhardt JA, Mayer RJ. N Engl J Med 2005;352:476–487; Venook A. Oncologist 2005;10:250–261 Preživetje (anti-apoptoza) Genska transkripcija Progresija celičnega cikla MYC MYC Cyclin D1 FOS JUN P P Cyclin D1 Angiogeneza Invazija in metastaziranje Rezistenca na kemoterapijo in radioterapijo Proliferacija/ maturacija MAPK RAS RAF SOS GRB2 PTEN AKT STAT PI3K pY pY Ligand: AREG/EREG Tarča za EGFR-ERBITUX EGFR-TK pY MEK 9  BRAF  PTEN  PI3K  p53  VEGF Drugi potencialni biomarkerji pri mCRC  COX-2  PPARgamma  Heregulin  Epiregulin  Amfiregulin Trenutno je KRAS edini validiran napovedni biomarker za učinkovitost anti-EGFR učinkovin; uporaba vseh ostalih biomarkerjev je še v stanju raziskav. CRYSTAL PFS: KRAS wt/BRAF wt vs. KRAS wt/BRAF mt Köhne C, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15):Abstract No. 4068 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0481 21 62 0 Time (months) KRAS wt/BRAF mt HR 1.35 [0.45–4.08]; p=0.59 ERBITUX + FOLFIRI (n=11): mPFS 5.8 months FOLFIRI (n=17): mPFS 3.6 months KRAS wt/BRAF wt HR 0.66 [0.47–0.92]; p=0.01 ERBITUX + FOLFIRI (n=156): mPFS 10.5 months FOLFIRI (n=157): mPFS 8.8 months PFS estimate Potencialni biomarkerji za učinkovitost EGFR inh. pri mCRC: PTEN ekspresija  Izguba PTEN ekspresije napoveduje rezistenco na zdravljenje s cetuksimabom Loupakis F, et al. J Clin Oncol 2009;27:2622–2629 36 5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 Odgovor (%) PTEN ekspresija +– n=33 n=22 p=0.007 10 Ekspresija epiregulina v povezavi s PFS in OS pri KRAS WT in mutantih Tejpar 2008 ASCO GI abstract #411 KRAS Status Epiregulin Exp. Median PFS mos Median OS mos All < 0.5233 12 26 > 0.5233 30 45.9 Overall 18 36 Wildtype* < 0.5233 12 31.6 > 0.5233 36 65.4 Overall 24 44.3 Mutant < 0.5233 12 22.9 > 0.5233 12 29.1 Overall 12 24.3 P < .001 P < .001 Kombinacija KRAS in EREG: PFS Prenen H, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15):Abstract No. 4019 (updated information presented) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 KRAS wt 0 20 40 60 80 100 120 Time (weeks) PFS estimate High Low High-censored Low-censored Epiregulin expression Median PFS: 16 weeks [12–24] Median PFS: 36 weeks [95% CI 30–48] HR: 0.41 (95% CI 0.27–0.61) p<0.0001 High Low High-censored Low-censored Epiregulin expression 0 30 60 90 120 150 KRAS mutanti Time (weeks) PFS estimate 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Drugi potencialni biomarkerji za inhibicijoEGFR učinkovitosti pri mCRC: EGFR ligandi  EGFR ligandi  Ekspresija amfiregulina (AREG) in epiregulina (EREG) ter EGF polimorfizem lahko napovejo učinkovitost cetuksimaba 1–3  Visoka EREG ekspresija je povezana z boljšim OS in daljšim PFS kot nizka ekspresija EREG 2,4  Daljši PFS pri bolnikih z visoko ekspresijo AREG 2,5 1. Nagashima F, et al. J Clin Oncol 2007;25(Suppl. 18):Abstract No. 4129; 2. Khambata-Ford S, et al. J Clin Oncol 2007;25:3230–3237; 3. Tejpar S, et al. ASCO GI 2008. Abstract No. 411; 4. Jonker D, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15):Abstract No. 4016; 5. Loupakis F, et al. J Clin Oncol 2009;27(Suppl. 15):Abstract No. 4021 11 Odgovor na EGFR MoAb: drugi biomarkerji  BRAF  BRAF wt je potreben za odgovor na panitumumab ali cetuksimab 1  PTEN  PTEN izguba napoveduje rezistenco na cetuksimab in panitumumab 2 1. Di Nicolantonio, et al. J Clin Oncol. 2008;26:57-5-5712. 2. Heinemann V, et al. Cancer Treat Rev. 2008; [epub ahead of print]. Usmeritve raziskav biomarkerjev  Potrebno je ugotoviti vlogo alternativnih biomarkerjev  Kombinacija biomarkerjev lahko nudi priložnost za bolj prilagojeno zdravljenje bolniku  Validacija maora biti s prospektivnimi kliničnimi raziskavami  Podatki za EGFR ligande, EREG in AREG, ter PTEN so samo za pretretirane bolnike  Potrebni so podatki za 1 linijo zdravljenja Selektiven pristop zdravljenja v 1 liniji mCRC  Personalizirano zdravljenje na osnovi uporabljenih biomarkerjev  KRAS status je edini validiran biomarker za naponed kliničnega rezultata zdravljenja s cetuksimabom  KRAS statu naj bo določen ob diagnozi mCRC za optimalno odločitev o zdravljenju  Več podatkov potrebujemo preden bomo pri odločanju o zdravljenju uporabljali še druge biomarkerje 12 Skupina bolnikov mCRC 3 skupina Bolniki z manj agresivno bolrznijo oz. Isti, ki ne tolerirajo agresivne KT Agresivno zdravljenje manj agresivno zdravljenje Schmoll H-J, Sargent D. Lancet 2007;370:105–107 Expert discussion at ESMO/WCGIC June 2009, Barcelona 1 skupina Bolniki s potencialno resektabilnimi zasevki 2 skupina Bolniki z neresektabilnimi zasevki, velika tumorska masa, in simptomi zaradi bolezni Zaključki  Zdravljenje mCRC je čedalje bolj zapleteno, saj imamo na voljo več zdravil in njihovih kombinacij, z različno učinkovitostjo in neželenimi učinki, kar moramo upoštevati pri odločitvi o zdravljenju, ob PS in sočasnih boleznih bolnika. Vsekakor pa odločitev o zdarvljenju brez dobrega patohistološkega izvida in informacije o KRAS ni več mogoča. 1 1 GIST: mutacije c-KIT kot napovedni dejavnik Branko Zakotnik Onkološki inštitut Ljubljana 5. dan internistične onkologije 2 Vsebina  Kaj je GIST?  Standardno zdravljenje  GIST: molekularna patogeneza  Rezistenca – Primarna – Sekundarna  Analiza mutacij: koncepti in strategije  Mutacije c-KIT kot napovedni dejavnik  Povzetek in zaključek 3 Kaj je GIST?  Gastro Intestinalni Stromalni Tumor  Cajalove celice  Incidenca 15/milion prebivalcev (1/3 malignih)  95% tumorjev v trebuhu, ki niso karcinomi so GIST! (pozor: tumor v trebuhu in normalni tumorski markerji!) 2 4 Zdravljenje  Standardno začetno zdravljenje razsejanega ali neoperabilnega GIST-a je imatinib mesilat z začetno dozo 400 mg/dan, ob progresu 800mg/dan. Zdravljenje drugega reda: sunitinib 50mg/d 4 tedne, 2 tedna 0 mg/dan ali kontinuirano 37,5 mg/dan.  12-14% bolnikov je primarno rezistentnih na imatinib 1,2 , pri 40 % se razvije sekundarna rezistenca v 2 letih 2,3  Srednje preživetje brez progresa 19-23 mesecev in preživetje 49 mesecev 4 kažeta, da je nujna racionalna obravnava teh bolnikov z upoštevanjem vseh novih dognanj molekularnih mehanizmov rasti in rezistence z možnostjo uporabe novih tarčnih zdravil  To potrjuje tudi zadnja analiza podatkov ameriške raziskave kjer poročajo o skoraj 5 letnem srednjem preživetju 5 . Prav tako ugotavljamo, da je srednje preživetje pri bolnikih z razsejanim GIST- om, ki smo jih zdravili v Sloveniji od leta 2001 (n=51) 66 mesecev 6 . 1 Demetri GD et al. NEJM 2002, 2 Van Glabekke et al. JCO 2005, 3 Verweij J et al. Lancet 2004, 4 Van Glabekke et al. ASCO 2007, Abs#10004, 5 Blanke CD et al. JCO 2008, 6 Repar A et al. Onkologija 2008 5 GIST: molekularna patogeneza  Ključni dogodek pri maligni transformaciji je v večini primerov mutacija gena 1,2 – KIT: 80%-85% 1 – PDGFRA: 5%-7% 2 – Wild-type: 12% 1  Rezultat teh mutacij je stalno aktivirana receptorska tirozin kinaza in kot posledica 3 : – Od liganda neodvisna mitogena aktivnost in stimulacija signalnih poti znotraj celice – Rast tumorja, metastaziranje 1. Corless CL et al. J Clin Oncol. 2004;22:3813-3825. 2. Heinrich MC et al. Science. 2003;299:708-710. 3. Trent JC et al. Curr Opin Oncol. 2006;18:386-395. 6 (D842V) SENS Strukturne variante TK tarč pri GIST-u 1 dominantna mutacija pri posameznem bolniku – mesta mutacij se med bolniki razlikujejo RES CITOPLAZMA MEMBRANA WILD TYPE: KIT in PDGFRA (12%) 3 7 8 c-KIT c-KIT SIGNALNI KOMPLEKS Mehanizem delovanja TKI 9 Imatinib Imatinib • sorafinib, nilotinib, dasatinib, vatalinib, masatinib, AMG706, PKC412, AZD2171, ........, ........., ..... 4 10 Drug/ATP binding pocket Kinase activation loop 11 12 Primarna in sekundarna rezistenca: Definicija 1. von Mehren M et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2005;19:547-564. 2. Blay JY et al. Ann Oncol. 2005;16:566-578. Primarna rezistenca 1,2 Sekundarna (pridobljena) rezistenca 1,2  Ni odgovora na zdravljenje  Zgodnji progres – V 6 mesecih  Pri nizkem odstotku bolnikov  Odgovor na zdravljenje  Progres po 6 mesecih zdravljenja 5 13 Možni mehanizmi rezistence na imatinib  Primarna rezistenca – mutacije KIT; exon 9 (odvisna od doze) in 17, PDGFRA exon 18;D842V 6 , WT  Sekundarna rezistenca – Mutacije KIT ali PDGFRA kinaze 1-5 so najpogostejši vzrok pridobljene rezistence (exoni 9, 11, 13, 14, 17) – Prekomerna ekspresija ali amplifikacija KIT or PDGFRA gena 1-3 – Aktivacija intracelularnih signalnih poti neodvisnih od KIT/PDFRA 1-3 1. Chen LL et al. Curr Oncol Rep. 2005;7:293-299. 2. Fletcher JA et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:815. Abst. 3275. 3. Wardelmann E et al. Clin Can Res. 2006;12:1743-1749. 4. Antonescu CR et al. Clin Can Res. 2005;11:4182-4190. 5. Debiec-Rychter M et al. Gastroenterology. 2005;128:270- 279. 6. Heinrich MC et al. J Clin Oncol. 2006;24:4764-4774. 14 Analiza primarnih mutacij: koncepti in strategije  Pomen primarnih c-KIT in PDGFRA mutacij za: – napoved odgovora – napoved prognoze  WT (c-KIT in PGFRA negativen GIST) – IGF1R 15 Mutacije pri GIST-u 6 16 17 C-KIT mutacije pri GIST-u Exon 9 18 7 19 C-KIT mutacije pri GIST-u Exon 11 20 21 8 22 GIST želodca: retrospektivna analiza 23 PDGFRA mutacije pri GIST-u 24 Povzetek: Pomen različnih genotipov TK  Napoved odgovora na imatinib – KIT exon 11 napoveduje najboljši odgovor • Podatki na celičnih linijah (in retrospektivna analiza) kažejo na manjšo občutljivost L576P (delecija) – KIT exon 9 boljši odgovor in daljši čas do progresa z dozo imatiniba 800mg/dan – PDFRA D842L mutacija je rezistentna na imatinib in sunitinib 9 25 Wild-type GIST 26 IGF1R pri WT GIST  IGF1R ekspresija je povečana za faktor 10 pri otroških GIST-ih v primerjavi z odraslimi 1  IGF1R je izražen in aktiviran pri večini WT GIST odraslih 2  V posameznih primerih amplifikacija IGF1R  Ni IGF1R mutacij 2  In vitro raziskave kažejo, da je lahko IGF1R terapevtska tarča pri GIST-u 2 1. Agaram et al., Clin Cancer Research 2008 2. Tarn et al., PNAS 2009 27 Strategije blokade IGF1R 10 28 SEKUNDARNA REZISTENCA 29 Sekundarne TKI mutacije - heterogene 30 Second-Line Tyrosine Kinase Inhibitor Sunitinib Versus Placebo: TTP Demetri GD et al. Lancet. 2006;368:1329-1338. Number at risk Sunitinib 207 106 67 53 34 18 5 1 0 Placebo 105 36 9 2 1 0 0 0 0 Time, weeks 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Time to Tumor Progression Probability, % 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Sunitinib (n = 207) Median 27.3 weeks Placebo (n = 105) Median 6.4 weeks HR = 0.33 95% CI, 0.23-0.47 P < 0.0001 Zdravljenje drugega reda: sunitinib vs. placebo (čas do progresa) 11 31 Second-Line Tyrosine Kinase Inhibitor Sunitinib Versus Placebo: Overall Survival Demetri GD et al. Lancet. 2006;368:1329-1338. Number of patients at risk Sunitinib 207 167 117 97 71 50 31 11 3 1 0 Placebo 105 85 57 43 31 22 13 3 1 0 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Overall Survival Probability, % 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Sunitinib (n = 207) Placebo (n = 105) HR = 0.49 95% CI, 0.29-0.83 P = 0.007 Months Zdravljenje drugega reda: sunitinib vs. placebo (preživetje) 32 Čas do progresa med terapijo s sunitinibom glede na primarni genotip kinaze 33 SUNITINIB 4/2 SHEMA 12 34 Heterogenost sekundarnih TKI mutacij pri bolniku s progresom na imatinib in nato na sunitinib 35 Povzetek: Problem sekundarne rezistence  Sekundarna mutacija c-KIT 11 exona je pogost vzrok rezistence na imatinib  Mutacije ATP vezavnega mesta (ATP/drug binding domain) so senzitivne na TKI-je drugega reda  Vendar imajo taki tumorji lahko poleg te še mutacijo v aktivacijski zanki (activation loop domain)  Zaradi heterogenosti rezistence bo potrebno uporabiti nove terapevtske strategije 1,2,3 – Kombinacija TKI – Inhibitorji KIT/PDGFRA onkoproteinske ekspresije (hsp90) – Inhibitorji intracelularnih signalnih poti 1. Blay JY et al. ASCO 2008 2. Dumez H. Et al. ASCO 2008 3. Wagner AJ.J Clin Oncol 26: 2008 (May 20 suppl; abstr 10503) 36 POVZETEK 13 37 38 ZAKLJUČEK 39 Preživetje bolnikov z razsejanim GIST-om zdravljenih z imatinibom v primerjavi s historičnimi serijami Imatinib 400 vs 800 mg/d 1 Tanja Ov čari ček, Maja Ravnik, Brigita Gregori č 5. Dnevi internisti čne onkologije november 2009 ANTIANGIOGENA TERAPIJA Mentor: dr. Simona Borštnar, dr. med ANGIOGENEZA  Je proces formacije novih žil iz že obstoje čega ožilja  Brez ožilja zraste tumor 1-2 mm  VEGF(vascular endothelial growth factor) je klju čni rastni dejavnik v procesu angiogeneze  Vezava VEGF na VEFGR aktivira signalno pot,ki vodi v kaskado procesov, ki rezultirajo v angiogenezi in limfangiogenezi  Izraža se zgodaj v procesu neoplazije in visoke vrednosti imajo negativen prognosti čni pomen ANGIOGENEZA-mehanizem 4. Nova tumorska žila 1. SproščanjeVEGF 3. Migracija endotelnih celic 2. Razpad bazalne lamine Vzbrst kapilare Tumor 2 1. Skupina VEGF: VEGF-A,-B,-C,- D,PIGF in VEGFR: VEGR-1,-2,-3 2.Najpomembnejši VEGF-A in njegov receptor VEGFR-2 3. Bevacizumab je rekombinantno humanizirano monoklonalno protitelo IgG1 proti VEGF-A INHIBITORJI ANGIOGENEZE: 1.Monoklonalno protitelo (bevacizumab), ki selektivno veže VEGF 2. Majhne molekule (TKI), katerih tar ča je VEGF in drugi receptorji rastnih faktorjev(c-KIT, RET, PDGF):sunitinib, sorafenib Inhibicija angiogeneze NEŽELENI U ČINKI ANTIANGIOGENE TERAPIJE IN PODPORNO ZDRAVLJENJE  Ve činoma blagi in lahko obvladljivi  Posledica inhibicije VEGF  Najpogostejši neželeni u činki bevacizumaba: hipertenzija, proteinurija, krvavitve  Manj pogosti neželeni u činki bevacizumaba: arterijski in venski trombembolizmi, kardiomiopatija, slabše celjenje ran, GIT perforacije  Neželeni u činki ostalih inhibitorjev angiogeneze, ki niso posledica inhibicije VEGF: kožne spremembe, diareja, utrujenost 3 NEŽELENI U ČINKI BEVACUZIMABA- OBRAVNAVA IN PODPORNA TERAPIJA  V primeru razvoja hudih neželeni u činki po NC CTC-AE kriterijih gradus III,IV NI zniževanja odmerka  2 možnosti: -za časna prekinitev zdravljenja -trajna prekinitev zdravljenja HIPERTENZIJA  Hipertenzija: NCI-CTCAE porast diastolnega RR za >20 mm Hg oz >150/100 ob predhodno normalnem RR,VEGF pove ča sintezo NO, pove čana ekspresija PAI-1 vaskularna rezistenca  Specifi čna vrsta antihipertenzivna terapija ni priporo čena, gleda na inhibicijo PAI-1 ACE inhibitorji boljša izbira PROTEINURIJA  VEGF vzdržuje kapilarno mrežo v ledvicah,inhibicija VEGF: glomerulna disfunkcija in proteinurija  Pove čan riziko pri hipertonikih  Ukrepi: redno spremljanje proteinurije pred in med zdravljenjem:  Proteinurija G II (2+/3+): nadaljevanje zdravljenja, pred naslednjim ciklusom dolo čitev proteinov v 24 urinu:  Proteinurija ≥2g/24h za časna prekinitev zdravljenja do vrednosti <2g/24h, dolo čanje proteinov v 24h urinu do vrednosti <1g/24h pred vsakim ciklusom  Trajna prekinitev ob razvoju nefrotskega sindroma (G IV) 4 KRVAVITVE  Inhibicija VEGF zmanjša sposobnost obnove endotelijskih celic po poškodbi in povzro ča endotelno disfunkcijo  Najpogostejše mukokutane krvavitve nižjega gradusa (20-40%) (npr.epistaksa) in s tumorjem povezane krvavitve (hemoptize), bolniki z CŽS boleznijo, na antikoagulantni, antiagregacijski ve činoma izklju čeni iz študij  Ukrepi: zaustavitev krvavitve, prekinitev zdravljenja ob krvavitvah gradus 3 /4 OSTALI NEŽELENI U ČINKI  Arterijski trombembolizmi: CVI, MI, TIA so redki; prekinitev terapije, rizi čni faktorji: anamneza infarkta, starejši>65 let, hipertenzija  Venski trombembolizmi (VTE): GVT, PE; za časna prekinitev zdravljenja ob VTE gradus III za 2-3 tedne, ponovno pri četi ob urejeni antikoagulantni terapiji, gradus IV (simptomatska PE): trajna prekinitev  Kardiomiopatija: redka, dejavniki tveganja: predhodna terapija z antraciklini, obsevanje prsnega koša, ni potrebno rutinsko spremljanje EF, Ukrepi: Gradus III, IV: trajna prekinitev terapije, bolniki NYHA II-IV ve činoma izklju čeni iz študij  Zapleti pri celjenju ran: priporo čilo: prekinitev terapije 28-42 dni pred elektivno operacijo, pri četek 28 dni po operaciji  GIT perforacije: dejavniki tveganja: abscesi, divertikli, vnetni procesi, predhodne operacije TERAPEVTSKE INDIKACIJE  Metastatski rak debelega črevesa in danke v kombinaciji s KT na osnovi fluoropirimidina  1.linija zdravljenja metastatskega raka dojke v kombinaciji s KT s paklitakselom  1.linija zdravljenja inoperabilnega, metastatskega nedrobnoceli čnega raka plju č, brez prevladujo če ploš čatoceli čne histologije v kombinaciji s KT na osnovi platine  1. linija zdravljenja napredovalega in/ali metastatskega raka ledvi čnih celic v kombinaciji z interferonom alfa 2-a 5 PREDSTAVITEV PRIMEROV IN PREGLED KLINI ČNIH ŠTUDIJ BEVACIZUMAB PRI KOLOREKTALNEM KARCINOMU Maja Ravnik, Tanja Ovčariček, Brigita Gregorič What do you call a doctor who is always on the telephone? An ON-CALLogist. 6 Primer bolnika 1 Š.J. 65 let 2005 zaprtost, bolečine v trebuhu UZ trebuha in RTG p.c.: normalen izvid Kolonoskopija: na 30-40 cm obilne mase zapirajo lumen Biopsija: tubularni adenokarcinom, slabo diferenciran Spremljajoče bolezni: AH (enalapril 10mg), hiperholesterolemija Maj 05 OP: v ileusu, hemikolektomija za anastomozo, adenoca. sigme,GIII, pT3 N1(1/20) M0, stadij III kapecitabin 1250 mg/m2 6 ciklusov Julij 05 dvig CEA 9,3 CT prsnega koša in trebuha: b.p. Zaključek kapecitabina dec.05 nato sledenje 2 leti Primer bolnika 1 Junij 07 CEA 10 IE/l UZ trebuha: razširjeni intrahepatalni žolčni vodi do 3mm, brez vidnega vzroka obstrukcije Avgust 07 CT pljuč in trebuha: v mediastinumu D sumljiva bezgavka 6 mm, v jetrih ciste, intrahepatalni žolčni vodi v III seg. razširjeni, v D režnju jeter difuzen razsoj ( V seg. 2cm, IV seg. 5,6 cm lisasta struktura) γGT 2,87 , AST 0,62 ,CEA 14,3 Primer bolnika 1 7 Predlagano zdravljenje 1. FOLFIRI / XELIRI 2. FOLFOX / XELOX 3. FOLFIRI / XELIRI + bevacizumab 4. FOLFOX / XELOX+bevacizumab 5. Bevacizumab 6. Simptomatsko zdravljenje AVF2107 813 nezdravljenih mCRC bevacizumab +IFL (402) IFL + placebo (411) Primarni cilj: OS Sekundarni cilj: PFS, delež odgovorov, trajanje odgovora, varnost, kvaliteta življenja Bevacizumab 5 mg/kg q2w Irinotekan 125 mg/m2 qw 5-FU 500 mg/m2 qw LV 200 mg/m2 qw Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342. AVF2107 HR: 0.66; P < .001 Meseci 01 02 03 04 0 IFL/bevacizumab (n = 402) IFL/placebo (n = 411) 20.3 15.6 10.6 100 80 60 40 20 0 0 10 20 30 PFS (%) Meseci 6.2 HR: 0.54; P < .001 100 80 60 40 20 0 Hurwitz H, et al. N Engl J Med. 2004;350:2335-2342. OS (%) 8 E3200 Roka B FOLFOX4 (n = 291) Roka A FOLFOX4 + Bevacizumab (n = 286) Roka C Bevacizumab (n = 243) Predhodno zdravljeni bolniki z mCRC (N = 820) FOLFOX Oxaliplatin 85 mg/m 2 Day 1 q2w 5-FU 400 bolus/600 mg/m 2 IV Days 1 and 2 q2w LV 200 mg/m 2 Days 1 and 2 q2w Bevacizumab 10 mg/kg Day 1 q2w Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1539-1544. E3200: OS Živi, n Umrli, n Vsi, n A: FOLFOX4 + Bevacizumab 286 254 32 12.9 B: FOLFOX4 291 264 27 10.8 HR: 0.75 A vs B: P = .0011 OS (Mos) Verjetnost 0 0.2 0 0.4 0.6 0.8 1.0 6 12 18 24 30 36 mOS Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol. 2007; 25:1539-1544. Bevacizumab značilno poveča učinkovitost oksali-terapije Odločitev 1. XELIRI/FOLFIRI 2. XELOX/FOLFOX 3. XELIRI/ FOLFIRI + bevacizumab 4. XELOX/FOLFOX +bevacizumab 5. Bevacizumab 6. Simptomatsko zdravljenje 9 Oktober 07 Tekoča driska v tednu po kapecitabinu (loperamid, ciprofloxacin, metronidazol) Alopecija CT abdomna po 3 ciklih: stagnacija Ob terapiji – stagnacija do aprila 08 (klinično, laboratorijsko in slikovno) April 08 Zaključek KT (avg.07 – apr.08) bevacizumab vzdrževalno RR do 200mmHg, dvojni vid, brez bolečin (Gradus 3) GRADACIJA HIPERTENZIJE Po NCI-CTCAE: porast diastolnega RR >20mmHg ali >150/100mmHg ob predhodno normalnem RR Gradus 0: normalen krvni tlak Gradus 1: asimptomatsko, ne zahteva zdravljenja Gradus 2: simptomatsko zvišanje, traja več kot 24 h, ureditev ob monoterapiji Gradus 3: politerapija za ureditev tlaka Gradus 4: hipertenzivna kriza 10 Zapleti zdravljenja Hipertenzija incidenca ob bevacizumabu do 34% vs. 14% kontrolna skupina obstoječo hipertenzijo je treba pred začetkom zdravljenja ustrezno uravnati v večini primerov zadostujejo peroralni antihipertenzivi (ACE inhibitorji, diuretiki in blokatorji Ca kanalčkov) začasna prekinitev terapije v primeru nekontrolirane hipertenzije, trajna prekinitev v primeru nekontrolirane maligne hipertenzije ali hipertenzivne encefalopatije Ukrepi 1. Ukinitev bevacizumaba 2. Znižanje odmerka bevacizumaba 3. Uvedba antihipertenzivov ob bevacizumabu Zdravljenje perindopril 4mg, indapamid CT glave: b.p. Zvišanje odmerka antihipertenzivov (perindopril 8mg)– normalen RR Redne kontrole – stagnacija do aprila 09 (klinično, laboratorijsko in slikovno) 11 April 09 CEA: 32,6 in CA 19-9: 34 , bolečine v sklepih CT prsni koš in abdomen - stagnacija Julij 09 Hospitalizacija v UKC MB: hemipareza D strani CT glave – brez zasevkov, brez CVI MR glave – star CVI v BG desno, svež CVI v okcipitalnem režnju CEA 66 , CA 19-9 80 CT abdomna – povečanje zasevkov v jetrih Ukrepi 1. Nadaljevanje bevacizumaba po stabilizaciji stanja bolnika 2. Ukinitev bevacizumaba 3. Znižanje odmerka bevacizumaba 12 Zdravljenje 1. Nadaljevanje bevacizumaba po stabilizaciji stanja bolnika 2. Ukinitev bevacizumaba 3. Znižanje odmerka bevacizumaba Najresnejši zapleti Arterijska trombembolija – do 3,8% bolnikov zdravljenih, vs 1,7% kontrolna skupina takojšnja ukinitev zdravljenja z bevacizumabom Venska trombembolija – pri 2,8-17,3% bolnikov v primerjavi s kontrolnimi skupinami (3,2-15,6%) gradus 3 in 4 September 09 CT pljuč – stagnacija ni KRAS mutacije XELIRI + cetuximab spontana ureditev RR redne kontrole 13 Bevacizumab pri mCRC Bevacizumab statistično pomembno podaljša PFS in OS bolnikov v 1. in 2. liniji zdravljenja mCRC Neželeni učinki so obvladljivi in dolgotrajna uporaba bevacizumab ne zvišuje tveganja za resne neželene učinke zdravila PREDSTAVITEV BOLNICE S KARCINOMOM DOJKE Tanja Ovčariček, Maja Ravnik, Brigita Gregorič PRIMER 2  nov 2005: 42-letna, perimenopavzna bolnica s Ca dojke, brez spremljajo čih bolezni, po MRM s takojšnjo rekonstrukcijo  histologija: IDC, 2 tu jedra( 43,15 mm), G III, mitoze 3, bezgavke +3/23, ER 90%, PR 70%, Her- 2 neg.  dopolnilna KT po shemi FEC100, 6 ciklusov  dopolnilna HT: tamoksifen 2x1 tbl 14 PRIMER 2 (nadaljevanje)  september 2007: razsoj bolezni v kontralateralno SCL ložo, jetra, kosti (prosti interval- 1leto in 11 mesecev)  citološki izvid UZ vodene tankoigelne biopsije meta v SCL: ER 50%, PR neg., Her-2 neg. Kaj naj bolnica prejme za zdravljenje prvega razsoja bolezni? 1. zamenjava hormonske terapije-uvedba AI 2. KT na osnovi antraciklinov 3. taksani 4. taksani + bevacizumab 5. kapecitabin 6. kapecitabin + taksani Meta Ca dojke:IDC,ER 50%,PR 0%, Her-2 neg. Bolnice s prvo ponovitvijo karcinoma dojke (n=722) Paklitaksel (n=354) Paklitaksel + bevacuzimab 10mg/kg na 2 tedna (n=368) do progresa do progresa Paklitaxel: 90mg/m 2 tedensko 3 tedne na 4 tedne E2100: randomizirana študija, faza III, 722 bolnic s Her-2 negativno boleznijo,1. linija citotoksi čne terapije za metastatsko bolezen  Primarni cilj: preživetje brez progresa  Sekundarni cilj: celokupni odgovor in celotno preživetje, kvaliteta življenja Miller K. N Engl J Med 2007: 357;26 15 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 me se c i Verjetnost preživetja brez progresa 0 6 12 18 24 30 Pac. + Bev. 11.4 mesecev Paclitaxel 6.11 mesecev E2100: Dodatek bevacizumaba kemoterapiji podvoji srednji čas do napredovanja bolezni Miller K. N Engl J Med 2007: 357;26 Odgovor na zdravljenje 339 236 341 262 37. 7% 16% 29. 9% 13. 8% P < 0. 000 1 P < 0. 000 1 Miller K. N Engl J Med 2007: 357;26 vsi bolniki merljive lezije 0 10 20 30 40 Paclitaxel Pac + Bev Delež celokupnih odgovorov NEŽELENI U ČINKI (Miller K. N Engl J Med 2007: 357;26) Neželeni u činki Paklitaksel+bevacizumab (n=365) Paklitaksel (n=346) G 3 G4 G3 G4 KRVAVITVE 0.5 0 0 0 HIPERTENZIJA p<0.001 14.5 0.3 0 0 PROTEINURIJA p<0.001 2.7 0 0 0 TROMBEMBOLIZMI 1.6 0.5 0.6 0.9 GIT PERFORACIJE 0.5 0 0 0 KARDIOMIOPATIJA 0.8 0 0 0.3 CVI (p=0.02) 0.8 1.1 0 0 16 PRIMER 2 (nad.)  Bolnica ob terapiji s paklitakselom in bevacizumabom asimptomatska, normotenzivna, razen alopecije II st.  Po 2. krogu KT: ocena u činka zdravljenja: PR (klini čno popoln regres metastaze v SCL, UZ delen regres metastaz v jetrih,stagnacija v kosteh)  Pred naslednjo aplikacijo bevacizumaba: proteinurija 2+ Kakšni so ukrepi ob pojavu proteinurije (GII)? 1. Takojšnja in trajna prekinitev terapije z bevacuzimabom. 2. Nadaljevanje terapije, vendar dolo čitev vrednosti proteinov v 24h urinu pred naslednjo aplikacijo bevacizumaba. 3. Nadaljevanje zdravljenja brez dodatnih ukrepov. PRIMER 2 (nad.)  Pred aplikacijo IIIB ciklusa : Biuret 0,1 g/24 h  Nadaljujemo z IIIC ciklusa: bevacuzimab+paklitaksel  2 dni po aplikaciji krvavitev iz nosu G I, nato ponovno epistaksa GIII 17 Kako nadaljevati zdravljenje po krvavitvi G III? 1. trajna prekinitev terapije s paklitakselom in bevacizumabom in uvedba novega citostatskega sistemskega zdravljenja 2. trajna prekinitev terapije s paklitakselom in bevacizumabom in uvedba hormonskega sistemskega zdravljenja 3. nadaljevanje enakega zdravljenja 4. prekinitev terapije z bevacizumabom in nadaljevanje zdravljenja z monoterapijo s paklitakselom PRIMER 2 (nad.)  Bolnica nadaljuje zdravljenje s paklitakselom v monoterapiji v tedenskih odmerkih, prejme skupno 21 aplikacij, dosežen popoln odgovor v mehkih tkivih in jetrih, uvedena hormonska terapija z letrozolom ter bisfosfonat zaradi skeletnih zasevkov  Po 6 msc CT potrjen progres v jetrih, uvedeno zdravljenje s kapecitabinom  Po 5 ciklusih porast jetrnih encimov, prekinjena terapija s kapecitabinom PRIMER 2 (nad)  MRI poleg progresa jetrnih zasevkov pokaže atrofijo levega jetrnega režnja  uvedeno zdravljenje s fulvestrantom  smrt zaradi jetrne odpovedi po 3 letih in 4 mesecih zdravljenja 18 Nedrobnoceli čni rak plju č Brigita Gregori č, Maja Ravnik, Tanja Ov čari ček Raziskave z bevacizumabom pri plju čnem raku Ime raziskave ECOG 4599 (N=848) AVAIL (N=1043) SAIL (N=2166) ARIES (N=2000) Faza raziskave Faza III Faza III varnostna opazovalna kohortna Randomizacija →CP+B →CP →CG+B-7,5 in 10 mg/kg →CG+Plac. nerandomizirana nerandomiz. Vklju čitveni kriteriji  1.linija, neploš čatoceli čni NSCLC  Stadij IIIB,IV ali recidiv  1.linija, neploš čatoceli čni NSCLC Stadij IIIB,IV ali recidiv  1.linija, neploš čatoceli čni NSCLC Stadij IIIB,IV ali recidiv  1.linija, neploš čatocel. NSCLC Stadij IIIB,IV ali recidiv Izklju čitveni kriteriji hemoptize gr. ≥2 meta CŽS; RT ≤ 21 dni hemoptize gr ≥2 meta CŽS RT kosti zunaj toraksa ≤14 d. hemoptize gr ≥2 meta CŽS  po radikalni RT ≤ 28 dni Cilji OS, PFS, ORR, biomarkerji TTP, OS, ORR, biomarkerji varnost, TTP, OS, varnost ob meta CŽS varnost, PFS, OS 19 Primerjava časa do ponovitve bolezni/ časa do progresa za I.linijo sistemske terapije pri neploš čatoceli čnem NSCLC Mediani PFS or TTP (meseci) 10 5 0 6.2 6.5 6.7 Sandler, et al. NEJM 2006; Reck, et al. JCO 2009 Fischbach, et al. ASCO 2009; Crinò, et al. ASCO 2009 TTP 7.8 6.7 Konzistenten PFS/TTP ob zdravljenju z bevacizumabom ARIES³ AVAi L ² (7.5mg/kg) E4599¹ AVAi L ² (15mg/kg) HR=0.66 95% CI [0,57-0,77] P<0,001 HR=0.85 95%CI [0,73-1,0] P=0,0456 HR=0.75 95%CI [0,64-0,87] P=0,0003 SAIL Mediano OS (meseci) 15 10 5 0 12.3 13.4 13.6 15.3* Konzistentno OS ob zdravljenju z bevacizumabom SAiL³ AVAi L ² (7.5mg/kg) E4599¹ AVAi L ² (15mg/kg) Primerjava celotnega preživetja za I. linijo sistemske terapije pri neploš čatoceli čnem NSCLC *Preliminarno OS HR=0.79 95% CI [0,67-0,92] P=0,003 HR=1.03 95% CI [0,86-1,23] P=0,76 HR=0.93 95% CI [0,78-1,11] P=0,42 1. Sandler, et al. NEJM 2006 2. Manegold, et al. ESMO 2008; 3. Crinò, et al. ASCO 2009 Bevacizumab podaljša celotno preživetje pri adenokarcinomu na 14,2 mesece Pri raziskavi ECOG4599 se je najve čja dobrobit dodatka bevacizumaba pokazala pri adenokarcinomu. Vseh bolnikov z adenokarcinomom je bilo 602 (v roki CP+Bev 302, v roki CP 300) Celotno preživetje se je podaljšalo iz 10,3 na 14,2 mesece (HR=0,69; 95% CI: 0,58-0,83) 20 Toksi čnost gradusa ≥ 3 Krvavitve gradusa ≥3 pri podskupinah raziskave ARIES Toksi čnost N(%) Vsi bolniki N=1518 ≥ 75 let N=300 ECOG PS ≥2 N=150 Meta CŽS N=101 Tp. antikoag. N=77 Krvavitev gr ≥3 45 (3) 4 (1,3) 5 (3,3) 6 (5,9) 1 (1,3) CŽS krvavitev 1 (0,1) 0 0 0 1 (1,3) Plju čna krvavitev 11 (0,7) 1 (0,3) 2 (1,3) 1 (1,0) 0 Raziskave ECOG 4599 AVAIL SAIL Randomizacija PC (%);N=441 Bev+CB (%);N=427 Plac.+CG (%);N=327 Bevacizumab 7,5mg/kg+CG (%);N=330 Bevacizumab 10mg/kg+CG (%);N=329 Bev+ razli čne sheme KT (%); N=2166 Krvavitev 1,1 4,7 2 4 4 1,8 Plj. krvavitev 0,4 2,1 2 5 3 0,2 Hipertenzija 0,6 7,7 2 6 9 0,4 Proteinurija 0 3 0 0,3 1 0,1 GVT 3,2 5,6 6 7 7 4,8 Art.trombembol. 1,4 2,8 5 2 3 GIT perforacija 0,4 2,3 <1 0 <1 0,9 Zaklju čki V dveh randomiziranih kliničnih raziskavah je bevacizumab v kombinaciji s KT statistično značilno podaljšal čas do progresa in v eni izmed obeh tudi celotno preživetje Najpogostejši sopojavi povezani z bevacizumabom gradusa ≥3 so bili hipertenzija, proteinurija in krvavitev V prvih raziskavah z bevacizumabom so bili izključeni bolniki z metastazami v CŽS, vendar pa so klinične izkušnje so pokazale, da je bevacizumab varen tudi pri tej podskupini bolnikov. raziskava ARIES bo dokončno odgovorila na vprašanje, ali je bevacizumab varen pri  starejših od 75 let  ob PS ≥2  ob terapevtskem antikoagulantnem zdravljenju Rak ledvic Brigita Gregori č, Maja Ravnik, Tanja Ov čari ček 21 AVOREN (N=649) CALGB 90206 (N=732) Faza raziskave Faza III Faza III Randomizacija ●IFN- α + BEV (N=327) ●IFN- α + plac. (N=322) ●IFN- α + BEV (N=369) ●IFN- α + plac. (N=363) Vklju čitveni kr. ● 1.linija,napredovali RCC ● nefrektomirani ● 1.linija,napredovali RCC ● brez/z nefrektomijo Izklju čitveni kr. ● meta CŽS ● meta CŽS Cilji celotno preživetje, čas brez ponovitve bolezni, , čas do progresa, celotni delež odgovorov, varnost celotno preživetje, čas brez ponovitve bolezni, , celotni delež odgovorov, varnost Raziskavi pri raku ledvic Escudier, et al. Lancet 2007; Rini et al.ASCO2009 AVOR EN CALGB 90206 IFN + B (n=327) IFN +Pl (n=322) IFN +B (n=369) IFN + Pl (n=363) Delež odgovorov (%) 31 13 25,5 13,1 p vrednost <0.0001 <0.0001 Srednji čas do progresa (mes) 10.2 5.4 8.4 4.9 HR (95% CI) 0.63 (0.52–0.75) 0,71 (0,6-0,8) p vrednost <0.0001 <0.0001 Srednje preživetje (mes) 23,3 21,3 18.3 17.4 HR (95% CI) 0.86 (0.72–1,04) 0,86 (0,73-1,01) p vrednost 0.1291 0.069 Celotni delež odgovorov, čas do ponovitve bolezni in celotno preživetje Escudier, et al. Lancet 2007; Rini et al.ASCO2009 Ime raziskave AVOREN CALGB 90206 Randomizacija Bev+IFN (n=337) IFN (n=304) Bev+IFN (n=366) IFN (n=352) Karerakoli toksi čnost gradusa 3/4 63% 46% 79% 61% Hipertenzija 3% <1% 11% 0% Proteinurija 7% 0% 15% <1% Krvavitev 3% <1% 2% <1% Utrujenost 12% 8% 37% 30% Pogostost toksi čnosti gradusa 3/4 Escudier, et al. Lancet 2007; Rini et al.ASCO2009 22 Zaklju čki V obeh raziskavah se je statisti čno zna čilno zve čal delež odgovorov in podaljšal čas do ponovitve bolezni ob kombinaciji bevacizumaba in IFN-a alfa, predvsem pri nizko in sredje rizi čni skupini, ne pa tudi preživetje Najpogostejša toksi čnost gradusa ≥3 je bila proteinurija, hipertenzija, krvavitev. Glioblastom Brigita Gregori č, Maja Ravnik, Tanja Ov čari ček Avtor Vredenburgh et al Clougsey et al. Faza študije Faza II Faza II Zdravljenje prva kohorta (N=23) Bev 10 mg/kg na 14 dni+ Irinotekan druga kohorta (N=12) Bev 15 mg/kg na 21 dni+ Irinotekan po shemi →Bev v monoterapiji, →Bev + Irinotekan Vključitveni kriteriji gliom gradusa 3 ali 4, progres po primarnem zdravljenju ali 1.recidiv progres ali recidiv GBM (prvi ali drugi) Izklju čitveni kriteriji krvavitev vidna na MR pred pri četkom zdravljenja krvavitev na MR pred pri četkom zdravljenja Prim. in sek. cilj 6-mese čni čas do ponovitve bolezni, celotni delež odgovorov, mediano celotno preživetje, mediani čas do progresa bolezni,varnost 6-mese čni čas do ponovitve bolezni, celotni delež odgovorov, mediano celotno preživetje, mediani čas do progresa bolezni,varnost Raziskavi faze II pri glioblastomu 1.Cloughesy, et al. ASCO 2008; 2.Vredenburgh et al. JCO2007 23 Clougsey Varden. Wong 1999 Cilj raziskave BEV (n=85) BEV+ iri (n=82) Bev+ iri (n=35) (n=375) Srednje preživetje, meseci (95% CI) 9.2 (8.2–10.7) 8.7 (7.8–10.9) 42 t. (35–60 t.) 6.9 Srednje preživetje brez progresa (95% CI) NA NA 24 t. (18-36 t.) NA 6-mese čno preživetje brez progresa % ( 97.5% CI) 42.6 (29.6–55.5) 50.3 (36.8–63.9) 46 (32-66) 21 (17–26*) Celokupni delež odgovorov % (97.5% CI) popolni odgovor delni odgovor 28.2 (18.5–40.3) 1.2 27.1 37.8 (26.5–50.8) 2.4 35.4 57 (39–74) 0 57 9 NA NA Wong et al., 8 retrospektivnih raziskav faze II, 225 bolnikov z GBM, 150 z AA Prim. in sek.cilj raziskave: delež odgovorov, 6– mese čni čas brez ponovitve bolezni, celokupno preživetje U činkovitost Cloughesy, et al. ASCO 2008; Vredenburgh et al. JCO2007; Wong et al.JCO1999 Gr. 3/4 dogodek, n(%) Bev (n=84) Bev + Irino (n=79) Toksi čnost Vsi dogodki gr ≥ 3 39 (46,4) 52 (65,8) Krvavitev CŽS 0 0 2 (2,5) 1 (1,3) GIT perforacija 0 1 (1,3) ATE 1 (1,2) 2 (2,5) GVT 3 (3,6) 7 (8,9) Rev. post. levkoencefalo. 0 1 (1,3) Proteinurija 0 1 (1,3) Slabo celjenje ran 2 (2,4) 1 (1,3) Infekt 8 (9,5) 11 (13,9) Toksi čnost Cloughesy, et al. ASCO 2008; Zaklju čki bevacizumab je pri glioblastomu u činkovit v kombinaciji z irinotekanom in v monoterapiji veliko neželenih u činkov GIII in IV, predvsem ob kombinaciji bevacizumaba in irinotekana v raziskavi Vredenburgh-a, kjer je bila uporabljena komb. bevacizumaba in irinotekana, so zaradi toksi čnost prekinili zdravljenje pri 11 od 35 bolnikov in zaradi progresa pri 13 od 35 bolnikov bevacizumab ni pove čal verjetnosti za krvavitev v CŽS 24 HVALA ZA POZORNOST 1 Kolorektalni rak-klinični primer Bolnik zdravljen z Panitumumabom Ljubljana, 14. november 2009 52-letni bolnik 05/2007- prvič na OI diagnoza: Ca rektuma Anamneza: • oče – Ca pljuč • kri v blatu • drugače zdrav, razen AH • shujšal 1 kg Status: •WHO 0 • ostalo bp • rektalni pregled: exulceriran tu. na 3 cm (sprednja stena) Kolonoskopija: makroskopsko suspektna rašča na spodnji 1/3 rektuma Histološki vzorec: invazivni adenokarcinom CT trebuha (SB SG): tu. rektuma UZ trebuha: bp RTG p.c.: bp CEA=37.5, Ca 19-9=22 MRI: • tu. formacija 3.5 cm nad rekt. • sprednja in leva lat. stena • dolžine 4.5 cm • v zg. delu ni preraščanja v perirektalno maščevje • v sp. delu leži nizko v tesnem stiku z mišicami-ni moč izključiti preraščanja v levator ani in parirektalno maščevje • 1x 8mm velika bezgavka in več 0.5mm velikih bezgavk (vse znotraj MR fascije) 2 52-letni bolnik 05/2007- prvič na OI diagnoza: Ca rektuma Anamneza: • oče – Ca pljuč • kri v blatu • drugače zdrav, razen AH • shujšal 1 kg Status: •WHO 0 • ostalo bp • rektalni pregled: exulceriran tu. na 3 cm (sprednja stena) Kolonoskopija: makroskopsko suspektna rašča na spodnji 1/3 rektuma Histološki vzorec: invazivni adenokarcinom CT trebuha (SB SG): UZ trebuha: bp RTG p.c.: bp CEA=37.5, Ca 19-9=22 MRI: • tu. formacija 3.5 cm nad rekt. • sprednja in leva lat. stena • dolžine 4.5 cm • v zg. delu ni preraščanja v perirektalno maščevje • v sp. delu leži nizko v tesnem stiku z mišicami - ni moč izključiti preraščanja v levator ani in parirektalno maščevje • 1x 8mm velika bezgavka in več 0.5mm velikih bezgavk (vse znotraj MR fascije) T 2(3?) N 1 M 0 FAZA II – XERT neo-adj KAPECITABIN 1250mg/m 2 /12 h 2 tedna  CETUXIMAB 400mg/m 2 3. teden 4. teden pričetek RT (45Gy/25x1.8Gy) + KAPECITABIN 825mg/m 2 /12 h kontinuirano + CETUXIMAB 250mg/m 2 /teden po 4-6 tednih  OP (TME) nato 3 poop ciklusi Kapecitabina (1250mg/m 2 /12 h 1-14) VKLJUČITEV 06/2007 - prične zdravljenje • prva aplikacija Cetuximaba – alergija II. st • Cetuximab ex. • nadaljuje samo RT + Kapecitabin 08/2007 – konča zdravljenje ENDOSKOPSKO – manjši ostanek tu. na sprednji steni 09/2007 – OP (TME) HISTOLOGIJA: • masivna fibroza, ki zajema vse sloje rektuma • 1xmeta bezgavka v perikoličnem maščevju R0; pT 0 N 1 (1/7)M 0 + 3x Kapecitabin poop zaključi zdr. 12/2007 Velenik et al. ECCO14-ESMO35 2009; Abstrakt 6019. 03/2008 • ↑CEA=120, ↑Ca19-9=36 • CT - progres lokoregionalno (patološka formacija presakralno) - patološke bezgavke paraortalno, obojestransko ob skupnem iliakalnem žilju in desno ob zunanjem iliakalnem žilju - metastaze v pljučih in verjetno patološke bezgavke ob požiralniku 03/2008 - prične zdravljenje I. reda mCRC • alergija na Cetuximab!!! • XELIRI + Bevacizumab  vzdr. Beva./3T Irinotekan 240mg/m 2 1. dan Kapecitabin 1000mg/m 2 /12 h 1.-14. dan Bevacizumab 7.5mg/kgTT 1. dan 8x 09/2008 - ↓CEA, ↓Ca19-9 CT  regres pljučnih zasevkov  regres bezgavk  stagnacija spremembe presakralno (mlg?) PR 3 03/2009 • ↑CEA, ↑Ca19-9 • CT - progres v bezgavkah retroperitonealno, mezenterialno - zasevek v levi nadledvičnici - progres zasevkov v pljučih in mediastinalnih bezgavkah 03/2009 - prične zdravljenje II. reda mCRC • alergija na Cetuximab!!! • XELOX + Bevacizumab Oxaliplatin 130mg/m 2 1. dan Kapecitabin 1000mg/m 2 /12 h 1.-14. dan Bevacizumab 7.5mg/kgTT 1. dan 4x 06/2009 - ↑ CEA, ↑ Ca19-9 CT  stagnacija v PK in levi NŽ  progres bezgavk v trebuhu  2x 0.5mm veliki za zasevke sumljivi spremembi v jetrih PD 07/2009 • stanje po adj. KT/RT, II. redih KT mCRC v komb. z Bevacizumabom • na KT refraktarna bolezen • alergija na Cetuximab (drugače K-RAS nemutiran) Možnosti: 1. BSC 2.Panitumumab • popolnoma humanizirano monoklonsko protitelo • anti-EGFR • raziskave faze II  aktiven z sprejemljivo toksičnostjo • raziskava faze III Van Cutsem E et all. J Clin Oncol 2007; 25: 1658-1664. 6 mg/kg/14d v 1 h inf. Van Cutsem E et all. J Clin Oncol 2007; 25: 1658-1664. RR • 12m FU • p<0.0001 Panitumumab + BSC BSC PR SB 22b (10%) 62b (27%) 0 23B (10%) srednji čas do odg. (t) srednje trajanje odg. (t) 7.9 (6.7-15.6) 17 (7.9-76.7) UČINKOVITOST PFS OS RR 4 Amado GR et all. J Clin Oncol 2008; 26: 1626-1634. UČINKOVITOST -KRAS PFS KRAS m KRAS wt OS ZMANJŠANJE MERLJIVIH LEZIJ Van Cutsem E et all. J Clin Oncol 2007; 25: 1658-1664. 1 bolnik – gradus 2 hipersenzitivna reakcija 185b (83%) – brez antipanitumumab protiteles STRANSKI UČINKI 07/2009 • stanje po adj. KT/RT, II. redih KT mCRC v komb. z Bevacizumabom • na KT refraktarna bolezen • alergija na Cetuximab Možnosti: 1. BSC 2.Panitumumab 07/2009 • prva aplikacija panitumumaba (6mg/kg v 1 h inf.) • brez akutnih toksičnih sopojavov • akneformi izpuščaj 2-3 stopnje (Reconval K 1 , Klimicin mazilo, Klimicin kapsule) • do sedaj 8 aplikacij/14 dni (zadnja 27.10.09) CEA 570  126 Ca 19-9 173  22 k o n t.CTp o5 -i ha p l l i k a c i j a h • regres zasevkov v pljučih bill. v povprečju za 6mm vv sehsm ereh • regres bezgavk v trebuhu za 60% 5 • panitumumab v monoterapiji je učinkovita izbira zdravljenja za bolnike, ki so K-RAS nemutirani in progredirajo po zdravljenju z KT z floropirimidini, oksaliplatinom in irinotekanom v različnih shemah ZAKLJUČKI • pri našem bolniku z na KT rezistentnim mCRC je panitumumab učinkovit - ↓CEA, klinično regres sprememb • kožna toksičnost je vodljiva z kombinacijo topičnih in oralnih agensov (Reconval K1, Klimicin mazilo, Klimicin caps.) • panitumumab ima sprejemljivo toksičnost, praktično brez možnosti za alergično reakcijo in z majhno verjetnostjo tvorbe protiteles • učinkovit le pri KRAS nemutiranih tumorjih PRIME – prosp. randomizirana faza III – I. linija mCRC KRAS m KRAS wt Douillard JY, et al. Proc ESMO-ECCO (presidential session 10LBA) 20050181 – prosp. randomizirana faza III – II. linija mCRC KRAS wt - PFS KRAS wt - OS Peeters M et al. Eur J Cancer Suppl 2009; 45: 14LBA. 1 Ženska, 35 let Do sedaj zdrava, brez redne terapije. Razvade:  ‐ PRIKAZ PRIMERA: KOLOREKTALNI RAK Bolniku prilagojeno sistemsko zdravljenje JANUAR 2006: ANAMNEZA: kri na blatu STATUS: bp IZVIDI: CEA: 766 ng/l CT izvid: infiltrativen proces na rektumu (na 10cm), številne jeterne  metastaze (8), lokalno povečanih nekaj bezgavk RTG pljuč: bp MRI: stadij T3, prizadeta mezorektalna fascia anterolateralno K‐RAS: wild type ZAKLJUČENO: karcinom rektuma, cT4N+M1 Kako bi zdravili bolnico? 1. Resekcija danke (TME) + metastazektomija? 2. Resekcija danke (TME) + kemoterapija? 3. Resekcija danke (TME) + kemoterapija + cetuximab? 4. Resekcija danke (TME) + kemoterapija + bevacizumab? 5. RT + resekcija danke (TME) + kemoterapija? 6. RT + resekcija danke (TME) + kemoterapija + cetuximab? 7. RT + resekcija danke (TME) + kemoterapija + cetuximab? 2 ZDRAVLJENJE obdobje zdravljenje rezultat januar – junij 2008 XELIRI + cetuximab PR CEA= 2,5 ZDRAVLJENJE obdobje zdravljenje rezultat januar – junij 2008 XELIRI + cetuximab PR junij 2008 operacija R0 ZDRAVLJENJE obdobje zdravljenje rezultat januar – junij 2008 XELIRI + cetuximab PR junij 2008 operacija R0 junij ‐ september 2008 XELIRI + cetuximab CEA= 3,4 3 ZDRAVLJENJE obdobje zdravljenje rezultat januar – junij 2008 XELIRI + cetuximab PR junij 2008 opearcija R0 junij ‐ september 2008 XELIRI + cetuximab oktober 2008 – januar 2009 vzdrževalni cetuximab/2 tedna CEA=26,6 ZDRAVLJENJE obdobje zdravljenje rezultat januar – junij 2008 XELIRI + cetuximab PR junij 2008 opearcija R0 junij ‐ september 2008 XELIRI + cetuximab oktober 2008 – januar 2009 vzdrževalni cetuximab/2 tedna PROGRES 1. metastazektomija? 2. kemoterapija? 3. kemoterapija + cetuximab? 4. kemoterapija + bevacizumab? Kako bi zdravili bolnico? ZDRAVLJENJE obdobje zdravljenje rezultat januar – junij 2008 XELIRI + cetuximab PR junij 2008 opearcija R0 junij ‐ september 2008 XELIRI + cetuximab oktober 2008 – januar 2009 vzdrževalni cetuximab/2 tedna PROGRES januar –junij 2009  XELOX + cetuximab PR CEA=5,7 4 ZDRAVLJENJE obdobje zdravljenje rezultat januar – junij 2008 XELIRI + cetuximab PR junij 2008 opearcija R0 junij ‐ september 2008 XELIRI + cetuximab oktober 2008 – januar 2009 vzdrževalni cetuximab/2 tedna PROGRES januar –junij 2009  XELOX + cetuximab PR Kako bi zdravili bolnico? 1. metastazektomija? 2. kemoterapija? 3. kemoterapija + imunoterapija? 4. vzdrževani cetuximab? ZDRAVLJENJE obdobje zdravljenje rezultat januar – junij 2008 XELIRI + cetuximab PR junij 2008 opearcija R0 junij ‐ september 2008 XELIRI + cetuximab oktober 2008 – januar 2009 vzdrževalni cetuximab/2 tedna PROGRES januar –junij 2009  XELOX + cetuximab PR julij 2009 operacija 2 R0 ZDRAVLJENJE obdobje zdravljenje rezultat januar – junij 2008 XELIRI + cetuximab PR junij 2008 opearcija R0 junij ‐ september 2008 XELIRI + cetuximab oktober 2008 – januar 2009 vzdrževalni cetuximab/2 tedna PROGRES januar –junij 2009  XELOX + cetuximab PR julij 2009 operacija 2 R0 avgust 2009 capecitabine + cetuximab CEA=4,8 5 ZDRAVLJENJE obdobje zdravljenje rezultat januar – junij 2008 XELIRI + cetuximab PR junij 2008 opearcija R0 junij ‐ september 2008 XELIRI + cetuximab oktober 2008 – januar 2009 vzdrževalni cetuximab/2 tedna PROGRES januar –junij 2009  XELOX + cetuximab PR julij 2009 operacija 2 R0 avgust 2009 capecitabine + cetuximab september 2009 vzdrževalni cetuximab VPRAŠANJA, PRIPOMBE in DISKUSIJA! 1 KOLOREKTALNI RAK Bolniku prilagojeno sistemsko zdravljenje CETUXIMAB Pripravili: Tanja Mesti Maja Ebert Mentor: Janja Ocvirk 2 Cetuksimab and KRAS • Cetuximab binding blocks EGFR signal transduction and inhibits downstream intracellular signaling • Mutation of the KRAS gene results in a constitutively activated KRAS protein, which signals WITHOUT prior EGFR-mediated signaling • The anti-tumor effects mediated by EGFR blockade are bypassed by mutated KRAS cetuksimab Delež izraženosti EGFR Rak debelega črevesa in danke 25-82% Rak skvamoznih celic glave in vratu 80-100% Rak pankreasa 30-95% Nedrobnocelični pljučni rak 40-81% Rak ledvic 50-90% Rak dojk 14-91% Rak ovarijev 35-70% Gliomi 40-63% Rak sečnega mehurja 31-48% 2 FOLFOX/FOLFIRI + Erbitux LLD KRAS wt 1 FOLFIRI + Erbitux LLD KRAS wt 2 FOLFOX + Erbitux KRAS wt 3 FOLFIRI + Erbitux KRAS wt 4 FOLFIRI + Erbitux ITT 4 FOLFOX + Erbitux ITT 3 FOLFIRI ITT 4 FOLFOX ITT 3 Best response rate (%) 01 02 03 04 05 06 07 08 09 0 47 LLD, liver-limited disease Consistent improvements in response rates with personalized therapy using ERBITUX, tumor KRAS status, and liver-limited disease 1. Folprecht G, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl.8)Abstract No. 710; 2. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2008;19(Suppl. 8)Abstract No. 510; 3. Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2009;27:663–671; 4. Van Cutsem et al. NEJM 2009:360:1408–1417 77 61 59 46 39 36 79 CECOG/CORE 1.2.001 CETUXIMAB + FOLFOX6 CETUXIMAB + FOLFIRI KRAS divji tip KRAS mutirani KRAS divji tip KRAS mutirani PFS% 53 31 43 23 mOS(mes) 22.5 15.2 19.9 18.9 RR (%) 56 30 50 41 3 7 Korelacija med stopnjo odgovora in stopnjo resekcij 1. Folprecht et al. Ann Oncol 2005;16:1311-9; 2. Folprecht et al. ESMO 2008 Raziskava CELIM 2 80% CELIM: Multicenter randomized trial of cetuximab/FOLFOX or cetuximab/FOLFIRI in unresectable liver metastases KRAS wt pts ZELO POGOSTI (več kot 1/10): kožne reakcije hipomagnezemija blage ali zmerne reakcije povezane z infundiranjem* blag do zmeren mukozitis zvišanje jeternih encimov (AST, ALT, AP) * simptomi: zvišana telesna temperatura, mrzlica, vrtoglavica  NEŽELENI UČINKI: Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE): AKNAM PODOBNI IZPUŠČAJI Gradus 1 Spremembe, ki ne potrebujejo dodatnih ukrepov Gradus 2 Spremembe, ki potrebujejo dodatne ukrepe, vendar ne presegajo 50% telesne površine Gradus 3 Spremembe, ki povzročajo bolečino, razjede, deformacije, oziroma spremembe, ki pokrivajo več kot 50% telesne površine Gradus 4 - 4 KOŽNE REAKCIJE: 1 Metastatski adenokarcinom ledvic - bolniku prilagojeno zdravljenje Mojca Unk, dr.med. Matej Horvat, dr.med. dr. Breda Škrbinc, dr.med. JCO 2006, 24; 5601-5608 Epidemiologija  2-3 % vseh rakov v svetu in v Sloveniji  Razmerje moški:ženske 2:1  Največja pojavnost med 60. in 70. letom  Rast incidence 2 % letno  Leta 2006 v Sloveniji: na novo odkritih 256 bolnikov (169 moških in 87 žensk) prevalenca 1656 (2,5 % vseh rakov) umrlo za rakom ledvičnih celic 118 (69 moških, 49 žensk)  Histološko adenokarcinom ≈ 75% svetlocelični, ostalo papilarni, kromofobni, onkocitom  v 30% primarno metastatska bolezen Incidenca raka v Sloveniji 2006, Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Register raka Republike Slovenije 2009 Stadiji bolezni ( RCC ) Stadij I Stadij II Stadij III Stadij IV podro čne bezgavke + razsoj v druge organe Gerotova fascija v. cava Čas od operacije Metastatska bolezen brez zdravljenja: - Srednje preživetje 6 – 10 mesecev - 2-letno preživetje 10% - 20% 2 Clear cell and papillary RCC Chromophobic RCC Svetlocelični 75% VHL Papilarni tip I 5% Cmet Papilarni tip II 10% FH Kromofobni 5% BHD Onkocitom BHD5% Histološki tipi RCC Leinhan WM et al; Clin Res Cancer 2004 Klinična slika RCC Lokalizirana bolezen ( obsežna )  Hematurija  Ledvena bolečina  Tumorska masa v abdomnu ( ledveno ) Metastatska bolezen  Povečane obodne bezgavke  Otekline sp. okončin  Varikokela  Hepatomegalija  ... Splošni simptomi • spl. slabo po čutje • porasti telesne temperature • anemija Paraneoplasti čna simptomatika • endokrina ( AH, policitemija, hiperkalciemija, cushingoizem, motnje presnove glukoze, jetrna disfunkcija ) • neendokrina ( amiloidoza, nevromiopatije, vaskulopatije, koagulopatije, ... ) 3 Diagnostika Osnovne laboratorijske preiskave UZ trebuha - solidne / cisti čne lezije ledvic CT trebuha -tu m o r + lokalna razširjenost + ev. zasevki v abdomnu “ citologija urina “ RTG plju č ( CT prsnega koša ) glede na težave / znake bolezni CT glave, scintigram / RTG skeleta, ..... Zdravljenje bolnikov z RCC - priporočila stadij I/II/III radikalna kirurgija opazovanje / dopolnilno sist. zdr. v okviru klin. raziskav stadij IV nefrektomija +/- metastazektomija / citoredukcija, inoperabilno stanje : tarčno zdravljenje prva linija TZ klinične raziskave paliativno zdravljenje druga linija TZ klinične raziskave paliativno zdravljenje progres bolezni PRIKAZ PRIMEROV 4 PRIKAZ 1.PRIMERA Mojca Unk, dr. med MK, rojen 1941  1997: tumorska sprememba v 6. pljučnem segmentu desno → segmentna resekcija desnega spodnjega pljučnega režnja; po prejetju histološkega izvida (zasevek svetloceličnega karcinoma ledvice) in dodatni diagnostiki napravljena še desna nefrektomija  5-letni interval brez bolezni  Začetek 2003: suh, dražeč kašelj, težko dihanje ob naporu, občasno zbadajoča bolečina v prsnem košu; radiološko (RTG pc in CT): difuzni zasevki v pljučih in mediastinalnih bezgavkah, recidiv citološko potrjen s transbronhialno punkcijo ● Spremljajoče bolezni: DM tip II (MixTard 30, NovoRapid) KOPB (Symbicort, Berodual) AH (Cardura XL 8 mg, Lorista HD, Lacipil 4mg) Zdravljenje metastatske bolezni 1.reda  marec 2003: uveden IFNα v odmerku 9 mio IE/sc 3x tedensko  september 2003: klinično izboljšanje: odsotnost kašlja, dispnoe, zbadajoče bolečine neželeni učinki zdravljenja z IFNα minimalni: ob 1. tedenski aplikaciji nekaj vročice in splošnega slabega počutja, nato zadovoljivo počutje kontrolni CT: delna remisija (posamični pljučni zasevki so se zmanjšali z 2 na 1 cm) → nadaljevanje zdravljenja z IFNα  januar 2004: radiološko stagnacija po začetni delni remisiji trombocitopenija → prilagoditev odmerka 9 mio IE/sc 2x tedensko  september 2004: klinično stagnacija radiološko počasen progres po začetni delni remisiji 5 Potek bolezni po 2 letih  junij 2005: stopnjevanje neželenih učinkov zdravljenja, dodatno plevropnevmonija, radiološko nakazan progres v pljučih (po RECIST kriterijih še ne progres ) → zdravljenje z IFNα po 2 letih zaključimo  sledenje: splošno počutje brez sprememb, izboljšanje apetita, izboljšana fizična zmogljivost, po pnevmoniji perzistenten dražeč kašelj, zlasti ponoči → uvedba DHC  januar 2006: klinično relativno dobro počutje, občasno hemoptize povezane z NSAR (izzvenijo po ukinitvi Naklofena ) in pogoste okužbe dihal radiološko zasevki v pljučih v nadaljnjem počasnem progesu  marec 2006: stopnjevanje kašlja, težkega dihanja → krioresekcija endoluminalnega zasevka za desni zgornji bronh, ki oži lumen bronha za 80%. Zdravljenje metastatske bolezni 2. reda  Somatski status:  PS po WHO 0-1.  RR 150/63, pulz 84/min, v mirovanju evpnoičen, fr. dihanja 12/min, prekomerno prehranjen, acianotičen, anikteričen, primerno hidriran, periferne bezgavčne lože proste, ščitnica ni tipno povečana, brez pretibialnih edemov.  Brazgotina na prsnem košu desno. Nad pljuči desno bazalno do sredine lopatice skrajšan poklep, tam dihanje oslabljeno.  Fizikalni izvid nad srcem v mejah normale.  Brazgotina po nefrektomiji desno, trebuh brez tipnih rezistenc.  Stanje po poškodbeni amputaciji 2.,3. in 4. prsta leve roke. • april 2006: → uvedba sunitiniba 50 mg/dan po shemi 4/2 Učinki sunitiniba po 1. ciklusu  Neželeni učinki: utrujenost z upadom zmogljivosti (predhodno praktično neomejeno dolgi sprehodi po ravnem, sedaj le do ½ h ), občasno blaga slabost, slabši apetit, pekoče razjede po ustni sluznici, boleče (pekoče) odvajanje blata, kraste v področju nosne sluznice, neurejen krvni sladkor, motnje spanja. Krvni tlak urejen. → Rutacid, Ultop, Daktarin oralni gel, občasno Lekadol  Sicer pa : lažje dihanje ( manjša potreba po Symbicortu in Berodualu ) brez zbadajočih bolečin v prsnem košu.  Vse težave v 3 – 4 dneh po prekinitvi jemanja sunitiniba izzvenijo, vključno z utrujenostjo, motnjami apetita, pekočim odvajanjem. 6 Učinki sunitiniba po 2. ciklusu  precej manj težav, zadovoljivo splošno počutje, nespremenjen apetit, zmerna sprememba okusa, blaga utrujenost, krvni sladkor in arterijski tlak urejena, občutek lažjega dihanja (občutek dihanja s polnimi pljuči ), le občasno blag dražeč kašelj  prenehanje jemanja Symbicorta  status: PS po WHO 0-1, blago rumenkasto obarvanje kože, stanje po desni spodnji lobektomiji Nadaljevanje zdravljenja s sunitinibom  občasno pekoča ustna sluznica in vnetne spremembe dlesni pod protezo → Gelclair oralni gel in žajbelj  minimalen sindrom roka noga → Rekonval mazilo, higienski ukrepi  krvni sladkor in arterijski tlak urejena  proti koncu aktivnega dela ciklusov običajno nekaj zadrževanja vode – blag periorbitalni edem in edem spodnjih okončin → po potrebi Edemid 6. ciklus  porast krvnega tlaka do 170/100 mmHg → terapiji z Loristo HD, Carduro XL 8 mg in Lacipilom 4 mg dodan Edemid in Nitrolingual pršilo pp → napoten na pregled v ambulanto za hipertenzijo Bolnišnice Petra Držaja, kjer Lacipil zamenjajo za Norvasc, podvojijo odmerek Cardure XL, Lorista HD ostaja nespremenjena. Ob tako prilagojeni antihipertenzivni terapiji krvni tlak nekaj časa urejen do 150/80, nato zaradi postopnega porasta dodan Prexanil ( 4-8-mg ), ki je bolniku povzročal dražeč kašelj, zato ga je kasneje jemal z občasnimi prekinitvami. 7 Učinki sunitiniba po 6. ciklusu  več okužb dihal s produktivnim kašljem → azitromicin, amoksicilin s klavulansko kislino  po 6. ciklusu postopno poglabljajoča utrujenost, katero smo sprva pripisali razvijajoči se anemiji (Hb do ≈ 90g/l), suha luskasta koža, ki je postajala tudi pastozna, pojav na diuretike neodzivnih oteklin (najprej periorbitalno in pretibialno, potem generalizirano). Dodatno levkopenija z nevtropenijo (L 2.2, N 0,7).  ščitnični hormoni: TSH 60,38 mE/l, T3 3 pmol/l, T4 9,9 pmol/l → Eltroxin Nadaljevanje zdravljenja s sunitinibom postopno izboljšanje splošnega počutja (praktično normalizacija), boljša fizična zmogljivost (daljši sprehodi, ki so bili pred tem omejeni le na zelo kratkotrajno »postopanje« okrog domače hiše ), postopno izzvenevanje pastoznega izgleda, vztrajanje periorbitalnega edema. Sunitinib do 17. ciklusa (2 leti)  zadovoljivo počutje in dobra fizična zmogljivost  nekoliko bolj intenziven kašelj  občasno bolečine pod desno lopatico  minimalni znaki sindroma roka-noga (Linola urea mazilo)  apetit, prebava brez posebnosti  urejen krvni tlak  minimalno rumenkasta koža in otekanje ob koncu vsakega aktivnega dela ciklusa 8 Ocena uspeha zdravljenja po 17. ciklusih sunitiniba (april 2008)  klinično: stopnjevanje bolečine  CT prsnega koša: progres v pljučih in mediastinalnih bezgavkah, na novo ugotovljen zasevek v skeletu – osteoliza v korpusu Th 2 → ukinitev sunitiniba, analgetska terapija Operacija (junij 2008)  MRI hrbtenice: metastaza TH2 z vraščanjem v spinalni kanal ter preraščanjem iv foramna na levi strani  dekompresija in stabilizacija torakalne hrbtenice  Postoperativno: zaplet?? Smrt bolnika (junij 2008) PRIKAZ 2. PRIMERA Matej Horvat, dr. med 9 BOLNIK  48-letni moški  Brez rakavih bolezni v družini  Brez spremljajočih bolezni  Kadilec, ob začetku zdravljenja pokadil ½ škatlice dnevno  Alergije na zdravila zanika SEDANJA BOLEZEN:  Več let tiščoče bolečine po levi strani prsnega koša in trebuha, občasno tiščoče bolečine za prsnico  V zadnjem letu dni splošno poslabšanje počutja s pojavom vrtoglavice in občutka težkega dihanja z dušenjem, nenamerno shujšal 7 kg  PS po WHO 0-1, nekoliko prekomerno prehranjen, ostali klinični status v mejah normale  Septembra 2005 hospitaliziran na KOPA Golnik zaradi diagnostike omenjenih težav SLIKOVNE PREISKAVE:  Obsežen tumor spodnjega pola desne ledvice velikosti 8 x 10 cm  Trije zasevki v levi ledvici velikosti 1,5 cm  Zasevek v levi nadledvični žlezi velikosti 6,6 x 8,5 cm  Številni zasevki v obeh pljučnih krilih in plevri, dva zasevka v trebušni slinavki in eden v jetrih  Vidna osteoliza II. rebra levo in pedikla telesa 3. ledvenega vretenca levo  Zasevki v koži 10 PATOHISTOLOŠKE PREISKAVE:  Bronhoskopski odščip in biopsija zasevka v področju nadlahti: klasični svetlocelični karcinom ledvice s sarkomatoidno diferenciacijo LABORATORIJSKE PREISKAVE:  Hemogram: L 9,0; Hb 147; MCV 80,9; Tr 390; SR 79; DKS v mejah normale  Biokemijske preiskave: Na 140; K 5,2; Cl 100; kreatinin 100; sečnina 4,8; urat 291; Ca 4,8; AF 2,34; GGT 1,71; bil. 19/4; AST 0,29; ALT 0,37; CRP 92,4; LDH 3,01; PČ 0,91, INR 1,05 POTEK ZDRAVLJENJA:  Septembra 2005 uvedeno imunomodulatorno zdravljenje z interferonem-α (Roferonom-α ®) v odmerku 3 milijone enot podkožno 3x tedensko, s podvojitvijo odmerka na 6 milijonov enot po dveh tednih in dvigom na maksimalni odmerek 9 milijonov enot po štirih tednih  Bolnik je dobro prenašal terapijo, od stranskih učinkov v blažji meri prisotna gripozna simptomatika  Po dveh mesecih terapije na CT viden regres primarnega tumorja in bistveno zmanjšanje metastatskih lezij v prsnem košu in trebuhu  Nadaljevanje imunomodulatorne terapije 11 POTEK ZDRAVLJENJA:  Po osmih mesecih terapije, v maju 2006, radiološko viden zelo dober regres primarnega tumorja na 5 x 3,6 cm in zasevka levo na nadledvičnici na 4,4 x 4,3 cm, praktično remisija zasevkov na pljučih  Nadaljevanje imunomodulatorne terapije  Po enem letu terapije, v septembru 2006, radiološko vidna stagnacija bolezni glede na maj 2006  Nadaljevanje imunomodulatorne terapije POTEK ZDRAVLJENJA:  V decembru 2006 opravljena visofrekvenčna ablacija primarnega tumorja v desni ledvici  V marcu 2007 progres bolezni-povečanje primarnega tumorja v desni ledvici  V aprilu 2007 bolnik doživi epileptični napad, radiološko viden progres bolezni z zasevkom v ČŽS-solitarna metastaza levo frontalno, opravljena metastazektomija POTEK ZDRAVLJENJA:  V maju 2007 začne bolnik z zdravljenjem s sorafenibom (Nexavar) v odmerku 2 x 400 mg dnevno (polni odmerek)  Izraženi stranski učinki zdravljenja: arterijska hipertenzija, driska, hand-foot sindrom, izpadanje las  V avgustu 2007 UZ nakazan progres primarnega tumorja in metastatske bolezni-manjše povečanje lezij ob začetku zdravljenja s tarčnimi zdravili ne pomeni nujno progresa bolezni  V decembru 2007 radiološko nedvomen progres primarnega tumorja, metastatske lokacije v stagnaciji 12 POTEK ZDRAVLJENJA:  V januarju 2008 zamenjava tarčnega zdravljenja s sorafenibom s sunitinibom (Sutent) v odmerku 50 mg dnevno 28 dni, s 14 dni presledka  Od stranskih učinkov izraženi: driska, suha koža in arterijska hipertenzija  V maju 2008 ob zaključku V.cikla zdravljenja s sunitinibom radiološko viden postopen počasen progres, predvsem primarnega tumorja  V juliju 2008 embolizacija primarnega tumorja  Prehodno izraziteje izraženi stranski učinki sistemskega tarčnega zdravljenja POTEK ZDRAVLJENJA:  Ob terapiji s sunitinibom zmanjšanje primarnega tumorja  V oktobru 2009 predvidena operativna odstranitev primarnega tumorja Zdravljenje bolnikov z RCC - priporočila stadij I/II/III radikalna kirurgija opazovanje / dopolnilno sist. zdr. v okviru klin. raziskav stadij IV nefrektomija +/- metastazektomija / citoredukcija, inoperabilno stanje : tarčno zdravljenje prva linija TZ klinične raziskave paliativno zdravljenje druga linija TZ klinične raziskave paliativno zdravljenje progres bolezni 13 SISTEMSKO ZDRAVLJENJE mRCC  V zadnjih letih se izboljšuje razumevanje biologije ledvičnega raka  Ob kemorezistentnih in “radiorezistentnih” lastnostih ledvičnega raka se je sprva razvilo imunomodulatorno zdravljenje in v zadnjih letih zdravljenje s tarčnimi zdravili Rini BI et al (2009). Journal of clinical oncology, 23: 1028-43. Tarčno zdravljenje adenokarcinoma ledvic Prirejeno po: Patel PH et al. Clin cancer res 2006; 12(24): 7215-20. Pazopanib Pazopanib 14 zdravilo skupina mehanizem delovanja IFα Citokini Antiangiogeno, antiproliferativno,antiapoptotično, imunomodulatorno delovanje IL-2 Citokini Proliferacija+intenzivirana citotoksičnost T limfocitov, T celični citokin, proliferacija B celic in NK celic, + drugi imunomodulatorni učinki Sunitinib inhibitor tirozinkinaz Inhibira receptorske TK (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRβ, FMS, cKIT, RET) ter kolonijo stimulirajoči dejavnik Pazopanib inhibitor tirozinkinaz Inhibira receptorske TK (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRβ Sorafenib inhibitor tirozinkinaz c-RAF in b-RAF (RAS/RAF pot posreduje v tumorski proliferaciji in angiogenezi) Inhibitor receptorskih TK (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, PDGFRβ, FMS, cKIT, RET) Bevacizumab + IFα Humanizirano monoklonalno protitelo Humanizirano monoklonalno protitelo, ki veže in nevtralizira vseskupine VEGF in s tem inaktivacija VEGFR temsirolimus mTOR inhibitor Inhibira mTOR tako, da se veže na fosfatidil- inozitol 3 kinazo vezavni protein 13; s tem se prepreči fosforilacija mTOR, ni nastanka HIF in VEGF ter ostalih proteinov celičnega ciklusa everolimus mTor inhibitor Mehanizem delovanja zelo podoben temsirolimusu Priporočila za sistemsko zdravljenje bolnikov z metastatskim RCC Zdravljenje izbora Druge možnosti Nezdravljeni Dobra in srednje dobra prognoza sunitinib bevacizumab + IFN- α (pazopanib) HD IL-2 sorafenib Klinične raziskave Opazovanje Slaba prognoza temsirolimus sunitinib Klinične raziskave Progres po primarnem zdravljenju S citokini sorafenib sunitinib, bevacizumab + IFN- α VEGF–TKI mTOR everolimus Klinične raziskave ? sunitinib ? sorafenib Bolniki Dejavniki, ki pomembno vplivajo na izbiro sistemskaga zdravljenja metastatskega RCC ► Učinkovitost zdravila ( EBM ) ► Neželeni učinki zdravljenja ► Bolnikove lastnosti ● MSKK napovedni dejavniki poteka bolezni ● histološki tip RCC ● stanje zmogljivosti ● spremljajoče bolezni ● vzporedna zdravljenja ● poklic, dejavnosti, želje ● ....... ► “( predvideno sekvenčno zdravljenje )” 15 Tarčno zdravljenje mRCC  Sunitinib podaljša PFS v prvi liniji sistemskega zdravljenja: 11 vs 5 mesecev; (p< 0.001; HR: 0.42)  Bevacizumb + IFN podaljša PFS v prvi liniji sistemskega zdravljenja 10.2 vs 5.4 mesecev; (p< 0.0001; HR:0.63)  Pazopanib podaljša PFS v prvi liniji sistemskega zdravljenja 10.2 vs 5.4 mesecev; (p< 0.0001; HR:0.63)  Temsirolimus podaljša OS pri bolnikih s slabo prognozo 10.9 vs 7.3 mesecev (p< 0.008; HR:0.73)  Everolimus (RAD 001) podaljša PFS v drugi liniji tarčnega zdravljenja (po sunitinibu / sorafenibu / bevacizumabu) 4 vs 1.9 meseca (p< 0.0001; HR:0.30)  Sorafenib podaljša PFS v drugi liniji sistemskaga zdravljenja – po citokinih RCC: 5.5 vs 2.8 meseca; p< 0.01; HR: 0.44) Motzer, NEJM 2007, 356: 115‐24 Escudier, Lancet 2007, 370: 2103/2111 Escudier, NEJM 2007, 356: 125‐34, Hudes , NEJM 2007, 356: 2271‐81, Motzer,  Lancet 2008, Jul 22 epub Neželeni učinek vse stopnje ( % ) sunitinib bevacizumab + IFα temsirolimus HFS 29 Kožni izpuščaj 19 47 razbarvanje las 16 srbež 19 anoreksija 28 32 driska 60 20 27 slabost 52 37 bruhanje 31 19 stomatitis 30 20 disgeuzija 44 15 GI perforacija 1 art. hipertenzija 30 26 7 ↓ LVEF 13 ‹ 1 Ishemija miokarda dispnoe 16 13 28 hipotireoza do 80 edemi 11 27 arterijski trombembolizmi 1 venski trombembolizmi 3 16 sunitinib sorafenib diareja diareja utrujenost (fatigue) kožni izpuščaj nauzea utrujenost (fatigue) stomatitis HFS bruhanje alopecija art. hipertenzija nauzea HFS pruritus mukozitisi art. hipertenzija kožni izpuščaj inapetenca astenija (fizična nemoč) bruhanje hipotireoza ? SchmidingerM, Cancer Treatment Reviews, 2009 Courtesy of Cleveland Clinic Taussig Cancer Center MSKCC napovedni dejavniki RCC Stanje zmogljivosti ( Karnofski ) +/- 80 % Časovni interval od diagnoze do pričetka zdravljenja ( IF α ) +/- 12 mesecev Hemoglobin znižan LDH +/- 1.5 x N Korigirani serum. kalcij +/- 10 mg / dL Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2002;20:289-296, Motzer RJ et al. J Clin Oncol 2004;22:454-463, Prognoza Ugodna – brez napoved. dej. → srednje preživetje 22 mesecev Zmerna – 1-2 napoved. dej. → srednje preživetje 11.9 mesecev Neugodna - 3 + napoved. dej. → srednje preživetje 5.4 mesecev *Memorial Sloan Kattering Cancer Center napovedni dejavniki 17 Motzer RJ, et al. J Clin Oncol 1999;17:2530–2540 mRCC Prognosis 0 risk factors (164 patients, 30 alive) 1 or 2 risk factors (348 patients, 23 alive) 3, 4, or 5 risk factors (144 patients, 1 alive) Years following systemic therapy Survival (%) 100 80 60 40 20 0 0 1234567891 01 11 21 31 41 51 61 7 Greater number of risk factors is associated with worse prognosis* *Risk factors: no prior nephrectomy, KPS <80, low HGB, high corrected calcium, high LDH HGB = hemoglobin KPS = Karnofsky performance status Svetlocelični Papilarni tip I Papilarni tip II Kromofobni Onkocitom Histološki tipi RCC Leinhan WM et al; Clin Res Cancer 2004 1. Schmidinger, et al. ASCO 2007; Motzer, et al. NEJM 2007; Bellmunt, et al. EMUC 2007 Vpliv bolnikovih lastnosti na izbiro sistemskega zdravljenja mRCC 18 Učinkovito obvladovanje neželenih učinkov tarčnega zdravljenja  Osnovni ukrepi še pred uvedbo zdravljenja – Skrbna ocena pričakovane dobrobiti in tveganja zaradi možnih neželenih učinkov zdravljenja – Čim boljša stabilizacija spremljajočih bolezni – Optimalna kombinacija potrebnih spremljajočih zdravil – Dobra poučenost bolnika  Ukrepi po uvedbi tarčnega zdravljenja – Intenziven nadzor bolnikov, zlasti neposredno po uvedbi zdravljenja – Ustrezno podporno zdravljenja za lajšanje neželenih učinkov in izboljšanje kvalitete življenja Priporočila za sistemsko zdravljenje bolnikov z metastatskim RCC Zdravljenje izbora Druge možnosti Nezdravljeni Dobra in srednje dobra prognoza sunitinib bevacizumab + IFN- α (pazopanib) HD IL-2 sorafenib Klinične raziskave Opazovanje Slaba prognoza temsirolimus sunitinib Klinične raziskave Progres po primarnem zdravljenju S citokini sorafenib sunitinib, bevacizumab + IFN- α VEGF–TKI mTOR everolimus Klinične raziskave ? sunitinib ? sorafenib Bolniki