Tjaša Kitanovski1, Žan Garvas2, Jernej Brecelj3 Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje nealkoholne maščobne bolezni jeter pri otrocih Lifestyle Modifications to Improve Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Children IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: nealkoholna maščobna jetrna bolezen otrok, otroci, debelost, nefarmakološko zdravljenje Pediatrična nealkoholna maščobna jetrna bolezen zaradi epidemije otroške debelosti posta- ja vse pogostejša zdravstvena težava – pojavlja se pri do 36,1% debelih otrok. Odrasli z neal- koholno maščobno jetrno boleznijo z začetkom v otroštvu imajo večje tveganje za zgodnje in hujše zaplete bolezni, zato je pomembno, da otroke z nealkoholno maščobno jetrno boleznijo zgodaj odkrijemo in zdravimo. Na nealkoholno maščobno jetrno bolezen pri otro- ku pomislimo, ko najdemo patološke izvide laboratorijskih preiskav ali ugotovimo jetr- no zamaščenost na slikovni preiskavi ali jetrni biopsiji (zlati standard za postavitev diagnoze) v povezavi s prisotnimi dejavniki tveganja (npr. debelost). Najboljši način zdravljenja je še vedno sprememba življenjskega sloga, ki vključuje zdrav način prehrane, povečano tele- sno dejavnost in izboljšano kvaliteto spanca, s čimer skušamo doseči izgubo prekomer- ne telesne mase pri otroku, kar izboljša jetrno patologijo. Obravnava otroka mora biti večdisciplinarna, saj nealkoholna maščobna jetrna bolezen in debelost izvirata iz in vpli- vata na različne vidike otrokovega življenja. Ker so dolgoročno intervencije izgube tele- sne mase pri otroku uspešne v manj kot 10%, je za dosego najboljših dolgoročnih rezultatov smiselno v obravnavo vključiti tudi otrokovo družino, ki je glavni vzrok otrokovih (ne)zdra- vih navad. aBSTRaCT KEY WORDS: non-alcoholic fatty liver disease, children, obesity, lifestyle interventions Pediatric non-alcoholic fatty liver disease has become a common health problem due to the rise in childhood obesity. It affects up to 36.1% of obese children. Early diagnosis and treatment of non-alcoholic fatty liver disease is important, because studies have shown that adults with non-alcoholic fatty liver disease started in childhood are at risk for greater and earlier disease complications. Non-alcoholic fatty liver disease is suspected based 1 Tjaša Kitanovski, dr. med., Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska cesta 1, 8000 Novo mesto; tjasa.kitanovski@gmail.com 2 Žan Garvas, dr. dent. med, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Doc. dr. Jernej Brecelj, dr. med., Klinični oddelek za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva cesta 20, 1000 Ljubljana; Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Bohoričeva cesta 20, 1000 Ljubljana 153Med Razgl. 2024; 63 (3): 153–67 • doi: 10.61300/mr6303222 • Pregledni članek mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 153 Nastanek NAFLD povezujejo z debe- lostjo in nezdravim življenjskim slogom. Lahko bi ji rekli kar jetrna manifestacija presnovnega sindroma, saj se pogosto pojav- lja skupaj s stanji, ki presnovni sindrom tudi opredeljujejo (inzulinska rezistenca, hipertenzija, debelost in dislipidemija, opre- deljena kot povišane vrednosti celokupne- ga holesterola, holesterola v lipoproteinu nizke gostote (angl. low-density lipoprotein, LDL) in trigliceridov ter znižane vrednosti holesterola v lipoproteinu visoke gostote (angl. high-density lipoprotein, HDL)) (1, 4, 5). Incidenca NAFLD narašča hkrati z inci- denco otroške debelosti, ki do danes ostaja ena izmed najtežje obvladljivih in najpo- gostejših bolezni v javnem zdravstvu celot- nega sveta. Odrasli z NAFLD, ki se je začela že v otroštvu, imajo večje tveganje za zgod- nje in težje zaplete, zato je pomembno, da otroke z NAFLD dovolj zgodaj odkrijemo in zdravimo (6). Diagnozo NAFLD lahko dokončno postavimo le z jetrno biopsijo, ki omogoča natančno oceno infiltracije, vnetja, fibroze in poškodbe jetrnega tkiva ter loči med posameznimi entitetami bolezni. Ker je metoda invazivna, se uporablja redko; pogo- steje se odločamo za neinvazivni UZ-pregled jeter za oceno jetrne zamaščenosti in/ali za MRI-elastografijo za oceno jetrne fibroze. Biopsijo opravimo le pri otrocih s poveča- nim tveganjem za razvoj NASH in/ali napre- dovalo fibrozo jeter (vrednost alanin ami- 154 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … on elevated liver function tests, fatty liver seen on an abdominal ultrasound or a liver biopsy, which is the gold standard of diagnosis, in combination with risk factors, such as obesity. The main approach to treatment consists of changing unhealthy lifestyle habits; including eating a nutritious diet, daily moderate intensity exercise and improving sleep hygiene, which in turn leads to weight loss and improved liver histology. The approach to treatment should be multidisciplinary because both obesity and non-alcoholic fatty liver disease affect different areas of children’s lives. Since families are the main source of a child’s (un)healthy habits and weight loss interventions are maintainable in less than 10% of children, it is best to include the family in the treatment process because fami- ly based approaches seem to have the best results in maintaining long term weight loss. UvOD Nealkoholna maščobna jetrna bolezen (angl. non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) je kro- nična bolezen kopičenja maščevja v jetrih pri osebah brez znanega alkoholizma ali druge jetrne bolezni (1). Pri otrocih bolezen večkrat poimenujemo tudi maščobna jetrna bolezen, povezana s presnovno disfunkcijo (angl. metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD), ali pediatrična maščobna jetrna bolezen (angl. pediatric fatty liver disease, PeFLD), saj »nealkoholna« ni naj- ustreznejši izraz za otroško bolezen (2, 3). NAFLD zajema skupino kliničnih enti- tet, ki vključujejo različne patološke spre- membe jeter, ki niso posledica pretirane rabe alkohola. Histološko ločimo več faz NAFLD. Začetna faza je jetrna steatoza, definirana kot > 5 % makrovezikularnega maščevja v jetrih, ko se v jetrnih celicah nabira presežek maščob (trigliceridov). Faza je lahko asimptomatska ali pa se kaže kot povečanje jeter. Naprednejša faza je nealkoholni steatohepatitis (angl. non-alco- holic steatohepatitis, NASH), kjer poleg kopi- čenja maščob pride tudi do vnetja in poškodbe jetrnih celic. NASH vodi v jetrno fibrozo, ki je še reverzibilna stopnja bole- zni, nezdravljena pa lahko napreduje v jetr- no cirozo in jetrno odpoved. Jetrne celice se nadomeščajo z brazgotinastim tkivom, kar moti delovanje jeter in povzroča resne zaplete – jetrno odpoved in večje tveganje za nastanek jetrnoceličnega karcinoma (1). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 154 notransferaze (ALT) > štirikratnik zgornje meje, splenomegalija, razmerje med aspar- tat transaminazo (AST) in ALT > 1), saj imajo večje tveganje za razvoj zapletov bolezni (7). Pri postavitvi diagnoze so nam v pomoč tudi različni točkovniki; v uporabi sta pred- vsem točkovnik, povezan s fibrozo pri neal- koholni maščobni jetrni bolezni (Non- -Alcoholic Fatty Liver Disease Fibrosis Score, NFS), in indeks fibroze 4 (Fibrosis-4 index, FIB-4), ki ocenjujeta verjetnost prisotnosti jetrne fibroze (8). Novejše raziskave se osredotočajo na iskanje biooznačevalcev za lažjo diagnozo NAFLD. Delčki citokeratina 18 (CK-18), fetuin-A in topni Fas ter topni Fas ligand kažejo obetavne rezultate pri oce- njevanju in napovedovanju poteka bolezni, vendar pa je pred njihovo rutinsko upora- bo v klinični praksi treba izvesti še več razi- skav (9). V članku se osredotočamo na različne vidike spremembe življenjskega sloga, ki dokazano izboljšajo jetrno patologijo. EPIDEMIOLOGIJa Do izbruha pandemije koronavirusne bole- zni 2019 je prevalenca debelosti pri otro- cih v razvitih državah dosegla plato, med pandemijo in po njej pa poročajo o pove- čanju števila otrok s prekomerno telesno maso, ki je glavni dejavnik tveganja za raz- voj NAFLD pri otrocih (10). Po najnovejših raziskavah Svetovne zdravstvene organizacije (World Health Organisation, WHO) iz leta 2022 ima kar eden od treh evropskih otrok (29 % fantov in 27 % deklet) prekomerno telesno maso oz. debelost. Pri slovenskih otrocih je bila nazadnje izvedena raziskava prevalence debelosti leta 2016. Takrat so opisali, da je prevalenca prekomerne telesne mase pri šolanih otrocih 30,5 %, prevalenca debelo- sti pa 12,5 %. V skupini mladostnikov je imelo prekomerno telesno maso 25,4 % otrok, debelih pa je bilo 7,3 %. Rezultati so bili skladni s prevalenco debelosti v drugih razvitih evropskih državah. V raziskavi pre- valence NAFLD niso ugotavljali (11). Natančno prevalenco NAFLD pri otro- cih je težko določiti, saj še nimamo dobre- ga neinvazivnega označevalca za diagno- stiko bolezni. Prevalenca se zato razlikuje med raziskavami, odvisna je predvsem od uporabljene preiskovalne metode (12). V svetu je prevalenca NAFLD pri otrocih z normalno telesno maso okoli 2,3 %, 12,5 % pri otro- cih s prekomerno telesno maso in 36,1 % pri debelih otrocih. Pogosteje se pojavlja pri fantih kot pri dekletih (13). DEJavNIKI TvEGaNJa Glavna dejavnika tveganja za razvoj NAFLD pri otrocih sta prekomerna telesna masa (indeks telesne mase (ITM) med 85. in 95. per- centilom za starost in spol) in debelost (ITM nad 95. percentilom za starost in spol) (1). Debelost pri otroku nastane zaradi pre- pleta bioloških dejavnikov (genetska predi- spozicija, starost, spol) in dejavnikov okolja (način prehranjevanja, telesna nedejavnost oz. sedeč življenjski slog), ki v otroštvu vpli- vajo na posameznika (14). Prekomerna količina maščevja pri otro- ku vpliva na več organskih sistemov in moti njihovo delovanje. Privede lahko do motenj v endokrinem in presnovnem delovanju (sladkorna bolezen tipa 2, sindrom polici- stičnih jajčnikov in dislipidemija), dihalnem sistemu (obstruktivna apneja v spanju), siste- mu prebavil (NAFLD) ter drugih (slika 1). Najboljši način obvladovanja bolezenskih stanj, povezanih z debelostjo, je preventiva debelosti same. Sprememba življenjskega sloga je dostopna in učinkovita rešitev ter se priporoča za zdravljenje in preventivo otroške debelosti (16–18). Nastanek NAFLD pri debelih otrocih povzroča več dejavnikov. Ob povečanju telesnih zalog maščob pride do prekomer- nega kopičenja maščevja v jetrnem paren- himu, kar dodatno poveča dovzetnost jeter za nadaljnje poškodbe, ki vodijo v napre- dovanje bolezni v steatohepatitis in jetrno 155Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 155 fibrozo. Na nastanek NAFLD vplivajo tudi genetski in epigenetski dejavniki, prehra- na, sedeč življenjski slog in spremenjena črevesna mikrobiota (19–21). Novejše raziskave iščejo povezave med maternalnimi dejavniki (kot je npr. ITM matere med nosečnostjo in način prehrane matere) in nabiranjem maščevja v jetrih novorojenčka (22). Rojstvo pred rokom, zastoj rasti ploda v maternici, nizka ter viso- ka porodna masa so prav tako znani dejav- niki tveganja za razvoj jetrne steatoze v otroštvu (23–25). NAFLD se pojavlja tudi pri določenih posameznikih z normalno vrednostjo ITM, kjer ima pomembno vlogo predvsem gene- tika. Do sedaj so ugotovili, da polimorfizem gena PNPLA3 (angl. patatin-like phospholi- pase domain-containing protein 3), ki pov- zroča nastanek inzulinske rezistence, lahko vodi v nastanek NAFLD pri otrocih z nor- malnim ITM (26). DIaGNOSTIKa NAFLD je diagnoza izključitve, saj še nima- mo dovolj specifičnega testa za neposredno postavitev diagnoze. Na NAFLD pri otroku pomislimo, ko najdemo patološke izvide laboratorijskih preiskav (vsaj dvakrat povi- šane vrednosti ALT in povišane vrednosti γ-glutamil transferaze (γ-GT)), jetrno zamaš- čenost na slikovni preiskavi (UZ trebuha, MRI) ali jetrni biopsiji (zlati standard za postavitev diagnoze) (2). Postopek obrav- nave otroka s sumom na NAFLD je prika- zan na sliki 2. Pred postavitvijo diagnoze moramo izključiti še ostale vzroke jetrne zamaščenosti pri otroku, kot so stranski učinki določenih zdravil (dolgotrajno zdravljenje z aspirinom in določenimi antibiotiki, kronična raba antidepresivov in antiepileptikov), virusna in avtoimunska vnetja, prirojene motnje presnove (lizosomske bolezni, glikogenoze, Wilsonova bolezen, motnje oksidacije 156 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … • • depresija • motnje hranjenja pseudotumor celebri Nevrološke in psihološke težave • astma • obstruktivna spalna apnea • hiperventilacijski sindrom, povezan z debelostjo • NAFLD • NASH • žolčni kamni • gastroezofagealna refluksna bolezen • preddiabetes • sladkorna bolezen tipa 2 • prezgodnja puberteta • dislipidemija • hipertenzija • koagulopatije • glomerulopatije • • akne • acanthosis nigricans striae rubrae • zlomi • ploskovna stopala • zdrs glavice stegnenice Težave z dihali Jetrne težave Gastrointestinalne težave Endokrinološke težave Srčno–žilne težave Ledvične težave Kožne težave Mišično–skeletne težave Slika 1. Zapleti, povezani z otroško debelostjo (15). NAFLD – nealkoholna maščobna jetrna bolezen (angl. non- -alcoholic fatty liver disease), NASH – nealkoholni steatohepatitis (angl. non-alcoholic steatohepatitis). mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 156 157Med Razgl. 2024; 63 (3): Otrok 8 let s kronično povišanim ALT in prekomerno telesno maso/debelostjo ≥ Dodatna testiranja in/ali napotitev k pediatričnemu gastroenterologu Je bil povišan ALT zaznan zaradi specifičnih simptomov? Magnituda povišanja ALT Prisotnost alarmantnih simptomov/ znakov? DA DA DA DA DA DA NE NE NE NE NE NE ALT 1,33 ukat/L ≥ ALT 2x ZLN (fantje 0,86; dekleta 0,73) ≥ ≥ ≥ ALT ZLN (fantje 0,43–0,85; dekleta 0,37–0,71) ≥ ≥ ≥ Spremljanje ni potrebno. Znaki in simptomi jetrne bolezni? Sledenje po lastni presoji. Dodatna testiranja in napotitve. 1. 2. Pogovori se glede spremembe življenskega sloga Ponovi jetrne teste čez 1–6 mesecev Slika 2. Obravnava otroka s sumom na nealkoholno maščobno jetrno bolezen (28). ALT – alanin amino- transferaza, ZLN – zgornji limit normale. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 157 maščobnih kislin (MK) itd.), pomanjkanje α-1 antitripsina in druga pogosta stanja, ki predstavljajo do 30 % vzrokov zamaščeno- sti jeter pri otroku (27). Opozorilni simptomi napredovale jetr- ne bolezni so: kronična utrujenost, krvavi- tev iz prebavil, zlatenica, splenomegalija, čvrsta jetra pri palpaciji, povečanje levega jetrnega lobusa, nizke vrednosti trombocitov in levkocitov, povišane vrednosti direktnega bilirubina, povišano mednarodno umerje- no razmerje protrombinskega časa (angl. international normalized ratio, INR) in dol- gotrajna anamneza (> 2 leti) povišanih jetrnih encimov. Med dodatna testiranja na jetrne bolezni spadajo: laboratorijske pre- iskave (celotna krvna slika, diferencialna krvna slika, AST, bilirubin (celokupen, konju- giran), alkalna fosfataza, γ-GT, INR, albumin, celokupne beljakovine, hemoglobin A1c), izključitve jetrne okvare, povzročene z okuž- bo (npr. hepatitis A imunoglobulin M, hepa- titis B antigen, protitelesa na hepatitis C, druge kronične jetrne okužbe), izključitve endokrinih vzrokov (tirotropin, tiroksin), izključitve avtoimunskih vzrokov (celo- kupni imunoglobulini A, celokupni imu- noglobulini G, protitelesa proti tkivni transglutaminazi, protijedrna protitelesa (angl. anti-nucelar antibody, ANA), protitelesa proti gladkim mišicam (angl. anti-smooth muscle antibody, ASMA), protitelesa proti mikrosomom jeter in ledvic (angl. anti-liver- kidney microsomal antibody, a-LKM), izklju- čitve genskih vzrokov povišanja ALT (ceru- loplazmin in/ali celodnevno merjenje bakra v urinu, lizosomska kisla lipaza, α-1 anti- tripsin), slikovne preiskave (UZ abdomna za izključitve anatomskih posebnosti in por- talne hipertenzije, MRI ali MRI-spektro- skopija za merjenje jetrnega maščevja), jetrna biopsija (histologija, merjenje bakra v jetrih, barvanje na mikrovezikularno maš- čevje, ocena jetrne fibroze). Diagnostični kriteriji za NAFLD pri otrocih s steatozo jeter in izključenimi osta- limi jetrnimi boleznimi so (2): • prekomerna telesna masa (ITM med 85. in 95. percentilom) ali debelost (ITM nad 95. percentilom) ali trebušna debelost (obseg trebuha nad 90. percen- tilom za spol in starost) ali • glukoza v krvi, merjena na tešče, nad 5,6mmol/l in/ali znana sladkorna bolezen tipa 2. Kriteriji morajo upoštevati otroške mejne vrednosti glede na spol in starost otroka (angl. cut-off values). Pri otrocih z normalno vrednostjo ITM je potrebna prisotnost vsaj dveh presnov- nih dejavnikov tveganja (2): • triacilgliceridi > 1,7 mmol/l ali HDL < 1,03 mmol/l, • sistolični krvni tlak > 130 mmHg ali dia- stolični krvni tlak > 85 mmHg, • visoko občutljiva C-reaktivna beljakovina (angl. C-reactive protein, CRP) > 2 mg/L ali homeostatska ocena inzulinske rezisten- ce (angl. homeostatic model assessment for insulin resistance, MA-IR) ≥ 2,5). Smernice Severnoameriškega združenja za pediatrično gastroenterologijo, hepatologijo in prehrano (North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition, NASPGHAN) za obravnavo otrok z NAFLD priporočajo presejanje otrok z dejavniki tveganja za razvoj NAFLD (debe- lost, inzulinska rezistenca, dislipidemija, preddiabetes in sladkorna bolezen tipa 2) z določanjem ravni ALT v serumu otrok; če so vrednosti ALT pri otroku nad 1,33 µkat/l, bi ga bilo smiselno napotiti še na nadalj- nje preiskave. Presejanje se priporoča pred- vsem zaradi velike svetovne razširjenosti NAFLD, njenega dolgotrajnega asimpto- matskega obdobja in ključnega pomena zgodnjega odkrivanja, preden se bolezen razvije v nepopravljive stopnje in ogroža bolnikovo zdravje. Zaradi močnega genet- skega dejavnika in deljenega življenjskega sloga priporočajo tudi testiranje družinskih članov obolelih otrok, še posebej če imajo 158 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 158 prisotne dejavnike tveganja za razvoj bo- lezni (2). Zgodnje odkrivanje je ključno za zmanjšanje dolgoročnih zdravstvenih zaple- tov posameznikov in pomembnega eko- nomskega bremena bolezni; relativno enostavnega presejanja z določanjem vred- nosti ALT v serumu in dostopnega zdrav- ljenja s spremembo življenjskega sloga. Vendar pa so možnosti presejanja precej omejene, prav tako pa še nimamo nacio- nalnih smernic glede presejanja družinskih članov. Pomanjkljivo je tudi farmakološko zdravljenje bolezni in naše razumevanje naravnega poteka NAFLD in dolgotrajne- ga vpliva na zdravje posameznika. Smiselno bi bilo preventivno izmeriti raven ALT v serumu družinskih članov obolelih otrok, ki imajo večje tveganje za razvoj bolezni (zvišan ITM in/ali sladkorna bolezen tipa 2), da bi bolezen lahko zdravili, še preden bi pripeljala do zapletov (29). NEFaRMaKOLOšKO ZDRavLJENJE S SPREMEMBO ŽIvLJENJSKEGa SLOGa Prehranske navade in raven telesne dejav- nosti imajo pomembno vlogo pri ohranja- nju zdravja otrok. V nedavni raziskavi so Mager in sodelavci opazovali, kakšen tip prehrane uživajo in koliko se čez dan giba- jo otroci z NAFLD. Ugotovili so, da s pre- hrano v telo vnašajo velike količine slad- korja (do 24 % dnevnega vnosa ogljikovih hidratov) in nasičenih MK, redko pa uživajo vlaknine in nenasičene MK. 67% dneva pre- živijo sede, večinoma za zaslonom (gleda- nje televizije, igranje računalniških igric ipd.) (28). Če primerjamo: otroci z normal- nim ITM preživijo okoli 16 ur tedensko sede, debeli otroci pa kar 25 ur tedensko. Rezultati raziskave poudarjajo pomembnost vpliva življenjskega sloga na razvoj bolezni. Z ustrezno osveščenostjo in spremembami življenjskega sloga je mogoče izboljšati zdravje teh otrok ter zmanjšati tveganje za zaplete, povezane z NAFLD (30, 31). Že sam vpliv spremembe življenjskega sloga je v določenih raziskavah privedel do izboljšanja jetrne patologije kljub odsotnosti spremembe v ITM. Ta podatek bi lahko bil pomemben zaradi otrok, ki imajo kljub normalni telesni masi prisotno jetrno stea- tozo, saj za njih izguba telesne mase ni pri- poročljiva (32). Poleg spremembe življenjskega sloga so za zdravljenje NAFLD preiskovali že več različnih zdravil, operacij in prehranskih dodatkov, a se nobena izmed metod do sedaj še ni izkazala za varnejšo in učinkovitejšo in se trenutno ne priporočajo za rutinsko zdravljenje (4). Največ obetavnih rezultatov za zdrav- ljenje z biopsijo potrjene bolezni je imel vitamin E v odmerku 800 IU/dan, ki je v raziskavah pokazal pozitivne učinke na izboljšanje NASH, vendar priporočil o dol- goročni varnosti uporabe še nimamo. Po- gosto je v raziskavah omenjeno tudi zdrav- ljenje z metforminom, ki lahko izboljša inzulinsko rezistenco in UZ-videz jeter, a ga smernice NASPGHAN za zdravljenje trenutno še ne priporočajo. Preiskujejo tudi zaščitne učinke polinenasičenih MK (npr. Ω-3) ter probiotikov na razvoj bole- zni. V posebnih primerih (izjemna debelost otroka s pridruženimi boleznimi) pa se pri- poroča bariatrična operacija za zmanjšanje telesne mase (8). CILJI ZDRavLJENJa Za izboljšanje jetrne steatoze je ključno zmanjšanje količine telesnega maščevja, kar zmanjša tudi vsebnost maščevja v jetrih. Točnih podatkov, koliko maščevja je treba izgubiti, da se stanje popravi, še nimamo, so pa v raziskavah na odrasli populaciji ugo- tovili, da se pri izgubi vsaj 5% telesne mase izboljša jetrna steatoza, pri izgubi vsaj 10 % telesne mase pa tudi večina parame- trov steatohepatitisa, tudi jetrna fibroza (33). Večja izguba maščevja sovpada z boljšim histopatološkim izvidom jeter (1, 34). 159Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 159 Pri otrocih tovrstnih raziskav še ni bilo izvedenih, so pa preko izboljšanja posred- nih označevalcev bolezni ugotovili, da izgu- ba 20 % telesne mase izboljša serumske vrednosti ALT in UZ-videz jeter pri večini otrok z NAFLD (35). Telesno maso morajo otroci izgubljati počasi, s ciljem izgube do 0,5 kg tedensko, saj hitra izguba telesne mase jetrno simptomatiko pogosto celo poslabša (36). Poleg izgube telesnega maščevja s spre- membo življenjskega sloga je treba sprem- ljati in po potrebi zdraviti pridružene bole- zni in stanja pri otrocih z NAFLD (disli- pidemija, inzulinska rezistenca, obstrukti- vna apneja v spanju idr.), kar pomembno izboljša kakovost njihovega življenja. Prav tako je pomembna tudi psihološka podpo- ra, saj ima veliko otrok z debelostjo tudi psi- hološke težave, kot so depresija, anksioz- nost, nizka samopodoba idr. (13, 37). Pristop k otroku z NAFLD mora biti več- disciplinaren, saj debelost in NAFLD vpli- vata na in izvirata iz različnih vidikov otro- kovega življenja, ki jih je treba upoštevati za dosego najboljših dolgoročnih rezulta- tov (14). V obravnavo je smiselno vplesti celotno otrokovo družino, ki je glavni vzrok njegovih (ne)zdravih navad in močno vpli- va na dolgoročni uspeh zdravstvenih inter- vencij (36, 38, 39). V naslednjih odstavkih so opisane spre- membe, ki jih je pri otrocih smiselno uve- sti za dosego cilja izgube telesnega maš- čevja. To so sprememba načina prehrane, povečana telesna dejavnost in urejena higie- na spanca. PREHRaNa S spremembo načina prehrane najlažje dosežemo energijski primanjkljaj, potreben za izgubo telesnega maščevja. Ciljamo na to, da bi bil energijski vnos nižji od pora- be energije, s čimer ustvarimo energijski primanjkljaj. Izogibati se moramo zelo omejujočih diet in izključevanju celih sku- pin hranil iz prehrane (npr. ogljikovih hidratov), ker smo s tem na dolgi rok redko uspešni, vprašljiva pa je tudi varnost tovrs- tnih diet pri otrocih. Pomembno je v pro- ces spremembe prehrane vključiti tudi dietetika (40). Ogljikovi hidrati WHO priporoča, da otroci večino kalorij zaužijejo iz sestavljenih ogljikovih hidratov, zmanjšajo pa naj vnos dodanega sladkorja v prehrani (primarno fruktoze in saharoze) na do 10 % dnevnih kalorij (ali celo 5 %) z omejitvijo vnosa sladke hrane in pijače ter povečanjem vnosa svežega sadja in zele- njave (41). Vnos neprebavljivih ogljikovih hidratov (vlaknin) ima pozitivne učinke na zdravje, zato je pomembno, da ogljikovih hidratov iz prehrane v celoti ne izključijo (42). Čeprav so že veliko ogljikovih hidratov povezovali z razvojem presnovnega sin- droma in NAFLD, danes največ raziskav opi- suje negativne učinke fruktoze na jetra. V zadnjih desetletjih se je primerljivo z epi- demijo debelosti povečala količina k hrani dodanega sladkorja, večinoma v obliki saharoze in fruktozno-glukoznega sirupa (43, 44). Bolniki z NAFLD v povprečju zaužije- jo vsaj dvakrat več fruktoze (365 kalorij dne- vno) kot zdrave osebe (do 170 kalorij dne- vno), kjer je pomembno omeniti, da večina zaužite fruktoze ne izvira iz sadja ali zele- njave, temveč iz predelanih živil (45). Sadje in zelenjava poleg fruktoze vsebujeta tudi antioksidante, vlaknine in druge snovi, ki zmanjšajo negativne presnovne učinke fruktoze (45, 46). Fruktoza se v telesu presnavlja druga- če od glukoze. Kronično povečan vnos fruk- toze sproži lipogenezo de novo v jetrih, okvari oksidacijo MK, pospešuje vnetno dogajanje v jetrih, spodbuja leptinsko rezi- stenco in negativno spreminja sestavo čre- vesne mikrobiote. Še posebej potentno deluje v kombinaciji z nasičenimi MK v prehrani. Z vsemi opisanimi mehanizmi 160 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 160 pospeši razvoj inzulinske rezistence in nastanka NAFLD (43, 47–53). V prehrani otrok se dodatni sladkorji (fruktoza in saharoza) najpogosteje nahajajo v sladkih pijačah (sokovi, energijske, izo- tonične in gazirane pijače, vode z okusom in dodanim sladkorjem itd.). V raziskavi so ugotovili, da 68 % mladostnikov vsako- dnevno uživa sladke pijače (54). Pri odraslih že zaužitje več kot ene (360 ml) sladke pija- če dnevno poveča tveganje za razvoj pres- novnega sindroma (30, 55). Maščobe WHO svetuje, da vnos maščob ne presega 30 % dnevnega vnosa kalorij. Od tega mora biti večina MK v prehrani nenasičenih iz virov, kot so ribe, oreški in rastlinska olja. Le do 10 % vnesenih MK naj bo nasičenih, manj kot 1 % pa trans-MK (56). NAFLD povezujejo le z določenimi vrstami MK (nasičenimi in trans-MK), še posebej škodljive so zaužite v kombinaciji s fruktozo (57, 58). Vnos nasičenih MK, še posebej živalskega izvora, poveča nastaja- nje reaktivnih kisikovih spojin, vodi v inzu- linsko rezistenco in poveča tveganje za razvoj presnovnega sindroma ter NAFLD (59, 60). Niso pa vse maščobe telesu škod- ljive; nenasičene, predvsem MK Ω-3, zmanj- šujejo kopičenje maščob v jetrih in jetrno vnetje, zato se v prehrani priporočajo (1). Dieta z manjšim vnosom maščob je v raziskavah manj učinkovita pri zmanjše- vanju jetrne steatoze kot dieta z manjšim vnosom ogljikovih hidratov (61, 62). Ker pa večina intervencij z omejenim vnosom maščob ali ogljikovih hidratov povzroči izgubo telesne mase, je težko razločiti, ali je za izboljšane jetrne simptomatike kriv zmanjšan vnos enega izmed makrohranil ali pa se je stanje izboljšalo zaradi splošne izgu- be telesnega maščevja (63). Beljakovine Beljakovine so najmanj raziskano makro- hranilo pri otrocih z NAFLD. S fiziološke- ga vidika so pomembne za obnovo hepa- tocitov. Znanstveniki tako za bolnike z NAFLD priporočajo dieto z zmernim vno- som beljakovin (25 % dnevnega kalorične- ga vnosa) (42). Posebne diete Do danes še ni bilo dokazano, da bi bila dolo- čena vrsta diete boljša od druge, tako se načeloma otrokom za zdravljenje priporo- čajo le splošna načela zdrave prehrane (64). Posebne diete se dolgoročno pogosto ne izkažejo za učinkovite. Težko se jih je drža- ti dlje časa, še posebej če iz prehrane izklju- čijo celo skupino hranil (npr. dieta brez maš- čob ali ogljikovih hidratov), vprašljiva pa je tudi varnost tovrstnih diet pri otrocih (46). Izmed različnih diet se je za najbolj zdra- vo in varno in izkazala sredozemska dieta, ki jo v zdravstvu na splošno priporočajo za ohranjanje zdrave telesne mase. Dieta ni omejujoča, temelji na uživanju sveže zele- njave in sadja, olivnega olja, oreškov in pol- novrednih izdelkov iz žit, s čimer privede do povečanega vnosa nenasičenih MK, antioksidantov in vlaknin. Ugodno vpliva tudi na razmerje med vnosom MK Ω-3 in Ω-6, med tem pa ostaja vnos sladkorja, nasičenih MK in holesterola nizek. Lahko se priporoča za zdravljenje in preventivo nastanka NAFLD (65, 66). Vplivov ketogene in veganske diete pri otrocih z NAFLD še niso preiskovali (65). TELESNa DEJavNOST Trenutne smernice priporočajo povečano telesno dejavnost za zdravljenje pediatrične NAFLD (8). Izguba telesne mase, povzročena s pove- čano telesno dejavnostjo (skupaj s spre- membo načina prehrane), dokazano zmanjša odlaganje maščevja v jetrih pri debelih otrocih in mladostnikih z NAFLD (14). Redna telesna vadba tudi sovpada z nižjimi vred- nostmi jetrnih označevalcev (AST, ALT, γ-GT), celokupnega holesterola, triacilgliceridov in holesterola LDL (15). 161Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 161 Telesna dejavnost ugodno vpliva na presnovo glukoze in lipidov v telesu, izbolj- ša inzulinsko rezistenco in zmanjša prenos glukoze ter maščob v jetra. Ohranja mišično maso in varuje pred sarkopenijo, ki je pogo- sta pri otrocih z NAFLD, ki imajo normalen ITM. Izboljša tudi srčno-žilno zdravje, ki je glavni dejavnik tveganja za zaplete pri bol- nikih z NAFLD (10). Izmed vrst telovadbe je za zmanjšanje jetrnih sprememb aerobna vadba učinko- vitejša od vadbe za moč, kot najboljša pa se je izkazala kombinacija obeh tipov vadbe (67, 68). WHO priporoča za vse otroke po 60 minut vsakodnevne (ali vsaj trikrat teden- ske) srednje- do visokointenzivne aerobne telesne vadbe v kombinaciji s treningi za mišično moč trikrat tedensko, saj je kom- binirana vadba učinkovitejša pri zmanjše- vanju maščobnih zalog (69). Vsakršno gibanje pa je pri bolezni korist- no, saj je ključno, da zmanjšamo čas, ki ga otroci preživijo sede. Telesna dejavnost bi morala biti prilagojena posamezniku glede njegovih želja in sposobnosti, da bi otroci pri njej lažje dolgoročno vztrajali (70). SPaNJE Pomanjkanje spanca lahko vodi v razvoj debelosti in NAFLD pri otrocih (71). Potrebe po spancu se razlikujejo med posamezniki, odvisne so tudi od razvojne- ga stadija otroka. Splošna določila opisujejo, da mlajši otroci, stari 6–13 let, potrebuje- jo 9–10 ur spanca dnevno, starejši, stari 14–17 let, pa 8–10 ur (72). Vloga spanja do danes še ni popolnoma raziskana, imamo pa več raziskav, ki opa- zujejo, kaj se dogaja z nenaspanimi ljudmi. Pogosto pride do upada v kognitivnih funk- cijah, hormonskih motenj in oslabljenega imunskega odziva. Negativno vpliva na srčno in presnovno zdravje posameznika ter je eden izmed povodov za nastanek otroške debelosti (73–76). Pospeši vnetno dogajanja v telesu in nastajanje fibroznih sprememb v jetrih, ki vodijo tako v nastanek kot tudi hitrejše napredovanje NAFLD (77, 78). Pomanjkanje spanja vpliva na spre- membe v sproščanju hormonov, odgovornih za uravnavanje teka. Tako se poveča želja po hrani, še posebej tisti, bogati s sladkorjem (79). Poleg večje želje po hrani imajo posa- mezniki tudi slabši kognitivni nadzor nad tekom – že ob samem pogledu, vonju ali misli na hrano se preko čustvenih dražlja- jev ustvari želja po hrani, zaradi česar pose- gajo po prigrizkih ob odsotnosti lakote. Tovrstno vedenje dolgoročno vodi v prido- bivanje telesne mase in nastanek inzulin- ske rezistence (71, 80, 81). Pomanjkanje spanja negativno vpliva tudi na telesno dejavnost preko dneva, ki bi sicer lahko kljubovala negativnim vpli- vom povečanega vnosa kalorij. Daljši čas budnosti omogoča zaužitje več obrokov kakor sicer, večja je želja po energiji, ki je tisti dan primanjkuje, najlažje pa se jo pri- dobi z vnosom hrane. Ob neprespanosti je tudi manjša želja po gibanju in intenzivni telovadbi, prav tako pa se zmanjša tudi neza- vedna poraba energije (71, 82, 83). Preventiva NAFLD pri otrocih tako stre- mi tudi k izboljšanju higiene spanca. To pomeni, da gre otrok v posteljo in se prebuja vsak dan ob isti uri in da spi dovolj dolgo, da zadosti svojim potrebam po spancu. Ob tem bi morali omejiti tudi čas, ki ga otroci preživijo za zaslonom (ob gledanju televi- zije, igranju računalniških igric in brskanju po mobilnih telefonih). Za otroke, mlajše od dveh let, se uporaba zaslonov ne priporoča, za starejše od dveh let pa je uporaba ome- jena na dve uri dnevno, z zaključkom vsaj 30 min pred spanjem. Poleg izogibanju preživljanja časa za zaslonom 60 minut telesne dejavnosti dnevno spodbuja dobro higieno spanca in zmanjšuje tveganje za debelost (84, 85). ZaKLJUČEK Zaradi epidemije otroške debelosti se po vsem svetu povečuje tudi pojavnost NAFLD 162 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 162 v pediatrični populaciji, ki postaja vodilni vzrok za odpoved jeter pri otrocih v zahod- nem svetu (1). NAFLD nastane zaradi prepleta več dejavnikov; prehrana, (ne)aktivnost in hi- giena spanca pa so dejavniki tveganja, na katere se lahko vpliva in s tem dokazano izboljša jetrno patologijo (1). Pri izbiri diete naj se otroci držijo načel splošne zdrave prehrane, smiselno je tudi, da so pri spremembah pod skrbnim nad- zorom dietetika (1). Prvi korak k zdravemu načinu prehrane je zmanjšan vnos sladkorja, kar najlažje dosežejo z omejenim uživanjem sladkih pijač, ki predstavljajo velik vir slad- korja (fruktoze) v prehrani otrok (8). Sedeč način življenja je pogost pri debe- lih otrocih z NAFLD, zato stremimo k zmanj- šanju časa, preživetega za zasloni. Uporaba zaslonov naj se konča vsaj 30 minut pred odhodom v posteljo in se omeji na do dve uri dnevno, odvisno od starosti otroka (8, 72, 74). Namesto da otroci čas preživijo za zasloni, se priporoča vsaj 60 minut zmer- ne- do visokointenzivne športne aktivnosti dnevno. Najboljša vrsta telovadbe je tista, ki je otroku všeč in se hkrati prilagaja nje- govim sposobnostim (8, 15). Izguba telesne mase in njena ohranitev sta precej zahtevni, intervencije pa so dol- goročno uspešne pri manj kot 10 % bolni- kov (86). Najboljše rezultate so do sedaj imele večdisciplinarne vedenjske obrav- nave, ki so v proces zdravljenja vključile tudi otrokovo družino (87). Družinsko okolje je za otroka izredno pomembno, saj ga lahko spodbuja ali odvrača od spremembe, ki jo želimo doseči (39). Priporočljivo je sledenje otrokom z NAFLD vsaj enkrat na leto, saj se otroci tako bolj vestno držijo sprememb življenj- skega sloga (8). 163Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 163 LITERaTURa 1. Pixner T, Stummer N, Schneider AM, et al. The role of macronutrients in the pathogenesis, prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) in the paediatric population—A review. Life. 2022; 12 (6): 839. doi: 10.3390/life12060839 2. Brecelj J, Orel R. Non-alcoholic fatty liver disease in children. Medicina. 2021; 57 (7): 719. doi: 10.3390/ medicina57070719 3. Hegarty R, Deheragoda M, Fitzpatrick E, et al. Paediatric fatty liver disease (PeFLD): All is not NAFLD – Pathophysiological insights and approach to management. J Hepatol. 2018; 68 (6): 1286–99. doi: 10.1016/ j.jhep.2018.02.006 4. George ES, Reddy A, Nicoll AJ, et al. Impact of a Mediterranean diet on hepatic and metabolic outcomes in non-alcoholic fatty liver disease: The MEDINA randomised controlled trial. Liver Int. 2022; 42 (6): 1308–22. doi: 10.1111/liv.15264 5. Vittorio J, Lavine JE. Recent advances in understanding and managing pediatric nonalcoholic fatty liver disease. F1000Res. 2020; 9 (F1000): 377. doi: 10.12688/f1000research.24198.1 6. Alves JM, Chow T, Nguyen-Rodriguez S, et al. Associations between sleep and metabolic outcomes in pread- olescent children. J Endocr Soc. 2022; 6 (11): bvac137. doi: 10.1210/jendso/bvac137 7. Šinkovec A, Živanović M, Thaler M, et al. Nealkoholni steatohepatits pri otroku – praktični pristop s predstavitvijo primera. Slov Pediatr. 2021; 28 (3): 154–8. doi: 10.38031/slovpediatr-2021-3-05 8. Vos MB, Abrams SH, Barlow SE, et al. NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children: Recommendations from the expert committee on NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 64 (2): 319–34. doi: 10.1097/MPG.0000000000001482 9. Mosca A, Panera N, Crudele A, et al. Noninvasive diagnostic tools for pediatric NAFLD: Where are we now? Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2020; 14 (11): 1035–46. doi: 10.1080/17474124.2020.1801413 10. Calcaterra V, Magenes VC, Vandoni M, et al. Benefits of physical exercise as approach to prevention and rever- sion of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents with obesity. Children. 2022: 9 (8): 1174. doi: 10.3390/children9081174 11. World Health Organization. Regional office for Europe. [internet]. Kopenhagen: WHO European Regional Obesity Report 2022. 2022 [citirano 2023 Sep 09]. Dosegljivo na: https://apps.who.int/iris/handle/10665/353747 12. Chan DFY, So HK, Hui SCN, et al. Dietitian-led lifestyle modification programme for obese Chinese adoles- cents with non-alcoholic fatty liver disease: A randomized controlled study. Int J Obes. 2018; 42 (9): 1680–90. doi: 10.1038/s41366-018-0010-8 13. Shaunak M, Byrne CD, Davis N, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and childhood obesity. Arch Dis Child. 2021; 106 (1): 3–8. doi: 10.1136/archdischild-2019-318063 14. Sahoo K, Sahoo B, Choudhury AK, et al. Childhood obesity: Causes and consequences. J Family Med Prim Care. 2015; 4 (2): 187–92. doi: 10.4103/2249-4863.154628 15. Calcaterra V, Magenes VC, Vandoni M, et al. Benefits of physical exercise as approach to prevention and rever- sion of non-alcoholic fatty liver disease in children and adolescents with obesity. Children (Basel). 2022; 9 (8): 1174. doi: 10.3390/children9081174 16. Calcaterra V, Zuccotti G. Prevention and treatment of cardiometabolic diseases in children with overweight and obesity: The future of healthcare. Children (Basel). 2022; 9 (2): 176. doi: 10.3390/children9020176 17. Calcaterra V, Larizza D, Codrons E, et al. Improved metabolic and cardiorespiratory fitness during a recre- ational training program in obese children. J Pediatr Endocrinol Metab. 2013; 26 (3–4): 271–6. doi: 10.1515/ jpem-2012-0157 18. Calcaterra V, Regalbuto C, Porri D, et al. Inflammation in obesity-related complications in children: The pro- tective effect of diet and its potential role as a therapeutic agent. Biomolecules. 2020; 10 (9): 1–18. doi: 10.3390/biom10091324 19. Frasinariu OE, Ceccarelli S, Alisi A, et al. Gut-liver axis and fibrosis in nonalcoholic fatty liver disease: An input for novel therapies. Dig Liver Dis. 2013; 45 (7): 543–51. doi: 10.1016/j.dld.2012.11.010 20. Fianchi F, Liguori A, Gasbarrini A, et al. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) as model of gut–liver axis interaction: From pathophysiology to potential target of treatment for personalized therapy. Int J Mol Sci. 2021; 22 (12): 6485. doi: 10.3390/ijms22126485 21. Stanislawski MA, Lozupone CA, Wagner BD, et al. Gut microbiota in adolescents and the association with fatty liver: The EPOCH study. Pediatr Res. 2018; 84 (2): 219–27. doi: 10.1038/pr.2018.32 164 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 164 22. Brumbaugh DE, Tearse P, Cree-Green M, et al. Intrahepatic fat is increased in the neonatal offspring of obese women with gestational diabetes. J Pediatr. 2013; 162 (5): 930–6.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2012.11.017 23. Newton KP, Feldman HS, Chambers CD, et al. Low and high birth weights are risk factors for nonalcoholic fatty liver disease in children. J Pediatr. 2017; 187: 141–6.e1. doi: 10.1016/j.jpeds.2017.03.007 24. Amadou C, Nabi O, Serfaty L, et al. Association between birth weight, preterm birth, and nonalcoholic fatty liver disease in a community-based cohort. Hepatology. 2022; 76 (5): 1438–51. doi: 10.1002/hep.32540 25. Bugianesi E, Bizzarri C, Rosso C, et al. Low birthweight increases the likelihood of severe steatosis in pedi- atric non-alcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2017; 112 (8): 1277–86. doi: 10.1038/ajg.2017.140 26. Zou ZY, Wong VW, Fan JG. Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in non-obese populations: Meta- analytic assessment of its prevalence, genetic, metabolic, and histological profiles. J Dig Dis. 2020; 21 (7): 372–84. doi: 10.1111/1751-2980.12871 27. Rudež E, Brecelj J. Pathological liver tests and non-alcoholic fatty liver disease. Slov Pediatr. 2018; 25: 131–7. 28. Mager DR, Patterson C, So S, et al. Dietary and physical activity patterns in children with fatty liver. Eur J Clin Nutr. 2010; 64 (6): 628–35. doi: 10.1038/ejcn.2010.35 29. Draijer LG, Haggenburg S, Benninga MA, et al. Survey on screening for paediatric non-alcoholic fatty liver disease in clinical practice in Dutch hospitals. Acta Paediatr. 2020; 109 (11). doi: 10.1111/apa.15294 30. Nseir W. Soft drinks consumption and nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2010; 16 (21): 2579. doi: 10.3748/wjg.v16.i21.2579 31. Ouyang X, Cirillo P, Sautin Y, et al. Fructose consumption as a risk factor for non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2008; 48 (6): 993–9. doi: 10.1016/j.jhep.2008.02.011 32. Ramon-Krauel M, Salsberg SL, Ebbeling CB, et al. A low-glycemic-load versus low-fat diet in the treatment of fatty liver in obese children. Child Obes. 2013; 9 (3): 252–60. doi: 10.1089/chi.2013.0022 33. Musso G, Cassader M, Rosina F, et al. Impact of current treatments on liver disease, glucose metabolism and cardiovascular risk in non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD): A systematic review and meta-analysis of randomised trials. Diabetologia. 2012; 55 (4): 885–904. doi: 10.1007/s00125-011-2446-4 34. Vilar-Gomez E, Martinez-Perez Y, Calzadilla-Bertot L, et al. Weight loss through lifestyle modification significantly reduces features of nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology. 2015; 149 (2): 367–78.e5. doi: 10.1053/ j.gastro.2015.04.005 35. Nobili V, Manco M, Devito R. Effect of vitamin E on aminotransferase levels and insulin resistance in children with non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24 (11–12): 1553–61. doi: 10.1111/j.1365- 2036.2006.03161.x 36. Feldstein AE, Patton-Ku D, Boutelle KN. Obesity, nutrition, and liver disease in children. Clin Liver Dis. 2014; 18 (1): 219–31. doi: 10.1016/j.cld.2013.09.003 37. Lister NB, Baur LA, Paxton SJ, et al. Contextualising eating disorder concerns for paediatric obesity treatment. Curr Obes Rep. 2021; 10 (3): 322–31. doi: 10.1007/s13679-021-00440-2 38. Chai LK, Farletti R, Fathi L, et al. A rapid review of the impact of family-based digital interventions for obesity prevention and treatment on obesity-related outcomes in primary school-aged children. Nutrients. 2022; 14 (22): 4837. doi: 10.3390/nu14224837 39. Pang MD, Yilmaz H, Astrup A, et al. The association of changes in body mass index and metabolic parameters between adults with overweight or obesity and their children in a family-based randomized trial (DiOGenes). Pediatr Obes. 2022; 17 (5): e12884. doi: 10.1111/ijpo.12884 40. Apperley LJ, Blackburn J, Erlandson-Parry K, et al. Childhood obesity: A review of current and future management options. Clin Endocrinol (Oxf). 2022; 96 (3): 288–301. doi: 10.1111/cen.14625 41. Guideline: Sugars Intake for Adults and Children. Guideline: Sugars Intake for Adults and Children, Geneva, World Health Organization, 2015. 42. Bonsembiante L, Targher G, Maffeis C. Non-alcoholic fatty liver disease in obese children and adolescents: A role for nutrition? Eur J Clin Nutr. 2022; 76 (1): 28–39. doi: 10.1038/s41430-021-00928-z 43. Mouzaki M, Allard JP. The role of nutrients in the development, progression, and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. J Clin Gastroenterol. 2012; 46 (6): 457–67. doi: 10.1097/MCG.0b013e31824cf51e 44. Lim JS, Mietus-Snyder M, Valente A, et al. The role of fructose in the pathogenesis of NAFLD and the meta- bolic syndrome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2010; 7 (5): 251–64. doi: 10.1038/nrgastro.2010.41 45. Kanerva N, Sandboge S, Kaartinen NE, et al. Higher fructose intake is inversely associated with risk of non- alcoholic fatty liver disease in older Finnish adults. Am J Clin Nutr. 2014; 100 (4): 1133–8. doi: 10.3945/ajcn.114.086074 46. Vasdev S, Gill V, Parai S, et al. Dietary vitamin E and C supplementation prevents fructose induced hypertension in rats. Mol Cell Biochem. 2002; 241 (1/2): 107–14. doi: 10.1023/a:1020835229591 165Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 165 47. Shapiro A, Tümer N, Gao Y, et al. Prevention and reversal of diet-induced leptin resistance with a sugar-free diet despite high fat content. Br J Nutr. 2011; 106 (3): 390–7. doi: 10.1017/S000711451100033X 48. Shapiro A, Mu W, Roncal C, et al. Fructose-induced leptin resistance exacerbates weight gain in response to subsequent high-fat feeding. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2008; 295 (5): R1370–5. doi: 10.1152/ ajpregu.90674.2008 49. Mager DR, Iñiguez IR, Gilmour S, et al. The effect of a low fructose and low glycemic index/load (FRAGILE) dietary intervention on indices of liver function, cardiometabolic risk factors, and body composition in children and adolescents with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). J Parenter Enteral Nutr. 2015; 39 (1): 73–84. doi: 10.1152/ajpregu.90674.2008 50. Jin R, Welsh J, Le N-A, et al. Dietary fructose reduction improves markers of cardiovascular disease risk in Hispanic-American adolescents with NAFLD. Nutrients. 2014; 6 (8): 3187–201. doi: 10.3390/nu6083187 51. Lê K-A, Faeh D, Stettler R, et al. A 4-wk high-fructose diet alters lipid metabolism without affecting insulin sensitivity or ectopic lipids in healthy humans. Am J Clin Nutr. 2006; 84 (6): 1374–9. doi: 10.1093/ajcn/84.6.1374 52. Lê K-A, Ith M, Kreis R, et al. Fructose overconsumption causes dyslipidemia and ectopic lipid deposition in healthy subjects with and without a family history of type 2 diabetes. Am J Clin Nutr. 2009; 89 (6): 1760–5. doi: 10.3945/ajcn.2008.27336 53. Jensen T, Abdelmalek MF, Sullivan S, et al. Fructose and sugar: A major mediator of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2018; 68 (5): 1063–75. doi: 54. Nielsen SJ, Popkin BM. Changes in beverage intake between 1977 and 2001. Am J Prev Med. 2004; 27 (3): 205–10. doi: 10.1016/j.jhep.2018.01.019 55. Dhingra R, Sullivan L, Jacques PF, et al. Soft drink consumption and risk of developing cardiometabolic risk factors and the metabolic syndrome in middle-aged adults in the community. Circulation. 2007; 116 (5): 480–8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.107.689935 56. World Health Organization. Draft guidelines on saturated fatty acid and trans-fatty acid intake for adults and children. 2018. 57. O’Sullivan TA, Oddy WH, Bremner AP, et al. Lower fructose intake may help protect against development of nonalcoholic fatty liver in adolescents with obesity. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2014; 58 (5): 624–31. doi: 10.1097/MPG.0000000000000267 58. Liccardo D, Alisi A, Porta G, et al. Is there any link between dietary pattern and development of nonalcoholic fatty liver disease in adolescence? An expert review. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 7 (7): 601–4. doi: 10.1586/17474124.2013.827483 59. Kaitosaari T, Ronnemaa T, Viikari J, et al. Low–saturated fat dietary counseling starting in infancy improves insulin sensitivity in 9-year-old healthy children. Diabetes Care. 2006; 29 (4): 781–5. doi: 10.2337/ diacare.29.04.06.dc05-1523 60. Chakravarthy M, Waddell T, Banerjee R, et al. Nutrition and nonalcoholic fatty liver disease: Current perspectives. Gastroenterol Clin North Am. 2020; 49 (1): 63–94. doi: 10.1016/j.gtc.2019.09.003 61. Foster GD. Weight and metabolic outcomes after 2 years on a low-carbohydrate versus low-fat diet. Ann Intern Med. 2010; 153 (3): 147. doi: 10.7326/0003-4819-153-3-201008030-00005 62. Hu T, Mills KT, Yao L, et al. Effects of low-carbohydrate diets versus low-fat diets on metabolic risk factors: A  meta-analysis of randomized controlled clinical trials. Am J Epidemiol. 2012; 176 (7): S44–54. doi: 10.1093/aje/kws264 63. Alisi A, Nobili V. Non-alcoholic fatty liver disease in children now: Lifestyle changes and pharmacologic treat- ments. Nutrition. 2012; 28 (7–8): 722–26. doi: 10.1016/j.nut.2011.11.017 64. Gibson PS, Lang S, Dhawan A, et al. Systematic review: Nutrition and physical activity in the management of paediatric nonalcoholic fatty liver disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65 (2): 141–9. doi: 10.1097/ MPG.0000000000001624 65. della Corte C, Mosca A, Vania A, et al. Good adherence to the Mediterranean diet reduces the risk for NASH and diabetes in pediatric patients with obesity: The results of an Italian Study. Nutrition. 2017; 39–40: 8–14. doi: 10.1016/j.nut.2017.02.008 66. Farajian P, Risvas G, Karasouli K, et al. Very high childhood obesity prevalence and low adherence rates to the Mediterranean diet in Greek children: The GRECO study. Atherosclerosis. 2011; 217 (2): 525–30. doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.04.003 67. van der Heijden G-J, Wang ZJ, Chu ZD, et al. A 12-week aerobic exercise program reduces hepatic fat accumulation and insulin resistance in obese, Hispanic adolescents. Obesity. 2010; 18 (2): 384–90. doi: 10.1038/oby.2009.274 166 Tjaša Kitanovski, Žan Garvas, Jernej Brecelj Spremembe življenjskega sloga za zdravljenje … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 166 68. de Piano A, de Mello MT, Sanches P de L, et al. Long-term effects of aerobic plus resistance training on the adipokines and neuropeptides in nonalcoholic fatty liver disease obese adolescents. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2012; 24 (11): 1313–24. doi: 10.1097/MEG.0b013e32835793ac 69. WHO. WHO guidelines on physical activity and sedentary behaviour: at a  glance, Geneva, World Health Organization; 2020. 70. Bonsembiante L, Targher G, Maffeis C. Non-alcoholic fatty liver disease in obese children and adolescents: A role for nutrition? Eur J Clin Nutr. 2022; 76 (1): 28–39. doi: 10.1038/s41430-021-00928-z 71. Sluggett L, Wagner SL, Harris RL. Sleep duration and obesity in children and adolescents. Can J Diabetes. 2019; 43 (2): 146–52. doi: 10.1016/j.jcjd.2018.06.006 72. Hirshkowitz M, Whiton K, Albert SM, et al. National sleep foundation’s sleep time duration recommenda- tions: Methodology and results summary. Sleep Health. 2015; 1 (1): 40–43. doi: 10.1016/j.sleh.2014.12.010 73. Durmer JS, Dinges DF. Neurocognitive consequences of sleep deprivation. Semin Neurol. 2005; 25 (1): 117–29. doi: 10.1055/s-0029-1237117 74. Knutson KL. Sleep duration and cardiometabolic risk: A review of the epidemiologic evidence. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010; 24 (5): 731–43. doi: 10.1016/j.beem.2010.07.001 75. Knutson KL, Spiegel K, Penev P, et al. The metabolic consequences of sleep deprivation. Sleep Med Rev. 2007; 11 (3): 163–78. doi: 10.1016/j.smrv.2007.01.002 76. Pilcher JJ, Huffcutt AI. Effects of sleep deprivation on performance: A meta-analysis. Sleep. 1996; 19 (4): 318–26. doi: 10.1093/sleep/19.4.318 77. Simpson N, Dinges DF. Sleep and inflammation: Partners in sickness and in health. Nutr Rev Immunol. 2007; 65 (12): 244–52. doi: 10.1038/s41577-019-0190-z 78. Luo Y, Lin H. Inflammation initiates a vicious cycle between obesity and nonalcoholic fatty liver disease. Immun Inflamm Dis. 2021; 9 (1): 59–73. doi: 10.1002/iid3.391 79. Spiegel K, Tasali E, Penev P, et al. Brief communication: Sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite. Ann Intern Med. 2004; 141 (11): 846–50. doi: 10.7326/0003-4819-141-11-200412070-00008 80. Yang J, Zhang K, Xi Z, et al. Short sleep duration and the risk of nonalcoholic fatty liver disease/metabolic associated fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. Sleep Breath. 2022; 27 (5): 1985–96. doi: 10.1007/s11325-022-02767-z 81. Antza C, Kostopoulos G, Mostafa S, et al. The links between sleep duration, obesity and type 2 diabetes mellitus. J Endocrinol. 2022; 252 (2): 125–41. doi: 10.1530/JOE-21-0155 82. Reiter R, Tan D, SanchezBarcelo E, et al. Circadian mechanisms in the regulation of melatonin synthesis: Disruption with light at night and the pathophysiological consequences. J Exp Integr Med. 2011; 1 (1): 13–22. doi: 10.5455/JEIM.101210.IR.001 83. Tan D-X, Manchester LC, Fuentes-Broto L, et al. Significance and application of melatonin in the regulation of brown adipose tissue metabolism: Relation to human obesity. Obes Rev. 2011; 12 (3): 167–88. doi: 10.1111/j.1467-789X.2010.00756.x 84. Mazur A, Zachurzok A, Baran J, et al. Childhood obesity: Position statement of Polish Society of Pediatrics, Polish Society for Pediatric Obesity, Polish Society of Pediatric Endocrinology and Diabetes, the College of Family Physicians in Poland and Polish Association for Study on Obesity. Nutrients. 2022; 14 (18): 3806. doi: 10.3390/nu14183806 85. Jebeile H, Kelly AS, O’Malley G, et al. Obesity in children and adolescents: Epidemiology, causes, assessment, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022; 10 (5): 351–65. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00047-X 86. Nobili V, Socha P. Pediatric Nonalcoholic fatty liver disease: Current thinking. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2018; 66 (2): 188–92. doi: 10.1097/MPG.0000000000001823 87. Panera N, Barbaro B, Della Corte C, et al. A review of the pathogenic and therapeutic role of nutrition in pediatric nonalcoholic fatty liver disease. Nutr Res. 2018; 58: 1–16. doi: 10.1016/j.nutres.2018.05.002 Prispelo 11. 7. 2023 167Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 167