RAK DEBELEGA CRCVESN IN DANKE Janja Ocvirk Pogostost bolezni Rak debelega črevesa in rak danke, obravnavana skupaj, sta ena najpogostejših rakavih bolezni. Za ryo zboli vsako leto več ljudi, predvsem moških. Letno na svetu na novo odkrijejo več kot 678.000 primerov tega raka, za njim pa umre več kot 400'000 ljudi. V Evropski unijije med vzroki smrti zaradi raka na drugem mestu.V Sloveniji je leta 2000 za rakom debelega črevesa in danke zbolelo 1 .060 ljudi' 579 moških in 48'ĺ Žensk. Z večanjem števila novih primerov in z razvojem multimodalnega zdravljenja ter novih zdravil naraščajo tudi stroškizdravljenja zbolelih zatem rakom. Zgodnje odkrivanje lntenzivni razvoj molekularne patologije v zadnjih letih in poznavanje defektov pri dednem raku debelega črevesa in danke omogočata diagnosticiranje dedne druŽinske bolezni in odkrivanje prenašalcev, s tem pa svetovanje, preprečevanje in zgodnje zdravljenje. Molekularne metode zadokazovanje mutacijv celicah blata ali molekularnih nepravilnostiv DNA, ki se sprošča iz tumorja v plazmo, ali za ugotavljanje mikrozasevkov bi lahko bile uporabne tudiza presejanje zarakadebelega črevesa in danke, vendar še niso v rutinski rabi. Zazgodrye odkrivanje je mogoče uporabljatiteste prikrite krvavitve v blatu - hemateste blata, za postavitev diagnoze pa kolonoskopijo. Täko kot pri drugih rakavih boleznih je tudi pri raku črevesa in danke pomembno zgodnje odkrivanje. V začetnem stadiju nekateri bolniki nimajo nobenih znakov bolezni, nekateri pa toŽijo zaradi bolečin v trebuhu, napenjanja, vetrov, minimalnih sprememb iztrebljanja, zaradi krvi na blatu ali slabosti. Večina teh simptomov je povezanih tudi z drugimi boleznimi, kot so raĄeda na Želodcu, Žolčni kamni, hemoroidi, ali pa z reakcijo na kako hrano, zaradi česar veliko ljudi ne pride zgodaj na pregled. Drugi bolezenski znaki so odvisni od lege tumorja. Tumorji desne strani lahko povzročajo trebušne kolike' izgubo teŽe, tipno tumorsko maso na desni strani trebuha. lzguba krvi povzroča anemijo in z njo povezane klinične znake. Tumorji leve strani lahko povzročajo krče, bolečine v trebuhu, slabost, bruhanje in izmenjavan je zapĄa z diarejo. Lahko se pojavijo tudi periodične krvavitve. 28 Tumorji v danki lahko dajejo občutek polne danke, povzročajo krvavitve iz nje, boleče spazme in spremembe v premeru blata. Tumorji debelega črevesa in danke se ne pojavljajo enakomerno pogosto po Vsem črevesju: več kot polovica (55 %) jih je v področju rektuma in sigmoidnega kolona, v cekumu 13o/o, v ascendentnem kolonu 9 %, v transverzalnem 11 % in descendentnem kolonu 6 %' S presejalnimi programi je mogoče odkriti nepravilnosti črevesa še pred razvojem raka debelega črevesa in danke ali pa raka še v zgodnjem stadiju. Nevarnost za razvĄ raka debelega črevesa in danke je od človeka do človeka različna, zaradi tega pa so tudi (po skupinah ogroŽenosti) pri poročeni različni ukrepi : . Ljudje s povprečno ogroŽenostjo z rakom debelega črevesa in danke naj biimeli kolonoskopijo pri50letih, opravljene hemateste blata in digitalni rektalni pregled vsako leto in ponovljene kolonoslopije vsako 10. leto. . Ljudje, ki so z rakom debelega črevesa in danke (2-kraÍ) bolj ogroŽeni, so bolniki z adenomatoznimi polipi, bolniki z rakom debelega črevesa in danke po operaciji, ljudje izdruŽinz rakom debelega örevesa in danke ali adenomom debelega črevesa in danke. Adenomatozne polipe je treba kolonoskopsko odstraniti, bolnike pa povabiti na kontrolno kolonoskopijo (kdaj, je odvisno od velikosti, števila in tipa polipov)' operirani zaradiraka debelega črevesa in danke potrebujejo prvo kontrolno kolonoskopijo eno leto po operaciji, nasledjo čez dve leti, nadaljnje pa - če je izvid druge normalen - na pet let. . Z rakom debelega črevesa in danke hudo ogroŽeni so ljudje z vnetnimi bolezn imi ali hereditarnimi si ndromi prebavil. ogroŽenost se pri bol nikih z vnetnimi črevesnimi boleznimi močno zveča 8 let po pojavu prvih simptomov' Kolonoskopija z biopsijo je priporočljiva vsako leto ali na dve leti. Človek, ki ima v anamnezi druŽinsko polipozo, naj bi imel kolonoskopijo opravljeno čim prej, potrebuje pa tudi zgodnje gensko svetovanje; nosilcem gena priporočamo kolektomijo. Tudi članidruŽin s hereditarnim nepolipoznim rakom debelega črevesa in danke potrebujejo gensko svetovanje. Nosilci gena in vsi tisti, kjer to ni znano, najopravijo kolonoskopijo pri20letih, nato nal-2leti do40. leta, po njem pa vsako leto. 29 Zdravljenje Do 25 % bolnikov je zaradi obstrukcije ali perforacije črevesa operiranih urgentno, brez predoperacijskih diagnostičnih preiskav. Privseh ostalih naj bite preiskave opravili, zato da bi: . določili mesto primarnega tumorja . histološko potrdili tumor in določili njegov tip . izključili morebiten drugi primarnitumor črevesa ali adenom . določili lokalno razširjenost tumorja in zajetosti bezgavk, še posebej pri tumorjih danke . odkrili morebitne oddaljene zasevke. Pred operacijo naj bi bolnikom torej opravili kolonoskopijo z biopsijo, pri tumorjih danke še pregled z rigidnim rektoskopom in endoluminalno ultrazvočno preiskavo, rentgensko slikanje pljuč, ultrazvočno preiskavo trebuha in določili hemogram tertumorska merkerja CEAin cA 19-9. o načinu zdravljenja se odločamo po izvidih teh preiskav. Pri tumorjih debelega črevesa ne svetujemo neoadjuvantne terapije, ampak čim hitrejšo operacijo. Standardni tipi resekcije kolona z limfadenektomijo glede na lokacijo tumorja so navedeni v tabeli 1. Pri laimfadenektomijije pomembno tudištevilo odstranjenih bezgavk, ki naj bĺjih bilo več kot12' Tabela 1. vrsta resekcije kolona in limfadenektomije glede na lego tumorja debelega črevesa Lokacija tumorja Standardna operacija Li mf ade nekto mĺj a v področj u Cekum, ascendentni kolon desna hemikolektomija ileokolične + desne količne arterije Hepatalna Íleksura / desni transverzni kolon razširjena desna hemikolektomija ileokolične + desne količne arlerije + gastroepiploične aľterije Levi transverzni kolon / splenična Íleksuľa razširjena leva hemikolektomija srednje + leve količne arterije Descendni kolon / zgornji del sigmoidnega kolona leva hemikolektomija spodnje mezenterične aľterije Srednji in distalni del sigmoidnega kolona resekcija sigmoidnega kolona leve količne arterije 30 Bolniki s tumorji T4, ki preraščajo na sosednje organe, naj bi bili deleŽni multivisceralne resekcije en b/oc. Bolniki z metastatskim obstruktivnim tumorjem debelega örevesa, naj bi bilioperiranistadnardno, glede na lego tumorja, v močno napredovalem stadiju pa naj bi bila opravljena samo premostitvena operacija za preprečevanje intestinalne obstru kcije. Bolniki s tumorji danke lahko veliko pridobijo s predoperacijsko radio(kemo)terapijo, zato nĄ o načinu in vrstnem redu zdravljenja teh bolnikov odločajo onkologi. Standardna operacija pri karcinomu danke je totalna mezorektalna ekscizija (TME), po kateri naj bi bilo lokalnih ponovitev manj kot 5 %' Bolniki z lokalno napredovalimi tumorji danke (T4) potrebujejo predoperacijsko obsevanje. Za bolnike s tumorji T2 in T3 je priporočljivo hitro predoperacusko obsevanje po švedski metodi in nato TME, kar še zmanjša število lokalnih ponovitev' Delitev na stadije po TNM prikazujeta tabeli2 in 3. Tabela 2' Določitev stadijev poTNM. Tabeta 3' Kategorije T, N in M pri karcinomu debelega črevesa in danke' Stadij Tumor Bezgavke Metastaze Stadii I T1,2 NO MO Stadii ll T3,4 NO MO Stadij lll T2,3 N1, 2 MO T4 N1 MO Stadij lV T1-4 N1, 2 M1 T1 tumor vrašča v submukozo T2 tumor vrašča v mišične stene črevesa T3 tumor vrašča v rirektalno T4 lumor serozo in/ali vrašča v sosed o NO brez zasevkov v regionalnih bezgavkah N1 zasevki v 1-3 N2 zasevki v 4 ali več regionalnih bezgavkah MO brez oddal enih zasevkov M1 oddaljeni zasevki 3'ĺ Za določanje nadaljnjega zdravljenja je pomemben dober patohistoĺoški zapis o tipu tumorja, njegovi razširjenosti, kirurških robovih in zajetosti bezgavk ter številu pregledanih bezgavk. Klinična prezentacija raka debelega črevesa in danke ' okoli 25 o/o bolnikov z rakom debelega črevesa in danke odkrijemo v napredovalem stadiju; . okoli 50 % bolnikov dobi po operacĺji oddaljene zasevke; . okoli 80 % ponovitev boleznije v prvih treh letih po operaciji; . okoli 50 % bolnikov z napredovalo boleznĺjo ĺma zasevke v jetrĺh; ' okoli 20 % bolnikov z napredovalo boleznijo ima samo jetrne zasevke. okoli 25 % novo odkrĺtih bolnikov z rakom debelega črevesa in danke imaže ob diagnozi oddaljene zasevke. Polovica bolnĺkov z rakom debelega črevesa in danke ima metastatsko bolezen, kar pomeni, da jih ima 25 % mikrozasevke ob operaciji primarnega tumorja. zaraditega bolnike z rakom debelega črevesa in danke stadija lll zdravimo z adjuvantno kemoterapijo s S-fluorouracilom in kalcijevim folinatom. Tovrstno zdravljenje za okoli 4Ó % zmanjša nevarnost metastatske bolezni in za okoli30% izboljša celokupno preŽivetje. Dobrobit takega zdravljenja ostaja tudi po dolgotĘnem sledenju bolnikov. Pri bolnikih stadija ll zmanjšanje razlike in izboljšanje preŽivetja nista tako veliki in se zaenkrat v raziskavah nista izkazali za statistično značilni, a razlikavendar je, zato nekaterim bolnikom stadija ll s slabimi prognostičnimi dejavniki Že sedaj predlagamo adjuvantno terapijo. Bolnike s karcinomom danke stadija ll in lll zdravimo adjuvantno kombinirano s kemoterapijo s S-fĺuoruracilom (5 FU)in kalcijevim folinatom (KF), kar zmanjša število sistemskih ponovitev in izboljša preŽivetje, ter radioterapijo rektuma, ki zmanjša število lokalnih ponovitev' Druge vrste adjuvantne terapije uporabljajo samo V kliničnih raziskavah; na njihove rezultate bo treba počakatĺ še nekaj let. Bolnike po končani adjuvantni kemoterapiji spremljamo, da morebitno ponovitev bolezni čim hitreje odkrijemo in tudi zdravimo' Minimalna priporočila za spremljanje teh bolnikov so: anamneza, status, ultrazvočna preiskava trebuha, določanje serumske vrednosti CEA, kolonoskopija na 6 mesecev prvidve leti, nato pa vsako leto enkrat. 32 Pri bolnikih stadija lV se za zdravljenje običajno odločamo individualno, saj je odvisno od lege, velikosti in lokacije primarnega tumorja, števila in lokacije zasevkov, zmogljivosti bolnika in od delovanja jeter in ledvic' Upoštevamo seveda osnovne smernice: zaradi nevarnosti ileusa je smiselna kirurška odstranitev primarnega tumorja debelega črevesa ali danke ali pa predoperacijsko obsevanje in nato odstranitev tumorja danke; pri bolnikih s solitarnimi zasevki v pljučih alijetrih je indicirana operacijska odstranitev teh zasevkov, pri bolnikih z multiplimi zasevki V enem ali več organih pa zdravljenje s sistemsko kemoterapijo, če jo le dopušča splošno bolnikovo stanje. Zdravljenje bol nikov z zasevki Jetra so organ, kjer se zasevki najpogosteje pojavliajo. Nezdravljeni bolniki redko preŽivijo dve leti' Z resekcijo jetrnih zasevkov lahko podaljšamo preŽivetje tudiza več let. Zanjo se odločimo, če nizasevkov v drugih organih in če jih je moŽno odstraniti tako, da kljub zahtevanemu varnostnemu robu (1 cm) ostaja dovolj zdravega jetrnega parenhima. Tip operacije je odvisen od lokacije jetrnih zasevkov in ne vpliva na preŽivetje. operacijska smrtnost je manjša od 5 %. Petletno preŽivetje bolnikov po resekcijijetrnih zasevkov je relativno Veliko (20_45-odstotno), odvisno od drugih prognostičnih dejavnikov. Boljše preŽivetje imajo bolnikizmaĄkotštirimilezijami, lezijami, manjšimi kot4 cm, brez boleznizunď1jeter in pri lezijah, ki se v jetrih pojavijo Več kot dve leti po resekciji primarnega tumorja stadija I ali ll, in pri bolnikih s serumskimi vrednostmi CEA v mejah normale. Spremljanje operiranih bolnikov lahko odkrije ponovitev bolezni, ki jo v nekaterih primerih lahko zdravimo s hepatektomijo. Sistemska kemoterapija lahko zmanjša jetrne zasevke toliko, da jih je mogoče resecirati. Pri nekaterih neresektabilnih ali nepopolno resektabilnih lezijah v jetrih si lahko pomagamo tudi z regionalno terapijo - z radiofrekvenčno ablacijo ali krioterapijo, ki tudi izboljšata preŽivetje. Če so zasevki raka debelega črevesa in danke neresektabilni, pride v poštev sistemsko zdravljenje. Tako kot pri adjuvantnem zdravljeju dajemo S-fluorouracil (s-FU) sam ali v kombinaciji z imunomodulatorji ali drugimi citostatiki. S s-FU v monoterapiji, danem v bolusu, je mogoče doseči odziv pri 10 o/o tako zdravljenjih bolnikov. Učinkovitost lahko zveča kontinuirana 33 infuzija ali biomodulacija s kalcijevim folinatom, kar dosega 15-18 o/o objektivnih odzivov na zdravljenje. V Slovenijĺ od leta 2001 uporabljamo capecitabin, citostatik, ki se v tumorju presnovi v S-FU. Zdravljenje s capecitabinom daje objektivne odzive pri 27 o/o bolnikov' Zdravilo je v tabletah, kar omogoča, da ga bolnik jemlje doma. To ugodnost nekoliko zmanjšuje nevarnost, da bolnik izpusti odmerek ali pa zaužije prevelik odmerek' Capecitabin ima ob pravilnem jemanju manjizraŽene stranske učinke (bruhanje, slabost, stomatitis) kot 5- FU, pri nekaterih pa ima vendarle hude neŽelene učinke. Najpogostejši stranski učinek je sindrom roka-noga' Zdravilo ima tudi nekaj interakcij z drug imi zd ravil i, npr. ku marinskimĺ preparati, brivud inom in sorivudinom' od jeseni 1999 pri zdravljenju metastatskega raka debelega črevesa in danke uporabljamo CPT'11 (irinotekan), s katerim v monoterapijidosegamo odzive v 25-29 %, v kombinaciji s S-FU in KF pa v do 42 %. Tovrstno zdravljenje Že v monoterapiji, še bolj pa v kombinaciji, statistično značilno izboljša srednje preŽivetje bolnikov. Zaraditega je bilo to zdravljene v ZDA in Evropi najprą kemoterapija drugega reda (po izčrpanem zdravljenju s s-FU), z letom 2001 pa je postalo terapija prvega reda za bolnike z metastatskim rakom debelega črevesa in danke. Zdravljenje s kombinacijo CPT 11ls-FU/KF dosega pri 25 % bolnikov s primarno neresektibilnimi zasevki tolikšno zmanjšanje obsega bolezni, da je moŽna resekcija ostalih zasevkov, s tem pa zagotavlja tudi boljše preŽivetje. Le v nekaterih evropskih drŽavah je za zdravljenje metastatskega raka debelega črevesa in danke registriran tudi oksaliplatin (pri nas tudi še ni)' S kronoterapijo z oksaliplatinom/5-Fu/KF dosegajo odzive celo pri SB o/o bolnikov, vendar pa Žal brez izboljšanja srednjega preŽivetja. Zdravljenje z oksaliplatinom/5-FU/KAje učinkovito tudi kot kemoterapija tretjega reda. Da bi izboljšali učinkovitost zdravljenja in zvečali preŽivetje bolnikov z metastatskim rakom debelega črevesa in danke, raziskujejo razne kombinacije zdravil, kot so cPT1 1 /5-FU/KF alternirajoče z oksaliplatinom/S- FU/KĘ CPT1 1 /oksali platin, CPT1 1 /oksaliplatin/S-FU, CPT 1 1 l capecitabin, oksaliplatin/capecĺtabin v terapiji l., ll. in lll. reda. Poročila o odzĺvih na zdravljenje in začasni rezultatio učinku na srednje preŽivetje so obetavni, na dokončne rezultate študij in na morebitno zamenjavo doktrine zdravljenja pa bo treba še počakati' 34 KombinacijiCPT 11ls-FU/KF in oksaliplatin/5-FU/KF sta obetavniterapiji ll. in lll' reda pri primerih, neodzivnih na zdravljenje l. reda s S-FU. odločitev za zdravljenje s S-FU, capecitabinom ali polikemoterapijo je odvisna od prognostičnih dejavnikov, kot so razširjenost bolezni, bolnikova zmogljivost in starost, število levkocitov, vrednost hemoglobina, LDH, delovanje jeter in ledvic, pa tudi od moŽnosti aplikacije polikemoterapije in stroškov zdravljenja. Samo prospektivne klinične raziskave in poznavanje bioloških dejavnikov nam bodo v prihodnosti omogoöili izbiro najbolj optimalnegazdravljenjaza vsakega bolnika posebej. Literatura EnkerWE, MartzJ, TepperJE etal. Rectal cancer: managementof locoregional disease. ln: Kelsen DĘ Daly MJ, Keren SE, Levin B, Tepper JE eds. Gastrointestinal oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002: 781 -824. Gliemelius B. The role of radiotherapy in rectal cancer. Eur J Cancer 2001 ; 37 (Suppl 37): s203-12. Hoff PM, Ansari R, Batist G et al. Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase lll study. J Clin Oncol 2001; 19 (8): 2282-92. Hohenberger P. Colorectal cancer -'what is standard surgery? Eur J Cancer 2001;37 (Suppl 37): S1 73-86. Levi F, Zidani R, Misset JL. Randomised multicentre trial of chronotherapy with oxaliplatin fluorouracil, and folinic acid in metastatic colorectal cancer. Lancet 1997; 350 (9079): 681 -6. Levin B' Colorectal cancer: screening and surveillance. ln: Kelsen DĘ Daly MJ, Keren SE, Levin B, TepperJE eds. Gastrointestinaloncology. Philadelphia: LippincottWilliam & Wilkins, 2002:703-16. Malafosse R, Penna C, Sa Cunha A, Nordlinger B. Surgical management of hepatic metastases from colorectal malignancies. Ann Oncol 2001 ; 12 (7): 887 -94. Pompe-Kirn VGolouh R, Lindtner J eds. lncidenca raka v sloveniji 1999. Ljubljana: onkološki inštitut, 2002' Roug 2001; ier P. Palliative and adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. Eur J Cancer 37 (Suppl 37): S1 89-202. 35 Saltz LB, Ahmad SA, Vauthey JN. Colorectal cancer: Management of advanced disease. ln: Kelsen DĘ Daly MJ, Keren SE, Levin B, Tepper JE eds. Gastrointestinal oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2OO2: 825-52. Saltz LB, Cox JV Blanke C et al. lrinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Eng J Med 2000; 343 (1 3): 905-14. Sharma S, Saltz LB, Ota DM et al. Colon cancer: Management of locoregional disease. ln: Kelsen DĘ Daly MJ, Keren SE, Levin B, Tepper JE eds. Gastrointestinal oncology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002:755-80. 36