198 Slov Pediatr 2018; 25: Pregledni članek / Review article LEDVIČNI TUMORJI PRI OTROCIH PAEDIATRIC RENAL TUMOURS S. L. A včin 1 , R. Kordič 2 , J. Blazina 3 , L. Zadravec Zaletel 4 , M. Debeljak 5 (1) Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija (2) Klinični oddelek za otroško kirurgijo in intenzivno terapijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija (3) Oddelek za patologijo, Onkološki inštitut, Ljubljana, Slovenija (4) Sektor radioterapije, Onkološki inštitut, Ljubljana, Slovenija (5) Služba za specialno laboratorijsko diagnostiko, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija IZVLEČEK Ledvične tumorje, ki predstavljajo 6–7 % vseh otroških malignomov , uvrščamo med pogostejše solidne tumorje pri otrocih. V ečinoma se pojavijo do 5. leta starosti. Izmed vseh tumorjev je najpogostejši nefr - oblastom, t. i. W ilmsov tumor , ki se na eni ledvici pojavi pri 72 % bolnikov , z lokalnimi ali oddaljenimi zasevki pri 10 % bolnikov , na obeh ledvicah pa pri 7 % bolnikov . Ostali ledvični tumorji pri otrocih, kot so prirojeni mezoblastni nefrom, svetlocelični sarkom ledvice, maligni rabdoidni tumor ledvice, ledvično - celični karcinom in drugi, predstavljajo preostalih 1 1 % tumorjev . Diagnostična obravnava, zdravljenje in sledenje otrok z ledvičnim tumorjem v Sloveniji potekajo v skladu s priporočili Mednarodnega združenja za obravnavo otrok z ledvičnim tumorjem (angl. SIOP Renal tumour study group). Zdravljenje obsega kemoterapijo, kirurško odstranitev tumorja in morebitnih zasevkov ter ob indikaciji tudi obsevanje ležišča tumorja, trebuha in/ali zasevkov . Načrtujemo ga glede na bolnikovo starost, bolezenski stadij in histološki podtip tumorja. Celokupno preživetje otrok z ledvičnim tumorjem je v splošnem dobro in pri bolnikih z lokalizirano boleznijo znaša 90 %, pri bolnikih z razširjeno obliko bolezni pa 75 %. Osnovni cilj boljše obravnave otrok z ledvičnim tumorjem je zdravljenje, ki vključuje nova znanja o bioloških značilnostih tumorja, predvsem pri histološko neugodnih podtipih ter ob ponovitvah bolezni. Ključne besede: ledvični tumor pri otrocih, nefroblastom, obravnava, zdravljenje. 198-203 199 Slov Pediatr 2018; 25 ABSTRACT Paediatric renal tumours are one of the most common solid tumours in childhood, representing around 6-7% of all paediatric malignancies. They mostly occur in children under 5 years of age. In nephroblas - toma, also known as W ilms tumour , the most common renal tumour , 72% of the patients present with uni - lateral tumour , 10% with local or distant metastases and 7% of the patients present with bilateral disease. Other tumours, comprising rare entities such as congenital mesoblastic nephroma, clear cell sarcoma of the kidney , malignant rhabdoid kidney tumours and renal cell carcinoma, account for the remaining 1 1%. In our country , the diagnostic workup, treatment and follow-up is performed according to the recommen - dations of the international committee for paediatric renal tumours, called the SIOP Renal tumour study group. T reatment consists of chemotherapy , sur gical excision of the tumour and metastasis and, if indi - cated, radiotherapy of the tumour bed, the whole abdomen and/or metastases. It is planned based on the patient’ s age, disease stage and tumour histology . The overall survival of patients with localised disease is 90% and 75% for patients with metastatic disease. One of the main future directions for the improvement in treatment outcome is to tailor the treatment strategy with the inclusion of new insights into biological tumour characteristics, especially for the patients with unfavourable histology and/or relapse. Key words: paediatric renal tumours, nephroblastoma, workup, treatment. UVOD Ledvični tumorji predstavljajo 6–7 % vseh maligno - mov pri otrocih in se pojavijo predvsem v predšol - skem obdobju, največkrat do 5. leta starosti. Nefro - blastom, t. i. W ilmsov tumor , je embrionalni tumor ledvičnega tkiva. S pojavnostjo 1/10.000 ga uvršča - mo med najpogostejše solidne tumorje v otroštvu in predstavlja kar 89 % vseh otroških ledvičnih tumor - jev . Ostali pogostejši tumorji ledvic pri otrocih so prirojeni mezoblastni nefrom, svetlocelični sarkom ledvice, maligni rabdoidni tumor ledvice in drugi, tudi benigni, npr . angiomiolipom. NEFROBLASTOM Nefroblastom se klinično kaže s tipno zatrdlino v trebuhu, ki jo največkrat naključno opazijo in za - tipajo starši ob negi otroka. Pri četrtini otrok so prisotni tudi makrohematurija, bolečina ali obču - tljivost v trebuhu, povišan krvni tlak, lahko tudi vročina ali prebavni simptomi, npr . zmanjšan tek, hujšanje ali zaprtje zaradi pritiska tumorske mase ledvice na prebavila (1, 2). Otroka s sumom na tu - mor v trebušni votlini moramo napotiti k pediatru onkologu, v Sloveniji torej na Klinični oddelek za otroško onkologijo in hematologijo (KOOHO) Pe - diatrične klinike UKC Ljubljana. V edno natančno opredelimo simptome in znake bolezni ter njihovo trajanje. Vzamemo natančno družinsko anamnezo glede pojavljanja ledvičnih tumorjev ali prirojenih nepravilnosti sečil pri družinskih članih (3), priro - jenih nepravilnosti sečil pri bolniku ali prisotnosti drugih prirojenih nepravilnosti oz. dismorfnih zna - kov , ki se lahko pojavljajo v sklopu sindromov , kot je Beckwith-W iedemannov sindrom (BWS) (4). V Sloveniji diagnostična obravnava, načrtovanje zdravljenja in sledenje potekajo v skladu s priporo - čili Mednarodnega združenja za obravnavo otrok z ledvičnim tumorjem (angl. SIOP renal tumour study group, R TSG). Poleg splošnega kliničnega pregle - da in standardnih anamnestičnih podatkov motamo obvezno izmeriti krvni tlak in srčni utrip ter določiti njuni vrednosti glede na percentilno krivuljo otro - kove višine, saj je povišan krvni tlak ob pojavu bo - lezni prisoten pri kar četrtini bolnikov . S pregledom 200 Slov Pediatr 2018; 25 nativnega urina praviloma odkrijemo proteinurijo in eritrociturijo, od leta 2016 pa po priporočilih R TSG vzorec krvi in urina tudi globoko zamrznemo za nadaljnje molekularnogenetske analize in shranje - vanje v biobanki. Od laboratorijskih preiskav krvi in seruma preverimo celotno krvno sliko in bioke - mijske označevalce, pri testiranju strjevanja krvi pa poleg osnovnih koagulacijskih parametrov določi - mo še von W illebrandov faktor , saj imajo bolniki z nefroblastomom v redkih primerih pridobljeno von W illebrandovo bolezen (1, 5). Slikovno diagnosticiranje obsega ultrazvočno preiskavo trebuha in ultrazvočno dopplersko prei - skavo za oceno perfuzije ob tumorju ležečega led - vičnega parenhima in prehodnosti ledvičnega žilja. T umorski strdek v ledvični veni, ki se pri nefrobla - stomu pojavlja pri 20–35 % bolnikov , se lahko širi po spodnji votli veni (4–10 % bolnikov) vse do de - snega atrija (0,7–1 % bolnikov) ter zahteva različne terapevtske pristope glede na velikost in okluzijo vene (6). Od leta 2016 je po posodobljenih pripo - ročilih SIOP Umbrella 2016 magnetnoresonančno slikanje (MRI) trebuha standardna diagnostična preiskava za oceno anatomije in prostornine tumor - ja in zasevkov , odziva predoperativne kemoterapije (KT), načrtovanje operativnega posega ter zgodnje sledenje in načrtovanje obsevanja. Prednost upo - rabe novejših tehnik z difuzijsko obtežitvijo (angl. diffusion weighted imaging, DWI) in z izračunom navideznega difuzijskega koeficienta (angl. appa- rent diffusion coefficient, ADC) je predvsem pove - zanost med magnetnoresonančno oceno nekroze in celularnostjo vzorca pred kemoterapijo in po njej s histološkim podtipom tumorja (1, 7). Rutinsko opravimo tudi rentgensko slikanje prsnih or ganov v dveh projekcijah ter računalniško tomo - grafijo (CT) prsnega koša, s katerima učinkoviteje ugotavljamo izhodiščne pljučne spremembe in od - ziv na KT (1, 8). Na KOOHO pri 98 % bolnikov pred zdravljenjem za potrditev bolezni napravimo tankoigelno aspira - cijsko biopsijo tumorja. Debeloigelna biopsija ali primarna kirurška odstranitev je smiselna samo ob nejasni diagnozi oziroma veliki verjetnosti, da gre za enega od preostalih ledvičnih tumorjev . Po diagnostičnih preiskavah pri posameznem bol - niku opredelimo predoperativni stadij bolezni, po kirurški odstranitvi tumorja in patološkem pregledu pa definitivni stadij bolezni (T abela 1) (9). Tabela 1. Stadiji nefroblastoma (angl. SIOP staging system). Table 1. Nephroblastoma stages (SIOP staging system). I – tumor , omejen na ledvico, odstranjen v zdravo, brez vraščanja v kapsulo ali žile ledvičnega sinusa II – tumor sega preko kapsule ledvice, odstranjen v zdravo, morebitni tumorski tromb je lahko zunaj ledvice, a je odstra - njen v celoti, skupaj s primarnim tumorjem III – makroskopski ali mikroskopski pooperativni ostanek tumorja s prisotnostjo tumorja v kirurškem robu, neoperabilni tumor , zasevki v trebušnih bezgavkah, peritonealni zasevki, ruptura tumorja ali prisotnost tumorskega tromba v kirurškem robu oz. odstranitev tromba v več kosih IV – hematogeni razsoj (jetra, pljuča, kosti, možgani) ali zasevki v bezgavkah zunaj trebuha V – obojestranski tumor 201 Slov Pediatr 2018; 25 Zdravljenje obsega predoperativno KT in poope - rativno KT ter kirurško odstranitev primarnega tumorja in morebitnih zasevkov , glede na stadij in histološki podtip tumorja pa tudi obsevanje le - žišča tumorja in zasevkov (1). Predoperativna KT po SIOP Umbrella 2016 za stadije I–III vključu - je štiritedensko kemoterapijo v sestavi vinkristin (VCR) in aktinomicin D (ACT), za stadij IV pa zdravljenje podaljšamo na šest tednov ter VCR in ACT dodamo še doksorubicin (DOXO). Pristop k predoperativnemu zdravljenju bolnikov z oboje - stranskim tumorjem obsega začetno šesttedensko KT z VCR in ACT , nato pa trajanje predoperativ - nega zdravljenja prilagajamo individualno glede na zmanjšanje tumorja, predvsem zaradi ohranitve čim večjega števila nefronov (angl. nephron sparing su - r gery) ob odstranitvi tumorja na obeh ledvicah (1). Po kirurški odstranitvi opravimo histološki pregled tumorja, določimo lokalni stadij in histološki podtip nefroblastoma, odziv na predoperativno kemotera - pijo ter trajanje in obseg pooperativne KT . Shema pooperativnega zdravljenja je precej kompleksna in lahko traja 4–34 tednov , obsega pa kombinacijo raz - ličnih kemoterapevtikov glede na skupino tveganja za ponovitev bolezni (1). Obsevanje ležišča tumorja je indicirano pri bolni - kih s stadijem III in z difuzno anaplazijo od stadija II dalje, obsevanje celega trebuha pa pri spontani ali intraoperativni rupturi tumorja. Odmerki zna - šajo 14–36 Gy . Obsevanje pljučnih zasevkov v skupnem odmerku do 15 Gy je potrebno, če je za - sevkov veliko in so na računalniškotomografskem (CT) posnetku prsnega koša prisotni še 10 tednov po pooperativni KT , v primeru mikroskopskega ali makroskopskega ostanka odstranjenega zasevka in v primeru neugodnega histološkega izvida ne glede na odgovor zasevkov na KT (1). Celokupno preživetje bolnikov z nefroblastomom je visoko in znaša 90 % pri bolezni, omejeni na led - vico, in 75 % pri lokalnih ali oddaljenih zasevkih. Približno četrtino bolnikov uvrščamo v skupino z neugodnim potekom bolezni zaradi neugodnih hi - stoloških značilnosti (blastemski podtip ali podtip z difuzno anaplazijo), zaradi obojestranske priza - detosti ledvic ali zgodnje ponovitve bolezni. Delež preživelih z zgodnjimi in/ali poznimi posledicami zdravljenja je 25 % (1–4), zato je optimalno načr - tovanje zdravljenja bistveno ne le zaradi izida bole - zni, ampak tudi za zagotavljanje kakovosti nadalj - njega življenja (1, 10). Glede na histološke značilnosti odstranjenega tu - morja razlikujemo tri skupine tveganja: nizko tve - ganje (popolna nekroza in cistični delnodiferencira - ni podtip), zmerno tveganje (regresivni, stromalni, mešani, epitelni in žariščno-anaplastični podtip) in visoko tveganje (podtip z difuzno anaplazijo in blastemski podtip) (1, 10, 1 1). Biološki označeval - ci nefroblastoma pri R TSG še niso uvrščeni med razvrstitvena merila za obravnavo bolnikov , a so predmet znanstvenih raziskav (1 1, 12, 13). Načr - tovanje zdravljenja po priporočilih skupine Chil - drens‘ oncology group (COG) za razliko od R TSG že vključuje citogenetsko merilo, kot je izguba dela kromosomov 1p in 16q v tumorskem tkivu (10, 14, 15). Razlika v pristopu k zdravljenju med priporo - čili skupine R TSG in COG je tudi, da po priporo - čilih COG opravimo primarno kirurško odstranitev tumorja, ki ji sledi pooperativna kemoterapija glede na histološko sliko nativnega tumorja z upošteva - njem rezultatov nekaterih citogenetskih analiz, tre - nutno znanih genetskih označevalcev nefroblasto - ma (10, 16). Pri približno 10 % bolnikov je nastanek tumorja povezan z mutacijami zarodnih celic, kot so toč - kovne mutacije in delecije gena WT1 (W AGR in Denys-Drashev sindrom), duplikacije ali vtisnjenje kromosoma 1 1p15 (BWS), mutacije gena DIS3L2 (Perlmanov sindrom) in genov BRCA2 in DICER1 (17, 18, 19). Pri 30 % bolnikov najdemo v tumorju somatske mutacije genov WT1, CTNNB1in WTX, redkeje genov TP53, DIS3L2, FBXW7, MYCN in DICER1 (16,17). 202 Slov Pediatr 2018; 25 Kongenitalni mezoblastni nefrom. Kongenitalni (prirojeni) mezoblastni nefrom (KMN) je najpo - gostejši solidni tumor ledvice pri novorojenčkih in dojenčkih do 3. meseca starosti. Imenujemo ga tudi fetalni hamartom ledvice in predstavlja 3 % vseh otroških ledvičnih tumorjev . T ipično se kaže z ne - občutljivo zatrdlino v trebuhu, kasneje pa se razvi - jeta povišan krvni tlak in makrohematurija. Ugoto - vimo ga lahko že prenatalno (1, 9, 20). Histološko razlikujemo med klasičnim, celularnim in mešanim KMN. Zdravljenje obsega radikalno kirurško od - stranitev prizadete ledvice, ki ji pri stadiju III sledi pooperativna KT v sestavi VCT in ACT . Celokupno preživetje je dobro in znaša več kot 95 % (1, 9). Maligni rabdoidni tumor ledvice. Rabdoidni tu - mor ledvice je visoko maligen. V rh pojavljanja je med 10. in 18. mesecem starosti, pri tretjini bolni - kov pa je razsejan že ob ugotovitvi bolezni. Glav - ni simptom je hematurija, lahko s pridruženimi simptomi glede na mesto zasevkov ali sinhronih rabdoidnih tumorjev s predilekcijskimi mesti, kot so osrednji živčni sistem, mehka tkiva in jetra. T u - mor ima značilno mutacijo gena SMARCB1, ki je v 30 % tudi zarodna. Zdravljenje obsega radikalno odstranitev prizadete ledvice s kombinacijo visoko - dozne KT in obsevanja. Celokupno preživetje je do 30 % (1, 9, 20). Svetlocelični sarkom ledvice. Svetlocelični sar - kom ledvice se pojavlja med 1. in 4. letom starosti in je drugi najpogostejši ledvičnih tumor pri otrocih. Zasevki v kosteh so prisotni pri 60 % bolnikov in jih lahko spremlja kostna bolečina. Zdravimo ga s kirurško odstranitvijo prizadete ledvice, ki ji sledi multimodalna KT . Celokupno preživetje bolnikov je 80 % (1, 9, 20). Ledvičnocelični karcinom. Ledvičnocelični (re - nalnocelični) karcinom (RCC) predstavlja pri - bližno 2 % vseh otroških ledvičnih tumorjev in se največkrat pojavi po 9. letu starosti, lahko v po - vezavi s von Hippel-Lindauovo boleznijo in tube - rozno sklerozo. Prisotni sta zatrdlina v trebuhu in makroskopska hematurija, v povprečju pa je tumor manjši kot nefroblastom. Ob ugotovitvi bolezni ima tretjina bolnikov lokalne ali oddaljene zasev - ke. Pri otrocih se RCC glede na histološki izgled in biološke značilnosti tumorskega tkiva razlikuje od RCC pri odraslih. Pri otrocih sta najpogostejša histološka podtipa papilarni RCC in s translokacijo Xp1 1 povezan RCC. Zdravljenje vključuje kirurško odstranitev prizadete ledvice, vključno z lokalnimi bezgavkami. Celokupno preživetje je pri omejeni bolezni do 85 %. Standardna KT in obsevanje sta praviloma neučinkovita. Za obliko bolezni z zasev - ki, pri kateri je verjetnost ozdravitve do 30 %, upo - rabljamo inhibitorje mT or in zaviralce tirozinske kinaze (1, 9, 20, 21). ZAKLJUČEK Po sodobnih smernicah je izid zdravljenja pri otrocih z ledvičnim tumorjem v splošnem ugoden, a obsta - jajo podskupine z bistveno slabšim izidom bolezni in kakovostjo življenja po zaključenem zdravljenju. Glavni cilj izboljšanja obravnave otrok z ledvičnim tumorjem je zdravljenje, ki vključuje nova znanja o bioloških značilnostih tumorja, predvsem pri histo - loško neugodnih podtipih ter ponovitvah bolezni. LITERATURA 1. Umbrella protocol SIOP-R TSG 2016, A SIOP Renal tumours study group prospective clinical study . 2. Lopes R et al. Recent advances in the man - agement of W ilms’ tumor . F1000 Res 2017; 6: 670. 3. Denes FT et al. Pediatric Genitourinary On - cology: Front Pediatr 2013; 1: 48. 4. W eksber g R et al. Beckwith-W iedemann syn - drome. EurJHum Genet 2010; 18(1): 8–14 5. Poerink-Stockschlader J et al. Acquired V on W illebrand disease in children with a W ilms‘ tumor . Med Pediatr Oncol 1996; 26(4): 238– 43. 203 Slov Pediatr 2018; 25 6. Emir S. W ilms tumor with intravascular tumor thrombus. T ransl Pediatr 2014; 3(1): 29–33. 7. Schenk JP et al. Role of MRI in the man - agement of patients with nephroblastoma. Eur Radiol 2008; 18(4): 683–91. 8. Grundy PE et al. Clinical significance of pulmo - nary nodules detected by CT and Not CXR in patients treated for favorable histology W ilms tumor on national Wilms tumor studies-4 and -5: a report from the Children›s Oncology Group. Pediatr Blood Cancer 2012; 59(4): 631–5. 9. Ross J. W ilms tumor: updated strategies for evaluation and management. Contemp Urol 2006 1 1: 18–29 10. Dome SJ et al. Advances in W ilms tumor treatment and biology: Progress through in - ternational collaboration. J Clin Oncol 2015; 27(33): 2999–3007. 11. Brook J et al. Biology and treatment of renal tumours in childhood. Eur J Cancer 2016; 68: 179–95. 12. Irtan S et al. W ilms tumor: ‚‘State of the art‘ ‘ update 2016: Semin Pediatr Sur g 2016; 25(5): 250–6. 13. Szychot E et al. W ilms’ tumor: biology , di - agnosis and treatment. T ransl Pediatr 2014; 3(1): 12–24. 14. Charlton J et al. Biomarkers to detect W ilms tumors in pediatric patients: where are we now? Future Oncol 2015; 1 1(15): 2221–34. 15. Cone EB et al. Biomarkers for W ilms tumor: A systematic review . Pediatr Urol 2016; 196: 1530–1535. 16. McQuaid JW et al. Biomarkers for W ilms tu - mor: A brave new world. J Urol 2016; 196(5): 1337–8. 17. Lopes R et al. Recent advances in the ma - nagement of W ims‘ tumor: F1000Res. 2017; 6: 670. 18. T orrezan GT et al. Recurrent somatic muta - tion in DROSHA induces microRNA profile changes in W ilms tumour . Nat Commun 2014; 9(5): 4039. 19. Rakheja D et al. Somatic mutations in DRO - SHA and DICER1 impair microRNA bioge - nesis through distinct mechanisms in W ilms tumors. Nat Commun 2014; 2: 4802. 20. Ahmed HU et al. Part II: treatment of primary malignant non-W ilms’ renal tumours in chil - dren. Lancet Oncol 2007; 8(9): 810–42. 21. Spreafico F et al. Renal cell carcinoma in chil - dren and adolescents. Expert Rev Anticancer Ther 2010; 10(12): 1967–78. Kontaktna oseba / Contact person: Simona Lucija A včin, dr . med. Klinični oddelek za otroško hematologijo in onko - logijo Pediatrična klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Bohoričeva 20 SI-Ljubljana Slovenija E-pošta: simona.avčin@kclj.si Prispelo/Received: 10. 8. 2018 Sprejeto/Accepted: 16. 8. 2018