Med Razgl. 2015; 54 (4): 471-8 • Raziskovalni članek
471
Dora Mahkovic1, Darja Paro Panjan2
Uporaba tehnologije zaznavanja svetlobe valovnih dolžin blizu spektra infrardeče svetlobe za oceno bolečine pri novorojenčkih*
The Use of Near-infrared Wavelength Detection Technology for Assessing Pain in Newborns
izvleček_
KLJUČNE BESEDE: svetloba valovnih dolžin blizu spektra infrardeče svetlobe, lokalna tkivna nasičenost s kisikom, bolečina, novorojenčki
IZHODIŠČA. Prepoznavanje bolečine pri novorojenčkih je težavno in velikokrat podcenjeno. Odziv na bolečinski dražljaj lahko opredelimo z različnimi lestvicami, ki merijo spremembo vedenja, ter z meritvami fizioloških parametrov, kot npr. število srčnih utripov in vdihov na minuto ter nasičenost arterijske krvi s kisikom. Tehnologija zaznavanja svetlobe valovnih dolžin blizu spektra infrardeče svetlobe omogoča oceno lokalne tkivne nasičenosti s kisikom v različnih organih. Namen naše naloge je bil ugotoviti, ali pride ob bolečinskem dražljaju do sprememb lokalne tkivne nasičenosti s kisikom v somatosenzoričnem delu možganske skorje novorojenčkov. Postavili smo hipotezi, da bolečinski dražljaj (venepunkcija) povzroči spremembo lokalne tkivne nasičenosti s kisikom v somatosenzoričnih delih možganske skorje in hkrati spremembo števila srčnih utripov in vdihov na minuto ter spremembo nasičenosti arterijske krvi s kisikom. METODE. V prospektivno raziskavo smo zaporedno vključili 28 novorojenčkov, zdravljenih na Kliničnem oddelku za neonatologijo Pediatrične klinike Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana v obdobju od decembra 2011 do aprila 2012. Preiskovancem smo merili lokalno tkivno nasičenost s kisikom nad levo in desno možgansko poloblo, šte vilo srčnih utripov in vdihov na minuto ter nasičenost arterijske krvi s kisikom v treh časov nih intervalih: dve minuti pred bolečinskim dražljajem, ob bolečinskem dražljaju in dve minuti po bolečinskem dražljaju. Spremenljivke smo testirali s Tuckeyjevim testom za hkratno mnogokratno primerjavo podatkov. REZULTATI. Pri bolečinskem dražljaju je prišlo do padca najvišjih, najnižjih in srednjih vrednosti lokalne tkivne nasičenosti s kisikom v somato -senzoričnih predelih skorje obeh možganskih polobel. Dokazali smo povečanje števila srč nih utripov na minuto ob bolečinskem dražljaju. Sprememb števila vdihov na minuto in nasičenosti arterijske krvi s kisikom ob bolečinskem dražljaju nismo dokazali. ZAKLJUČKI. Bolečinski dražljaj povzroči spremembo lokalne tkivne nasičenosti s kisikom v somatosen -zoričnem predelu možganske skorje obeh možganskih polobel. Merjenje lokalne tkivne nasičenosti s kisikom bi lahko bilo v pomoč pri oceni bolečine pri novorojenčkih v klinični praksi.
1	Dora Mahkovic, dr. med., Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana; dora.mahkovic@gmail.com
2	Izr. prof. Darja Paro Panjan, dr. med., Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana
* Delo je bilo leta 2012 objavljeno kot Prešernova naloga z naslovom Lokalna tkivna nasičenost s kisikom v somatosenzoričnem delu možganske skorje pri bolečinskem odzivu novorojenčkov.
472
Dora Mahkovic, Darja Paro Panjan Uporaba tehnologije zaznavanja svetlobe valovnih dolžin .,
abstract_
KEY WORDS: near-infrared spectroscopy, regional tissue oxygen saturation, pain, neonates
BACKGROUNDS. Pain in newborns is often difficult to recognize and therefore to treat. Changes in heartbeats per minute, respiration rate and peripheral oxygen saturation levels are most often considered to indicate pain in newborns. Near- infrared spectroscopy technology permits continuous bedside monitoring of regional tissue oxygen saturation by measuring changes in the concentration of oxygenated and deoxygenated hemo globin. The aim of our study was to determine whether regional tissue oxygen saturation in the somatosensory cortex of the brain changes in response to painful stimulation. We hypothesized that painful stimulus (venipuncture) is associated with change in regional tissue oxygen saturation in the somatosensory cortex of the brain and change in heartbeats per minute, respiration rate and peripheral oxygen satura tion levels. METHODS. In our prospective study, we consecutively included 28 new-borns. The children were treated at the Department of Neonatal Care, University Medical Centre Ljubljana from December 2011 to April 2012. We measured regional tissue oxy -gen saturation in the somatosensory cortex of the brain, heartbeats per minute, res piration rate and peripheral oxygen saturation levels two minutes before the venipuncture, at the moment of venipuncture and two minutes after venipuncture. The results were tested using Tuckey's range test. RESULTS. There was a statistically sig -nificant difference in regional tissue oxygen saturation in the somatosensory cortex of the brain at the moment of venipuncture compared to regional tissue oxygen sat uration before venipuncture. We also found a statistically significant difference in heart beats per minute. We found no statistically significant difference in respiration rate and peripheral oxygen saturation levels. CONCLUSIONS. Painful stimulation causes changes in the regional tissue oxygenation in the somatosensory cortex of the brain. Our results could indicate the use of near -infrared spectroscopy for recognizing acute pain in newborns.
IZHODIŠČA
Novorojenčki na neonatalnih oddelkih in v enotah intenzivne terapije so v sklopu diagnostičnih in terapevtskih metod pogo -sto izpostavljeni bolečim postopkom (1,2). Dokazali so, da pogosta bolečina v času razvoja povzroči nevro - anatomske spremembe v razvijajočih se možganih in vodi do vedenj -skih motenj ter dolgoročnih sprememb v dojemanju bolečine (3, 4). Predhodne raziskave na tem področju so kot primerne pokazatelje akutne bolečine pri novorojenč kih dokazale spremembe vedenja in spre membe različnih fizioloških parametrov, kot so sprememba števila srčnih utripov in vdi -hov na minuto ter nasičenosti arterijske krvi
s kisikom (SaO2) (5-11). Dokazali so, da pri -de ob bolečinskem dražljaju pri novorojen čkih do statistično značilnega povečanja števila srčnih utripov na minuto, varia bilnosti srčnega utripa in krvnega tlaka, povečanja števila vdihov na minuto ter do zmanjšanja SaO2 zaradi vazokonstrikcije ob delovanju simpatičnega avtonomnega siste ma (1, 12-15). Novejše raziskave so dokazale vpliv bolečine na prevodnost kože pri novorojenčkih (9, 10). Zaradi povečanega potenja ob delovanju simpatičnega sistema pride ob bolečini do povečane prevodnosti kože na plantarnem delu stopala in palmar nem delu dlani (9). Kot manj občutljive metode ocenjevanja bolečine so avtorji
Med Razgl. 2015; 54 (4):
473
opisovali spremembe vedenja, kot so jok, sunkoviti gibi telesa in spremembe obrazne mimike (5, 7). Raziskave so pri ocenjevanju bolečine dokazale tudi uporabnost bolečinskih lestvic, ki združujejo vedenjske in fiziološke parametre (12, 16-18).
Tehnologija zaznavanja svetlobe valovnih dolžin blizu spektra infrardeče svetlo be (angl. near infrared spectroscopy, NIRS) omogoča določanje razmerja med oksigeni -ranim in deoksigeniranim hemoglobinom v tkivu in s tem oceno lokalne preskrblje -nosti in porabe kisika (19). Omogoča nein -vazivno in nenehno spremljanje možganske hemodinamike in nasičenosti s kisikom, zato je uporabnost metode velika predvsem v enotah intenzivne terapije novorojenč kov (20). Dokazali so uporabnost NIRS pri spremljanju učinkov intenzivne terapije na razvoj možganov prezgodaj rojenih otrok in pri vrednotenju sprememb v možganih pri hipoksično - ishemični encefalopatiji (21,22). Pred našo raziskavo je bila leta 2007 objavljena le ena manjša študija na področju upo rabe NIRS pri prepoznavanju bolečine novo rojenčkov. Slaterjeva in sodelavci so merili spremembo lokalne tkivne nasičenosti s ki sikom (angl. regional tissue oxygen saturation, rSO2) ob venepunkciji v heterogeni skupini z 12 vključenimi novorojenčki, ki so imeli gestacijsko starost od 26 do 40 tednov (23). Hkrati z rSO2 so bolečino ocenjevali z eno od vedenjskih bolečinskih lestvic (angl. premature infant pain profile, PIPP), ki poda oceno bolečine na podlagi sprememb vedenja in gibov (12). Dokazali so spremembo rSO2 v somatosenzoričnih delih možganov ob bolečini in dobro povezanost med spremem bo rSO2 in oceno PIPP (23). Največja po -vezanost je bila med spremembo rSO2 in spremembo obrazne mimike. V nekaterih primerih je prišlo do spremembe rSO2 v so matosenzoričnih delih možganov brez spre membe obrazne mimike, kar so si avtorji raz lagali z nezrelostjo živčnega sistema. Glede na rezultate so sklepali, da je uporaba NIRS bolj zanesljiva pri ugotavljanju prisotnosti
bolečine pri novorojenčkih v primerjavi z vedenjskimi lestvicami oziroma da odsotnost sprememb vedenja ne pomeni odsotnost bolečine (23).
Namen naše raziskave je bil ugotoviti, ali pride pri venepunkciji v skupini donoše -nih novorojenčkov do sprememb rSO2 v so -matosenzoričnih delih možganske skorje, do sprememb števila srčnih utripov in vdi hov na minuto ter SaO2. Naši hipotezi sta bili, da venepunkcija povzroči spremembo rSO2 v somatosenzoričnih delih možganov novorojenčkov in spremembo števila srčnih utripov in vdihov na minuto ter spremem bo v SaO2.
METODE
Prospektivna študija je potekala na Kliničnem oddelku za neonatologijo Pediatrične klinike Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana, v obdobju od 1. decembra 2011 do 30. aprila 2012. V raziskavo smo vključili 35 zaporedno sprejetih novorojenčkov z gestacijsko starostjo od 37 do 42 tednov in postnatalno starostjo od 0 do 30 dni, ki so bili sprejeti na Klinični oddelek za neo natologijo zaradi različnih vzrokov in so ime li predviden venozni odvzem krvi v sklopu diagnostične obravnave. Razlogi za sprejem v bolnišnično oskrbo so bili različni in so prikazani v tabeli 1. Vključili smo donošene novorojenčke v starosti 0-30 dni. Izključi -tveni dejavniki so bili:
•	nedonošenost,
•	hemodinamska nestabilnost,
•	dokazane prirojene nepravilnosti,
•	povišana telesna temperatura in
•	prejemanje pomirjeval, sredstev proti bolečini ali anestetičnih sredstev v zad njih 24 urah.
Raziskava je potekala v skladu z nače li Helsinške deklaracije o biomedicinskih raziskavah na človeku. Odobrila jo je Komi -sija Republike Slovenije za medicinsko eti ko (št. odobritve 123/08/11). Vsi starši so pred vključitvijo v raziskavo podpisali izja vo o strinjanju s sodelovanjem.
474
Dora Mahkovic, Darja Paro Panjan Uporaba tehnologije zaznavanja svetlobe valovnih dolžin .,
Tabela 1. Razlogi za bolnišnično obravnavo vključenih novorojenčkov.
Diagnoza
število novorojenčkov (N = 28)
akutni bronhiolitis sistolni šum aspiracija mekonija sum na sepso dihalna stiska hiperbilirubinemija hidronefroza
V raziskavi smo merili rSO2 nad levim in desnim delom somatosenzorične možganske skorje, število srčnih utripov in vdi -hov na minuto ter SaO2 dve minuti pred, med in dve minuti po bolečinskem dražljaju - venepunkciji. Meritve števila srčnih utripov in vdihov na minuto ter SaO2 smo opravili z monitorjem Philips Intelli -Vue MP50. Elektrode za merjenje števila srčnih utripov in vdihov na minuto ter sen zor za merjenje nasičenosti hemoglobina s kisikom smo novorojenčkom namestili eno uro pred začetkom izvajanja meritev. Za merjenje rSO2 z metodo NIRS smo uporabili sistem INVOS (angl. Somanetics In Vivo Optical Spectroscopy). Elektrode smo prile -pili na kožo nad somatosenzoričnimi pre deli možganov eno uro pred bolečinskim dražljajem. Venepunkcijo je pri vseh meri -tvah izvajala ista medicinska sestra. Novo rojenčki med postopkom niso imeli igralne dude, prav tako niso prejeli protibolečinskih sredstev. Sedem novorojenčkov smo zara di neuspelih meritev izključili iz raziskave. Pri petih je zaradi premikanja prišlo do odle pitve elektrod s kože med meritvijo, pri dveh
novorojenčkih prva venepunkcija ni uspe -la, zato je bila potrebna ponovna izvedba.
Statistična analiza
Normalnost porazdelitve podatkov smo testirali s postopkom Univariate. Pri obde -lavi podatkov s statističnim modelom smo uporabili postopek General Linear Models. Spremembe spremenljivk v različnih časovnih intervalih smo analizirali s Tuckeyje-vim testom za hkratno mnogokratno pri -merjavo podatkov. Za statistično značilne razlike smo rezultate vrednotili s stopnjo tveganja p < 0,05. Za statistično obdelavo podatkov smo uporabili programski paket SAS/STAT (SAS 9.2., 2012, ZDA).
REZULTATI
V skupini novorojenčkov je bilo 13 (46,4 %) deklic in 15 (53,6%) dečkov. Povprečna starost vključenih otrok je bila 12,3 dni (standardni odklon 8,273), njihova pov -prečna teža pa 3.180 g (standardni odklon 553,194). V skupini otrok ni bilo odstopanj od normalne porazdelitve vrednosti spre menljivk.
Med Razgl. 2015; 54 (4):	35
Ob bolečinskem dražljaju je v skupini opazovanih otrok prišlo do padca srednjih vrednosti rSO2 v somatosenzoričnih predelih skorje obeh možganskih polobel (tabela 2). Dokazali smo statistično značilno
minuti po vbodu statistično značilno več ja od srednje vrednosti števila utripov na minuto dve minuti pred vbodom (tabela 3). V skupini otrok nismo dokazali statistično značilne razlike v srednjih vrednostih šte
razliko v vrednostih rSO2 leve in desne vila vdihov na minuto in SaO2 med izbra poloble ob vbodu in dve minuti po vbodu, v primerjavi z vrednostmi rSO2 dve minu -ti pred vbodom (tabela 2).
Pri merjenju fizioloških parametrov v izbranih časovnih intervalih smo dokazali statistično značilno razliko med srednjimi vrednostmi števila srčnih utripov na minu to ob različnih trenutkih meritev. Srednja vrednost števila srčnih utripov je bila v sku pini novorojenčkov med vbodom in dve
nimi časovnimi intervali (tabela 3).
razprava
Namen naše raziskave je bil ugotoviti, ali pride pri novorojenčkih ob bolečinskem draž ljaju do sprememb rSO2 v somatosenzorič nih delih možganske skorje in do sprememb fizioloških parametrov. Dokazali smo, da je ob bolečinskem dražljaju pri opazovanih novorojenčkih prišlo do sprememb rSO2
Tabela 2. Srednje, najnižje in najvišje vrednosti tkivne nasičenosti s kisikom v somatosenzoričnem delu leve in desne možganske poloble v izbranih časovnih intervalih. rSO2 - lokalna tkivna nasičenost s kisikom.
N = 28	vrednost	Dve minuti pred vbodom	Ob vbodu	Dve minuti po vbodu	Standardni odklon	p-vrednost (Tuckeyjev test)
rSO2	srednja	75,611	72,374	72,442		
leva	najnižja	67	55	62	0,721	<0,013a
polobla	najvišja	95	83	87		
rSO2	srednja	77,522	74,414	74,116		
desna	najnižja	69	62	67	0,747	<0,015a
polobla	najvišja	93	90	85		
a Povprečne vrednosti so se statistično značilno razlikovale (p < 0,05).
Tabela 3. Srednje, najnižje in najvišje vrednosti fizioloških parametrov v izbranih časovnih intervalih. SaO2 - nasičenost arterijske krvi s kisikom.
N = 28	vrednost	Dve minuti pred vbodom	Ob vbodu	Dve minuti po vbodu	Standardni odklon	p-vrednost (Tuckeyjev test)
Število srčnih	srednja	137,743	161,351	158,742		
utripov	najnižja	105	85	122	2,957	<0,012a
na minuto	najvišja	160	192	200		
Število	srednja	39,337	43,111	41,764		
vdihov	najnižja	18	25	31	1,652	0,263
na minuto	najvišja	58	59	65		
	srednja	96,341	94,653	93,440		
SaO2	najnižja	80	70	80	1,054	0,184
	najvišja	100	100	100		
a Povprečne vrednosti so se statistično značilno razlikovale (p < 0,05).
476
Dora Mahkovic, Darja Paro Panjan Uporaba tehnologije zaznavanja svetlobe valovnih dolžin .,
v somatosenzoričnih delih možganske skorje. Ob bolečinskem dražljaju je prišlo tudi do sprememb števila srčnih utripov na minuto, nismo pa dokazali spremembe števila vdihov na minuto in SaO2 ob bolečinskem dražljaju.
Z raziskavo smo potrdili hipotezo, da bo -lečinski dražljaj povzroči spremembo rSO2 v somatosenzoričnih delih možganov novo rojenčkov. Rezultati so primerljivi z rezultati predhodne raziskave Slaterjeve in sodelavcev; prednost naše raziskave je, da je potekala na večjem vzorcu novorojenč kov ter da so bili preiskovanci bolj primerljivi tako glede na gestacijsko kot tudi glede na postnatalno starost. Nedonošenost je bila v naši raziskavi eden od izključitvenih kri -terijev, saj smo sklepali, da bi nezrelost živč nega in kardiorespiratornega sistema lahko vplivala na rezultate. Druga pomembna razlika med študijama je, da smo v naši raziskavi rSO2 merili tudi dve minuti po venepunk -ciji. Ugotovili smo, da je bila rSO2 statistično značilno različna od izhodiščne vrednosti še dve minuti po bolečinskem dražljaju. Sklepamo lahko, da nenadna bolečina pri novorojenčkih sproži dalj časa trajajoč odziv v osrednjem živčevju. Rezultati naše razi -skave nakazujejo uporabnost NIRS za oceno prisotnosti akutne bolečine pri novorojenč kih. Kvalitativna ocena bolečine, ki bi bila primerljiva objektivizirani oceni na vizualno analogni bolečinski lestvici, ostaja težavna, saj so vrednosti rSO2 v možganih novo -rojenčkov odvisne od številnih dejavnikov, predvsem gestacijske starosti in prisotno sti različnih bolezenskih stanj (24). Potrebna bi bila večja raziskava na skupinah novo rojenčkov različnih gestacijskih starosti, ki bi potrdila uporabo NIRS za kvantitativno in kvalitativno oceno akutne bolečine pri novorojenčkih.
V raziskavi smo dokazali, da bolečina pri novorojenčkih povzroči povečanje števila
srčnih utripov na minuto. Naši rezultati so pričakovani in so primerljivi z rezultati predhodnih raziskav (8, 13, 15). Avtorji so si povečanje števila srčnih utripov razlaga li z aktivacijo simpatičnega nitja avtonom nega živčnega sistema, ki je tesno povezano z nocioceptivnim živčnim sistemom, oba pa sta pri novorojenčkih že razvita (25-27). V nasprotju s pričakovanji nismo potrdili hipoteze, da bolečinski dražljaj pri novoro jenčkih vpliva na število vdihov na minuto in SaO2. Oba parametra sta se že v nekaterih novejših raziskavah izkazala za manj zanes ljiva pokazatelja bolečine (28). Dokazali pa so, da je njuna zanesljivost večja pri upo rabi v sklopu neonatalnih bolečinskih les tvic, kot je npr. PIPP (11). Na naše rezultate bi lahko vplivala različna bolezenska sta nja vključenih novorojenčkov ali manjša natančnost pri izvajanju nekaterih meritev.
Omeniti moramo še nekatere pomanj kljivosti naše raziskave. Prva slabost je bila predvsem majhno število vključenih novo rojenčkov. Kljub natančnim vključitvenim kriterijem, je bila skupina preiskovancev heterogena glede bolezenskih stanj, kar je lahko vplivalo na rezultate. Zaradi pomanj kanja števila sodelujočih preiskovalcev pri meritvah so bile nekatere od njih, predvsem merjenje števila vdihov na minuto, pri nekaj preiskovancih verjetno opravljene manj natančno.
ZAKLJUČKI
Z našo raziskavo smo potrdili prisotnost fizioloških sprememb ob bolečinskem dražljaju in s tem dodatno poudarili pomen pre poznave bolečinskega dražljaja pri novoro jenčkih. Naši rezultati nakazujejo možnost uporabe tehnologije NIRS za oceno prisotnosti akutne bolečine pri novorojenčkih. Za potrditev vloge NIRS pri zaznavanju in kvalitativni oceni bolečine novorojenčkov so potrebne nadaljnje večje študije.
Med Razgl. 2015; 54 (4):
477
literatura
1.	Stevens BJ, Harrison D, Rashotte J, et al. Pain assessment and intensity in hospitalized children in Canada. J Pain. 2012; 13 (9): 857-65.
2.	Foster J, Spence K, Henderson-Smart D, et al. Procedural pain in neonates in Australian hospitals: a survey update of practices. J Paediatr Child Health. 2013; 49 (1): 35-9.
3.	Anand KJ, Coskun V, Thrivikraman KV, et al. Long-term behavioral effects of repetitive pain in neonatal rat pups. Physiol Behav. 1999; 66 (4): 627-37.
4.	Anand KJ. Pain, plasticity, and premature birth: a prescription for permanent suffering? Nat Med. 2000; 6 (9): 971-3.
5.	Grunau RV, Johnston CC, Craig KD. Neonatal facial and cry responses to invasive and non-invasive procedures. Pain. 1990; 42 (3): 295-305.
6.	Van Dijk M, de Boer JB, Koot HM, et al. The association between physiological and behavioral pain measures in 0- to 3-year-old infants after major surgery. J Pain Symptom Manage. 2001; 22 (1): 600-9.
7.	Schiavenato M, Butler-O'Hara M, Scovanner P. Exploring the association between pain intensity and facial display in term newborns. Pain Res Manag. 2011; 16 (1): 10-2.
8.	Lindh V, Wiklund U, Sandman PO, et al. Assessment of acute pain in preterm infants by evaluation of facial expression and frequency domain analysis of heart rate variability. Early Hum Dev. 1997; 48 (1-2): 131-42.
9.	Munsters J, Wallstrom L, Agren J, et al. Skin conductance measurements as pain assessment in newborn infants born at 22-27 weeks gestational age at different postnatal age. Early Hum Dev. 2012; 88 (1): 21-6.
10.	Eriksson M, Storm H, Fremming A, et al. Skin conductance compared to a combined behavioural and physiological pain measure in newborn infants. Acta Paediatr. 2008; 97 (1): 27-30.
11.	Holsti L, Grunau RE, Oberlander TF, et al. Is it painful or not? Discriminant validity of the Behavioral Indicators of Infant Pain (BIIP) scale. Clin J Pain. 2008; 24 (1): 83-8.
12.	Stevens B, Johnston C, Petryshen P, et al. Premature Infant Pain Profile: development and initial validation. Clin J Pain. 1996; 12 (1): 13-22.
13.	Schaffer L, Burkhardt T, Muller-Vizentini D, et al. Cardiac autonomic balance in small-for-gestational-age neonates. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008; 294 (2): 884-90.
14.	Faye PM, De Jonckheere J, Logier R, et al. Newborn infant pain assessment using heart rate variability analysis. Clin J Pain. 2010; 26 (9): 777-82.
15.	Logier R, De Jonckheere J, Jeanne M, et al. Fetal distress diagnosis using heart rate variability analysis: design of a high frequency variability index. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2008; 2008: 4728-31.
16.	Van Dijk M, Roofthooft DW, Anand KJ, et al. Taking up the challenge of measuring prolonged pain in (premature) neonates: the COMFORTneo scale seems promising. Clin J Pain. 2009; 25 (7): 607-16.
17.	Hummel P, Puchalski M, Creech SD, et al. Clinical reliability and validity of the N-PASS: neonatal pain, agitation and sedation scale with prolonged pain. J Perinatol. 2008; 28 (1): 55-60.
18.	Lawrence J, Alcock D, McGrath P, et al. The development of a tool to assess neonatal pain. Neonatal Netw. 1993; 12 (6): 59-66.
19.	Ancora G, Maranella E, Grandi S, et al. Early predictors of short term neurodevelopmental outcome in asphyxiated cooled infants. A combined brain amplitude integrated electroencephalography and near infrared spectroscopy study. Brain Dev. 2013; 35 (1): 26-31.
20.	Van Bel F, Lemmers P, Naulaers G. Monitoring neonatal regional cerebral oxygen saturation in clinical practice: value and pitfalls. Neonatology. 2008; 94 (4): 237-44.
21.	Greisen G, Leung T, Wolf M. Has the time come to use near-infrared spectroscopy as a routine clinical tool in preterm infants undergoing intensive care? Philos Trans A Math Phys Eng Sci. 2011; 369 (1955): 4440-51.
22.	Wintermark P, Hansen A, Warfield SK, et al. Near-infrared spectroscopy versus magnetic resonance imaging to study brain perfusion in newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy treated with hypothermia. Neuroimage. 2014; 85: 287-93.
23.	Slater R, Cantarella A, Franck L, et al. How well do clinical pain assessment tools reflect pain in infants? PLoS Med. 2008; 5 (6): 129.
24.	McNeill S, Gatenby JC, McElroy S, et al. Normal cerebral, renal and abdominal regional oxygen saturations using near-infrared spectroscopy in preterm infants. J Perinatol. 2011; 31 (1): 51-7.
25.	Appelhans BM, Luecken LJ. Heart rate variability and pain: associations of two interrelated homeostatic processes. Biol Psychol. 2008; 77 (2): 174-82.
478
Dora Mahkovic, Darja Paro Panjan Uporaba tehnologije zaznavanja svetlobe valovnih dolžin .,
26.	Cong X, Ludington-Hoe SM, McCain G, et al. Kangaroo Care modifies preterm infant heart rate variability in response to heel stick pain: pilot study. Early Hum Dev. 2009; 85 (9): 561-7.
27.	Longin E, Gerstner T, Schaible T, et al. Maturation of the autonomic nervous system: differences in heart rate variability in premature vs. term infants. J Perinat Med. 2006; 34 (4): 303-8.
28.	Ledowski T, Reimer M, Chavez V, et al. Effects of acute postoperative pain on catecholamine plasma levels, hemodynamic parameters, and cardiac autonomic control. Pain. 2012; 153 (4): 759-64.
Prispelo 25.2.2015