Rok Štrubelj1, Barbara Perić2, Simona Lucija Avčin3 Gorlin-Goltzev sindrom – prikaz primera in pregled literature The Gorlin-Goltz Syndrome – A Case Report and a Review of Literature IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: Gorlin-Goltzev sindrom, sindrom nevoidnega bazalnoceličnega karcinoma, medu- loblastom, vismodegib Gorlin-Goltzev sindrom, znan tudi kot sindrom nevoidnega bazalnoceličnega karcinoma, je redka genetska motnja, ki sistemsko prizadene več organov. Povzročajo ga mutacije v genu PTCH1 (angl. protein patched homolog 1), ki se deduje avtosomno dominantno. Nekatere značilnosti Gorlin-Goltzevega sindroma vključujejo razvoj številnih bazalnoceličnih karcinomov, meduloblastoma, odontogenih keratocist ter prisotnost kožnih vdolbin na rokah in nogah. Diagnozo postavimo s pomočjo glavnih in pomožnih kriterijev. Najpogostejši malignom, ki se pojavlja v sklopu Gorlin-Goltzevega sindroma, je bazalnocelični karci- nom, katerega incidenca se povečuje s starostjo. Na sam sindrom tako pomislimo pred- vsem zaradi ponavljajočih se bazalnoceličnih karcinomov, sploh če te odkrijemo pri otroku ali mladostniku. Simptomatsko zdravljenje običajno vključuje kirurško odstranitev bazalnoceličnih karcinomov in drugih kožnih nepravilnosti ter redno spremljanje pri der- matologu. Od leta 2012 obstaja tudi možnost sistemskega zdravljenja z vismodegibom, ki spada med zaviralce ježkove signalne poti. Predstavili bomo klinični primer 26-letnega bolnika, ki je bil obravnavan na Onkološkem inštitutu Ljubljana zaradi multiplih bazal- noceličnih karcinomov. aBSTRaCT KEY WORDS: Gorlin-Goltz syndrome, nevoid basal cell carcinoma syndrome, medulloblastoma, odontogenic keratocyst, vismodegib The Gorlin-Goltz syndrome, also known as nevoid basal cell carcinoma syndrome, is a rare genetic disorder that affects multiple organs systemically. It is caused by mutations in the protein patched homolog 1 gene (PTCH1), and is inherited in an autosomal dominant manner. Some features of the Gorlin-Goltz syndrome include the development of multi- ple basal cell carcinomas, medulloblastoma, odontogenic keratocysts, and the presence 1 Rok Štrubelj, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; rok.strubelj95@gmail.com 2 Doc. dr. Barbara Perić, dr. med., Oddelek za kirurško onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za onkologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 3 Asist. dr. Simona Lucija Avčin, dr. med., Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana 201Med Razgl. 2024; 63 (3): 201–6 • doi: 10.61300/mr6303555 • Prikaz primera mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 201 homolog). Predvsem osebe z mutacijo v genu SUFU so močneje podvržene razvoju meduloblastoma v sklopu omenjenega sin- droma (3). V različnih virih se navedena prevalenca GGS giblje med 1 : 31.000 in 1 : 256.000 posameznikov. Moški in ženske so prizadeti v enakem odstotku. Bolezen se sicer pojav- lja povsod po svetu, a med prebivalci razli- čnih celin ni enako pogosta. Afroameričani ter Azijci skupaj predstavljajo le 5 % pri- merov in so pogosteje diagnosticirani ob prisotnosti ekstrakutanih znakov, kot so odontogene keratociste (1). Klinična diagnoza GGS temelji na kom- binaciji glavnih in pomožnih kriterijev (tabela 1), ki zajemajo klinični pregled in radiološko sliko. Za postavitev klinične diagnoze sta potrebna izpolnitev dveh glav- nih kriterijev ali izpolnitev enega glavne- ga ter dveh pomožnih kriterijev. Alternativa klinični diagnozi je genetsko testiranje za mutacije v genih PTCH. Ob sumu na dru- žinsko obliko bolezni ob pomanjkanju kli- ničnih diagnostičnih kriterijev se osebam in njihovim svojcem priporoča genetsko svetovanje in testiranje (1). Pojav BCC v zgodnjem otroštvu lahko nakazuje težji potek oz. obliko sindroma. Pomembno je tudi, da imajo BCC po puber- teti agresivnejši potek in rastejo lokalno invazivno. Kliničen videz BCC je raznolik; opisujejo vse od papul do ulceriranih pla- kov. Tumorje pri otroku lahko zamenjamo 202 Rok Štrubelj, Barbara Perić, Simona Lucija Avčin Gorlin-Goltzev sindrom – prikaz primera in pregled … of skin pits on the hands and feet. The diagnosis is made using major and minor criteria. The most common malignancy occurring in Gorlin-Goltz syndrome is basal cell carcino- ma, the incidence of which increases with age. As a result, we become suspicious of the syndrome itself mainly because of recurrent basal cell carcinomas, especially when dis- covered in a child or adolescent. Symptomatic treatment usually includes the surgical removal of basal cell carcinomas and any other skin abnormalities, and regular follow- -ups with a dermatologist. Since 2012, there is also the possibility of systemic treatment with vismodegib, which belongs to the Hedgehog signaling pathway inhibitors group. We will present the clinical case of a 26-year-old patient who was treated at the Institute of Oncology Ljubljana for multiple basal cell carcinomas. UvOD Gorlin-Goltzev sindrom (GGS), v literaturi naveden s številnimi imeni (Gorlinov sin- drom, sindrom bazalnoceličnega nevusa, sindrom nevoidnega bazalnoceličnega kar- cinoma), se deduje avtosomno dominantno, zanj pa so značilni multipli bazalnoceli- čnimi karcinomi (angl. basal cell carcinoma, BCC), odontogene keratociste, kalcifikaci- je v možganih, nepravilnosti reber in vdol- bine na dlaneh (1). GGS povzročajo mutacije v genu PTCH1 (angl. protein patched homolog 1), ki nosi dedni zapis za transmembranski receptor, potreben za prepoznavo ježkove signalne beljakovine (angl. hedgehog signal protein) (1). Poleg družinske oblike bolezni poznamo tudi mutacije de novo, ki predstavljajo pri- bližno 20–30 % primerov. Bolniki z eno mutirano kopijo gena PTCH1 lahko razvi- jejo določene značilnosti GGS zgodaj v življenju. Te vključujejo nenormalnosti okostja in makrocefalijo. Da se razvijejo BCC in drugi tumorji, se mora pojaviti mutacija tudi v drugi kopiji gena PTCH1. Bolniki z eno mutacijo gena PTCH1 pogosto sčasoma razvijejo drugo mutacijo v nekaterih celicah in posledično razvijejo različne vrste tumorjev. To lahko pripišemo posledicam ultravijoličnih žar- kov ali ionizirajočega sevanja (2). GGS lahko povzročijo tudi mutacije v genih PTCH2 (angl. protein patched homo- log 2) ter SUFU (angl. suppressor of fused mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 202 s pigmentnim znamenjem, akrohordonom in hemangiomom (4). Poznamo različne klinične podtipe BCC: nodularni, površinsko rastoči, infiltrativni (morfeiformni) BCC. Nodularni BCC je tako med sporadičnimi kot tudi v sklopu GGS najpogostejši histološki podtip in se običajno kaže kot sijoča papula ali vozliček rožnate ali mesnate barve s površinsko teleangiek- tazijo (5). Simptomatsko zdravljenje običajno vključuje kirurško odstranitev BCC in more- bitnih drugih kožnih nepravilnosti ter redno spremljanje pri dermatologu. Elektro- desikacija in kiretaža sta pogosta postop- ka, ki se uporabljata pri zdravljenju majhnih BCC, ki se nahajajo na delih telesa z nižjo stopnjo ponovitve (vrat, trup in okončine). Drugo možnost kirurškega zdravljenja pred- stavlja krioterapija, ki velja za hiter, učin- kovit, stroškovno ugoden poseg z malo zapleti (1). Kožne tumorje zdravimo lokal- no tudi s pomočjo nanosa 5-% 5-fluoro- uracila, 5-% imikvimoda ali fotodinamično terapijo. Kjer je to tehnično dostopno, upo- rabljajo tudi elektrokemoterapijo (EKT). Sistemsko zdravljenje omogoča vismode- gib, zaviralec ježkove signalne poti (angl. hedgehog signaling pathway) (2). Ob zdrav- ljenju zapletov je življenjska doba osebe 203Med Razgl. 2024; 63 (3): z diagnozo GGS lahko enaka kakor pri zdra- vi osebi (6). PREDSTavITEv KLINIČNEGa PRIMERa Junija leta 2022 smo 26-letnega bolnika pre- gledali v kirurški ambulanti na Onkološkem inštitutu v Ljubljani. Pripeljan je bil s sede- čim vozičkom v spremstvu matere zaradi multiplih BCC na glavi, vratu in hrbtu. Bolnik je prvič zbolel leta 2000 pri sta- rosti treh let. Pri takrat dečku je bil odkrit dezmoplastični tip meduloblastoma v zad- nji lobanjski kotanji, natančneje v malih možganih, meningah glave in hrbteničnem kanalu. Operiran je bil leta 2001. Popolna kirurška odstranitev meduloblastoma ni bila mogoča, zato je nevrokirurškemu pose- gu sledila radioterapija ter kemoterapija z vinkristinom in metotreksatom. Operacija ni bila popolnoma brez posledic, zapletla se je s hidrocefalusom ter stafilokokno okužbo. Leta 2005 je bil pri petih letih prvič ope- riran zaradi petih BCC, katerih nastanek so pripisovali postoperativnemu obsevanju meduloblastoma v mladosti. Leta 2008 je bil ponovno operiran zara- di treh BCC, dveh histološkega podtipa adenoidnocistični BCC, eden pa je bil opi- san kot solidni BCC. Tabela 1. Značilnosti GGS (7). BCC – bazalnocelični karcinom (angl. basal cell carinoma), GGS – Gorlin-Goltzev sindrom. Glavni kriteriji Pomožni kriteriji • BCC pred 20. letom ali številni BCC, • Meduloblastom, navadno dezmoplastični tip, • pojav histološko potrjenih odontogenih • izrazita deformacija prsnega koša, izrazita keratocist pred 20. letom, sindaktičnost prstov, • prisotnost treh ali več vdolbin na dlaneh, • makrocefalija, • lamelarne kalcifikacije v falx cerebri, pojav • razcep neba, razcep ustnice ali pojav druge prirojene kalcifikacij pred 20. letom, spremembe na področju lobanje, • zraščenost ali bifurkacije reber in • fibrom ovarija, • vsaj en sorodnik v prvem kolenu s postavljeno • zaraščanje ali podaljševanje teles vretenc in diagnozo GGS. • hipertelorizem (nenormalno povečana razdalja med očmi), strabizem, prirojena siva mrena, glavkom, kolobom. mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 203 V letu 2010, v starosti 13 let, je bil ope- riran zaradi še šestih novih BCC. Takrat je bil postavljen sum na GGS. Pri dečku so opravili genetsko testiranje na morebitno mutacijo gena PTCH1. Test je bil pozitiven in postavljena je bila diagnoza GGS. Dru- žinska anamneza je bila negativna. Dodatne genetske preiskave so izključile prisotnost mutacije gena PTCH1 pri očetu, mami, bratu in sestri. V naslednjih dveh letih je bil bolnik spremljan pri pediatru in dermatologu, vzniknila sta še dva nova BCC. Marca leta 2014 je, po registraciji zdra- vila za zdravljenje GGS v Evropi leto prej, pričel zdravljenje z vismodegibom, zavi- ralcem ježkove signalne poti. Leta 2017 je bil na nevrološkem oddel- ku hospitaliziran zaradi epileptičnih napa- dov pred spanjem. Opravljen je bil EEG, ki je pokazal simptomatsko večžariščno epi- lepsijo. Slednjo še danes zdravi z valproa- tom, levetiracetamom, lamotriginom in diazepamom po potrebi. Ob pregledu na Onkološkem inštitutu Ljubljana so izstopale osrednja plešavost lasišča ter številne brazgotine po kirurških posegih in rekonstrukcijah z režnji ali pro- stimi presadki kože. Med kliničnim pre- gledom ustne votline ni bilo opaženih pato- loških sprememb, prav tako pri bolniku nismo opazili vdolbinic na dlaneh. RTG prsnega koša v anteroposteriorni smeri ni pokazal nepravilnosti na področju reber. Junija leta 2022 je bilo histopatološko na skalpu, vratu, hrbtu ter koži zunanjega sluhovoda potrjenih več, skupno 18 povrh- nje rastočih BCC, velikosti 0,5–1,5 cm. Šte- vilni so bili na mestih že zdravljene kože. Ker je tudi učinkovitost sistemskega zdrav- ljenja z vismodegibom sčasoma izzvenela, možnosti kirurškega zdravljenja pa so bile izčrpane zaradi pomanjkanja zdrave kože ali otežene zaradi nemira in agitiranosti bol- nika, je bila predlagana EKT BCC. Operacija je bila opravljena v splošni anesteziji, ob aplikaciji bleomicina intra- vensko je bilo zdravljenih 12 lezij hrbta, 2 leziji desnega zunanjega sluhovoda in 4 lezi- je na skalpu. Poseg je minil brez zapletov. RaZPRava Najpogostejši malignom, ki prizadene osebe z GGS, je BCC. Incidenca novonastalih BCC se s starostjo povečuje (4). BCC prizadenejo 50 % otrok z GGS, bolniki pa lahko razvijejo tudi druge tumorje (predvsem mezenhim- ske tumorje jeter ter meduloblastome) (3). Na sam sindrom smo prvotno pomisli- li predvsem zaradi ponavljajočih se BCC in še posebej zato, ker so bili odkriti pri mla- dostniku. Najpogosteje se BCC v sklopu sin- droma pojavljajo okoli 20. leta starosti (2, 6). Lezije so v literaturi najpogosteje opažene okoli očesa, na vekah, licih in zgornjih ustni- cah (8). Pri našem bolniku se je večina lezij na področju glave pojavila na skalpu in zgornjem delu obraza. Na BCC posumimo med kliničnim pre- gledom kože, za dokončno potrditev pa je potrebna biopsija kože, kar je bilo tudi storjeno. Pri predstavljenem bolniku je prevladoval histološki podtip površinsko rastočih BCC. BCC bolnika ob pregledu na Onko- loškem inštitutu Ljubljana so bili večino- ma manjši od 1,5 cm. Zdravili smo jih z EKT. To je učinkovita in varna metoda lokalnega zdravljenja kožnih tumorjev. Metoda izkorišča postopek elektroporaci- je kot sistem za dovajanje sistemsko inji- ciranega bleomicina ali znotrajtumorsko injiciranega cisplatina v tumorsko celico. Boljše rezultate beležimo pri tumorjih, manjših od 3 cm; analize so namreč poka- zale statistično pomembno zmanjšanje učinkovitosti EKT s povečevanjem preme- ra tumorja (9). Vismodegib, ki ga je prvotno odobrila ameriška Uprava za hrano in zdravila (Food and Drug Administration, FDA) leta 2012, je prvo farmakološko sredstvo, ki deluje na ježkovo signalno pot (10). Posledično ga lahko uporabimo tudi pri zdravljenju bol- 204 Rok Štrubelj, Barbara Perić, Simona Lucija Avčin Gorlin-Goltzev sindrom – prikaz primera in pregled … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 204 nikov z GGS za zmanjševanje incidence BCC. Vendar so stranski učinki lahko omejujoči, po prenehanju jemanja vismodegiba pa pride do ponovne rasti BCC (4). Pogostejši stranski učinki vizmodegiba, zaradi katerih osebe po navadi poiščejo pomoč zdravnika, so bolečine v sklepih, mišične bolečine, krči, šibkost ali občutljivost. Bolniki pogosto navajajo tudi zaprtje ali drisko, zmanjšan tek, izgubo teže, spremembo ali izgubo okusa ter neredne menstruacije, izgubo menstruacije in izgubo las (11, 12). Naš deček je v preteklosti ob jemanju vismo- degiba bruhal, bil brez teka, shujšal in imel težave s krči. Genetsko svetovanje in testiranje je smiselno vedno, ko posumimo na prisotnost GGS v družini. Izključitev morebitnega GGS svetujemo tudi svojcem oseb s potr- jeno mutacijo PTCH1 ali SUFU (2, 6). Pri opi- sanem bolniku je GGS mutacije de novo, saj starši niso nosilci mutacije. V literaturi navajajo 20–30 % sporadičnih GGS z muta- cijo de novo (2). Zanimivo je, da je v opisanem primeru bolnik razvil meduloblastom kljub odsot- nosti mutacije SUFU. Tveganje za razvoj meduloblastoma ob prisotnosti te mutaci- je je kar 20-krat višje kot pri bolnikih z GGS brez SUFU (3). Približno 5–10 % otrok z GGS razvije meduloblastom, in sicer po navadi v prvih dveh letih življenja. Nasprotno temu pa je v splošni populaciji najvišja pojavnost meduloblastoma okoli sedmega in osmega leta (4). Pri bolnikih, starejših od treh let, zdravljenje pogosto vključuje obsevanje osrednjega živčevja po kirurškem posegu, kar pa ima lahko precej negativne učinke na otroka (3). Bolnikov nemir in agitiranost sta posle- dica številnih zdravljenj v preteklosti. Posledica zdravljenja meduloblastoma v otroštvu je spastična tetrapareza, zato brez pomoči ne more hoditi, ni zmožen tudi samostojnega odvajanja vode in blata. Sedaj je prisotna tudi simptomatska večžariščna epilepsija. Nevrološke motnje, ki se pojavljajo v sklopu GGS, so v literaturi redko opisa- ne, se pa lahko kažejo z epileptični napadi, ki niso vezani na specifičen možganski reženj (parietalni, temporalni, frontalni), in duševno manjrazvitostjo. Specifično zdrav- ljenje epilepsije v sklopu sindroma še ni raz- vito in poteka s pomočjo antiepileptičnih zdravil, ob potrjeni odpornosti na zdrav- ljenje z zdravili pa z epileptično kirurgijo (operacijska odstranitev lezij in operacijska odstranitev režnjev) (13). ZaKLJUČEK Predstavili smo primer redkega GGS z muta- cijo de novo na PTCH1 in multiplimi BCC obraza, vratu in hrbta, meduloblastomom kljub odsotnosti mutacije SUFU ter epi- leptičnimi napadi. Pregled literature potr- di, da je GGS redek avtosomno dominanten sindrom, ki se pogosto že v zgodnjih najs- tniških letih izrazi s tipičnimi kliničnimi znaki, kot so multiple odontogene kerato- ciste v ustih in tudi do 1.000 BCC na zna- čilnih mestih (14). Vismodegib je edino trenutno znano zdravilo, ki lahko zmanjša pogostost pojavljanja novih BCC pri bolni- kih. EKT z bleomicinom je učinkovit način lokalnega zdravljenja BCC tudi pri bolnikih z GGS. 205Med Razgl. 2024; 63 (3): mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 205 LITERaTURa 1. Spadari F, Pulicari F, Pellegrini M, et al. Multidisciplinary approach to Gorlin-Goltz syndrome: From diagnosis to surgical treatment of jawbones. Maxillofac Plast Reconstr Surg. 2022; 44 (1): 25. doi: 10.1186/s40902-022- 00355-5 2. Spiker AM, Troxell T, Ramsey ML. Gorlin syndrome [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; c2023 [citirano 2023 Mar 27]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430921/ 3. Al-Rahawan MG, Trevino S, Jacob R, et al. Medulloblastoma in a toddler with Gorlin syndrome. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2018; 31 (2): 216–8. doi: 10.1080/08998280.2018.1435111 4. Şereflican B, Tuman B, Şereflican M, et al. Gorlin-Goltz syndrome. Turk Pediatri Ars. 2017; 52 (3): 173–7. doi: 10.5152/TurkPediatriArs.2017.2992 5. Pitak-Arnnop P, Witohendro LK, Tangmanee C, et al. Dental screening including panoramic radiograph for Gorlin-Goltz syndrome in patients with multiple basal cell carcinomas. J Cutan Med Surg. 2022; 26 (6): 586–92. doi: 10.1177/12034754221128798 6. Lo Muzio L. Nevoid basal cell carcinoma syndrome (Gorlin syndrome). Orphanet J Rare Dis. 2008; 3 (32). doi: 10.1186/1750-1172-3-32 7. Kimonis VE, Goldstein AM, Pastakia B, et al. Clinical manifestations in 105 persons with nevoid basal cell carcinoma syndrome. Am J Med Genet. 1997; 69 (3): 299–308. doi: 10.1002/(SICI)1096-8628(19970331)69:3<299:: AID-AJMG16>3.0.CO;2-M 8. McDaniel B, Badri T, Steele RB. Basal cell carcinoma [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; c2022 [citirano 2023 Mar 27]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482439/ 9. Mali B, Miklavcic D, Campana LG, et al. Tumor size and effectiveness of electrochemotherapy. Radiol Oncol. 2013; 47 (1): 32–41. doi: 10.2478/raon-2013-0002 10. Zito PM, Nassereddin A, Scharf R. Vismodegib [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; c2023 [citirano 2023 May 7]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK513360/ 11. EMA: Erivedge, INN-vismodegib; Summary of product characteristics [internet]. Netherlands: European Medicines Agency (EMA); c1995–2023 [citirano 2023 Dec 12]. Dostopno na: https://www.ema.europa.eu/en/ documents/product-information/erivedge-epar-product-information_en.pdf 12. Apalla Z, Papageorgiou C, Lallas A, et al. Spotlight on vismodegib in the treatment of basal cell carcinoma: An evidence-based review of its place in therapy. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2017; 10: 171–7. doi: 10.2147/ CCID.S101330 13. Tomasso D, Assi EB, Nguyen DK. Gorlin-Goltz syndrome and epilepsy: A two-case report and review of the literature. Epilepsy Behav Rep. 2020; 14: 100384. doi: 10.1016/j.ebr.2020.100384 14. Kohli M, Kohli M, Sharma N, et al. Gorlin-Goltz syndrome. Natl J Maxillofac Surg. 2010; 1 (1): 50–2. doi: 10.4103/ 0975-5950.69171 Prispelo 12. 10. 2023 206 Rok Štrubelj, Barbara Perić, Simona Lucija Avčin Gorlin-Goltzev sindrom – prikaz primera in pregled … mr24_3_Mr10_2.qxd 30.9.2024 7:44 Page 206