poŠxopBE UsTNE sLUZNICE zARADI ZDRAVL JENJA S CITOSTATIKI Tanja Čufer IJVOD Uspešnost zdravĺ1enja rakavih obolenj se je v zadnjihletihnĺečala predvsem na račun tako imenovanega kombiniranega zdravljenja, vse več rakavih obolenj zdravimo s kombinacijo kirurgije, radioterapije in kemoterapije. Večina rakaüh bolnikov je zdravĘena fudi s kemoterapijo. Navkljub novim, manj toksičnim citostatikom, spremljajo zdravljenje s citostatiki še vedno številni stranski pojavi. Med najpogostejšimi je okvara ustne sluzniee, do katere pľide kaľ pn 40% bolnikov, zđravljenih s kemoterapijo. V ZROKI ZA OKVARE USTNE SLUZNICE Citostatiki ne okvarjajo le rakavih celic, ampaktudi normalne celice, Zaradi njihovega mehanizma delovanja okvarjajo predvsem hitro se deleče celice, kot so epitelijske celice sluznic' Epitelijske celice sluznice zdravega človeka se popolnoma obnovijo v 7-l4 dneh. Citostatiki okvarjajo te hitro se deleče celice, ki ščitijo globlje de- le sluznice pľed mehaničnimi in kemičnimi poškodbami ter vdorom mikĺoorgani zmov v globino. Tako okvarjena in razgaljenasluznica je veliko bolj ľanljiva. Citostatiki okvarjajo vse sluznice gastĺo- intestinalnega traka od ustne sluznice, sluznice požiralnika do črevesne sluznice, vendarpa so klinično najpogostejše vidne okvare ustne sluznice. Doc. dr. Tanja dr. med., onkološki inštitut Ljubljana 23 Poleg neposredne okvare u stne sluznice (direktno stomatotoksično oelovanje) povzročajo citostatiki tudi posredne okvare ustne sluznice(indirektno stomatotoksično delovanje) (Tabela l)' Tabela l. Mehanizem okvaľe ustne sluznice s citostatiki * neposredna okvara (neposredno stomatotoksično delovanje) * posredna okvara (posredno stomatotoksično delovanje) * okvara žlez slinavk (suha usta) * zavora kostnega mozga (nevtropenija) Citostatiki posredno povzročajo dodatne okvaľe ustne sluzĺrice pľek okvaľe žlez slinavk in prek okvare kostnegamozga. Zuadi okvare slinavk lúko pride ob citostatskem zdravljenju do slabšegaiz]o- čanja sline in posleđično suhih ust (xerostomia). ob pomanjkanju sline, ki ima zaščitno vlogo v ustni votlini, je ustna sluznica bolj ranljiva' Do hudih okvaľ ustne sluznice, ki jih najpogosteje povzroča prav pomanjkanje sline, pride večinoma ob sočasnem zdľavljenju s kemoterapiio in z obsevanjem. Drug pomeĺnben neposreden vrok okvare ustne sluznice ob zdravljenju s citostatiki pa je njihovo delovanje nakostni mozeg. Citostatiki zavirajo delovanje kostnega mozga(mielosupresivno delovanj e). Posledica tega so levkopenij e in trombocitopenij e, ki pogosto spremtj aj o zdravlj enj e s citostatiki. Levkopenični bolniki imajo oslabljeno imunsko ođpornost in so boljdojemljivizaokvźbe.Pravokužbezrazličnimimikroorganizmi dodatno pńzadenejo žetako okvarjeno sluznico in povzročajo hude stomatitise . Zaradisočasnega delovanja na ustno sluzrico in kostni mozeg prihaja prav pri bolnikih, zdravljenih z visokimi odmerki citostatikov, do hudih stomatitisov. 24 Vsi citostatiki ne povzročajo okvare ustne sluznice v enaki meri (Tabela 2). Tabela 2. Citostatiki, ki okvarjajo ustno sluznico Pogosto: metotreksat 5-fluorouracil doksorubicin epidoksorubicin daunorubicin Redkeje: nitrogenmustard ciklofosfamid ifosfamid mitoksantron vinblastin bleomicin mitomicin cisplatin Med citostatiki, ki najpogosteje okvarjajo ustno sluznico, je na prvem mesfu metotreksat, sledijo mu 5-fluoĺouracil ter antraciklinski antibiotiki od doksorubicina in epidoksorubicina do daunorubicina. Redkeje povzročajo okvare ustne slrrznice nitľogen mustard, ciklofosfamid in ifosfamid, mitoksantron, vinblastin, bleomicin, mitomicin in cisplatin. Izjemoma lahko povzročajo okvare tudi drugi citostatiki. Okvara ustne sluznice ni odvisna le od citostatika samega' ampak tudi od doze in načina aplikaoije zdravlla. Način aplikacije (kratkotrajne ali dolgotrajne infuzije) lahko značilno spremeni presnovo in izločanje citostatika, posledica tega pa je spremenj ena toksičnost. 25 El ł1 okvara ustne sluznice ni odvisna le od upoľabljenega citostatika, ampak tudi od bolnika samega. okvara je namreč odvisna od vrste bolezni, starosti bolnika, funkcije vitalnih organov in saniranosti zobovja pred zdravljenjem. okvare ustne sluznice so pogostejše pń bolnikih s hemoblast ozami(levkemije in limfomi), in siceľ zaradi slabšega imunskega stanja teh bolnikov in njihove večje pod_ vrženosti infektom. okvare ustne sluznice so pogostejše pń mlajših bolnikih. Delno je tega krivo relativno večje število bolnikov z levkemijami in limfomi med mlajšimi bolniki, vendar pa tudi pń bolnikih z enakimi malignomi zasledimo pogostejše okvare ustne sluznice prav pri mlajših. Vzrok naj bi bila ävahnejša delitev in obnova celic ustne sluznice pri ĺrladih, okvare ustne sluznice so pogostejš€ pri bolnikih z osĺabljeno funkcijo vitalnih organov. Citostatki se izločajo predvsem prek ledvic in jeter. oslabljeno delovanje teh organov povzroči slabše izločanje in povečano toksičnost citostatikov. če slabše delujejo ledvice, lahko pride do hudih stomatitisov po zdravljenju z metotreksatom. Ker se metotreksat iz|oćapretežno prek ledvic, se ob slabšem izločanju zdravilo dalj časa in v višjih koncentracijah zadrhĄe v telesu in povzroči hujšo okvaľo celic' Dozo citostatikov moramo zato prilagoditi delovanju vitďnih oľganov. Pogost vzrok hujših okvar ustne sluzniceje tudi nesanirano zobovje. Pred začetkom zdĺavljenja s citostatikije potrebno zobovje sanirati, kajti nesanirano zobovje jeizvor infektov in mehaničnih okvar sluznice med kemoterapijo. KLIMČNA SLIKA SToMAľITISA okvaľa ustne sluznice se kaže v obliki stomatitisa, ki se večinoma pojavi 5. do7. dne po citostatskem zdravljenju. V primeru, da ne pride do sočasnega huje oviranega delovanja kostnegamozgain levkopenije, se stanje ponavadi izboljša v 2 do 3 tednih po Ż6 citostatskem zdravljenju. V primeru hujše levkopenije pa ne moremo pričakovati izboljšanja stomatitisa, dokler se ne zvišajo wednosti levkocitov. Stopnja okvare ustne sluznice s citostatiki je različna - od blage rdečine do hudih razjed, ki zajamejo vso sluznico. Po kriterijih Svetovne zdravstene organizacije (wĘo) ločimo štiri stopnje stomatitisa (Tabela 3). Thbela 3. Stopnje okvaľeustne sluznice (po wHo) 1. blaga stopnja: rdečina ustne sluznice 2. zmerna stopnja: rdečina ter posamezne ĺazjede, mogoče je uživanje normďne hrane 3. huda stopnja: obsežne razjede po veějem delu sluznice' mogoče je uživanje tekoče hĺane 4. zelo huda stopnja: globoke, krvaveče razjedepo vsej sluznici, uživanje hĺane je onemogočeno Blag stomatitis prve stopnje sełaže v obliki rdečine ustne sluznice, zmerru stomatitis druge stopnje se kaže v obliki izoliranih manjših rĄed,posejanih po sicer pordeli ustni sluznici. o stomatitisu druge stopnje govorimo tudi, kadar se na pordeli sluznici pojavijo bele, pajčevinaste obloge, ki so posledica gliüčne infekcije ustne sluz- nice. obseźne zlivď1oče se razjede, ki zajamejo večji del ustne sluznice, pakažejo, da gľe za hud stomatitis tretje stopnje. Do tako obsežnih razjed pride ponavadi zaĺadi'bakterijske infekcije okvarjene sluzrice, Zelo hude stomatitise četrte stopnje pa sľečamo ponavadi pľi bolnikih z levkopenijo. Za stomatitis četrte stopnje so 27 značilne globoke, krvaveče razjede, ki prizadenejo večji del sluznice. Velikokrat je splošno stanje teh bolnikov slabo in so tudi vľočični. Zaradipľodora bakterij iztehrazjedv krvni obtok lahko pride do septikemij in tudi življenje ogrožajočih septičnih stanj. ZLasti pri limfom.Ĺih in levkemičnih bolnikih v levkopeniji so glivične okužbe ustńe sluznice lahko vzrok sistemskih mikoz. śtomatitis četrte stopnje je resną živłenje ogrožajoča komplikacija, ki jo lahko povzroča zdľavljenje s citostatiki. Spremembe ustne sluznice se najpogosteje pojavljo na obrazni sluznici, sluznici spodnje ustnice, mehkega neba in wha jezika' Po zdravljenju z visokimi odmerki pa se pogosto pojavijo vnetja dlesni, Pride lahko do hudega nekrozantnega gingMtisa, kije zlasti pogost pri bolnikih z nesaniranim zobovjem. ob zdľavljenju z visokimi odmerki citostatikov s podporo kostnega mozga ali perifernih matiěnih celic se pri šteülnih bolnikih pojaü hud stomatitis. Zaĺadi hude levkopenije in trombocitopenije spreľnljajo okvaro ustne sluznice pri teh bolnikih številne okužbe in krvaviwe. Pogoste so bakterijske okužbe ustne sluznice' Vzrok teh okužb so lahko sicer nepatogenebakteńj e,kjženormalno bivajo na sluznici, in tudi patogene bakterije. Nemalolaat se pĺi teh bolnikih pojavijo hude okužbe ustne sluznice z glivam| najpogostej e gÍe za kandidiazo in okužbo z virusi, med katerimi prednjači okužba z virusom herpesa. Vso te okužbe pogosto pri bolnikih napredujejo v žrvljenje ogrožajoče sistemske infekcije okvare ustne sluznice so pogostejše in hujše ob sočasne m zdlrav- ljenju s citostatiki in z obsevanjem. Predvsempo uporabi določenih citostatikov, kot sta npr. antľaciklinska antibiotika doksorubicin in epidoksorubicin ter novejši citostatik paklitaksel, pńde lahko do hudih okvar obsevane sluznice. Do okvar ne prihaja samo ob 28 sočasnem obsevanju, ampak tudi na sluznici, ki je bila predhodno obsevaną govorimo o tako imenovanem urecallu pojavu. Na skupno toksično delovanje citostatikov in obsevanja je zlasti občutljiva sluznica požiralnika. PREPRECEVAI{JE IN ZDRAWJENJE sToMAľmsA Zapreprečevanje hujših okvaą ki vodijo v stomątitis' sta izredno pomembni skrbna ustna nega in higiena pred aplikacijo citostatikov in po njej (tabela 4). Tabela 4. Ukrepi za preprečevanje stomatitisov * sanacija zobovja * redno čiščenje zob * izpiranje ust s fiziološko raztopino z r aztopino sode bikarbone s čaji: žajbelj z blago anti septično raztopino * lokalna aplikacija: blagih antiseptikov (septolete) sredstev za epitelizacijo (pantenol) Po vsakem hranjenju si mora bolnik skrbno umiti zobe in izprati ustno votlino. Zaizpiranje lahko uporabimo fiziološko raztopino, prekuhano vodo, ki vsebuje dodatek sode bikarbone, ali poparek različnih zelišč. Med njimi je zaradi adstringentnega delovanja priporočljiv zlasti žajbelj. Za i:zpiranje lahko uporabimo tudi raetopine, ki vsebujejo snovi za boljšo ľegeneracijo epitela, kot je Ż9 pantotenska kislina ali pa blage antiseptike. Antiseptike lahko uporabimo tudi po izpiranju, v obliki pastil. Bolj kot vrsta tekočine je pomembno, da si bolnik redno, sistematiěno in večkľat temeljito očisti ustno votlino. Pomembno je tudi, da imabolnik pred začetkom zdravljenja s citostatiki sanirano zobovje. Zazdravljenje uporabljamo različne pńpravke, odüsno od stopnje stomatitisa (Tabela 5). Thbela 5. Zdravllenje stomatitisov * Redno izpiranje ust * Lokalno nanašĄe antimikotika antibiotika * Lokalna aplikacija anestetika pred hranjenjem x Sistemska aplikĄa: antibiotika antimikotika * Lokalna in sistemska aplikacija antivirusnih zdra:ľ.l Pri vseh stopnjah sta izľednega pomena redno in natančno čiščenje zobovja in izpiranje ust, za katero uporabljamo enake pľipravke kot v preventivne namene' Če se pojavijo gliviěne obloge, lokalno nanesemo antimikotik v obliki gela ali tinkture. Ker se glivičnemu stomatitisu pogosto pńdruži glivični ezofagitis, je pomembno, da bolnik te pľipravke počasi pogoltne in da nekaj ćasa za tem ne uźivahĺane ali tekočine. Zlasti pri bolđkih, zdravljeruh z visokimi odmerki citostatikov, nekateľi priporočaj o preventivno aplikacij o antimikotikov. Če se pojavijo globoke razjede, z nekrotičnimi 30 oblogami ali celo krvavitvami, je potrebna lokalna antibiotična terapija s kremami ali mazili, ki vsebujejo antibiotik. Večinoma uporabdamo tetraciklinske antibiotike. Pred temje potreben odvzem brisov ustne sluznice zapregledbakterij in gliüc. Pred hranjenjem, hł je za takega bolnika velikokrat zelo boleče, lahko na ustno sluznico lokalno nanesemo anestetik, ponavadi ksilokain v gelu. Hude bolečine olajšajo fudi sistemski analgetiki. Keľ stomatitise velikokrat spreĺnljajo in tudi poslabšajo levko- penije, moramo pri bolnikih s stomatitisom kontrolirati krvno sliko. Zlasti pri bolnikih z levkopenijo lahko pride do zelo hudih stoma- titisov in do prodora balĺÍerij ali glivic iz ustne sluznice v krvni obtok. Posledica tega so življenje ogrožajoče bakterijske sepse in sistemske mikoze. Zato moramo te bolnike skrbno nadzoľovati, praviloma v bolnišnicah, in jih v pľimeru hudih levkopenij ali kliničnih znakov infekta nemudoma zdraviti s sistemskimi antibiotiki. Pred zdravljenjem moľamo odvzeti kužnine za bak- teriološki pregled in pregled glivic. Če sumimo, da gre za ohlžbo z glivicami, zdravimo te bolnike s sistemskimi antimikotiki. Zlasti pri bolnikih, zdravljenih z visokimi odmerki citostatikov in pri bolnikih s hemoblastozami, pride ob stomatitisu velikokrat do reaktivacije latentnih okužb z virusi herpesa. obseg stomatitisa se pri teh bolnikih bistveno zmanjša ob takojšnjem lokalnem in sistemskem zdľavljenju z antivirusnimi zdravili, med katerimi je najpomembnejši acikloviľ. Nekateri celo priporočajo, naj bolniki jemljejo preventivno aciklovir. V zadnjem času se v literatuń pojavljajo podatki, ki govońjo o tem naj bí rastni faktoľji, katerih glavno delovanje je stimulacija matičnih krvnih celic, pospešili tudi regeneracijo ustne sluznice in celjenje razjed. Lokalna aplikacija teh faktoľjev, med njimi je najpogosteje omenjen GM-CSF (granulocite in makrofage 3l stimulirajoči faktor), naj bi prek aktivacije makĺofagov pospešiĺa celjenje razjed. Tega načina zdrava[jeĺja zaenlr'rat v vsakodnevni praksi še ne uporabljamo. Veliko pozornosti moľamo posvetiti tudi hľani in hranjenju bolnikov, ki imajo stomatitis. Ekana naj bo prekuhana, rď1emrzla kot topla, in naj ne vsebuje močnih začimb ter snovi, ki mehanično ali kemično draž1o sluznico. Bolnikom zelo olajša subjektivne težave mrzla ali celo ledena hrana in jim tudi zelo pńja. Tudi za bolnike s hudo levkopenijo ni potrebno hrane sterilizirati, pomembno je le, da hrano prekuhamo in čisto serviramo Če se le da, bolnika hranimo po enteralni poti, parenteralna hranaje izhod v sili. V pľimeru hudega stomatitisa upo_rabljamo pasirano ali pa tekočo hrano. Danes so nam na vogo številni tekoči pripravki ža enteralno prehrano. Če so okvarjene žleze slinavke in je ustna sluznica suhą bolnikom poma- gamo zumetno slino. ZAKLruČEK Okvara ustne sluznice je pogost stranski pojav pri zdravljenju s citostatiki. Ker večina citostatikov škoduje ustni sluznici, je pomembno, da vse bolnike pred zaćetkom zdravljenja natančno poučimo o pomenu skĺbne ustne nege, jih spodbujamo k redni ustni negi, nadziramo stanje ustne sluznice med kemoterapijo in takoj začnemo z z&avl1enjem, če pľide do stomatitisa. S skrbno ustno nego lahko preprečimo ali pa vsaj omilimo marsikateri stomatitis in tako pripomoremo k bolj kakovostnemu življenju bolnikov, zdravljenih s kemoterapijo. Z uvajaniem visokodozne kemoterapije ob podpori kostnega mozgaali matičnih celic se število bolnikov s hudimi okvarami ustne sluznice veěa. Zato bomo morali zdravniki in medicinske sestre posvetiti več pozornosti problemu stomatitisov. 32 Líteratura ]' Sonin ST oral complications of canceľ therapy. In: DeĺĄta W Jr, Helman S, Rosenbełg SA eds. Cancer: principles and practice of oncologł. 4th ed. Philadelphia, PA: JB Lippincott Co, 1993: 1264-332. 2. Perry MC, Yarbrc JĘ eds. Toxiciý of chemotherapy. Philadelphia, PA; Grune & Stration, 1984. 3. Peterson DE. oral toxiciý of chemotherapeutic agents, In: Perry MC, ed. Toxiciý of chemotherapy' Senin oncol 1992; 19: 478-491. 4. Mitchell EP Gastłointestinal toxiciý of chemotherapeutic agents. In: Perry MC, ed' Toxiciý of chemotherapy. Semin oncol lggz; lg: 566ó79 5. Velepič M, Bostič Pavlovič J, Cvilak H, Čufer T: Kako olajšamo težqve ob zdravljenju s kemoteraptjo. Ljubljąna, onkološki inštitxt 1993. 33