272 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3386 Avtorske pravice (c) 2024 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom Arrhythmias due to digoxin toxicity and acute management of patients with digoxin intoxication Mark Jovanović,1 Miran Brvar2,3 Izvleček Sintetični srčni glikozidi so eno najstarejših skupin zdravil, ki se v sodobni kardiologiji uporabljajo kot dodatek k standar- dnemu zdravljenju bolnikov s srčnim popuščanjem s simptomi in z znižanim iztisnim deležem levega prekata ob sinusnem ritmu ali preddvorni fibrilaciji oz. preddvorni undulaciji ter bolnikov s preddvorno fibrilacijo oz. preddvorno undulacijo s tahikardnim odgovorom prekatov. Zaradi ugodnega farmakodinamičnega in varnostnega profila se med vsemi sintetični- mi srčnimi glikozidi pri vsakdanjem kliničnem delu najpogosteje uporablja digoksin. Čeprav nekateri podatki kažejo trend upadanja uporabe digoksina v zadnjih letih, je zgodnje prepoznavanje zastrupitve z digoksinom še vedno pomemben klinični izziv. Prepoznavanje zastrupitve z digoksinom je težavno predvsem pri starejših bolnikih s številnimi pridruženimi kroničnimi boleznimi, pri katerih zastrupitev pogosto poteka prikrito. Najpomembnejši vzrok umrljivosti zaradi zastrupitve z digoksinom so življenje ogrožajoče motnje srčnega ritma. Čeprav čezmerna serumska koncentracija digoksina spodbuja nastanek različnih motenj srčnega ritma, so nekatere od teh motenj pogosto oz. redko posledica hiperdigitalisnega stanja. Poznavanje motenj srčnega ritma, ki vzbudijo sum na hiperdigitalisno stanje, utegne voditi k zgodnjemu prepoznavanju in zdravljenju predvsem tistih bolnikov, ki imajo kronični potek zastrupitve s prikrito klinično sliko. Prav tako prispeva razumevanje mehanizmov delovanja digoksina na srčno mišico k ugodnejšemu naboru antiaritmikov pri akutni obravnavi motenj srčnega ritma zaradi zastrupitve z digoksinom. Hkrati je odločilno tudi poznavanje možnosti specifičnega zdravlje- nja teh bolnikov. Prispevek predstavi motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in prikaže akutno obravnavo zastrupljencev z digoksinom, vključno z možnostmi specifičnega zdravljenja teh bolnikov. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 Center za klinično fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Miran Brvar, e: miran.brvar@kclj.si Ključne besede: srčni glikozidi; digoksin; aritmija; srčno popuščanje; protitelesa proti toksinu digitalisa Key words: cardiac glycosides; digoxin; arrhythmia; heart failure; digoxin-specific antibody fragments Prispelo / Received: 7. 9. 2022 | Sprejeto / Accepted: 26. 4. 2024 Citirajte kot/Cite as: Jovanović M, Brvar M. Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom. Zdrav Vestn. 2024;93(7–8):272–88. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3386 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3386 doi 7.9.2022 date-received 26.4.2024 date-accepted Cardiovascular system Srce in obtočila discipline Professional article Strokovni članek article-type Arrhythmias due to digoxin toxicity and acute management of patients with digoxin intoxi- cation Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom article-title Arrhythmias due to digoxin toxicity and acute management of patients with digoxin intoxi- cation Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom alt-title cardiac glycosides, digoxin, arrhythmia, heart failure, digoxin-specific antibody fragments srčni glikozidi, digoksin, aritmija, srčno popuščan- je, protitelesa proti toksinu digitalisa kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2024 93 7 8 272 288 name surname aff email Miran Brvar 2,3 miran.brvar@kclj.si name surname aff Mark Jovanović 1 eng slo aff-id Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Center for Clinical Toxicology and Pharmacology, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Center for Clinical Physiology, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Center za klinično fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 3 273 STROKOVNI ČLANEK Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom 1 Uvod Čeprav je od prvega opisa ugodnih učinkov srčnih glikozidov iz škrlatnega naprsteca (lat. Digitalis pur- purea) na zmanjšanje kliničnih simptomov in znakov kongestivnega srčnega popuščanja (ortopneja, perifer- ni edemi) minilo približno 200 let (1), avtorji zadnjih priporočil Evropskega združenja za kardiologijo še vedno svetujejo uporabo sintetičnih srčnih glikozidov kot dodatek k standardnemu zdravljenju pri 2 skupi- nah bolnikov (2,3). Prvo skupino predstavljajo bolniki s srčnim popuščanjem z izraženimi simptomi in zni- žanim iztisnim deležem levega prekata (< 40 %) (angl. heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) kljub najugodnejšemu zdravljenju z zaviralci neprili- zina in angiotenzinskega receptorja oz. angiotenzinske konvertaze, z zaviralci adrenergičnih receptorjev beta (angl. beta blockers, BB) in z zaviralci mineralokorti- koidnih receptorjev. K drugi skupini sodijo bolniki s preddvorno fibrilacijo (angl. atrial fibrillation, AF) oz. preddvorno undulacijo (angl. atrial undulation, AU) in tahikardnim odgovorom prekatov (> 110/min) kljub temu, da je najugodnejše zdravljenje z BB oz. zaviralci nedihidropiridinskih kalcijevih kanalov (2-4). V skla- du z opisanimi indikacijami strokovnjaki Evropskega združenja za kardiologijo priporočajo uporabo sinte- tičnih srčnih glikozidov tudi pri bolnikih s sinusnim ritmom, ki imajo izražene simptome HFrEF kljub že najbolje zastavljenemu zdravljenju s standardnimi zdravili. Med sintetičnimi srčnimi glikozidi poznamo di- goksin, metildigoksin in digitoksin, ki se med seboj razlikujejo v farmakodinamičnih in farmakokinetič- nih lastnostih (Tabela 1) (5,6). V strokovni literaturi zasledimo največ podatkov o digoksinu, ki se zaradi Abstract Synthetic cardiac glycosides are among the first medications still used in contemporary cardiology for adjuvant treatment of patients with symptomatic congestive heart failure with reduced ejection fraction and patients with atrial fibrillation or atrial undulation with tachycardic ventricular response resistant to standard therapy. Digoxin is the most recognized medication among synthetic cardiac glycosides. Despite the apparent decreasing trend in the number of cardiovascular patients prescribed with digoxin, intoxication with digoxin remains an important medical issue, particularly in patients with comorbidities and chronic course of intoxication, who manifest with subtle clinical presentation. Life-threatening arrhythmias are the leading cause of death among patients with digoxin intoxication. High serum digoxin concentration may cause a wide range of various arrhythmias. Proper understanding of the pathophysiological mechanism of arrhyth- mogenesis due to digoxin toxicity leads to early recognition of intoxicants with subtle clinical presentation, proper selec- tion of antiarrhythmic drugs used in acute treatment, and, therefore, faster treatment and good clinical outcomes in these patients. Furthermore, specific treatment of these patients should be considered after consultation with a toxicologist. The following article presents arrhythmias due to digoxin toxicity and acute management of patients with digoxin intoxication, including the possibility of specific treatment. ugodnega farmakodinamičnega profila najpogosteje uporablja v vsakdanji klinični praksi v evropskem pro- storu. Tako se v Sloveniji med vsemi sintetičnimi srčni- mi glikozidi uporabljata digoksin v intravenski obliki in metildigoksin v peroralni obliki. Poleg tega v Sloveniji merimo le serumsko koncentracijo digoksina, ne pa metildigoksina. Torej so podatki o ravni digoksina pri- merljivi s podatki o ravni metildigoksina. Prispevek se omeji na predstavitev digoksina, saj imamo v strokovni literaturi največ podatkov o tem predstavniku sintetič- nih srčnih glikozidov. Zdravljenje bolnikov z digoksinom zahteva reden nadzor in vzdrževanje serumske koncentracije zdravi- la znotraj ozkega terapevtskega območja (0,5–1,2 ng/ mL oz. 0,6–1,5 nmol/L). Čezmerno odmerjanje zdra- vila, pomembne pridružene bolezni (kronična ledvična okvara, hipotiroidizem) in pomembno vzajemno delo- vanje digoksina z drugimi zdravili (amiodaron, karve- dilol, verapamil) povečajo tveganje za čezmerni porast serumske koncentracije digoksina nad terapevtsko ob- močje, kar se uradno poimuje hiperdigitalisno stanje. Kolikor se ob tem razvijejo klinični znaki oz. simptomi (palpitacije, motnje zavesti in vida), pa govorimo o za- strupitvi z digoksinom. Pri tem je pomembno poudari- ti, da se klinična slika zastrupitve z digoksinom lahko razvije celo pri tistih bolnikih, ki prejemajo digoksin in imajo raven serumske koncentracije digoksina ob pre- gledu še v terapevtskem območju. Podatki kažejo, da utegnejo visoka starost, strukturne bolezni srca (ishe- mična kardiomiopatija) in hipomagneziemija poveča- ti tveganje za nastanek klinične slike zastrupitve z di- goksinom brez ugotovitve sočasnega hiperdigitalisnega stanja (7). 274 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3386 Absorpcija Porazdelitev Biotransformacija Izločanje Digoksin • Poteka v zgornjem delu tankega črevesja. • Hrana podaljša absorpcijski čas. • Absolutna biološka uporabnost digoksina ob peroralnem vnosu znaša 60–80 %. • Po 2‒8 urah peroralnega in 1–6 urah intravenskega odmerjenja doseže digoksin najvišjo koncentracijo v plazmi. • Povprečni navidezni volumen porazdelitve digoksina znaša 4–7 L/kg. • Kopiči se v srčni mišici, jetrih, ledvicah, skeletnih mišicah in črevesju. • Razmerje med koncentracijo digoksina v srčni mišici in serumu znaša 70 : 1. • Čas porazdelitve digoksina v tkiva znaša 6–8 ur. • Vezava na plazemske beljakovine je 25-odstotna (uremija zniža vezavo na plazemske beljakovine). • Hipokaliemija in hipotiroidizem spodbujata kopičenje digoksina v srčni mišici in skeletnih mišicah. • Hipertiroidizem, hiperkaliemija in hiponatriemija zavirajo kopičenje digoksina v srčni mišici in skeletnih mišicah. • Bakterije prebavil presnovijo približno 40  % odmerka digoksina. • Po absorpciji jetra presnovijo 16 % digoksina v 3-beta- digoksigenin, 3-keto- digoksigenin in presnovke, ki se vežejo z glukuronsko ter sulfonsko kislino. • Jetrni presnovki v nizkem deležu lahko spodbujajo toksične učinke digoksina na srčno mišico. • Razpolovni čas izločanja digoksina ob ohranjenem ledvičnem delovanju znaša 36‒48 ur, pri anuričnih bolnikih pa 3‒5 dni. • Večina, tj. 50–70 % digoksina, se izloči z urinom. Metildigoksin • Absolutna biološka uporabnost metildigoksina ob peroralnem vnosu je 80- do 100-odstotna. • Po 30 min peroralnega odmerjanja doseže metildigoksin najvišjo koncentracijo v plazmi. • Povprečni navidezni volumen porazdelitve metildigoksina znaša 10 L/kg. • Vezava na plazemske beljakovine je 10-do 22-odstotna (uremija zniža vezavo na plazemske beljakovine). • Med prvim prehodom skozi jetra se približno 13 % odmerka metildogoksina presnovi v digoksin. • Preostali presnovki v nižjem deležu so bisglikozidi in monoglikozidi. • Razpolovni čas izločanja metildigoksina ob ohranjenem ledvičnem delovanju znaša 2 dni. • Po 7 dneh se približno 55  % odmerka izloči z urinom in 30 % z žolčem. • Z urinom se v nespremenjeni obliki izloči 31 % odmerka metildigoksina, 50 % se izloči v obliki digoksina in 2 % v obliki glikozidov. Digitoksin • Absolutna biološka uporabnost ob peroralnem vnosu znaša 90–100 %. • Po 4–12 urah peroralnega odmerjanja doseže najvišjo koncentracijo v plazmi. • Vezava na plazemske beljakovine je 97-odstotna (uremija zniža vezavo na plazemske beljakovine). • Visok delež vezanega zdravila na plazemske beljakovine zmanjša njegovo izločanje preko ledvic. • Najvišji delež zaužitega digitoksina se presnavlja v jetrih. • Približno 8 % digitoksina se v jetrih presnovi v presnovke, ki spodbujajo učinke digitoksina na srčno mišico. • Razpolovni čas izločanja digitoksina znaša 4–6 dni neodvisno od stopnje okvare ledvičnega delovanja. • Večina digitoksina se izloči z žolčem. Tabela 1: Prikaz pomembnejših farmakokinetičnih lastnosti digoksina, metildigoksina in digitoksina. Povzeto po P, et al., 2014 in Smith TW, 1985 (5,6). 275 STROKOVNI ČLANEK Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom Zastrupitev z digoksinom poteka akutno (poskus samomora) oz. pogosteje kronično (okvara delovanja ledvic , vzajemno delovanje zdravil). Na akutno zastru- pitev z digoksinom posumimo predvsem pri bolnikih z nenadnim pojavom simptomov okvare prebavil, živ- čevja ter srca in ožilja nekaj ur po zaužitju zdravila (dia- reja, motnje zavesti, motnje vida, palpitacije, dispneja), medtem pa kronična zastrupitev z digoksinom pogos- to poteka prikrito (utrujenost, omotica) in se težko prepozna. Tako pri akutnih kot kroničnih zastrupitvah z digoksinom so najpomembnejši vzrok umrljivosti ži- vljenjsko ogrožajoče motnje srčnega ritma (8). 2 Epidemiologija zastrupitev z digoksinom Zaradi hitrega razvoja standardnih zdravil (opisano v uvodu), ki podaljšujejo preživetje bolnikov s HFrEF, nadgradnje tehničnih postopkov pri merjenju serum- ske koncentracije digoksina in boljšemu razumevanju neugodnih vzajemnih delovanj digoksina z drugimi zdravili se je v zadnjih letih v ZDA incidenca zastru- pitev z digoksinom pomembno zmanjšala (9). Naspro- tno pa strokovnjaki niso poročali še o jasnem trendu upada števila zastrupitev z digoksinom v evropskem prostoru (10,11). Podatki kažejo, da je v zadnjih 5 le- tih v evropskih državah zdravnik predpisal digoksin približno 20–25 % bolnikom s HFrEF (11). Čeprav je stopnja priporočila Evropskega kardiološkega združe- nja za uporabo digoksina pri teh bolnikih primerljiva s stopnjo priporočila Ameriškega združenja za srce (ra- zred priporočila 2b) (2,3,12), nekateri strokovnjaki iz ZDA že poročajo o nižji uporabi digoksina (10 %) oz. o nižjem številu bolnišničnih obravnav zaradi zastrupi- tve z digoksinom pri srčno-žilnih bolnikih v zadnjem desetletju (9,13). Slednje utegne biti posledica zahtev- nosti prepoznave zastrupljencev z digoksinom in prik- rite klinične slike (14). 2.1 Epidemiološki podatki Registra zastrupitev Republike Slovenije o pogostosti zastrupitve z metildigoksinom v Sloveniji V Register zastrupitev Republike Slovenije so v zad- njih 10 letih poročali o 28 zastrupitvah z metildigoksi- nom, kar je 0,2 % vseh poročanih zastrupitev v Slove- niji. V četrtini primerov je šlo za akutno zastrupitev z metildigoksinom zaradi poskusa samomora, v ostalih primerih pa za kronično zastrupitev ob redni terapiji zaradi napake pri jemanju zdravil, zaradi medsebojne- ga delovanja zdravil ali zaradi poslabšanja delovanja ledvic. 17 bolnikov (61 %) se je zastrupilo le z metildi- goksinom, pri ostalih bolnikih pa je šlo za kombini- rane zastrupitve z več zdravili. Pri bolnikih, ki so se zastrupili le z metildigoksinom, so zdravniki poroča- li o naslednjih motnjah ritma: preddvorna fibrilacija, bradikardija, preddvorno-prekatni blok prve stopnje, levokračni blok, prekatni prezgodnji utripi in preka- tna tahikardija. Pri teh bolnikih so protitelesa proti di- goksinu uporabili le enkrat. Ob razlagi podatkov Registra zastrupitev moramo upoštevati, da so v register vključeni le bolniki, za ka- tere so se zdravniki posvetovali z dežurnim toksikolo- gom ali pa so poročali o zastrupitvi na obrazcu spletne strani Registra zastrupitev (http://kt.kclj.si) (15). 3 Rezultati večjih randomiziranih raziskav o uporabi digoksina pri srčno-žilnih bolnikih V uvodu predstavljeni indikaciji za uporabo di- goksina pri srčno-žilnih bolnikih temeljita na nizki sto- pnji priporočil in dokazov (razred priporočila IIb pri bolnikih s simptomatskim HFrEF ter razred priporo- čila IIa pri bolnikih z AF oz. AU in tahikardnim odgo- vorom prekatov) zaradi pomanjkanja izsledkov večjih, randomiziranih raziskav o ugodnem učinku digoksina na zmanjšanje umrljivosti teh bolnikov (2,3,10). Z naj- višjo stopnjo priporočila (razred I) avtorji evropskih smernic svetujejo uporabo digoksina pri tistih bolnikih z AF oz. AU in tahikardnim odgovorom prekatov, ki imajo pridruženo tudi HFrEF (10). 3.1 Rezultati večjih randomiziranih raziskav o uporabi digoksina pri bolnikih s HFrEF in AF oz. AU s tahikardnim odgovorom prekatov Rezultati edine večje randomizirane raziskave (an- gl. Digitalis Investigation Group, DIG), ki je preučevala učinek digoksina na preživetje in pogostost bolnišnič- ne obravnave bolnikov zaradi akutnega poslabšanja HFrEF ob sinusnem ritmu, so pokazali pomembno nižji delež ponovnega bolnišničnega zdravljenja zaradi akutnega poslabšanja HFrEF pri tistih bolnikih, ki so poleg standardne terapije prejemali še digoksin, in sicer v primerjavi s kontrolno skupino (16). Poleg tega so v post hoc analizi pri bolnikih s HFrEF in nižjo serumsko koncentracijo digoksina (0,5–0,9 ng/mL) raziskovalci ugotavljali nižjo celokupno umrljivost v primerjavi s kontrolno skupino bolnikov, medtem ko so pri bolni- kih s HFrEF in višjo serumsko koncentracijo digoksina (> 1,2 ng/L) ugotavljali povišano celokupno umrljivost v primerjavi s kontrolno skupino bolnikov (17-19). 276 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3386 Pomembno je opozoriti, da so izsledki raziskave nastali pred več kot 20 leti oz. v času, ko standardno farma- kološko zdravljenje HFrEF še ni vključevalo zdravil, ki danes predstavljajo temeljni kamen zdravljenja bolni- kov s HFrEF in so predstavljena v uvodu. Vsa ta zdra- vila imajo poleg ugodnega učinka na preživetje bolni- kov s HFrEF tudi manj neugodnih stranskih učinkov (bradikardije) v primerjavi z digoksinom. V nasprotju z rezultati raziskave DIG izsledki večje randomizirane raziskave DIG-Preserved, ki je preučevala učinek di- goksina na preživetje in pogostost ponovne bolnišnične obravnave bolnikov zaradi akutnega poslabšanja srčne- ga popuščanja z iztisnim deležem levega prekata nad 45 % ob sinusnem ritmu, niso pokazali pomembnega učinka digoksina na zmanjšanje umrljivosti oz. ponov- nih bolnišničnih obravnav zaradi akutnega poslabša- nja srčnega popuščanja pri tej skupini bolnikov. Kljub temu je slednja raziskava pokazala trend upada števila ponovnih bolnišničnih obravnav zaradi akutnega pos- labšanja srčnega popuščanja oz. trend porasta bolniš- ničnih obravnav zaradi simptomov nestabilne angine pektoris pri bolnikih, ki so ob odpustu iz bolnišnice prejemali digoksin, v primerjavi s kontrolno skupino (20). Slednje utegne biti posledica povečane porabe kisika v srčni mišici zaradi povečane krčljivosti levega prekata (pozitiven inotropni učinek digoksina) in hkra- tnega zmanjšanega pretoka krvi skozi koronarno žilje ob pomembni koronarni bolezni. Poleg tega trenutno poteka večja randomizirana raziskava (21), ki preučuje učinek digitoksina na preživetje in pogostost bolnišnič- nih obravnav zaradi akutnega poslabšanja HFrEF pri bolnikih z najugodnejšim zdravljenjem s standardnimi zdravili. Rezultati raziskave bodo vplivali na zdravlje- nje bolnikov s HFrEF in pridruženo kronično ledvič- no okvaro, saj se v primerjavi z digoksinom digitoksin pretežno izloča z žolčem (Tabela 1) (5,6). Zato lahko v prihodnje pričakujemo dodaten upad uporabe digoksi- na pri vsakdanjem kliničnem delu. V primerjavi z zdravljenjem simptomov HFrEF podpira ugodne učinke digoksina na zmanjšanje srč- ne frekvence pri bolnikih z AF oz. AU in tahikardnim odgovorom prekatov večje število randomiziranih razi- skav (22-26). Temu je sledila višja stopnja priporočila za uporabo digoksina pri teh bolnikih v primerjavi z bol- niki s HFrEF s simptomi in sinusnim ritmom (2,3,10). 4 Kontraindikacije za uporabo digoksina Uporaba digoksina je kontraindicirana pri (27): • alergijski reakciji na zdravilo; • hipokaliemiji, hipomagneziemiji in hiperkalciemiji (povečano tveganje za motnje srčnega ritma); • napredovali ledvični okvari (ocena hitrosti glome- rulne filtracije < 30 ml/min/1,73 m2); • hipertrofični obstruktivni kardiomiopatiji (digoksin poveča krčljivost levega prekata, čemur sledi porast tlačnega gradienta skozi levi iztočni trakt in poveča- nje zožitve levega iztočnega trakta v sistoli); • preddvorno-prekatni blok (AV-blok) druge in tretje stopnje (digoksin upočasni prevajanje električnega impulza skozi AV-vozel in poslabša bradikardijo); • prekatni tahikardiji oz. fibrilaciji (digoksin poveča vzdražnost srčnomišičnih celic); • sindromu Wolff Parksinson White (digoksin pove- ča vzdražnost srčnomišičnega tkiva preddvorov oz. tveganje za nastanek prezgodnje depolarizacije in tako življenjsko nevarnih motenj srčnega ritma za- radi prevajanja po akcesorni poti); • sindromu karotidnega sinusa (digoksin zniža srčno frekvenco in poslabša bradikardijo) in • bolezni sinusnega vozla (digoksin zniža srčno fre- kvenco in poslabša bradikardijo). 5 Mehanizem učinkovanja digoksina na srčno mišico Mehanizem učinkovanja digoksina na srčno mišico ni v celoti razjasnjen. Domneva se, da digoksin učin- kuje na srčno mišico preko naslednjih patofizioloških mehanizmov (28-31): • preko neposrednega in reverzibilnega zaviranja transmembranskega izmenjevalca za natrijeve in kalijeve ione (Na+/K+-ATPaza) na membrani srčno- mišičnih celic, • preko neposrednega spodbujanja rianodinskih re- ceptorjev na membrani sarkoplazemskega retikulu- ma v srčnomišičnih celicah in • posredno s spodbujanjem učinka avtonomnega parasimpatičnega živčevja (vagus) oz. zaviranjem učinka simpatičnega živčevja na sinoatrijski in AV- vozel. Preko neposrednega zaviranja Na+/K+-ATPaze se poveča znotrajcelična koncentracija natrija, ki vodi k zmanjšanju koncentracijskega gradienta med znotraj- in zunajceličnimi natrijevimi ioni. Vse to upočasni iztok kalcijevih ionov preko ionskega izmenjevalca za natrij in kalcij, kar vodi h kopičenju znotrajceličnega kalcija. Porast znotrajceličnega kalcija nato poveča krčljivost srčne mišice (pozitiven inotropni učinek), upočasni prevodni sistem srca na ravni sinoatrijskega oz. AV-vo- zla preko podaljšanja refraktarne dobe srčnomišičnih 277 STROKOVNI ČLANEK Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom celic zaradi upočasnjenega vstopa zunajceličnih kal- cijevih ionov v citosol (negativen kronotropni in dro- motropni učinek) ter poveča vzdražnost srčne mišice zaradi povečanja vzdražnosti (sposobnosti spontanega proženja akcijskega potenciala) in skrajšanja refraktar- ne dobe srčnomišičnih celic v preddvorih in prekatih (pozitiven batmotropni učinek). Na koncentracijo znotrajceličnega kalcija v srčno- mišičnih celicah vpliva digoksin neposredno tudi pre- ko spodbujanja rianodinskih receptorjev na membrani sarkoplazemskega retikuluma, kar poveča sproščanje kalcijevih ionov iz sarkoplazemskega retikuluma v citosol. Poleg tega deluje digoksin na srčno mišico tudi po- sredno preko spodbujanja avtonomnega živčnega siste- ma. Tako nižje oz. terapevtske serumske koncentracije digoksina spodbudijo avtonomni parasimpatični živčni sistem (vagus), čemur sledi negativen kronotropni in dromotropni učinek na srčno mišico zaradi zaviranja prevajanja električnega impulza skozi sinoatrijski in AV-vozel. Nasprotno višja serumska koncentracija di- goksina dodatno spodbudi avtonomni simpatični živč- ni sistem, čemur sledi pozitiven inotropni in batmotro- pni učinek na srčno mišico (32). 6 Klinično pomembno vzajemno delovanje digoksina z drugimi zdravili Izločanje digoksina poteka preko transmembran- skega prenašalca glikoproteina-p, ki v svetlino ledvič- nih tubulov izloča številne organizmu tuje snovi. Na delovanje glikoproteina-p vplivajo številna zdravila, ki tako povečajo oz. zmanjšajo hitrost izločanja digoksi- na iz organizma. Tako zaviralci glikoproteina-p (amio- daron, karvedilol, verapamil, makrolidi, itd.) povečajo serumsko koncentracijo digoksina in spodbujevalci glikoproteina-p (karbamazepin, fenitoin, rifampicin, lorlatinib, itd.) zmanjšajo serumsko koncentracijo di- goksina (33). 7 Povezava med serumsko koncentracijo digoksina in motnjami srčnega ritma Podatki kažejo, da se tveganje za življenjsko ogroža- joče motnje srčnega ritma pomembno poveča pri vred- nostih serumskega digoksina nad 2,0 ng/mL oz. 2,6 nmol/L. Kljub temu se življenjsko ogrožajoče motnje srčnega ritma lahko pojavijo tudi pri nižjih vrednos- tih serumske koncentracije digoksina (1,3–1,5 ng/mL oz. 1,7–1,9 nmol/L), predvsem pri bolnikih z akutno zastrupitvijo z digoksinom s pridruženimi motnjami elektrolitskega ravnovesja in pri bolnikih s HFrEF, ki so starejši od 65 let (34). Na podlagi izsledkov raziskave DIG o varnostnem profilu digoksina tako svetujejo strokovnjaki iz Evrop- skega združenja za kardiologijo vzdrževanje serum- ske koncentracije digoksina pri bolnikih s HFrEF pod 1,2 ng/mL oz. 1,5 nmol/L (2,3), medtem ko ameriški strokovnjaki priporočajo vzdrževanje nižjih serum- skih koncentracij digoksina (0,5–0,8 ng/mL oz. 0,6–1,0 nmol/L) (35). Hkrati se zaradi pomanjkanja zanesljivih podatkov iz literature svetuje vzdrževanje nižjih serum- skih koncentracij digoksina (0,5–0,8 ng/mL oz. 0,6–1,0 nmol/L) pri bolnikih z AF oz. AU in tahikardnim od- govorom prekatov (36). 8 Spremembe v EKG zaradi delovanja digoksina na srčno mišico Pri bolnikih z akutno zastrupitvijo z digoksinom se spremembe v elektrokardiogramu pojavijo pri niž- jih serumskih koncentracijah digoksina v primerjavi z bolniki s kronično zastrupitvijo z digoksinom. Tako pri akutnem kot tudi pri kroničnem poteku zastrupitve opazimo številne neznačilne spremembe zapisa elek- trične aktivnosti srca, ki so šibko povezane s serumsko koncentracijo digoksina. Te spremembe predstavljajo obrnjen oz. aplaniran val T s pridruženim valom U ter čolničasti spust spojnice ST, predvsem v sprednjih oz. stranskih prekordialnih odvodih (Slika 1) (37,38). Slednje spremembe so posledica skrajšanja refraktarne dobe in tako sekundarnih sprememb repolarizacije srč- nomišičnih celic na ravni prekatov. Poleg tega se preko učinkovanja parasimpatičnega živčevja na sinoatrij- ski in AV-vozel podaljša interval PR, zaradi kopičenja znotrajceličnega kalcija pa skrajša doba QT. Pri tem je potrebno poudariti, da se opisane spremembe v EKG lahko pojavijo tudi pri terapevtskih vrednostih seru- mske koncentracije digoksina in tako klinično kažejo terapevtski učinek digoksina na srčno mišico (angl. di- goxin effect) (39). Ti učinki utegnejo biti pogostejši pri starejših bolnikih (> 70 let) s pridruženimi strukturni- mi boleznimi srca in motnjo elektrolitskega ravnoves- ja, ki prejemajo zdravila iz skupine zaviralcev glikop- roteina-p (7,33). V primerjavi s terapevtskimi učinki digoksina na srčno mišico, ki se kažejo z opisanimi spremembami v EKG, zastrupitev z digoksinom pogo- steje spremljajo tudi motnje srčnega ritma s simptomi (sinusna bradikardija, prekatna bigeminija, preddvorna tahikardija itd.). 278 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3386 9 Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega sta- nja razvrstimo glede na: • frekvenco prekatov (bradikardija, normokardija, tahikardija); • prijemališče delovanja digoksina v srčni mišici (si- noatrijski vozel, srčnomišično tkivo preddvorov, AV- vozel, srčnomišično tkivo prekatov) in • njihovo pogostost. 9.1 Frekvenca prekatov pri motnjah srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja Bradikardije zaradi hiperdigitalisnega stanja so pogostejše pri bolnikih brez pomembnih strukturnih bolezni srca oz. pri bolnikih brez pomembne okvare krčljivosti srčne mišice, medtem ko so tahikardije za- radi hiperdigitalisnega stanja pogostejše pri bolnikih s pomembnimi strukturnimi boleznimi srca (fibroza srčne mišice) oz. pri bolnikih s pomembno okvaro krčljivosti srčne mišice (40). Pogostejše bradikardije zaradi hiperdigitalisnega stanja pri bolnikih brez po- membnih strukturnih bolezni srca oz. pri bolnikih brez pomembne okvare krčljivosti srčne mišice utegne pojasniti prevladujoči posredni učinek digoksina na srčno mišico preko spodbujanja avtonomnega para- simpatičnega živčevja. Nasprotno pa pogostejše tahi- kardije zaradi hiperdigitalisnega stanja pri bolnikih s pomembnimi strukturnimi boleznimi srca oz. pri bol- nikih s pomembno okvaro krčljivosti srčne mišice del- no pojasni povečan batmotropni učinek digoksina na srčno mišico zaradi spremenjenih električnih lastnosti srčnomišičnih celic. Temu sledi povečana vzdražnost srčnomišičnih celic in nastanek tahikardije (ob fibrozi srčne mišice zaradi kroženja depolarizacije po počas- ni in hitri poti). Poleg tega je slednja skupina bolni- kov zaradi pomembnih pridruženih bolezni (kronična ledvična okvara) pogosteje izpostavljena čezmernim serumskih koncentracijam digoksina, kar lahko posre- dno spodbuja nastanek tahikardije zaradi čezmernega delovanja avtonomnega simpatičnega živčevja na srč- no mišico (30). 9.2 Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja glede na prijemališče delovanja digoksina v srčni mišici Glede na prijemališče delovanja digoksina v srčni mišici poznamo naslednje motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja; • sinusna bradikardija in tahikardija oz. sinoatrijski blok in zastoj (sinoatrijski vozel), Slika 1: Prikaz elektrokardiograma v prekordialnem odvodu V4 s spremembami v zapisu električne aktivnosti srca, ki so posledica hiperdigitalisnega stanja. Hitrost snemanja je 25 mm/s in napetostna ločljivost je 10 mm/mV. Dolžina 1 majhnega kvadratka je 1 mm. Povzeto po Burns E, 2022 (38). Čolničast spust spojnice ST Skrajšana doba QT Val U Obrnjen val TTočka J 25 mm/s, 10 mm/mV 279 STROKOVNI ČLANEK Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom • preddvorna tahikardija z AV-blokom oz. AF ali AU (srčnomišično tkivo preddvorov), • AV-blok oz. ubežni nodalni ritem (AV-vozel), • pospešeni idioventrikularni ritem (mreža Purkyne- jevih niti) in • prezgodnja depolarizacija prekatov, prekatna tahi- kardija oz. fibrilacija (srčnomišično tkivo prekatov). Najpogostejša motnja srčnega ritma zaradi posre- dnega učinkovanja digoksina na sinoatrijski vozel pre- ko delovanja avtonomnega parasimpatičnega živčevja je sinusna bradikardija. Ta nastopi tako pri terapev- tskih kot tudi čezmernih serumskih koncentracijah digoksina. Zato gre za nizkospecifičen klinični znak zastrupitve z digoksinom. Izjema so bolniki z denervi- rano srčno mišico (bolniki s presajenim srcem), pri ka- terih je sinusna bradikardija redko posledica zastrupi- tve z digoksinom (41). Zaradi čezmernega učinkovanja digoksina na sinoatrijski vozel nastopita poleg sinusne bradikardije tudi sinoatrijski blok različnih stopenj (podaljšano zamudo med nastajanjem električnega im- pulza v sinoatrijskem vozlu in njegovim prevajanjem v preddvore najpogosteje odkrije elektrofiziološka prei- skava) oz. sinoatrijski zastoj (popolna odsotnost elek- trične aktivnosti sinoatrijskega vozla, ki se v EKG kaže z odsotnostjo vala P oz. z ubežnim ritmom). Naspro- tno je sinusna tahikardija redko posledica učinkovanja digoksina na sinoatrijski vozel. Pozitiven batmotropni učinek digoksina na srčno- mišično tkivo preddvorov nastopi predvsem pri čez- mernih serumskih koncentracijah digoksina. Tako povečana vzdražnost preddvorov spodbuja nastanek preddvorne tahikardije, ki jo zaradi hkratnega posre- dnega učinka digoksina na AV-vozel pogosto spremlja AV-blok s prevajanjem 2:1. V primerjavi s preddvorno tahikardijo je AF oz. AU redko posledica zastrupitve z digoksinom. Električni zapis AU s prevajanjem 2:1 lahko posnema preddvorno tahikardijo z blokom pre- vajanja 2:1 (Slika 2) (42), ki ju ločimo na podlagi srčne frekvence preddvorov. Pri AU slednja znaša 250–350/ min in je višja kot pri preddvorni tahikardiji. Razlikovanje med preddvorno tahikardijo in AU s tahikardijo je klinično pomembno zaradi različnega hemodinamskega učinka digoksina na obe motnji srč- nega ritma. Tako digoksin utegne dodatno zvišati srčno frekvenco pri bolnikih s preddvorno tahikardijo zaradi prevladujočega pozitivnega batmotropnega učinka na srčnomišično tkivo preddvorov, kar učinkuje neugo- dno na hemodinamsko stanje bolnika. Nasprotno pa je zaradi pomembno višje srčne frekvence preddvorov pri AU batmotropni učinek digoksina na preddvore zanemarljiv. Tako se pri bolnikih z AU in tahikardijo, ki prejmejo digoksin, srčna frekvenca zmanjša zaradi prevladujočega negativnega dromotropnega učinka digoksina na AV-vozel, kar učinkuje ugodno na hemo- dinamsko stanje bolnika. Slika 2: Elektrokardiogram A prikazuje preddvorno tahikardijo s frekvenco preddvorov 150/min in z blokom prevajanja 2:1. Elektrokardiogram B prikazuje preddvorno undulacijo s frekvenco undulacijskih valov F 300/min in z blokom prevajanja 2:1. Hitrost snemanja je 25 mm/s in napetostna ločljivost je 10 mm/mV. Dolžina 1 majhnega kvadratka je 1 mm. Povzeto po Strong E, 2017 (42). Atrijska tahikardija z blokom prevajanja 2:1 Val P Kompleks QRS Atrijska undulacija z blokom prevajanja 2:1 Val F Kompleks QRS 25 mm/s, 10 mm/mV 25 mm/s, 10 mm/mV 150/min 300/min A B 280 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3386 Serumska koncentracija digoksina vpliva na stopnjo AV-bloka. Tako pri terapevtskih serumskih koncen- tracijah digoksina nastopi AV-blok prve stopnje, med tem ko pri čezmerni serumski koncentraciji digoksina nastopijo višje stopnje AV-bloka, predvsem AV-blok druge stopnje tipa Mobitz I in popolni AV-blok. Na- sprotno je AV-blok druge stopnje tipa Mobitz II red- ko posledica zastrupitve z digoksinom. Slednje delno pojasni verjetno večja občutljivost AV-vozla (AV-blok druge stopnje tipa Mobitz I je posledica motenega pre- vajanja električnega impulza skozi AV-vozel) na nega- tiven dromotropni učinek digoksina v primerjavi s Hi- sovim snopom (AV-blok druge stopnje tipa Mobitz II je posledica motenega prevajanja električnega impulza skozi Hisov snop) (37,43). Negativen kronotropni in dromotropni učinek di- goksina na sinoatrijski in AV-vozel spodbudi nastanek ubežnega nodalnega (frekvenca prekatov 40–60/min) oz. pospešenega idioventrikularnega ritma (frekvenca prekatov 60–120/min). Pojav novonastalega ubežnega srčnega ritma je tako lahko prvi znak zastrupitve z di- goksinom (bolniki z znano AF in z novonastalim re- dnim ubežnim srčnim ritmom) (Slika 3) (36,38). Pozitiven batmotropni učinek digoksina na srč- nomišično tkivo prekatov nastopi tako pri terapev- tskih kot tudi čezmernih serumskih koncentracijah digoksina in se kaže s povečano vzdražnostjo prekatov. Temu sledi prezgodnja depolarizacija prekatov, ki se lahko kaže s prekatno bigeminijo. Slednja je pogosto zgodnji znak hiperdigitalisnega stanja. Nasprotno pa sta prekatna tahikardija oz. fibrilacija redko posledici hiperdigitalisnega stanja (40). Dvosmerna prekatna tahikardija (angl. bidirectio- nal ventricular tachycardia) je podskupina prekatne ta- hikardije in je nespecifičen znak hiperdigitalisnega sta- nja, saj nastopi tudi pri kateholaminergični polimorfni prekatni tahikardiji. Življenjsko ogrožajoča dvosmerna prekatna tahikardija lahko posnema prekatno bigemi- nijo, zato je njuno razlikovanje klinično pomembno (Slika 4) (39,44). Ločimo ju na podlagi razlik v raz- miku med zobci R v zaporednih kompleksih QRS; pri dvosmerni prekatni tahikardiji je razmik med zapore- dnimi zobci R enak, med tem ko je pri prekatni bige- miniji razmik med zobci R različen (44). 10 Akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom Akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom vključuje: • pristop po načelih ABCDE (angl. airway, breathing, circulation, disability, exposure); Slika 3: Elektrokardiogram. Ubežni nodalni ritem s srčno frekvenco 75/min ob popolnem AV-bloku, leva srčna os, ozki kompleksi QRS, čolničast spust spojnice ST v odvodih II in V6. Časovni interval med zobci R (interval RR) je reden in znaša približno 480 ms (označen s polkrožnimi rdečimi puščicami). V ozadju prepoznamo preddvorno fibrilacijo preko plapolanja izoelektrične spojnice med kompleksi QRS (predvsem prekordialni odvod V1) ob odsotnosti jasnih valov P. Hitrost snemanja je 25 mm/s in napetostna ločljivost je 10 mm/mV. Dolžina 1 majhnega kvadratka je 1 mm. Povzeto po Burns E, 2022 (38). 25 mm/s, 10 mm/mV Interval RR Kompleks QRS Atrijska fibrilacija 281 STROKOVNI ČLANEK Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom • simptomatsko zdravljenje hemodinamsko po- membnih motenj srčnega ritma; • določitev serumske koncentracije digoksina; • presojo glede uporabe specifičnega zdravljenja s protitelesi proti toksinu digitalisa; • spodbujanje izločanja digoksina preko ledvic s te- kočinskim in diuretičnim zdravljenjem; • zdravljenje pridruženih motenj elektrolitskega rav- novesja in • uporabo aktivnega oglja pri akutni zastrupitvi z di- goksinom. Pri vsakdanjem kliničnem delu v urgentni ambu- lanti najpogosteje obravnavamo bolnike z motnjami srčnega ritma nejasnega izvora, ki potrebujejo takojšne zdravljenje. Prav tako je prepoznavanje zastrupljen- cev z digoksinom težavno pri bolnikih z vstavljenim srčnim spodbujevalnikom, saj ocena sprememb v EKG, ki utegnejo biti posledica hiperdigitalisnega sta- nja, ni zanesljiva. Poleg tega zahteva akutna obravnava motenj srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja previdnost pri izbiri antiaritmikov. Zaradi teh razlo- gov se najprej predstavi simptomatsko zdravljenje in nato vzročno zdravljenje motenj srčnega ritma zaradi zastrupitve z digoksinom. Natančen pregled akutnih ukrepov pri obravnavi zastrupljenca z digoksinom povzema Tabela 2 (8,45). 10.1 Simptomatsko zdravljenje bradikardij ob sumu na zastrupitev z digoksinom Pri bolnikih s hemodinamsko pomembnimi oz. z bradikardijami s simptomi, ki utegnejo biti posledi- ca hiperdigitalisnega stanja, strokovnjaki priporočajo Slika 4: Elektrokardiogram A prikazuje prekatno bigeminijo, pri kateri vsakemu sinusnemu utripu sledi prezgodnji prekatni utrip. Zato je časovni razmik med zobci R različen. Elektrokardiogram B prikazuje dvosmerno prekatno tahikardijo s frekvenco 150/min, pri kateri vsak drugi kompleks QRS spremeni os glede na predhodni utrip (najbolj izraženo v odvodih II, III, aVF, aVL, V3-6). V primerjavi s prekatno bigeminijo je časovni razmik med zobci R pri dvosmerni prekatni tahikardiji enak, saj vsi utripi izvirajo iz istega žarišča (prekordialni odvod V1). Hitrost snemanja je 25 mm/s in napetostna ločljivost je 10 mm/mV. Dolžina 1 majhnega kvadratka je 1 mm. Povzeto po Strong E, 2017 (42). Legenda: VES – prekatni prezgodni utrip. Kompleks QRS VES Kompleksa QRS z nasprotnima osema Ventrikularna bigeminija Dvosmerna ventrikularna tahikardija 25 mm/s, 10 mm/mV 25 mm/s, 10 mm/mVA B 282 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3386 Legenda: i. v. – intravensko; p. o. – peroralno; tbl. – tableta; BB – zaviralec receptorjev beta; EK – elektrokonverzija; ECMO – zunajtelesna membranska oksigenacija (angl. extracorporeal membrane oxygenation). Klinična slika zastrupitve z digoksinom Ukrep Opis ukrepa oz. odmerek zdravila Hemodinamsko pomembna motnja srčnega ritma oz. motnja srčnega ritma s simptomi ± hiperkaliemija (serumski kalij > 5–5,5 mmol/L) ± stanje šoka Simptomatsko zdravljenje življenjsko ogroženega bolnika oz. motenj srčnega ritma ob sumu na zastrupitev z digoksinom. Atropin 0,5 mg i.v. do največ 3 mg pri bradikardiji s simptomi. Transvenska vstavitev srčnega spodbujevalnika pri hemodinamsko pomembni bradikardiji ob neučinkovitosti atropina. Uporaba kratkodelujočega BB (npr. metoprolol 10 mg i.v. oz. 50 mg p. o.) pri bolnikih z nadprekatno tahikardijo s simptomi. Uporaba antiaritmikov skupine IB (npr. lidokain 1 mg/kg telesne teže i. v. oz. fenitoin 5–15 mg/kg telesne teže i. v.) pri bolnikih s prekatno tahikardijo s simptomi. Poskus EK pri hemodinamsko pomembnih tahikardijah ob neuspešnem farmakološkem zdravljenju. Pred EK se svetuje zdravljenje z lidokainom 1 mg/kg telesne teže i. v. (najvišji enkratni odmerek 100 mg). ECMO pri šokovnih stanjih. Zdravljenje srčnega zastoja po zadnjih priporočilih dodatnih postopkov oživljanja. Izotonični kristaloidi (previdnost pri napredovalem srčnem popuščanju). 500 mL raztopine za infundiranje. Posvet s kliničnim toksikologom o zdravljenju s protitelesi proti toksinu digitalisa. (1 viala = 40 mg protistrupa) Število vial, potrebnih za prekinitev toksičnega učinka digoksina, izračunamo po obrazcu in rezultat zaokrožimo na celo število: Število vial = (serumska koncentracija digoksina v ng/ml) x (telesna teža bolnika v kg)/100 Specifična protitelesa se vnašajo v infuzijski raztopini, ki teče vsaj 30 min. Hipokaliemija Nadomeščanje kalija. Kalij s citronsko kislino 1 tbl. p. o. oz. 20–30 mEq KCl v 500 mL 0,9-odstotni NaCl i. v./teče 3 ure. Hipomagneziemija Nadomeščanje magnezija. Magnezijev citrat 150–300 mg p. o oz. 10 mEq MgSO4 v 500 mL 0,9-odstotni NaCl/teče 30 min. Hiperkalciemija Izotonični kristaloidi in diuretiki zanke (previdnost pri napredovalem srčnem popuščanju). 500 mL raztopine za infundiranje. Furosemid 20–40 mg i. v. Ob nezadostnih urnih diurezah razmisliti o kontinuiranem intravenskem zdravljenju s furosemidom (npr. furosemid 125 mg do 100 mL 0,9-odstotni NaCl i. v./teče 8 mL/uro). Akutna ledvična okvara Izotonični kristaloidi in diuretiki zanke (previdnost pri napredovalem srčnem popuščanju). 500 mL raztopine za infundiranje. Furosemid 20–40 mg i. v. Ob nezadostnih urnih diurezah razmisliti o kontinuiranem intravenskem zdravljenju s furosemidom (npr. furosemid 125 mg do 100 mL 0,9-odstotni NaCl i.v./teče 8 mL/uro). Akutna zastrupitev z digoksinom znotraj 1–2 ur od zaužitja zdravila Aktivno oglje 1g/kg telesne teže p. o. (največ 50 g). Tabela 2: Povzetek urgentnih ukrepov pri obravnavi zastrupljenca z digoksinom. Povzeto po Wesley P, et al., 2014 in Toxbase 2022 (5,45). 283 STROKOVNI ČLANEK Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom zdravljenje z atropinom (antiholinergični učinek zavira delovanje parasimpatičnega živčevja na srčno mišico) oz. vstavitev transvenskega srčnega spodbujevalnika, če ne učinkuje atropin (46). Razen pri hipomagneziemiji pa nekateri avtorji ne priporočajo zdravljenja teh bol- nikov z magnezijem, saj slednji zavira napetostno odvi- sne kalcijeve kanale na membrani srčnomišičnih celic in tako spodbuja negativen dromotropni učinek, pred- vsem na AV-vozel (47). Temu sledi dodatno poslabša- nje bradikardije. Previdnost zahteva tudi zdravljenje z dobutaminom, ki poleg pozitivnega kronotropnega in inotropnega učinka na srčno mišico spodbuja tudi vzdražnost srčnomišičnih celic. Slednje utegne pove- čati tveganje za hemodinamsko pomembne tahikardije pri zastrupljencih z digoksinom, predvsem ob pridru- ženih motnjah elektrolitskega ravnovesja (48,49). 10.2 Simptomatsko zdravljenje tahikardij ob sumu na zastrupitev z digoksinom Pri bolnikih s hemodinamsko pomembnimi tahi- kardijami oz. s tahikardijami s simptomi, ki utegnejo biti posledica hiperdigitalisnega stanja, strokovnjaki priporočajo zdravljenje z antiaritmiki skupine IB (li- dokain, fenitoin), saj slednji skrajšajo čas repolariza- cije srčnomišičnih celic in tako zmanjšajo tveganje za nastanek življenjsko nevarnih tahikardij ob povečani vzdražnosti srčne mišice zaradi hiperdigitalisnega stanja (50,51). Poleg tega podatki kažejo, da je soraz- merno varna uporaba kratkodelujočih BB (metopro- lol, propranolol) pri bolnikih z nadprekatnimi tahi- kardijami in sumom na zastrupitev z digoksinom, saj BB zmanjšajo vzdražnost srčnomišičnih celic (52). Kljub temu so nekateri predstavniki neselektivnih BB (karvedilol) hkrati tudi zaviralci glikoproteina-p, ki upočasnijo izločanje digoksina preko ledvic in ob vzajemnem zaviranju prevajanja električnega impulza skozi AV-vozel utegnejo povečati tveganje za nastanek hemodinamsko pomembnih bradikardij (33). Prav tako se zaradi vzajemnega delovanja na AV-vozel ne svetuje uporaba adenozina za prekinjanje nadpreka- tnih tahikardij pri bolnikih s sumom na zastrupitev z digoksinom. V primerjavi z antiaritmiki skupine IB antiaritmiki skupine IA (kvinidin, dizopiramid), III (amiodaron, sotalol) in IV (verapamil, diltiazem) po- daljšajo čas repolarizacije srčnomišičnih celic in tako povečajo tveganje za nastanek hemodinamsko po- membnih tahikardij ob povečani vzdražnosti srčnomi- šičnih celic zaradi hiperdigitalisnega stanja. Nekateri predstavniki teh skupin zdravil so hkrati tudi zaviralci glikoproteina-p (amiodaron) (33,53). Če farmakolo- ško zdravljenje hemodinamsko pomembnih oz. simp- tomatskih tahikardij ni uspešno, svetujejo nekateri av- torji poskus z elektrokonverzijo, čeprav slednja utegne spodbuditi nastanek prekatnih tahikardij ob povečani vzdražnosti srčne mišice zaradi hiperdigitalisnega sta- nja (54). V primeru srčnega zastoja veljajo priporočila dodatnih postopkov oživljanja (defibrilacija ob preka- tni fibrilaciji oz. prekatni tahikardiji brez pulza) (55). Poleg tega se pri bolnikih s srčnim zastojem zaradi hi- perdigitalisnega stanja ob odsotnosti pomembnih pri- druženih bolezni (huda nevrološka okvara, terminalna onkološka bolezen) svetuje razmislek o zdravljenju z zunajtelesno membransko oksigenacijo (angl. extra- corporeal membrane oxygenation, ECMO) (55,56). 10.3 Vzročno zdravljenje zastrupljencev z digoksinom Po uspešnem stabiliziranju bolnika s sumom na za- strupitev z digoksinom sledi iskanje vzroka za motnje srčnega ritma oz. za klinične simptome in znake okva- re drugih organskih sistemov zaradi hiperdigitalisnega stanja. Slednje vključuje okvaro živčevja (motnje zaves- ti, glavobol), motnje vida (ksantopsija) in okvaro pre- bavil (slabost, diareja, bolečine v trebuhu). K vzročne- mu zdravljenju zastrupljencev z digoksinom sodi tudi presoja o uporabi specifičnega zdravljenja s protitelesi proti toksinu digitalisa. Pri sumu na akutno zastrupitev z digoksinom avtor- ji svetujejo določitev serumske koncentracije digoksina ob nastanku klinične slike in nato 4–6 ur od zaužitja zdravila (6,8). Če se ponovna serumska koncentracija digoksina določi predčasno, utegne biti raven digoksina v krvi lažno povišana, saj je čas za vzpostavitev poraz- delitvenega ravnotežja digoksina približno 4–6 ur (6). Prav tako je lahko lažno povišana serumska koncentra- cija digoksina posledica povišane ravni endogenih sno- vi, ki so po biokemijskih lastnostih podobne digoksinu. Slednje so pogostejše pri nosečnicah, novorojenčkih, bolnikih z akromegalijo in subarahnoidno krvavitvijo ter okvaro jeter ali ledvic (57). V primerjavi z akutno zastrupitvijo strokovnjaki priporočajo enkratno dolo- čitev serumske koncentracije digoksina ob nastanku klinične slike zastrupitve z digoksinom s kroničnim potekom (8). Pri bolnikih z motnjami srčnega ritma zaradi za- strupitve z digoksinom, ki so hemodinamsko stabilni oz. so brez simptomov, zadostuje prekinitev zdravlje- nja z digoksinom in tekočinsko zdravljenje s podporo 284 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3386 ledvičnemu delovanju do normaliziranja serumske koncentracije digoksina. Nasprotno je pri bolnikih z motnjami srčnega ritma zaradi zastrupitve z digoksi- nom, ki so življenjsko ogroženi oz. pri katerih se utegne zdravstveno stanje akutno poslabšati, smiselno presoja- ti glede zdravljenja s protitelesi proti toksinu digitalisa, saj je zaradi velike molekulske mase zdravila njegovo iz- ločanje s hemoperfuzijo oz. hemodializo neučinkovito (56). Kljub temu v novejši literaturi zasledimo posame- zne klinične primere, ki prikazujejo uspešno zdravlje- nje zastrupljencev z digoksinom z uporabo hemoad- sorpcije s Cytosorbom®, vendar se zaradi pomanjkanja večjih randomiziranih raziskav ta metoda ni uveljavila pri vsakdanjem kliničnem delu (58). 10.3.1 Zdravljenje s protitelesi proti toksinu digitalisa Protitelesa proti toksinu digitalisa ponujajo mož- nost specifičnega zdravljenja zastrupljenca z digoksi- nom. Priporočila glede uporabe tega učinkovitega, ven- dar dragega protistrupa, niso enotna (59). Kljub temu nekateri avtorji svetujejo uporabo specifičnih protiteles pri več skupinah bolnikov (60). Prva skupina so bol- niki s hemodinamsko nestabilnimi oz. motnjami srč- nega ritma s simptomi (obstojna prekatna tahikardija, popolni AV-blok). Druga skupina so bolniki s serum- sko koncentracijo kalija nad 5-5,5 mmol/L. Slednje je posledica zaviranja delovanja Na+/K+-ATPaze zaradi hiperdigitalisnega stanja in utegne predstavljati edino priporočilo za specifično zdravljenje zastrupljencev z digoksinom in vstavljenim srčnim spodbujevalnikom. Tretja skupina so bolniki s kliničnimi znaki šoka oz. odpovedi posameznih organov (akutna ledvična odpo- ved, motnje zavesti). Poleg tega nekatera priporočila o uporabi specifičnih protiteles vključujejo tudi vrednosti serumske koncentracije digoksina ob nastanku klinične slike zastrupitve z digoksinom (8) Tako se pri akutnem oz. kroničnem poteku zastrupitve z digoksinom svetu- je uporaba specifičnih protiteles pri serumski koncen- traciji digoksina nad 10 ng/ml ali 13 nmol/L oz. nad 4 ng/ml ali 5,1 nmol/L. Pri tem je potrebno poudariti, da je glavno vodilo pri odločanju o uporabi specifičnega zdravljenja klinična slika zastrupljenca z digoksinom in ne stopnja hiperdigitalisnega stanja. Zadržek o uporabi specifičnih protiteles pa je znana alergija na antigene ovac. Pred uporabo protiteles proti toksinu digitalisa se pri možni alergijski reakciji na zdravilo priporoča preme- dikacija z antihistaminikom oz. kortikosteroidom. Prav tako je pred specifičnim zdravljenjem zastrupljencev z digoksinom potrebno urediti pridružene elektrolitske motnje (hipomagneziemija, hipokaliemija), saj vnos specifičnih protiteles zniža serumsko koncentracijo kalija (prekinitev zaviranja delovanja Na+/K+-ATPaze zaradi hiperdigitalisnega stanja). Podatki kažejo, da je hipokaliemija posledica zdravljenja s specifičnimi pro- titelesi v 4 % vseh primerov (8,61). Poleg hipokaliemije je drugi neželeni učinek zdravljenja s specifičnimi pro- titelesi tudi povratni fenomen zastrupitve z digoksinom (angl. rebound toxicity), ki se pojavi od 12–24 ur do 10 dni po vnosu protiteles proti toksinu digitalisa (odvisno od stopnje ledvične okvare) pri 2 % bolnikov (8,61,62). Hkrati lahko pri 3 % bolnikov vnos specifičnih protite- les spodbudi nastanek klinične slike akutnega poslab- šanja HFrEF oz. AF ali AU s tahikardnim odgovorom prekatov zaradi zaviranja ugodnih učinkov digoksina (pozitiven inotropni učinek, negativen kronotropni učinek) na srčno mišico (8,63). Zaradi opisanih nežele- nih učinkov zdravljenja s protitelesi proti toksinu digi- talisa nekateri avtorji svetujejo vsaj 24-urno opazovanje oz. spremljanje srčnega ritma pri bolnikih, ki prejmejo specifična protitelesa (8). Učinek zdravljenja s protitelesi proti toksinu digitali- sa se ocenjuje klinično in ne s ponavljanjem meritev se- rumske koncentracije digoksina. Slednje je nezanesljivo merilo uspešnosti zdravljenja s specifičnimi protitelesi še več dni po njihovem vnosu, saj diagnostični testi za- znavajo tako prosti kot na protitelesa vezan digoksin v serumu, kar utegne preceniti stopnjo hiperdigitalisnega stanja. Prvi ugodni učinek specifičnega zdravljenja nas- topi po približno 20 min (do 60 min) od vnosa protite- les, popolni učinek zdravljenja pa nastopi po približno 90 min (30–360 min) (8). Zaradi časovnega razkoraka med vnosom in prvimi učinki specifičnega zdravlje- nja avtorji priporočil dodatnih postopkov oživljanja svetujejo vsaj 30 min oživljanja pri bolnikih s srčnim zastojem zaradi hiperdigitalisnega stanja, ki so prejeli protitelesa proti toksinu digitalisa (55). Če po približ- no 30–60 min od vnosa protiteles proti toksinu digita- lisa ni jasnega izboljšanja klinične slike zastrupljenca, se svetuje ponavljanje vnosa specifičnih protiteles na 30–60 min do izboljšanja klinične slike zastrupljenca (ob neučinkovitosti specifičnih protiteles je potrebno pomisliti tudi na druge vzroke zastrupitve). Odmerjanje specifičnih protiteles je odvisno od stopnje hiperdigitalisnega stanja (raven serumske kon- centracije digoksina 4–6 ur po zaužitju zdravila) oz. od količine zaužitega digoksina, telesne teže bolnika ter od akutnega oz. kroničnega poteka zastrupitve. V primeru neznane serumske koncentracije digoksina se svetuje izkustveno zdravljenje. Tako se pri odraslih bolnikih 285 STROKOVNI ČLANEK Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom in pri otrocih z akutnim potekom zastrupitve svetuje vnos 10 vial (1 viala = 40 mg) specifičnih protiteles, ki se v enakem odmerku lahko ponavlja na 30–60 min glede na klinično sliko zastrupljenca. Nasprotno se pri odraslih bolnikih oz. otrocih (lažji od 20 kg) s kronič- nim potekom zastrupitve svetuje vnos 5 vial oz. 1 viale specifičnih protiteles, ki se v enakem odmerku lahko ponavlja glede na klinično sliko zastrupljenca (8,64,65). Natančnejša navodila glede odmerjanja specifičnih protiteles pri bolnikih z znano stopnjo hiperdigitalisne- ga stanja povzema Tabela 2 (8,45). Specifično zdravljenje zastrupljencev z digoksinom se lahko uporablja tudi pri bolnikih s hudo ledvično okvaro. Kljub temu se pri slednji skupini bolnikov po- daljša čas izločanja digoksina preko ledvic. Zato pri tej skupini bolnikov nekateri strokovnjaki svetujejo spre- mljanje motenj srčnega ritma tudi do 72–90 ur po vno- su protiteles proti toksinu digitalisa (66,67). 10.3.2 Zdravljenje motenj elektrolitskega ravnovesja pri zastrupljencih z digoksinom Zastrupitev z digoksinom vodi k nastanku elektro- litskih motenj. Tako je hiperkaliemija posledica zavi- ranja Na+/K+-ATPaze zaradi akutne zastrupitve z di- goksinom in napoveduje neugoden potek zastrupitve s povečano umrljivostjo. Izsledki raziskav so pokazali, da zdravljenje hiperkaliemije s standardnim farmako- loškim zdravljenjem (kalcij, inzulin, diuretiki zanke, vezalci kalija) ni znižala umrljivosti bolnikov z akutno zastrupitvijo z digoksinom (68). Poleg tega zasledimo v literaturi različna priporočila glede varnosti in učin- kovitosti zdravljenja hiperkaliemije zaradi zastrupitve z digoksinom s kalcijevimi pripravki (69,70). Pri ži- vljenjski ogroženosti oz. hemodinamsko pomembnih motnjah srčnega ritma avtorji svetujejo zdravljenje hi- perkaliemije zaradi zastrupitve z digoksinom (pri vred- nostih serumskega kalija nad 5-5,5 mmol/L) s protite- lesi proti toksinu digitalisa. V primerjavi s hiperkaliemijo je hipokaliemija po- gosto posledica kronične zastrupitve z digoksinom in spodbuja vzdražnost srčnomišičnih celic ob hiperdi- gitalisnemu stanju. Poleg tega sta pogosti elektrolitski motnji pri kroničnem poteku zastrupitve z digoksinom tudi hipomagneziemija in hiperkalciemija, ki sta po- gosto posledici zdravljenja kongestivnega srčnega po- puščanja z diuretiki zanke in tiazidnimi diuretiki (71). 10.3.3 Uporaba aktivnega oglja pri akutnih zastrupljencih z digoksinom Pri akutni zastrupitvi z digoksinom v 1–2 urah od zadnjega zaužitja zdravila se svetuje razmislek o upo- rabi aktivnega oglja (72). Natančnejša navodila glede odmerjanja aktivnega oglja povzema Tabela 2 (8,45). 11 Zaključek Čeprav je ob današnjem hitrem razvoju zdravil z ugodnim učinkom na preživetje bolnikov s HFrEF in AF oz. AU s tahikardnim odgovorom prekatov zastru- pitev z digoksinom redka, je slednjo treba dobro pozna- ti, ker je možno učinkovito specifično zdravljenje. Po- znavanje dejavnikov tveganja za hiperdigitalisno stanje in za motnje srčnega ritma, ki utegnejo biti posledica hiperdigitalisnega stanja, igra ključno vlogo pri zgodnji prepoznavi in hitrejšemu zdravljenju bolnikov s kro- ničnim potekom in prikrito klinično sliko zastrupitve z digoksinom. Prav tako razumevanje mehanizmov de- lovanja digoksina na srčno mišico prispeva k ugodnej- šemu izboru antiaritmikov pri akutni obravnavi motenj srčnega ritma zaradi zastrupitve z digoksinom. Vse to utegne prispevati k dodatnemu upadu števila zastru- pitev z digoksinom in tudi k učinkovitejši oz. varnejši obravnavi teh bolnikov. Izjava o navzkrižju interesov Avtorja nimava navzkrižja interesov. Literatura 1. Wade OL. Digoxin 1785-1985. I. Two hundred years of digitalis. J Clin Hosp Pharm. 1986;11(1):3-9. PMID: 3514682 2. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021;42(36):3599-726. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368 PMID: 34447992 3. McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al.; ESC Scientific Document Group. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-39. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehad195 PMID: 37622666 286 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3386 4. Patocka J, Nepovimova E, Wu W, Kuca K. Digoxin: pharmacology and toxicology-A review. Environ Toxicol Pharmacol. 2020;79. DOI: 10.1016/j. etap.2020.103400 PMID: 32464466 5. Palatnick W, Jelic T. Emergency department management of calcium- channel blocker, beta blocker, and digoxin toxicity. Emerg Med Pract. 2014;16(2):1-19. PMID: 24883458 6. Smith TW. Pharmacokinetics, bioavailability and serum levels of cardiac glycosides. J Am Coll Cardiol. 1985;5(5):43A-50A. DOI: 10.1016/S0735- 1097(85)80462-9 PMID: 3921586 7. Raja Rao MP, Panduranga P, Sulaiman K, Al-Jufaili M. Digoxin toxicity with normal digoxin and serum potassium levels: beware of magnesium, the hidden malefactor. J Emerg Med. 2013;45(2):e31-4. DOI: 10.1016/j. jemermed.2012.11.111 PMID: 23685098 8. Pincus M. Management of digoxin toxicity. Aust Prescr. 2016;39(1):18-20. DOI: 10.18773/austprescr.2016.006 PMID: 27041802 9. Angraal S, Nuti SV, Masoudi FA, Freeman JV, Murugiah K, Shah ND, et al. Digoxin Use and Associated Adverse Events Among Older Adults. Am J Med. 2019;132(10):1191-8. DOI: 10.1016/j.amjmed.2019.04.022 PMID: 31077654 10. Hindricks G, Potpara T, Dagres N, Arbelo E, Bax JJ, Blomström-Lundqvist C, et al.; ESC Scientific Document Group. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J. 2021;42(5):373-498. DOI: 10.1093/ eurheartj/ehaa612 PMID: 32860505 11. Chioncel O, Lainscak M, Seferovic PM, Anker SD, Crespo-Leiro MG, Harjola VP, et al. Epidemiology and one-year outcomes in patients with chronic heart failure and preserved, mid-range and reduced ejection fraction: an analysis of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur J Heart Fail. 2017;19(12):1574-85. DOI: 10.1002/ejhf.813 PMID: 28386917 12. Heidenreich PA, Bozkurt B, Aguilar D, Allen LA, Byun JJ, Colvin MM, et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2022;145(18):895-1032. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001063 13. Patel N, Ju C, Macon C, Thadani U, Schulte PJ, Hernandez AF, et al.; Analysis From the American Heart Association Get With The Guidelines- Heart Failure Registry. Temporal Trends of Digoxin Use in Patients Hospitalized With Heart Failure: Analysis From the American Heart Association Get With The Guidelines-Heart Failure Registry. JACC Heart Fail. 2016;4(5):348-56. DOI: 10.1016/j.jchf.2015.12.003 PMID: 26874392 14. Hussain Z, Swindle J, Hauptman PJ. Digoxin use and digoxin toxicity in the post-DIG trial era. J Card Fail. 2006;12(5):343-6. DOI: 10.1016/j. cardfail.2006.02.005 PMID: 16762795 15. Univerzitetni klinični center Ljubljana. Interna klinika. Center za klinično toksikologijo in farmakologijo. Register zastrupitev Republike Slovenije. Ljubljana: UKC; 2023 [cited 2022 Sep 12]. Available from: https://kt.kclj.si/ CenterZaZastrupitve/landing/index.xhtml. 16. Digitalis Investigation GroupThe effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med. 1997;336(8):525-33. DOI: 10.1056/NEJM199702203360801 PMID: 9036306 17. Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, Bristow MR, Krumholz HM. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA. 2003;289(7):871-8. DOI: 10.1001/jama.289.7.871 PMID: 12588271 18. Ahmed A, Pitt B, Rahimtoola SH, Waagstein F, White M, Love TE, et al. Effects of digoxin at low serum concentrations on mortality and hospitalization in heart failure: a propensity-matched study of the DIG trial. Int J Cardiol. 2008;123(2):138-46. DOI: 10.1016/j.ijcard.2006.12.001 PMID: 17382417 19. Brophy JM. Rehabilitating digoxin. Eur Heart J. 2006;27(2):127-9. DOI: 10.1093/eurheartj/ehi686 PMID: 16339158 20. Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, Zile MR, Young JB, Kitzman DW, et al. Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalis investigation group trial. Circulation. 2006;114(5):397- 403. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.106.628347 PMID: 16864724 21. Bavendiek U, Berliner D, Dávila LA, Schwab J, Maier L, Philipp SA, et al.; DIGIT-HF Investigators and Committees (see Appendix). Rationale and design of the DIGIT-HF trial (DIGitoxin to Improve ouTcomes in patients with advanced chronic Heart Failure): a randomized, double- blind, placebo-controlled study. Eur J Heart Fail. 2019;21(5):676-84. DOI: 10.1002/ejhf.1452 PMID: 30892806 22. Ziff OJ, Lane DA, Samra M, Griffith M, Kirchhof P, Lip GY, et al. Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ. 2015;351:h4451. DOI: 10.1136/bmj.h4451 PMID: 26321114 23. Khand AU, Rankin AC, Martin W, Taylor J, Gemmell I, Cleland JG. Carvedilol alone or in combination with digoxin for the management of atrial fibrillation in patients with heart failure? J Am Coll Cardiol. 2003;42(11):1944-51. DOI: 10.1016/j.jacc.2003.07.020 PMID: 14662257 24. Roth A, Harrison E, Mitani G, Cohen J, Rahimtoola SH, Elkayam U. Efficacy and safety of medium- and high-dose diltiazem alone and in combination with digoxin for control of heart rate at rest and during exercise in patients with chronic atrial fibrillation. Circulation. 1986;73(2):316-24. DOI: 10.1161/01.CIR.73.2.316 PMID: 3943166 25. Sethi NJ, Nielsen EE, Safi S, Feinberg J, Gluud C, Jakobsen JC. Digoxin for atrial fibrillation and atrial flutter: A systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis of randomised clinical trials. PLoS One. 2018;13(3). DOI: 10.1371/journal.pone.0193924 PMID: 29518134 26. Kotecha D, Bunting KV, Gill SK, Mehta S, Stanbury M, Jones JC, et al.; Rate Control Therapy Evaluation in Permanent Atrial Fibrillation (RATE- AF) Team. Effect of digoxin vs bisoprolol for heart rate control in atrial fibrillation on patient-reported quality of life: the RATE-AF randomized clinical trial. JAMA. 2020;324(24):2497-508. DOI: 10.1001/jama.2020.23138 PMID: 33351042 27. Fu JL, Yu Q, Li M, Hu C, Shi G. Deleterious cardiovascular effect of exosome in digitalis-treated decompensated congestive heart failure. J Biochem Mol Toxicol. 2020;34(5):e22462. DOI: 10.1002/jbt.2246 PMID: 32045083 28. Hauptman PJ, Kelly RA. Digitalis. Circulation. 1999;99(9):1265-70. DOI: 10.1161/01.CIR.99.9.1265 PMID: 10069797 29. Sagawa T, Sagawa K, Kelly JE, Tsushima RG, Wasserstrom JA. Activation of cardiac ryanodine receptors by cardiac glycosides. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;282(3):H1118-26. DOI: 10.1152/ajpheart.00700.2001 PMID: 11834511 30. Watanabe AM. Digitalis and the autonomic nervous system. J Am Coll Cardiol. 1985;5(5):35A-42A. DOI: 10.1016/S0735-1097(85)80461-7 PMID: 3886751 31. Smiljanić S. Analiza serumskih koncentracij digoksina pri pacientih s srčno-žilnimi boleznimi. Ljubljana: Fakulteta za farmacijo; 2011. 32. Maury P, Rollin A, Galinier M, Juilliere Y. Role of digoxin in controlling the ventricular rate during atrial fibrillation: a systematic review and a rethinking. Research Reports in Clinical Cardiology. 2014;5:93-101. DOI: 10.2147/RRCC.S44919 33. Lin JH, Yamazaki M. Clinical relevance of P-glycoprotein in drug therapy. Drug Metab Rev. 2003;35(4):417-54. DOI: 10.1081/DMR-120026871 PMID: 14705869 34. Ambrosy AP, Pang PS, Gheorghiade M. Digoxin for Worsening Chronic Heart Failure: underutilized and Underrated. JACC Heart Fail. 2016;4(5):365-7. DOI: 10.1016/j.jchf.2016.03.005 PMID: 27126283 35. Goldberger ZD, Goldberger AL. Therapeutic ranges of serum digoxin concentrations in patients with heart failure. Am J Cardiol. 2012;109(12):1818-21. DOI: 10.1016/j.amjcard.2012.02.028 PMID: 22502901 287 STROKOVNI ČLANEK Motnje srčnega ritma zaradi hiperdigitalisnega stanja in akutna obravnava zastrupljencev z digoksinom 36. Allen LA, Fonarow GC, Simon DN, Thomas LE, Marzec LN, Pokorney SD, et al.; ORBIT-AF Investigators. Digoxin use and subsequent outcomes among patients in a contemporary atrial fibrillation cohort. J Am Coll Cardiol. 2015;65(25):2691-8. DOI: 10.1016/j.jacc.2015.04.045 PMID: 26112191 37. Cvijić M, Fister M, Knafelj R, Radšel P, Štajer D.. EKG pri akutnih stanjih. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2017. 38. Burns E, Buttner R. Digoxin Effect. S.l.: Life in the fast line; 2023 [cited 2022 Sep 12]. Available from: https://litfl.com/digoxin-effect-ecg-library/. 39. Djohan AH, Sia CH, Singh D, Lin W, Kong WK, Poh KK. A myriad of electrocardiographic findings associated with digoxin use. Singapore Med J. 2020;61(1):9-14. DOI: 10.11622/smedj.2020005 PMID: 32043160 40. Mahdyoon H, Battilana G, Rosman H, Goldstein S, Gheorghiade M. The evolving pattern of digoxin intoxication: observations at a large urban hospital from 1980 to 1988. Am Heart J. 1990;120(5):1189-94. DOI: 10.1016/0002-8703(90)90135-K PMID: 2239670 41. Goodman DJ, Rossen RM, Ingham R, Rider AK, Harrison DC. Sinus node function in the denervated human heart. Br Heart J. 1975;37(6):612-8. DOI: 10.1136/hrt.37.6.612 PMID: 1096907 42. Strong E. Antiarrhythmics (Lesson 6 - Digoxin, Adenosine, Atropine, Isoproterenol, and Ivabradine). Stanford: Strong medicine; 2017 [cited 2023 Jul 13]. Available from: https://www.youtube.com/ watch?v=bbE5Kiq6hGI. 43. Li-Saw-Hee FL, Lip GY. Digoxin revisited. QJM. 1998;91(4):259-64. DOI: 10.1093/qjmed/91.4.259 PMID: 9666948 44. Morris SN, Zipes DP. His bundle electrocardiography during bidirectional tachycardia. Circulation. 1973;48(1):32-6. DOI: 10.1161/01.CIR.48.1.32 PMID: 4781244 45. National Poisons Information Service. Toxbase. Birmingham: NPIS Birmingham; 2023 [cited 2022 Sept 6]. Available from: https://www. toxbase.org/login/?ReturnUrl=/. 46. Miller PH. Efficacy of atropine in the treatment of digitalis induced A-V block. Dis Chest. 1969;56(3):229-30. DOI: 10.1378/chest.56.3.229 PMID: 5821789 47. Berns AS, Kollmeyer KR. Magnesium-induced bradycardia. Ann Intern Med. 1976;85(6):760-1. DOI: 10.7326/0003-4819-85-6-760 PMID: 999111 48. Gianni C, Sanchez JE, Mohanty S, Trivedi C, Della Rocca DG, Al-Ahmad A, et al. High-Dose Dobutamine for Inducibility of Atrial Arrhythmias During Atrial Fibrillation Ablation. JACC Clin Electrophysiol. 2020;6(13):1701-10. DOI: 10.1016/j.jacep.2020.07.018 PMID: 33334450 49. Puddu PE, Papalia U, Schiariti M, Usta C; Do.S.I.M. Investigators of the Italian Interuniversity Cardiology Group. Dobutamine effects on spontaneous variability of ventricular arrhythmias in patients with severe chronic heart failure: the Italian Multicenter Study. Ital Heart J. 2004;5(9):693-701. PMID: 15568599 50. Katz MJ, Zitnik RS. Direct current shock and lidocaine in the treatment of digitalis-induced ventricular tachycardia. Am J Cardiol. 1966;18(4):552-6. DOI: 10.1016/0002-9149(66)90010-5 PMID: 5923982 51. Rumack BH, Wolfe RR, Gilfrich H. Phenytoin (diphenylhydantoin) treatment of massive digoxin overdose. Br Heart J. 1974;36(4):405-8. DOI: 10.1136/hrt.36.4.405 PMID: 4842639 52. Turner JR. Propranolol in the treatment of digitalis-induced and digitalis- resistant tachycardias. Am J Cardiol. 1966;18(3):450-7. DOI: 10.1016/0002- 9149(66)90069-5 PMID: 5922889 53. Mar PL, Horbal P, Chung MK, Dukes JW, Ezekowitz M, Lakkireddy D, et al.; from the American Heart Association Electrocardiography and Arrhythmias Committee of the Council of Clinical Cardiology. Drug Interactions Affecting Antiarrhythmic Drug Use. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2022;15(5). DOI: 10.1161/CIRCEP.121.007955 PMID: 35491871 54. Gearty GF, Gilligan DM, Kenny DJ. Ventricular Arrhythmias Induced by Electrical Cardioversion in Digitalised Patients. American Journal of Noninvasive Cardiology. 1990;4(4):232-8. DOI: 10.1159/000470541 55. Soar J, Böttiger BW, Carli P, Couper K, Deakin CD, Djärv T, et al. European Resuscitation Council Guidelines 2021: adult advanced life support. Resuscitation. 2021;161:115-51. DOI: 10.1016/j.resuscitation.2021.02.010 PMID: 33773825 56. Mowry JB, Burdmann EA, Anseeuw K, Ayoub P, Ghannoum M, Hoffman RS, et al.; EXTRIP Workgroup. Extracorporeal treatment for digoxin poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP Workgroup. Clin Toxicol (Phila). 2016;54(2):103-14. DOI: 10.3109/15563650.2015.1118488 PMID: 26795743 57. Dasgupta A. Endogenous and exogenous digoxin-like immunoreactive substances: impact on therapeutic drug monitoring of digoxin. Am J Clin Pathol. 2002;118(1):132-40. DOI: 10.1309/3VNP-TWFQ-HT9A-1QH8 PMID: 12109847 58. Scheier J, Nelson PJ, Schneider A, Colombier S, Kindgen-Milles D, Deliargyris EN, et al. Mechanistic Considerations and Pharmacokinetic Implications on Concomitant Drug Administration During CytoSorb Therapy. Crit Care Explor. 2022;4(5). DOI: 10.1097/CCE.0000000000000688 PMID: 35783552 59. Antman EM, Wenger TL, Butler VP, Haber E, Smith TW. Treatment of 150 cases of life-threatening digitalis intoxication with digoxin-specific Fab antibody fragments. Final report of a multicenter study. Circulation. 1990;81(6):1744-52. DOI: 10.1161/01.CIR.81.6.1744 PMID: 2188752 60. Thomas E, Tomlinson S, Thomas S, Ward S, Daugherty C, et al. Treatment of life-threatening digoxin toxicity with digoxin-specific antibody fragments: results from a prospective, non-interventional observational UK patient registry study. Eur J Hosp Pharm Sci Pract. 2022;0(0):1-2. PMID: 36270792 61. Hickey AR, Wenger TL, Carpenter VP, Tilson HH, Hlatky MA, Furberg CD, et al. Digoxin Immune Fab therapy in the management of digitalis intoxication: safety and efficacy results of an observational surveillance study. J Am Coll Cardiol. 1991;17(3):590-8. DOI: 10.1016/S0735- 1097(10)80170-6 PMID: 1993775 62. Mycyk MB, Bryant SM, Cumpston KL. Late rebound digoxin toxicity after digoxin-specific antibody Fab fragments therapy in anuric patient. J Emerg Med. 2003;24(1):91. PMID: 12554051 63. Wei S, Niu MT, Dores GM. Adverse Events Associated with Use of Digoxin Immune Fab Reported to the US Food and Drug Administration Adverse Event Reporting System, 1986-2019. Drugs Real World Outcomes. 2021;8(2):253-62. DOI: 10.1007/s40801-021-00242-x PMID: 33721285 64. Chan BS, Isbister GK, Chiew A, Isoardi K, Buckley NA. Clinical experience with titrating doses of digoxin antibodies in acute digoxin poisoning. (ATOM-6). Clin Toxicol (Phila). 2022;60(4):433-9. DOI: 10.1080/15563650.2021.1968422 PMID: 34424803 65. Chan BS, Isbister GK, O’Leary M, Chiew A, Buckley NA. Efficacy and effectiveness of anti-digoxin antibodies in chronic digoxin poisonings from the DORA study (ATOM-1). Clin Toxicol (Phila). 2016;54(6):488-94. DOI: 10.1080/15563650.2016.1175620 PMID: 27118413 66. Renard C, Grene-Lerouge N, Beau N, Baud F, Scherrmann JM. Pharmacokinetics of digoxin-specific Fab: effects of decreased renal function and age. Br J Clin Pharmacol. 1997;44(2):135-8. DOI: 10.1046/j.1365-2125.1997.00654.x PMID: 9278197 67. Ujhelyi MR, Green PJ, Cummings DM, Robert S, Vlasses PH, Zarowitz BJ. Determination of free serum digoxin concentrations in digoxin toxic patients after administration of digoxin fab antibodies. Ther Drug Monit. 1992;14(2):147-54. DOI: 10.1097/00007691-199204000-00013 PMID: 1585401 68. Bismuth C, Gaultier M, Conso F, Efthymiou ML. Hyperkalemia in acute digitalis poisoning: prognostic significance and therapeutic implications. Clin Toxicol. 1973;6(2):153-62. DOI: 10.3109/15563657308990513 PMID: 4715199 69. Shrager MW. Digitalis intoxication; a review and report of forty cases, with emphasis on etiology. AMA Arch Intern Med. 1957;100(6):881-93. DOI: 10.1001/archinte.1957.00260120025004 PMID: 13478196 288 SRCE IN OBTOČILA Zdrav Vestn | julij – avgust 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3386 70. Levine M, Nikkanen H, Pallin DJ. The effects of intravenous calcium in patients with digoxin toxicity. J Emerg Med. 2011;40(1):41-6. DOI: 10.1016/j.jemermed.2008.09.027 PMID: 19201134 71. Lip GY, Metcalfe MJ, Dunn FG. Diagnosis and treatment of digoxin toxicity. Postgrad Med J. 1993;69(811):337-9. DOI: 10.1136/pgmj.69.811.337 PMID: 8346128 72. Park GD, Goldberg MJ, Spector R, Johnson GF, Feldman RD, Quee CK, et al. The effects of activated charcoal on digoxin and digitoxin clearance. Drug Intell Clin Pharm. 1985;19(12):937-41. DOI: 10.1177/106002808501901216 PMID: 4085353