148 Slov Pediatr 2018; 25: 148-156 Pregledni članek / Review article NEONATALNE KONVULZIJE NEONATAL CONVULSIONS D. Robek, A. Soltirovska Šalamon Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična Klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija IZVLEČEK Neonatalne konvulzije so najpogostejši znak nevrološke disfunkcije v prvih tednih življenja. V ečinoma povzročajo simptome in se pojavljajo ob prehodnih ali trajnih motnjah v delovanju osrednjega živčev - ja v sklopu različnih etioloških dejavnikov . Klinična slika neonatalnih konvulzij se razlikuje od klinične slike pri večjih otrocih ali odraslih. Glede na etiološke in nekatere druge dejavnike neonatalne konvulzije povzročajo tudi trajne nevrološke posledice: cerebralno paralizo, duševno manjrazvitost in postneonatal - no epilepsijo. Za oceno tveganja nevrološke okvare pri posameznem otroku ter zgodnjo prepoznavo in zdravljenje morebitnih razvojnih motenj je pomembna opredelitev kazalnikov napovedi izida bolezni. V prispevku opisujemo etiološke, klinične in terapevtske posebnosti s poudarkom na izidu bolezni pri otrocih z neonatalnimi konvulzijami. Ključne besede: neonatalne konvulzije, novorojenček, dejavniki tveganja, izid. ABSTRACT Neonatal seizures are the most common sign of neurological dysfunction in the first weeks of life. They are mostly symptomatic and occur with the transient or permanent disturbances in central nervous system functioning due to various aetiological factors. The clinical picture is different from that in older children or adults. Depending on the aetiological and some other risk factors, neonatal convulsions are associated with the development of irreversible neurological consequences, including cerebral palsy , intellectual dis - ability and postneonatal epilepsy . The identification of prognostic factors is important for the assessment of the neonate’ s risk of neurodevelopmental impairment after neonatal seizures and for facilitating earlier recognition and treatment of possible developmental disorders. This article describes the aetiological, clini - cal and therapeutic features of neonatal convulsions, with emphasis on the outcome. Key words: neonatal convulsions, newborn infant, risk factors, outcome. 149 Slov Pediatr 2018; 25 UVOD Neonatalne konvulzuje (NK) so nenadna, prehodna motnja možganskih funkcij v neonatalnem obdo - bju. So najpogostejši in pogosto prvi klinični znak motenj v delovanju osrednjega živčevja (OŽ) (1). Pojavnost konvulzij je pri novorojenčkih zaradi in - trinzičnih lastnosti nezrelih možganov , ki so v pri - merjavi z odraslimi dovzetnejši za epileptične napa - de, večja kot kadar koli kasneje v življenju. Sprožilci konvulzij so lahko tudi tisti dejavniki, ki kasneje ne povzročajo možganskih napadov . Pomembna la - stnost intrinzične ranljivosti je neravnovesje med ekscitacijo in inhibicijo, ki je posledica zgodnjega razvoja ekscitatornih nevrotransmiterskih sistemov in zapoznelega razvoja inhibitornih nevrotransmi - terskih sistemov (2, 3). Ob tem k povečani nevron - ski ekscitabilnosti prispeva tudi zamuda v zorenju GABA (γ-aminobutanojske kisline) -B receptorsko posredovane inhibicije, medtem ko večja gostota sinaps in tesnih stikov omogoča razvoj nevronskih krogov , potrebnih za širjenje nevronske hiperaktiv - nosti (4). Pojavnost konvulzij v neonatalnem obdobju oce - njujemo na 1–3,5/1000 živorojenih otrok in je pri - bližno desetkrat višja pri nedonošenih otrocih (5,6). Natančno oceno pojavnosti NK v splošni populaciji v neonatalnem obdobju je težko podati. Možganske napade največkrat klinično prepoznamo kot napade abnormne motorične aktivnosti, drže telesa, avtono - mne disfunkcije ali stereotipnega vedenja (1). Na - padi, ki jih prepoznamo samo na podlagi klinične slike, vodijo v precenjevanje ali podcenjevanje po - javnosti NK, saj se lahko pojavljajo zgolj elektroen - cefalografsko (subklinični napadi), po drugi strani pa ima lahko novorojenček tudi številne motorične nehotene gibe, avtomatične in avtonomne pojave, ki niso konvulzije, oz. znake, ki predstavljajo pro - ženje možganskega debla (7). Neznačilna klinična slika krčev na eni strani in možnost prisotnosti NK ob odsotnosti elektroencefalografskih (EEG) paro - ksizmalnih sprememb na drugi strani zato otežujejo diagnosticiranje NK. Zlati standard za postavitev diagnoze NK je po mnenju večine strokovnjakov video-EEG, s katerim elektroencefalografsko po - trdimo klinično izražene krče in zaznavamo paro - ksizmalno aktivnost v zapisu EEG brez klinične korelacije (8). Prepoznavanje NK samo na osnovi zapisov EEG tudi ni sprejemljivo, saj dobro pozna - mo elektroklinično disociacijo (angl. uncoupling) v neonatalnem obdobju. Raziskovalci elektroklinične disociacije poudarjajo, da površinske elektrode za - radi slabega širjenja v nezrelih možganih nekaterih kliničnih izbruhov , zlasti iz globljih subkortikalnih struktur , sploh ne zaznajo, kar je še posebej pogosto po uvedbi protiepileptičnih zdravil (PEZ) (9). KLINIČNE OBLIKE NEONATALNIH KONVULZIJ Zaradi edinstvene narave novorojenčkovih nevro - anatomskih možganskih povezav in precejšnjih ra - zvojnih sprememb v naravi nevrotransmitorjev se klinična slika konvulzij pri novorojenčkih precej razlikuje od klinične slike pri starejših otrocih in odraslih. Najpogosteje uporabljamo klinično razvr - stitev NK po V olpeju, ki izhaja iz opredelitve, da gre pri NK za paroksizmalno spremembo nevrološke funkcije – vedenjske, motorične in/ali avtonomne. Klinično se konvulzije v neonatalnem obdobju ka - žejo s kloničnimi, miokloničnimi, toničnimi in/ali prikritimi (subtilnimi) napadi. T ovrstna opredelitev obsega pojave, ki so jasno epileptični in povezani s paroksizmalnimi izbruhi EEG, ter tudi pojave brez jasne EEG-slike, a pri predpostavki, da ni popolno - ma znano, ali so nekateri izmed njih tudi nedvomno epileptični (1). Medtem ko medicinsko osebje klo - nične napade prepozna hitro (tako klinično kot tudi elektroencefalografsko), pa je za prepoznanje in po - trditev epileptogene narave miokloničnih, toničnih in prikritih napadov potrebno večkratno EEG-sle - denje. Prikriti napadi se kažejo z mežikanjem, sli - njenjem, žvečenjem, zastrmitvijo, gibi v obliki pe - daliranja in kolesarjenja, avtonomnimi napadi in s spremembami v vazomotornem odzivanju (apneja, tahipneja, tahikardija, bradikardija). Pogostejši so 150 Slov Pediatr 2018; 25 pri nedonošenčkih. Ker so novorojenčkovi možgani v veliki meri nemielinizirani, nevronske sinapse pa še nezrele, dobro organiziranih tonično-kloničnih napadov v tem obdobju ni (1). ETIOLOGIJA NEONATALNIH KON- VULZIJ Za električno aktivnost, ki sproža klinične napade, je pogosto odgovoren vzročni dejavnik, saj so NK večinoma simptomatski in odraz prehodne ali traj - ne motnje v delovanju OŽ (1). Medtem ko je delež kriptogenih konvulzij v odrasli populaciji 40 %, je v neonatalnem obdobju teh le 10–15 % (10). Etio - loški profil NK se je v zadnjih desetletjih zaradi na - predka v obravnavi porodnice v času nosečnosti in obporodnem obdobju ter zaradi spremembe spektra poškodb OŽ, večjega preživetja zelo nedonošenih otrok in razvoja slikovnodiagnostičnih možnosti, ki omogoča večjo opredelitev še neodkritih spre - memb, pomembno spremenil (1 1, 12). Kljub številnim etiološkim dejavnikom nastanka NK so za kar 80–85 % vseh NK odgovorne hipo - ksično-ishemična encefalopatija (HIE), znotrajlo - banjske krvavitve, okužbe OŽ in razvojne nepravil - nosti OŽ (10). Sheth je v raziskavi ugotovil, da so HIE in razvojne nepravilnosti ter motnje OŽ najpo - gostejši etiološki dejavniki pri donošenih novoro - jenčkih, medtem ko je pri nedonošenčkih nosečno - stne starosti manj kot 30 tednov etiološki dejavnik največkrat znotrajlobanjska krvavitev (13). T ekgul in sodelavci so opredelili najpogostejše etiološke dejavnike NK po naslednjem vrstnem redu: HIE, perinatalni arterijski ishemični infarkt (P AII) in zno - trajlobanjske krvavitve (14). Okužbe OŽ in priroje - ne presnovne napake so bili manj pogosti dejavniki, kar lahko delno razložimo z napredkom na področju fetalnega slikovnega diagnosticiranja, genetike in učinkovitejšega preprečevanja ter obravnave obpo - rodnih okužb. Hipoglikemija je še vedno vzročni dejavnik NK, čeprav je z razvojem intenzivne terapije in nege novorojenčkov prisotna red- keje. Prehodne elektrolitske motnje, predvsem zgodnja in pozna hipokalcem ija, hiponatremija oz. hipernatrem ija in druge elektrolitske motnje, so redkejši vzročni dejavniki NK, ki se običaj - no pojavljajo v sklopu intenz ivnega zdravljenja (15). NK se pojavljajo tudi v sklopu klinične slike različnih prirojenih presnovnih napak, saj njihovo pojavnost opisujejo v 1–6 % (14, 16). Če NK ne uspemo prekiniti s protiepileptičnimi zdravili (PEZ), v diferencia lnodiagnostičnem postopku pomislimo tudi na piridoksinsko odvi- sno epil epsijo ali pomanjkanj e piridoksin-5-fos- fatne oksidaze, NK pa opisujejo tudi v sklopu klinične slike odtegnitvenega sindroma (14, 16). V novorojenčkovem obdobju se s konvulzijami iz - razijo tudi štirje epileptični sindromi – dva benigna in dva maligna (zgodnja dojenčkova epileptična encefalopatija – Ohtaharov sindrom in zgodnja mi - oklonična encefalopatija pri dojenčku). Slednja uvr - ščamo med t. i. starostno pogojene epileptične en - cefalopatije, saj pogosto preideta v W estov sindrom in končno v Lennox-Gastautov sindrom (18, 19). Med benigne oblike NK sodita sindrom benignih idiopatskih NK in sindrom benignih družinskih NK. Medtem ko prvi ostaja etiološko nepojasnjen, pa se sindrom benignih družinskih neonatalnih konvulzij deduje avtosomno dominantno; v 60–70 % je zna - čilna mutacija gena KCNQ2 ali gena KCNQ3, ki se nahajata na dolgi ročici dvajsetega in osmega kro - mosoma in kodirata delovanje kalijevih kanalčkov (20). V T abeli 1 predstavljamo podatke literature o pogostejših etioloških dejavnikih NK glede na no - sečnostno starost. NEEPILEPTIČNA PAROKSIZMALNA STANJA PRI NOVOROJENČKIH Kljub pregledu NK na tem mestu izpostavljamo diferencialnodiagnostično pomembne in klinično pogoste fenomene neepileptičnih paroksizmalnih stanj v obliki motoričnih fenomenov , ki niso kon - vulzije. V diferencialnodiagnostičnem postopku jih 151 Slov Pediatr 2018; 25 večinoma lahko razlikujemo od možganskih na - padov z opredelitvijo sprožilnih dejavnikov in/ali dejavnikov okolja, s katerimi jih lahko prekinemo, ter glede na ponavljanje oz. prenehanje in glede na stopnjo čuječnosti (spanje, uspavanje/prebujanje). T o so predvsem benigni mioklonus v spanju, dr get (angl. jitteriness), neepilepični fenomeni v sklopu HIE (tremor , mioklonus, motnje okulomotorike in bulbarnih funkcij), hiperekpleksija ter sindrom ekstremne paroksizmalne bolečine (7). V sklopu benignega mioklonusa v spanju se mioklonizmi (sunkoviti zgibki) pojavljajo pretežno v fleksorskih mišicah in so lahko žariščni, večžariščni ali oboje - stranski in simetrični. Pojavljajo se v različnih fazah spanja, čeprav nekateri opisujejo, da so pogostejši v fazi spanja ne-REM. Gre za benigni sindrom, saj mioklonizmi prenehajo spontano, pri čemer je otro - kov razvoj povsem normalen (17). DIAGNOSTIČNI POSTOPKI NK so nujno klinično stanje, ki zahteva hiter pre - gled, diagnostično obdelavo in zdravljenje. Za eti - ološko opredelitev NK so pomembni anamnestični podatki, fizikalni in nevrološki pregled ter labora - torijske, nevrofiziološke, slikovne in genetske prei - skave (18). Začetno laboratorijsko in mikrobiološko diagnostično obravnavo predstavljamo v T abeli 2. Za potrditev diagnoze je poleg klinične slike po - membno funkcionalno diagnosticiranje. Uporablja - mo video-EEG, ki je zlati standard za opredelitev in razvrstitev NK. Paroksizmalno aktivnost v zapisu EEG pri novorojenčku opredelimo kot »paroksiz - malna aktivnost, ki se pojavi nenadno, se ponavlja, ima prostorski in časovni razvoj ter je stereotipne - ga vzorca z jasnim začetkom, vrhom in koncem ter Tabela 1. Etiološki dejavniki neonatalnih konvulzij pri donošenih in nedonošenih novorojenčkih (Vasudevan in Levene, 2013). Table 1. Aetiology of neonatal convulsions in term and preterm neonates. ETIOLOGIJA POGOST OST (%) DONOŠENI NEDONOŠENI HIE 40–60 % +++ znotrajlobanjska krvavitev 7–18 % + +++ P AII 6–17 % +++ ++ razvojne motnje osrednjega živčevja 3–17 % ++ + meningitis/sepsa 2–14 % +++ ++ akutne presnovne motnje 3–5 % ++ ++ hipoglikemija 0,1–5 % hipokalcemija/hipomagnezemija 1–4 % prirojene presnovne napake 1–4 % ++ + kernikterus 1 % + ++ odtegnitveni sindrom 4 % ++ + idiopatska 2 % epileptični sindromi 1 % ++ Legenda: HIE – hipoksično-ishemična encefalopatija; P AII – perinatalni arterijski ishemični infarkt. 152 Slov Pediatr 2018; 25 minimalnim trajanjem 5–10 sekund« (1). Poleg na - tančne opredelitve paroksizmalne aktivnosti ponudi zapis EEG tudi podatke o možganski električni ak - tivnosti (MEA) z vpogledom v trenutno dogajanje in s pomembno napovedno vrednostjo. Poleg aku - tnih dogodkov lahko s spremljanjem zapisa EEG zaznamo tudi spremembe, ki so kazalnik trajne mo - žganske okvare ter se kažejo z dezor ganiziranostjo osnovne možganske aktivnosti in heterokronostjo vzorcev (19, 20). Raziskovalci priporočajo vsaj 24-urno neprekinjeno EEG-spremljanje. Čeprav je video-EEG zlati standard za odkrivanje NK, bo ra - zvoj avtomatičnega zaznavanja NK z EEG morda naslednji korak k zniževanju negotovosti ob vsa - kodnevnem tolmačenju neonatalnega zapisa EEG (21). Nenehno spremljanje možganskih funkcij (angl. cerebral functional monitoring, CFM) pa je metoda, ki jo lahko v vsakem trenutku uporabimo ob otrokovi postelji in omogoča dolgotrajni zapis možganskih funkcij; uporabna je zlasti pri nedono - šenčkih in hudo bolnih novorojenčkih, pri katerih dolgotrajni ali prikriti krči niso redkost (22). Ultrazvočna preiskava možganov (UZ) je odlično rutinsko orodje za serijsko preiskavo osrednjega živčevja pri novorojenčkih. V zadnjem času upo - rabljamo visokofrekvenčne sonde in dodatna aku - stična okna, s katerimi zanesljivo prikažemo ne le ventrikelni sistem in periventrikelno belo možga - novino, temveč tudi subkortikalno belo možganovi - no, možgansko skorjo, globoko sivo možganovino in male možgane (23). Medtem ko je ultrazvočna preiskava prva metoda za opredelitev patološkega procesa in omogoča spremljanje razvoja lezije, pa magnetnoresonančno slikanje (MRI) poda bolj na - tančne informacije glede obsega in lege spremembe ter je boljša metoda ugotavljanja dodatnih subtilnih lezij v beli možganovini in malih možganih ter oce - njevanja stopnje mielinizacije ter struktur v zadnji kotanji in možganskem deblu; ima tudi večjo napo - vedno vrednost (24). V nizozemski raziskavi so po - kazali, da je MRI pomembna slikovnodiagnostična metoda za etiološko opredelitev NK, saj so etiološki dejavniki v primerjavi z ultrazvočnim diagnostici - ranjem opredeljeni pri dodatnih 12 % otrok, pri 35 % pa je preiskava omogočila prepoznavo dodatnega patološkega dogajanja (12). V zadnjih letih so bile jasno postavljene indikacije za MRI osrednjega živ - čevja ob NK, zato vsi otroci z NK potrebujejo MRI osrednjega živčevja (23, 24). Tabela 2. Priporočene laboratorijske in mikrobiološke preiskave ob neonatalnih konvulzijah. Table 2. Laboratory and microbiological investigations in neonatal convulsions. Material Analiza kri hemogram, diferencialna krvna slika, CRP krvni sladkor; Na, K, Mg, Ca plinska analiza: pH, pCO2, BE, laktat AL T , AST , yGT , ledvični retenti amoniak, hemokultura urin kompletna analiza urina, nitriti, urinokultura likvor celice, sladkor , beljakovine, kultura likvorja bris, kri, likvor PCR za določene viruse: HSV , enterovirus, coxsackievirus, echovirus idr . Legenda: ALT – alanin aminotransferaza; AST – aspartat aminotransferaza; CRP – C-reaktivni protein; yGT – gama gluta- mil transferaza; PCR – verižna reakcija s polimerazo (angl. Polymerase Chain Reaction); HSV – virus herpesa simpleksa. 153 Slov Pediatr 2018; 25 ZDRA VLJENJE Zdravljenje NK temelji na podpori življenjskih funkcij ter zdravljenju konvulzij in etiološkega pov - zročitelja. Pred dajanjem protiepileptičnih zdravil se mora zdravnik prepričati, ali je otrok kardiocir - kulatorno in respiratorno stabilen. Pred dajanjem zdravil proti krčem je za vzdrževanje normoglike - mije oziroma normalnih vrednosti elektrolitov po - trebna hitra orientacijska ocena vrednosti v serumu in morebitno simptomatsko zdravljenje (1). Zaradi vse več dokazov , da možganski napadi v novorojenčkovem obdobju sami po sebi prispevajo k neugodnemu nevrološkemu izidu, je pri novoro - jenčku z NK nujno zdravljenje s PEZ. Mehanizem delovanja PEZ temelji na inhibiciji glutamater gič - ne poti, zaviranju delovanja GABA in vzdrževa - nju ionske homeostaze na ravni nevronov . Kljub pomislekom o škodljivem učinku na razvijajoče se možgane in učinkovitosti fenobarbiton ostaja PEZ prvega reda. Če napadi klinično in/ali z EEG kljub maksimalnemu odmerku fenobarbitona vztra - jajo, nadaljujemo z zdravljenjem s fenitoinom ali fosfenitoinom ali z benzodiazepinskimi pripravki, odvisno od etiologije konvulzij. Od benzodiazepin - skih zdravil priporočajo midazolam ali lorazepam, redkeje klonazepam. Kljub redki uporabi izsledki manjših raziskav kažejo, da je tudi lidokain učin - kovito zdravilo druge ali tretje vrste za zdravljenje NK, saj se odzivnost giblje med 70 % in 92 %. V zadnjem času stopata v ospredje levetiracetam in topiramat. Po mnenju različnih avtorjev naj bo zdravljenje čim krajše, temelji pa naj na presoji o možnosti ponovitve krčev (1, 25). Če konvulzij ne moremo prekiniti s protikonvulziv - nimi zdravili, pomislimo na epilepsijo, odvisno od piridoksina, ali na pomanjkanje piridoksin-fosfat - -oksidaze (1, 25, 26). IZID PRI OTROCIH Z NEONATALNIMI KONVULZIJAMI Zaradi številnih dejavnikov, ki so odgovorni za nevrološko okvaro in zaostanek v gibalnem in umskem razvoju, je izid bolezni pri otrocih z NK še vedno predmet razpravljanja. Gre predvsem za vprašanje, ali NK »per se« privedejo do poškodbe v nezrelih možganih ali je poškodba odvisna samo od možganske okvare, ki je privedla do nastanka NK. Vse več je z dokazi podprtih objav , ki podpirajo ide - jo, da so NK same po sebi škodljive za možgane v razvoju in da prispevajo k dolgoročni nevrološki prizadetosti. (27‒30). Izsledki raziskav na živalih kažejo, da NK na možganih zapuščajo različne po - sledice – odvisno od stopnje možganske zrelosti in obstoječe možganske poškodbe. Raziskovalci pou - darjajo, da so nevrološke posledice odvisne pred - vsem od faze, v kateri je bil nevrološki razvoj zaradi pojava NK prekinjen (31). Novorojenčki z NK imajo večje tveganje smrtne - ga izida, preživeli pa nevrološke okvare, zaostan - ka v umskem in gibalnem razvoju ter postnatalne epilepsije (32‒34). Čeprav se je zaradi izboljšanja perinatalne nege v zadnjih nekaj desetletjih privedlo umrljivosti zaradi NK zmanjšala, ostaja pojavnost nevroloških posledic pri preživelih otrocih visoka, približno 30–60 % (29). V raziskavah o izidu bo - lezni pri otrocih s konvulzijami v neonatalnem ob - dobju navajajo pojavnost cerebralne paralize (CP) pri 9–46 %, zaostanek v kognitivnem razvoju pri 25–63 %, epilepsijo pri 10–50 % in smrtni izid pri 7–16 % otrok (35). Redko je izolirano prisotna le ena izmed navedenih posledic. Ob tem raziskovalci poročajo, da ima konvulzije v neonatalnem obdobju 10 % otrok z epilepsijo in skoraj tretjina otrok s CP (36, 37). Pri donošenih novorojenčkih se je umrljivost po NK s 40 % pred letom 1969 zmanjšala na pribli - 154 Slov Pediatr 2018; 25 žno 7–16 % v novejših poročilih. Umrljivost je pri nedonošenih novorojenčkih z NK še vedno visoka in znaša 22–58 %. Pri donošenih novorojenčkih z NK v sklopu HIE in s prirojenimi presnovnimi na - pakami je smrtnost najvišja, najnižjo smrtnost pri donošenih novorojenčkih pa avtorji navajajo pri NK ob P AII (29, 34). Po dolgotrajnem raziskova - nju napovedi izida pri otrocih z NK se je izid glede cerebralne paralize (CP) v zadnjem času tako pri donošenih kot pri nedonošenih otrocih spremenil in znaša 9–46 %. Garfinkle in Shevell sta v raziskavi o izidu bolezni pri otrocih z NK ugotovila, da se CP pojavlja pri 28 % otrok, tveganje za CP pa je pove - zano z oceno po Apgarjevi lestvici ob rojstvu, MEA v zapisu EEG in časom pojava napadov . Poročata tudi, da ima kar 58 % otrok s CP tudi epilepsijo (33). Duševna manjrazvitost (DM) kot nevrološka posle - dica se pojavlja pri 25–63 % otrok, ki so v neonatal - nem obdobju imeli konvulzije. V raziskavi je Ronen ugotovil, da je za DM v skupini 25 % donošenih in 53% nedonošenih trpelo 20 % otrok, izolirane učne težave je pa je imelo 23 % otrok. Nizka porodna teža in nosečnostna starost sta bili povezani s slabši - mi rezultati na testih ocene kognitivne sposobnosti, s čimer lahko pojasnimo relativno povečanje dele - ža otrok z DM kljub napredku v perinatalni oskrbi (34). Čeprav v nekaterih raziskavah poročajo o visokem deležu otrok z epilepsijo po NK (50 %), v večini navajajo pojavnost 18–25 % (29, 38). Tveganje za razvoj epilepsije je pri nedonošenih novorojenčkih (40 %) večje kot pri donošenih novorojenčkih (18 %) (34). Legido in sodelavci so na vzorcu 40 no - vorojenčkov z NK različnih etiologij, potrjenih z zapisom EEG, kot pomembna dejavnika tveganja za razvoj epilepsije prepoznali prisotnost deset ali več napadov na uro in zmerno do hudo nenormal - no osnovno možgansko aktivnost v zapisu EEG. V podskupini novorojenčkov s HIE je bil hudo nenor - malen nevrološki status edini napovednik epilepsije (39). Čeprav je izid bolezni pri večini otrok z NK v ne - onatalnem obdobju neugoden, pa v različnih razi - skavah navajajo tudi 35- do 54-odstotni delež otrok z normalnim izidom, predvsem pri donošenih no - vorojenčkih (14). Poudariti moramo, da se otroci z NK in normalno oceno izida bolezni v celotnem funkcionalnem izidu od normativne skupine otrok pomembno razlikujejo po psihosocialnih značilno - stih, saj lahko imajo več simptomov čustvovanja in vedenja, več motenj pozornosti, hiperaktivnost in slabšo kakovost življenja (40). Za prepoznavo otrok z nenormalnim izidom po NK je pomembna opredelitev dejavnikov tveganja. Najpomembnejši dejavnik izida NK je etiologija: najslabši izid opisujejo pri otrocih z NK v sklopu strukturnih nepravilnosti, epileptičnih encefalopatij zaradi genetskih razlogov in hude oblike HIE (1, 29, 35, 37, 38). Klinični napovedniki slabega izida so dolgotrajni napadi, nosečnostna starost, tonična oblika, zgodnji začetek napadov in nenormalen ne - vrološki status v obdobju brez napadov . Med elek - trofiziološkimi parametri je najpomembnejši kazal - nik napovedi izida bolezni MEA (1, 29, 35, 37, 38). ZAKLJUČEK V novorojenčkovem obdobju so konvulzije rela - tivno pogost pojav ter včasih diagnostični in – ob trdovratnosti – predvsem terapevtski problem. V zadnjem desetletju smo naredili pomemben korak k boljšemu razumevanju patofiziološkega ozadja NK, s sodobnimi diagnostičnimi metodami pa si uspešno pomagamo pri prepoznanju in opredelitvi vzročnih dejavnikov . Mnenja, ali možganski napadi v novorojenčkovem obdobju sami po sebi poškodu - jejo možgane ali pa so posledice v postneonatalnem obdobju odvisne predvsem od etiološkega dejavni - ka, si nasprotujejo. Zato presoja tveganja za razvoj epilepsije pri novorojenčku s konvulzijami ostaja individualna. 155 Slov Pediatr 2018; 25 Zahvala Za navdušenje nad raziskovanjem neonatalnih kon - vulzij ter nesebično podporo in uporabne strokovne nasvete se najlepše zahvaljujem svoji vseživljenjski mentorici prof. dr . Darji Paro Panjan, dr . med. (Ane - ta Soltirovska Šalamon) LITERATURA 1. V olpe JJ, Inder T , Darras B, de V ries L, du Plessis A, Neil J, Perlman J. V olpe’ s Neurology of the Newborn 6th ed. Elsevier; 2017. 2. Holmes GL. Effects of seizures on brain de - velopment: Lessons from laboratory . Pediatr Neurol 2005; 33: 1–1 1. 3. Sanchez RM, Jensen FE. Maturational aspec - ts of epilepsy mechanism and consequences for the immature brain. Epilepsia 2001; 42: 577–85. 4. Ben-Ari Y , Gaiarsa JL, T yzio R, Khazipov R. GABA: a pioneer transmitter that excites im - mature neurons and generates primitive oscil - lations. 2007 Physiol Rev 87: 1215–84. 5. Ronen GM, Penney S, Andrews W . The epide - miology of clinical neonatal seizures in New - foundland: a population-based study . J Pediatr 1999; 134: 71–5. 6. Saliba RM, Annegers JF , W aller DK, T yson JE, Mizrahi EM. Incidence of neonatal seizu - res in Harris County , T exas, 1992-1994. Am J Epidemiol 1999; 150: 763–9. 7. Cross JH. Differential diagnosis of epileptic se - izures in infancy including the neonatal period. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18(4): 192–5. 8. Boylan GB, Stevenson NJ, V anhatalo S. Moni - toring neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18(4): 202–8. 9. Scher MS, Alvin J, Gaus L, Minnigh B, Pain - ter MJ. Uncoupling of EEG-clinical neonatal seizures after antiepileptic drug use. Pediatr Neurol 2003; 28: 277–80. 10. V asudevan C, Levene M. Epidemiology and aetiology of neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18(4): 185–91. 11. van Rooij LG, Hellström-W estas L, de V ries LS. T reatment of neonatal seizures. Semin Fe - tal Neonatal Med 2013; 18(4): 209–15. 12. W eeke LC, Groenendaal F , T oet MC, Benders MJ, Nievelstein RA, van Rooij LG et al. The aetiology of neonatal seizures and the diagno - stic contribution of neonatal cerebral magne - tic resonance imaging. Dev Med Child Neurol 2015; 57(3): 248–56. 13. Sheth RD, Hobbs GR, Mullett M. Neonatal seizures: incidence, onset, and etiology by ge - stational age. J Perinatol 1999; 19(1): 40–3. 14. T ekgul H, Gauvreau K, Soul J,Murphy L, Ro - bertson R, Stewart J et al. The current etiolo - gic profile and neurodevelopmental outcome of seizures in term newborn infants. Pediatrics 2006; 1 17: 1270–80. 15. Fong CY , Harvey AS. V ariable outcome for epilepsy after neonatal hypoglycaemia. Dev Med Child Neurol 2014; 56: 1093–99. 16. Y ildiz EP , T atli B, Ekici B, Eraslan E, A ydinli N, Calişkan M et al. Evaluation of etiologic and prognostic factors in neonatal convulsions. Pediatr Neurol 2012; 47(3): 186–92. 17. Paro-Panjan D, Neubauer D. Benign neona - tal sleep myoclonus: experience from study of 38 infants. Eur J Paediatr Neurol 2008; 12(1): 14–8. 18. Hallber g B, Blennow M. Investigations for neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18(4): 196–201. 19. Bourez-Swart MD, van Rooij L, Rizzo C, de V ries LS, T oet MC, Gebbink T A et al. De - tection of subclinical electroencephalograph - ic seizure patterns with multichannel ampli - tude-integrated EEG in full-term neonates. Clin Neurophysiol 2009; 120: 1916–22. 20. Boyland GB. EEG monitoring in the neona - tal intensive care unit: a critical juncture. Clin Neurophysiol 201 1; 122: 1905–7. 21. Boylan GB, Stevenson NJ, V anhatalo S. Moni - toring neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal 156 Slov Pediatr 2018; 25 Med 2013; 18(4): 202–8. 22. Lawrence R, Mathur A, Nguyen S, T ich T , Zempel J, Inder T . A pilot study of continuo - us limited-channel aEEG in term infants with W ezeencephalopathy . J Pediatr 2009; 154: 835–41. 23. Steggerda SJ, Leijser LM, W alther FJ, van W ezel-Meijler G. Neonatal cranial ultrasono - graphy: how to optimize its performance. Early Hum Dev 2009; 85: 93–9. 24. de V ries LS, Benders MJ, Groenendaal F . Ima - ging the premature brain: ultrasound or MRI? Neuroradiology 2013; 55 Suppl 2: 13–22. 25. Neubauer D, Soltirovska-Šalamon A, Osred - kar D, Paro-Panjan D. Res Rep Neonatol 2014 Management of refractory neonatal seizures. 2014; 4: 17–29. 26. Plecko B. Neonatal seizures, including meta - bolic epileptic encephalopathies. In: Kennedy C, editor . Principles and practice of child ne - urology in infancy . London, UK: Mac Keith Press; 2012. 27. Isaeva E, Isaev D, Savrasova A, Khazipov R, Holmes GL. Recurrent neonatal seizures re - sult in long-term increases in neuronal network excitability in the rat neocortex. Eur J Neurosci 2010; 31: 1446–55. 28. Holmes GL, Gairsa J-L, Chevassus-Au-Louis N, Ben-Ari Y . Consequences of neonatal sei - zures in the rat: morphological and behavioral effects. Ann Neurol 1998; 44: 845–57. 29. Uria-A vellanal C, Marlow N, Rennie JM. Out - come following neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18(4): 224–2. 30. Nardou R, Ferrari DC, Ben-Ari Y . Mechani - sms and effects of seizures in the immature brain. Semin Fetal Neonatal Med 2013; 18(4): 175–84. 31. Ben-Ari Y . The GABA excitatory/inhibitory developmental sequence: a personal journey . Neuroscience 2014 24; 279: 187–219. 32. Holden KR, Mellits D, Freeman JM. Neonatal seizures I: correlation of prenatal and perina - tal events with outcome. Pediatrics 1982; 70: 165–76. 33. Garfinkle J, Shevell MI. Cerebral palsy , deve - lopmental delay , and epilepsy after neonatal seizures. Pediatr Neurol 201 1; 44: 88–96. 34. Ronen GM, Buckley D, Penney S, Streiner DL. Long-term prognosis in children with neonatal seizures: a population based study . Neurology 2007; 69: 1816–22. 35. Ramantani G. Neonatal epilepsy and under - lying aetiology: to what extent do seizures and EEG abnormalities influence outcome? Epileptic Disord 2013; 15(4): 365–75. 36. Shevell M. Global developmental delay and mental retardation or intellectual disability: Conceptualization, evaluation, and etiology . Pediatr Clin North Am 2008; 55: 1071–84. 37. Garfinkle J, Shevell MI. Cerebral palsy , de - velopmental delay , and epilepsy after neonatal seizures. Pediatr Neurol 201 1; 44: 88–96. 38. Soltirovska-Salamon A, Neubauer D, Petrov - cic A, Paro-Panjan D. Risk factors and scoring system as a prognostic tool for epilepsy after neonatal seizures. Pediatr Neurol 2014; 50(1): 77–84 39. Legido A, Clancy RR, Berman PH. Neurologic outcome after EEG proven seizures. Pediatrics 1991; 88: 583–96. 40. Soltirovska Šalamon A. Dejavniki tveganja za epilepsijo in funkcionalni izid pri otrocih s konvulzijami v neonatalnem obdobju (dok - torska disertacija). Ljubljana: Univerza v Lju - bljani; 2016. Kontaktna oseba / Contact person: Asist. dr . Aneta Soltirovska Šalamon, dr . med. Klinični oddelek za neonatologijo Pediatrična Klinika Bohoričeva ulica 20 SI-1525 Ljubljana Slovenija E-pošta: aneta.soltirovska@kclj.si Prispelo/Received: 10. 5. 2018 Sprejeto/Accepted: 4. 8. 2018