Alenka Horvat Ledinek1
multipla skleroza skozi čas
Multiple Sclerosis Throughout Time 
izVleček
KLJUČNE BESEDE: multipla skleroza, virus Epstein-Barr, genetika, diagnoza, zdravljenje
Multipla skleroza je kronična, vnetna, avtoimunska, demielinizacijska in nevrodegene-
rativna bolezen osrednjega živčevja in najpogostejša netravmatska, avtoimunska bole-
zen mladih odraslih. Na nastanek bolezni vpliva več dejavnikov, in sicer genetski, okoljski
dejavniki ter življenjski slog. Lani je skupina raziskovalcev s Harvarda objavila rezultate
raziskave, v kateri so dokazali povezavo med okužbo z virusom Epstein-Barr in tveganjem
za nastanek multiple skleroze. Velik napredek pri razumevanju genetike so prispevale
asociacijske raziskave celotnega genoma, s katerimi so prepoznali polimorfizme posa-
meznega nukleotida, ki povečajo tveganje za nastanek bolezni. Do danes so z multiplo
sklerozo povezali več kot 100 lokusov. Imunopatološke preiskave so razkrile razlike med
recidivno in progresivno multiplo sklerozo in dokazale, da v vnetnem procesu sodelu-
jejo tako limfociti T kot tudi limfociti B. V zadnjih desetletjih smo bili deležni velikih spre-
memb pri merilih za postavitev diagnoze multiple skleroze, od Schumacherjevih in
Poserjevih do posodobljenih McDonaldovih meril iz leta 2017. Zdravila, ki vplivajo na
potek bolezni, se med seboj razlikujejo po mehanizmu delovanja, učinkovitosti in neže-
lenih učinkih. Poznamo indukcijski in eskalacijski pristop k zdravljenju. Veliko zdravil
danes nudi individualen pristop k zdravljenju, ki je prilagojen vsakemu posamezniku, upo-
števajoč potek in aktivnost bolezni, učinkovitost in neželene učinke zdravila, pridruže-
ne bolezni, načrtovanje družine, življenjski slog in adherenco. Zelo pomemben je celostni
pristop k obravnavi bolnika, ki vključuje tudi obvladovanje simptomov bolezni, ki
pomembno vplivajo na kakovost življenja. Izzivov za prihodnost obravnave bolnikov z mul-
tiplo sklerozo je veliko. Vsi nestrpno čakamo na biološke označevalce napredovanja bole-
zni kot tudi na morebitni razvoj cepiva proti virusu Epstein-Barr.
aBstraCt
KEY WORDS: multiple sclerosis, Epstein-Barr virus, genetics, diagnosis, treatments
Multiple sclerosis is a chronic, inflammatory, autoimmune, demyelinating, and neuro-
degenerative disease of the central nervous system and the most common nontrauma-
tic autoimmune disease in young adults. The complex interactions between genetic,
environmental, and lifestyle factors affect the risk for multiple sclerosis. Last year, Bjornevik
and his laboratory found that the risk for multiple sclerosis increased 32-fold after an infec-
tion with Epstein-Barr virus, but was not increased after an infection with other viruses.
1 Dr. Alenka Horvat Ledinek, dr. med., Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični
center Ljubljana, Zaloška cesta 2a, 1000 Ljubljana
5Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1: 5–10
6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd  4.4.2023  8:45  Page 5
uVoD
Multipla skleroza (MS) je najpogostejša
netravmatska, avtoimunska bolezen mladih
odraslih. Incidenca in prevalenca bolezni sta
se v zadnjih letih povečali tako v razvitih
kot tudi manj razvitih državah. Incidenca
in prevalenca MS naraščata z oddaljenost-
jo od ekvatorja. Na svetu je več kot 2,8 mili-
jona bolnikov z MS. Na tem mestu je treba
omeniti, da ima pomembno vlogo pri
nastanku bolezni tudi preseljevanje (1).
Že v preteklosti so opisovali povezavo
med zemljepisno širino, mesecem rojstva,
letnim časom, vitaminom D in nastankom
MS. Tako so na Norveškem ugotovili, da
uživanje olja iz jeter trsk zmanjša pojavnost
MS, vendar le pri tistih, ki so ga uživali
v mladosti (1).
Z genetskimi raziskavami na dvojčkih
so ugotovili, da dvojčki z nižjimi vrednost-
mi vitamina D pogosteje zbolijo za MS.
Našli so dva gena, vezana na metabolizem
vitamina D, in sicer za beljakovini iz dru-
žine karboksipeptidaz (angl. carboxypepti-
dase, CPY), CPY27B1 in CPY24, ki vplivata
na presnovo vitamina D in s tem na pojav-
nost MS (2).
Ženske obolevajo pogosteje kot moški;
v razmerju 3 : 1. Pred letom 1900 je bilo raz-
merje med spoloma enako, v letih, ki so sle-
dila, pa se je razmerje med spoloma spre-
menilo (1).
Kajenje poveča tveganje za nastanek MS
za 50 %, kar lahko pojasni do 40-% pove-
čanje pojavnosti MS pri ženskah. Pred
drugo svetovno vojno je kadilo zelo majhno
število žensk, po vojni pa je število žensk, ki
kadijo, hitro naraščalo in vplivalo na pojav-
nost MS (1, 2).
Kot možne povzročitelje MS so raz-
iskovali različne viruse: mumps, rdečke,
virus Epstein-Barr (angl. Epstein-Barr virus,
EBV) in druge. Po zadnjih raziskavah pred-
stavlja okužba z EBV povečano tveganje za
nastanek MS. Bjornevik in sodelavci so
z obsežno, 20 let trajajočo raziskavo potr-
dili, da okužba z EBV povzroča nastanek MS
in vpliva tudi na njen klinični potek.
Ugotovili so, da imajo ljudje, ki so v prete-
klosti preboleli infekcijsko mononukleozo,
kar za 32-krat povečano tveganje za nasta-
nek MS (3). 
MS ni dedna bolezen, genska zasnova pa
prispeva k povečanem tveganju. Obolevnost
6 Alenka Horvat Ledinek multipla skleroza skozi čas
Genome association studies have made great progress in understanding the role of gene-
tics in multiple sclerosis, and have identified more than 100 genome loci linked to mul-
tiple sclerosis. Immunopathological studies revealed the difference between relapsing
and progressive multiple sclerosis and that both T cells and B cells participate in the in-
flammatory process. In recent decades, we have seen some major changes in the diagnostic
criteria, from Schumacher’s and Poser’s to the updated McDonald criteria of 2017.
Immunomodulatory agents differ according to their mechanism of action, effectiveness,
and side effects. We can decide on the induction or the escalation treatment approach,
depending on disease activity. Many agents offer a highly individualized treatment approach
tailored to each individual, taking into account the course of the disease, the effective-
ness and the possible side effects, comorbidities, family planning, lifestyle, and adherence.
It is very important to adopt a multidisciplinary approach to treatment, which includes
the management of a large number of symptoms, that have a significant impact on the
patient’s quality of life. In the near future, we can expect new biological markers of disea-
se progression as well as a possible development of a vaccine against the Epstein-Barr
virus.
6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd  4.4.2023  8:45  Page 6
je v družinah z MS 10–50-krat večja v pri-
merjavi s preostalim prebivalstvom, eno-
jajčna dvojčka zbolita za MS v 20–30 %,
dvojajčna pa v približno 2 % (2).
Že od leta 1972 je znana povezava med
MS in polimorfizmom alelov poglavitnega
histokompatibilnostnega kompleksa (angl.
major histocompatibility complex, MHC).
Najpogosteje povezujejo pojavnost MS
s histokompatibilnostnima aleloma DR15
in DQ6. Velik napredek h genetiki MS so
prispevale asociacijske raziskave celotnega
genoma, s katerimi prepoznamo polimorf-
izme posameznega nukleotida, ki poveča-
jo tveganje za nastanek bolezni. Do danes
so z MS povezali več kot 100 lokusov na
genomu (2).
Zadnje raziskave so odkrile genetske
razlike med recidivno-remitentno MS
(RRMS) in primarno progresivno MS
(PPMS). Dopušča se možnost, da so genet-
ske razlike med RRMS in PPMS osnova za
različne imunopatološke procese (2). 
imunopatoGeneza Bolezni
Francoski patolog Robert Carswell je leta
1835 prvi opisal rjava področja na osred-
njem živčevju. Francoski nevrolog Jean-
Martin Charcot pa je bil prvi, ki je povezal
simptome bolezni s kliničnimi znaki in
najdbami v osrednjem živčevju, na katere je
naletel med obdukcijo možganov in spre-
membe poimenoval kot sklerozo v plakih (4).
Za RRMS je predvsem značilna akutna
vnetna aktivnost s poškodbo krvno-možgan-
ske pregrade. V aktivni leziji so prisotni lim-
fociti T in B, plazmatke, makrofagi in
provnetna mikroglija, najdemo pa tudi raz-
gradne produkte mielina in propadle akso-
ne. Značilen je tudi proces remielinizacije,
ki pa je posredovan s protivnetno mikro-
glijo. Patološki proces se ne odvija samo
v beli snovi, temveč tudi v možganski skor-
ji in globoki sivi snovi (4).
Če je pri RRMS imunopatološki proces
pod vplivom perifernega imunskega odzi-
va, pa je pri progresivni MS pod vplivom
imunskega procesa v osrednjem živčevju
znotraj nepropustne krvno-možganske pre-
grade. Pri progresivni MS mnogo pogosteje
kot aktivne spremembe najdemo neaktivne
spremembe, počasi rastoče spremembe in
spremembe možganske skorje. 
Za sekundarno progresivno MS so zna-
čilni folikli, podobni limfatičnim, ki vsebu-
jejo limfocite B in T, makrofage in plazmatke,
pri PPMS pa je prizadetost meningealne
ovojnice difuzna in brez foliklov. K proce-
su degeneracije prispevajo še kronična
aktivacija mikroglije, produkti oksidativ-
nega stresa in disfunkcija mitohondrijev (4). 
potek Bolezni in
DiaGnostična merila
Leta 2014 je bila objavljena posodobljena
klasifikacija kliničnih fenotipov in poteka
bolezni. Še vedno se razlikuje med RRMS,
ki se prične z zagoni bolezni, in PPMS, ki
ima napredujoč potek že od samega začet-
ka. Bolezen se lahko klasificira kot aktivna
ali kot neaktivna, glede na zagone bolezni
in klinično aktivnost na MR. Potek se glede
na oceno stopnje funkcionalne prizadetosti
lahko opredeli kot stabilen ali napredujoč (5).
Diagnoza MS temelji na dokazu razso-
ja bolezni v času in prostoru. Na to dejstvo
so se opirala že prva, Schumacherjeva meri-
la. Temu so sledila Poserjeva merila, ki so
pri postavitvi diagnoze dala pomen tudi sli-
kovnim in drugim parakliničnim preiska-
vam, kot so izvabljeni potenciali in prisot-
nost oligoklonalnih trakov. Leta 2001 so
Poserjeva merila nadomestila McDonaldova
merila, ki so bila nazadnje posodobljena
leta 2017. Ta so vrnila pomen likvorski dia-
gnostiki, dodala pomen spremembam na
možganski skorji in simptomatskim spre-
membam, ki niso bile vključene v radiolo-
ška merila in poudarjajo pomen natančne
diferencialne diagnostike (6). Cilj je posta-
viti čim zgodnejšo in natančnejšo diagno-
zo, kar bolniku omogoča čim prejšnje ustre-
zno zdravljenje. Leta 2021 so bila objavljena
priporočila za MR, ki vključujejo tako
7Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1:
6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd  4.4.2023  8:45  Page 7
sekvence slikanja za postavitev diagnoze kot
tudi priporočila za spremljanje napredo-
vanja bolezni in neželenih učinkov (7).
Treba je omeniti še radiološko izoliran
sindrom (RIS), o katerem govorimo, kadar
na MR naključno ugotovimo za MS značilne
demielinizacijske spremembe pri bolniku,
ki sicer nima kliničnih težav. Približno
tretjina bolnikov z RIS v petih letih napre-
duje v MS. Tveganje za napredovanje v MS
je povezano s številom lezij, prisotnostjo
lezij obarvanih s kontrastnim sredstvom,
prisotnostjo oligoklonalnih trakov v likvor-
ju in nenormalnim rezultatom vidnih izva-
bljenih potencialov (8).
zDraVljenje Bolezni
Zdravljenje MS lahko delimo v skupino
zdravil, ki upočasnijo bolezenski potek
bolezni, in v simptomatsko zdravljenje,
katerega cilj je omiliti simptome bolezni
in izboljšati kakovost življenja bolnikov
z MS.
Pomemben mejnik v zdravljenju MS je
bilo leto 1993, ko je bil dostopen prvi inter-
feron, boljše razumevanje imunopatogeneze
pa je omogočilo razvoj velikega števila
zdravil, s katerimi lahko vplivamo na potek
boleni. Veliko zdravil danes nudi zelo indi-
vidualen pristop k zdravljenju, prilagojen
vsakemu posamezniku, upoštevajoč potek
in aktivnost bolezni, učinkovitost in neže-
lene učinke zdravila, pridružene bolezni,
načrtovanje družine, življenjski slog in
adherenco (9).
Pristop k zdravljenju se je skozi leta
spreminjal in danes izbiramo med eskala-
cijskim in indukcijskim. Pri eskalacijskem
načinu pričnemo zdravljenje z zmerno
učinkovitimi in varnejšimi zdravili in v pri-
meru neučinkovitosti sežemo po učinko-
vitejših zdravilih. Pri indukcijskem načinu
se odločimo za zdravljenje z učinkovitej-
šimi zdravili z večjimi neželenimi učinki.
Danes se čedalje pogosteje odločamo za
indukcijski način zdravljenja. Delež bolni-
kov, ki je zdravljen z indukcijskim načinom,
se iz leta v leto povečuje in je leta 2021 zna-
šal približno 70 % (9).
Zdravila za zdravljenje MS delimo na
vzdrževalna in imunsko rekonstitucijska,
glede na način delovanja pa v imuno-
modulatorna in imunosupresivna. Imuno-
supresivna zdravila lahko povzročijo podalj-
šano ali pa kratkotrajno imunosupresijo.
Zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili
je povezano z limfopenijo, povečanim tve-
ganjem za oportunistične okužbe, maligna
obolenja, slabši pa je tudi imunski odziv na
cepljenje. Vzdrževalno zdravljenje vpliva na
delovanje imunskega sistema samo med
aktivnim zdravljenjem. Primer vzdrževal-
nega imunomodulatornega zdravljenja so
interferoni β-1a in -1b, glatiramer acetat in
teriflunomid. 
Med vzdrževalna imunosupresivna
zdravila uvrščamo dimetilfumarat, pone-
simod, sfingolimod, siponimod, natalizu-
mab, okrelizumab in ofatumimab. Z imuno-
rekonstitucijskimi zdravili s kratkimi režimi
dosežemo dolgoročne kvalitativne spre-
membe imunske funkcije, mednje uvrščamo
alemtuzumab in kladribin (10).
Cilj zdravljenja je preprečiti ponovne
zagone bolezni, zmanjšati radiološko aktiv-
nost in preprečiti napredovanje bolezni, oce-
njeno po razširjeni lestvici stopnje priza-
detosti (Expanded Disability Status Scale,
EDSS). Pri vsakem bolniku moramo pre-
tehtati učinkovitost zdravljenja in z njim
povezane neželene učinke. Prognoza bole-
zni je tako za zdravnika kot za bolnika zelo
nepredvidljiva. Dolgoročni izhod bolezni je
odvisen od pričetka napredovanja bolezni
v smislu sekundarno progresivne MS ter od
aktivnosti bolezni na samem začetku. Ocena
natančnega kliničnega poteka MS oz. pre-
poznava napredovanja bolezni je pomemb-
na zaradi pravilne odločitve glede izbire
zdravljenja. 
Leta 2018 objavljena priporočila Evrop-
skega komiteja za zdravljenje in razisko-
vanje multiple skleroze (The European
Committee for Treatment and Research in
8 Alenka Horvat Ledinek multipla skleroza skozi čas
6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd  4.4.2023  8:45  Page 8
Multiple Sclerosis, ECTRIMS/EAN) pripo-
ročajo obravnavo bolnikov v centrih za
multiplo sklerozo, saj lahko le tako omo-
gočimo hiter dostop do diagnoze in zdra-
vljenja ter spremljanja neželenih učinkov.
Poleg že omenjenega zdravljenja z zdravi-
li, ki upočasnijo bolezenski proces, je obvla-
dovanje simptomov zelo pomemben del
zdravljenja oseb z MS. Obvladovanje veli-
kega števila simptomov bolezni ni samo
z zdravili, temveč tudi s pomočjo fiziotera-
pije, delovne terapije in psihologov. V obrav-
navo se po potrebi vključujejo fiziatri,
ginekologi, urologi in anesteziologi za obvla-
dovanje bolečine. Zelo pomemben člen
celostne obravnave so tudi specializirane
medicinske sestre. Priporoča se obravnavo
bolnikov v centrih za multiplo sklerozo, saj
jim lahko na ta način omogočimo hiter
dostop do diagnoze in zdravljenja ter sprem-
ljanje neželenih učinkov (10).
oBeti V priHoDnosti
Boljše razumevanje imunopatogeneze
bolezni je omogočilo zdravljenje ne samo
RRMS, temveč tudi aktivne sekundarno
progresivne MS in PPMS. Biološki ozna-
čevalci diagnoze, prognoza bolezni in ocena
odziva na zdravljenje so že znani.
V zadnjih letih se veliko govori o radio-
loških pokazateljih napredovanja bolezni,
o tako imenovanih počasi rastočih spre-
membah, atrofiji možganov, tako sive kot
bele možganovine, področni atrofiji itd.
Znani so biološki označevalci v likvorju, oli-
goklonalni trakovi, nevrofilamenti in še
nekateri drugi. Vrednosti nevrofilamentov
v serumu korelirajo z vrednostmi v likvor-
ju. V bližnji prihodnosti je pričakovati, da
bomo lahko nekatere laboratorijske ozna-
čevalce iz seruma uporabili v vsakodnevni
klinični praksi (11).
Velika večina bioloških označevalcev se
uporablja večinoma v kliničnih raziskavah
in zelo malo v klinični praksi. V prihodnosti
torej pričakujemo biološke označevalce, ki
jih bomo lahko uporabljali v klinični praksi
in bodo, poleg že znanega, časovno in teh-
nološko dostopni ter dostopni zdravnikom
in medicinskim sestram za multiplo skle-
rozo.
Nova tehnologija, elektronske samoo-
cenjevalne lestvice, sestavljene lestvice in
analiza zbirke podatkov bolnikov, zdra-
vljenih z različnimi zdravili, nam bodo
v prihodnosti v pomoč pri opredelitvi zna-
čilnosti bolezenskega poteka pri posamez-
nem bolniku.
zaključek
Obravnava bolnikov z MS se je skozi čas
zelo spremenila. Imunopatološke raziska-
ve so pripeljale do boljšega razumevanja
bolezenskega procesa in s tem do razvoja
velikega števila zdravil, ki pomembno upo-
časnijo bolezenski proces. Skozi čas so se
zelo spreminjala diagnostična merila in pri-
stopi k zdravljenju bolezni. Danes nam veli-
ko zdravil omogoča individualiziran pristop
k zdravljenju. Nestrpno že pričakujemo
nove biološke označevalce, ki nas bodo še
bolj usmerili v individualno zdravljenje
bolezni.
9Med Razgl. 2023; 62 Suppl 1:
6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd  4.4.2023  8:45  Page 9
literatura
1. Browne P, Chandraratna D, Angood C, et al. Atlas of multiple sclerosis 2013: A growing global problem with
widespread inequity. Neurology. 2014; 83: 1022–4.
2. Moutsianas L, Jo Rhead B, Barnhielm M, et al. Mendelian randomization shows a causal effect of low vita-
min D on multiple sclerosis risk. Neurol Genet. 2016; 2: e97.
3. Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus
associated with multiple sclerosis. Science. 2022; 375: 296–301.
4. Lassmann H. Pathology and disease mechanisms in different stages of multiple sclerosis. J Neurol Sci. 2013;
333: 1–4.
5. Lubin FD, Reingold SC, Cohen JA, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis: The 2013 revision.
Neurology. 2014; 83: 278–303.
6. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revision of the McDonald
criteria. Lancet Neurol. 2018. 2018; 162–73.
7. Wajtess MP, Ciccareli O, Reich DS, et al. 2021 MAGNIMS-CMSC-NAIMS consensus recommendations on the
use of MRI in patients with multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2021; 20: 653–70.
8. Okuda DT, Siva A, Kantarci O, et al. Radiologically isolated syndrome: 5-year risk for an initial clinical event.
PLoS One. 2014; 9: e90509.
9. Brucce AC, Hartung HP, Barnett M. New drugs for multiple sclerosis: New treatment algorithms. Curr Opin
Neurol. 2022; 35: 262–70.
10. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, et al. ECTRIMS/EAN guideline on the pharmacological treatment of
people with multiple sclerosis. Mult Scler. 2018; 24: 96–120.
11. Nociti V, Romozzi M, Mirabella M. Update on multiple sclerosis molecular biomarkers to monitor. J Person
Med. 2022; 12: 549–62.
10 Alenka Horvat Ledinek multipla skleroza skozi čas
6 Multipla skleroza 2023_Mr10_2.qxd  4.4.2023  8:45  Page 10