KANCEROLOŠKO ZDRUŽENJE SZD
IN
ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA
35. ONKOLOŠKI VIKEND
ZBORNIK
UMETNA INTELIGENCA V ONKOLOGIJI
IN
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z RAKOM PO ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU
Portorož, GH Bernardin 10. in 11. maj 2024
KANCEROLOSKO ZDRUZENJE SZD IN ONKOLOŠKI INSTITUT LJUBLJANA
35. ONKOLOŠKI VIKEND
ZBORNIK
UMETNA INTELIGENCA V ONKOLOGIJI
IN
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z RAKOM PO ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU
Portorož, GH Bernardin 10. in 11. maj 2024
KOLOFON
35. ONKOLOŠKI VIKEND (Zbornik)
Organizacijski odbor:
A. Duratovic Konjevic, J. Žgajnar, S. Borštnar, K. Plantosar, V. Škrbec Strokovni odbor:
J. Žgajnar, A. Perhavec, B. Peric, M. Hočevar, I. Ratoša, S. Borštnar Jezikovni pregled: Amela Duratovic Konjevic Uredniki:
J. Žgajnar, A. Duratovic Konjevic Izdala:
Kancerološko združenje Slovenskega zdravniškega društva in
Onkološki inštitut Ljubljana
Naklada:
250 izvodov
Natisnil:
Tiskarna GTO Košir, do.o., Ljubljana, maj 2024
CIP - KATALOŽNI ZAPIS O PUBLIKACIJI
Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana
616-006:004.89(082) 616-006-082.8(082)
ONKOLOŠKI vikend (35 ; 2024 ; Portorož)
35. onkološki vikend : umetna inteligenca v onkologiji in spremljanje bolnikov z rakom po zaključenem zdravljenju : zbornik : Portorož, GH Bernardin 10. in 11. maj 2024 / [organizatorja] Kancerološko združenje SZD in Onkološki inštitut Ljubljana ; [uredniki J. Žgajnar, A. Duratovic Konjevic]. - Ljubljana : Kancerološko združenje Slovenskega zdravniškega društva : Onkološki inštitut, 2024
ISBN 978-961-7029-82-6 (Onkološki inštitut) COBISS.SI-ID 193984771
2
VSEBINA
DRŽAVNI PROGRAM OBVLADOVANJA RAKA - POROČILO ZA LETO 2023...........................5
Sonja Tomšič, dr. med., prof. Janez Žgajnar, dr. med., Katarina Plantosar, mag. Amela Duratovic Konjevic, Katarina Torkar in prof. Branko Zakotnik
UMETNA INTELIGENCA V ONKOLOGIJI....................................................................10
OSNOVE UMETNE INTELIGENCE............................................................................10
doc. dr. Andrej Studen, univ. dipl. fiz.
NAPOVEDOVANJE NEŽELENIH UČINKOV PRI IMUNOTERAPIJI METASTATSKEGA MELANOMA NA PODLAGI SLIK FDG-PET..................................................................17
asist. Katja Strašek, mag. med. fiz., doc. dr. Martina Reberšek, dr. med.
PREPOZNAVANJE OGROŽENOSTI ZA RAKA DOJK NA MAMOGRAFSKIH SLIKAH................24
asist. Žan Klaneček, mag. med. fiz., doc. dr. Andrej Studen, univ. dipl. fiz., dr. Katja Jarm, dr. med., doc. dr. sc., B, Mateja Krajc, dr. med., Miloš Vrhovec, dr med., prof. dr. Robert Jeraj, univ. dipl. fiz.
ZGODNJE ODKRIVANJE TVEGANJA NENALEZLJIVIH BOLEZNI PRI BOLNIKIH Z
RAKOM DOJKE NA PODLAGI UMETNE INTELIGENCE (PROJEKT ARTILLERY)....................30
prof. dr. Tomaž Vrtovec, univ. dipl. inž. el., asist. Luka Škrlj
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z RAKOM PO ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU..........................38
SPREMLJANJE BOLNIKOV V ONKOLOGIJI - ZAKAJ, KAJ IN KDAJ..................................38
prof. dr. Marko Hočevar, dr. med.
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z RAKOM DOJK.............................................................. 44
doc. dr. Andraž Perhavec, dr. med., Simona Borštnar, dr. med.
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z RAKOM PROSTATE........................................................51
doc. dr. Tomaž Smrkolj, dr. med.
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z RAKOM DEBELEGA ČREVESA IN DANKE..............................58
dr. Irena Oblak, dr. med., Aleksandra Grbič, dipl. m. s., univ. dipl. org.
SPREMLJANJE BOLNIC Z GINEKOLOŠKIMI RAKI........................................................64
prof. dr. Darja Arko, dr. med.
3
SPREMLJANJE BOLNIKOV S KOŽNIM MELANOMOM...................................................71
doc. dr. Barbara Peric, dr. med.
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z RAKOM ŠČITNICE..........................................................78
dr. Nebojša Glumac, dr. med.
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z MALIGNIMI LIMFOMI......................................................83
Urška Rugelj, dr. med.
SPREMLJANJE POZNIH POSLEDIC PO ZDRAVLJENJU RAKA V OTROŠTVU,
MLADOSTI IN MLADI ODRASLI DOBI.......................................................................88
Urška Rugelj, dr. med.
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z DEDNIMI RAKI..............................................................94
doc. dr. sc., B, Mateja Krajc, dr. med.
4
POROČILO DRŽAVNEGA PROGRAMA OBVLADOVANJA RAKA ZA LETO 2023
Sonja Tomšič, Janez Žgajnar, Katarina Plantosar, Amela Duratovič Konjevič, Katarina Torkar in Branko Zakotnik
Uvod
Državni program obvladovanja raka (DPOR) je strateški dokument, ki vključuje aktivnosti za celovito obvladovanje raka v Sloveniji. Vzpostavljenega imamo od leta 2010, trenutno je v veljavi strateški dokument, ki ima načrtovane aktivnostmi in cilje za obdobje 2022-2026. DPOR potrjuje Vlada Republike Slovenije, je v pristojnosti Ministrstva za zdravje, od leta 2022 pa je v upravljanju na Onkološkem inštitutu Ljubljana (OI), kjer manjša ekipa skrbi za koordinacijo in podporo vsem aktivnostim ter za komuniciranje. V nadaljevanju so na kratko povzete ključne aktivnosti s področja upravljanja DPOR in doseganja ciljev DPOR 2022-2026 v Sloveniji. Podrobnejše poročilo je na voljo na spletni strani www.dpor.si, zavihek »Aktualno«, »Zapisniki in letna poročila« ali preko QR kode na koncu tega prispevka.
Poročilo o aktivnostih v letu 2023
Koordinacija in upravljanje DPOR
Strukture, ki pomembno prispevajo k izvajanju aktivnosti DPOR, so: nadzorni svet DPOR, strokovni svet DPOR, strokovne skupine DPOR za različna področja in najpogostejše rake ter DPOR skupina predstavnikov izvajalcev. V letu 2023 so bile na novo vzpostavljene tri strokovne skupine: za družinsko medicino, za onkološko paliativno oskrbo ter za raka pri mladostnikih in mladih odraslih, ki so nastale na pobudo aktualnih izzivov v družbi. Vse nove in že vzpostavljene strukture so izvedle številne sestanke, zapisniki ključnih struktur so na voljo na spletnem mestu DPOR, aktivnosti ostalih pa se odražajo v doseženih ciljih, opisanih v nadaljevanju ali v letnem poročilu.
Že več let ima DPOR vzpostavljeno spletno mesto (www.dpor.si), kjer so objavljene različne uporabne informacije s področja raka, vključno s povezavami do gradiv za strokovnjake in bolnike, drugih zdravstvenih inštitucij ter nevladnih organizacij, ki delujejo na področju raka v Sloveniji. V letu 2023 smo spletno mesto oblikovno in vsebinsko posodobili, objavili smo 40 novičk s področja raka, katere uporabniki prejmejo tudi preko mesečnih novičnikov DPOR. S šestimi sporočili za javnost smo
5
opozarjali ali se odzivali na aktualna dogajanja v Sloveniji, aktivno pa smo sodelovali tudi v dogajanjih s področja raka na nivoju EU, kjer se aktivnosti izvajajo v skladu z zastavljenimi cilji Evropskega načrta za boj proti raku, sprejetega v letu 2021. Aktivnosti DPOR smo predstavili tudi na različnih srečanjih doma in v tujini. Pod okriljem DPOR so bila v letu 2023 izvedena štiri srečanja, ki so bila namenjena povezovanju med različnimi akterji ter kot podpora ciljem DPOR, to so bila: strokovni posvet zdravstvenih strok o novih priporočilih EU za presejalne programe za raka, 1. DPOR dan in okrogla miza o paliativni oskrbi v sodelovanju s Slovensko tiskovno agencijo. V letu 2023 smo okrepili tudi sodelovanje z nevladnimi organizacijami, ki so pomemben partner DPOR, ter tako zasnovali redno letno srečanje s predstavniki društev bolnikov z rakom in drugimi nevladnimi organizacijami.
Ključne aktivnosti za doseganje ciljev DPOR 2022-2026 v letu 2023
V	letu 2023 so se odvijale aktivnosti na vseh področjih, ki jih pokriva DPOR - primarna preventiva, sekundarna preventiva - zgodnje odkrivanje in presejanje, diagnostika, zdravljenje, celostna rehabilitacija, onkološka paliativna oskrba, raziskovanje, izobraževanje in spremljanje kakovosti obravnave in bremena raka.
Eno izmed področij z veliko aktivnosti v letu 2023 je bilo področje novih presejalnih programov za raka. Državna komisija za presejanje je objavila dokumente za vlaganje pobud za nove presejalne programe, z organizacijo strokovnega posveta pa smo povezali vse pomembne deležnike in tako zastavili začetne korake k novim presejalnim programom za pljučnega raka in raka prostate. Strokovni skupini, ki v ciljnih raziskovalnih projektih pripravljata strokovna izhodišča za ti dve presejanji, izhajata iz strokovnih skupin DPOR. V letu 2023 se je nadaljeval mednarodni projekt EUROHELICAN - preprečevanje raka želodca z iskanjem in zdravljenjem okužbe z bakterijo Helicobacter pylori, pričel pa se je še en mednarodni projekt na tem področju, projekt TOGAS. Oba projekta pilotno preizkušata iskanje in zdravljenje okužbe s H. pylori, rezultat bodo prispevali k pripravili mednarodnih priporočil za programe primarne preventive raka želodca.
V	presejalnem programu ZORA se je pričel pilotni projekt, ki bo preizkusil spremembo presejalne politike, vključno z uvedbo tekočinske tehnologije, v presejalnem programu DORA je bila pripravljena izhodiščna analiza stanja kot podlaga načrta za širitev starostne skupine za vabljenje v program, Program Svit pa je v decembru 2023 objavil posodobljene strokovne smernice za zagotavljanje kakovosti presejanja raka debelega črevesa in danke, ki uvaja spremembe glede obravnave skupin oseb z nizko ogroženostjo za rak debelega črevesa in danke ali brez ogroženosti ter oseb s srednjo ali visoko ogroženostjo.
Veliko pozornosti smo v letu 2023 posvetili tudi vključevanju družinske medicine v Državni program obvladovanja raka in sodelovanju med primarno in
6
sekundarno/terciarno ravnjo zdravstva. Dogovorjeno je bilo večje sodelovanje pri prihodnjih pripravah priporočil za obravnavo različnih rakov, za družinske zdravnike bodo pripravljene smernice za zgodnjo diagnostiko in napotovanje na primarni ravni, prav tako je predvidena krepitev sodelovanja na področju celostne rehabilitacije in paliativne oskrbe ter z že obstoječimi strukturami na primarni ravni, to so obravnave v referenčnih ambulantah, centrih za krepitev zdravja in centrih za duševno zdravje. Aktivnosti so se že pričele.
V letu 2023 je bil na področju tobaka pripravljen, v letu 2024 pa že potrjen, dopolnjen in spremenjen zakon o omejevanju uporabe tobačnih in povezanih izdelkov, kjer so najpomembnejši ukrepi s področja prepovedi značilnih arom v novih ogrevanih tobačnih izdelkih in elektronskih cigaretah. To bo zmanjševalo predvsem privlačnost teh izdelkov med mladostniki in otroci, kjer je uporaba v porastu. Na normativnem področju so se v letu 2023 intenzivno odvijale tudi aktivnosti za pripravo zakonodaje za t. i. pravico do pozabe, ki bo ozdravljenim bolnikom z rakom prinesla enake možnosti pri sklepanju pogodb za finančne in zavarovalne produkte. Sprejeta je bila Tehnična smernica za graditev - zaščita pred radonom v stavbah. V letu 2023 je bila pripravljena tudi analiza vpliva radona na pojavljanje pljučnega raka, katere rezultati bodo predstavljeni v letu 2024 skupaj z javnomnenjsko raziskavo glede zaznavanja tveganja zaradi radona.
Precepljenost proti HPV v šolskem letu 2022/23 je bila na najnižji ravni do sedaj, zato so se že pričele izvajati okrepljene aktivnosti za spodbujanje cepljenja. V šolskem letu 2023/24 se cepljenje proti HPV izvaja tudi pri fantih v dveh dodatnih generacijah (1. in 3. letnik srednje šole). Na novo je bil pripravljen letak, nastala je nova knjižica Blazno resno o HPV.
Na evropskem nivoju smo sodelovali v aktivnostih za pripravo priporočil za zaščito pred solariji. V Sloveniji pa je bila izvedena anketa o odnosu do zagorelosti in obiskovanju solarijev, ki je pokazala, da je potrebno preventivne aktivnosti še okrepiti. Na področju zgodnje diagnostike je bila v letu 2023 izvedena nabavo novih PET-CT aparatov, s čimer se je dostopnost na področju slikovne diagnostike nekoliko izboljšala, v letu 2023 je bil dosežen tudi dogovor o pridobitvi lastnega ciklotrona v Sloveniji, kar bo omogočalo neodvisnost pri dobavi izotopov. Projekt naj bi bil realiziran do leta 2026.
Strokovne skupine za najpogostejše rake so pripravile kazalnike kakovosti obravnave, ki jih bodo spremljali klinični registri, ki delujejo v okviru Registra raka RS. Na podlagi teh podatkov bomo lahko identificirali morebitne odklone in možnosti za izboljšavo onkološke zdravstvene oskrbe.
Za tesnejše povezovanje med različnimi bolnišnicami, ki obravnavajo bolnike z rakom, je ožja ekipa DPOR pričela z regijskimi obiski, izvedena sta bila obiska v Splošni bolnišnici dr. Franca Derganca v Novi Gorici in v Univerzitetnem kliničnem centru (UKC)
7
Maribor. Obiski so namenjeni seznanjanju z onkološko dejavnostjo v regiji in bolnišnici ter pogovorom o načrtu vzpostavljanja mreže izvajalcev onkološke dejavnosti, ki zagotavljajo visokokakovostno obravnavo za vse bolnike. Izvajalci onkološke dejavnosti bodo morali zagotavljati ustrezen nabor storitev, strokovnjakov in prostorske pogoje, kar se bo spremljalo preko kazalnikov kakovosti za inštitucije. Na področju zdravstvenih delavcev je trenutno že zaznati zlasti pomanjkanje patologov, potrebna bo krepitev internistične onkologije v regijskih bolnišnicah, področje zdravstvene nege že kaže primanjkljaje, prav tako bo potrebno kadrovsko okrepiti paliativno oskrbo, klinično psihologijo, fizioterapijo, klinično dietetiko in socialno delo. Tako OI Ljubljana kot UKC Maribor se trenutno soočata s hudo prostorsko stisko. Za izboljševanje prostorskih pogojev so v UKC Maribor že pričeli z gradbenimi deli, ki bodo predvidoma zaključena konec leta 2025, OI Ljubljana pa je v letu 2023 pridobil gradbeno dovoljenje za širitev na obstoječi lokaciji, ki bo vsaj srednjeročno omilila prostorsko stisko.
Veliko aktivnosti je potekalo tudi na področju onkološke paliativne oskrbe, ki se sicer vključuje v splošno paliativno oskrbo. Timi paliativne oskrbe delujejo v okviru programa Mobilni paliativni timi v petih regijah, vzpostavljajo pa se še v treh bolnišnicah. Paliativna oskrba na vseh ravneh se mora v Sloveniji okrepiti, predvsem kadrovsko, in biti dostopna v vseh regijah. Na OI Ljubljana Oddelek za akutno paliativno oskrbo deluje kot stacionarni učni center za druge ustanove. Slovensko združenje za paliativno in hospic oskrbo aktivno izvaja izobraževanja o osnovnih znanjih iz paliativne oskrbe na različnih lokacijah po državi. Izšel je priročnik Paliativna oskrba odraslih bolnikov z rakom v Sloveniji, posodobljena je bila knjižica s področja zdravil za uporabo v paliativni medicini. V letu 2023 se je izvajala tudi raziskava glede potreb bližnjih.
Na področju celostne rehabilitacije je bila v letu 2023 zaključena raziskava celostne rehabilitacije pri bolnicah z rakom dojk, ki je dala spodbudne rezultate in je bila predstavljena tako strokovni kot splošni javnosti in odločevalcem. Pred sistemsko uvedbo bo potrebno optimizirati raziskovalne protokole v skladu z obstoječimi kapacitetami v zdravstveni mreži ter okrepiti določene kadrovske kapacitete. Tako bosta OI Ljubljana in UKC Maribor v letu 2024 lahko na novo zaposlila dve diplomirani medicinski sestri za krepitev celostne rehabilitacije onkoloških bolnikov. V letu 2023 so bila potrjena priporočila za celostno rehabilitacijo bolnikov z rakom debelega črevesa in danke, ki se že pilotno preizkušajo v projektu.
Krepitev raziskovanja in povezovanja med različnimi inštitucijami je eno od pomembnih področji tudi na evropski ravni. V letu 2023 je bil sprejet zakon o znanstvenoraziskovalni in inovacijski dejavnosti, ki omogoča zdravstvenim inštitucijam v Sloveniji stabilno financiranje raziskovalne dejavnosti. Status raziskovalca na zdravstvenih inštitucijah pa žal še ni zadovoljivo urejen. Za spodbujanje
8
vključevanje bolnikov v klinične raziskave sta bili organizirani dve srečanji z društvi bolnikov in nevladnimi organizacijami.
Za spremljanje bremena raka je Register raka že skoraj v celoti prešel na aktivno registracijo novih primerov raka, ki bo omogočala tudi hitrejšo dostopnost do podatkov. Za manjše izvajalce je bila nameščena varna povezava, ki ne potrebuje prilagoditev zalednih informacijskih sistemih. Aktivnosti za vzpostavitev kliničnih registrov za najpogostejše rake potekajo v skladu z načrti, klinični register raka dojk ter debelega črevesa in danke je pričel z zbiranjem podatkov, kazalniki kakovosti so dogovorjeni, prvo poročilo bo na voljo v začetku leta 2025, klinični register pljučnega raka je vzpostavljen in lahko prične z zbiranjem podatkov, pri čimer Klinika Golnik še vedno ne posreduje podatkov, klinični register raka prostate je v testni fazi in bo pričel z zbiranjem podatkov v letu 2024.
Zaključek
Celovito naslavljanje bremena raka je glavni namen aktivnosti, ki smo si jih zadali v sklopu strateškega dokumenta DPOR 2022-2026. Na razvoj raka vplivajo vse dimenzije osebnega in družbenega okolja, zato zastavljene aktivnosti presegajo meje zdravstvenega sektorja, hkrati pa združujejo aktivnosti, ki se odvijajo na področjih dejavnikov tveganja, ki so skupni več boleznim in jih v naši državi naslavljamo v drugih strateških dokumentih. Letna poročila DPOR kažejo pomembne napredke pri doseganju zastavljenih ciljev, naša zaveza za v prihodnje pa je, da bomo še naprej povezovali različne deležnike in spodbujali različne aktivnosti, ki bodo doprinesle k zmanjševanju bremena raka in izboljševanju kakovosti življenja bolnikov z rakom v Sloveniji.
QR povezava do celotnega letnega poročila Državnega programa obvladovanja raka 2022-2026 za leto 2023, objavljenega na www.dpor.si.
9
UMETNA INTELIGENCA V ONKOLOGI JI
OSNOVE UMETNE INTELIGENCE
1 2
Andrej Studen '
1Univerza v Ljubljani, Fakulteta za matematiko in fiziko, Jadranska 19, 1000 Ljubljana 2
Institut Jožef Stefan, Jamova 39, 1000 Ljubljana Povzetek
Umetna inteligenca je splošno ime za računalniške algoritme, katerih rezultatov ni mogoče razlikovati od človeške inteligence. Je posledica dolgega niza raziskovalnega napredka na področju računalniških modelov, ki jih deloma poganja boljše razumevanje delovanja človeškega uma, deloma pa tehnološki razvoj na področju računalništva. Trenutno lahko rešitve, ki temeljijo na umetni inteligenci, rešujejo številne naloge in se zdijo primerne tam, kjer je odločitev ali izid odvisna od številnih in raznolikih vhodnih podatkov.
Predavanje bo podalo kratek zgodovinski pregled razvoja na področju umetne inteligence in podalo splošno sprejete definicije običajnih izrazov na tem področju. Za ponazoritev bo uporabljen ChatGPT kot primer velikega jezikovnega modela in primer prepoznavanja slik. Prikazani bodo notorični primeri napak tako iz literature kot lastnih izkušenj.
Za boljšo ponazoritev uspehov in neuspehov bo model umetne inteligence razložen z enačbami, ki tvorijo perceptron, gradnik, in kako je mogoče uporabiti različne arhitekture perceptronov za pridobivanje želenih rešitev za različne naloge. Na kratko bodo obravnavani pogosti strukturni izrazi, kot so nevronska mreža, konvolucijska nevronska mreža in podobni.
Za zaključek si bomo ogledali pravne, etične in varnostne vidike umetne inteligence in kako ustreza družbi. Posebej bomo identificirali najzahtevnejše pomanjkljivosti z vidika učinkovite uporabe umetne inteligence in kako jih raziskave želijo rešiti.
10
Zgodovinski pregled
Umetna inteligenca (v nadaljevanju UI, angl. Artificial Intelligence, AI) temelji na predpostavki da je moč človeško misel mehanizirati. Razlike med strojno in človeško mislijo se lahko okrnijo do mere, da je nemogoče ločevati med prvo in drugo, kar je leta 1950 Alan Turing opisal kot mejo umetne inteligence, postopek, opisan v članku, pa Turingov test. Predtem sta Walter Pitts in Warren McCulloch uvedla koncept perceptrona kot osnovnega gradnika in analoga nevrona ter pokazala, kako lahko perceptron opravlja vlogo logičnega vezja. Dokončno pa so temelje izraza umetna inteligenca postavili na konferenci na kolidžu Dartmouth v ZDA poleti 1956. Med pomembnejšimi raziskovalci omenimo še delo Franka Rosenblatta in kolegov, ki so gradili mreže perceptronov do globine štirih plasti. Po bujnem zgodnjem razvoju v 1950. je sledil zaton, prva zima UI, katere vzroki so bili (a) omejena računska moč, (b) slaba pogojenost rešitev, eksponentna eksplozija možnih rešitev, (c) zahteva po gromozanski količini podatkov, potrebnih za učenje algoritmov, in (d) omejitve logike pri formulaciji navidezno preprostih problemov, npr. prepoznava obraza, prečkanje sobe z ovirami.
Slika 1. Shema razvoja umetne inteligence od uvedbe koncepta do danes. Os y predstavlja pomembnost UI v številu objav ali količini denarja, namenjenega uporabi in raziskavi UI.
Zatonu je sledilo obdobje ekspertnih sistemov v 80. letih prejšnjega stoletja. V tem obdobju se za algoritme pojavi izraz strojnega učenja. Ekspertni sistemi so obšli številne omejitve zgodnje UI z omejitvijo na preproste probleme, z omejeno množico rešitev in jasno uporabo. V tem času se pojavijo izrazi, kot so nadzorovano učenje (angl. supervised learning), kjer algoritem učimo z znanimi izidi, nenadzorovano učenje (angl. unsupervised learning), kjer algoritem vodijo vzorci v samih podatkih, ter sprotno učenje (angl. reinforcment learning), kjer algoritem na podlagi preprostih odločitev sam razišče prostor rešitev (npr. igra kača ali Pacman). Algoritmi sledijo
11
prevladujočim vzorcem oz. strategijam: (a) zmanjševanje dimenzij problema, npr. iskanje povezave med izidi le z redkimi pomembnimi od številnih spremenljivk v osnovnem naboru, (b) učenje vzorcev (angl. feature learning) vhodnih podatkov, (c) iskanje anomalij in (d) iskanje povezav med podatki. Arhitekture niso le nevronske mreže perceptronov, pač pa tudi drevesa odločanja (angl. decision trees), podporni vektorji (angl. support vector machines) in drugi. Kljub temu, da so nove metode obšle nekatere težave prvotnih pristopov UI, so bile še vedno omejene, predvsem zaradi neznanega odklona (angl. bias) rešitev, ki ga je stopnjevala nejasna pot odločanja in slaba primernost za razlago (interpretabilnost) modelov, zaradi majhnega števila podatkov v vzorcu pa je kljub specialistični rabi prišlo do prekomernega prilagajanja algoritmov (omejeni) učni množici, posledično pa slabših rezultatov pri dejanski uporabi. Sledila je druga zima UI.
V prvem desetletju 21. stoletja pa je globoko učenje oz. uporaba globokih nevronskih mrež predrugačila pristope k UI, za sabo pa potegnila nesluten razvoj področja. Razcvet je bil posledica predvsem (a) neslutenih količin digitaliziranih podatkov na spletu in (b) razvoja vzporednih računskih jeder na grafičnih procesnih enotah (angl. graphics processing unit, GPU).
Primeri umetne inteligence
ChatGPT
ChatGPT je obsežen jezikovni model (angl. large language model), ki generira smiseln tekst na podlagi prejetega izziva (angl. prompt). Za učenje modela so porabili terabajte podatkov, klepetalnik pa teče na nekaj deset tisoč grafičnih procesnih enotah, ocenjena vrednost infrastrukture je okrog milijarda evrov, dnevno okrog milijon evrov. Ocenjeno je, da ChatGPT uporablja 14 % odraslih prebivalcev ZDA, tedensko pa 100 milijonov uporabnikov.
Za primer smo ChatGPT vprašali, kaj je umetna inteligenca:
''Artificial Intelligence (AI) refers to the simulation of human intelligence in machines that are programmed to think, learn, and problem-solve like humans. It involves the development of computer systems capable of performing tasks that typically require human intelligence, such as understanding natural language, recognizing patterns, making decisions, and learning from experience. [.. ] Overall, AI aims to create intelligent machines that can perform tasks autonomously, efficiently, and with human-like capabilities, ultimately enhancing productivity, improving decisionmaking, and solving complex problems across different domains.'' Kljub večinoma pozitivnim ocenam so ChatGPT označili kot naključno papigo (angl. stochastic parrot, revija The Verge in prof. Anton van den Hengel). Med bistvene težave navajajo halucinacijo, navajanje napačnih ali izmišljenih dejstev.
12
Prepoznavanje slik
ImageNet je repozitorij prek desetih milijonov označenih slik, označbe so ime predmeta na sliki ipd. Repozitorij je omogočil učenje mrež, ki so napovedovale označbe, napake pri označevanju so po nekaj letih uporabe postale zanemarljive. Slika 2 kaže nekatere primer slik iz baze in uspešnost metod UI, ki so napovedovale označbe.
Slika 2. Levo: Delež napak pri prepoznavanju označb v bazi ImageNet za nekatere metode UI. Desno: Primeri slik in označb iz baze ImageNet.
Ocenjevanje pa ni popolno. Znan je primer ločevanja med psi pasme haski in volkovi na slikah. Metoda deluje z znatno natančnostjo in se zdi zanesljiva. Podrobnejši pogled, ki preverja, kajmreža uporabi za odločanje, pa izrazi predvsem povezavo med prisotnostjo belega ozadja (snega) na sliki volkov in gozda oz. trave na sliki psov. Posledično zagreši napako pri sliki volka na gozdnem ozadju in sliki psa na sneženem ozadju (slika 3).
Slika 3. Levo: Matrika označenih slik: Sredina: Izbrana slika. Desno: Izvzeta območja, ki jih algoritem uporabi za odločanje v originalni barvi, s sivo je del, ki ga algoritem ignorira.
Podoben primer iz raziskovalne prakse je iskanje znakov nastajajoče pljučnice kot posledice bolezni covid-19 na rentgenskih slikah. V vrsti slik na Sliki 4 sta skrajno levo dva primera s pljučnico, skrajno desno pa dve sliki zdravih pljuč. Slika sivin rentgenskega posnetka je prekrita z aktivacijsko plastjo, kjer rdeča barva prikaže
13
področja, ki jih je UI uporabila za odločanje, modra pa področja, ki jih je ignorirala, zelena je nekje vmes. Ob podrobnem pregledu so pordela področja okrog odtisnjenih črk ob posnetkih, kjer kratko označevanje model poveže z zdravimi bolniki, številne črke pa s covid-19 pljučnico obolelimi pacienti. Aktivacijske mape so del preverjanja, kako primerni so modeli za razlago.
Slika 4. Primer iskanja pljučnice, povezane s covid-19, na rentgenskih slikah. Prvi sliki na levi sta primera pljučnice, drugi sliki sta primer zdravega bolnika. Sivina rentgenskega posnetka je prekrita z aktivacijsko mapo, rdeča območja so pomembna za UI, modra in zelena so nepomembna oz. manj pomembna. Vir: lastne raziskave.
Osnove nevronskih mrež
Sigmoid (logistit) activation function: Slika 5. Ilustracija perceptrona.
Osnovni gradnik mreže je perceptron. Ta povezuje vhode x s celico, označeno z oranžno. Celica najprej sešteje vhode, pri čemer vsakemu vhodu pripiše težo, označeno s ©. Tako vhodi kot teže imajo indeks, ki označujejo posamezen vhod. Poleg pravih
14
dodamo še vhod z indeksom 0, ki ima konstantno vrednost 1 in služi za premik (bias) vhodne funkcije. Perceptron na vhodu sešteje vhodne vrednosti z utežmi, kar v algebri zapišemo kot skalarni produkt med vektorjem uteži © in vhodi x. Rezultat te operacije je številka, ki jo uporabimo kot argument aktivacijske funkcije perceptrona. Aktivacijska funkcija je del arhitekture mreže, sigmoid, ki ga kaže slika, pa je le ena od možnosti izbire. Pomembno je, da je funkcija nelinearna, saj to naredi mrežo boljšo pri reševanju kompleksnih problemov, ki tudi sami niso linearni. Izhod funkcije g, h©(x), pa je naša ocena rešitve. Rešitev nato primerjamo z znanim izidom, y, ter glede na razliko popravimo vhodne uteži.
Osnovno enoto, perceptron, nato lahko poljubnokrat ponovimo, tako v vertikalni smeri, da dobimo različne ocene vhodnega stanja, kot v globino, kjer te vtise ponudimo kot vhodne parametre novim perceptronom, ki sledijo. Oblikovanje nastale nevronske mreže je tako funkcija vhodnih podatkov, ki so lahko preprost nabor spremenljivk, kot kompleksne dvo- ali tri- in večdimenzionalne strukture, kot so slike ali longitudinalne serije slik. Slika 6 kaže primere arhitektur nevronskih mrež.
Slika 6. Primeri arhitektur nevronskih mrež. Levo: običajna mreža, ki napoveduje izid na podlagi serije neodvisnih podatkov. Desno: konvolucijska nevronska mreža.
Etični, pravni in varnostni vidiki nevronskih mrež
Nevronske mreže, posebej obsežni jezikovni modeli, so sprožili buren odziv. Stekla je dilema o uporabi obsežnih jezikovnih modelov pri objavah, napovedana je krnitev delovne sile, npr. pri kreativnem pisanju, novinarstvu, pisanju programov, zbiranju podatkov, pravu, učitelji težko ločijo med delom učenca in obsežnega jezikovnega modela, grozi zloraba za politične, vojaške namene, poseg v delovanje avtonomnih orožij in celo izumrtje. ChatGPT in podobni modeli so izpostavljeni predsodkom, ki so nastali pri izbiri učnih podatkov, imajo tudi pomemben vpliv na okolje. Pojavljajo se etična priporočila, npr. World Economic Forum predlaga štiri vodila: (1) aktivno vključevanje raznovrstnosti, (2) poštenost, (3) pravico do razumevanja delovanja in (4) pravico do pritožbe (angl. redress).
15
Etičnim pravilom sledijo pravni ukrepi, 13. 3. 2024 je EU sprejela ti. EU Artificial Intelligence Act, ki služi kot obramba pred tveganji uporabe UI. Predvideva štiri stopnje ogroženosti (minimalno do nesprejemljivo), posebno tudi za UI splošne uporabe, ter merila varnosti, transparentnosti in kakovosti, ki naj jih oceni presoja ustreznosti. Kljub temu so še živi pomisleki, povezani z omejevanjem, ki jih regulacija prinese. Očitno so tako etična kot pravna merila odziv na pomanjkljivosti UI, ki ji temeljito preučujejo raziskave, predvsem: (1) odpornost na motenje (angl. adversarial robustness) kot obramba pred načrtnim zavajanjem UI s prirejenimi vhodnimi podatki, (2) zagotavljanje kakovosti (angl. monitoring): negotovost napovedi, zloraba, trojanski napadi, transparetnost, pojasnljivost, (3) omejenost (angl. alignment), delovanje v zadanem okviru, tudi problem nadzora UI (angl. AI control problem) in (4) kibernetična obramba - sledenje odločitvam za nadzor sovražnega prevzema, naklonjenost k povezovanju.
Literatura
1.	Besse, Philippe & Castets-Renard, Céline & Garivier, Aurélien & Loubes, JeanMichel. (2018). Can Everyday AI Be Ethical? Machine Learning Algorithm Fairness (English version). 10.13140/RG.2.2.22973.31207.
2.	Colliot, Olivier. (2023). A Non-technical Introduction to Machine Learning. 10.1007/978-1-0716-3195-9_1.
3.	Kaplan A, Haenlein M. Siri, Siri, in my hand: Who's the fairest in the land? On the interpretations, illustrations, and implications of artificial intelligence. Business Horizons. 62 (1) 2019, 15-25.
4.	Turing AM. Computing Machinery and Intelligence. Mind 49 1950: 433-460.
16
NAPOVEDOVANJE NEŽELENIH UČINKOV PRI IMUNOTERAPIJI METASTATSKEGA MELANOMA NA PODLAGI SLIK FDG-PET
Katja Strašek1, Martina Reberšek2,3
1	Fakulteta za matematiko in fiziko UL, Oddelek za fiziko, Jadranska 19, 1000 Ljubljana
2	Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor za internistično onkologijo, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana
3	Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
Povzetek
Imunoterapija je preoblikovala zdravljenje metastatskih rakov, saj je izboljšala preživetje in kakovost življenja bolnikov. Kljub temu povzroča imunsko pogojene neželene učinke, ki zahtevajo prekinitev zdravljenja. Njihovo zgodnje odkrivanje je zato ključnega pomena, njihova diagnoza pa temelji predvsem na kliničnih simptomih in laboratorijskih izvidih. Razmah razvoja umetne inteligence v preteklih letih je omogočil bolj kvantitativno analizo 18F-FDG PET/CT slik. Prvi korak, kjer umetna inteligenca pripomore k hitrejši diagnozi imunsko pogojenih neželenih učinkov, so nevronske mreže, razvite za segmentacijo organov na CT-slikah. Uporaba takšnih avtomatskih orodij za segmentacijo organov je hitrejša in bolj natančna v primerjavi z ročno segmentacijo. Omogoča tudi razvoj kvantitativnih slikovnih bioloških označevalcev, izvlečenih iz PET-slik s pomočjo pridobljenih segmentacij, kar je pripomoglo tudi k razmahu razvoja napovednih modelov. V retrospektivni raziskavi, ki je vključevala 58 bolnikov z metastatskim melanomom, so se percentili porazdelitve FDG v ščitnici, črevesju in pljučih izkazali kot orodje za ločevanje med bolniki, ki bodo razvili imunsko pogojene neželene učinke, in tistimi, ki jih ne bodo. Validacija teh kvantitativnih slikovnih bioloških označevalcev (angl. Quantitative Imaging Biomarkers, QIB) za napovedovanje imunsko pogojenih neželenih učinkov trenutno poteka v prospektivni neinterventni klinični raziskavi na Onkološkem inštitutu Ljubljana. Prvi izsledki kažejo, da so razviti označevalci v pomoč klinikom pri zgodnji diagnozi imunsko pogojenih neželenih učinkov, kar omogoči hitrejše ukrepanje pred razvojem kliničnih simptomov, a včasih tudi lažno napovedo možen razvoj neželenih učinkov. Naslednji koraki so razvoj modela za napoved časa razvoja imunsko pogojenih neželenih učinkov, a je za razvoj takšnih modelov potrebno večje število podatkov, za kar so potrebne multicentrične klinične raziskave.
17
Ključne besede: imunoterapija, neželeni učinki, kvantifikacija, FDG-PET/CT, napovedovanje neželenih učinkov, kvantitativni slikovni biološki označevalci
Uvod
Imunoterapija je močno spremenila način zdravljenja metastatskih rakov, saj je močno izboljšala preživetje posameznikov z metastatskim rakom in izboljšala kakovost njihovega življenja. Pri bolnikih z metastatskim melanomom se je z uvedbo te terapije izboljšalo povprečno preživetje na 32 ali celo 72 mesecev pri zdravljenju z monoterapijo ali kombinacijo imunoterapij. Kljub izboljšanju preživetja pa imunoterapija zaradi načina delovanja povzroča imunsko pogojene neželene učinke, ki se lahko pojavijo v katerem koli organu. Kar pri 85 % posameznikih, zdravljenih z monoimunoterapijo, in 96 % posameznikih, zdravljenih s kombinacijo imunoterapij, se razvije neželeni učinek, težava pa je, da ima 24-60 % posameznikov neželeni učinek višje stopnje (3 ali 4), ki zahteva prekinitev zdravljenja z imunoterapijo pri 8-31 % posameznikih z imunsko pogojenimi neželenimi učinki. Zgodnje odkrivanje neželenih učinkov je zato kritičnega pomena, saj bi s hitrim zdravljenjem preprečili prekinitev zdravljenja pri posameznikih, pri katerih zdravljenje učinkuje.
Diagnoza neželenih učinkov
V vsakodnevni klinični praksi so imunsko pogojeni neželeni učinki diagnosticirani na podlagi kliničnih simptomov in laboratorijskih izvidov, lahko pa so vidni tudi na 18F-FDG PET/CT slikah pred pojavom kliničnih simptomov. Razvoj različnih pristopov umetne inteligence v preteklih letih je omogočil bolj kvantitativno analizo medicinskih slik, kar lahko izkoristimo tako za analizo odgovora bolezni na zdravljenje kot tudi za diagnozo in napovedovanje pojava neželenih učinkov.
Analiza 18F-FDG PET/CT slik
Prvi korak pri uporabi kvantitativnih informacij o imunsko pogojenih neželenih učinkih iz slik bolnika je segmentacija organov na CT-slikah. Ročna segmentacija vsake posamezne slike je zamudna in močno odvisna od posameznika, ki jo opravlja. V primerjavi z ročno segmentacijo organov so avtomatske segmentacije s konvolucijskimi nevronskimi mrežami, kot sta nnUNet in DeepMedic, veliko hitrejše in natančnejše.
18
Slika 1a prikazuje segmentacijo ščitnice, črevesja in pljuč na CT-sliki s pomočjo mreže nnUNet.
Slika 1: Segmentacija organov z nnUNet na 18F-FDG PET/CT posameznika z metastatskim melanomom: (a) rezina CT-slike s segmentacijo ščitnice, pljuč in črevesja ter (b) pripadajoča PET rezina s segmentacijo istih organov.
Za kvantifikacijo privzema glukoze v organih, kar bi lahko kazalo razvoj neželenega učinka, je potrebno pridobljene segmentacije nato prenesti na PET-sliko (slika 1b), kjer je privzem glukoze karakteriziran v enotah standardizirane vrednosti vnosa (angl. Standardized Uptake Value, SUV). Iz segmentacije se nato izvleče kvantitativne metrike, poimenovane kvantitativni slikovni biološki označevalci (angl. Quantitative Imaging Biomarkers, QIB). Ta postopek imenujemo radiomska analiza slike in je v zadnjih letih pogost pristop predvsem pri napovedovanju odziva na zdravljenje in oceni odziva limfatičnih organov na imunoterapijo.
Napovedovanje neželenih učinkov
Po pridobitvi QIB iz medicinskih slik lahko s spremljanjem in modeliranjem le-teh napovemo, ali bo posameznik v prihodnosti razvil neželeni učinek. Za napovedovanje in modeliranje se lahko uporabljajo različni pristopi, v zadnjih letih so tudi na tem področju vedno bolj popularni pristopi z uporabo umetne inteligence. Hribernik in sodelavci so v retrospektivni pilotni raziskavi, ki je vključevala 58 posameznikov z
19
metastatskim melanomom, zdravljenih z imunoterapijo, razvili percentile SUV porazdelitve (SUV %) v črevesju, pljučih in ščitnici kot možne QIB za diagnozo imunsko pogojenih neželenih učinkov v omenjenih organih. S statističnim pristopom in uporabo karakteristične krivulje (angl. Receiver Operating Characteristic - ROC) so identificirali SUV95% v pljučih in črevesju ter SUV75% v ščitnici kot optimalne percentile za ločevanje med posamezniki, ki so doživeli imunsko pogojen neželeni učinek, in tistimi, ki ga niso (Slika 2).
Slika 2: Maksimalna vrednost SUV % bolnika, ločena glede na status imunsko pogojenih neželenih učinkov posameznika (NC - normalne kontrole, AE - neželeni učinek). Maksimalna vrednost SUV % je vzeta za vsakega bolnika iz vseh PET-slik, ki so na voljo. p - vrednost - Wicoxon rank-sum test. Povzeto po Hribernik et al.
Rezultati so nakazali tudi, da se lahko s pomočjo spremljanja teh percentilov med zdravljenjem bolnika imunsko pogojene neželenih učinke diagnosticira pred nastopom kliničnih simptomov in klinično diagnozo neželenih učinkov (Slika 3). Rezultati retrospektivne so obetavni, a jih je potrebno validirati in testirati vpliv različnih segmentacijskih metod na njihovo uspešnost. Na Onkološkem inštitutu Ljubljana prav v ta namen poteka prospektivna neinterventna raziskava.
Pogled klinika na uporabo umetne inteligence za diagnozo imunsko pogojenih neželenih učinkov
Namen prospektivne klinične raziskave, ki še poteka, je, da lahko kliniki s pomočjo umetne inteligence, ki omogoča kvantitativno analizo PET/CT slik, prepoznajo imunsko pogojen neželeni učinek pred razvojem klinične slike, ko je bolnik še asimptomatski. Naše izkušnje kažejo, da pri nekaterih bolnikih z uporabo SUV percentilov lahko pravočasno prepoznamo imunsko pogojene neželene učinke, posledično pa lahko
20
opravimo še dodatne preiskave in bolniku prilagodimo nadaljnje zdravljenje. Pri nekaterih bolnikih pa se kljub jasno opisanemu neželenemu učinku s pomočjo QIB iz PET/CT slik le-ta pri bolniku klinično ne razvije, bolnik je anamnestično brez težav, ob ponovnem PET/CT slikanju pa predhodno opisan neželeni učinek izzveni. Orodja umetne inteligence nam na ta način lahko pripomorejo pri zgodnji ukrepanju, a nikakor ne nadomeščajo znanja in ugotovitev klinikov.
Slika 3: Časovni potek percentilov SUV porazdelitve pri posameznikih diagnosticiranih z imunsko pogojenimi neželenimi učinki v črevesju, pljučih in ščitnici. Klinična diagnoza je označena s črtkano črto, sivo območje nakazuje normalno vrednost percentilov SUV pri posameznikih brez neželenih učinkov. Povzeto po Hribernik et al.
21
Zaključek
Umetna inteligenca je omogočila bolj kvantitativno in hitrejšo analizo medicinskih slik, kar je omogočilo razmah napovednih modelov, ki se jih lahko uporabi tudi za diagnozo in napovedovanje razvoja neželenih učinkov zdravljenja. Za bolj celovito oceno odziva posameznika na zdravljenje pa bo potrebno to analizo razširiti na vse organe, v katerih se lahko razvije imunsko pogojen neželeni učinek, in pa na analizo odgovora same bolezni. Kljub temu imajo QIB za napovedovanje imunsko pogojenih neželenih učinkov velik potencial za uporabo v vsakodnevni klinični praksi, a je potrebna njihova validacija. Naslednji koraki so tudi napovedovanje časa razvoja imunsko pogojene neželene učinke, za kar pa bo potrebnih več podatkov, ki jih je možno pridobiti le v večcentričnih raziskavah.
Literatura
1.	Aide, N., Iravani, A., Prigent, K., et al (2022). PET/CT variants and pitfalls in malignant melanoma. Cancer imaging : the official publication of the International	Cancer	Imaging	Society, 22(1),	3. https://doi.org/10.1186/s40644-021-00440-4
2.	Hansen, C. R., Johansen, J., Sams0e, E., et al (2018). Consequences of introducing geometric GTV to CTV margin expansion in DAHANCA contouring guidelines for head and neck radiotherapy. Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology, 126(1), 43-47. https://doi.org/10.1016/jj.radonc.2017.09.019
3.	Hribernik, N., Boc, M., Ocvirk, J., et al (2020). Retrospective analysis of treatment-naive Slovenian patients with metastatic melanoma treated with pembrolizumab - real-world experience. Radiology and oncology, 54(1), 119-127. https://doi.org/10.2478/raon-2020-0003
4.	Hribernik, N., Huff, D. T., Studen, A., et al (2022). Quantitative imaging biomarkers of immune-related adverse events in immune-checkpoint blockade-treated metastatic melanoma patients: a pilot study. European journal of nuclear medicine and molecular imaging, 49(6), 1857-1869. https://doi.org/10.1007/s00259-021-05650-3
5.	Huff, D. T., Ferjancic, P., Namias, M., et al. (2021). Image intensity histograms as imaging biomarkers: application to immune-related colitis. Biomedical physics & engineering express, 7(6), 10.1088/2057-1976/ac27c3. https://doi.org/10.1088/2057-1976/ac27c3
22
6.	Kudura, K., Dimitriou, F., Basler, L., et al (2021). Prediction of Early Response to Immune Checkpoint Inhibition Using FDG-PET/CT in Melanoma Patients. Cancers, 13(15), 3830. https://doi.org/10.3390/cancers13153830
7.	Postow, M. A., Sidlow, R., & Hellmann, M. D. (2018). Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. The New England journal of medicine, 378(2), 158-168. https://doi.org/10.1056/NEJMra1703
8.	Strasek K, Hribernik N, Doma A, et al. Heterogeneous response to immune checkpoint inhibitors in metastatic melanoma patients: assessment of lesion-level response with [sup]18 F-FDG PET/CT. Abstract book of the ESMO Immuno-Oncology Congress 2023: 6-8 December 2023 [Internet]. 2023;14. Dostopno	na: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2590018823001661
9.	Strasek K, Huff DT, Hribernik N, et al. Assessing the impact of CNN architectures for whole organ segmentation on predictive models of organ toxicity. APS March Meeting 2024 [Internet]. 2024; Dostopno na: https://meetings.aps.org/Meeting/MAR24/Session/Z18.3
10.	Topp, B. G., Thiagarajan, K., De Alwis, D. P., Snyder, A., & Hellmann, M. D. (2021). Lesion-level heterogeneity of radiologic progression in patients treated with pembrolizumab. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology, 32(12), 1618-1625. https://doi.org/10.1016/jj.annonc.2021.09.006
11.	Vaassen, F., Hazelaar, C., Vaniqui, A., et al (2019). Evaluation of measures for assessing time-saving of automatic organ-at-risk segmentation in radiotherapy. Physics and imaging in radiation oncology, 13, 1-6. https://doi.org/10.1016/jj.phro.2019.12.001
12.	Wolchok, J. D., Chiarion-Sileni, V., Gonzalez, R., et al (2022). Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, 40(2), 127-137. https://doi.org/10.1200/JCO.21.02229
13.	Wong, A., Callahan, J., Keyaerts, M., et al (2020). 18F-FDG PET/CT based spleen to liver ratio associates with clinical outcome to ipilimumab in patients with metastatic melanoma. Cancer imaging: the official publication of the International Cancer Imaging Society, 20(1), 36. https://doi.org/10.1186/s40644-020-00313-2
23
PREPOZNAVANJE OGROŽENOSTI ZA NASTANEK RAKA DOJK NA MAMOGRAFSKIH SLIKAH
:Žan Klanečeka, 1 2Andrej Studena,b, Katja Jarm4, Mateja Krajc4, Miloš Vrhovec4, Robert Jeraj1, 2, 3
Univerza v Ljubljani, Fakulteta za matematiko in fiziko, Medicinska
fizika, Ljubljana
2Inštitut Jožef Štefan, Ljubljana
3University of Wisconsin-Madison, Department of Medical Physics,
Madison, U.S.A.
4Onkološki inštitut Ljubljana
Povzetek
Za prehod s populacijskega na personalizirano presejanje za raka dojk je v prvi vrsti potrebno natančno prepoznavanje ogroženosti za razvoj raka dojk. Standardni modeli, ki temeljijo na klasičnih značilkah, niso najbolj zanesljivi. Z razvojem umetne inteligence, predvsem na področju globokega učenja, se je izkazalo, da modeli, ki so naučeni na mamografskih slikah, dosegajo signifikantno boljše rezultate pri napovedovanju ogroženosti. Trenutno je najboljši model za napovedovanje ogroženosti MIRAI, ki je bil uspešno validiran na različnih populacijah. A vendar so rezultati še daleč od popolnih in možnosti za izboljšave je ogromno, predvsem na področju razširitve uporabnosti modela za različne proizvajalce mamografskih aparatov, vključevanja longitudinalnih sprememb in uporabe segmentiranih slik dojke.
Uvod
Za prehod s populacijskega na personalizirano presejanje za raka dojk je v prvi vrsti potrebno natančno prepoznavanje ogroženosti za razvoj raka dojk. Trenutno so v uporabi klasični modeli, ki temeljijo na dobro poznanih dejavnikih tveganja, kot so npr. starost, teža, indeks telesne mase, zgodovina raka v družini in genske mutacije, vsem pa je skupno to, da dosegajo boljšo napovedno moč z dodatkom ene in edine informacije iz slik - mamografske gostote. A vendar težava vseh teh modelov tiči v tem, da niso dovolj občutljivi za kratko- in srednjeročne spremembe tveganja za nastanek raka, njihova točnost pri določevanju ogroženosti pa je skromna. Če je slika tista, ki nam služi pri odkrivanju raka, zakaj je ne bi maksimalno izkoristili tudi pri napovedovanju ogroženosti?
24
Luščenje značilk iz mamografskih slik
Pridobivanje značilk iz mamografskih slik lahko v grobem razdelimo v dve kategoriji. Prva kategorija predstavlja t. i. ročno ekstrakcijo značilk s pomočjo radiomike, kjer za območje dojke poračunamo raznorazne metrike, od najpreprostejših, kot je npr. povprečna vrednost vseh pikslov, do bolj kompleksnih, kot je npr. matrika so-pojavnosti sivine. Te značilke nam podajo grobo informacijo o strukturi dojke, niso pa nujno povezane z ogroženostjo za nastanek raka dojk.
Na drugi strani imamo značilke, ki jih pridobimo s pomočjo umetne inteligence, in sicer s t. i. konvolucijskimi nevronskimi mrežami. Bistvena razlika je, da so te značilke povezane z neko nalogo - v našem primeru z napovedovanjem ogroženosti za rak dojk. Z drugimi besedami, na začetku konvolucijska nevronska mreža iz mamografskih slik pridobiva povsem naključne značilke (šum) in šele ko se mreža dodobra nauči na dani nalogi, začnemo pridobivati značilke, ki so povezane z našim ciljem.
Napovedovanje ogroženosti iz značilk
Ko imamo iz mamografskih slik izluščene značilke, sledi napovedovanje ogroženosti. Na napovedovanje ogroženosti lahko gledamo kot na klasifikacijski problem - ali bo ženska dobila raka v naslednjih nekaj letih ali ne. Tako bi npr. napovedovanje ogroženosti na kratki rok predstavljalo klasifikacijo med ženskami, ki bodo v naslednjih treh letih dobile raka, in med tistimi, ki ga ne bodo. Za to lahko uporabimo preproste modele, kot so logistična regresija in odločitvena drevesa, ali bolj kompleksne (globoke) modele, kot so npr. nevronske mreže. Naloga teh modelov je, da poskušajo najti povezave med vhodnimi značilkami in izhodom modela - ogroženost za nastanek raka dojk. Temu procesu rečemo učenje modela.
Modeli za napovedovanje ogroženosti iz mamografskih slik
Med najboljše modele za napovedovanje ogroženosti sodijo modeli, ki temeljijo na pridobivanju značilk s pomočjo konvolucijskih nevronskih mrež. Za uspešno učenje teh modelov je potrebno veliko število mamografskih slik. Trenutno je najboljši model za napovedovanje ogroženosti MIRAI, ki je bil naučen na več kot 800.000 slikah. Model (Slika 1) na vhodu sprejme vse štiri slike mamografske preiskave in iz njih s pomočjo specifične konvolucijske nevronske mreže Resnet18 izlušči 512 značilk, ki so povezane s povečano ogroženostjo za rak dojk. Klasična nevronska mreža in transformer nato poskrbita, da se s pomočjo pridobljenih značilk napove ogroženost za nastanek raka dojk, in sicer za obdobje 1-5 let v prihodnosti. Pri tem npr. 1-letna ogroženost za rak
25
dojk predstavlja verjetnost, da bo ženska dobila raka v naslednjem letu. Model je bil validiran v ZDA, na Tajvanu in na Švedskem ter dosega najboljše rezultate za napovedovanje ogroženosti za obdobje do pet let. Tako je npr. metrika AUC (angl. Area Under the Receiver Operating Characteristic curve) za obdobje 1-letne ogroženosti kar 0,84 in pade do AUC 0,77 za obdobje 5-letne ogroženosti (v primerjavi z modelom Tyrer-Cuzick v8, ki ima za 1-letno ogroženost AUC 0,66 in za 5-letno ogroženost AUC 0,62). Zanimiva lastnost modela MIRAI je, da lahko za napovedovanje uporabi samo sliko ali pa sliko z dodanimi klasičnimi dejavniki tveganja. Napovedna moč v načinu, ko se uporabi samo sliko, je praktično nespremenjena ob dodatku klasičnih dejavnikov tveganja, kar nakazuje na to, da slika sama po sebi nosi največ informacij. Obstajajo še drugi modeli, ki pa ne dosegajo tako visoke napovedne moči in/ali niso bili zunanje validirani.
Slika 1: Prikaz delovanja modela MIRAI, ki iz vseh slik mamografske preiskave izlušči 512 značilk, ki so povezane z ogroženostjo za nastanek raka dojk. S pomočjo nevronske mreže in transformerja se te značilke uporabi za napovedovanje ogroženosti v obdobju 1-5 let.
Problemi in izboljšave
Kljub temu, da modeli, ki temeljijo na konvolucijskih nevronskih mrežah, dosegajo najboljše rezultate za napovedovanje ogroženosti za rak dojk, so še zdaleč od tega da bi bili popolni. Prvo težavo predstavljajo že same mamografske slike, ki so v večini podatkovnih centrov dostopne samo v načinu za prezentacijo in ne kot surove. Ker različni proizvajalci uporabljajo različne algoritme za procesiranje slik, prihaja do s prostim očesom vidnih razlik, kar pri samem učenju modela predstavlja težavo. Specifični model MIRAI je bil naučen na slikah aparata Hologic in še ni bil validiran na slikah drugih proizvajalcev. Naslednja težava je v tem, da se struktura dojke med različnimi populacijami na svetu razlikuje, bodisi zaradi različne rase ali povprečnega indeksa telesne mase. Model, naučen na pretežno belski populaciji, ne bo nujno dosegal primerljivih rezultatov na pretežno črnski populaciji. Rešitev za oba problema je v tem, da se že naučen model priuči na podlagi karakteristik populacije in mamografov, na katerih se bo dejansko uporabljal. Kot očitna izboljšava trenutnih
26
modelov bi se zdela tudi vpeljava longitudinalnih sprememb med samimi slikami. Odlična lastnost presejalnih programov je namreč v tem, da imamo s časom za ženske na voljo več zaporednih slikanj. Pokazano je že bilo, da so longitudinalne spremembe v gostoti dojk povezane s povečano ogroženostjo za nastanek raka dojk; poskusi so bili izvedeni tudi na modelih s konvolucijskimi nevronskimi mrežami, a zaenkrat še ne presegajo napovedne moči trenutno najboljšega modela MIRAI. Problem trenutnih modelov je tudi v tem, da kot vhodni podatek uporabljajo sliko dojke s pektoralno mišico, čeprav slednja pri določanju ogroženosti za rak dojk ne predstavlja pomembne vloge. Efekt odstranitve pektoralne mišice na napovedno moč modelov se aktivno raziskuje.
Zaključek
Prepoznavanje ogroženosti za nastanek raka dojk se je začelo s klasičnimi dejavniki tveganja, kot so starost, teža in genske mutacije. Modeli so bili s časom nadgrajeni z mamografsko gostoto, ki je signifikantno izboljšala napovedno moč. A vendar je bila do pred kratkim to edina informacija, pridobljena iz slik. Razvoj umetne inteligence, predvsem na področju globokega učenja in konvolucijskih nevronskih mrež, je odprl vrata novemu načinu pridobivanja značilk iz mamografskih slik. Trenutno najboljši model, ki temelji na dotičnem načinu, je MIRAI, ki je uspešno prestal zunanjo validacijo in dosega signifikantno boljšo napovedno moč od standardnih modelov, kot je npr. Tyrer-Cuzick. A vendar tudi modeli, ki temeljijo na napovedovanju ogroženosti iz mamografskih slik s pomočjo konvolucijskih nevronskih mrež, niso brez pomanjkljivosti, zato je še veliko prostora za izboljšave, predvsem na področju razširitve uporabnosti modela za različne proizvajalce mamografskih aparatov, vključevanja longitudinalnih sprememb in uporabi segmentiranih slik dojke.
27
Literatura
1.	Tyrer J, Duffy SW, Cuzick J. A breast cancer prediction model incorporating familial and personal risk factors. Statistics in Medicine. 2004;23(7):1111-30.
2.	Gail MH, Brinton LA, Byar DP, Corle DK, Green SB, Schairer C, et al. Projecting Individualized Probabilities of Developing Breast Cancer for White Females Who Are Being Examined Annually. JNCI: Journal of the National Cancer Institute. 1989 Dec 20;81(24):1879-86.
3.	Fosket J. Constructing "High-Risk Women": The Development and Standardization of a Breast Cancer Risk Assessment Tool. Science, Technology, & Human Values. 2004 Jul 1;29(3):291-313.
4.	Carver T, Hartley S, Lee A, Cunningham AP, Archer S, Babb de Villiers C, et al. CanRisk Tool—A Web Interface for the Prediction of Breast and Ovarian Cancer Risk and the Likelihood of Carrying Genetic Pathogenic Variants. Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 2021 Mar 5;30(3):469-73.
5.	Brentnall AR, Harkness EF, Astley SM, Donnelly LS, Stavrinos P, Sampson S, et al. Mammographic density adds accuracy to both the Tyrer-Cuzick and Gail breast cancer risk models in a prospective UK screening cohort. Breast Cancer Res. 2015 Dec;17(1):147.
6.	Yala A, Mikhael PG, Strand F, Lin G, Smith K, Wan YL, et al. Toward robust mammography-based models for breast cancer risk. Sci Transl Med [Internet]. 2021 Jan 27 [cited 2021 Oct 5];13(578). Available from: https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.aba4373
7.	Louro J, Posso M, Hilton Boon M, Román M, Domingo L, Castells X, et al. A systematic review and quality assessment of individualised breast cancer risk prediction models. Br J Cancer. 2019 Jul;121(1):76-85.
8.	Kontos D, Winham SJ, Oustimov A, Pantalone L, Hsieh MK, Gastounioti A, et al. Radiomic Phenotypes of Mammographic Parenchymal Complexity: Toward Augmenting Breast Density in Breast Cancer Risk Assessment. Radiology. 2019 Jan;290(1):41-9.
9.	Li Z, Liu F, Yang W, Peng S, Zhou J. A Survey of Convolutional Neural Networks: Analysis, Applications, and Prospects. IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems. 2022 Dec;33(12):6999-7019.
10.	Yala A, Lehman C, Schuster T, Portnoi T, Barzilay R. A Deep Learning Mammography-based Model for Improved Breast Cancer Risk Prediction. Radiology. 2019 Jul;292(1):60-6.
11.	Wu N, Phang J, Park J, Shen Y, Huang Z, Zorin M, et al. Deep neural networks improve radiologists' performance in breast cancer screening. IEEE transactions on medical imaging. 2019;39(4):1184-94.
28
12.	Dembrower K, Liu Y, Azizpour H, Eklund M, Smith K, Lindholm P, et al. Comparison of a Deep Learning Risk Score and Standard Mammographie Density Score for Breast Cancer Risk Prediction. Radiology. 2020 Feb;294(2):265-72.
13.	CliftAK, Dodwell D, Lord S, Petrou S, Brady SM, Collins GS, et al. The current status of risk-stratified breast screening. Br J Cancer. 2022 Mar 9;126(4):533-50.
14.	He K, Zhang X, Ren S, Sun J. Deep residual learning for image recognition. In 2016. p. 770-8.
15.	Jiang S, Bennett DL, Rosner BA, Colditz GA. Longitudinal Analysis of Change in Mammographic Density in Each Breast and Its Association With Breast Cancer Risk. JAMA Oncology. 2023 Jun 1;9(6):808-14.
16.	Dadsetan S, Arefan D, Berg WA, Zuley ML, Sumkin JH, Wu S. Deep learning of longitudinal mammogram examinations for breast cancer risk prediction. Pattern Recognition. 2022 Dec 1;132:108919.
17.	Klanecek Z, Wagner T, Wang YK, Cockmartin L, Marshall N, Schott B, et al. Uncertainty estimation for deep learning-based pectoral muscle segmentation via Monte Carlo dropout. Phys Med Biol. 2023 May;68(11):115007.
29
ZGODNJE ODKRIVANJE TVEGANJA NENALEZLJIVIH BOLEZNI PRI BOLNIKIH Z RAKOM DOJK NA PODLAGI UMETNE INTELIGENCE (PROJEKT ARTILLERY)
Tomaž Vrtovec1 in Luka Škrlj1, v imenu konzorcija ARTILLERY 1Univerza v Ljubljani, Fakulteta za elektrotehniko, Laboratorij za slikovne tehnologije, Tržaška cesta 25, 1000 Ljubljana
Povzetek
Naraščajoče zbolevanje in izboljšave pri zdravljenju bolnikov z rakom dojk prispevajo tudi k naraščajočemu številu preživelih, ki pa so bolj ogroženi za razvoj drugih kroničnih bolezni, kot so srčno-žilne bolezni, bolezni dihal, povečanje telesne mase in osteoporoza. Ker se večina bolnikov zdravi tudi z radioterapijo, lahko iz slik, pridobljenih z računalniško tomografijo za namene načrtovanja obsevanja, izluščimo tudi informacije o dejavnikih tveganja za druge bolezni. Cilj projekta ARTILLERY v sklopu okvirnega programa Evropske unije Obzorje Evropa je razvoj in vrednotenje zanesljivih in zaupanja vrednih računalniško podprtih sistemov umetne inteligence, ki jih bo mogoče uporabiti na rutinsko pridobljenih računalniško tomografskih slikah za odkrivanje kroničnih bolezni ali njihovih dejavnikov tveganja za namene podaljševanja pričakovane življenjske dobe in izboljšanja kakovosti življenja v naraščajoči populaciji preživelih bolnikov z rakom dojk. V Laboratoriju za slikovne tehnologije na Fakulteti za elektrotehniko Univerze v Ljubljani imamo dolgoletne izkušnje z razvojem in vrednotenjem računalniško podprtih metod za analizo medicinskih slik hrbtenice, zato je naša vloga pri projektu povezana z določanjem tveganja osteoporoze in osteopenije ter razpoznavanjem vretenčnih zlomov. Kljub temu, da je projekt šele v začetni fazi, smo razvili računalniško podprto metodo na osnovi umetne inteligence za segmentacijo hrbtenice in določanje področij zanimanja znotraj vretenčnih teles, na podlagi katerih bomo izluščili informacije o mineralni kostni gostoti ter jo povezali z referenčnimi diagnostičnimi izvidi. Rezultati začetnih raziskav kažejo, da bo razvita metoda potencialno uporabna za zgodnje odkrivanje osteoporoze in osteopenije ter za razpoznavanje vretenčnih zlomov.
30
Uvod
Rak dojk je ena najpogostejših oblik raka po vsem svetu, pri čemer naraščajoče zbolevanje in izboljšave pri zdravljenju prispevajo tudi k naraščajočemu številu preživelih z rakom dojk. Ti bolniki posledično živijo dlje, pri čemer je skoraj 80 % starejših od 50 let in so zato bolj ogroženi za razvoj drugih kroničnih bolezni in stanj, kot so na primer srčno-žilne bolezni, bolezni dihal, povečanje telesne mase in osteoporoza. Njihova ogroženost za kronične bolezni je večja kot pri splošni populaciji, kar je delno povezano s toksičnostjo zaradi zdravljenja (npr. kemoterapija, radioterapija) in neželenimi učinki (npr. osteoporoza, povezana s hormonskim zdravljenjem, povečanje telesne mase, povezano s sistemskim zdravljenjem), delno pa s skupnimi dejavniki tveganja, ki podajajo dovzetnost za rak dojk in druge bolezni (npr. prekomerna telesna teža, premalo telesne vadbe). Vsekakor pa razvoj kroničnih bolezni po diagnozi raka dojk neugodno vpliva na kakovost življenja in preživetje. Slikanje je sestavni del zdravljenja in spremljanja poteka zdravljenja za bolnike z rakom dojk. Večina bolnikov (65 %) se zdravi z radioterapijo, za katero je treba opraviti načrtovanje na podlagi slik, pridobljenih z računalniško tomografijo (angl. computed tomography, CT). Poleg zahtevanih informacij o anatomiji in položaju tumorja in kritičnih organov v povezavi z obsevalnimi polji pa lahko CT-slike vsebujejo tudi informacije o dejavnikih tveganja za druge bolezni. Postopki na osnovi umetne inteligence, zlasti na osnovi globokega učenja, so v zadnjem desetletju nakazali, da lahko te informacijo izluščimo hitro, natančno in popolnoma samodejno iz rutinskih slikovnih preiskav. Cilj projekta ARTILLERY v sklopu okvirnega programa Evropske unije Obzorje Evropa je torej razvoj in vrednotenje zanesljivih in zaupanja vrednih računalniško podprtih sistemov umetne inteligence, ki jih bo mogoče uporabiti na rutinsko pridobljenih CT-slikah za odkrivanje kroničnih bolezni ali njihovih dejavnikov tveganja pri bolnikih z rakom dojk z namenom preprečevanja razvoja teh bolezni, povečanja pričakovane življenjske dobe in izboljšanja kakovosti življenja v naraščajoči populaciji preživelih z rakom dojk (slika 1).
Metode
V različnih bolnišnicah po Evropi bo vzpostavljen repozitorij podatkov z rutinskimi CT-slikovnimi preiskavami ter pripadajočimi diagnostičnimi izvidi za več kot 26.000 bolnikov z rakom dojk (tj. Univerzitetni klinični center Utrecht, Nizozemska, Akademski klinični center Univerze v Amsterdamu, Nizozemska, Regija glavnega mesta Danske, Danska, Fundacija Champalimaud, Portugalska). Ti podatki bodo nato uporabljeni za razvoj in vrednotenje računalniško podprtih sistemov umetne inteligence za odkrivanje ogroženosti kroničnih bolezni, in sicer srčno-žilnih bolezni, bolezni dihal,
31
povečanja telesne mase in osteoporoze. Na primer, za vrednotenje tveganja osteoporoze in osteopenije ter razpoznavanja vretenčnih zlomov bodo ti diagnostični izvidi na primer predstavljali sliko, pridobljeno s tehniko dvoenergijske rentgenske absorpciometrije (DEXA) ter pripadajoče T-vrednosti in Z-vrednosti, ki podajajo statistično oceno mineralne kostne gostote (slika 2). Vzporedno bo multidisciplinarna skupina strokovnjakov oblikovala smernice klinične prakse za zdravljenje bolnikov s povečano ogroženostjo za omenjene kronične bolezni, ki jih bodo sistemi umetne inteligence samodejno prepoznali. V prospektivnem preizkušanju vpliva na odločanje bo ovrednoten vpliv implementacije sistemov umetne inteligence na bolnikove profile ogroženosti, zdravstveno stanje in dobro počutje. Končno bomo razvili zaupanja vredno programsko opremo na osnovi umetne inteligence, ki bo morala zadostiti tudi etičnim načelom pri redni oskrbi bolnikov z rakom dojk (slika 3). V Laboratoriju za slikovne tehnologije na Fakulteti za elektrotehniko Univerze v Ljubljani (https://lst.fe.uni-lj.si/) imamo dolgoletno tradicijo in izkušnje z razvojem in vrednotenjem računalniško podprtih metod za analizo medicinskih slik hrbtenice, vključno z segmentacijo hrbtenične anatomije ter razpoznavanjem vretenčnih zlomov v povezavi z osteoporozo. Naša vloga pri projektu ARTILLERY je torej povezana z določanjem ogroženosti z osteoporozo in osteopenijo ter razpoznavanjem vretenčnih zlomov na podlagi rutinsko pridobljenih CT-slik ter pripadajočih diagnostičnih izvidov bolnikov z rakom dojk. V ta namen smo razvili metodo za segmentacijo hrbtenične anatomije iz tridimenzionalnih (3D) CT-slik na podlagi globoke nevronske mreže U-Net, obogatene z arhitekturo transformerjev, ki temelji na mehanizmu pozornosti. Rezultate smo nato filtrirali z uporabo morfoloških (erozija in dilacija) in statističnih operacij (filter mediane) ter tako pridobili področja zanimanja znotraj vretenčnih teles, ki obsegajo trabekularno kostnino. Iz teh področij zanimanja bomo namreč izluščili značilnice, ki jih bomo povezali z mineralno kostno gostoto ter posledično z razvojem osteoporoze in osteopenije, medtem ko bomo vretenčne zlome poskušali razpoznati z uporabo globokih implicitnih statističnih modelov oblike, ki bodo nakazali odstopanja oblike vretenčnega telesa od statistično pridobljene oblike pri zdravi populaciji.
Rezultati
Pri razvoju metode za segmentacijo hrbtenične anatomije oz. vretenc smo uporabili CT-slike iz javno dostopnih zbirk VerSe2020 in CTSpinelK, za katere so na voljo referenčne segmentacije, potrebne za učenje računalniško podprtih postopkov na osnovi umetne inteligence. Skupaj je bilo pridobljenih 1096 CT-slik, ki vključujejo segmente od prvega vratnega vretenca (Cl) do zadnjega ledvenega (L5) ter dodatno tudi primere s t. i. prehodnimi vretenci (T13 in L6). Za učenje smo uporabili 974 slik (89 %), pri čemer smo podatke dodatno obogatili z naključno rotacijo slik. Naučeni model segmentacije smo
32
nato ovrednotili na preostalih 122 slikah (11 %), ki niso nastopale v postopku učenja, ter pridobili povprečni koeficient ujemanja Dice 0,921 ter povprečno 95-percentilno Hausdorffovo razdaljo 4,21 mm. Ker so rezultati segmentacije ocenjeni kot zadovoljivi oziroma zelo dobri, smo jih uporabili na CT-slikah bolnikov z rakom dojk iz podatkovne zbirke UMBRELLA (angl. Utrecht cohort for Multiple BREast cancer intervention studies and Long-term evaLuAtion), na katerih smo dodatno določili področja zanimanja znotraj vretenčnih teles (slika 4 in slika 5). Kvalitativna ocena rezultatov kaže na to, da bodo le-ti uporabni za nadaljnji razvoj metode za izluščevanje značilnic za ocenjevanje mineralne kostne gostote ter, v kombinaciji z diagnostičnimi izvidi, za ugotavljanje razvoja osteoporoze in osteopenije.
Zaključek
S projektom ARTILLERY želimo zagotoviti zanesljive in zaupanja vredne računalniško podprte sisteme na osnovi umetne inteligence za zgodnje odkrivanje ogroženosti za nastanek kroničnih bolezni, kot so na primer srčno-žilne bolezni, bolezni dihal, povečanje telesne mase in osteoporoza, pri bolnikih z rakom dojk. Razviti sistemi bodo tehnično dovršeni, robustni in koristni v klinični praksi ter posledično pomembni tako za bolnike kot tudi za zdravstvene delavce. V začetni fazi projekta smo razvili računalniško podprto metodo na osnovi umetne inteligence za segmentacijo hrbtenice in določanje področij zanimanja znotraj vretenčnih teles. Rezultati začetnih raziskav kažejo, da bo metoda potencialno uporabna za zgodnje odkrivanje osteoporoze in osteopenije ter za prepoznavanje vretenčnih zlomov.
Dodatne informacije
Konzorcij ARTILLERY (https://artillery-project.eu/) sestavljajo koordinator Univerzitetni klinični center Utrecht, Nizozemska (vodja in koordinator: Helena M. Verkooijen) ter partnerji Akademski klinični center Univerze v Amsterdamu, Nizozemska (vodja: Ivana Išgum), DeepHealth/Quantib BV, Nizozemska (vodja: Jorrit Glastra), Univerza v Kopenhagnu, Danska (vodja: Marleen de Bruijne), Regija glavnega mesta Danske, Danska (vodja: Maja Vestm0 Maraldo), Klinični center Univerze Ludwig Maximilian München, Nemčija (vodja: Nadia Harbeck), Fundacija D. Anna de Sommer Champalimaud in Dr. Carlos Montez Champalimaud, Portugalska (vodja: Eva Batista), INTELITEH inteligentne tehnologije d.o.o. (vodja: Franjo Pernuš), Europa Donna -Slovensko združenje za boj proti raku dojk (vodja: Tanja Španic) in Univerza v Ljubljani, Fakulteta za elektrotehniko (vodja: Tomaž Vrtovec).
33
Bolniki z rakom dojke
^ <—^
Večje tveganje za razvoj k™¡¿lih bolezni oz. stanj:
■ p" H'.It.1 i ni srci in Ožilja
Bolezni dihal
y> O steo poraza
■J Povečanje le lesne teie
s pamojjo Al glatemov
■ .■■■'.. Prepoznavanje kroničnih bolezni prt bolnikih z reKom doj\t Ho opravilno na CT slikati in bo omogočalo:
-	Ukrepe za ; manj Sevanje tveganja ter prilagajanje življenjskega sJoga bolnikov
■ Napotitev (preventivna) bolnikov k siierjalistntn
-	Prilagajale nežna«
idrevipenjs
Sislemi Al v ARTILLERY bodo lahko"
•	Razpoznal i bul bike z rakom dajfces tv&sjanjWn zb kronane bolezni
•	Opolnomočili bolnike za vzdrževanje lastnega zdravja
•	Omogočili larčnooz. personalis rano preventivo in zgodnje zdravljenje
kroničnih bolezni
Slika 1: Pregled projekta ARTILLERY (povzeto po projektni prijavi).
Slika 2: Primer podatkov iz zbirke Fundacije Champalimaud, Portugalska: stranski prerez tridimenzionalne slike, pridobljene s tehniko računalniške tomografije za namene načrtovanja radioterapije (levo); slika, pridobljena s tehniko dvoenergijske rentgenske absorpciometrije za namene ocenjevanja mineralne kostne gostote (sredina); poročilo o izmerjeni mineralni kostni gostoti (BMD) ter pripadajoča T-vrednost in Z-vrednost za vsak segment ledvenega predela hrbtenice (L1-L4).
34
Slika 3: Pregled delovnih paketov projekta ARTILLERY (povzeto po projektni prijavi).
Slika 4: Stranski (levo), čelni (sredina) in prečni (desno) dvodimenzionalni prerez naključno izbrane tridimenzionalne računalniško tomografske slike iz zbirke UMBRELLA s superponiranimi segmentacijami vretenc (v zeleni barvi) in pridobljenimi področji zanimanja znotraj vretenčnih teles (v rumeni barvi) za celotno območje (zgoraj) ter za izbrane segmente (spodaj).
35
Slika 5: Tridimenzionalna upodobitev rezultatov segmentacije vretenc (v zeleni barvi) ter pridobljenimi področij zanimanja znotraj vretenčnih teles (v rumeni barvi) za naključno izbrano računalniško tomografsko sliko iz zbirke UMBRELLA, in sicer za celotno območje (levo, sredina) ter za izbrane segmente (desno).
36
Literatura
1.	Bodden J, Dieckmeyer M, Sollmann N et al. Incidental vertebral fracture prediction using neuronal network-based automatic spine segmentation and volumetric bone mineral density extraction from routine clinical CT scans. Front Endocrinol 2023; 14:1207949.
2.	Breit H-C, Varga-Szemes A, Schoepf UJ et al. CNN-based evaluation of bone density improves diagnostic performance to detect osteopenia and osteoporosis in patients with non-contrast chest CT examinations. Eur J Radiol 2023; 161:110728.
3.	Corti C, Cobanaj M, Marian F et al. Artificial intelligence for prediction of treatment outcomes in breast cancer: Systematic review of design, reporting standards, and bias. Cancer Rev 2022; 108:102410.
4.	Deng Y, Wang C, Hui Y et al. CTSpine1K: A large-scale dataset for spinal vertebrae segmentation in computed tomography. arXiv 2021; arXiv:2105.14711v3.
5.	Hatamizadeh A, Nath V, Tang Y, Yang D, Roth H, Xu D. Swin UNETR: Swin transformers for semantic segmentation of brain tumors in MRI images. arXiv 2022; arXiv:2201.01266.
6.	Korez R, Ibragimov B, Likar B, Pernus F, Vrtovec T. A framework for automated spine and vertebrae interpolation-based detection and modelbased segmentation. IEEE Trans Med Imaging 2015; 34:1649-1662.
7.	Liebl H, Schinz D, Sekuboyina A et al. A computed tomography vertebral segmentation dataset with anatomical variations and multi-vendor scanner data. Sci Data 2021; 8:284.
8.	Ng HS, Vitry A, Koczwara B, Roder D, McBride ML. Patterns of comorbidities in women with breast cancer: a Canadian population-based study. Cancer Causes Control 2019; 30:931-941.
9.	Ocepek D, Podobnik G, Ibragimov B, Vrtovec T. Deep implicit statistical shape models for 3D lumbar vertebrae image delineation. Zbornik SPIE Medical Imaging 2024: Image Processing; 12926-115.
10.	Stern D, Njagulj V, Likar B, Pernus F, Vrtovec T. Quantitative vertebral morphometry based on parametric modeling of vertebral bodies in 3D. Osteoporos Int 2013; 24:1357-1368.
11.	Young-Afat DA, van Gils CH, van den Bongard HJGD, Verkooijen HM. The Utrecht cohort for Multiple BREast cancer intervention studies and Long-term evaLuAtion (UMBRELLA): objectives, design, and baseline results. Breast Cancer Res Treat 2017; 164:445-450.
37
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z RAKOM PO ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z RAKOM PO ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU - ZAKAJ, KAJ IN KDAJ
Marko Hočevar
Sektor operativnih dejavnosti, Onkološki inštitut Ljubljana Povzetek
V razvitem zahodnem svetu s staranjem populacije strmo narašča breme raka. Prevalenca raka je v zadnjih 50 letih naraščala praktično eksponentno. Bolniki po končanem primarnem zdravljenju s kurativnim namenom so bili tradicionalno spremljani v ustanovah, kjer so bili zdravljeni, in sicer pet let ali več, glavni namen spremljanja pa je bil zgodnje odkrivanje morebitne ponovitve bolezni. Po tem obdobju so bolnike prevzeli v oskrbo družinski zdravniki. Takšen tradicionalen način spremljanja bolnikov po končanem zdravljenju (angl. follow-up) zanemari vse ostale težave in potrebe preživelih z rakom. V zadnjem obdobju se zato pojavlja nov, širši pojem spremljanja bolnikov v onkologiji (angl. survivorship), ki naslavlja različne fizične, psihosocialne, materialne in informacijske težave in potrebe, ki jih imajo ti bolniki. Idealno je, da dobi vsak bolnik z rakom ob koncu zdravljenja t. i. načrt oskrbe preživelih, ki jasno povzame opravljeno zdravljenje in hkrati natančno opiše načrt spremljanja. Težave in potrebe preživelih se močno razlikujejo med različnimi vrstami raka in med različnimi načini zdravljenja, prav tako pa po posamičnih obdobjih preživetja. V prispevku so opisani različni modeli, ki so nam na voljo pri organizaciji spremljanja bolnikov v onkologiji in predlagan način stratificiranja bolnikov v različne skupine glede na verjetnost pojava poznih posledic zdravljenja in ponovitve bolezni. Najprimernejši modeli za posamezne vrste raka bodo opisani v posebnih prispevkih in bodo upoštevali specifiko posameznih rakov (npr. ginekologi na primarnem nivoju pri ginekoloških rakih). V prispevku bo dodatno poudarjen pomen umestitve poglavja o spremljanju bolnikov v onkologiji v priporočila in klinične poti za posamične vrste raka ter njihovo sprotno posodabljanje ob novih spoznanjih.
38
Velikost problema
S staranjem populacije v zadnjih desetletjih strmo narašča breme raka. Po zadnjih podatkih GLOBOCANA iz leta 2020 znaša kumulativno življenjsko tveganje raka v Sloveniji že 44,48 %, kar pomeni, da bo pri enem od dveh Slovencev v času življenja diagnosticiran rak. Poleg porasta incidence zaradi čedalje daljše pričakovane življenjske dobe smo priča tudi večji osveščenosti prebivalstva in zato postavitvi diagnoze raka v lokaliziranem ali napredovalem stadiju bolezni pri 75 % bolnikov. Pri teh bolnikih ima prvo zdravljenje kurativen namen. Dodatno je v zadnjih desetletjih prišlo tudi do izrednega napredka zlasti sistemskega zdravljenja raka. Vse skupaj se kaže v še višjem porastu prevalence raka, ki je v zadnjih desetletjih naraščala praktično eksponentno. Po podatkih Registra raka RS je bila prevalenca raka v Sloveniji konec leta 1961 6.768, konec leta 2020 pa že 124.830. Najvišjo prevalenco pri ženskah konec leta 2020 ima rak dojk z 19.872 primeri, pri moških pa rak prostate s 16.663 primeri.
Definicija spremljanja bolnikov z rakom po zaključenem zdravljenju
Vse bolnike po končanem primarnem zdravljenju s kurativnim namenom tradicionalno spremljamo pet ali več let. Priporočila za spremljanje se razlikujejo med različnimi vrstami raka, vendar je večini skupno, da potekajo v rednih časovnih intervalih v ustanovi, kjer je bil bolnik tudi zdravljen, in da vključujejo poleg kliničnega pregleda tudi različne slikovne preiskave in merjenje tumorskih označevalcev. Glavni namen takšnega tradicionalnega načina spremljanja bolnikov (angl. follow-up) je zgodnje odkrivanje morebitne ponovitve bolezni, saj naj bi to povečalo možnosti ozdravitve. Žal so praktično vse randomizirane študije in meta analize pokazale, da to ne drži in da pogosto in intenzivno spremljanje, ki vključuje različne slikovne preiskave in merjenje tumorskih označevalcev, ne vpliva niti na skupno preživetje niti na čisto preživetje. Samo pri bolnikih z rakom debelega črevesa in danke, ki jih intenzivno spremljamo, je nekaj več lokalnega zdravljenja z namenom ponovnega poskusa kurativnega zdravljenja, vendar tudi tu to žal ne vpliva na preživetje.
V resnici imajo preživeli po končanem kurativnem zdravljenju raka različne fizične, psihosocialne, materialne in informacijske težave in potrebe, ki jih je treba obravnavati. To je naloga dobrega spremljanja (angl. survivorship) v onkologiji.
39
Namen spremljanja preživelih po končanem kurativnem zdravljenju raka je:
1.	preprečevanje ponovitve bolezni, novih primarnih rakov in poznih posledic,
2.	promocija zdravega načina življenja,
3.	zgodnje odkrivanje ponovitve bolezni in/ali novih primarnih rakov,
4.	obravnava poznih posledic (fizičnih in psihosocialnih):
•	limfedem,
•	bolečina,
•	utrujenost,
•	spolna disfunkcija,
•	psihološka in eksistenčna (finančna) stiska,
5.	koordinacija med specialisti in družinskim zdravnikom.
Modeli spremljanja bolnikov po zaključenem zdravljenju v onkologiji
Obdobja preživetja v onkologiji lahko shematsko delimo v:
•	akutno preživetje - neposredno po diagnozi,
•	podaljšano preživetje - po končanem zdravljenju,
•	trajno preživetje - zelo majhna verjetnost ponovitve bolezni, ob tem pa prisotne pozne posledice zdravljenja.
Težave in potrebe preživelih se močno razlikujejo med različnimi vrstami raka in med različnimi načini zdravljenja, prav tako pa po posamičnih obdobjih preživetja. Zato ni enotnega modela spremljanja v onkologiji, ampak imamo na voljo različne modele, ki imajo vsi svoje prednosti in slabosti. Kateri model bo v posamičnem primeru najbolj ustrezen, je odvisno od vrste raka, vrste zdravljenja, okolja in virov (nematerialnih in materialnih), ki jih imamo na voljo.
Najpogostejši modeli, ki jih imamo na voljo za spremljanje bolnikov po zaključenem zdravljenju v onkologiji, so:
•	Multidisciplinarni model (različni profili strokovnjakov obravnavajo preživelega hkrati - vse v enem dnevu), ki ni vezan na specifično vrsto raka in je zahteven glede na potrebne vire. Tak model se uporablja zlasti v pediatriji, lahko pa tudi pri odraslih.
•	Specialne klinike za specifične rake - različne klinike za spremljanje samo posamičnih vrst raka.
40
•	Specialistična oskrba, kjer različni specialisti obravnavajo samo specifične težave s svojega specialističnega področja, ne glede na vrsto raka ali zdravljenja, ki so te težave povzročile.
•	Integriran model spremljanja v ustanovah, kjer je bilo tudi primarno zdravljenje. Zdravniški asistenti in diplomirane medicinske sestre vodijo spremljanje.
•	Model kronične oskrbe, podobno kot pri drugih kroničnih boleznih (diabetes, astma, depresija, kronično srčno popuščanje...), kjer motiviran in informiran bolnik aktivno sodeluje z izkušenim strokovnjakom za spremljanje v onkologiji.
•	Kombiniran model glede na stratifikacijo ogroženosti (nizka, srednja in visoka ogroženost za razvoj poznih posledic zdravljenja in ponovitve bolezni). Koordinacija med onkologom in družinskim zdravnikom in prenos na primarno zdravstveno raven.
Po končanem kurativnem zdravljenju bi morali vsi preživeli dobiti dokument, ki jasno povzame opravljeno zdravljenje in hkrati natančno opiše načrt spremljanja - t. i. načrt oskrbe preživelih.
Glede na verjetnost pojava poznih posledic zdravljenja in ponovitve bolezni delimo bolnike v tri skupine: Nizka ogroženost:
•	bolniki, zdravljeni samo kirurško,
•	kemoterapija brez alkilirajočih snovi,
•	brez obsevanja,
•	nizka verjetnost ponovitve bolezni,
•	blaga ali nepersistentna toksičnost zdravljenja.
Srednja ogroženost:
•	kemoterapija z nizkimi ali srednjimi dozami alkilirajočih snovi,
•	obsevanje z nizkimi ali srednjimi dozami,
•	avtologna transplantacija matičnih celic,
•	srednja verjetnost ponovitve bolezni,
•	srednja toksičnost zdravljenja.
Visoka ogroženost:
•	kemoterapija z visokimi dozami alkilirajočih snovi,
•	obsevanje z visokimi dozami,
41
•	alogenska transplantacija matičnih celic,
•	visoka verjetnost ponovitve bolezni,
•	multiorganska persistentna toksičnost zdravljenja.
Največkrat uporabljan model je kombinirani model, pri katerem preživelega spremljata onkolog in družinski zdravnik. Britanski model predvideva kombinacijo modela kronične oskrbe z visoko motiviranim bolnikom z ustrezno informacijsko in edukacijsko podporo za preživele z nizko ogroženostjo in kombiniranega modela za bolnike s srednjo ogroženostjo. Pri bolnikih z visoko ogroženostjo je v vsakem primeru oskrba kompleksna in vključuje še različne ostale specialiste glede na prevladujoče težave.
Vloga družinskega zdravnika
Družinski zdravnik ima pri spremljanju bolnikov z rakom po zaključenem zdravljenju v večini uporabljenih modelov zelo pomembno vlogo. Prvih pet let po zaključenem zdravljenju skupaj z lečečim onkologom, nato pa ima večinoma osrednjo vlogo. Pri tem naletimo na težavo premalo poudarjenega izobraževanja na temo onkologije in še zlasti spremljanja po zaključenem zdravljenju v onkologiji tako pri dodiplomskem izobraževanju kakor tudi pri podiplomskem. Onkologija je v študiju medicine premalo zastopana in običajno razmetana med različne klinične predmete. Žal je podobno tudi pri različnih kliničnih specializacijah, pri katerih se specialisti med svojim delom srečujejo tudi z bolniki z rakom. Vse to se morda še najbolj boleče izkaže ravno pri družinskih zdravnikih, saj je glede na opisane številke prevalence raka bolnik z rakom v ambulanti družinskega zdravnika vsakodnevni pojav.
Poleg različnih dodatnih organiziranih izobraževanj s področja onkologije za družinske zdravnike je verjetno čas tudi za razmislek o posebni subspecializaciji družinske medicine, kjer bi bil poudarek na onkologiji, še zlasti na spremljanju. Takšni "onko-družinski zdravniki" lahko prevzamejo glavno breme onkologije primarnega nivoja. V nekaterih modelih so takšni profili subspecialistov uspešno uporabljeni tako v specialnih klinikah za spremljanje bolnikov z rakom kakor tudi pri integriranem modelu in modelu kronične oskrbe. Predstavljajo lahko tudi vez ostalih družinskih zdravnikov z onkologi in zlasti vodijo izobraževanje družinskih zdravnikov s področja onkologije.
42
Klinične poti za spremljanje bolnikov v onkologiji
Podobno kot ostala področja onkologije mora biti tudi spremljanje po končanem kurativnem zdravljenju sestavni del kliničnih poti, v katerih so definirani tako različni postopki, časovni intervali in vloga posameznih specialistov. Ob tem se moramo zavedati, da se ob novih spoznanjih stalno spreminjajo tudi klinične poti. Tako priporočila ASCO kot tudi NCCN že vključujejo tudi področje spremljanja po končanem kurativnem zdravljenju.
O tem, da je načrt spremljanja po končanem kurativnem zdravljenju v onkologiji obvezen sestavni del obravnave bolnikov z rakom, priča tudi podatek, da je to tudi eden od pogojev za akreditacijo onkoloških centrov (Cancer Comprehensive Centre). Rezultate dela je potrebno tudi na področju spremljanja v onkologiji stalno spremljati, saj je to edini način, ki bo omogočil primerjanje različnih modelov in načinov dela med seboj. S tem bomo v prihodnosti lahko dobili na način z dokazi podprte medicine najoptimalnejše načine spremljanja bolnikov v onkologiji, ki bodo poleg rezultatov lahko upoštevali tudi vire, ki so nam sploh na voljo.
Literatura
1.	Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. Hyuna Sung, Jacques Ferlay, Rebecca L Siegel, Mathieu Laversanne, Isabelle Soerjomataram, Ahmedin Jemal, Freddie Bray. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
2.	http://www.slora.si/stevilo-zivih-bolnikov
3.	Follow-up strategy and survival for five common cancers: A meta-analysis. Boris Galjart, Diederik J. Hoppener , Christiaan H. Bangma, Cornelis Verhoef, Dirk J. Grunhagen. European Journal of Cancer. 2022 Oct; 185-199.
4.	Defining cancer survivors, their needs, and perspectives on survivorship health care in the USA. Deborah K Mayer, Shelly Fuld Nasso, Jo Anne Earp. Lancet Oncol. 2017 Jan; 18(1); e11-e18.
5.	Follow-up care of cancer survivors: challenges and solutions. Jacobs LA, Shulman LN.Lancet Oncol. 2017 Jan;18(1):e19-e29.
6.	Integrating primary care providers in the care of cancer survivors: gaps in evidence and future opportunities. Larissa Nekhlyudov, Denalee M O'malley, Shawna V Hudson. Lancet Oncol. Jan; 18(1); e30-e38.
43
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z RAKOM DOJK PO ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU
Andraž Perhavec1, Simona Borštnar2
1Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor operativnih dejavnosti, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana
2Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor za internistično onkologijo, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana
Povzetek
Prevalenca raka dojk hitro narašča, s tem pa tudi breme spremljanja bolnic z rakom dojk. Namen spremljanja bolnic z rakom dojk je odkrivanje zgodnje ponovitve bolezni in novega primarnega raka dojk, obvladovanje kratko- in dolgoročnih posledic zdravljenja in čim hitrejša vrnitev v normalen življenjski ritem, spodbujanje k nadaljevanju morebitnega zdravljenja in promocija zdravega življenjskega sloga. Pogostost kontrol je odvisna od ogroženosti za ponovitev bolezni. Bolnice prva tri leta spremljamo na 3-6 mesecev, od 3. do 5. leta na 6-12 mesecev in nato enkrat letno. Anamneza in klinični pregled sta osnova vsake kontrole, enkrat letno pa opravimo tudi mamografijo. Spremljanje z laboratorijskimi preiskavami, slikanjem prsnih organov, scintigrafijo skeleta, UZ trebuha in drugimi preiskavami ne izboljša preživetja pri asimptomatskih bolnicah, zato te preiskave opravimo le, če so navzoči klinični simptomi in znaki, sumljivi za ponovitev bolezni. V prispevku navajamo predloge za dolgoročno rešitev spremljanja bolnic z rakom dojk.
Naraščajoča prevalenca bolnikov z rakom dojk
Zdravljenje raka dojk je v zadnjih desetletjih močno napredovalo in je postalo multimodalno ter zelo kompleksno. Bolnice imajo lahko po takšnem zdravljenju pomembne posledice in spremembe na več življenjskih področjih, po drugi strani pa je ravno napredek v zdravljenju eden od ključnih dejavnikov izboljšanega preživetja bolnic z rakom dojk. Zaradi porasta incidence in boljšega preživetja se povečuje tudi prevalenca bolnic z rakom dojk, ki se je v zadnjih 15 letih praktično podvojila. Rast prevalence je prikazana na sliki 1. Število bolnikov, ki potrebujejo kontrolne preglede po zaključenem zdravljenju, presega število bolnikov, ki zdravljenje prejemajo. Okvirne ocene razmerja med bolniki na aktivnem zdravljenju in bolniki, ki so na spremljanju, so navedene na Sliki 2.
44
19833		
18571 " 16479 17195 17 68 < 15292 15909 Z -13497 14029 14 24 LJJ 12518 12861 ¿V r$> ,£> »N ^ S? sh Jo A A # ^ ^ ^ LETO	'S	
Slika 1: Prevalenca bolnikov z rakom dojk v zadnjih 15 letih.
po zaključenem zdravljenju
na zdravljenju po začetnem letu, vključno z bolniki z razsejano boleznijo
vstopajo v zdravljenje
(prvo leto)
N=11000
N=7500
N= 1500
Slika 2: Ocena razmerja med bolniki na aktivnem zdravljenju in na spremljanju.
Bolnice po zaključenem zdravljenju potrebujejo redno spremljanje, ki s povečevanjem prevalence postaja čedalje večji javnozdravstveni problem. Bolnice z rakom dojk spremljamo z namenom zgodnjega odkrivanja ponovitve bolezni in novega
45
primarnega raka dojk, obvladovanja zgodnjih in poznih posledic zdravljenja in čim hitrejše vrnitve v normalen življenjski ritem, spodbujanja k nadaljevanju morebitnega zdravljenja (hormonsko zdravljenje) in promocije zdravega življenjskega sloga. Dilema glede primernega spremljanja onkoloških bolnikov je stara toliko, kolikor je stara onkologija. Spremljanje je namreč povezano s precejšnjo porabo bolnišničnih virov in s stroški, vpliva pa lahko tudi na kakovost življenja bolnikov. Poleg tega nimamo dokazov, da večja intenzivnost spremljanja pozitivno vpliva na onkološke izide raka dojk. Trenutno je spremljanje precej poenoteno za vse podtipe raka dojk, čeprav gre za biološko zelo heterogen spekter bolezni. Raziskav, kako spremljanje vpliva na onkološke izide posameznih podtipov raka dojk, nimamo na voljo. Glede na to in glede na hitro naraščajočo prevalenco raka dojk bo spremljanje bolnic z rakom dojk potrebno optimizirati in individualizirati tako po pogostnosti kot tudi vsebini.
Pogostnost spremljanja
Optimalna pogostnost spremljanja bolnic z rakom dojk ni poznana, zato obstaja velika variabilnost med različnimi onkološkimi centri. Prav tako obstaja velika variabilnost v tem, kdo spremljanje izvaja - specialist onkološke stroke, družinski zdravnik, specializirana medicinska sestra itd. Pogostnost spremljanja prilagajamo glede na ogroženost za ponovitev bolezni v določenem časovnem obdobju. Znano je namreč, da so bolnice s hormonsko neodvisnim rakom dojk zelo ogrožene za ponovitev bolezni v prvih letih po zdravljenju, pri bolnicah s hormonsko odvisnimi raki pa je ogroženost časovno bolj enakomerno razporejena in ponovitve tudi po več kot desetih letih niso redke. Verjetnost, da se bo bolezen ponovila v 15 letih po zdravljenju, je približno enaka ne glede na biološki podtip tumorja. Bolnice s hormonsko neodvisnimi raki je torej smiselno intenzivneje spremljati prvih pet let po zaključenem zdravljenju in prej zaključiti s spremljanjem, po drugi strani pa bolnice s hormonsko odvisnimi raki potrebujejo manj intenzivno spremljanje čez daljše časovno obdobje. Tudi bolnice z lokalno napredovalim rakom dojk so bolj ogrožene za ponovitev bolezni in temu primerno prilagodimo intenzivnost spremljanja. Nasprotno pa je ogroženost za ponovitev bolezni pri bolnicah z majhnimi, hormonsko odvisnimi raki (večina bolnic) majhna, zato je lahko spremljanje manj intenzivno.
Na Onkološkem inštitutu spremljamo bolnice z rakom dojk, ki nimajo znakov bolezni, na 3-6 mesecev prva tri leta po operaciji, na 6-12 mesecev od tretjega do petega leta po operaciji, nato pa enkrat letno (Tabela 1). Po petletnem obdobju oz. po zaključenem zdravljenju s hormonsko terapijo lahko spremljanje prevzamejo centri za bolezni dojk zunaj Onkološkega inštituta, če ne gre za visoko ogrožene bolnice in nosilke mutacij genov, povezanih z visoko ogroženostjo za nastanek raka dojk. Na spremljanju na Onkološkem inštitutu ostanejo tudi bolnice z razsejano boleznijo.
46
Vsebina spremljanja
Tako kot optimalna pogostnost spremljanja tudi optimalna obravnava bolnika na posameznem kontrolnem pregledu ni poznana. Najpomembnejši sestavni deli kontrolnega pregleda so anamneza in klinični pregled ter mamografija. Pri anamnezi in kliničnem pregledu smo pozorni na simptome in znake ponovitve bolezni ter posledic zdravljenja. Namen opravljanja rednih mamografij je zgodnje odkrivanje lokalnih ponovitev bolezni in novih primarnih tumorjev bodisi v isti ali drugi dojki. Mamografijo po naših in mednarodnih smernicah opravljamo enkrat letno, saj so starejše raziskave pokazale, da redna letna mamografija zmanjša možnost za smrt zaradi raka dojk. Lani pa je bila na konferenci v San Antoniu predstavljena raziskava, ki je dokazala, da mamografija vsaki dve leti po ohranitveni operaciji oziroma vsake 3 leta po mastektomiji ni slabša od letne mamografije z vidika specifičnega in celokupnega preživetja pri bolnicah, ki so starejše od 50 let in 3 leta od začetka zdravljenja brez ponovitve bolezni. Izsledki te raziskave (še) niso vključeni v naše in mednarodne smernice. Ostalo slikovno diagnostiko dojk (ultrazvok, magnetna resonanca) opravljamo izjemoma, predvsem z namenom razjasnitve mamografsko neznačilnih sprememb. Izjema so bolnice z mutacijo gena BRCA in drugih genov, povezanih z visoko ogroženostjo za raka dojk. Te bolnice spremljamo tudi z magnetno resonanco (mamografija/ultrazvok in magnetnoresonančno slikanje izmenjaje na šest mesecev). Laboratorijske preiskave (jetrni test, tumorski označevalci CA 15-3, CEA, CA 27.29) in slikovne preiskave (razen mamografije) v okviru spremljanja bolnic z rakom dojk niso indicirane, saj imajo prenizko občutljivost in specifičnost. Metaanaliza dveh randomiziranih raziskav je namreč dokazala, da aktivno spremljanje z laboratorijskimi in slikovnimi preiskavami pri asimptomatskih bolnicah ne izboljša preživetja v primerjavi s spremljanjem s kliničnim pregledom in mamografijo (HR: 0,96, 95-% CI: 0,80-1,15). Poleg tega je znano, da z zgodnejšo diagnozo metastatske bolezni sicer prej začnemo z zdravljenjem (z vsemi neželenimi učinki), a to ne izboljša preživetja. Tabela 1 shematično povzema trenutne smernice za spremljanje bolnic z rakom dojk na Onkološkem inštitutu Ljubljana.
47
	Prva 3 leta	3.-5. leto	Po 5. letu
Anamneza in klinični pregled	na 3-6 mesecev	na 6-12 mesecev	1x letno
Mamografija	1x letno		
Laboratorijske preiskave, Le ob klinično sumljivih simptomih in znakih
RTG p.c., sken skeleta, UZ
trebuha...
Tabela 1: Priporočilo za spremljanje bolnic, zdravljenih zaradi raka dojk na Onkološkem inštitutu Ljubljana.
Ne smemo pozabiti, da namen spremljanja ni zgolj zgodnje odkrivanje ponovitve bolezni in novega primarnega raka dojk, ampak tudi obvladovanje kratkoročnih in dolgoročnih posledic zdravljenja, kot so menopavzni simptomi, upad mineralne kostne gostote, polinevropatija, kronična bolečina in limfedem. Posledice zdravljenja so namreč pri bolnicah z rakom dojk zaradi multimodalnega zdravljenja pogoste in lahko pomembno zmanjšajo kakovost življenja.
Ob kontrolnih pregledih bolnice tudi spodbujamo k nadaljevanju zdravljenja s hormonsko terapijo, ki je priporočena za obdobje 5-10 let. Podatki kažejo, da je neredno uživanje hormonske terapije povezano s slabšim preživetjem brez dogodka in slabšim celostnim preživetjem. Komplianco lahko povečamo z rednimi kontrolami, ustreznimi ukrepi ob pojavu neželenih učinkov in zamenjavo hormonske terapije v primeru neobvladljivih neželenih učinkov.
Redne kontrolne preglede izkoristimo tudi za promocijo zdravega življenjskega sloga. Sprememba življenjskega sloga je namreč učinkovit način za izboljšanje fizičnega in psihičnega počutja bolnic z rakom dojk. Poleg tega so raziskave pokazale, da redna telesna vadba, vzdrževanje primerne telesne teže in omejitev uživanja alkoholnih pijač zmanjšujejo ogroženost za ponovitev bolezni in smrt pri teh bolnicah. Bolnice tudi spodbujamo, da se odzovejo na vabilo za presejalne programe za zgodnje odkrivanje raka (Svit, ZORA).
Kako rešiti problem spremljanja pri naraščajočem številu bolnikov
Spremljanje bolnic z rakom dojk po zaključenem zdravljenju trenutno poteka v ustanovah, kjer so bile zdravljene, ali pa je organizirano v nekaterih ambulantah centrov za bolezni dojk (v Splošni bolnišnici Nova Gorica, Zdravstvenem domu Novo mesto, centrih za bolezni dojk v Kranju in Domžalah, Splošni bolnišnici Izola ter v UKC
48
Maribor) v okvirnem obsegu 11.000 bolnic letno, pri čemer pa število bolnikov presega kapacitete zdravstvenega osebja, prostorov in aparatur.
Glede na naraščajoče število bolnikov z rakom dojk je treba spremljanje urediti zunaj terciarnih centrov za zdravljenje raka. Možnosti reorganizacij je več:
1.	Ureditev regijskih centrov za kontrolne preglede, kar smo opredelili že v akcijskem planu Državnega programa obvladovanja raka v letu 2019.
Izhodišče v tem akcijskem planu je, da bolniki ostanejo pod nadzorom onkologa do zaključenega zdravljenja. Po zaključenem zdravljenju je treba ustrezno urediti nadzor bolnikov čim bližje kraju bivanja. Zagotoviti je treba letni klinični pregled in mamografijo ter bolnika ob ugotovljenem progresu napotiti nazaj v center, kjer je prejel zdravljenje. Predvideli smo vzpostavitev mreže v prostorih centrov za bolezni dojk po Sloveniji, in sicer so to: Onkološki inštitut Ljubljana, ZD Ljubljana, BGP Kranj, SB Nova Gorica, SB Izola, ZD Celje, SB Celje, ZD Novo mesto, SB Slovenj Gradec, SB Murska Sobota, UKC Maribor, ZD Maribor, SB Ptuj, SB Murska Sobota.
2.	Kontrolni pregledi po zaključenem zdravljenju v ambulantah družinskega zdravnika.
Prednost tovrstne ureditve stanja je kontinuiteta v obravnavi bolnika, saj bolnike z rakom dojk družinski zdravniki vzporedno spremljajo tudi v času zdravljenja. Družinski zdravniki bi upoštevali priporočila sprejeta s stani onkologov in RSK za onkologijo. Onkologi bi morali poskrbeti tudi za ustrezno izobraževanje. Treba pa bi bilo urediti možnost mamografije na digitalnem mamografskem aparatu in odčitavanje slik s strani izkušenih radiologov.
3.	Možnost vrnitve bolnikov v presejalni program DORA
Bolnice z rakom dojk bi se lahko vrnile v presejalni program DORA, kjer bi bile izvedene kontrolne mamografije na dve leti. Na vmesno kontrolno mamografijo bi jih napotili družinski zdravniki.
49
Literatura
1.	Cruickshank S, Barber M. Breast cancer follow-up after primary diagnosis: A confused picture. The Breast 2019; 46: 97-100.
2.	Dunn JA, Donnelly P, Elbeltagi N et al. Mammographic surveillance in early breast cancer patients aged 50 years or over: results of the Mammo-50 non-inferiority trial of annual versus less frequent mammography. Abstract, San Antonio Breast Cancer Symposim, 2023.
3.	Eliassen FM, Blafjelldal V, Helland T et al. Importance of endocrine treatment adherence and persistence in breast cancer survivorship: a systematic review. BMC Cancer 2023; 23:625.
4.	Galjart B, Hoppener DJ, Aerts J et al. Follow-up strategy and survival for five common cancers: A meta-analysis. Eur J Cancer 2022; 174: 185-199.
5.	Lash TL, Fox MP, Buist DS et al. Mammography surveillance and mortality in older breast cancer survivors. J Clin Oncol 2007; 25(21): 3001-6.
6.	McCowan C, Wang S, Thompson AM et al. The value of high adherence to Tamoxifen in women with breast cancer: a community based cohort study. Br J Cancer 2013; 109: 1172-80.
7.	Miyamoto T, Nagao A, Okumura N et al. Effect of post-diagnosis physical activity on breast cancer recurrence: a systematic review and meta-analysis. Curr Oncol Reports 2022; 24: 1645-59.
8.	Ruddy KJ, Partridge AH. Approach to the patients following treatment for breast cancer. In: UpToDate, Waltham, MA
9.	Schootman M, Jeffe DB, Lian M et al. Surveillance mammography and the risk of death among elderly breast cancer patients. Breast cancer Res Treat 2008; 111(3): 489-96.
50
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z RAKOM PROSTATE PO ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU
Tomaž Smrkolj1,2
1	Univerzitetni klinični center Ljubljana, Klinični oddelek za urologijo, Zaloška 7, 1000 Ljubljana
2	Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta v Ljubljani, Katedra za kirurgijo, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
Povzetek
Namen: Namen prispevka je sistematičen pregled literature s področja spremljanja bolnikov po zdravljenju raka prostate.
Metode: V iskalniku Pubmed smo poiskali in analizirali članke s področja spremljanja raka prostate po zdravljenju z aktivnim opazovanjem, radikalnim kirurškim zdravljenjem in fokalnimi ablativnimi metodami.
Rezultati: Za vse tri metode zdravljenja smo našli skupno 92 preglednih člankov z odprtim dostopom, od katerih smo jih analizirali 29.
Zaključki: Spremljanje bolnikov z rakom prostate po zaključenem urološkem zdravljenju se razlikuje glede na metodo zdravljenja. Najbolj pozorno spremljanje zahteva rak prostate na aktivnem opazovanju, sledijo FAM, najmanj zahtevno pa je spremljanje po RKZ, ki temelji na intervalnem določanju vrednosti PSA.
Uvod
Rak prostate je v Sloveniji in zahodnem svetu na prvem mestu po incidenci pri moških in na drugem mestu po umrljivosti v svetu. Lokalizirano bolezen zdravimo z aktivnim opazovanjem, kirurško in z obsevanjem. V zadnjem desetletju se pri zdravljenju lokaliziranega raka prostate vse bolj uveljavljajo tudi fokalne ablativne metode. Namen prispevka je znanstveni pregled literature s področja spremljanja bolnikov z rakom prostate na aktivnem opazovanju, bolnikov po radikalnem kirurškem zdravljenju in bolnikov po zdravljenju s fokalnimi ablativnimi metodami, ki ga izvajamo urologi.
51
Metode
V iskalniku Pubmed smo poiskali pregledne članke z odprtim dostopom, ki so bili objavljeni v zadnjem letu z vnosom iskalnega pojma »prostate cancer active surveillance«, v zadnjih petih letih z vnosom iskalnega pojma »radical prostatectomy follow up« in v zadnjih petih letih z vnosom iskalnega pojma »prostate cancer focal ablative«.
Rezultati
Za iskalni pojem »prostate cancer active surveillance« smo našli 18 preglednih člankov z odprtim dostopom, od katerih smo jih za namen analize pregledali 7. Za iskalni pojem »radical prostatectomy follow up« smo našli 43 preglednih člankov z odprtim dostopom, od katerih smo jih za namen analize pregledali 12. Za iskalni pojem »prostate cancer focal ablative« smo našli 31 preglednih člankov z odprtim dostopom, od katerih smo jih za namen analize pregledali 10.
Razpravljanje - sinteza
Spremljanje bolnikov na aktivnem opazovanju
Aktivno spremljanje raka prostate pomeni odlaganje začetka radikalnega zdravljenja, zato morajo biti kriteriji za pričetek aktivnega spremljanja in za prehod v radikalno zdravljenje določeni tako, da ne poslabšajo bolnikovega preživetja ali kakovosti življenja. Po originalnih Epstein kriterijih so za aktivno spremljanje primerni bolniki s kliničnim stadijem T1c, PSA gostoto <0,15 ng/ml, brez Gleason 4 ali 5 vzorcev (gradus skupina 1 - GG1), < kot 3 pozitivnimi stebrički in <kot 50 % raka v stebričku po dolžini. Nekateri avtorji predlagajo, da je v aktivno spremljanje varno vključiti tudi bolnike z vzorcem Gleason 4, če je tega manj kot 5 % oziroma 10 % (gradus skupina 2 - GG2), klinični stadij T2a, PSA<10 ng/ml in če ni prisotna kribriformna oblika rasti ali intraduktalni rak prostate. Raziskave, ki so primerjale potek aktivnega spremljanja pri bolnikih z rakom prostate GG1 in GG2, niso ugotovile pomembnih razlik v 5-letnem celostnem preživetju in 10-letni pojavnosti zasevkov, vendar pa so se v daljšem časovnem intervalu pokazale pomembne razlike, saj je imela skupina bolnikov z GG2 pomembno večjo pojavnost zasevkov v 15-letnem obdobju, nižje celostno preživetje pri 10 in 15 letih in nižje preživetje, specifično za raka prostate, pri 5, 10 in 15 letih po vključitvi v aktivno spremljanje.
V smernicah največjih uroloških združenj se spremljanje takih bolnikov sestoji iz spremljanja dinamike PSA na 3 do 12 mesecev, digitorektalnimi pregledi na 6 do 12
52
mesecev in potrditveno biopsijo po 1 letu ter kontrolnimi biopsijami na 1 do 3 leta, pri čemer je pred ponovno biopsijo smiselno narediti kontrolni MR prostate. PSMA PET/CT zaenkrat še nima vloge pri rutinski obravnavi bolnikov na aktivnem spremljanju, vendar pa raziskave kažejo, da prikaže nekatere lezije raka prostate, ki jih na MR ne vidimo, identificira raka prostate, pri katerem obstaja večje tveganje za patološki progres, ter pomaga pri ločevanju raka prostate GG3 in GG2.
Kriteriji za prekinitev aktivnega spremljanja in pričetek radikalnega zdravljenja so napredovanje raka prostate na digitorektalnem pregledu (stadij T), podvojitveni čas PSA manj kot 3 leta ali naraščanje PSA za več kot 0,75 ng/ml na leto oziroma povečanje ocene po Gleasonu ali skupine gradus GG1 v GG2 ali povečanje števila pozitivnih stebričkov (>kot 2 oziroma 3) in večja dolžina raka prostate v stebričku (>50 %) pri kontrolni biopsiji. Približno polovica vseh bolnikov na aktivnem spremljanju prične z radikalnim zdravljenjem v 5 do 10 letih od vključitve v aktivno spremljanje.
Spremljanje bolnikov po radikalnem kirurškem zdravljenju
Spremljanje bolnikov po radikalnem kirurškem zdravljenju vključuje spremljanje ponovitve bolezni, ki se v najbolj zgodnji fazi kaže s porastom PSA, in spremljanje pooperativnih zapletov.
Pri 27 do 40 % bolnikov po radikalnem kirurškem zdravljenju pride do biokemično dokazane ponovitve bolezni (biokemični recidiv), ki po definiciji pomeni dve zaporedni vrednosti PSA > 0,2 ng/ml. Večina uroloških smernic priporoča prvo kontrolo PSA 3 mesece po radikalnem kirurškem zdravljenju, čeprav bi ob ozdravljenem raku prostate morala biti vrednost PSA nemerljiva že po 4 tednih, saj je razpolovni čas PSA 3,15 dni. Z zgodnejšim merjenjem PSA (4-8 tednov) po radikalnem kirurškem zdravljenju lahko ugotovimo nepopoln padec vrednosti PSA (> 0,1 ng/ml), kar vpliva na ponovitev, napredovanje in prognozo bolnikov z rakom prostate. Pri bolnikih z nepopolnim padcem PSA je tveganje za ponovitev raka prostate 3,43-krat višje in 2,32-krat višje za umrljivost, specifično za raka prostate, v primerjavi z bolniki s popolnim PSA odzivom na radikalno kirurško zdravljenje. Verjetnost za biokemični recidiv po radikalnem kirurškem zdravljenju je večja pri raku prostate po sistemu razvrščanja ISUP >2, stadiju pT3a, pT3b, pozitivnih bezgavkah (pN) in pozitivnih kirurških robovih (R1). Iz podvojitvenega časa PSA in časa od radikalnega kirurškega zdravljenja do biokemičnega recidiva lahko sklepamo na mesto ponovitve. Ko sta ob časa kratka (podvojitveni < 6 mesecev), gre bolj verjetno za regionalno ali metastatsko bolezen in manj verjetno za lokalno ponovitev v loži prostate. Pred odločitvijo za zdravljenje biokemičnega recidiva je smiselno napraviti slikovne preiskave. Med te spadajo MR male medenice za prikaz prostatične lože in regionalnih bezgavk ter CT trebušnih in prsnih organov s kontrastnim sredstvom in scintigrafija skeleta ali PET/CT za ugotavljanje oddaljenih zasevkov.
53
Radikalno kirurško zdravljenje pri raku prostate je eden najpogostejših iatrogenih vzrokov uhajanja urina pri moškem s pojavnostjo od 5 do 40 %. Objektivno ga ocenjujemo s številom dnevno porabljenih predlog. Navadno je tovrstno uhajanje urina prehodno in omejeno na zgodnje pooperativno obdobje, končno stanje kontinence je doseženo v 12 do 18 mesecih. Po tem času dodatnega izboljšanja ni pričakovati. V literaturi najdemo podatek, da ima po 12 mesecih 8 do 16 % bolnikov uhajanje urina, ki potrebujejo eno ali več predlog dnevno. V zgodnjem pooperativnem obdobju bolnikom z uhajanjem urina svetujemo neinvazivne postopke z vajami za medenično dno, elektrostimulacijo in magnetno fizioterapijo (»magnetni stol«). Če se uhajanje urina ne popravi in za bolnika ostaja moteče, so na voljo različni kirurški posegi, in sicer: injiciranje snovi ob mišico zapiralko (npr. kolagen), podpora bulbarne sečnice s polipropilenskimi trakovi in vstavitev umetne zapiralke. Drug pomemben iatrogeni zaplet pri radikalnem kirurškem zdravljenju je erektilna disfunkcija, ki se pojavi pri 10 do 46 % bolnikov po radikalnem kirurškem zdravljenju, in je posledica poškodbe in nevrapraksije kavernoznih živcev ter posledične fibroze kavernoznih teles. Večina urologov, ki izvajajo radikalno kirurško zdravljenje raka prostate, se o možnosti erektilne disfunkcije pogovori z bolnikom že pred operacijo in prične s penilno rehabilitacijo z zaviralci PDE5 že pred radikalnim kirurškim zdravljenje ali neposredno po njem. Končno stanje erektilne disfunkcije je doseženo v 12 do 18 mesecih. Ker je vzrok za erektilno disfunkcijo pri radikalnem kirurškem zdravljenju poškodba kavernoznih živcev, dodatna diagnostika za izključitev žilnih vzrokov (dopplerski UZ penisa, kavernozografija) večinoma ni potrebna. Za ugotovitev stopnje erektilne disfunkcije so primerni vprašalniki (IIEF5), zdravljenje pa poteka stopenjsko z uporabo zaviralcev PDE5, intrakavernoznih injekcij prostaglandinov ter (v primeru hude erektilne disfunkcije) vgradnja penilne proteze.
Spremljanje bolnikov po zdravljenju s fokalnimi ablativnimi metodami Fokalne ablativne metode zdravljenja raka prostate se razvijajo kot odgovor na natančno določanje lege raka prostate v prostati, ki jo omogoča MR-preiskava. Poleg brahiterapije so ostali viri energije krioablacija, visoko fokusiran UZ, fotodinamska terapija, laserska ablacija, radiofrekvenčna ablacija, mikrovalovna ablacija in ireverzibilna elektroporacija. Razen brahiterapije vse zgoraj naštete fokalne ablativne metode še vedno spadajo med eksperimentalne metode, zato smernice njihovo uporabo priporočajo znotraj kliničnih raziskav.
Za razliko od radikalnega kirurškega zdravljenja fokalne ablativne metode omogočajo ciljano zdravljenje raka prostate z ohranitvijo zdravega prostatičnega tkiva, zaradi česar spremljanje zgolj z dinamiko PSA in kontrolnimi MR prostate ne zadostuje. Podobno kot pri radioterapiji raka prostate je gibanje vrednosti PSA možno primerjati z najnižjo vrednostjo, ki je dosežena po fokalnih ablativnih metodah (nadir), vendar pa pri
54
fokalnih ablativnih metodah ta način spremljanja ni podprt z raziskavami. Pri fokalnih ablativnih metodah rast PSA nad nadir ne pomeni nujno ponovitve raka prostate. Bolj zanesljivo oceno uspeha fokalnih ablativnih metod je moč pridobiti z igelno biopsijo tumorske lezije, pri kateri iščemo znake tumorske nekroze in ostanke vitalnega tumorskega tkiva, potrebno pa je opraviti tudi sistematično biopsijo prostate za izključitev raka prostate v delih prostate, ki ni bila zdravljenja s fokalnimi ablativnimi metodami. Uporaben je še podatek o odstotnem deležu, za katerega se je zmanjšal PSA. Standardizirani protokoli za sledenje bolnikov po fokalnih ablativnih metodah še niso izdelani, raziskave pa priporočajo merjenje PSA na 3 mesece v prvem letu po tovrstnem zdravljenju in nato na 6 mesecev od prvega leta dalje, kontrolno MR-slikanje po 6 mesecih po fokalnih ablativnih metodah in nato 1-krat letno, kontrolna igelna biopsija lezije pa 6 do 12 mesecev po fokalnih ablativnih metodah.
Zaključek
Spremljanje bolnikov z rakom prostate po zaključenem urološkem zdravljenju se razlikuje glede na metodo zdravljenja. Najbolj pozorno spremljanje zahteva rak prostate na aktivnem opazovanju, sledijo fokalne ablativne metode, najmanj zahtevno pa je spremljanje po radikalnem kirurškem zdravljenju, ki temelji na intervalnem določanju vrednosti PSA.
55
Literatura
1.	Atluri S, Mouzannar A, Venkatramani V, Parekh DJ, Nahar B. Focal therapy for localized prostate cancer - Current status. Indian J Urol. 2022;38(1):7-14.
2.	Bates AS, Ayers J, Kostakopoulos N, Lumsden T, Schoots IG, Willemse PM, et al. A Systematic Review of Focal Ablative Therapy for Clinically Localised Prostate Cancer in Comparison with Standard Management Options: Limitations of the Available Evidence and Recommendations for Clinical Practice and Further Research. Eur Urol Oncol. 2021;4(3):405-23.
3.	Bernardino R, Sayyid RK, Leao R, Zlotta AR, van der Kwast T, Klotz L, et al. Using active surveillance for Gleason 7 (3+4) prostate cancer: A narrative review. Can Urol Assoc J. 2023.
4.	Chin YF, Lynn N. Systematic Review of Focal and Salvage Cryotherapy for Prostate Cancer. Cureus. 2022;14(6):e26400.
5.	Clark CB, Kucherov V, Klonieck E, Shenot PJ, Das AK. Management of urinary incontinence following treatment of prostate disease. Can J Urol. 2021;28(S2):38-43.
6.	de V, II, Luiting HB, Roobol MJ. Active Surveillance for Prostate Cancer: Past, Current, and Future Trends. J Pers Med. 2023;13(4).
7.	Kimura S, Urabe F, Sasaki H, Kimura T, Miki K, Egawa S. Prognostic Significance of Prostate-Specific Antigen Persistence after Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cancers (Basel). 2021;13(5).
8.	Kotamarti S, Polascik TJ. Focal cryotherapy for prostate cancer: a contemporary literature review. Ann Transl Med. 2023;11(1):26.
9.	Lebastchi AH, George AK, Polascik TJ, Coleman J, de la Rosette J, Turkbey B, et al. Standardized Nomenclature and Surveillance Methodologies After Focal Therapy and Partial Gland Ablation for Localized Prostate Cancer: An International Multidisciplinary Consensus. Eur Urol. 2020;78(3):371-8.
10.	Liu J, Santucci J, Woon DTS, Catterwell R, Perera M, Murphy DG, et al. A Systematic Review on Prostate-Specific Membrane Antigen Positron Emission Tomography (PSMA PET) Evaluating Localized Low- to Intermediate-Risk Prostate Cancer: A Tool to Improve Risk Stratification for Active Surveillance? Life (Basel). 2024;14(1).
11.	Matthew AN, Rogers DE, Grob G, Blottner M, Kodama S, Krzastek SC. The use of low-intensity extracorporeal shockwave therapy in management of erectile dysfunction following prostate cancer treatment: a review of the current literature. Transl Androl Urol. 2023;12(6):1023-32.
56
12.	Moreno-Olmedo E, Suarez-Gironzini V, Fusco JP, Ruiz L, Begara J, Guijarro M, et al. Prostate Cancer: Management of Biochemical Recurrence after Surgery. Arch Esp Urol. 2023;76(10):733-45.
13.	Mottet N, Cornford P, Briers E, DeSantis M, DeMeerleer G, Eberli D, et al. Prostate cancer. 2023. In: EAU guidelines 2023 [Internet]. European association	of	Urology.	Available	from: https://uroweb.org/guidelines/prostate-cancer (05.03.2023).
14.	Mukherjee S, Papadopoulos D, Norris JM, Wani M, Madaan S. Comparison of Outcomes of Active Surveillance in Intermediate-Risk Versus Low-Risk Localised Prostate Cancer Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Clin Med. 2023;12(7).
15.	Pekala KR, Bergengren O, Eastham JA, Carlsson SV. Active surveillance should be considered for select men with Grade Group 2 prostate cancer. BMC Urol. 2023;23(1):152.
16.	Rak v Sloveniji 2019 [Internet]. Onkološki inštitut Ljubljana. Epidemiologija in register raka.Register raka Republike Slovenije. 2022. Available from: https://www.onko-i.si/rrs (02.04.2024).
17.	Salciccia S, Viscuso P, Bevilacqua G, Tufano A, Casale P, De Berardinis E, et al. Comparison of Different Invasive Devices for the Treatment of Urinary Incontinence after Radical Prostatectomy. Adv Urol. 2022;2022:8736249.
18.	Saouli A, Ruffion A, Dariane C, Barret E, Fiard G, Hankard GF, et al. Salvage Radical Prostatectomy for Recurrent Prostate Cancer: A Systematic Review (French ccAFU). Cancers (Basel). 2023;15(22).
19.	Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-49.
20.	Tohi Y, Kato T, Sugimoto M. Aggressive Prostate Cancer in Patients Treated with Active Surveillance. Cancers (Basel). 2023;15(17).
21.	Tourinho-Barbosa RR, Batista LT, Cathelineau X, Sanchez-Macias J, Sanchez-Salas R. Ablative options for prostate cancer management. Turk J Urol. 2021;47(Supp. 1):S49-S55.
22.	Tracey AT, Nogueira LM, Alvim RG, Coleman JA, Murray KS. Focal therapy for primary and salvage prostate cancer treatment: a narrative review. Transl Androl Urol. 2021;10(7):3144-54.
23.	Xiang P, Du Z, Guan D, Yan W, Wang M, Guo D, et al. Is there any difference in urinary continence between bilateral and unilateral nerve sparing during radical prostatectomy? A systematic review and meta-analysis. World J Surg Oncol. 2024;22(1):66.
57
SPREMLJANJE BOLNIKOV PO ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU RAKA DEBELEGA ČREVESA IN DANKE
Dr. Irena Oblak1 , dr. med., Aleksandra Grbič2 , dipl. m. s.,univ. dipl. org. 1Sektor radioterapije, Onkološki inštitut Ljubljana 2 Koordinator podporne obravnave, Zdravstvena nega, Onkološki inštitut Ljubljana
Povzetek
Ob rasti incidence raka, vse kompleksnejšem zdravljenju in vse boljši ozdravljivosti ter eksponentni rasti prevalence bodo potrebe po spremljanju bolnikov z rakom le še naraščale. Običajno tradicionalno intenzivno pet- ali več-letno spremljanje (angl. follow-up) bolnikov po zaključku zdravljenja, ki se izvaja v rednih časovnih intervalih v ustanovi zdravljenja ter vključuje poleg kliničnega pregleda tudi različne slikovne in druge preiskave in merjenje tumorskih označevalcev, potrebuje nadgradnjo in spremembe. Izkazalo se je namreč, da tovrstno intenzivno spremljanje bolnikov nima vpliva na izboljšanje preživetja. Pri bolnikih z rakom debelega črevesa in danke vpliva le na zgodnejše odkritje ponovitve bolezni in več reševalnih operacij, vendar pa le-to nima vpliva na preživetje bolnikov. V okviru spremljanja bolnikov bi se morali bolj približati bolnikovim težavam in potrebam in jih obravnavati celostno od postavitve diagnoze raka, pa ves čas zdravljenja in po njem, in to ne le pet let po zaključku zdravljenja. Obravnava bi morala poleg psiho-fizičnih vidikov vključevati tudi socialnoekonomski ter poklicni vidik. Ob tem je nujna tudi opolnomočenost bolnika, saj mora skrbeti za zdrav življenjski slog, znati premagovati stres, depresijo in anksioznost, poznati svojo bolezen in zdravljenje, možne znake ponovitve bolezni, si želeti čim prejšnje vrnitve nazaj v svoje življenje. Vse to pa presega zmožnosti onkologov, nujna bo večja vključenost družinskih zdravnikov in ostalih strokovnjakov.
Uvod
Presejalni program Svit za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb in raka debelega črevesa in danke, ki teče od leta 2009, je zmanjšal umrljivost ter tudi pojavnost raka debelega črevesa in danke. Groba incidenčna stopnja od leta 2011 pri moških pada za 2,5 % letno, pri ženskah za 1,6 % letno, pred tem pa je v desetletnem obdobju 19992008 naraščala vsako leto za 3,6 % pri moških in za 3,4 % pri ženskah. Pred uvedbo programa je bila večina bolnikov odkritih v napredovali obliki, sedaj pa več kot 70 % primerov te bolezni odkrijemo tako zgodaj, da sistemsko zdravljenje sploh ni potrebno.
58
Obolevnost v Sloveniji je še vedno visoka, leta 2020 je za rakom debelega črevesa in danke na novo zbolelo 1.375 Slovencev (več moških kot žensk). Ozdravljivost bolnikov je zaradi zgodnje diagnostike in vse naprednejšega zdravljenja vse boljša. Po podatkih Registra raka RS se je preživetje v zadnjih 20 letih značilno povečalo pri obeh spolih za 14 odstotnih točk, z 48 % na 62 %. Posledično pa je tudi vse višja prevalenca, ki je bila leta 2020 kar 12.335.
Na področju diagnostike in zdravljenja smo na tem področju naredili ogromno. Po zaključenem kurativnem zdravljenju bolnikov pa imamo še veliko izzivov. Eden od njih je izboljšanje programa rehabilitacije z uvedbo individualne celostne rehabilitacije, ki bi bila usmerjena v bolnikove želje in potrebe. Drugi izziv pa je nadgradnja tradicionalnega petletnega spremljanja bolnikov (angl. follow-up), ki se izvaja v rednih časovnih intervalih v ustanovi zdravljenja ter vključuje poleg kliničnega pregleda tudi različne slikovne in druge preiskave in merjenje tumorskih označevalcev. Pri nadgradnji bi se morali bolj približati bolnikovim težavam in potrebam in jih obravnavati celostno od postavitve diagnoze raka, pa ves čas zdravljenja in po njem, ne le pet let po zaključku zdravljenja. Bolniki z rakom debelega črevesa in danke imajo lahko številne težave zaradi bolezni same, med onkološkim zdravljenju in po njem se soočajo s številnimi neželenimi učinki zdravljenja, čustveno stisko, potencialno možnostjo ponovitve bolezni, socialnimi in zaposlitvenimi težavami. Težave in potrebe bolnikov so lahko različne in so odvisne od bolnika samega, načina in kompleksnosti zdravljenja... Polovica onkoloških bolnikov trpi za neželenimi učinki zdravljenja, ki so lahko prisotni doživljenjsko. Te težave lahko negativno vplivajo na sposobnost onkoloških bolnikov, da se vrnejo nazaj v svoje socialno in delovno okolje in lahko ogrozijo tudi njihovo finančno varnost.
Tradicionalno spremljanje bolnikov
Dandanes bolnikom po kurativnem zdravljenju raka debelega črevesa in danke nudimo intenzivno spremljanje, kar je v skladu s smernicami večine strokovnih skupin, vključno z Ameriškim združenjem za klinično onkologijo (ASCO), kanadskim Cancer Care Ontario, Evropskim združenjem za internistično onkologijo (ESMO) in Nacionalno mrežo centrov za celovito zdravljenje raka (NCCN).
Namen rednega spremljanja bolnikov je zgodnje odkritje ponovitve bolezni, ki omogoča bolnikovo ozdravitev, odkritje predrakavih sprememb in eventualnih metahronih (novo nastalih) tumorjev, ki jih v zgodnji obliki lahko uspešno zdravimo, pravočasno odkrivanje in zdravljenje kasnih zapletov zdravljenja, psihološka podpora bolniku in spremljanje in vrednotenje uspešnosti našega dela. Znano je, da se rak debelega črevesa in danke stadija II-III ponovi kar pri 40 % bolnikih po radikalnem zdravljenju. Kar 70 % ponovitev odkrijemo v prvih dveh letih, 80 % v
59
prvih treh letih in > 90% v petih letih po operaciji primarnega tumorja. Postopki petletnega spremljanja so pri raku debelega črevesa in danke podobni. Prvi dve leti po zdravljenju je vsake 3 mesece potreben klinični pregled in odvzem krvi za tumorski označevalec CEA. Po dveh letih se interval med posameznimi kontrolami podaljša na 6 mesecev. Pri raku danke je potrebna še MR-preiskava medenice enkrat letno prva 3 leta po zdravljenju.
Slika: Shema spremljanja za bolnike brez ostanka bolezni
	Sledenje (meseci)													
V rsta preiskav	J	6	9	12	15	IS	21	24	3(1	36	42	48	54	SO
Anamneza. Iclinifiii pregled	+■		f	f	+	+•	+	+	f		+	f	4-	js
PEA	+	+	f	f	+	t	+	t	f	t	t	t-	f	f
Proklos kopija (rak danke po iransanalni resekciji)		+		f		+		+	f		-t-	f	+	f
Kolonoskepija	+*			t										
SLIKOVNA DIAG (ct,uz, RTG)f		1		f		i-		+		f		f		f
MRI medeniee [pri raku danke)				1-				4-						
*Če kolonoskopija zaradi stenozirajočega tumorja ni bila opravljena v sklopu opredelitve razširjenosti bolezni.
Tudi bolniki s posameznimi zasevki po uspešnem zdravljenju (radikalni operaciji ali stereotaktični radioterapiji) imajo lahko dolga preživetja. Petletno preživetje bolnikov po resekciji ali stereotaktični radioterapiji zasevkov v jetrih ali pljučih se namreč giblje od 35 do 45 %. Spremljamo jih podobno kot bolnike brez zasevkov, vendar 10 let po zdravljenju. Slikovno diagnostiko področja zdravljenega zasevka v prvih dveh letih ponavljamo na 3-6 mesecev.
Izsledki raziskav
Čeprav je spremljanje bolnikov po radikalnem zdravljenju raka debelega črevesa in danke običajno, se smernice med različnimi državami oz. regijami razlikujejo, tudi zaradi različne zdravstvene politike, razpoložljivih denarnih sredstev in dvoma o koristi
60
spremljanja. Večina randomiziranih raziskav in metaanaliz je pokazala, da intenzivno spremljanje, ki vključuje različne slikovne preiskave in merjenje tumorskih označevalcev, ne vpliva na celostno preživetje, niti na preživetje, specifično za bolezen. Pri raku debelega črevesa in danke je sicer dokazano, da spremljanje bolnikov po zdravljenju omogoča zgodnje odkritje ponovitve bolezni in poveča možnost ponovnih kurativnih lokalnih zdravljenj, vendar pa le-to ne vpliva pomembno na preživetje in kakovost življenja bolnikov.
V COLOFOL raziskavo je bilo vključenih 2.555 bolnikov, v eni skupini so bili bolniki intenzivno spremljani (preiskava tumorskega označevalca karcinoembrionalnega antigena (CEA) in računalniške tomografije (CT) prsnega koša in trebuha 6., 12., 18., 24., 36. mesec), v drugi skupini pa se je spremljanje izvajalo manj intenzivno (CEA in CT prsnega koša in trebuha le 12. in 36. mesec). Pomembnih razlik pri 5-letni umrljivosti (13 % vs. 14 %) in pri bolezensko specifični umrljivosti (10,6 % vs. 11,4 %) bolnikov med skupinama niso zasledili. Zaključili so, da intenzivno spremljanje ne doprinese k zmanjšanju 5-letne celostne umrljivosti in umrljivosti, specifične za raka debelega črevesa in danke. Do podobnih zaključkov so prišli v raziskavi COHRANE, v kateri so analizirali 19 raziskav s 13.216 bolniki, saj pomembnega vpliva intenzivnega spremljanja bolnikov na celostno preživetje niso potrdili. Čeprav je bilo v skupinah z intenzivnim spremljanjem več bolnikov zdravljenih z reševalno operacijo, le-to ni vplivalo na izboljšanje preživetja. Zaključili so tudi, da intenzivno spremljanje verjetno malo ali nič ne vpliva na kakovost bolnikovega življenja, njihovo doživljanje tesnobe ali depresije.
Optimalna strategija spremljanja bolnikov po zdravljenju (preiskave in intervali med njimi) niso dorečena. Številne študije vključujejo tudi bolnike v stadiju I, katerih izid je izjemno ugoden in lahko izkrivlja zmožnost odkrivanja razlik v izidu med skupinami z bolj in manj intenzivnim spremljanjem.
Nujne so spremembe v spremljanju bolnikov od postavitve diagnoze raka dalje
Dognanja, da slikovne preiskave in preiskava CEA pogosteje kot vsako leto ne pripomoreta k boljšemu preživetju, silijo k spremembi smernic spremljanja bolnikov z rakom debelega črevesa in danke. Pomembno je, da bolnikom nudimo celostno podporo ves čas njihove bolezni in zdravljenja in tudi po njem. Celostna podpora poleg spremljanja in zgodnjega odkrivanja bolezni vključuje prepoznavanje in obvladovanje fizičnih in psiho-socialnih težav in potreb, promocijo zdravega življenjskega sloga, zagotavljanje najboljše možnosti kakovosti življenja in rehabilitacijsko podporo, s poudarkom na čimprejšnji vključitvi v socialno in delovno okolje. V številnih državah po svetu bolnike že vključujejo v programe spremljanja poleg zgodnjega odkrivanja
61
ponovitev in zdravljenja simptomov tudi rehabilitacijo (vključno s psiho-socialno, poklicno podporo) in primarno in sekundarno preventivo.
Tudi na Onkološkem inštitutu Ljubljana smo uvedli celostno podporo bolnikom, kjer z anketiranjem že ob prvi obravnavi ter kasneje v časovnih intervalih (4., 8., 12., 24. mesec) poizkušamo razbrati njihove težave in potrebe, jim svetujemo in usmerjamo v za to namenjene službe (psihoonkologija, oddelek za fizikalno medicino in rehabilitacijo, prehranska in protibolečinska ambulanta, paliativna obravnava...). Zavedamo se, da je onkološkim bolnikom treba ponuditi tudi programe samooskrbe in nuditi nasvete, kako skrbeti zase od postavitve diagnoze do zaključka zdravljenja in po njem, z ustreznimi informacijami o možnih poznih neželenih učinkih ter njihovem zgodnjem prepoznavanju in obvladovanju. Ukrepi za krepitev zdravja, vključno s spletnimi programi in telefonskim svetovanjem, so možnosti za pomoč bolnikom pri samoobvladovanju težav. Pri bolnicah z rakom dojk pa implementiramo individualno celostno rehabilitacijo po modelu raziskovalnega projekta OREH v klinično prakso. Tej naj bi sledile še klinične poti rehabilitacije za bolnike z drugimi vrstami raka.
Zaključek
Spremljanje bolnikov v smislu individualne celostne obravnave je več kot sedaj poznano tradicionalno spremljanje bolnikov po zaključenem zdravljenju. Vključeni morajo biti vsi vidiki bolnikovih potreb in želja (fizični, psiho-socialni, poklicni, pa tudi skrb za zdrav življenjski slog in opolnomočenost bolnika o poznavanju svoje bolezni in zdravljenja), vse od postavitve diagnoze raka, med zdravljenjem in tudi po njem. Ob vse večjem bremenu in potrebah onkoloških bolnikov bo v sklopu spremenjene strategije spremljanja bolnikov potrebno v spremljanje bolj vključiti družinske zdravnike in druge strokovnjake.
Literatura
1.	Argiles G, Tabernero J, Labianca R, et al. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment, and follow-up. Ann Oncol 2020; 31:1291.
2.	El-Shami K, Oeffinger KC, Erb NL, et al. American Cancer Society Colorectal Cancer Survivorship Care Guidelines. CA Cancer J Clin. 2015;65(6):428-455.
3.	Fong Y, Fortner J, Sun RL et al. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg, 1999; 230(3): 309-18; discussion 318-21.
62
4.	Galjart B, Hoppener DJ, Aerts JGJV, et al. Follow-up strategy and survival for five common cancers: A meta-analysis. Eur J Cancer 2022; 174: 185-99.
5.	Goldberg RM, Fleming TR, Tangen CM, et al. Surgery for recurrent colon cancer: strategies for identifying resectable recurrence and success rates after resection. Ann Intern Med 1998; 129: 27-35.
6.	Jeffery M, Hickey BE, Hider PN. Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev 2019;9:CD002200.
7.	Lawler M, De Lorenzo F, Lagergren P, et al. Challenges and solutions to embed cancer survivorship research and innovation within the EU Cancer Mission. Mol Oncol. 2021;15(7): 1750-1758.
8.	Meyerhardt JA, Mangu PB, Flynn PJ, et al. Follow-Up Care, Surveillance Protocol, and Secondary Prevention Measures for Survivors of Colorectal Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Endorsement. J Clin Oncol 2013; 31:4465.
9.	National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN clinical practice guidelines	in	oncology.	Available	at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/gist.pdf (Accessed on March 11, 2024).
10.	Pfannschmidt J, Dienemann H, Hoffmann H. Surgical Resection of Pulmonary Metastases From Colorectal Cancer: A Systematic Review of Published Series. Ann Thorac Surg, 2007;84: 324-38.
11.	Rak v Sloveniji 2020. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2023.
12.	Sheikh S, Chen H, Sahgat A, et al. An analysis of a large multi-instituional database reveals important associations between treatment parameters and clinical outcomes for stereotactic body radiotherapy (SBRT) of oligometastatic colorectal cancer. Radioth Oncol 2022; 167:187-94.
13.	Wille-J0rgensen P, Syk I, Smedh K, et al. COLOFOL Study Group. Effect of More vs Less Frequent Follow-up Testing on Overall and Colorectal Cancer-Specific Mortality in Patients With Stage II or III Colorectal Cancer: The COLOFOL Randomized Clinical Trial. JAMA 2018;319(20):2095.
63
SPREMLJANJE BOLNIC Z GINEKOLOŠKIMI RAKI PO ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU
Darja Arko
UKC Maribor, Klinika za ginekologijo in perinatologijo, Ljubljanska 5, 2000 Maribor
Povzetek
Število žensk, ki so se zdravile zaradi ginekoloških rakov, se veča zaradi staranje populacije, zgodnjega odkrivanja bolezni in bolj uspešnih načinov zdravljenja. Rak in zdravljenje raka prizadenejo ženske na več nivojih, fizično in psihično. Najpogostejše težave so kronične bolečine, utrujenost, limfedem, nevropatija, anksioznost in depresija. Ginekološki raki in njihovo zdravljenje imajo dodatno še pomemben negativen vpliv tudi na spolno življenje. Spremljanje bolnic po zdravljenju raka zato ni namenjeno samo zgodnjemu odkrivanju morebitne ponovitve bolezni, ampak tudi zagotavljanju čim boljše kakovosti življenja. Pomembno in potrebno je, da pri bolnicah po zdravljenju ginekoloških rakov prepoznamo in lajšamo težave, ki so posledica bodisi bolezni same ali pa posledica zdravljenja raka.
Načini in organizacija spremljanja bolnic z ginekološkimi raki se močno razlikuje med posameznimi centri in državami, jasnih dokazov, kateri je najboljši način dela, ni. Verjetnost ponovitve bolezni se razlikuje glede na vrsto raka, stadij bolezni, stanje bolnice in glede na to, kako je bila zdravljena, zato je tudi spremljanje smiselno prilagoditi posameznici, kar poudarja večina sodobnih smernic. Ginekološki raki predstavljajo heterogeno skupino bolezni. Mednarodna in domača priporočila o spremljanju so narejena za posamezne lokalizacije in so na kratko predstavljena v prispevku.
Uvod
Število žensk, ki so se zdravile zaradi ginekoloških rakov, narašča, delno zaradi staranja populacije, delno zaradi zgodnjega odkrivanja bolezni in bolj uspešnih načinov zdravljenja. V skladu s tem se veča tudi število pregledov v okviru spremljanja po zdravljenju. Ocenjujejo, da se je v obdobju 2008 do 2022 število pregledov žensk z ginekološkimi raki podvojilo. Po podatkih Registra raka RS smo v letu 2020 odkrili 734 novih ginekoloških rakov, pričakovano največ rakov materničnega telesa (373), sledita rak jajčnikov (151) in rak materničnega vratu (133), ostali raki so redki (2). V tem letu je bila prevalenca najpogostejših treh ginekoloških rakov 10.142.
64
Jasnih, z dokazi podprtih podatkov o tem, kakšna je dobrobit pregledov v okviru spremljanja ginekoloških onkoloških bolnic, kako pogosti naj bodo pregledi in na kakšen način naj se izvajajo, nimamo. Priporočila in smernice temeljijo na mnenjih strokovnjakov in opazovalnih raziskavah. V nadaljevanju so povzete mednarodne in slovenske smernice in priporočila za spremljanje bolnic po radikalnem zdravljenju za posamezne ginekološke rake.
Rak maternične sluznice
Rak maternične sluznice je najpogostejši ginekološki rak, ki ga v več kot 80 % odkrijemo v zgodnjem stadiju bolezni, v katerem je 5-letno preživetje odlično (95 %), vendar je kljub temu tveganje za ponovitev bolezni od 2 do 15 %, pri napredovalih stadijih pa tveganje naraste na do 50 %. Večina ponovitev bolezni je v prvih treh letih in so simptomatske. Verjetnost odkritja bolezni med načrtovanimi pregledi je majhna. Smernice evropskih združenj ESGO/ESTRO/ESP (European Society of Gynecological Oncology/European society for radiotherapy and Oncology/European society of Pathology) za rak maternične sluznice, objavljene leta 2021, protokola spremljanja bolnic posebej ne navajajo, poudarjajo pa pomen psiho-onkološke podpore in individualno obravnavo. Smernice ESMO (European Society for Medical Oncology) iz leta 2022 priporočajo preglede bolnic z nizkim tveganjem na 6 mesecev prvi 2 leti, nato letno 5 let, lahko tudi samo s telefonsko konzultacijo, za bolnice z visokim tveganjem pa na 3 mesece 3 leta, nato na 6 mesecev do petega leta. Slikovnih preiskav rutinsko ne priporočajo, prav tako ne določanje tumorskega označevalca CA 125 in citoloških brisov.
Slovenska priporočila iz leta 2018 priporočajo klinični pregled na 3 do 4 mesece 2 leti, nato na 6 mesecev 5 let. Slikovne preiskave so priporočene le v primeru kliničnih indikacij. Priporočajo tudi genetsko svetovanje.
Rak jajčnikov
Bolezen večinoma, pri okoli dveh tretjinah bolnic, odkrijemo v napredovalem stadiju, daleč najpogostejši (90 %) so epitelni tumorji.
Priporočila ESGO/ESMO/ESP za obravnavo bolnic z rakom jajčnika, objavljena februarja 2024, nimajo standardnega protokola in frekvence pregledov v okviru spremljanja, kot smiselne navajajo obravnave na 3 do 4 mesece prvi 2 leti in nato na 6 mesecev 3 do 5 let. Spremljanje po več kot 5 letih se presoja individualno. Obravnave naj bodo zastavljene individualno glede na prognostične dejavnike in prejeto
65
zdravljenje. Posebej poudarjajo pomen ocene in obravnave težav, povezanih z zdravljenjem, ter vključevanje fizioterapije, psiho-onkološke in socialne pomoči. Smernice ESMO za epitelijske rake jajčnikov iz leta 2023 priporočajo spremljanje samo s kliničnim pregledom, pogostost pregledov ne opredeljujejo. Pomen določanja CA 125 zaenkrat ni povsem jasen. Čeprav rezultati prospektivne raziskave, objavljeni leta 2010, niso pokazali razlik v skupnem preživetju med bolnicami, ki so prejele kemoterapijo ob povišanju CA 125 in tistimi, ki so začele zdravljenje ob kliničnih težavah, pa je vprašanje, ki ostaja odprto, ali je morda v današnji dobi bolj občutljivih slikovnih preiskav (PET/CT), sekundarni citoredukciji in novih tarčnih zdravilih določanje CA 125 smiselno. ESMO je izdal tudi posebne smernice za ne-epitelijske tumorje jajčnika, ki opredeljujejo pogostnost in način spremljanja teh bolnic.
Slovenska priporočila za obravnavo bolnic z rakom jajčnikov, jajcevodov in s primarnim peritonealnim seroznim rakom iz leta 2022 svetujejo kontrole na 4 mesece prvi 2 leti, nato na 6 mesecev 3 leta, potem letno. Pregled naj vključuje klinični vaginalni pregled in ginekološki UZ, določanje tumorskega označevalca CA 125 je opcijsko. Slikovne preiskave opravimo samo v primeru klinične indikacije ali porasta CA 125. Bolnice s seroznim rakom jajčnikov visoke stopnje malignosti napotimo na genetsko svetovanje in testiranje.
Rak materničnega vratu
Incidenca raka materničnega vratu se v svetu zelo razlikuje. Zahvaljujoč presejalnemu programu Zora sodi Slovenija med dežele z nizko incidenco te bolezni. Združenja ESGO/ESTRO/ESP so leta 2023 posodobila smernice iz leta 2018. Ključne spremembe so poudarek na individualnem protokolu spremljanja, tako glede preiskav kot tudi glede frekvence pregledov, zato priporočeni intervali pregledov, za razliko od prejšnjih smernic, niso navedeni. Za oceno tveganja za ponovitev bolezni priporočajo uporabo prognostičnih modelov, ki so na voljo npr. na spletni strani ESGO, in spremljanje v centrih, ki so specializiranih za zdravljenje in spremljanje ginekoloških onkoloških bolnic. Enako kot prejšnje v obravnavi priporočajo anamnezo in klinični pregled (v zrcalih, bimanualni pregled). Laboratorijske in slikovne preiskave izvajamo glede na oceno tveganja za ponovitev bolezni oz. v primeru simptomov ali kliničnih najdb, ki nakazujejo možnost ponovitve bolezni. Citološki pregled brisa krna nožnice ni indiciran. Ostaja priporočilo, da po ohranitveni operaciji opravimo testiranje na prisotnost HPV na 6 do 12 in 24 mesecev. V novih smernicah je močan poudarek na spremljanju kakovosti življenje in posledic zdravljenja, kot so seksualna disfunkcija, limfedem, klimakterične težave, osteoporoza, genito-urinarne težave, bolečine, utrujenost, ter lajšanju navedenih težav. Enako, kot v predhodnih priporočilih, bolnice po radikalni kemo-radioterapiji in brahiradioterapiji spremljamo ne prej kot po treh
66
mesecih za oceno odziva tumorja s slikovnimi preiskavami, nove smernice pa dodajajo, da je za oceno odziva na zdravljenje treba uporabiti enako slikovno preiskavo, kot smo je uporabili pred začetkom zdravljenja. Rutinski citološki pregledi in biopsije za odkrivanje morebitne ponovitve bolezni tudi pri teh bolnicah niso indicirani. Smernice ESMO iz leta 2017 so v marsičem podobne. Priporočajo anamnezo in klinični pregled (vaginalno, rektalno). Citološki pregled krna nožnice ni indiciran, prav tako ne slikovne preiskave pri asimptomatskih bolnicah. Priporočena časovnica pregledov je na 3 do 6 mesecev prvi 2 leti, nato na 6 do 12 mesecev do 5. leta, potem pa preusmeritev bolnic na primarni nivo.
Slovenska priporočila iz leta 2019 so povzetek smernic ESGO/ESTRO/ESP iz leta 2018 in priporočajo preglede na 3 do 4 mesece prvi 2 leti, nato pa na 6 do 12 mesecev 5 let.
Rak zunanjega spolovila
Rak zunanjega spolovila se večinoma pojavi pri starejši populaciji, z vrhom pojavnosti okoli 80 let.
V posodobljenih smernicah ESGO iz leta 2023 optimalen način spremljanja ni natančno opredeljen in naj bo individualno prilagojen. Pri bolnicah po kirurškem zdravljenju brez znakov bolezni so pregledi priporočeni okvirno, in sicer prvi pregled po 6 do 8 tednih, potem na 3 do 4 mesece 2 leti, nato 6-mesečno ali letno do 5 let. Opravimo klinični pregled zunanjega spolovila in ingvinalnih bezgavk. Laboratorijske preiskave in slikovne preiskave so priporočene samo v primeru simptomov ali patološkega kliničnega statusa. Pri bolnicah z rakom zunanjega spolovila obstaja okoli 10-% verjetnost, da razvijejo displazijo materničnega vratu ali nožnice, zato je s teh lokacij smiselno odvzeti brise za citološko preiskavo ali HPV. Pri raku zunanjega spolovila obstaja tveganje za ponovitev ali nov primarni rak tudi še več kot 5 let po primarnem zdravljenju, zato je smiselno podaljšano spremljanje, še posebej, kadar so prisotne dermatoze (lichen sclerosus) ali displazije.
Slovenske smernice iz leta 2020 so povzetek smernic ESGO iz leta 2017, ki niso bistveno drugačne od posodobljenih.
Rak nožnice
Rak nožnice predstavlja samo 2 % ginekoloških rakov in 4,5 % rakov pri otrocih, zato je pri pripravi evropskih smernic za obravnavo bolnic z rakom nožnice, ki so izšle leta 2023, poleg združenj ESGO in ESTRO sodelovalo tudi Evropsko združenje za pediatrično onkologijo SIOPe (European Society of Pediatric Oncology). Rak nožnice se pri 70 do 80 % bolnic ponovi v prvih dveh letih po zdravljenju in najpogosteje lokalno.
67
Lokalni recidiv je večinoma simptomatski in ga odkrijemo s kliničnim pregledom. Citološke preiskave so pokazale nizko zanesljivost, še posebej po zdravljenju z radioterapijo. Rutinske slikovne in laboratorijske preiskave ne prinašajo dobrobiti in so indicirane le v primeru kliničnih težav ali suspektnega kliničnega statusa. Trenutno ni jasnih podatkov o smiselnosti in koristi cepljenja proti HPV po zdravljenju raka nožnice. Smernice ESGO/ESTRO/SIOPe priporočajo individualno shemo spremljanja glede na značilnosti tumorja in načina zdravljenja. Ker je največ ponovitev bolezni prvi dve leti po zdravljenju, pa je splošno priporočilo pregledi na 3 do 4 mesece 2 leti in nato na 6 do 12 mesecev 5 let.
Slovenskih priporočil za zdravljenje in spremljanje raka nožnice nimamo. Zaključek
Novejše smernice in priporočila za spremljanja ginekoloških onkoloških bolnic poudarjajo pomen celostne in multidisciplinarne obravnave bolnic, ne samo v smislu odkrivanja ponovitev bolezni, ampak predvsem v iskanju in obravnavi težav, ki so posledica bolezni same ali zdravljenja. Časovnice spremljanja so vse bolj okvirne, poudarjajo individualno obravnavo glede na vrsto raka, stadij, splošno stanje bolnice in težave, ki jih ima. V prihodnje bo verjetno smiselno izdelati individualne načrte spremljanje za vsako bolnico posebej glede frekvence, načina spremljanja in tudi glede razporeditve obravnav med specializiranimi ustanovami in primarnim nivojem ginekologov.
68
Literatura
1.	Cibula D, Raspollini MR, Planchamp F, Centeno C, Chargari C, Felix A, et al. ESGO/ESTRO/ESP Guidelines for the management of patients with cervical cancer - Update 202S. Int J Gynecol Cancer 202S; SS: G49-GG.
2.	Concil N, Matias-Guiu X, Vergote I, Cibula D, Mirza MR, Marnitz S et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines fort he management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2021; S1: 12-S9.
S. Concil N, Matias-Guiu X, Vergote I, Cibula D, Mirza MR, Marnitz S et al. ESGO/ESTRO/ESP guidelines fort he management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer 2021; S1: 12-S9.
4.	González-Martín A, Harter P, Leary A, Lorusso D, Miller RE, Pothuri B et al. ESMO Guidelines Committee. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 202S; S4: SSS-4S.
5.	Kershaw VF, Chainrai M, Radley CS. Patient initiated follow up in Obstetrics and Gynaecology: A systematic review. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2022; 272: 12S-9.
G. Kovačevič N, Šegedin B, Merlo S (ur). Priporočila za obravnavo bolnic z rakom jajčnikov, jajcevodov in primarnim peritonealnim seroznim rakom v Sloveniji. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2022.
7. Ledermann JA, Matias-Guiu X, Amant F, Concin N, Davidson B, Fotopoulou C et al. ESGO-ESMO-ESP consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology and early, advanced and recurrent disease. Ann Oncol. 2024; S5: 24S-GG.
S. Marth C, Landoni F, Mahner S, McCormack M, Gonzalez-Martin A, Colombo N; ESMO Guidelines Committee. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017; 28: 72-SS.
9.	Merlo S, Kovačevič N (ur). Priporočila za obravnavo bolnic z rakom zunanjega spolovila. Ljubljana: Onkološki inštitut 2020.
10.	Nout RA, Calaminus G, Planchamp F, Chargari C, Lax S, Martelliet H et al. ESTRO/ESGO/SIOPe Guidelines for the management of patients with vaginal cancer. Int J Gynecol Cancer 202S; SS: 1185-1202.
11.	OoNk MHN, Planchamp F, Baldwin P, Mahner S, Mirza Mr, Fischerova D et al. European Society of Gynaecological Oncology Guidelines for the Management of Patients with Vulvar Cancer - Update 202S. Int J Gynecol Cancer 202S; SS:102S-4S.
12.	Rak v Sloveniji 2020. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 202S.
69
13.	Ray-Coquard I, Morice P, Lorusso D, Prat J, Oaknin A, Pautier P, Colombo N; ESMO Guidelines Committee. Non-epithelial ovarian cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2018; 29: iv1-iv18.
14.	Šegedin B, Merlo S (ur). Priporočila za obravnavo bolnic z rakom materničnega vratu. Ljubljana: Državni program Zora - Onkološki inštitut, 2019.
15.	Šegedin B, Merlo S, Smrkolj Š (ur). Priporočila za obravnavo bolnic z rakom materničnega telesa. Ljubljana: Onkološki inštitut: Združenje za radioterapijo in onkologijo 2018.
16.	Zola P, Macchi C, Cibula D, Colombo N, Kimmig R, Maggino T et al. Follow-up in Gynecological Malignancies: A State of Art. Int J Gynecol Cancer. 2015; 7: 1151-64.
70
SPREMLJANJE BOLNIKOV S KOŽNIM MELANOMOM
Barbara Peric1,2
1Oddelek za kirurško onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana
2Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Povzetek
Obravnava bolnikov s kožnim melanomom je eno tistih področji onkologije, ki se je v zadnjem desetletju temeljito spremenilo ob sodobnem sistemskem zdravljenju. Spremembe odpirajo nova vprašanja in ponujajo možnost za dodatne izboljšave obravnave bolnikov ter njihove kakovosti življenja. V prispevku povzeti podatki o epidemiologiji kožnega melanoma skušajo prikazati izziv spremljanja bolnikov v času zdravljenja in po njem ter vzpostavitve programa celostne podpore bolnikov s kožnim melanomom, t. i. survivorshipa.
Uvod
V zadnjih desetletjih se incidenca raka v Sloveniji povečuje v povprečju za 2 % letno, umrljivost pa za nekaj manj kot 1 %. Med vsemi raki se kožni melanom med Slovenci nahaja na 6. mestu po pogostosti. Leta 2022 je za invazivnim kožnim melanomom zbolelo 888 prebivalcev Slovenije. Umrljivost se s časom ne spreminja. Povprečno za kožnim melanomom umre okrog 130 ljudi na leto. Po pogostosti te bolezni se nahajamo v samem vrhu evropskih držav. Ocenjena povprečna starostno standardizirana incidenčna stopnja za leto 2022 je bila v Evropi 21,5 zbolelih na 100.000 prebivalcev. Slovenija je z vrednostjo 29,8/100.000 tako precej nad evropskim povprečjem, incidenca pa še vedno nekoliko narašča. Relativno nizka umrljivost kaže na povprečno dokaj dobro prognozo bolezni.
Preživetje bolnikov s kožnim melanomom se izboljšuje tako zaradi zgodnjega odkritja bolezni, kot zaradi sistemskega zdravljenja in preprečevanja ponovitve bolezni. Čisto petletno preživetje bolnikov s kožnim melanomom se je povečalo s 57 % pri zbolelih v letih 1984-1986 na 91 % pri zbolelih v letih 2018-2022. Ob koncu leta 2022 je tako v Sloveniji živelo 8.632 oseb po zdravljenju kožnega melanoma. Najpomembnejši dejavnik tveganja za nastanek kožnega melanoma je izpostavljenost UV sevanju, zato na pojavnost bolezni vplivajo tako navade, modne smernice, socioekonomski položaj družbe, kot tudi osveščenost. Izkušnje iz Avstralije, kjer skušajo pogostost bolezni vse od 60.let prejšnjega stoletja s sistematičnim pristopom znižati, pa kažejo, da je nujno večplastno razumevanje bolezni in seveda bolnikov. Tako
71
raziskave kot oblikovanje priporočil za kožni melanom so v razvitem svetu namenjeni tako preprečevanju in zgodnjem odkrivanju bolezni, zdravljenju kot tudi spremljanju po zaključenem kurativnem zdravljenju.
Spremljanje v času zdravljenja
Slovenska in številna tuja priporočila obravnave bolnikov s kožnim melanomom poleg načinov zdravljenja navajajo tudi priporočilo glede sočasnega spremljanja bolnikov z določenim stadijem kožnega melanoma. Spremljanje poteka od postavitve diagnoze in pričetka zdravljenja dalje. Vključuje redne preglede pri specialistu onkologu, ki opravi določene preiskave z namenom ugotavljanja uspeha zdravljenja, morebitne ponovitve bolezni in neželenih učinkov zdravljenja. Opredelimo tudi bolnikove čustvene/psihološke potrebe in potrebe po fizikalni rehabilitaciji. To zgodnje spremljanje v času ali po zaključenem kurativnem zdravljenju je namenjeno predvsem opredelitvi učinka zdravljenja in zgodnjem odkritju morebitne ponovitve ali napredovanja bolezni. V Sloveniji poteka prvih 5 let po odkritju kožnega melanoma. Izkušnje iz tujine kažejo, da je to obdobje spremljanja pri specialist onkologu morda nekoliko predolgo.
Avstralska raziskava iz obdobja pred dopolnilnim sistemskim zdravljenjem je pokazala, da do ponovitve bolezni pride pri 13,4 % bolnikov s T1b do T4b. V 70 % se bolezen ponovi v obliki lokoregionalnih zasevkov, v 29,8 % pa v obliki oddaljenih zasevkov. Po kirurški odstranitvi lokoregionalnih zasevkov je bilo prve 2 leti brez bolezni 57.8% bolnikov, pri 10.9% je ponovno prišlo do lokoregionalne ponovitve, pri 31.3% pa do oddaljenega razsoja. Bolniki s kožnim melanomom se tako najpogosteje soočijo s ponovitvijo bolezni v prvih 2 letih po zaključku kurativnega zdravljenja. Dejavniki tveganja so kožni melanom glave in vratu, pozitivna biopsija varovalne bezgavke, debelina po Breslowu, prisotnost ulceracije in število mitoz > 3/mm2. Pozne ponovitve bolezni, po 10 letih in več, so možne, a redke. Bolniki so mladi, debelina po Breslowu nizka, biopsija varovalne bezgavke praviloma negativna, ulceracija odsotna, število mitoz nizko. Do pozne ponovitve pride pri 2,4 % bolnikov. Poleg ponovitve osnovne bolezni pa je pomembno tudi zgodnje odkritje morebitnega novega kožnega melanoma ali druge oblike kožnega raka. Pri bolnikih s kožnim melanomom je namreč tveganje za te rake zvišano. Največ novih primarnih tumorjev odkrijemo prav tako v prvih letih po začetku kurativnega zdravljenja, ocenjuje se, da pri 8-10 % bolnikov s kožnim melanomom. Bolnika sočasno z zdravljenjem in spremljanjem s strani onkologa spremlja tudi dermatolog.
Navedene lastnosti primarnega tumorja in biopsije varovalne bezgavke, ki zvečajo tveganje za ponovitev bolezni, so sočasno tudi lastnosti, ki omogočajo razvrstitev kožnega melanoma v določen stadij UICC. Zato ne preseneča, da večina svetovnih
72
priporočil spremljanje bolnikov prilagaja stadiju. Slovenska priporočila glede na stadij bolezni so navedena v tabeli 1.
Tabela 1: Priporočila spremljanja po zaključenem zdravljenju.
Stadij	Klinični	Laboratorij	Slikovne	Dermatolog	Dermoskopija
UICC	pregled*				
0 (MIS)	1.mesec	/	/	1-2/L prva 3L, 1/L do 10.L	1-2/L prva 3L, 1/L do 10.L
IA	1.mesec	/	/	1-2/L prva 3L, 1/L do 10.L	1-2/L prva 3L, 1/L do 10.L
IB	3-4/L prve	S100, LDH	UZ 2/L	1-2/L prva 3L,	1-2/L prva 3L,
	2L, 2/L 3-5L	prva 3L	prva 3L	1/L do 10.L	1/L do 10.L
IIA	3-4/L prve	S100, LDH	UZ 2/L	1-2/L prva 3L,	1-2/L prva 3L,
	2L, 2/L 3-5L	prva 3L	prva 3L	1/L do 10.L	1/L do 10.L
IIB	3-4/L prve	S100, LDH	UZ 2/L	1-2/L prva 3L,	1-2/L prva 3L,
	2L, 2/L 3-5L	prva 3L	prva 3L	1/L do 10.L	1/L do 10.L
IIC	3-4/L prve	S100, LDH	PET-CT, CT	1-2/L prva 3L,	1-2/L prva 3L,
	2L, 2/L 3-5L		+/-MRI glave 2/L prve 3L	1/L do 10.L	1/L do 10.L
III	3-4/L prve	S100, LDH	PET-CT, CT	1-2/L prva 3L,	1-2/L prva 3L,
	2L, 2/L 3-5L		+/-MRI glave 2/L prve 3L	1/L do 10.L	1/L do 10.L
IV	Glede na	S100, LDH	PET-CT, CT	1-2/L prva 3L,	1-2/L prva 3L,
	zdravljenje		+/-MRI glave 4/L prve 3L	1/L do 10.L	1/L do 10.L
*inspekcija, palpacija mesta primarnega tumorja, regionalnih bezgavk
73
Slovenska priporočila so v skladu s trenutno veljavnimi smernicami EADO in se ne razlikujejo znatno od smernic NCCN. Raziskave sicer kažejo, da se priporočila posameznih držav razlikujejo zaradi različne dostopnosti do specialistov, slikovne diagnostike in ekonomskih zmožnosti. Mnenja strokovnjakov se razhajajo tudi glede dolžine in organizacije spremljanja ter vpliva na preživetje bolnikov. Zanesljivega dokaza, da intenzivno spremljanje s pomočjo pogoste slikovne diagnostike izboljša celostno preživetje, namreč ni.
Zanimiva raziskava MELFO je pokazala, da je spremljanje bolnikov po opravljeni biopsiji varovalne bezgavke s stadijem IC in IIB, kjer si pregledi sledijo bolj poredko prve 3 leta, prav tako učinkovito. V raziskavi je 66 % bolnikov samih doma odkrilo ponovitev bolezni ali nov primarni tumor. Preživetje brez bolezni se med tradicionalno spremljano skupino in tisto z manj pregledi ni razlikovalo, prav tako je bilo zadovoljstvo bolnikov primerljivo. Rezultate je potrdila tudi naknadno opravljena metaanaliza. To nakazuje, da predvsem bolniki s prognostično bolj ugodnim kožnim melanomom ne potrebujejo pogostih kliničnih pregledov pri specialist onkologu v prvih letih po odkritju bolezni ali kasneje v življenju.
Sodobno sistemsko zdravljenje je v zadnjem desetletju temeljito spremenilo pogled klinikov na zdravljenje kožnega melanoma. Ne samo, da beležimo večletno preživetje brez bolezni pri bolnikih z oddaljenimi zasevki, dopolnilno sistemsko zdravljenje zmanjša tveganje za ponovitev bolezni pri bolnikih s stadijem III za 40 %. Še bolj kot dopolnilno je obetavno neoadjuvantno sistemsko zdravljenje. Pri bolnikih stadija III z dobrim patološkim odzivom na neoadjuvantno zdravljenje je 2-letno preživetje brez bolezni 96-%. Trenutno ni znano, kakšen je najbolj primeren način spremljanja teh bolnikov po zaključku zdravljenja.
Naraščajoča incidenca in učinkovito zdravljenje bolnikov s kožnim melanomom v Sloveniji vplivata na število pregledov v ambulantah specialistov onkologije in dermatologov. Število bolnikov in izračun teoretičnega števila letnih pregledov za bolnike z diagnozo kožnega melanoma v letu 2022 je prikazan v tabeli 2.
74
Tabela 2: Število novoodkritih bolnikov s kožnim melanomom v letu 2022 in teoretično število pregledov v skladu s slovenskimi priporočili.
Stadij UICC	Število primerov	Število pregledov/L prve 2- 3 leta (3-4/L klinični pregled, 2/L dermatolog)
IA	499	499 kl - 998 der
IB	106	318 kl - 212 der
IIA	62	186 kl - 124 der
IIB	50	150 kl - 100 der
IIC	54	162 kl - 108 der
III	80	240 kl - 160 der
IV	19	76 kl - 38 der
Skupaj	875	1581 kl - 1740 der
Survivorship - celostna podpora bolnikom z rakom
Angleški izraz Survivorship označuje obdobje po zaključenem kurativnem zdravljenju raka in bolnikove fizične, socialne, čustvene in ekonomske potrebe. Programi so namenjeni zmanjševanju dolgoročnih posledic raka in zdravljenja, promociji zdravega življenja, zmanjšanju strahu pred morebitno ponovitvijo bolezni in dvigu kakovosti življenja po zdravljenju. V večini zahodnih držav bolniki s kožnim melanomo po zaključenem kurativnem zdravljenju s strani onkološkega centra prejmejo načrt obravnave, ki ga posredujejo svojemu družinskemu zdravniku. Nekateri centri se odločijo za vodenje programa survivorshipa znotraj svoje infrastrukture, a to poteka ločeno od kurativnega zdravljenja.
Priporočajo se letni pregledi, s katerimi bolniki najpogosteje pričnejo 3. do 5. leto po zaključenem kurativnem zdravljenju. Pregledi se vrstijo doživljenjsko letno, priporočila za posameznega bolnika pa se ponovno razlikujejo glede na izhodiščni stadij bolezni. V ospredju je klinični pregled in pregled kože, odkrivanje morebitnih poznih posledic zdravljenja - limfedem, avtoimune posledice, slikovna diagnostika pa se opravlja le v primerih visokega tveganja ponovitve in na podlagi klinične slike. Sočasno poteka osnovno preventivno svetovanje in promocija zdravega načina življenja.
75
Program surviovrshipa, namenjen bolnikom s kožnim melanomom, v Sloveniji še ni v celoti izoblikovan. Na Onkološkem inštitutu Ljubljana smo v zadnjih letih ob pridobivanju akreditacije OECI in pilotnih projektih, namenjenih bolnicam z rakom dojk in bolnikom z rakom debelega črevesa in danke, že storili prve pomembne organizacijske korake. Z intenzivnim delom smo oblikovali program celostne podpore bolnikom. Z anketiranjem ob prvi obravnavi ter kasneje v določenih časovnih intervalih (4., 8., 12., 24. mesec) skušamo razumeti težave in potrebe posameznika, primerno svetovati ter posameznika usmeriti v ustrezno specialistično obravnavo (psihoonkologija, oddelek za fizikalno medicino in rehabilitacijo, prehranska in protibolečinska ambulanta, paliativna obravnava...). Že obstoječe delo je mogoče prilagoditi potrebam bolnikov s kožnim melanomom in oblikovati program celostne podpore, namenjen neposredno njim. Tudi celostna podpora mora biti, tako kot spremljanje, prilagojeno posameznim stadijem bolezni.
Zaključek
Večina sodobnih priporočil spremljanja in celostne podpore bolnikov s kožnim melanomom še vedno priporoča dva do štiri letne preglede pri specialistu onkologu prve dve do tri leta, kasneje pa enkrat ali dvakrat letno, sočasno s spremljanjem pri dermatologu. To, upoštevajoč trenutno slovensko incidenco bolezni, pomeni skupno več kot 3.000 pregledov pri specialistih letno. Glede na to, da je kožni melanom v Sloveniji bolezen z 91-odstotnim 5-letnim preživetjem in v svetu ni prepričljivih dokazov, da intenzivno spremljanje vpliva na izboljšanje preživetja, velja razmisliti o reorganizaciji spremljanja po zaključenem kurativnem zdravljenju. Sodobna onkologija posveča veliko pozornosti potrebam posameznika v času in po zaključenem zdravljenju, zato je smiselno obstoječi program celostne podpore bolnikom z rakom Onkološkega inštituta Ljubljana nadgraditi tudi s programom, namenjenim bolnikom po zaključenem kurativnem zdravljenju kožnega melanoma.
76
Literatura
1.	Deckers EA, Hoekstra-Weebers JEHM, Damude S, Francken AB, Ter Meulen S, Bastiaannet E, Hoekstra HJ. The MELFO Study: A Multicenter, Prospective, Randomized Clinical Trial on the Effects of a Reduced Stage-Adjusted Follow-Up Schedule on Cutaneous Melanoma IB-IIC Patients-Results After 3 Years. Ann Surg Oncol. 2020 May;27(5):1407-1417.
2.	Faries MB, Steen S, Ye X, Sim M, Morton DL. Late recurrence in melanoma: clinical implications of lost dormancy. J Am Coll Surg. 2013 Jul;217(1):27-34; discussion 34-6. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2013.03.007. Epub 2013 May 3. PMID: 23643694; PMCID: PMC3731060.
3.	Garbe C, Amaral T, Peris K, Hauschild A, Arenberger P, Bastholt L, Bataille V, Del Marmol V, Dreno B, Fargnoli MC, Grob JJ, Höller C, Kaufmann R, Lallas A, Lebbe C, Malvehy J, Middleton M, Moreno-Ramirez D, Pellacani G, Saiag P, Stratigos AJ, Vieira R, Zalaudek I, Eggermont AMM; European Dermatology Forum (EDF), the European Association of Dermato-Oncology (EADO), and the European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC). European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostics - Update 2019. Eur J Cancer. 2020 Feb;126:141-158.
4.	Johnston L, Starkey S, Mukovozov I, Robertson L, Petrella T, Alhusayen R. Surveillance After a Previous Cutaneous Melanoma Diagnosis: A Scoping Review of Melanoma Follow-Up Guidelines. J Cutan Med Surg. 2023 Sep-Oct;27(5):516-525.
5.	Poročilo Kliničnega registra kožnega melanoma pri Registru raka Republike Slovenije za obdobje 2018-2022; V.Zadnik, K. Lokar, S. Tomšič, T.Žagar, 2024
6.	Richter K, Stefura T, K-tos N, Tempski J, Ko-todziej-Rzepa M, Kisielewski M, Wojewoda T, Wysocki WM. Conventional versus Reduced-Frequency Follow-Up in Early-Stage Melanoma Survivors: A Systematic Review with Meta-Analysis. Curr Oncol. 2023 Mar 14;30(3):3366-3372.
7.	Toia F, Cajozzo M, Rosatti F, Di Lorenzo S, Rinaldi G, Mazzucco W, Cordova A. Effectiveness of clinical and instrumental follow-up for cutaneous melanoma. Surg Oncol. 2022 Sep; 44:101821.
8.	von Schuckmann LA, Hughes MCB, Ghiasvand R, Malt M, van der Pols JC, Beesley VL, Khosrotehrani K, Smithers BM, Green AC. Risk of Melanoma Recurrence After Diagnosis of a High-Risk Primary Tumor. JAMA Dermatol. 2019 Jun 1;155(6):688-693.
77
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z RAKOM ŠČITNICE PO ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU
Nebojša Glumac
Sektor operativnih dejavnosti, Onkološki inštitut Ljubljana Uvod
V obstoječih ATA, ESMO in slovenskih smernicah diagnostike, zdravljenja in spremljanja raka ščitnice ni nikjer navedeno točno določeno oziroma končno obdobje spremljanja bolnikov po začetnem zdravljenju. Rak ščitnice je heterogena skupina bolezni, sestavljena iz štirih glavnih podtipov; papilarni rak ščitnice (PTC), folikularni rak ščitnice (FTC), medularni rak ščitnice (MTC) in anaplastični rak ščitnice (ATC). Veliko večino primerov, cca 85 %, predstavlja PTC, zato se bomo v tem prispevku osredotočili na bolnike s PTC. Zaradi načelne podobnosti FTC, sledeče velja tudi za to skupino bolnikov.
Spremljanje bolnikov z rakom ščitnice
Orodja za spremljanje in časovni intervali spremljanja bolnikov z rakom ščitnice se razlikujejo glede na histologijo tumorja, začetno zdravljenje, začetno tveganje za ponovitev bolezni in glede na odzive na zdravljenje. TNM-klasifikacija ne napove točnega tveganja za ponovitev bolezni. Glede tveganja za ponovitev bolezni delimo bolnike na tri skupine, kar nam pomaga pri odločitvi o začetnem in adjuvantnem zdravljenju ter spremljanju. Nizko tveganje imajo bolniki z intratiroidnim rakom in manj kot 5 bezgavkami z mikrozasevki (< 0,2 cm). Srednje tveganje imajo tisti z agresivno histologijo, minimalno ekstratiroidno ekstenzijo, vaskularno invazijo in manj kot 5 metastatskimi bezgavkami premera 0,2 do 3 cm. Veliko tveganje obstaja pri bolnikih z obsežno ekstrakapsularno ekstenzijo, nepopolno odstranitvijo tumorja, zasevki v bezgavkah > 3 cm ali oddaljenimi zasevki.
Testi serumskega tireoglobulina (Tg) in UZ vratu so glavni stebri spremljanja bolnikov z rakom ščitnice. Obravnavo bolnikov je mogoče izboljšati, če zdravstveni delavci sodelujejo kot člani multidisciplinarnega tima, kar zgledno poteka na Onkološkem inštitutu Ljubljana.
78
Serumski Tg
Tiroglobulin v serumu (serumski Tg) je občutljiv označevalec za prisotnost tirocitov, vendar ne more razlikovati med normalnimi in malignimi celicami. Nezaznavne ravni imajo torej visoke negativne napovedne vrednosti, zaznavne vrednosti pa so lahko lažno pozitivne. Za zmanjšanje variabilnosti rezultatov je treba vrednosti Tg v idealnem primeru meriti vedno z istim, visoko občutljivim testom Tg. Obvezna je sočasna ocena serumskih Tg-protiteles (TgAb), saj lahko ta protitelesa motijo teste Tg in povzročijo lažno negativne ali, redkeje, lažno pozitivne rezultate. Serumski Tg je mogoče določiti v bazalnih pogojih (tj. med zdravljenjem z levotiroksinom) ali po endogeni (odvzem levotiroksina) ali eksogeni (injekcija rhTSH) stimulaciji tirotropina (TSH). Pri bolnikih, zdravljenih s totalno tiroidektomijo in ablacijo ostanka ščitnice z radiojodom (RAI), so stimulirane serumske vrednosti Tg <1 |ig/L zelo napovedne za odličen odziv na zdravljenje. Visoko občutljivi testi bazalnih ravni Tg se prav tako lahko uporabijo za preverjanje odsotnosti bolezni v bazalnih pogojih (odličen odziv < 0,2 |ig/L). Če so izvidi RAI slikanja negativni in ga spremljajo zaznavne ravni Tg, je odziv na zdravljenje razvrščen kot nedoločen ali biokemično nepopoln. V tem primeru se pozitivna napovedna vrednost povečuje s serumskim nivojem Tg, še posebej ob postopnem povečevanju vrednosti Tg na serijskih meritvah. Skoraj 60 % bolnikov, ki so imeli totalno tiroidektomijo brez pooperativnega RAI, bo imelo bazalne serumske vrednosti Tg pod 0,2 |ig/L, kar kaže na odsotnost bolezni (tj. odličen odziv na zdravljenje). Pri zaznavnih vrednostih Tg v serumu so potrebne serijske meritve Tg ob zdravljenju z levotiroksinom. Podoben pristop lahko uporabimo po lobektomiji. Zvišanje ravni Tg je zelo sumljivo za ponovitev raka ščitnice in enako velja tudi za naraščajoče ravni TgAb.
UZ vratu
UZ vratu je najučinkovitejše orodje za odkrivanje strukturne bolezni na vratu. To velja zlasti kadar so prisotni ostanki normalnega ščitničnega tkiva, ki prek izločanja Tg onemogočajo biokemično spremljanje bolezni. V kombinaciji z rezultati citologije in testi serumskega Tg lahko izvidi UZ vratu dosežejo skoraj 100-% natančnost dokazovanja strukturne bolezni na vratu. Pomanjkljivosti UZ vključujejo precejšnjo odvisnost od kirurga, visoko pogostost nespecifičnih ugotovitev in možnost nezadovoljive vizualizacije globokih struktur in tistih, ki so akustično zasenčene s kostmi ali zrakom. Slednja mesta je bolje raziskati z načini presečnega slikanja, kot so CT ali MR. Za razliko od papilarnega raka ščitnice so metastaze folikularnega raka ščitnice običajno hematogene in redko vključujejo lokoregionalne bezgavke, zato UZ vratu pri teh bolnikih uporabimo predvsem za izključitev bolezni v ležišču ščitnice.
79
Druge slikovne preiskave
Dodatne slikovne preiskave so potrebne, če je dokazan lokoregionalni in/ali sistemski razsoj, ali če obstaja sum na ponovitev bolezni. Kot na primer v primeru povišanih vrednosti Tg ali TgAb v odsotnosti UZ-prepoznavne bolezni na vratu ali pri bolnikih s srednjim do visokim tveganjem za ponovitev bolezni, ne glede na izvide UZ vratu. Rutinsko testiranje RAI po zdravljenju ni potrebno pri bolnikih z odličnim odzivom na zdravljenje (Tg < 0,2 |ig/L), ob odsotnosti protiteles anti-Tg v serumu in ob negativnem UZ vratnih bezgavk.
Diagnostični test RAI naredimo pri bolnikih s kopičenjem RAI zunaj ležišča ščitnice na poterapevtskem skenu, pri bolnikih z velikim kopičenjem RAI v ležišču ščitnice na posterapevtskem skenu, ki moti prikaz manj aktivnih mest kopičenja RAI, in v primeru perzistentne bolezni (biokemično nepopolni odgovor s serumsko koncentracijo Tg > 1 |ig/L ob zavrtem TSH oziroma s serumsko koncentracijo Tg > 10 |ig/L ob stimuliranem TSH z naraščanjem serumskih koncentracij Tg ali TgAb, ali morfološko nepopolni odgovor).
FDG pozitronska emisijska tomografija v kombinaciji s CT (PET-CT) je uporabna metoda za ocenjevanje obsega bolezni in opredelitev prognoze. Njena občutljivost je okoli 94 %, specifičnost pa med 80 % in 84 %. PET-CT je bolj občutljiv kot test RAI pri bolnikih z negativnimi presečnimi slikovnimi študijami, koncentracijo Tg v serumu >10 |ig/L ali agresivno histologijo (npr. agresiven papilarni rak ščitnice, slabo diferenciran rak ščitnice, široko invazivni folikularni rak ščitnice). Sprejem FDG je povezan s slabšo prognozo in z odpornostjo na zdravljenje z RAI, vendar ni zanesljiv napovedovalec rasti tumorja. PET-CT je prva linija izotopske slikovne preiskave za bolnike z boleznijo, odporno na RAI.
Dodatne načine presečnega slikanja je treba izbrati glede na anatomsko regijo, ki jo je treba raziskati. CT je najboljši za slikanje vratu in prsnega koša. Dodatek kontrasta se uporablja za prikaz vratu in mediastinalnih bezgavk, vendar ne za pljuča. Vse oblike zdravljenja z RAI je treba odložiti vsaj šest tednov po uporabi katerega koli jodiranega kontrastnega sredstva. Slikanje z MR s kontrastom je primerno za prikaz vratu, jeter, kosti in možganov, a ne pljuč in mediastinuma. Pri sumu na prizadetost zračnega ali prebavnega trakta je treba le te vedno oceniti še endoskopsko.
80
Načrt spremljanja
Vsi bolniki z rakom ščitnice morajo imeti kontrolni UZ vratu in serumske vrednosti Tg in TgAb določene 6-18 mesecev po primarnem kirurškem zdravljenju (z ali brez RAI terapije). Naknaden načrt spremljanja je odvisen od prvotno ocenjenega tveganja za ponovitev bolezni in glede na odzive na zdravljenje.
Bolnike z nizkim tveganjem za ponovitev, ki nimajo dokazov strukturne bolezni ob prvem kontrolnem obisku je mogoče spremljati z občasnimi (12-24 mesecev) ocenami Tg in TgAb. Ponovni UZ vratu se opravi po potrebi, odvisno od serumske ravni Tg in TgAb. Podobno velja za bolnike s srednjim tveganjem za ponovitev z odličnim odzivom na zdravljenje. Ravni TSH je treba vzdrževati v nizkem normalnem območju (0,5-2 mlU/l). Kot že rečeno na začetku, je protokol za spremljanje minimalno invazivnih folikularnih rakov ščitnice enak protokolu za papilarni rak ščitnice z nizkim tveganjem, čeprav ne obstajajo definitivni dokazi, ki podpirajo tak pristop. Bolniki s papilarnim rakom ščitnice z nizkim ali srednjim tveganjem z biokemično nepopolnim ali nedoločenim odzivom na zdravljenje morajo imeti izmerjen serumski Tg in TgAb ter UZ vratu vsakih 6-12 mesecev. Naraščajoče ravni Tg ali TgAb zahtevajo nadaljnje slikovne preiskave. Pri bolnikih z vmesnim tveganjem za ponovitev bolezni je priporočena blaga supresija TSH (0,1-0,5 mlU/l).
Pri bolnikih z visoko rizičnimi papilarnimi raki ščitnice, slabo diferenciranimi raki ščitnice oz. široko invazivnimi folikularnimi raki ščitnice je treba določati serumske vrednosti Tg in TgAb vsakih 6-12 mesecev, če je odziv na zdravljenje odličen ali biokemično nedoločen/nepopoln. Dodatne slikovne preiskave je treba ponoviti, če je vztrajno povišan Tg ali TgAb. Za bolnike, pri katerih je izhodiščno tveganje ponovitve visoko, je priporočljiva bolj poglobljena slikovna obdelava, tudi če serumske ravni Tg ostanejo ali postanejo nezaznavne, saj lahko odsotnost krožečega Tg preprosto odraža dediferenciacijo morebitnega preostalega tumorskega tkiva. Serumske vrednosti TSH je treba zmanjšati pri vseh bolnikih z biokemičnim nepopolnim ali nedoločenim odzivom na zdravljenje (0,1-0,5 mlU/l). Bolnike s strukturno nepopolnimi odgovori lahko damo na aktivni nadzor ali jih napotimo na lokalno ter sistemsko zdravljenje.
81
Literatura
1.	Brassard M, Borget I, Edet-Sanson A et al. Long-term follow-up of patients with papillary and follicular thyroid cancer: a prospective study on 715 patients. J Clin Endocrinol Metab 2011; 96(5): 1352-1359.
2.	Durante C, Montesano T, Attard M et al. Long-term surveillance of papillary thyroid cancer patients who do not undergo postoperative radioiodine remnant ablation: is there a role for serum thyroglobulin measurement? J Clin Endocrinol Metab 2012; 97(8): 2748-2753.
3.	Grani G, Ramundo V, Falcone R et al. Thyroid cancer patients with no evidence of disease: the need for repeat neck ultrasound. J Clin Endocrinol Metab 2019; 104(11): 4981-4989.
4.	Haugen BR, Alexander EK, Bible KC et al. 2015 American Thyroid Association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer: the American Thyroid Association Guidelines Task Force on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid 2016; 26(1): 1-133. 9. Mitchell AL, Gandhi A, Scott-Coombes D, Perros P. Management of thyroid cancer: United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines. J Laryngol Otol 2016; 130(S2): S150-S160.
5.	Lamartina L, Grani G, Durante C, Filetti S. Recent advances in managing differentiated thyroid cancer. F1000Res 2018; 7: 86. 52. Giovanella L, Clark PM, Chiovato L et al. Thyroglobulin measurement using highly sensitive assays in patients with differentiated thyroid cancer: a clinical position paper. Eur J Endocrinol 2014; 171(2): R33-R46.
6.	Leboulleux S, Schroeder PR, Schlumberger M, Ladenson PW. The role of PET in follow-up of patients treated for differentiated epithelial thyroid cancers. Nat Rev Endocrinol 2007; 3(2): 112-121.
7.	Leenhardt L, Erdogan MF, Hegedus L et al. 2013 European Thyroid Association guidelines for cervical ultrasound scan and ultrasoundguided techniques in the postoperative management of patients with thyroid cancer. Eur Thyroid J 2013; 2(3): 147-159.
8.	Robbins RJ, Larson SM. The value of positron emission tomography (PET) in the management of patients with thyroid cancer. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22(6): 1047-1059.
9.	Torlontano M, Attard M, Crocetti U et al. Follow-up of low risk patients with papillary thyroid cancer: role of neck ultrasonography in detecting lymph node metastases. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89(7): 3402-3407.
82
SPREMLJANJE BOLNIKOV Z MALIGNIM LIMFOMOM PO ZAKLJUČENEM ZDRAVLJENJU
Urška Rugelj
Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za zdravljenje malignih limfomov, Zaloška 2, 1000 Ljubljana
Povzetek
Maligni limfomi predstavljajo 2,5-6 % vseh rakov in njihova incidenca predvsem na račun bolnikov z ne-Hodgkinovim limfomom raste. Velik delež bolnikov se povsem pozdravi ali pa doseže dolgotrajne zazdravitve. Prvih pet oz. deset let spremljanja bolnikov po zaključenem zdravljenju opravljajo specializirane ustanove za zdravljenje limfomov in je spremljanje usmerjeno tako v odkrivanje ponovitve bolezni kot iskanje zgodnejših in poznih posledic zdravljenja. Za tem se bolniki spremljajo pri izbranih osebnih zdravnikih. Bolniki, ki so zboleli pred 30. letom, se doživljenjsko spremljajo v ambulanti za sledenje poznih posledic na Onkološkem inštitutu Ljubljana. Sheme preiskav za spremljanje se razlikujejo glede na podtip limfoma in vrsto zdravljenja, ki jo je bolnik prejel. V spremljanju posledic zdravljenja se osredotočamo na dva najpomembnejša vzroka kasnejše zbolevnosti, in sicer srčno-žilne bolezni in sekundarni raki. Spremljanje bolnikov je ključno ne le za nadzor nad maligno boleznijo temveč tudi za ohranjanje kakovosti življenja po ozdravitvi.
Uvod
Limfoidne novotvorbe predstavljajo v Sloveniji med 2,5 in 6 % vseh rakov. V letu 2020 je incidenca znašala 864 in s časom raste na račun vedno večjega števila bolnikov z ne-Hodgkinovim limfomom (NHL). Medtem ko incidenca ne-Hodgkinovega limfoma s starostjo eksponentno raste, Hodgkinov limfom (HL) v pojavnosti stagnira. Z uspešnim zdravljenjem lahko velik delež bolnikov povsem ozdravimo ali pa vsaj zazdravimo. Zadnji podatki portala Slora kažejo, da je 5-letno relativno preživetje bolnikov z ne-Hodgkinovim limfomom 63,6-% in bolnikov s Hodgkinovim limfomom 84,1-%, 10-letno preživetje pa 54,6-% oz. 83-%.
Pri bolnikih z agresivnim ne-Hodgkinovim limfomom se bolezen (neupoštevaje podtip in prognostični indeks) ponovi pri približno 40 % tistih, ki so s prvim redom zdravljenja dosegli remisijo, pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom pa pri približno 25 %. Pri obeh vrstah je v manj kot 10 % bolezen izhodiščno neodzivna na zdravljenje. Največje tveganje za ponovitev bolezni je v prvih dveh letih po zaključenem zdravljenju.
83
Indolentne limfome in kronične levkemije pri 90 % bolnikov odkrijemo v razširjenem stadiju, kjer je ozdravitev s konvencionalnim zdravljenjem malo verjetna. Pri teh bolnikih ob odsotnosti simptomov zdravljenje odložimo in bolnike aktivno spremljamo. V prvi vrsti limfome zdravimo s sistemskim zdravljenjem z dodatkom obsevanja ali brez.
Po zaključenem zdravljenju bolnike spremljamo z namenom zgodnjega odkrivanja ponovitve bolezni (predvsem v prvih dveh letih) ter spremljanja neželenih učinkov zdravljenja.
Spremljanje bolnikov po zdravljenju glede na tip limfoma
Spremljanje je usmerjeno v naslednja področja:
•	odkrivanje znakov ponovitve bolezni,
•	spremljanje akutnih neželenih učinkov zdravljenja,
•	odkrivanje poznih posledic zdravljenja.
Smernice spremljanja bolnikov s Hodgkinovim limfomom
Bolnike s Hodgkinovim limfomom spremljamo sprva v trimesečnih razmikih prvih 6 mesecev, nato pa v šestmesečnih razmikih do 4. leta. Sledijo letne kontrole, ki se izvajajo v specializirani ustanovi za zdravljenje limfomov do vključno 5. leta po zdravljenju, zatem pri izbranem osebnem zdravniku po v naprej pripravljenih priporočilih.
Ob pregledu je potrebna natančna anamneza, klinični pregled in laboratorijske preiskave, ki vsebujejo celotno krvno sliko s sedimentacijo in biokemične preiskave za oceno ledvične in jetrne funkcije, LDH in proBNP, ter v primeru obsevanja vratu TSH 1-krat letno. Pri mlajših bolnikih je 1-krat letno treba kontrolirati tudi testosteron (po presoji še TSH in inhibin B) oz. estrogen.
Slikovne preiskave (CT prizadetih mest) so potrebne 3-6 mesecev po zaključenem zdravljenju za potrditev remisije, ev. še po 12 mesecih, nato rutinske slikovne preiskave za odkrivanje ponovitve bolezni niso več potrebne, če ni klinične indikacije. Pri bolnikih je glede na prejeto zdravljenje potrebno opravljanje preiskav za odkrivanje kardiotoksičnosti, pulmotoksičnosti in zgodnjega odkrivanja sekundarnih malignomov.
84
Smernice spremljanja bolnikov z agresivnimi ne-Hodgkinovim limfomi Bolnike z agresivnimi oblikami ne-Hodgkikovih limfomov spremljamo sprva v tri- do štirimesečnih razmikih prvo leto, nato v šestmesečnih razmikih do 4. leta in zatem enkrat letno. Prvih pet let se kontrole izvajajo v specializirani ustanovi za zdravljenje limfomov do vključno 5. leta, nato po priporočilih pri izbranem osebnem zdravniku. Slikovne preiskave so indicirane 3-6 mesecev po zaključenem zdravljenju ter po 12 in opcijsko 24 mesecih (CT prizadetih mest, lahko tudi UZ in RTG). Kasneje so slikovne preiskave potrebne v primeru klinične indikacije.
Ob pregledu je potrebna anamneza, klinični pregled in laboratorijske preiskave ter preiskave za spremljanje oz. iskanje posledic zdravljenja kot pri bolnikih s Hodgkinovim limfomom.
Smernice spremljanja bolnikov z indolentnimi limfomi in kroničnimi levkemijami
Bolnike po zaključenem zdravljenju sledimo v tri- do štirimesečnih razmikih prvi dve leti, nato v šestmesečnih razmikih nadaljnja tri leta, nato enkrat letno. Vsaj 10 let po zdravljenju jih spremljamo v ustanovi, specializirani za zdravljenje limfomov. Ob pregledu opravimo anamnezo in klinični pregled ter laboratorijsko preiskavo celotne krvne slike in biokemije z LDH. V primeru obsevanja vratu 1-krat letno izmerimo TSH in v primeru zdravljenja z antraciklini proBNP ter glede na podtip limfoma monoklonske imunoglobuline ter IgG.
Slikovne preiskave (UZ) izvajamo v šest- do devetmesečnih razmikih prvi dve leti, nato opcijsko enkrat letno in RTG prsnih organov v dveh projekcijah opravimo enkrat letno ali v primeru klinične simptomatike. Rutinske CT-preiskave in PET-CT-preiskava za spremljanje niso indicirane.
Ciljane preiskave za ugotavljanje neželenih učinkov zdravljenja opravljamo glede na vrsto zdravljenja, ki ga je bolnik prejemal.
Vsi bolniki ne glede na vrsto limfoma in zdravljenja, ki so zboleli pred 30. letom starosti, se po zaključenem spremljanju pri lečečem onkologu doživljenjsko spremljajo v ambulanti za sledenje poznih posledic.
85
Dodatno sledenje bolnikov glede na vrsto zdravljenja
Zdravljenje z antraciklini +/- obsevanje prsnega koša
Pri bolnikih po zdravljenju z antraciklini aktivno spremljamo funkcijo srca. Bolnike glede na skupni odmerek razdelimo v tri skupine tveganja in temu prilagodimo spremljanje:
•	Nizko tveganje za srčno-žilne dogodke (manj kot 100 mg/m2 doksorubicina, RT<5 Gy)
o Usmerjena anamneza enkrat letno, ocena dejavnikov tveganja, proBNP
•	Srednje tveganje za srčno-žilne dogodke (100-249 mg/m2 doksorubicina, RT 5-15 Gy)
o Usmerjena anamneza enkrat letno, ocena dejavnikov tveganja,
proBNP o UZ srca vsakih 5 let
•	Visoko in zelo visoko tveganje za srčno-žilne dogodke (več kot 250 mg/m2 doksorubicina, več kot 100 mg/m2 doksorubicina + RT 5-15 Gy, ali RT >15 Gy)
o Usmerjena anamneza enkrat letno, ocena dejavnikov tveganja, proBNP
o UZ srca 1., 3. in 5. leto po zaključenem zdravljenju, nato na 5 let oz. pogosteje, če so zboleli mladi oz. glede na mnenje kardiologa.
Zdravljenje z bleomicinom +/- obsevanje prsnega koša
Pri bolnikih svetujemo obrobno testiranje pljučne funkcije vključno z difuzijo za prepoznavanje pljučne toksičnosti.
Zdravljenje z obsevanjem vratu
Indicirana je 1-krat letna kontrola TSH zaradi večjega tveganja za nastanek hipotireoze ter UZ vratu vsake 2-3 leta zaradi večjega tveganja nastanka raka ščitnice in slinavk.
Zdravljenje z obsevanjem prsnega koša
Bolnicam svetujemo redno samopregledovanje dojk in 8 let po zaključenem zdravljenju izhodiščno mamografijo in nato na 1 leto (če so zbolele pred 30. letom) oz. na 1,5-2 leti do 50. leta, nato vključitev v program DORA.
Zaradi povečanega tveganja za razvoj pljučnega raka odsvetujemo kajenje, slikovne preiskave pa so zaenkrat indicirane le v primeru simptomov na področju dihal.
86
Zdravljenje z obsevanjem trebuha
Zaradi večje možnosti nastanka solidnih rakov v trebuhu ter raka debelega črevesja in danke svetujemo UZ trebuha na 1,5 leto ter kolonoskopijo vsakih 5 let po 35. letu in 5 let po zdravljenju. Namesto kolonoskopije lahko bolniki opravljajo test blata na prikrito krvavitev.
Zaključek
Spremljanje bolnikov po zaključenem zdravljenju malignih limfomov je pomembno tako za odkrivanje ponovitve bolezni, kot tudi za spremljanje akutnih neželenih učinkov zdravljenja in zgodnje prepoznavanje poznih posledic zdravljenja. Po trenutno veljavnih priporočilih se v Sloveniji bolniki z agresivnimi limfomi po zdravljenju spremljajo v specializirani ustanovi za zdravljenje limfomov pet let, bolniki z indolentnimi limfomi pa deset let po uspešnem zaključku zdravljenja. Za tem se spremljajo pri izbranem osebnem zdravniku in za to prejmejo tudi navodila. Največja pojavnost ponovitve bolezni pri agresivnih podtipih limfoma je v prvih dveh letih po zaključku zdravljenja in če do nje v dveh letih ne pride, bolnike bolj ogrožajo srčno-žilni zapleti in sekundarne neoplazme. Tako je potrebno našo obravnavo usmeriti širše in prilagoditi vsakemu bolniku posebej glede na zdravljenje, ki ga je prejel.
87
Literatura
1.	Dreyling M, Campo E, Hermine O, et al. Newly diagnosed and relapsed mantle cell lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2017 Jul 1;28:iv62-71.
2.	Dreyling M, Ghielmini M, Rule S, et al. Newly diagnosed and relapsed follicular lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-upt^. Annals of Oncology. 2021 Mar 1;32(3):298-308.
3.	Eichenauer DA, Aleman BM, André M, et al. Hodgkin lymphoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology. 2018 Oct 1;29:iv19-29.
4.	http://www.slora.si/analizaslo
5.	Jezeršek Novakovič B. Priporočila za obravnavo bolnikov z malignimi limfomi [Internet]. Elektronska izd. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2024. 1 spletni vir (1 datoteka PDF (97 )). Dostopno na: https://www.onko-i.si/priporocila
6.	Lyon AR, Lopez-Fernandez T, Couch LS et al. 2022 ESC Guidelines on cardio-oncology developed in collaboration with the European Hematology Association (EHA), the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ESTRO) and the International Cardio-Oncology Society (IC-OS) Developed by the task force on cardio-oncology of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal-Cardiovascular Imaging. 2022 Oct 1;23(10):e333-465.
7.	Tilly H, Da Silva MG, Vitolo U, et al. Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology. 2015 Sep 1;26:v116-25.
88
SPREMLJANJE POZNIH POSLEDIC PO ZDRAVLJENJU RAKA V OTROŠTVU, MLADOSTI IN MLADI ODRASLI DOBI
Urška Rugelj
Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za zdravljenje malignih limfomov, Zaloška 2, 1000 Ljubljana
Povzetek
Ob izboljšanju preživetja bolnikov z rakom v otroštvu, mladosti in mladi odrasli dobi je spremljanje poznih posledic zdravljenja raka vedno bolj pomembno. V obravnavi bolnikov je v ospredju preventiva, zgodnje odkrivanje in ustrezna obravnava teh posledic za izboljšanje kakovosti življenja preživelih. Pozne posledice delimo na tri glavne sklope: somatske okvare, sekundarne tumorje ter psihološke in socialne težave. Somatske okvare vključujejo bolezni srca, endokrine posledice, okvare pljuč, ledvic, jeter in drugih organov. Najpogostejši sekundarni tumorji so rak dojk, rak ščitnice, rak debelega črevesja in danke, raki centralnega živčnega sistema ter kožni raki. Predstavljamo dejavnike tveganja za nastanek bolezni in priporočila za spremljanje oz. diagnostiko. Poleg somatskih posledic pa je pomembno spremljanje tudi psiholoških posledic ter bolnikovega funkcioniranja v vsakdanjem življenju.
Uvod
Z napredovanjem uspešnosti zdravljenja raka narašča število bolnikov, ki so po diagnozi raka ozdraveli. Poleg samega zdravljenja je pomembno tudi spremljanje poznih posledic, posebej tistih, ki so se zaradi raka zdravili v otroštvu, mladosti in mladi odrasli dobi (AYA), saj so bolj dovzetni za resne pozne posledice. Po podatkih slovenskega Registra raka je pri otrocih, ki so preboleli raka, 5-letno preživetje 86-%. Iz tuje literature pa lahko zasledimo, da je celotna kumulativna umrljivost otrok 30 let po diagnozi kar 18 %. V prvih letih po zdravljenju je najpogostejši vzrok tega primarna bolezen, nato pa so vedno bolj pogoste smrti zaradi sekundarnih rakov, srčno-žilnih bolezni in pljučnih bolezni. Pozne posledice delimo v tri večje skupine - somatske okvare, sekundarni tumorji in psihološke posledice. Preventiva, zgodnje odkrivanje in obravnava poznih posledic povečujejo kakovost življenja bolnikov po prebolelem raku. 75 % preživelih ima eno ali celo več poznih posledic zdravljenja. Cilj vodenja bolnikov je poleg spremljanja že prisotnih okvar in usmerjanja bolnikov k ustreznemu specialistu, predvsem zgodnje odkrivanje novih/poznih okvar v njihovi asimptomatski fazi. Na Onkološkem inštitutu Ljubljana že od leta 1986 deluje Ambulanta za sledenje
89
poznih posledic zdravljenja. Sprva so se v njej vodili bolniki, ki so zboleli do 16. leta starosti, nato so bili vključeni še vsi bolniki, ki so zboleli za katerimkoli rakom do 18. leta in bolniki z limfomom, ki so zboleli do 30. leta starosti. Spremljanje je predvideno doživljenjsko. Z namenom kakovostne oskrbe bolnikov so nastale panevropske smernice spremljanja bolnikov iz skupine AYA.
Somatske okvare
Srce in ožilje
Po onkološkem zdravljenju imajo bolniki povišano tveganje za kardiomiopatijo (po zdravljenju z antraciklini in/ali obsevanju v področju srca), koronarno bolezen, aritmije, bolezni perikarda, zaklopk in aterosklerozo (po obsevanju). Ob tem imajo nekateri bolniki dodatno povečano tveganje za dislipidemijo (obsevanje celega telesa (TBI), presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC)) in arterijsko hipertenzijo (nefrektomija, obsevanje ledvice, kemoterapija z ifosfamidom, derivati platine, nitrozoureo ali imunosupresivi).
Glede na vrsto zdravljenja so bolniki razvrščeni v skupine tveganja za okvare srca, čemur prilagajamo tudi pogostost preiskav. Opravljamo UZ srca, dopolnilno lahko tudi določanje proBNP, spremljanje samo z določanjem proBNP pa ni primerno. Po potrebi bolnike napotimo na pregled h kardiologu.
Visoko tveganje: kumulativni odmerek antraciklinov > 250 mg/m2 ali RT > 35 Gy na predel srca ali kumulativni odmerek antraciklinov > 100-250 mg/m2 v kombinaciji z RT > 15 Gy: spremljanje z UZ srca vsake 2-3 leta
Srednje tveganje: kumulativni odmerek antraciklinov > 100-250 mg/m2 ali RT > 15 Gy: spremljanje z UZ srca vsakih 5 let
Nizko tveganje: kumulativni odmerek antraciklinov < 100 mg/m2 : redno spremljanje z UZ srca ni smiselno.
Endokrine posledice
Endokrine okvare po zdravljenju raka se pojavljajo pri 40-50 % bolnikov, ki so bili zdravljeni zaradi raka v otroštvu, mladosti ali mladi odrasli dobi. Pri otrocih, ki so bili zdravljeni z obsevanjem v področju hipotalamusa in hipofize, s tumorjem centralnega živčevja ali operacijo v tem področju imajo veliko tveganje za okvaro omenjene osi. Nižje, vendar še vedno povečano tveganje imajo otroci, ki so prejeli obsevanje TBI ali bili zdravljeni zaradi hidrocefalusa. Spremljanje je potrebno vsaj 15 let po zdravljenju, in sicer po 1 letu, nato vsakih 6 mesecev v predpubertetnem in peripubertetnem obdobju in nato letno. Poleg kliničnega pregleda s poudarkom na primernem razvoju laboratorijsko testiramo nivo ščitničnih hormonov (TSH in prosti T4) ter jutranji kortizol, pri odraslih pa dodatno nivo IGF-I ter pri moških jutranji
90
testosteron in LH, pri ženskah pa estradiol, FSH in LH. Po potrebi bolnike napotimo k endokrinologu. Pri bolnikih vsaj na dve leti kontroliramo višino, težo in ITM. Bolnice, ki so bile zdravljenje z alkilirajočimi agensi ali prokarbazinom, obsevanjem v področju jajčnikov ali glave, presaditvijo krvotvornih matičnih celic ali imele ovariektomijo, so bolj ogrožene za prezgodnjo insuficienco jajčnikov in zmanjšano plodnost. V pred- in peripubertetnem obdobju spremljamo rast in razvoj in ob zaostanku ali primarni amenoreji po 16. letu oz. težavah v menstrualnem ciklusu v postpubertetnem obdobju testiramo FSH in estradiol. Ob odstopanjih bolnico napotimo na nadaljnjo obravnavo, ob tem pa poudarimo pomen nadomestnega zdravljenja ob prezgodnji menopavzi zaradi tveganj, ki jih predstavlja pomanjkanje estrogena.
Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s kemoterapijo z alkilirajočimi agensi, presaditvijo krvotvornih matičnih celic ali obsevanjem področja testisov ali glave oz. imeli orhidektomijo, je povečano tveganje za gonadotoksičnost, motnje plodnosti in spolno disfunkcijo (tudi pri prisotnem hipogonadizmu). V pred- in peripubertetnem obdobju spremljamo rast in razvoj, v postpubertetnem pa laboratorijsko kontroliramo jutranji nivo testosterona, ob sumu na hipogonadizem pa tudi LH vsaj na 2 do 3 leta.
Bolezni ščitnice
Bolniki, ki so obsevali vrat/medplučje, bili zdravljeni z radiojodom, MIBG ali alogeno presaditvijo krvotvornih matičnih celic so bolj ogroženi za moteno delovanje ščitnice. Priporoča se spremljanje ščitničnih hormonov 1-krat letno do 18. leta, nato vsake 2-3 leta. Bolniki, ki so obsevali predel ščitnice ali prejeli terapijo z MIBG, so bolj ogroženi za nastanek raka ščitnice. Spremljamo jih s kliničnim pregledom ob vsakem obisku oz. z UZ ščitnice vsakih 3 do 5 let, z začetkom 5 let po zdravljenju.
Okvara pljuč
Zdravljenje s kemoterapijo z karmustinom, lomustinom, busulfanom, bleomicinom, obsevanje predela pljuč, alogena presaditev prsnega koša ali operacija v predelu prsnega koša povečujejo tveganje za okvaro pljuč. Redno izvajanje preiskav ni indicirano, opravlja se jih le ob težavah. Opcijsko jih opravimo prvič ob pričetku spremljanja poznih posledic. Svetujemo cepljenje proti pnevmokoku in/ali gripi glede na lokalne smernice. Potrebno je spodbujanje k izogibanju kajenja oz. opustitvi le tega in zmanjšanju izpostavljenosti okoljskemu dimu.
Okvara ledvic
Bolniki, ki so prejemali zdravljenje z ifosfamidom, cisplatinom, karboplatinom, obsevanjem predela ledvic in urinarnega trakta ali imeli nefrektomijo ali presaditev krvotvornih matičnih celic, so ogroženi za okvaro ledvic. Bolnikom vsaj vsakih 5 let
91
opravimo laboratorijsko kontrolo krvi in urina (glomerulna funkcija, proteinurija, kreatinin, elektroliti v krvi, glukoza in fosfat v urinu). Svetujemo glede previdnosti pri uporabi nefrotoksičnega zdravljenja.
Pozna okvara jeter
V sklopu pozne okvare jeter lahko pride do jetrne fibroze, ciroze, okvare hepatocitov, hepatobiliarne okvare ali motene sintetske funkcije jeter. Dejavniki tveganja so obsevanje predela jeter, operacija jeter, kemoterapija z metotreksatom, merkaptopurinom, tiogvaninom, daktinomicinom, busulfanom, presaditev krvotvornih matičnih celic, zapleti zdravljenja kot so GVHD, sindrom obstrukcije sinusoidov ali kr. virusni hepatitisi. Jetrne encime ter feritin (za ugotavljanje preobremenitve z železom) kontroliramo ob pričetku spremljanja v ambulanti poznih posledic.
Okvare drugih organov:
•	kronična bolečina/nevropatska bolečina
•	z rakom povezana utrujenost
•	okvare kosti (osteonekroza, znižana kostna gostota, skolioza in kifoza)
•	težave s sluhom
•	težave z zobmi
•	limfedem
•	pogoste okužbe.
Sekundarni tumorji
Rak dojk
Za raka dojk so ogrožene bolnice, ki so prejele RT> 10 Gy na področje dojk oz. obsevanje zgornjega abdomna, kjer so bile v obsevalnem polju tudi dojke. Najbolj so ogrožene bolnice, ki so se z obsevanjem zdravile v času pubertete. S presejanjem pričnemo po 25. letu oz. 8 let po obsevanju. Enkrat letno morajo bolnice opraviti MR dojk in/ali mamografijo. Vsem bolnicam svetujemo tudi redno samopregledovanje dojk, ne glede na vrsto zdravljenja.
Rak ščitnice - glej zgoraj
Rak centralnega živčnega sistema
Bolniki, ki so bili izpostavljeni obsevanju glave, so bolj ogroženi za sekundarni rak področja centralnega živčnega sistema . V okviru spremljanaj se ob vsakem obisku svetuje nevrološka ocena s poudarkom na simptomih na področju centralnega živčnega sistema. Za enkrat jasnih priporočil glede redne slikovne diagnostike ni.
92
Rak debelega črevesja in danke
Večjo ogroženost za nastanek raka debelega črevesja in danke imajo bolniki, ki so obsevali predel kolona in rektuma. Pri spremljanju priporočamo kolonoskopijo vsakih 5 let po 30. letu in 5 let po koncu zdravljenja. Alternativno lahko na tri leta bolnik opravi test blata na prikrito krvavitev. Malignomi kože
Bolniki, ki so bili zdravljeni z obsevanjem, in tisti, ki so po presaditvi krvotvornih matičnih celic imeli GVHD kože, so bolj ogroženi za nastanek melanomskih in nemelanomskih kožnih rakov. Bolnikom svetujemo samopregledovanje kože vsaj vsakih 6 mesecev ter zdravniški pregled kože vsaj na dve leti. Ob sumljivih spremembah je treba bolnika napotiti k dermatologu.
Psihološke in socialne težave
•	Težave z duševnim zdravjem (anksioznost, depresija, posttravmatska stresna motnja...)
•	Nevrokognitivne težave
•	Učne težave
•	Težave z zaposlitvijo
•	Socio-ekonomske težave
Zaključek
Zdravljenja raka otrok, mladostnikov in mladih odraslih je v zadnjih desetletjih izrazito napredovalo. Preživetje bolnikov je visoko, v času spremljanja pa je prisotna večja pozna celostna umrljivost glede na celotno populacijo. Spremljanje poznih posledic je pomemben del celostne oskrbe bolnikov z zgodnjo prepoznavo poznih posledic še v asimptomatski fazi in njihovo zgodnje zdravljenje. Sistematično spremljanje poznih posledic nam daje tudi informacije za nadaljnje raziskave in eventualno prilagoditev zdravljenj za zmanjševanje tako zgodnje toksičnosti kot tudi pozne. V ambulanti za pozne posledice bolnik potrebuje celostno obravnavo, za kar bi v ambulanti poleg zdravnikov in diplomirane medicinske sestre potrebovali glede na težave bolnikov še vsaj pomoč psihologov in socialnih delavcev za obravnavo psiho-socialnih težav.
93
Literatura
1.	Armstrong GT, Liu Q, Yasui Y, Neglia JP, Leisenring W, Robison LL, Mertens AC. Late mortality among 5-year survivors of childhood cancer: a summary from the Childhood Cancer Survivor Study. Journal of clinical oncology. 2009 May 5;27(14):2328.
2.	Erman N, Todorovski L, Jereb B. Late somatic sequelae after treatment of childhood cancer in Slovenia. BMC Research Notes. 2012 Dec;5:1-0.
3.	https://www.ighg.org/
4.	Otth M, Kasteler R, Mulder RL, Agrusa J, Armenian SH, Barnea D, et al. Recommendations for surveillance of pulmonary dysfunction among childhood, adolescent, and young adult cancer survivors: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. EClinicalMedicine. 2024 Mar 1;69.
5.	Suh E, Stratton KL, Leisenring WM, Nathan PC, Ford JS, Freyer DR, et al. Late mortality and chronic health conditions in long-term survivors of early-adolescent and young adult cancers: a retrospective cohort analysis from the Childhood Cancer Survivor Study. The Lancet Oncology. 2020 Mar 1;21(3):421-35.
6.	Van Iersel L, Mulder RL, Denzer C, Cohen LE, Spoudeas HA, Meacham LR, et al. Hypothalamic-pituitary and other endocrine surveillance among childhood cancer survivors. Endocrine reviews. 2022 Oct 1;43(5):794-823.
7.	van Kalsbeek RJ, van der Pal HJ, Kremer LC, Bardi E, Brown MC, Effeney R, et al. European PanCareFollowUp Recommendations for surveillance of late effects of childhood, adolescent, and young adult cancer. European journal of cancer. 2021 Sep 1;154:316-28.
8.	Zadravec-Zaletel L, Štrbac D, Kos G, Toplak M, Smrdel U, Skoblar Vidmar M, in drugi. Priporočila za sledenje poznih posledic po zdravljenju raka v otroštvu, adolescenci in mladi odrasli dobi [Internet]. Elektronska izd. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2023. 1 spletni vir (1 datoteka PDF (37 )). Dostopno na: https://www.onko-i.si/priporocila
94
SPREMLJANJE BOLNIKOV IN NJIHOVIH ZDRAVIH SVOJCEV PO DIAGNOZI DEDNE PREDISPOZICIJE ZA RAKA
Mateja Krajc
Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za onkološko klinično genetiko, Zaloška 2, 1105 Ljubljana
Povzetek
Vsaj pet odstotkov vseh novih diagnoz raka povezujemo z dedno predispozicijo. Posamezniki, ki podedujejo patogeno ali verjetno patogeno različico, so bolj ogroženi, da bodo zboleli za rakom, ki ga povezujemo z določenim dednim sindromom oziroma z okvaro določenega gena. Običajno te posameznike, ne glede na to, ali so že zboleli za rakom ali ne, vabimo na presejalne preglede za rake, za katere so ogroženi. Večinoma je program spremljanja organiziran skladno s trenutno uveljavljenimi mednarodnimi smernicami in konsenzom strokovnjakov na področjih, kjer nimamo dovolj z dokazi podrtih ukrepov zaradi redkosti sindroma. Prav zato velikokrat spremljanje sloni na klinični presoji zdravnika, ki te posameznike obravnava, upoštevajoč splošno zmogljivost, zdravstveno stanje, morebitne pridružene bolezni in pričakovano življenjsko dobo. Zato mnoge države uporabljajo spremljanja v okviru raziskovalnih projektov, kjer se optimalni intervali spremljanja in določitev primernih presejalnih testov za zgodnje odkrivanje raka pri redkih dednih sindromih za raka šele razvijajo. Tako kot je že dokazano pri presejalnih programih za raka, kamor vključujemo splošno populacijo, je tudi pri presejanju bolj ogroženih lahko prisotna psihološka stiska. Med spremljanjem namreč veliko razmišljajo o tem, ali jim bo odkrit rak, zaradi katerega so zboleli in/ali umrli njihovi svojci. V tej populaciji je zato še posebej pomembno, da posameznikom nudimo ustrezno svetovanje pred vključitvijo v program spremljanja, predamo natančen protokol pregledov in predstavimo prednosti in omejitve presejanja in spremljanja ter nudimo ustrezno psihološko pomoč.
Uvod
Po ocenah je vsaj pet odstotkov vseh novih diagnoz raka povezanih z dedno predispozicijo. Te bolnike lahko prisotnost dednega sindroma ogroža, da z večjo verjetnostjo zbolijo za novim rakom, ki je povezan z genetsko okvaro. Posamezniki, ki podedujejo patogeno ali verjetno patogeno različico, so lahko torej visoko ogroženi, da bodo zboleli za raki, ki jih povezujemo z določenim dednim sindromom oziroma z okvaro določenega gena. Običajno te posameznike spremljamo v okviru njim
95
prilagojenih presejalnih programov, vse do visoke starosti. Pričetek spremljanja s presejanjem za te rake se običajno začne nekaj let prej, preden se omenjeni raki pri sindromih začnejo pojavljati, ali vsaj pet do deset let prej, preden je za tem rakom zbolel najmlajši v družini. Zgornja starostna meja, do katere je smiselno spremljati oz. presejati bolj ogroženo populacijon je prav tako slabo določena in zelo personalizirana. Večinoma sloni na klinični presoji zdravnika, ki jih obravnava, upoštevajoč splošno zmogljivost, zdravstveno stanje, morebitne pridružene bolezni in pričakovano življenjsko dobo. Omejitev tega medicinskega področja je redkost dednih sindromov in malo z dokazi podprtih ukrepov. Zato mnoge države uporabljajo spremljanje v okviru raziskovalnih projektov, kjer se optimalni intervali spremljanja in določitev primernih presejalnih testov za zgodnje odkrivanje raka pri dednih sindromih za raka šele razvijajo.
Tako kot je že dokazano pri presejalnih programih za raka, kamor vključujemo splošno populacijo, je tudi pri presejanju bolj ogroženih lahko prisotna psihološka stiska pri posameznikih, ki jih vključujemo na spremljanje. Bojijo se, kaj bi se zgodilo potem, če bi ob presejanju našli raka. V tej populaciji je zato še posebej pomembno, da posameznikom nudimo ustrezno svetovanje pred vključitvijo v program spremljanja, predamo natančen protokol pregledov in predstavimo prednosti in omejitve presejanja. Ne smemo pozabiti na psihološko pomoč, saj je velikokrat ob diagnozi dednega sindroma za raka, ki jih spremlja celo življenje, prisoten tudi strah glede potomcev in ostalih krvnih sorodnikov. Spremljanje v okviru presejalnih programov za bolj ogrožene moramo zato organizirati tako, da je protokol presejanja čim bolj dorečen in da so jasno razloženi ukrepi v primeru pozitivnega izvida. Obenem moramo na državnemu nivoju poskrbeti za poenoteno obravnavo in dostopnost ter ustrezno kontrolo kakovosti obravnave.
Znanih je že več kot sto genov, ki jih povezujemo z dednimi sindromi za raka. Nekateri so visoko ogrožajoči in praktično vsi nosilci genetske okvare v tem primeru tudi zbolijo za rakom. Posamezniki, ki so nosilci teh okvar, svoje celice opisujejo kot tempirane bombe za raka, ki čakajo, da se bodo v celici ob dedni okvari nakopičile tudi somatske okvare, ki bodo sprožile razvoj raka. Načeloma pa večina dednih predispozicij nima 100-odstotne stopnje izražanja in dedovanje patogene ali verjetno patogene različice (PR/VPR) predstavlja le večjo verjetnost, da se bo rak razvil.
Večina dednih sindromov za raka se deduje avtonomno dominantno in spremljanje posameznikov je odvisno od tega, ali so genetsko okvaro podedovali ali ne.
96
Dobro opredeljeni dedni sindromi in ogroženost za raka
Štirje dobro opisani dedni sindromi za raka so: (i) dedni rak dojk in jajčnikov, (ii) sindrom Lynch (imenovan tudi dedni nepolipozni sindrom raka debelega črevesa in danke), (iii) Li-Fraumenijev sindrom (LFS) in (iv) nevrofibromatoza tipa 1 (NF1). Dedni sindrom za raka dojk in jajčnikov povzroča več različnih genov, večinoma pa je posledica dedovanja PR/VPR v genih BRCA1 ali BRCA2. Posamezniki so v tem primeru bolj ogroženi za razvoj različnih vrst raka, ki lahko vključujejo ženske in moške rake dojk, jajčnikov, prostate in trebušne slinavke.
Posamezniki s sindromom Lynch so nosilci PR/VPR v genih MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 in EPCAM in so bolj ogroženi za raka debelega črevesa in danke, endometrija, jajčnikov, v manjšem odstotku tudi za raka želodca in tankega črevesa, sečevoda in ledvic, mehurja, prostate in možganov, odvisno od tega, kateri gen je okvarjen. Li-Fraumenijev sindrom, ki ga povzročajo PR/VPR v genu TP53, ogroža tako za karcinome (predmenopavzni rak dojk, adrenokortikalni karcinom, možganski tumorji) kot sarkome (sarkomi mehkega tkiva, osteosarkomi). Spekter rakov, ki jih povezujemo s tem dednim sindromom, se je sčasoma razširil s poleg omenjenih še na hematološke malignome in nevroblastome, pljučnega raka, kožnega raka, rake prebavnega trakta, ledvic in raka ščitnice.
Otroci in odrasli z nevrofibromatozo tipa 1 (gen NF1) lahko razvijejo večsistemske manifestacije, vključno z benignimi in malignimi tumorji, ki se pogosto pojavijo v mladosti in vključujejo tumorje osrednjega in perifernega živčevja, raka dojk, gastrointestinalnih stromalnih tumorjev in feokromocitomov. Posamezniki z NF1 pogosto razvijejo pleksiformne nevrofibrome, ki zahtevajo strogo spremljanje, saj so bolniki v nevarnosti, da se ti tumorji spremenijo v maligne tumorje perifernih živčnih ovojnic (MPNST).
Za določene dedne predispozicije za raka so na voljo že personalizirane možnosti zdravljenja. Fenotipske manifestacije posameznikov z dedno predispozicijo za raka redko sodijo v obseg enega samega zdravnika specialista. Zelo je pomembno, da so ti posamezniki obravnavani v visoko specializiranih inštitucijah, terciarnih centrih in v sklopu multidisciplinarnih timov. Posamezniki, ki nosijo PR/VPR na teh genih, morajo biti vseživljenjsko pod nadzorom. Le na ta način lahko zagotovimo bolj zgodnjo diagnozo, več možnosti zdravljenja in boljšo prognozo.
Za najbolj pogoste in tudi za nekatere že dolgo znane, sicer bolj redke dedne predispozicije za raka, so na voljo že dobro opredeljene smernice spremljanja in presejanja. Med seboj se malenkost sicer razlikujejo in v Evropi enovitih smernic obravnave trenutno še nimamo. Za določene redke sindrome se trenutno razvijajo smernice v ERN mreži GENTURIS (angl. genetic tumor risk syndromes), ko so prilagojene evropskim zdravstvenim sistemom.
97
Strategije nadzora (spremljanja in presejanja, preventivne operacije)
Najpogostejše strategije nadzora so klinični pregledi s presejalnim radiološkim slikanjem rizičnih organov in endoskopskimi pregledi. Vendar ti pregledi ne preprečujejo diagnoze raka. Tudi pri preventivnih operacijah, ki so na voljo za določene dedne sindrome (na primer odstranitev tkiva dojk, želodca, debelega črevesja), običajno govorimo o ukrepih zmanjšanja tveganja za raka (angl. risk reducing surgeries) in ne preprečevanja. V vsakem primeru pa ti ukrepi zagotavljajo zgodnje odkrivanje in večinoma tudi učinkovito zdravljenje, če do raka pride. Na Onkološkem inštitutu Ljubljana redno spremljamo novosti pri smernicah spremljanja za dedne sindrome za raka. Merila za genetsko testiranje in programe spremljanja v primeru pozitivnega rezultata vključujemo v smernice in priporočila, ki jih pripravljamo po posameznih lokacijah raka in sproti posodabljamo ter javno objavljamo.
Če raka ob presejanju odkrijemo, pa imamo pri nekaterih že prej omenjenih dednih sindromih na voljo personalizirano zdravljenje, ki ga prilagodimo okvari gena. Zdravila, ki jih v zadnjem času že lahko predpisujemo določenim bolnikom z dednimi predispozicijami za razvoj raka, so na primer zaviralci poli-ADP-ribozne polimeraze (PARP) (pri okvarjenih genih homologne rekombinacije), zaviralci MEK (mitogen-aktivirana zunajcelična signalno regulirana kinaza) pri NF1, imunoterapija pri posameznikih z rakom in sindromom Lynch. Ob prisotnosti sindroma Li-Fraumeni izogibanje obsevanju, kadar je to izvedljivo.
Omejitve trenutnih protokolov za spremljanje
Dostop in organizacija presejalnih programov za visoko ogrožene je izziv za posameznike in zdravstvene ustanove, ki se s tem ukvarjajo. Potrebno je zagotoviti kakovostno obravnavo brez čakalnih vrst, na visokem strokovnem nivoju in razpolagati z najboljšo tehnično opremo. Posamezniki običajno obiskujejo ustanove, kjer se presejajo večkrat letno in v velikih državah prepotujejo tudi na stotine kilometrov. Problemi, s katerimi se soočajo, so tudi slaba zdravstvena ozaveščenost o zdravstvenih storitvah pri zdravstvenem osebju, ki se s tem ne ukvarja na vsakodnevni bazi. Težava velikokrat nastopi že pri vključevanju v genetsko testiranje zaradi zapletenih meril za napotitev ter regionalne in medinstitucionalne razlike v priporočilih za presejanje. Prav tako velikokrat ni jasnega navodila, pri kateri starosti je smiselno začeti s presejanjem in pri kateri prenehati ter kako intenzivni naj bodo presejalni pregledi v različnih starostnih obdobjih. Vse to lahko privede do negotovosti in nezaupanja v zdravstveni sistem in protokol spremljanja.
98
Čeprav posamezniki z dednimi sindromi za raka na splošno kljub omenjenim omejitvam poročajo, da vidijo korist v nadzoru, so tehnike spremljanja in presejana pogosto obremenjujoče ali neprijetne (stiskanje tkiva dojk pri mamografiji, slikanje z magnetno resonanco pri klavstrofobičnih, strah pred bolečino ob kolonoskopiji ali gastroskopiji, strah pred slabšo kakovostjo življenja po preventivni operaciji). Prav tako bolnike skrbi, kako se bodo soočili s stisko ob čakanju na rezultate presejanj. Prav zato moramo te programe organizirati centralno, v specializiranih centrih, in spremljati kazalce kakovosti, podobno kot v uveljavljenih presejalnih programih za raka v splošni populaciji. Pri slabo definiranih presejanjih pa je nujno vključevanje bolnikov v klinične in epidemiološke raziskave. Prav tako jim moramo omogočiti individualno svetovanje glede pomena preventivnih ukrepov, ki so mnogokrat personalizirani in prilagojeni družinski anamnezi.
Zaključek
Posamezniki z dednimi predispozicijami za razvoj tumorjev so še posebej občutljiva populacija, ki je velikokrat neodkrita in pride v stik z zdravstvenim sistemom šele potem, ko že zboli. Zato je velikega pomena čim bolj aktivno odkrivanje predsimptomatskih nosilcev genetskih okvar in njihovo čim bolj zgodnje vključevanje v programe spremljanja. Spremljanje mora biti organizirano v visoko specializiranih ustanovah, kjer se meri kakovost dela in upošteva zadnje novosti in smernice spremljanja in preventivnih operacij.
99
Literatura
1.	Boland P.M., Yurgelun M.B., Boland C.R. Recent progress in Lynch syndrome and other familial colorectal cancer syndromes CA. Cancer J. Clin. 2018; pp. 217-231.
2.	Farncombe KM, Wong D, Norman ML, et al. CHARM consortium. Current and new frontiers in hereditary cancer surveillance: Opportunities for liquid biopsy. Am J Hum Genet 2023; 5;110(10):1616-1627.
3.	Gupta S., Provenzale D., Llor X., et.al. NCCN guidelines insights: genetic/familial high-risk assessment: colorectal, version 2.2019 J. Natl. Compr. Canc. Netw. 2019; pp. 1032-1041.
4.	Hartmann L.C., Lindor N.M. The role of risk-reducing surgery in hereditary breast and ovarian cancer N. Engl. J. Med.2016; pp. 454-468.
5.	Malkin D. Li-Fraumeni syndrome. Genes Cancer 2011; pp. 475-484.
6.	Priporočila in klinične poti, Onkološki inštitut Ljubljana, dostopno na https://www.onko-i.si/dejavnosti/zdravstvena-dejavnost/priporocila-in-klinicne-poti
7.	Tung N.M., Boughey J.C., Pierce L.J., et al. Management of hereditary breast cancer: American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology Guideline. J. Clin. Oncol. 2020; pp. 2080-2106
8.	Uusitalo E., Rantanen M., Kallionpaa R.A., et al. Distinctive cancer associations in patients with Neurofibromatosis type 1. J. Clin. Oncol. 2016; pp. 1978-1986.
100
> 35. ONKOLOŠKI VIKEND SO PODPRLI:
Platinasti podpornik
Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji
Zlati podporniki
Astra Zeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji
Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o. Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Genomic Solution
Sodelovanje s satelitskim simpozijem
Roche farmacevtska družba d.o.o.
Srebrni podporniki
Kefo d.o.o. Lenis farmacevtika d.o.o.
Bronasti podporniki
Pfizer Luxembourg SARL, Podružnica v Ljubljani Ewopharma Slovenija PharmaSwiss Slovenija/Bausch Health Swixx BioPharma d.o.o. Sanolabor d.d. Mediasi d.o.o. Janssen d.o.o
Osnovni podporniki
AMGEN zdravila d.o.o. OPH Oktal Pharma d.o.o.
Drugi podpornik
Onkološki inštitut Ljubljana
101
Po 40-letnem prizadevanju za odkritje zdravila za zdravljenje bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NDRP) z mutacijo KRAS G12C, za katere v dobi personalizirane medicine do sedaj ni bilo na voljo tarčnega zdravljenja
je sedaj za slovenske bolnike na voljo zdravilo LUMYKRAS®V - prvo peroralno tarčno zdravilo za bolnike z NDRP in mutacijo KRAS C12C.2r5
Zdravilo je umeščeno v nova slovenska Priporočila za obravnavo bolnikov s pljučnim rakom 2022.4
UČINKOVITO:
stopnja nadzora nad boleznijo je 80,6 %5
DELUJE HITRO:
deluje že v 1.4 meseca5
NUDI DOLGOTRAJEN ODGOVOR:
mediana celokupnega preživetja je 12,5 meseca5
TARČNO ZDRAVILO:
lx dnevno jemanje in dobro prenašanje zdravila5
Pwzetek glavnih značilnosti zdravila. Ces» pojavijo totefčnl učinki, J» odmerek dovoljeno zmangati nalveč dvakrat Ctebolnlkl ne prenašajo najmanjšega odmerka. 4240 mg enkratdnevnajetrebazdravllenlezzdravllom UJMYKRASpreklnlti.l
starih 75 lat I n\rač, prilagajanja Mrrwka nlpMiBBnaPrilagaJanjaodmartaprlbolnlkihjBlagookyaraJatarnl priporočana Uporaba zdravila LUMYKRAS pri bolnikih z zmerno (Chlld-Pugh B)ln hudo (Chlld-Pugh Cj okvaro Jeter nI priporočam Prilagajanja i z blago okvaro ledvic (Od s 60 ml*nin) ni priporočena Zdravila LUMYKRAS pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (Od < 60 mlAnin) niso preučevali. Pri zdravljenju bolnike» z zmerno ali hudo okvaro in končno otfcmetio ledvic je zato potrebna LUMYKRAS nI namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za zrii^enle nedrabnocellčnega raka pljuč. Način uporabe: Zdravilo LUMYKRASje rmmenleno za peroralno uporabo. Tabtetejei.......................
¡M&nJ! nJnl traraamlnaz {ALTIn ASI)	odmeri« «II tr*|rtpr»Mnttvl zdnwffettfa m v Mlnienlh «udltah nlsoprluedledo primera/ odpcwodl Jeter all smrtnih primefw/PrtbdnMhJetrebasptwrilatidekwrUe Jeter
{ALT, AST In celokupni bilirubin], In sksr p rad začetkom zdravljenja z zdravi lom LUMYKRAS, natov prv1h3masedh zdravljenja vsake Z tedne, nato pa enkrat mosečno al) kotja kllrtčno IndlclranA preiskava pa Je treba opravljati pogosteje pri bolnikih, pri katerih se pojavijo zvSan-ja ravni transa m i na zinili bilirubina. Glede na stopnjo resnosti nenormalnih izvidov laboratorijskih prestav je treba zdravjjenjezzdravilom LUMYKRAS prekiniti do izboljšanja na stopnjo 51 aHna izhodiščnostopnjotervskiaduspriparofinboiiisiprilagoditiodmerekbadisitjgjno prekiniti zdrav||en|a. Interetlcllsta p||učna bolezen (lLDlfonevmonltiK Bolnike spremljajte za pojav nwlh all poslabšanje obstoječih pjjuinlh simptomov. M bi kazali na ILOfnevraonltls (npr. dlspneja. kašelj, vročina). Nemudoma prekinite zdravljenje z zdravilom LUMYKRAS pri
iro^lmid-l^hBin^^
--------------Uovsetaie manj koti mmol (23 mg) natrija na tableta karvblstvu pomeni .breznatrlja". I NTERAKCOEVfrlkdrualh zdravil nasotoraslb Sočasna uporaba sotoraslba s PPI (omeprazolom) allarrtagonlstom receptoiJwH, (famotidlnom) Je prtved-
o rasi be. CaJe zahtevana sočasna uporaba zdravila LUMYKRAS z zdravi lom za zman^avanja kalne (tot Je PPI all antagonist receptor} av HJJ» zdravilo LUMYKRAS treba Jemati s kHo pijačo [kotje kola). Druga mojnostje, da so zdravilo LUMYKRAS emskega antacida alllO ur po njem. Sočaaia uporaba večkratrvh odmerkov itrakonazola (močnega zaviralca CYP3A4 in Pgp) ni povečala izpostavljenosti sotorasibu vkiinično pomembnem obsegu Prilagodit»odmerka zdrajila LUMYKRAS pri CYP3A4 nI priporočena. Sočasna uporaba močnih TnduktoijwOTOM (npr, rtfempldna. kartoamazeplna, enzalutamlda, mltotana, Ifenltolna In Santjanževk») zzdravllotu LUMYKRAS nI priporočana, sal lahto ta zdravila zmanjšajo Izpostavljenost sotora-
z^eSd m i tera ^«d i^i n^k^ld r^ddrxigim ^¡juCuj^oSfe	er^^	"Smc^	SrSiS^lntStro^ mui&^soS^i^^^
rta CYP3A4 vskladu strenutnlm Povzetkom glavnih značilne«! zdravila. Podatki Hi vftroso pokazali, da bi sotoraslb morda lahko Induciral CYP2B6, CYP2Ca CYP2C9InCYP2C1ft klinični ponwnt»hugot<*1t«wnlznan.prisočasnluporab(sat»raslbazdruglml2rira-
........—......... —.....---■—---------------amljanje. Podatki in vrtro so po kazal I, da bi sotoraslb morda lahko zaviral CYP2D6; klinični pomen teh ugotcA/ltovnlznan. Pri sočasni uporabi zdravila LUMYKRAS s substrati CYP2D6 (npr.flekalnldom, propate-
---------i- —----------------xniw zdravila LUMYKRAS s substratom BCRPje privedla dozvilianja koncentraqje substrata BCRP, kar bi lahte povečalo vplivtega substrata. Pri sočasni
In In topotekan, spremljajte neielene učinke substrata BCRP In zmanjšajte odmerek sutetrata BCRP vskladu z njegovim trenutnim povzetkom glavnih zna-
eo Izogniti, prilagodite odmerek subarata Pgp vskladu s trenutnim ft*zatkom glavnih zn iobi, ki prejemajo zdravili ......... .........
)bi je treba »etorati, naj se med zdravljenjem z zdravilom LUMYKRAS izogibajo zanositvi. Bolnice v rodni dobi, ta" prejemajo zdravilo LUMYKRAS, morajo m uporabljati vtsol®uarJ«Mte metode tomraoepclje. Zdravilo LUMYKRAS lahko zmanjša uBntovttost hormonskih komraceptKw, zato mornjo žensk», k! ur.............................................
> vkrvl,zvišane rwnl bilirubina v krvi, zvišane ravni gama glutamll
sift*ri=i26^etail=16ES23713FBcl^ECra79£70Q3HABre(dO5topano^ C0MMISS10^APPRCVESlXJMYKRASR(ŠČ>roRA9^F0RFwTEf^v7rnH KHASCn2C-MUTATEDAD/ANCEDNON-SMALLCEU_LUNGGfl ............................'."■"'..................................................tora8lb-fc>r-pat)em»Mtth-ta —.....—..........................................................................................................
V skupini zdravljeni z zdravilom Imfinzi v kombinaciji z gem/cis je zaradi neželenih učinkov manj bolnikov prenehalo z zdravljenjem kot v skupini zdravljeni samo z gem/cis: 9% vs 11%2
V prvi liniji zdravljenja neoperabilnega ali metastatskega RBT*
PODALJŠANO
PREŽIVETJE
■ ■ - -
s kombinacijo zdravila M. £ Imfinzi + gem/cis
f OS so formalno testirali v vnaprej načrtovani vmesni analizi (datum zamejitve podatkov 11. avgust 2021) po medianem trajanju spremljanja 9,8 meseca.
Dozorelost podatkovo OS je bila 62-odstotna. Mediano OS je 12,8 mesecev (95% IZ: 11,1; 14,0) za I mfi nzi+gem/cis vs 11,5 mesecev (95 % IZ 10,1; 12,5) za gem/cis.
*Dodatna načrtovana analiza spremljanja OS (datum zamejitve podatkov25. februar 2022) je bila izvedena 6,5 meseca po vmesni
analizi; dozorelost podatkovo celokupnem preživetju je bila 77-odstotna. Celokupno preživetje je bilo s kombinacijo zdravila
IMFINZI + kemoterapije še naprej boljše kot s kemoterapijo samo [ROg - 0,76 (95 % IZ: 0,64; 0,91)] in mediano spremljanje
seje podaljšalo na 12 mesecev.
0 IMFINZI"
T. Povzetek glavnih značilnosti zdravita Imfinzi febnjar2024.2. oh ti/, He AR, Qin s,et al. Outvalumab p/us gemcitabine and dsplatin in advancedbiliarytractcancer. NEJM Evidence.2022. doi:i0.i056/EVIDoa22000IS(SupplementaiYAppendixandProtocol).
RBT - rak biliarnega trakta, IZ - interval zaupanja, ROg - Razmerje ogroženosti gem/cis - gemcrtabin/cisplatin,	dUTVSlIUrTlSlb
OS - celokupno preživetje	„ tacaM za raztopino za infuidiranje
Prva in edina odobrena kombinacija z imunoterapijo, ki podaljša preživetje v primerjavi z gemcitabinom/cisplatinom'*
Podaljšanje celokupnega preživetja v načrtovani vmesni analizi (primarni opazovani cilj):
R0g=0,80 (95% IZ, 0,66-0,97); p=0,0211
Mediano celokupno preživetje je bilo 12,9 mesecev (95% IZ, 11,6-14,1) v kombinaciji zdravila Imfinzi + gem/cis v primerjavi z 11,3 mesecev (95% IZ, 10,1-12,5) samo z gem/ds
Mediani čas spremljanja: 23,4 mesecev (95% IZ, 20,6-25,2) s kombinacijo zdravila Imfinzi+gem/cis in 22,4 mesecev (95% IZ 21,4-23,8) samo z gem/cis
CELOKUPNO PREŽIVETJE (posodobljena analiza)1-2*
12 mesecev
54*
18 mesecev 35% 24 mesecev
24*
ROg=0,76
(95% IZ, 064-0,91)
Čas od randomizacije (meseci)
Štvilo ogroženih bolnikov
IMFINZI + gem/cis 341 331 324 309294 278268 252 240 227208194184169 152 134 117 96 88 74 61 52 47 44 36 33 27 21 17 10 8 S 3 Placebo + gem/cis 344337 329 316 298282260 241 222 198187 175158138 125104 92 76 65 53 47 37 29 21 14 11 9 5 3 3 3 2 1
ZDRAVILO IMFINZI JE V KOMBINACIJI Z GEMCITABINOM IN CISPLATINOM ODOBRENO ZA PRVO LINIJO ZDRAVLJENJA ODRASLIH Z NEOPERABILNIM ALI METASTATSKIM RAKOM BILIARNEGA TRAKTA (RBT)
Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila ImflnzJ 50 mg/ml koncentrat za raztopino za bifundlranje
Naoperabin nedrobnoceioii rak pljuč y cma) pri odrasti, ki Imajo tumVfe z i 1! kamoterado naosnovl pÉthe Indldrano z lontlnadlz etcpozkkim h bodal k trakta ÍRBTL »sliki IMF.. I je v k Zdrav» 1MFW2 jš tet sanoačjiio atarije
... . ______ ________,.jiiiwtai*t.i»ii«aiB
g lokalna rflpredavslegfl, nsoperabiliiMa ladrabroc i raga raka p$u5 JISCLC-nonsmdl Ml lun ..._wak po lamoraiitfMl na osnovi platina ZdravloM^javtenflnacjlili^knimaboitiR
_______,____________________________________________zlrajoflh mutadj EGfRali ptsttbnli mutadALK. DrobnoceKri rakpluč(SOjcJ.Z*Mo M=IHZJJey
om bedi ckpfeiitiom Indldrano za pito linijo atavltrta odrasti z razBejrtn tk*no«l&*Ti ratam pluč (ES SCLC-extendYe stepe sma cal hrg cancw). RskbHeuneoa z garcitabkafn in captetinom ndidrajio apfvor^i simferja odnaih z neaparabirim di metaslaMji) rakom bitiamega trakta (RBT). Hepatocalulami kacnom (HCn-s ktfchr-s za pno linijo aSs^sua odrasli z napreamalhi d nooposblHn hepelocetJlamfrn kaidnomom IHCl^ZdMs M=INZI je» tombkacfl s tremetiumbom -—•■—»-i nsopeiabttn /..Somom JeMialfcpsemiitk* ka^nonan^H»0. ODMERJANJE M 2ZMjer^iriorauveEtlln nadzonnaH kBZIotalm i«awkNa*n nedobfMcsll&tn ratam pfcj£|e1rebazazslravter "-1—u—-*--■■—1—" — " —-----•■"-------------J-
do nE|TOuo^js*bjlšn di iie^njemfriV tokačnk uSfoiiM HBT je prigroSeni odmerek zdmia Imfnzi 1600.. e« j i j nepradoranjabolazii ali nespnlemfvlitoltaierti vitim. Pri HOK Is priporoíent odme«li 1, aSarb mftizl kot moroier^lja na4tedna do napadwar|a bokal di neeprejen^h/ti toteiírr uflnkM Poveíwenja al zmaii] oMtwzwaHMadl trajn pren«han|e ijMrtealravte. Vprtneni domnewti kitretopogojenli ntóstenlh ufldés» |e treba ra resnost neželenega gčiika p treba prenéhati L porabi ii^krireikj^tTmie&Tiunriinpriiedzd^jemkofttoaten^
Wdi dodatna inoraba sstemskii inuiosuprasivov. Po tzl»4šan>; na ¿ 1 — ------- -------- -
zt*wlloImtlnalrj%lt™r-"-----*--------—............—j
Imftizl ki ti«netnumab
I s 300 mg tremdlmuiBba»snem o
stoprioja treba za6a- a t KN.t».:inkit
ItnmtruiubzrwiaMl i^oreblatl v času 12tadnov,4iae n^etarJ uSnld Bbdjmo na s 1. stoprfo In ocimrek kortfeHterahiazmajifan nas; 10 ing jxeditzona al ahvtvaknm ne dan-Zdr msbletrat»dokontralidnltl, £-3ssrouekoDpgo^enl n^elerl jiHd3,stepnjefincünoIzraženi) pornifa^oIn si!a:erh kcl Imireko pogoJÍBrtinaielsdb jmdi4. Btopr(B^h|9rW«>naysnnl), n ,kl|ina±iaTBznadomesrtril»miori NalSn upcwabe: Ztkwlb bnlrizl |e norie^iP za krtiavensko lvót^wl Dati ga le treba lert ra£topkx> za krtravensko InftniATr^ vobdotju 1 ure. Cebzdr
3ogntrztori)er|ezna.mtn|2cMomai ........................................
58 P4.8 361 bdnidlivskLpn s pkcobom, vHIu&bsI slopiiora^St ii3,DWr6.stijpnb
tajen hepefflk Pri DoUlCkl soprejemsll zaravlo Mhzl alzdiSlo ImfhzlvlBntlnad/a____________
" " " '	[tot-amlnotransiarazo, ceiokupnl blrubh In alohofesiatazo________
.. kldti H so prejemdl zdrav»lrnfnzj al ztkavlb knflral »lantlnacll b
gj».Pnl^iati,B8ommIz<Mbkntin2ivkoml»^stremeir™ .... .......
iíéi» MdntaiiMptCb: Imunsko pomeni MpolMdizMi. liportriiazém htilijitk: PA bohidhjisojresiiiel átA Mino si zdmib Imfirai»knrtiiMeij í itoitadzmki wotóBs; NpSSoklzinjttk) ikdl hboMdzam. Boln te la teca fñrkti gfedanerorraHi Izvidov ddovtrje leM» pnd M ¡mus na wiéno oceno, knundra pogojena «Iteraba Insulderca Pn bokiHh, kl so prefemell zdsvllo Imfnzl al z^avlb Imfkizl v kombkiscl BireraÉnumabcm, sej Bridke |e treba spremljali deda ldriñili znakov ki Bktptimov altaste Ineuktaica knunsko posojena sladkorna botaentba 1: PnboMdh, Id so
fai^i^Vii.m.-bp-tín. ^pmyylH rniim.-mpriijffem F';-:mTirr.H	'rinil 1 ki .gabil hn Fiah^j bqfa br rK-:b-.:Hbna ÍTiAwrgtn7B Id jfl B^gi '
kH5nhsBtelnslfi6^d«lamsl»tatl|at
pogojenahboAzttkallnlpopMatom.BoMaJetrabasprempgfeoeIdkiEnlhznakovlnstiptomovhlpoflzttteadl N) ,_________________, „,______________
» kpmbhaci s trniHUmuralnni, seje pojavi Imireto pogojeni nefritis, opredeljen kit potreba po afetemsHh kortlkosteroUh In brez JaBredrug« ettoioglje. knuosko
!»9Z)aín9<rnj0eeaolo^|«.Ala*i-a^iK._________.
na podlag kHEns ocena kruiako po», i teilua F poadenmkorftos&nklhrbiKjcBBdiugBeik „ lirunstopogojena endokrnmsSfe': Imutskc pogojeni lipi
,___. ...........,_________________,.______________________. zaravton
PreobMfwst na ueHmno «jtinkovra) ai tátero teli perrota enovORBOHA IN
■"'— ' ' ----------- -----nítkPiíboHai.kisop.-,
hkortkoS:iba:'.:.'. ■ 2ji
I Bal« ari« p _
___________________________________________ 161 (S,9K)betiNlivs .______________
¡a teba EfraT^aS ^eds ¡ra'®»1 in »i^briiuvoravrnoriitisa ai rac fea ntega pnewnorfaa. m ia pajaci huBlto pomeri hepatitis, opreddlan fot pcítoposMemsmloraasteroltlih " ~ -"zaíalkom zctoljenja h pred «salo nadelo Wuz|o. Dodaten nadzof pride v pcStm
s pojiia kmitsko pogojer	.
zMb ImlnzJ d atavio Imftizl v tornbktad]! b
BBltaanSn na»Bnia,čiB!lawiaodq ne odrienn.BoHajetiitiaspremlp ravlo Imfhzl dlzdavlo Irfrizl v ternblnad| a trtmelrurnabom. stasa Maia t a knunsto pogojeni neHte Prt bolnlkfL Id eo prejemal zttevlb mhzl al ztiaHk:
potondakn Imneka pogojeni uttft. fi «nI Imtrel« pogosnl nežaHriuSbild so Ull ocefenl pri boMdh, kl as prejemal: .no no dšvfenjez zcia^btn
rriinJmij^	ti^rt^nmi mra^	pnj m i	rjife pja.'	min-kn
reateip Botri« je trata sprafrtjai glade znakov in simptomov z rfundiraiiiamjxMBaiii neakciL Pri botaidb. ki ao p._,_____________________________________
Intiiiaijeffl pevezam tnkclje- BM« z že obstojeis at-tokmiiiko botazrlcc Pil bokildh z žb obripkio avtobunsko bolrai)o podatki Iz opazcwaInlh ituifl kaiejo na
uSnteppterapf zza^ialdlnuvstetontrokielofeijrtiMriavlzboMd DreeotBtoJečaavtokraiBkaboleznL Poleg tega so nI f—" ---------
obvlatlmh. Za boteai Esaafičnl previdnosti ukrepi liEflJ Hocratk in okužt» biiEnngatrdita pri boHdt znapredovdim RBT rt» (K.5 K * A .:: :sravnrn Hinzi t teffloscano, v auioni s daubom - harneras^i); r .1.. i so bil vaSrt Mtezblantoopc-TujsJkti^hstariTOmdzDhi^
zArtJ^hzzdiBvlomfmfhzlvtontlnadJstremelmiiTHbom in kemotaratfo na oencwl platna. Je mdo. Morebitno I_________
bil vlijuferi »MhBne StudlK ¥ Mh&B «udje rt» bil vkluSanl bokuJ n j M rr 1 ui Undk. xanp-.f
»m UHOvanazaravta mraaizoravia mreivi«™inacf BtremeimijraDonmBnHjpoiaiipsaoiugi prejemal sannstojnosiavlaijezzito^bm ImlnzlallztRvib hilhdvtonttiKllslMMinui^cnc rtElrtxitncilixHnja. iniirio pogojni artife, «tíia k nairfedi*™ ckHk Z nfintajer povsEiia ao prajamaf zdwio Imflnzi ai zdrauOo Imñnzi v kombkaci s tremdimumabom, so ble opeare hude z " '--'—*- — b opaztwalnlh lhjt| kaiajo na pmeíano tveganje za kutsko pogojena neááena osti tzsnrt osnovne o batojéis avtdmmks bolazrl, vendar k bik mina blagih h .. ..II». V8wl|T0RÍZ-1 »o pfkwti hoénfea pwofeivobehterapevtelíi stepüiíi pevsaiii z Míéit'M ojjomicarri in riso M rnuraka poaradovane flttobgie. Bdrite z RHT usti r r r Jzdp l I__. I L T ^ 0asistíbolrtU^^ TSlaijj
.. strbno pretehtati za veakaga bolnika p™^. imun. m mm predbendro asliumertka*) avtdmristai botaznjp v 2 let.h preaj
bolnika. Vanoat eo&nega praflaklienega k^iak. a obearanja «benem zztefe-n Imftizl pri bolnlkfi z ES SCUS nI znana t_____________________________________________________________________
InttMomidov (s 10 mg na dan prednizona ali ekvraknta) pred uvedbo dirvaltrnaba ri prno^ivo OHnbkdi stdemekti kutisaslaii to ali nunetinaiv^ ter lahko vplivajo na tonriBokcnsnoddHnogkt uGnMmtdirvalumaba. ftndarpaja mogoče lariikoateraidedi dnM tojiasiiraiva iporaorti pozaMttu zdavtlanazdindimbom zazdravfania iiutskc pogojerih nazelmh iciiaM Z tkuvakimstom tiso izvodi
niti medsebcin h dema/i med ztnvIL Farmakokinc^ua medsebo^a doiovenja med duveUnebom k kemoterapfo so ocoiaval v £tu<9 CASPtAN; tdazab sa )e, da soiasno zdravlenk z ..«—...—^ i^tjjpjj^j j||dspiauu. pdeiieoa popub^skafamdBktiet&H analzakaie, da sočasnozarnljetje 9 temoterailbne vplhra pommbnonafamatoaiaito .....lbkacf »oemefriundMm r temoto^ib na osnovi pare» ocenit v Studii P05EDGN. Hiazdoseje, damed so. im zdrarfenjmi
tomaMi tenreJcottieBíiih
zalo nI pričatoflU presncMil._____________
duvdunabom na vpl® nafa/mdokkBtlo dijvdiiTabe. FEmtóakkaffira ri bioktrüno
.....,atr»ddiirtiirabomyl(Bmbkacfs.......
madstfaciinih deknanj med faisimiimmabotii, dmaltmolmii, n
ril	dur^árab ^'i^rarawSftlffiiKBeSo^v aíí? j^nrowk n
uporebíerí duvakm* odneriuNiznanaai»
I na 2 tedna, 20 n
............. 9(1%0r _
t> na kuiiiJaiiviiti podatkih 603 boklw iz2 Stadij flt3»Z-1inC. ___________, ... , . , 5,4 %[aT¡ji,ler epettt>?2,6 %), ooeSie vtrehJij t
i (ISi JíLal^aspro-íhinoíaiBbtazasllz^ana alarto-airiwtraiBfcrazaflMS_________________________________________________________
. ^^AtsmfijmpodSkii 330 Wi<wzTOtB3tr»kn MSCLC. Napogost^ f>30 %\ nSeW uírtd 90 blinrrioi(49,7 Kf navzeaffl.S nevtiop«™ BAji M ndiMk61i5 X). taolodki o «omosS ztorik bAvi»tamíraseii z orioatoim odmatom 300 nnirainmiiimlMlÍMirigo nozdtuanh podillih - ---------------—- ----1—" (3^5%Ljit»nbG5ibotaStwvDSbuhj(19,7Híí^Oñí
za{18,0 $0, zvtiemteieGna ____________
duvojnB^konantralavBtefleiilvbllz______
' ebstomerrimzamaScomlnbeloenennalui
ne&knlu6kldt>10K)9obllb
tiM?
1(10,4%) In zvBarelpazaf
JaHpa 1 zebstomemki zanaikom In etvosnemoo aJurn n Jeta zaporo. PaUrsn|evšebt4e1 víalo. 10 tri fekijno 50E _________________________________________jIunHHa zaporo. PaMtarie vsebie 1 ¿do. HAON IZDAUMLUZDnWILA: H - Predpkmaik In bslsMravlla |e
_ tíifamocísóiiavofopfliWUAsiraženoraUKUmi&d,F^SSSwvSfcroíSjlwrovítovaSS,IJublana,tslabn<38615135600. Sano za stntevno Javnost Woimadja prtpraHJena mana 2024,
AstraZeneca

DOVOLI SI VERJETI
Prvi in edini zaviralec PARP odobren za 4 različne iokalizacije tumorjev1'5
Lynparzam
olaparitT^Mfr
tablete tod mg tablete 150 mg
RAK JAJČNIKOV / RAKDOJK
Prvi zaviralec	/ Prvi zaviralec PARP
PARP odobren za	/ odobren za zdravljenje,
vzdrževalno zdravljenje	/ pri bolnikih z zarodno
napredovalega raka	/ mutacijo gena 8RCA1/2,
jajčnikov v monoterapijl	/ ki imajo HER2-negativn1
(v 1L pri bolnicah z	/ zgodnji, lokalno
mutacijo gena BRCA 1/2	/ napredovali ali razsejan
in 2L) ali kombinaciji	/ rak dojk.1'2 4
z bevacizumabom	/
(pri bolnicah s HRD).1"3-5	/
SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA
LYNPARZA100 mg filmsko obtožene tablete LYNPARZA150 mg filmsko obložene tablete
SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 100 mg olapariba ali 150 mg olapariba.
Rak jajčnikov: 1) zdravilo Lynparza je indidrano hit monoterapija ar.
• vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnic z napredovalim (stadij III in IVpoFIGOJepitelijskim rakom visokega gradusa jajčn i kov, jajcevodov ali primarnim peritonealnim rakom z mutacijo gena BRCA1/2 (germlnalno in/ali somatsko), ki Jnem) po zaključeni prvi liniji kemoterapije na osnovi platine, aslih bolnic, pri katerih je prišlo do ponovitve epitelijskega raka visokega gradusa ali primarnega peritonealnega raka, občutljivega na platino, ki so v popolnem ali delnem
(stadij 111 in IV po FIGO) epitelijskim rakom visokega gradusa n, kisov popolnem ali delnem odzivu po zaključen i prvi liniji pri katerih je rak povezan s pozitivnim stanjem deficiency), opredeljenim z mutacijo
dojkzvelikim tveganjem inso gena BRCAM, ki Imajo HER2-negativnega
¡nfe za ti zdravljenji niso de primerni. Pri bolnikih, ki imajo raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji (HR), je morala bolezen prav tako napredovati med predhodnim hormonskim zdravljenjem ali po njem, aH morajo bolniki veljati za neprimerne za hormonsko zdravljenje.
Adenokardnom trebušne slinavke: zdravilo Lynparza je kot monoterapija indidrano za vzdrževalno zdravljenje odraslih bolnikov z germinalno mutacijo gena BRCA1/2, ki imajo metastatski adenokardnom trebušne slinavke in njihova bolezen nI napredovala po najmanj 16 tednih zdravljenja s platino v shemi prve linije kemoterapije. Rak prostate: zdravilo Lynparza je indidrano:
• kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate (mKORP) in mutaajami gena BRCA1/2 (germinalnimi in/ali somatskiml), pri katerih je bolezen napredovala po predhodni
pomožno snov. Dojenje med zdravljenjem In en mesec po zadnjem odmerku. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Hematološki toksini uSnki: Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Lynparza,so bili opisani hematološki toksi&ii učinki, vključno s klinično diagnozo in/ali laboratorijskimi izsledki, na splošno blage ali zmerne (stopnja 1 ali 2 poCTCAE) anemije, nevtropenije,trombocitopenije in limfopenije. Bolniki' ne smejo začeti zdravljenja z zdravilom Lynparza, dokler ne okrevajo po hematoloških toksičnih učinkih predhodnega zdravljenja proti raku. Preiskava celotne krvne slike je priporočljiva na začetku zdravljenja, potem vsak mesec prvih 12 mesecev zdravljenja in pozneje redno. Če se pri bolniku pojavijo hudi hematološki toksični učinki ali je odvisen od transfuzij krvi, je treba zdravljenje z zdravilom Lynparza prekiniti in uvesti ustrezno hematološko testiranje, če krvne vrednosti ostanejo klinično nenormalne ie 4 tedne po prekinitvi uporabe zdravila Lynparza, je priporočljivo opraviti preiskavo kostnega
pojavnost MDS/AML je bila pri bolnikih, ki so v ki ini&i i h preizkušanjih prejemali monoterapijo z zdravilom Lynparza, vključno v obdobju dolgoročnega spremljanja preživetja, < 1,5 %, z večjo pojavnostjo pri bolnicah z BRCAm, pri katerih je prišlo do ponovitve na platino občutljivega raka jajčnikov, ki so predhodno prejele vsaj dve liniji kemoterapije s platino in so jih spremljali 5 let Večina teh primerovje bila s smrtnim izidom. Če obstaja sum na MDS/ AML, je potrebno bolnico napotiti na nadaljnje preiskave k hematologu, vključno z analizo kostnega mozga in Če se po preiskavi dolgotrajne hematološke toksičnosti potrdi MDS/AML, je treba
ijemz dogodki
V primerjavi z drugimi odobrenimi indikadjami so opažali večjo pri bolnikih z metastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate, ki so prejemali tudi androgeno deprivadjsko zdravljenje. Bolnike spremljajte glede kliničnih znakov in simptomov venske tromboze in pljučne embolije, ter jih zdravite kot je medkinsko ustrezna Bolniki z anamnezo VTE imajo morda večje tveganje za njeno in jih je treba ustrezno spremljati. Pnevmonitis: V kliničnih študijah je bil pnevmonitis, vključno s smrtnim lisan pri < 1,0 % bolnikov, ki so prejemali zdravilo Lynparza, spremljali pa so jih številni predispozicijski ^ ^ Če sejjri bolniku pojavijo novi ali poslabšajo obstoječi dihalni^simptomi, npr. dispneja, kašelj m zvišana
j<>P P"	~ ^ če se pojavijokliničiii simptomi aliznaki, ki kažejo na razvoj
i hude DIH ZDRAVILI
CYP3A4alisu
3A4, prav tako ni mogoče izključiti m
it, da se učinkovitost zdravila Lynparza bistveno zmanjša. Olaparib in vitm zavira CTP3A4 term m> igo zavira CYP3A. Zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi olapariba z občutljivimi substrati
mo klinično spremljati./n ratoso ugoto\riliindukdjoCYP1A2,2B6in olaparib indudra CVP20, CYP2C19 in P-gp, zato lahko olaparib po
ntraceptivov se lahko zmanjša, če so uporabljeni sočasno z olaparibom. In vtoo olaparib
i. In vitm olaparib zavira BCRP,P 0ATP1B1, 0CT1, 0CT2, 0AT3, MATE1 in MATBo! mogoče izključiti možnosti, da olaparib poveča izpostavljenost BCRP, 0AP1B1, 0CT1,0CT2,0AT3, MATE1 in MATE2K. Se zlasti je previdnost potrebna, če se olaparib uporablja v kombinaciji s katerim koli statinom. Izvedli so klinično študijo za
Lynparza in še 3 mesece po zadnjem odmeritu tega zdravila ne smejo darovati speime. REŽIM PREDPISOVANJA IN IZDAJE ZDRAVILA Rp/Spec. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA: 5.10.2023 (SI-3466). IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: AstraZeneca AB, SE-151 85 Sodertalje , švedska. Dodatne infbrmadje so na voljo pri podjetju AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55,1000 Ljubljana, telefon:01/5135600. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Oiild-Pugh C), ker varnost in farmakokinetika pri tej skupini bolnikov nista bili raziskani. Zdravilo Ljmparza je za peroralno uporabo. Tablete zdravila Lynparza je treba pogoltniti cele in se jih ne sme gristi, drobiti, raztapljati ali lomiti. Lahko se jih jemlje ne glede na obroke. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katera koli
AstraZeneca
AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55,1000 Ljubljana, tel: 01/5135600
ra: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lynparza, 5.10.2023,2. https://www.ema.europa.eu/en/ medidnes/human/EPAR/rubraci, dostopano 31.1.2024,3. https://www.ema.europa.eu/en/medfcines/human/ EPAR/zejula, dostopano 31.1.2024,4. https://www.ema.europa.eu/en/medidnes/hurnan/EPAR/talzenna, dostopano 31.1.2024,5. https://www.eina.europa.eu/en/news/lynparza-recom mended-approval-ovarian-cancer, dostopano 31.12024
PARP - poli (ADP-riboza) polimeraza, 1L- v prvem redu zdravljenja, 2L-v drugem redu zdravljenja, HRD - pomanjkanje homologne rekom binadje, KORP - na kastracijo odporen rak prostate
Samo za strokovno javnost. Datum priprave gradiva: februar 2024 Si-3790
oncotype dxs
Breast Recurrence Score
FOR YOUR PATIENTS WITH EARLY-STAGE HR+, HER2- BREAST CANCER
RECURRENCE SCORE® RESULT: /3
DISTANT RECURRENCE RISK: ^"f.
ABSOLUTE CHEMOTHERAPY BENEFIT:*
Stop wondering "what if' and find out "what is" by understanding your patient's individual tumour biology, and move forward with confidence in their treatment plan1
"Croup average
This is an example of a node-negative patient
Personalise each chemotherapy decision210
Visit oncotypeiq.com
r
Only the Oncotype DX Breast Recurrence Score® test can predict the magnitude of chemotherapy benefit2'3
HER2. human of»detrrval growth factor receptor 2 negative; HR«. hormon« receptoc posuiv» Referenc es:
1. licaia ef al. NPJ Breost Cone#r. 2023.2. Paik «t al. 3 Oin Oncoi 2006.3. Albain ei al. loocet Oncof 2010.4. Paik «t al. N EnglJ Med. 2004. S. Oovvmii m al. J Ciirt On cof 2010 6. Kalmsky «t al. NEJM 2021 7. Ceyer e< of. NPJ Breait Cancer. 2018.8. Sparano et al N En?) J Med. 2018.9. Sparano et al. A» Engl J Med 2019.10. Sparano et al. Abstract CSI-OS. SABCS. 2022.
Oncotype OX Breast Recurrence Score, and Recurrence Score are registered trademarks of Genomic Health, inc. Exact Science* n a registered trademark of Exact Sciences Corporaton C 2025 Genomic Health. Inc. All rights reverved EXSK224.0823.EN.INT
GENOMIC SOLUTION from
MED GEN-SOL KFT
exact sciences
Lenis
vaš zanesljivi dobavitelj zdravil
Več kot 30 let izkušenj s trženjem zdravil
Vodilni na področju nabave neregistriranih zdravil
Z investicijo v Niba labs del razvoja najnaprednejših genskih in celičnih terapij
Hitri, fleksibilni in odzivni pri reševanju motenj v preskrbi z zdravili.
Lenis farmacevtika d.o.o.
Litostrojska cesta 52,1000 Ljubljana Na voljo smo vam vsak delovnlk med 8. in 16. uro: Telefon: 01 235 07 00 E-pošta: ¡nfo@lenis.si
Neželene učinke zdravil, kijih trži podjetje Lenis, lahko poročate na farmakovigilanca@lenis.si ali na spletni strani JAZMP.
Datum priprave: marec 2024 IG-3-2024-577-SI
ZA BOLNICE S HR+ HER2 RAKOM DOJKE Z VELIKIM TVEGANJEM ZA PONOVITEV BOLEZNI PRI ZGODNJEM RAKU ALI ZA BOLNICE Z MRD1
Verzenios
abemaciklib
Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Verzenios, zadnja odobrena verzija.

SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA
IME ZDRAVILA Verzenlos 50 mg/100 mg/150 mg filmsko obložene tablete KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Ena filmsko obložena tableta vsebuje 50 mg/100 mg/150 mg abemacikliba. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 14 mg/28 mg/42 mg laktoze (v obliki monohidrata). Terapevtske indikacije Zgodnji rak dojk Zdravilo Verzenios je v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem indici-rano za adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov z na hormonske receptorje (HR) pozitivnim, na receptorje humanega epidermalne-ga rastnega faktorja 2 (HER2) negativnim zgodnjim rakom dojk s pozitivnimi bezgavkami, pri katerih obstaja veliko tveganje za ponovitev. Pri ženskah v pred- ali perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje z zaviralcem aromataze kombinirati z agonistom gonadoliberina LHRH - luteinizing hormone-releasing hormone). Napredovali ali metastatski rak dojk Zdravilo Verzenios je indici-rano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim, na hormonske receptorje (HR) pozitivnim in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2) negativnim rakom dojk v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali s fulvestrantom kot začetnim endokrinim zdravljenjem ali pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- ali perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom LHRH. Odmeijanje In način uporabe Zdravljenje z zdravilom Verzenios mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Priporočeni odmerek abemacikliba je 150 mg dvakrat na dan, kadar se uporablja v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem. Zgodnji rak dojk Zdravilo Verzenios je treba jemati neprekinjeno dve leti, ali do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti. Napredovali ali metastatski rak dojk Zdravilo Verzenios je treba jemati, dokler ima bolnica od zdravljenja klinično korist ali do pojava nesprejemljive toksičnosti. Če bolnica bruha ali izpusti odmerek zdravila Verzenios, ji je treba naročiti, da naj naslednji odmerek vzame ob predvidenem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti. Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev in/ali zmanjšanje odmerka. Zdravljenje z abemaciklibom prekinite v primeru povišanja vrednosti AST in/ali ALT >3 x ZMN SKUPAJ s celokupnim bilirubinom > 2,0 x ZMN v odsotnosti holestaze ter pri bolnicah z intersticijsko pljučno boleznijo (ILD)/pnevmonitis stopnje 3 ali 4. Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 seje treba izogibati. Če se uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti,je treba odmerek abemacikliba znižati na 100 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 100 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 nI mogoče Izogniti, je treba odmerek abemacikliba dodatno znižati na 50 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 50 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je mogoče z odmerkom abemacikliba nadaljevati ob natančnem spremljanju znakov toksičnosti. Alternativno je mogoče odmerek abemacikliba znižati na 50 mg enkrat na dan ali prekiniti dajanje abemacikliba. Če je uporaba zaviralca CYP3A4 prekinjena, je treba odmerek abemacikliba povečati na odmerek, kakršen je bil pred uvedbo zaviralca CYP3A4 (po 3-5 razpolovnih časih zaviralca CYP3A4). Prilagajanje odmerka glede na starost in pri bolnicah z blago ali zmerno ledvično okvaro ter z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh B) jetrno okvaro ni potrebno. Pri dajanju abemacikliba bolnicam s hudo ledvično okvaro sta potrebna previdnost in skrbno spremljanje glede znakov toksičnosti. Način uporabe Zdravilo Verzenios je namenjeno za peroralno uporabo. Odmerek se lahko vzame s hrano ali brez nje. Zdravila se ne sme jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Bolnice naj odmerke vzamejo vsak dan ob približno istem času. Tableto je treba pogoltniti celo (bolnice tablet pred zaužitjem ne smejo gristi, drobiti ali deliti). Kontraindikacije Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Pri bolnicah, ki so prejemale abemaciklib, so poročali o nevtrope-njji, o večji pogostnosti okužb kot pri bolnicah, zdravljenih s placebom in endokrinim zdravljenjem, o povečanih vrednostih ALT in AST. Pri bolnicah, pri katerih se pojavi nevtropenija stopnje 3 ali 4, je priporočljivo prilagoditi odmerek. Do primerov nevtropenične sepse s smrtnim izidom je prišlo pri < 1 % bolnic z metastatskim rakom dojk. Bolnicam je treba naročiti, naj o vsaki epizodi povišane telesne temperature poročajo zdravstvenemu delavcu. Bolnice je treba spremljati za znake in simptome globoke venske tromboze (VTE) in pljučne embolije ter jih zdraviti, kot je medicinsko utemeljeno. Glede na stopnjo VTE bo morda treba spremeniti odmerek abemacikliba. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi resni arterijski trombembolični dogodek (ATE), je treba oceniti koristi in tveganja nadaljnjega zdravljenja z abemaciklibom. Glede na povečanje vrednosti ALT ali AST je mogoče potrebna prilagoditev odmerka. Driska je najpogostejši neželeni učinek. Bolnice je treba ob prvem znaku tekočega blata začeti zdraviti z antidiaroiki, kot je loperamid, povečati vnos peroralnih tekočin in obvestiti zdravnika. Sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 seje treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Bolnice z redkimi dednimi motnjami, kot so Intoleranca za galaktozo, popolno pomanjkanje laktaze ali malapsorpcija glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati. Bolnice je treba spremljati glede pljučnih simptomov, ki kažejo na ILD/pnevmonitis, in jih ustrezno zdraviti. Glede na stopnjo ILD/pnevmonitisa je morda potrebno prilagajanje odmerka abemacikliba. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Abemaciklib se primarno presnav|ja s CYP3A4. Sočasna uporaba abemacikliba in zaviralcev CYP3A4 lahko poveča plazemsko koncentracijo abemacikliba. Uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 sočasno z abemaciklibom seje treba izogibati. Če je močne zaviralce CYP3A4 treba dajati sočasno, je treba odmerek abemacikliba zmanjšati, nato pa bolnico skrbno spremljati glede toksičnosti. Pri bolnicah, zdravljenih z zmernimi ali šibkimi zaviralci CYP3A4, ni potrebno prilagajanje odmerka, vendar jih je treba skrbno spremljati za znake toksičnosti. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (vključno, vendar ne omejeno na: karbamazepin, fenitoin, rifampicin in šentjanževko) seje treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Abemaciklib in njegovi glavni aktivni presnovki zavirajo prenašalce v ledvicah, in sicer kationski organski prenašalec 2 (OCT2) ter prenašalca MATE1. In vivo lahko pride do medsebojnega delovanja abemacikliba in klinično pomembnih substratov teh prenašalcev, kot je dofelitid ali kreatinin. Trenutno ni znano, ali lahko abemaciklib zmanjša učinkovitost sistemskih hormonskih kontraceptivov, zato se ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontraceptive, svetuje, da hkrati uporabljajo tudi mehansko metodo. Neželeni učinki Najpogostejši neželeni učinki so driska, okužbe, nevtropenija, levkope-njja, anemija, utrujenost, navzea, bruhanje in zmanjšanje apetita. Zelo pogosti: okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, trombo-citopenija, limfopenija, zmanjšanje apetita, glavobol, disgevzija, omotica, driska, bruhanje, navzea, stomatitis, alopecjja, pruritus, izpuščaj, pireksija, utrujenost, povečana vrednost alanin-aminotransferaze, povečana vrednost aspartat-amlnotransferaze. Pogosti: povečano solzenje, venska trombembolija, ILD/pnevmonitis, dispepsija, spremembe na nohtih, suha koža, mišična šibkost Občasni: febrilna nevtropenija Rok uporabnosti 3 leta Posebna navodila za shranjevanje Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83,3528BJ, Utrecht, Nizozemska. Datum prve odobritve dovoljenja za promet 27. september 2018 Datum zadnjega podaljšanja: 23. junij 2023 Datum zadnje revizije besedila: 9.11.2023 Režim izdaje: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika.
Pomembno: Predpisovanje in Izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Pred predpisovanjem zdravila Verzenios si preberite zadnji veljavni Povzetek glavnih značilnosti zdravil. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu
Ell Lilly farmacevtska družba, d.o.o., Dunajska cesta 167,1000 Ljubljana, telefon 01 / 580 0010, faks 01 / 56917 05
PP-AL-SI-0268, 5.2.2024, Samo za strokovno javnost.
TESTIRAJTE NA RET. ¿b^AVITE Z ZDRAVILOM RETSEVMO.
KJER aE SREGATAX\ X NATANC NOS T IN^OČ
)elujc na RET
alterirane rake.
RET = prerazporejen med transfekcijo (rearranged during transfection); NDRP = nedrobnocelični rak pljuč (non-small ceil lung cancer)
RetsevmoT
seloerkatinib
SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA
TZa to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. IME ZDRAVILA Retsevmo 40 mg/80 mg trde kapsule KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Ena trda kapsula vsebuje 40 mg/80 mg selperkatiniba. Terapevtske indikacije Zdravilo Retsevmo je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih z: - napredovalim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC - Non-Small Cell Lung Cancer), pozitivnim na fuzijo REJ, ki se predhodno še niso zdravili z zaviralcem RET. Zdravilo Retsevmo je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih in mladostnikov, starih 12 let in več, z napredovalim rakom ščitnice, pozitivnim na fuzijo RET, ki so neodziv-ni na radioaktivni jod (kadar je radioaktivni jod primeren); napredovalim medulamim rakom ščitnice (MTC-Medullary Thyroid Cancer) z mutacijo RET. Odmerjanje in način uporabe Zdravljenje z zdravilom Retsevmo morajo uvesti in nadzorovati zdravniki, ki imajo izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Retsevmo je treba z validiranim testom potrditi prisotnost fuzije gena REJ (pri NSCLC in nemedulamem raku ščitnice) ali mutacije gena RET (pri MTC). Priporočeni odmerek zdravila Retsevmo na podlagi telesne mase je: - manj kot 50 kg: 120 mg dvakrat na dan. - 50 kg ali več: 160 mg dvakrat na dan. Če bolnik bruha ali izpusti odmerek, mu je treba naročiti, da naj naslednji odmerek vzame ob predvidenem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti. Zdravljenje se mora nadaljevati do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Obstoječi odmerek selperkatiniba je treba zmanjšati za 50 %, če ga dajemo skupaj z močnim zaviralcem CYP3A. Ob prekinitvi zdravljenja z zaviralcem CYP3A je treba odmerek selperkatiniba povečati (po 3-5 razpolovnih časih zaviralca) na odmerek, kakršen je bil pred uvedbo zaviralca. Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev odmerjanja in/ali zmanjšanje odmerka. Pri starejših prilagajanje odmerka glede na starost ni potrebno. Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Podatkov pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo ali pri bolnikih na dializi ni. Pri bolnikih z okvaro delovanja jeter je pomembno skrbno spremljanje. Zdravila Retsevmo se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 12 let. Način uporabe Zdravilo Retsevmo je namenjeno za peroralno uporabo. Kapsule je treba pogoltniti cele (bolniki kapsule pred zaužitjem ne smejo odpirati, drobiti ali žvečiti) in se lahko jemljejo s hrano ali brez nje. Bolniki naj odmerke vzamejo vsak dan ob približno istem času. Če se zdravilo Retsevmo jemlje sočasno z zaviralcem protonske črpalke, ga je treba zaužiti z obrokom. Zdravilo Retsevmo je treba vzeti dve uri pred zaužitjem antagonistov histaminskih receptorjev H2 ali 10 ur po tem. Kontraindikacije Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Pri bolnikih, zdravljenih s selperkatinibom, so poročali o hudih, življenje ogrožajočih ali smrtnih primerih IPB/pnevmonitisa. Bolnike je treba spremljati glede pljučnih simptomov, ki kažejo na IPB/pnevmonitis. Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o zvišanju vrednosti alanin aminotransferaze ALT > 3. stopnje in zvišanju vrednosti AST > 3. stopnje. Vrednosti ALT in AST je treba spremljati pred začetkom zdravljenja s selperkatinibom, prve tri mesece vsaka dva tedna, enkrat mesečno naslednje tri mesece zdravljenja in nato tako, kot je klinično indicirano. Glede na zvišanje vrednosti ALT ali ALT bo morda potrebna prilagoditev odmerka selperkatiniba, Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o hipertenziji. Pred začetkom zdravljenja s selperkatinibom je treba uravnati bolnikov krvni tlak ter ga spremljati med zdravljenjem s selperkatinibom in po potrebi zdraviti s standardnim antihipertenzivnim zdravljenjem. Glede na zvišanje krvnega tlaka bo morda potrebna prilagoditev odmerka selperkatiniba. Zdravljenje s selperkatinibom je treba trajno prekiniti, če medicinsko pomembne hipertenzije z antihipertenzivnim zdravljenjem ni mogoče obvladati. Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o podaljšanju intervala Q-T. Pri bolnikih s stanji, kot je prirojeni sindrom dolgega intervala Q-Tali pridobljeni sindrom dolgega intervala Q-T, ali drugimi kliničnimi stanji, ki povečajo nagnjenost k aritmijam, je treba selperkatinib uporabljati previdno. Pred začetkom zdravljenja s selperkatinibom morajo imeti bolniki interval Q-TcF < 470 ms in vrednosti elektrolitov v serumu v normalnem razponu. Elektrokardiograme in vrednosti elektrolitov v serumu je treba spremljati pri vseh bolnikih po enem tednu zdravljenja s selperkatinibom, vsaj enkrat mesečno prvih šest mesecev, nato pa tako, kot je klinično indicirano, s prilagajanjem pogostnosti glede na dejavnike tveganja, vključno z drisko, bruhanjem in/ali navzeo. Pred uvedbo zdravljenja s selperkatinibom in med zdravljenjem je treba korigirati hipokaliemijo, hipomagneziemijo in hipokalciemijo. Pri bolnikih, ki potrebujejo sočasno zdravljenje z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval Q-T, pogosteje spremljajte interval Q-Tz EKG. Morda bo potrebna prekinitev odmerjanja ali prilagoditev odmerka selperkatiniba. Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o hipertiroidizmu. Pri vseh bolnikih so ob izhodišču priporočljive laboratorijske meritve delovanja žleze ščitnice. Vse bolnike je treba med zdravljenjem s selperkatinibom skrbno spremljati glede znakov in simptomov disfunkcije žleze ščitnice. Delovanje žleze ščitnice je treba preverjati redno ves čas zdravljenja s selperkatinibom. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 seje treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost selperkatiniba. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj en teden po zadnjem odmerku selperkatiniba uporabljati zelo učinkovito kontracepcijsko metodo. Moški s partnericami v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še vsaj en teden po zadnjem odmerku selperkatiniba uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo. Na podlagi nekliničnih ugotovitev o varnosti je plodnost pri moških in ženskah zaradi zdravljenja z zdravilom Retsevmo lahko ogrožena. Moški in ženske naj se pred zdravyenjem posvetujejo o ohranitvi plodnosti. Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o preobčutljivosti, pri čemer so večino dogodkov opazili pri bolnikih z NSCLC, predhodno zdravljenimi z imunoterapijo z zaviralci PD-1/PD-LL. Znaki in simptomi preobčutljivosti so vključevali povišano telesno temperaturo, izpuščaj in artralgije ali mialgije s sočasnim zmanjšanjem števila trombocitov ali zvišanjem vrednosti aminotransferaz. Ob pojavu preobčutljivosti prekinite zdravljenje s selperkatinibom in začnite zdravljenje s steroidi. Glede na stopnjo preobčutljivostih reakcij bo morda potrebna prilagoditev odmerka selperkatiniba. Zdravljenje s steroidi je treba nadaljevati, dokler bolnik ne doseže ciljnega odmerka, nato pa je treba odmerek steroidov postopoma zmanjševati. Ob ponovljeni preobčutljivosti trajno prekinite zdravljenje s selperkatinibom. Pri bolnikih, ki so prejemali selperkatinib, so poročali o hudih, tudi smrtnih hemoragičnih dogodkih. Pri bolnikih s hudo ali z življenje ogrožajočo hemoragijo trajno prekinite zdravljenje s selperkatinibom. Pri bolnikih, zdravljenih s selperkatinibom, so opazili primere sindroma tumorske lize CHS - Tumour Lysis Syndrome). Dejavniki tveganja za TLS vključujejo veliko tumorsko breme, obstoječo kronično ledvično insuficienco, oligurijo, dehidracijo, hipotenzijo in kisel urin. Te bolnike je treba skrbno spremljati in jih zdraviti, kot je klinično indicirano, ter razmisliti o ustrezni profilaksi, vključno s hidracijo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Selperkatinib se presnavlja preko CYP3A4. Zato lahko zdravila, ki lahko vplivajo na aktivnost encima CYP3A4, spremenijo farmakokinetiko selperkatiniba. Sočasna uporaba enkratnega 160 mg odmerka selperkatiniba in itrakonazola, močnega zaviralca CYP3Aje povečala C^ selperkatiniba za 30 %, AUC pa za 130 %, v primerjavi s selperkatinibom, danim samostojno. Sočasna uporaba rifampicina, močnega induktorja CYP3A4, je povzročila zmanjšanje AUC selperkatiniba za približno 87 % in C za približno 70 % v primerjavi z uporabo samega selperkatiniba. Selperkatinib je povečal C^ oz. AUC re-paglinida (substrata CYP2C8) za približno 91 % oziroma 188 %. Zato seje treba sočasni uporabi občutljivih substratov CYP2C8 (npr. amodiakina, cerivastatina, enza-lutamida, paklitaksela, repaglinida, torasemida, sorafeniba, rosiglitazona, buprenorfina, seleksipaga, dasabuvirja in montelukasta) izogibati. Selperkatinibje povečal C in AUC midazolama (substrata CYP3A4) za približno 39 % oziroma 54 %. Zato se je treba sočasni uporabi občutljivih substratov CYP3A4 (npr, alfentanila, avanarila, buspirona, konivaptana, darifenacina, darunavirja, ebastina, lomitapida, lovastatina, midazolama, naloksegola, nizoldipina, sakvinavirja, simvastatina, tipranavitja, tria-zolama, vardenafila) izogibati. Topnost selperkatiniba je odvisna od pH, pri čemer je topnost pri višjem pH manjša. Klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki selperkatiniba ob sočasni uporabi večkratnih dnevnih odmerkov ranitidina (antagonista histaminskih receptorjev H^, danega dve uri po odmerku selperkatiniba, niso opazili. Ob sočasni uporabi večkratnih dnevnih odmerkov omeprazola (zaviralca protonske črpalke) sta se AUCQ in C selperkatiniba zmanjšali, kadar so selperkatinib dali na tešče. Ob sočasni uporabi večkratnih dnevnih odmerkov omeprazola se AUC^ in C selperkatiniba nista pomembno spremenili, kadar so zdravilo Retsevmo dali s hrano. Selperkatinib zavira prenašalca v ledvicah, beljakovino za ekstruzijo vec zdraviun toksinov 1 (MATE1 - Multidrug and Toxin Extrusion protein 1). In vivo lahko pride do medsebojnega delovanja selperkatiniba in klinično pomembnih substratov prenašalca MATE1, kot je kreatinin. Selperkatinibje in vitro zaviralec P-gp in BCRP in vivo je selperkatinib povečal C in AUC dabigatrana, substrata P-gp, za 43 % oziroma 38 %, Zato je objemanju občutljivega substrata P-gp (npr. feksofenadina, dabigatraneteksilata, kolhicina, saksagliptina) in zlasti tistih z ozkim terapevtskim indeksom (npr. digoksina) potrebna previdnost. Selperkatinib lahko zavira dejodinazo D2, s čimer zmanjša pretvorbo levotiroksina (T4) v trijodtironin CT3). Bolniki se zato lahko nezadostno odzovejo na nadomestno zdravljenje z tevo-tiroksinom, zato bo morda potrebno dodajanje liotironina Neželeni učinki Najpogostejši resni neželeni učinki so bolečine v trebuhu, preobčutljivost, driska, zvišanje vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) in (ALT). Zeiopogosti: pljučnica, hipotiroidizem, zmanjšanje apetita, glavobol omotica, podaljšanje intervala Q-Tvelektro-kardiogramu, krvavitev, hipertenzija, bolečine v trebuhu, driska, navzea, bruhanje, zaprtje, suha usta, izpuščaj, pireksija, utrujenost edem, zvišanje vrednosti ALT, zvišanje vrednosti AST, zmanjšanje števila trombocitov, zmanjšanje števila limfocitov, znižanje vrednosti magnezija, zvišanje vrednosti kreatinina, zmanjšanje števila belih krvnih celic, zvišanje vrednosti alkalne fosfataze, zmanjšanje števila trombocitov, znižanje vrednosti hemoglobina, zvišanje vrednosti celotnega bilirubina, zmanjšano število nevtrofilcev. Pogosti: preobčutljivost, intersticijska pljučna bolezen (IPB)/pnevmonitis, hilotoraks, hilozni ascites Rok uporabnosti 2 leti Posebna navodila za shranjevanje Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ, Utrecht Nizozemska. Datum pridobitve DzP: 11. februar 2021 Datum zadnje revizije besedila: 29.02.2024 Samo za strokovno javnost Režim izdaje: Predpisovanje in izdaja zdravila Retsevmo je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika.
Pomembno: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Pred predpisovanjem zdravila Retsevmo si preberite zadnji veljavni Povzetek glavnih značilnosti zdravil. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu
Referenci: 1 Drilon A, Oxnard GR, Tan DSW, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion-positive non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 2020; 383:813-824.2. Wirth U, Sherman E, Robinson B, etaL Efficacy of selpercatinib in RE7~-altered thyroid cancers. N Engl J Med. 2020;383:825-835.
Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o.. Dunajska cesta 167,1000 Ljubljana, telefon 01/580 0010, faks 01 / 569 17 05 PP-SE-SI-0073,2.4.2024, Samo za strokovno javnost.
KLJUČ ZA VEČ PRILOŽNOSTI PRI ZDRAVLJENJU_^^H VAŠIH BOLNIKOV

KEYTRUDA® je odobrena za zdravljenje več kot 25 indikacij rakavih obolenj1
Referenca: 1. Keytruda EU SmPC
SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA • Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila! • Ime zdravila: KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje pembrolizumab. • Terapevtske indikacije: Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje: odraslih in mladostnikov, starih 12 let ali več, z napredovalim (neoperabilnim ali metastatskim) melanomom; za adjuvantno zdravljenje odraslih in mladostnikov, starih 12 letali več, z melanomom v stadiju IIB, IIC ali III, in sicer po popolni kirurški odstranitvi; za adjuvantno zdravljenje odraslih z nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki imajo visoko tveganje za ponovitev bolezni po popolni kirurški odstranitvi in kemoterapiji na osnovi platine; metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLQ v prvi liniji zdravljenja pri odraslih, ki imajo tumorje z s 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK; lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC pri odraslih, ki imajo tumorje z s 1 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdravljeni z vsaj eno shemo kemoterapije, bolniki s pozitivnimi tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA morali prejeti tudi tarčno zdravljenje; odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 3 leta ali več, s ponovljenim ali neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom (cHL), pri katerih avtologna presaditev matičnih celic (ASCT) ni bila uspešna, ali po najmanj dveh predhodnih zdravljenjih kadar ASCT ne pride v poštev kot možnost zdravljenja; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je vključevala platino; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin in imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 ž 10, ocenjeno s kombinirano pozitivno oceno (CPS); ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega raka glave in vratu (HNSCC) pri odraslih, ki imajo tumorje z ž 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino; za adjuvantno zdravljenje odraslih z rakom ledvičnih celic s povišanim tveganjem za ponovitev bolezni po nefrektomiji, ali po nefrektomiji in kirurški odstranitvi metastatskih lezij, za zdravljenje odraslih z MSI-H (microsatellite instability-high) ali dMMR (mismatch repair deficient) kolorektalnim rakom v naslednjih terapevtskih okoliščinah: prva linija zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka; zdravljenje neoperabilnega ali metastatskega kolorektalnega raka po predhodnem kombiniranem zdravljenju, kije temeljilo na fluoropirimidinu; in za zdravljenje MSI-H ali dMMR tumorjev pri odraslih z: napredovalim ali ponovljenim rakom endometrija, pri katerih je bolezen napredovala med ali po predhodnem zdravljenju, ki je vključevalo platino, v katerih koli terapevtskih okoliščinah, in ki niso kandidati za kurativno operacijo ali obsevanje; neoperabilnim ali metastatskim rakom želodca, tankega črevesa ali biliarnega trakta, pri katerih je bolezen napredovala med ali po vsaj enem predhodnem zdravljenju. Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5-fluorouracilom (5-FU) indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ali neoperabilnega ponovljenega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ž 1. Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s kemoterapijo, ki vključuje plati no, indicirano za neoadjuvantno zdravljenje, in v nadaljevanju kot samostojno zdravljenje za adjuvantno zdravljenje odraslih z operabilnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom, ki imajo visoko tveganje za ponovitev bolezni; v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine je indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega neploščatoceličnega NSCLC pri odraslih, pri katerih tumorji nimajo pozitivnih mutacij EGFR ali ALK; v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi nab-paklitakselom je indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ploščatoceličnega NSCLC pri odraslih; v kombinaciji z aksitinibom ali v kombinaciji z lenvatinibom je indicirano za prvo linijo zdravljenja napredovalega raka ledvičnih celic (RCC) pri odraslih; v kombinaciji s kemoterapijo s platino in fluoropirimidinom je indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega ali
metastatskega raka požiralnika pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS S 10; v kombinaciji s kemoterapijo za neoadjuvantno zdravljenje, in v nadaljevanju kot samostojno adjuvantno zdravljenje po kirurškem posegu, je indicirano za zdravljenje odraslih z lokalno napredovalim trojno negativnim rakom dojk ali trojno negativnim rakom dojk v zgodnjem stadiju z visokim tveganjem za ponovitev bolezni; v kombinaciji s kemoterapijo je indicirano za zdravljenje lokalno ponovljenega neoperabilnega ali metastatskega trojno negativnega raka dojk pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS & 10 in predhodno niso prejeli kemoterapije za metastatsko bolezen; v kombinaciji z lenvatinibom je indicirano za zdravljenje napredovalega ali ponovljenega raka endometrija (EC) pri odraslih z napredovalo boleznijo med ali po predhodnem zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino, v katerih koli terapevtskih okoliščinah, in ki niso kandidati za kurativno operacijo ali obsevanje; v kombinaciji s kemoterapijo, z bevacizumabom ali brez njega, je indicirano za zdravljenje persistentnega, ponovljenega ali metastatskega raka materničnega vratu pri odraslih bolnicah, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ž 1; v kombinaciji s trastuzumabom, fluoropirimidinom in kemoterapijo, ki vključuje platino, je indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega ali metastatskega HER2-pozitivnega adenokarcinoma želodca ali gastroezofagealnega prehoda pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ž 1; v kombinaciji s fluoropirimidinom in kemoterapijo, ki vključuje platino, je indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega ali metastatskega HER2-negativnega adenokarcinoma želodca ali gastroezofagealnega prehoda pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS s 1; v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom je indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega ali metastatskega raka biliarnega trakta pri odraslih. • Odmerjanje in način uporabe: Testiranje PD-L1: Ce je navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika za zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA na podlagi izraženosti PD-L1 tumorja potrditi z validirano preiskavo. Testiranje MSI/MMR: Če je navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika za zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA na podlagi MSI-H/ dMMR statusa tumorja potrditi z validirano preiskavo. Odmerjanje: Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA pri odraslih je bodisi 200 mg na 3 tedne ali 400 mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA za samostojno zdravljenje pri pediatričnih bolnikih s cHL, starih 3 leta ali več, ali bolnikih z melanomom, starih 12 let ali več, je 2 mg/kg telesne mase (do največ 200 mg) na 3 tedne, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Za uporabo v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti zdravil sočasno uporabljenih zdravil. Če se uporablja kot del kombiniranega zdravljenja skupaj z intravensko kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati prvo. Bolnike je treba zdraviti do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov {in do maksimalnega trajanja zdravljenja, če je le to določeno za indikacijo). Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma, NSCLC ali RCC je treba zdravilo uporabljati do ponovitve bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora zdravljenje trajati do enega leta. Za neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje operabilnega NSCLC morajo bolniki neoadjuvantno prejeti zdravilo KEYTRUDA v kombinaciji s kemoterapijo, in sicer 4 odmerke po 200 mg na 3 tedne ali 2 odmerka po 400 mg na 6 tednov ali do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA kot samostojnim zdravljenjem, in sicer 13 odmerkov po 200 mg na 3 tedne ali 7 odmerkov po 400 mg na 6 tednov ali do ponovitve bolezni ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Bolniki, pri katerih pride do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov, povezanih z zdravilom KEYTRUDA kot neoadjuvantnim zdravljenjem v kombinaciji s kemoterapijo, ne smejo prejeti zdravila KEYTRUDA kot samostojnega zdravljenja za adjuvantno zdravljenje. Za neoadjuvantno in adjuvantno zdravljenje TNBC morajo bolniki neoadjuvantno prejeti zdravilo KEYTRUDA v kombinaciji s kemoterapijo, in sicer 8 odmerkov po 200 mg na 3 tedne ali 4 odmerke po 400 mg na 6 tednov, ali do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni
»
Skenirajte QR kodo in izvedite | I vef o osredotočenosti družbe MSD na zdravljenje raka.
kevtruda
t (pembrolizumab, MSD)
KEYTRUDA® je odobrena za zdravljenje več kot 25 indikacij rakavih obolenj1
kirurški poseg, ali do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA kot samostojnim zdravljenjem, in sicer 9 odmerkov po 200 mgna3tedneall5 odmerkov po 400 mg na 6 tednov ali do ponovitve bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Bolniki, pri katerih pride do napredovanja bolezni, ki izključuje definitivni kirurški poseg, ali do nesprejemljivih toksičnih učinkov povezanih z zdravilom KEYTRUDA kot neoadjuvantnim zdravljenjem v kombinaciji s kemoterapijo, ne smejo prejeti zdravila KEYTRUDA kot samostojnega zdravljenja za adjuvantno zdravljenje. Če je aksitinib uporabljen v kombinaciji s pembrolizumabom,se lahko razmisli o povečanju odmerka aksitiniba nad začetnih 5 mg v presledkih šest tednov ali več. V primeru uporabe v kombinaciji z lenvatinibom je treba zdravljenje z enim ali obema zdraviloma prekiniti, kot je primerno. Uporabo lenvatiniba je treba zadržati, odmerek zmanjšati ali prenehati z uporabo, v skladu z navodili v povzetku glavnih značilnosti zdravila za lenvatinib, in sicer za kombinacijo s pembrolizumabom. Pri bolnikih starih ^ 65 let, bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja: Zmanjšanje odmerka zdravila KEYTRUDA ni priporočljivo. Za obvladovanje neželenih učinkov je treba uporabo zdravila KEYTRUDA zadržati ali ukiniti, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. • Povzetek posebnih opozoril, previdnostnih ukrepov, interakcij in neželenih učinkov: Imunsko pogojeni neželeni učinki (pnevmonitis, kol ¡tis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije, neželeni učinki na kožo in drugi): Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so se pojavili imunsko pogojeni neželeni učinki, vključno s hudimi in smrtnimi primeri. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Pojavijo se lahko tudi po zadnjem odmerku pembrolizumaba in hkrati prizadanejo več organskih sistemov. V primeru suma na imunsko pogojene neželene učinke je treba poskrbeti za ustrezno oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadržati uporabo pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide - za natančna navodila, prosimo, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o hudih z infuzijo povezanih reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in anafilaksijo. Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih medsebojnih delovanj zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost pembrolizumaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Kortikosteroide je mogoče uporabiti tudi kot premedikacijo, če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, kot antiemetično profilakso in/ali za ublažitev neželenih učinkov, povezanih s kemoterapijo. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku pembrolizumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo, med nosečnostjo in dojenjem se ga ne sme uporabljati. Varnost pembrolizumaba pri samostojnem zdravljenju so v kliničnih študijah ocenili pri 7631 bolnikih, ki so imeli različne vrste raka, s štirimi odmerki (2 mg/kg telesne mase na 3 tedne, 200 mg na 3 tedne in 10 mg/kg telesne mase na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas opazovanja znašal 8,5 meseca (v razponu od 1 dneva do 39 mesecev), najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s pembrolizumabom pa so bili utrujenost (31 %), diareja (22 %) in navzea (20 %). Večina poročanih neželenih učinkov pri samostojnem zdravljenju je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane reakcije. Pojavnost
imunsko pogojenih neželenih učinkov pri uporabi pembrolizumaba samega za adjuvantno zdravljenje je znašala 37 % za vse stopnje in 9 % od 3. do 5. stopnje, pri metastatski bolezni pa 25 % za vse stopnje in 6 % od 3. do 5. stopnje. Pri adjuvantnem zdravljenju niso zaznali nobenih novih imunsko pogojenih neželenih učinkov. Varnost pembrolizumaba pri kombiniranem zdravljenju s kemoterapijo so ocenili pri 5183 bolnikih z različnimi vrstami raka, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 mg/kg telesne mase ali 10 mg/kg telesne mase na vsake 3 tedne. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki naslednji: anemija (52 %), navzea (52 %), utrujenost {35 %), diareja (33 %), zaprtost {32 %), bruhanje {28 %), zmanjšanje apetita (28 %), zmanjšano število nevtrofilcev (27 %) in nevtropenija (25 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je pri bolnikih z NSCLC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom znašala 69 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 61 %, pri bolnikih s HNSCC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 85 % in pri zdravljenju s kemoterapijo v kombinaciji s cetuksimabom 84 %, pri bolnikih z rakom požiralnika pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 86% in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 83 %, pri bolnikih s TNBC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 80 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 77 %, pri bolnicah z rakom materničnega vratu pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 82 % in pri zdravljenju s kemoterapijo z ali brez bevacizumaba 75 %, pri bolnikih z rakom želodca pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom (kemoterapija z ali brez trastuzumaba) 74% in pri kemoterapiji v kombinaciji z ali breztrastuzumaba 68 %, in pri bolnikih z rakom biliarnega trakta pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 85 % in pri samostojni kemoterapiji 84 %. Varnost pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom pri napredovalem RCC in v kombinaciji z lenvatinibom pri napredovalem EC so ocenili pri skupno 1456 bolnikih z napredovalim RCC ali napredovalim EC, ki so v kliničnih študijah prejemali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne skupaj s 5 mg aksitiniba dvakrat na dan ali z 20 mg lenvatiniba enkrat na dan, kot je bilo ustrezno. V teh populacijah bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki diareja (58 %), hipertenzija (54 %), hipotiroidizem (46 %), utrujenost (41 %), zmanjšan apetit (40 %), navzea (40 %), artralgija (30%), bruhanje (28 %), zmanjšanje telesne mase (28 %), disfonija (28 %), bolečine v trebuhu (28 %), proteinurija {27 %), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (26%), izpuščaj (26 %), stomatitis (25 %j, zaprtost (25 %), mišično-skeletna bolečina (23%), glavobol (23%) in kašelj (21 %). Neželenih učinkov od 3. do 5. stopnje je bilo pri bolnikih z RCC med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom ali lenvatinibom 80 % in med uporabo sunitiniba samega 71 %. Pri bolnicah z EC je bilo neželenih učinkov od 3. do 5. stopnje med uporabo pembrolizumaba v kombinaciji z lenvatinibom 89 % in med uporabo kemoterapije same 73 %. Za celoten seznam neželenih učinkov, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Za dodatne informacije o varnosti v primeru uporabe pembrolizumaba v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti zdravila za posamezne komponente kombiniranega zdravljenja. • Način in režim izdaje zdravila: H -Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo se uporablja samo v bolnišnicah. • Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme B.V.,Waarderweg 39,2031 BN Haarlem,Nizozemska.
Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.ao.
OMCn Ameri5ka ulica2' 1000 Ljubljana; tel:+386 1/5204201, moD fax: +3861/52043 50; Vse pravice pridržane. Pripravljeno v
Sloveniji, 04/2024; SI-KEY-00641 Samo za strokovno Javnost.
H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših strokovnih sodelavcih ali na lokalnem sedežu družbe.
c$KISQAI_r RAZLIKA, KI ŠTEJE!
ribociklib
IPr'	/f IIV V	'—"	\ \
»
SIGNIFIKANTNO PODAUSA ŽIVLJENJE (OS > 5 LET)*
h (zaviralec aromataze ali fulvestrant) ii	ja.14
in
IZBOUSA ALI OHRANJA
KAKOVOST ŽIVLJENJA68
RAZVRŠČENO >/ Za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega HR+ HER2-raka dojk v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali s fulvestrantom, kot začetno hormonsko zdravljenje ali pri ženskah, ki so predhodno že prejemale hormonsko zdravljenje.
SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA KISQALI«
Ime zdravila: Kisqali 200 mg filmsko obložene tablete. Sestava: Ena tableta vsebuje ribociklibijev sukcinat v količini, ki ustreza 200 mg ribocikliba. Indikacija: Zdravilo Kisqali je v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali fulvestrantom indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk, ki je HR pozitiven in HER2 negativen, in sicer kot začetno hormonsko zdravljenje ali pri ženskah, ki so predhodno že prejemale hormonsko zdravljenje. Pri ženskah pred menopavzo ali v perimenopavzi je treba hormonsko zdravljenje uporabljati skupaj z agonistom gonadoliberina (LHRH). Odmerjanje In način 1430 rabe: Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Priporočeni odmerek je 600 mg (tri 200 mil ig ramske tablete) ribociklibalx/dan21dni,sledi7dni brez zdravljenja, tako da celotni ciklus traja 28 d ni. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od zdravljenja klinično korist oz. do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Kisqali je treba uporabljati skupaj z 2,5 mg letrozola ali drugim zaviralcem aromataze (1x/dan vseh 28 dni ciklusa) ali s 500 mg fulvestranta (i.m. 1., 15. in 29. dan ciklusa, nato lx/mesec). Za več podatkov glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zaviralec aromataze oz. fulvestrant. Ženske pred menopavzo ali v perimenopavzi morajo prejemati tudi katerega od agonistov gonadoliberina v skladu z lokalno klinično prakso. Prilagajanje odmerkov: Za priporočila glede prekinitve jemanja, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja v primerih, ko je to potrebno za obvladovanje določenih neželenih učinkov zdravila, prosimo glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ali blago okvaro jeter (Child-Pug h razreda A) prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (aGFR 15 do <30 ml/min) je priporočen začetni odmerek200 mg. Pri bolnikih z zmerno (Child-Pug h razreda B) ali hudo okvaro jeter (Child-Pug h razreda C) je priporočeni začetni odmerek400 mg. SiarosinM Pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, prilagajanje odmerka ni potrebno. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino, arašide, sojo ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Kritična visceralna bolezen: Učinkovitosti in varnosti ribocikliba pri bolnikih s kritično visceral no boleznijo niso proučevali. Nevtropenija in hepatobiliarna toksičnost: Pregled celotne krvne slike in vrednosti jetrnih testov je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, nato v prvih 2 ciklusih vsaka 2 tedna, v naslednjih 4 ciklusih na začetku vsakega ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. Glede na to, kako močno je izražena nevtropenija ali zvišane vrednosti aminotransferaz, je morda treba odmerjanje prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Podaljšanje intervala QT: Pred začetkom zdravljenja je treba posneti EKG. Zdravljenje je mogoče začeti samo pri bolnikih s trajanjem intervala QTcF manj kot 450 ms. EKG je treba ponovno posneti približno 14. dan 1. ciklusa in na začetku 2. ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. Ustrezno spremljanje koncentracij elektrolitov v serumu (vključno s K, Ca, P in Mg) je treba izvajati pred začetkom zdravljenja, nato na začetku prvih 6 ciklusov in kasneje kot je klinično indicirano. Uporabi zdravila Kisqali seje treba izogibati pri bolnikih s prisotnim podaljšanjem intervala QTc ali s povečanim tveganjem za podaljšanje intervala QTc. Hude kožne reakcije: Poročali so o pojavu toksične epidermalne nekrolize (TEN). Ce se pojavijo znaki in simptomi, ki lahko pomenijo, da gre za hudo kožno reakcijo (na primer progresiven generaliziran kožni izpuščaj, pogosto z mehurji, ali lezijami sluznice), je treba zdravljenje takoj prekiniti. Intersticijska pljučna bolezen/pnevmonitis: Bolnike je treba spremljati glede pljučnih simptomov, ki bi lahko nakazovali na intersticijsko pljučno bolezen/pnevmonitis, in lahko vključujejo hipoksijo, kašelj in dispnejo. Zvišanje kreatinina: Cev času zdravljenja pride do zvišanja vrednosti kreatinina v krvi, je priporočeno izvesti dodatno oceno ledvične funkcije za izključitev okvare ledvic. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja in še najmanj 21 dni po prejemu zadnjega odmerka uporabljajo učinkovito kontracepcijsko metodo. Bolnice, ki jemljejo Kisqali, ne smejo dojiti še najmanj 21 dni po prejemu zadnjega odmerka Glede na ugotovitve študij pri živalih lahko zdravilo Kisqali zmanjša plodnost pri reproduktivno sposobnih moških. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Zdravilo ima lah I«) blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni, če imajo v času zdravljenja težave z utrujenostjo, omotičnostjo ali vrtoglavico. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Snovi, ki lahko zvišajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Izogibati seje treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4. Ce mora bolnik sočasno z ribociklibom prejemati močan zaviralec CYP3A4, je treba odmerek zdravila Kisqali zmanjšati na 400 mg 1x/dan. Pri bolnikih, pri katerih je odmerek že zmanjšan na 400 mg/dan, je treba odmerek zmanjšati na 200 mg, pri bolnikih, pri katerih je odmerek ri bocikliba žezmanjšanna200mgdnevno,pajetrebazdravljenjezzdravilomKisqali prekiniti. Priporočeno jeskrbnospremljanjebolnikovglede znakov toksičnega delovanja Bolniki naj se izogibajo uživanju grenivk in njihovega soka, ker lahko povečajo izpostavljenost ribocikliba Snovi, ki lahkoznižajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Izogibati seje treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4. Snovi, na katerih koncentracijo v plazmi lahko vpliva zdravilo Kisqali: Ribociklib je zmeren do močan zaviralec CYP3A4, zato lahko pride do interakcij z zdravili, ki so substrati oz. jih presnavlja CYP3A4. Pri sočasnem odmerjanju ribocikliba z drugimi zdravili je praviloma treba pregledati povzetek glavnih značilnosti drugega zdravila in poiskati priporočilaza sočasno odmerjanje z zaviralci CYP3A4. Pri uporabi klinično ustreznega odmerka 600 mg je mogoče pričakovati le šibak zaviralni učinek ribocikliba na substrate CYP1A2 (< 2x povečanje AUC). Snovi, ki so substrati prenašalcev: Vrednotenje podatkov»? wtro raziskav kaže, da ima ribociklib potencial za zaviranje aktivnosti prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 In BSEP. Neželeni učfcikfcZe/opogosb (s 1/10): okužbe, nevtropenija levkopenija anemija limfopenija zmanjšan apetit, glavobol, omotičnost, dispneja kašelj, navzea diareja bruhanje, obstipacija stomatitis, bolečine v trebuhu, dispepsija alopecija izpuščaj, pruritus, bolečine v hrbtu, utrujenost, periferni edemi, astenija zvišana telesna temperatura, nenormalne vrednosti jetrnih testov. Pogosti fe 1/100 do < 1/10): trombocitopenija, febrilna nevtropenija hipokalciemija, hipokaliemija hipofosfatemija vrtoglavica močnejše solzenje, suhe oči, sinkopa, intersticijska pljučna bolezen/pnevmonitis, motnje okušanja hepatotoksičnost, eritem, suha koža, vitiligo, suha ustaorofaringealna bolečina, zvišana vrednost kreatinina v krvi, podaljšan interval QT velektrokardiogramu. Neznana pogostnost: toksična epidermal na nekroliza (TEN). Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park Merrion Road, Dublin 4, Irska Dodatne Informacije In literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57,1000 Ljubljana Način/režim izdajanja zdravila: Rp/Spec.
Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: december 2022.
+Zdravilo KISQALI je po ESMO-MCBS lestvici za študijo MONALEESA-7 prejelo največje možno število točk (5 točk).
*Mediana celokupnega preživetja za postmenopavzne bol nice z napredovali mHR+/HER2- rakom dojk ki so prejemale zd ravilo Kisqali v kombinaciji z letrozolom ali fulvestrantom v prvi liniji zdravljenja je dokazano daljša od 5 let.
HR+ hormonsko odvisen rak dojk, HER2- rak dojk, negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2, Overall Sivvhral, OS Celokupno preživetje, ESMO-MCBS, European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale ESMO lestvica obsega klinične koristi
Literatura: 1 .Im SA, Lu YS, Bardia A in sod. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 381:307-16.2. Tripathy D, Im S-A, Colleoni M, in sod. Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) +/- ribociclib. Predstavljeno na San Antonio Breast Cancer Symposium; 8-12. december2020,2020; San Antonio, Texas. Poster PD2-04.3. Povzetek g lavnih značilnosti zdravila Kisqali. December2022.4.Slamon DJ, Neven P, Chia S, in sod. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2020,382:514-524.5. ESMO-MCBS, European Society for Medical Oncology Magnitude of Clinical Benefit Scale: ESMO lestvica obsega klinične koristi. Izbrano zdravilo ribociklib. Dostopno na //www.esmo.org/guidelines/ esmo-mcbs/esmo-mcbs-scorecards? filterType=agenttocbs_score_cardsJorm[teste^	Cancer.
Dostopano 19.5.2023.6. Fasching PA Esteva FJ, Pivot X, in sod. Patient-reported outcomes in advanced breast cancer treated with ribociclib + fulvestrant results from MONALEESA-3. Predstavljeno na European Society for Medical Oncology Congress; 19-23. oktober 2020, München, Nemčija 7. Harbeck N, Vazquez RV, Franke F, in sod. Riboadib+ tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor in premenopausal patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-7 patient-reported outcomes. Predstavljeno na European Society for Medical Oncology Congress; 19- 23 oktober 2018; München, Nemčija. 8. Beck JT, in sod. Patient Reported Outcomes With Ribociclib-Based Therapy in Hormone Receptor-positive, HER2-negative Advanced Breast Cancer: Results From the Phase 3 MONALEESA-2, -3 and-7Trial& Predstavljeno na 2018 San Antonio Breast Cancer Symposium; 8. december 2018; San Antonio, Texas. Abstract P6-18-14.
NOVARTIS | Reimagining Medicine
Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 57,1000 Ljubljana
Samo za strokovno javnost Datum priprave informacije: oktober 2023 SI-653705
5KRITI mu<r
J/ ¿L
Tafinlar + Mek nisi
(dabrafenib)	(trametinib)
UPORABITE
PREIZKUŠENO OROŽJE
in dosežite podaljšano preživetje pri bolnikih z BRAF+ melanomom stadija IV
ali	pri bolnikih z BRAF+melanomom
stadija lil s kombinacijo zdravil TAFINLAR+MEKINIST.3 4*#t
PRVO IN EDINO TARČNO ZDRAVLJENJE
¡5-LETNIMI PODATKI
kliničnih študij faze III za bolnike z lokalno napredovalim in napredovalim melanomom z mutacijo BRAF.
SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA ZA ZDRAVILI TAFINIAR IN MEKINIST
vi: Tafinlar 50 mg trde kapsiJe, Tafvilar 75 mg tFde kapsul Hckirist 0^5 mg filmsko obložene tablete, Melnilst 2 mg filmsko oblažene tablete. Sestava: Ena bde kapsula zdavila Taiinlar vsebuje dabratenibjjev mesilat, ki ustreza 50 ing dabraferlba ali 75 mg dabrafeniba. Enafilmsko obložena tableta zdravila Mekinlst vsebuje 05 mg trametinba ali 2 mg bamebribavobliMtianiebnibiievegadkTi^^
zbapniMn al irlaslahlh mabnonfltn i Mlatlo BRV VG00. Dabrafenib in trametinib sta oba tudi v monoterapijl Irafidrana za zdravljeirje odraslih bolnlkmz Inoperabilnim ali melastatskin melanomom z mutadjD BRAF VG0Q. Tramellnib v monoteiaplji nI izkazal klini&re aktivnosti pri bolnikih, ki jim ie bolezen napredovala med predhodnim zdiavlisnjeni z zaviialrem BRAT. Muvantiozikavleile nehtMa: Midfcili h liaiiielMb ^ v kMbbadl kilck dna aadbvaauo zdravlale nkatUnkiiiiv no totihl
B^MljKMitalfclllil«ttrfO^VM0.»B>lltHllieM
Odma« Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima ¡zkitSnie z a»iabo ziavil proti raku. Pred uporabo dabrateniba in/ali trametiiiba moia biti z validliam neiskavo potrjena, da irra bolnik mutacijo BKAF V600. Kombinirano zdavlienie: 150 mo dabrafeniba frAlan in Z mg trametiniba tcAlan. Dabrafenii v mflioterapiii (melanan): ISOmadabrafenitia 2x/dan Trametfnibv monoterapil fmelanomt: Z mg Irametiniba !x/dan. Ce bolnat pozabi vzeti odmerek Irametiniba. nai ga vzanrr&saffio. fe ie do naslednjega rednega odmerka veC kot 12 ur. pozabljenega odmerka dabrafeniba ne sme vzeti Ce je do naslednjega pdmerlta po razporedu manj kot 6 ur. Zdravljenje je prlporofijlvo nadaljevati dokler bolniku koristi oz. do pojava nesprejemljivih toksičnih uQnfeov. Pri adjuvantnem zdavijenju melafioma je treba bolnike zdaviti 12 mesecev, razen £e pride do txnwitve bolezni ali nesprejemljivih tdcsičnli učinkcv. Obvladovanje neželenih uQnkov lahko zahteva znižanje odmerka, prekinitev zdravljenja ali prenehanje zdavljenja Miagoditve «Imetka ali prekinitve zdravljenja niso priporočtjivevprimem neželenih učinke» ptoSčatoel^
odmerek obeh zdravil oz sočasno začasno prekiniti ali dokončno ukiniti obe zdravljenji. Izjeme, pri katerti je treba odnerek iHilagajati samo pfi enem od ob€h zdravil, so pojav uveftisa (dabrafenib), neko&iih maiignomav z mutadjo RAS (dabrafenib), zmanjšanja iztisnega deleža levega prekata (LVEF) (trametinib), zapore mrežnične vene CHVOO ali odstopa mtežni&iega pigmentnega epitdjja (RPED) IJrametlnib) in intersbcijslE bolezni pljuč (IBPVpnevmonibsa (trametinib). Za natančnejša navodila {jede prilagajanja odmerkov glejle povzetka glavnih znaSInosti zdravil Taftilar in Meldnist. Bolnikom z blago ali zmerno okvaro ledvk ali z blago ckwro jeter odmerkov dabrafeniba in irametiniba nI treba prilagoditi. Pri bokilkli s hudo okvaro ledvic ali z zmerno ali hudo okvara jeter je treba dabtalenib In tramebnib, bodisi v monoterapiji ali v kombnaciji, uporabljati previdno. Bolnikom, starim > 65 let, zafietnega odmerka dabrafeniba in tramebniba nI beba prilagoditi, je pa pri teh bolnikih lahko potrebno pogostejše prilagajanje odnerka bamebnlba. Pri bolnldlr azijske rase ni potrebno prilagajati odmerkov dabraleniia. Vamtst in uSikovitostbametiniH nista ugotovljeni pri bolnikih, ki niso belo. Varnost in ufinkovitost dabrafeniba in tiametiniba pri otrodh in mladostnikih (<1B Ie0 ršta brli dokazani. Nadi tvonbe: Zkavtb bitahr Kapsule je treba zauStl cele z vodo najananj 1 uto pred jedjo oz najrranj 2 url po jedi Ne sme se jih zgristl ali odred Ce bolnik po zauStju dabrafeniba ali trametjnba biuh^ odmeriš ne sme vzeti ponovna temvei! mora vzeti nastediji odmerek ob običajnem času. Bhavlo Mlbklst Tablete je treba zaužiti s polnim kozarcem vode vs^i 1 um pred jedjo ali vsaj 2uripDjedi.Ne5mesejlhgristiail drobiti. KMItabdfatfe: Preobčutljivost na ui3rkavinl ali katero koli pomobro snov. Poselba opozorb h tKvttmhi dmti: Dabrafeniba se ne sme uporabljati pri bokilkli z melanomom in pri bolnikih z N[KPR z rlvjim dpom BRAF. 0 ivorabi kombinacije dabrafeniba in trametiniba pri bolnikih z metanomom, pri katerflr je bolezen napredovab med prediodnlm zcbavljenjem z zaviralcem BRAF, je na voljo malo podatkm, Id pa kažeia da je učinkovitost kombinacije pri teh bolnikih martiSa. /MaoceMiativjom kož? fc&fliaM ^komtMmitbavSenieX Opisani so primeri ploSčatoceličnega karcinoma koža PciMroCljivo je opraviti pregled kože pred uvedbo dabrafeniba, vsak mesec med ztkavljenjem in Se do 6 mesecev po zdravljenju [toKatocellCnega kardnoma kož& Bolnika se mora spremljati ie 6 mesecev po prenehanju zdravljenja z dabrafeninm ali do uvedbe drugega antineoplastiCnega zdravljenja, ftimere ploSčatoceličnega kandncma kote je treba zdraviti z dermatoloSko ekscizijo, z dabrafenibom oz kombinacijo pa nadaljevati brez prilagoditve odmerka. Bolnikom je treba naroČiti, naj nemudoma obvestijo zdravnika, Ce se jim pojavi kakbra nova sprememba Atovfinrnamr me^ancvn ^Arafenb aff ftimbffiffanoziAaKfierv^L- Bolnika je mogoče zdraviti z eksdzijo, spremembe v zdravljenju niso potrebne. Hadznr kot pri ploSCatoceli&iem kandnomu kože. AMniv ma^mmi (i^Cvaftvub temt»tffar»zutai^/ej- Dabrafenib lahko poveCa tveganje za razvoj nekobiih malignomov, Ce so prisotne mutacije RAS. Bolnikom je treba pred uvedbo zdravljenja pregledati glavo in vrat (najmanj ogled ustne sluznice in patpadjo bezgavk), opraviti morajo a prsnega koSa/trebrtia. Med zdravljenjem jih je beba nadzirati, kot je klinično pranemu; to lahko vključuje pretjed glave in vratu na 3 mesece ki a prsnega koSa/trebuha na 6 mesecev. Pred zdravljenjem in na toncu zrkavljenja (ter kadar kof je tdinifiio indidrano) sta pripomOjiva analni in ginekološki piegle± Opraviti je treba pregled celotne krvne slike In biokemične preiskave knzi, tat je Minično hdicirana firaMtev OiameM) aff Jtotnfimrarozdaiifeh/e.)' Prihajalo je do krvavitev, med katerimi so bile tudi večje krvavitve m krvavitve, zaradi katerih so boiiiki umrli. Tveganje se lahko poveča v primeru sočasne uporabe antiagregadjstdh ali antlkoagulantnih zdravil, če pride do krvavitve je treba bolnika zdraviti v skladu s Mini&iimi indikacijami. LWOiameM>aSlmbmmidiav^): Poročali so. da trametinib zmanjka LVEF. Vsem bolnikom je beba LVEF oceniti pred uvedlo tiametiniba, i mesec po uvedli in nato na prUfrio 5 mesere med zdravljenjenL Pri jemanju trametiniba v kombinaciji z dabraienlbcm so poročali o akutni hudi disfunkojl levega prekata zaradi miokanftisa Stravnio naj bodo pozorni na možnost miokarditisa pri bolnikih pri katerih se znaki ali simptomi težav s snem pojavijo na novo oziroma se posiabšaia Mana telesna temperabia (dabraMh, tiameMi aS kuntmano zdtarieri/e)" Poročali so o zviSapju telesne temperature, hi kombinkanem zckavljenju sta pogostnost In ¡zraženost večii. Zdiavttenie je treba prekiniti (in sira trametkiib, če ga bolnik uporablja v monoterapiji oziroma trametinib In dabrafenib, Ceju bolnic uporablja »kombiiaciiD,felrraMnikti*^teiriKraturoa3S^.VBririwiiBw™itvesizdravM	imalzdmUeiijezatJipiretM.kotstaibuBrofiialiMratetemDLCeantiBretikinezado^^^
je treba razmisliti o uporabi pemalnih kortikosteroidov. Bolnike je treba pregledati glede znakov in simptomov okužbe. Ko se telesna temperatira normalizira, se lahko zdravtjenje ponovno uvede. Ce zviSano telesno temperaturo spremljajo drugi hud znaki ali simptomi, se bhko, ko se telesna temperatura normalizjaa, zdravtieraje ponovno uvede v odmerku, ki je nižji za eno odmemo raven in kot ie klinično primemo. Hi^rten^(tmeMialtlaTiMmi(liav^):0(^ra so zvijanja krvnega tiaka tako pri bolnikih, ki so ie prej imeli hipertenzijo, kotpritistih.kijeprejniso imeli lovni tlak je treba ¡zmetib' iztiodiS&io in med zdravljenjem; hipeitenzijo je treba obvladovati s standardnim zdravljenjem. ZBP (framefm® aff Imbinmo zdmtienje): V primeru suma na IBP ali pnevmmils je treba zdravljenje s tramethibcm prekiniti; tud pri bolnikih z ncnonastalimi ali napreduuočkni pjjučnkni simptomi ali izvidi, vključno s kačjem, dispnetjo, hipoksajo, pievrakiim izlivom ali imutrab, dokler niso opravljene Himcne preiskave. Pri bolnikih, ki imajodwi«i[irwoz!<twljen]mip[ftHariolBPallpw™it^l5tretezdrii»ljcnjEslrmetinibmi^^	in fMJ.Uporabatramctniba
ni priporočljiva pri bolnikilt ki so v preteklosti že imeli RVO. Ce se pojavijo novonastale motnje vida, npr. poslabšanje centralnega vid^ zamegljen vid ali izguba vida, je priporočljiva tako^nja oftalmoloSka ocena. Pn bolnikih z diagnozo RVO, je beba taametinib trajno daniti. Okvara vida t&biaMaBImlmanoztiavljepje): Opisovali so oftalmotoSke reakcije, vključno z uveitisom, iridociklitisam infcll iitisom Bolnice je treba reckio kontrolirati {jede znakov in sanptomov s strani vida (npr. sprememb vida, tbtoibbije in bolečin v očestO. Prilagajanje odmerka nI potrebno, dokler je očesno vnetje mogoče obvladati z uSntavitlmi lokahimi zdravili. Ce se uveitis ne ocbiira na lokalna očesna zdravila, je treba zdravljenje z dabrafenibom prekiniti, dokler očesno vnetje ni odpravljeno, nato pa ga ponovno uvesti v odmerku, ki je za eno odmemo raven nižjL (Uprnl leM (Mnlirib al tontinham limljevl Med zdravljenjem je taeba rutiiskn določati vrednost kreativna v senmu. Ce se vrednost zvlia, je morda treba začasno prekiriti uporno dabrafeniba če je to klinično primemo. Uporabe dabrafeniba niso preučili pri boinlkihz insuticiencD ledvic (kreatlnln > 1,5 x ZMN) zato ga je treba v takinih okoliščinah uporabljati previdno, torkifflfflis (o&firaMatr Jtomfimirafiozrtaitfez^ Poročali so o primerih pankreatitisa. Nepojasnjene boieSne vtrebdru jetreba nemudoma raziskati, vkliučno z meritvijo amilaze in lipaze v serunu. Ob ponovnem sčetku uporabe dabrateniba po parkreatitisu jetreba bolnike skrbno kcntrolirad. Jelmfobgodtfčbairiet^aSkJmf^^ zcMwetPrvih6mesecev po začetku zdravijeria s trametinibom je delovanje jeter priporoCjivo kontroiiratina4tedne innatokotjekiinibnindkirario.(»U^>ensltatrcvn(iaza^	boinikupojavijo
znaki pljučne embolije ail gkfcfce venske tromboze, kotsozadhanost, bolečine v prsnem koSu ali zatekanje rok ali nog. mora takoj poiskati zckavnBko pomoč. Ce gre za živtjenisko nevarno pljučno embolijo, te treba bolniku dokončno ukiniti zdravtjenjes trametinibom in dabrafenlbcan./ftzde hšne n^lene nalsše: Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike opozoriti na znake In simptune kožnih reakcij In jih skrbno spretnliati. Ce se pojavijo znaki In simptomi, ki lahko pomenijo^ da gre za hudo kožno neželeno reakcijo, mota bolnik prekinlizdraiMezdabrafenibanintrametnibmS^^
tveganja za peritvadjo prebavil, krt so divertikulltis v anamnezi, metastaze v prebavnem baktu ali sočasna uporaba zdravil z znanim tveganjem za pertoracijo prebavil. Sartoidaza: Ob diagnozi sarkddoze je treba razmisliti o ustreznem zdravljenju Pomembno ja da se satkoidoza ne interpretira kot napredovanje Mm.Hemo^gKSnaSnMistkxMa: Pri bokiikli, zdravljenih s trametinibom v komfaiiaciji z dabrafenibom so opazili hemofagodtno timfotiistiocjtnzo(HLitXzato je pri uporabi te kombinadje potrebna previdnost Ce je potrjena hemofagocitna Imlbtiistiocitoza je treba zdravljenje strameiinibom h dabrafenibom prekiniti in uvesti zdavljenje HIH Abotaost nosednstin dojeniK Ženske v radni dobi morajo uporabljati ufinkovite kontracepcijske metode med zdravljenjem in Se 2 tedna po prenehanju zckavljenja z dabrafenibom ter 5e K tediov po radnjem odmerku bametinba. Dabtalenib lahko zmanjia ufinkovitost peroralnlh oz katerihkoli hormonskih kontraceptivov, zato je treba uporabiti dmg ufinkovit nafin kontiacepqje Nosečnice In doječe matere ne smejo dobivati tramethlba. Nosečnici naj ne bi prejemaiedabrafenita, razen če možna koristza materodtehta mcižnotvegarveza pkd. OdioSti sejetreba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanjezdavijenja z dabralenibom. upoStetqe koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko. Dabrafenib in trametinib lahko prizadeneta plodnost moSklh in žensk. Moike bolnika Id jemljejo dabrafenib in/ali trametinib, je treba seznaniti z možnim tveganjem za motnje spemratogeneza ki so bhko Ireverzibllna Dabrafenib intrametlnib imata blag vpliv na sposobnost vožnie in upravljanja strojev. Bdnltajetrebaseznanltizmožnostiozautnienostomrtirolnte^
btbtbr tferjetno je, da zdravila, ki mo&io zavkajo ali inducaaio CVP2C8 ali CVPSA4, povedjo ol zmarvSajo koncentracijo dabrafeniba Ce je mogoče, je treba med uporabo dabrafeniba rvorabiti druga zdravila. V primeru uporabe dabrafeniba z močnimi zavirala (npr. ketokonazolora gemfibroziloia netazodonom, kiaribomicinom, ritonavirjem, sakvinavirjem, teiitromicinom. itrakonaziikm, vorikonazolom, posakonazotom, atazanaviriem) je potrebna previdiost Izogibajte se sočasni uporabi dabrafeniba z močnimi kididctorji (npr. rifampidnom, tenitolnom, kabamazepiiom fenobarbitaiom ali Sentjanževko (Hvperictatt pertbratuara)) CVPZC8 ali CYP3A4. Ne pričakuje se, da bi zdavila ki spremili* pH zgornjega gastitiitestinalnega trakta (npr. zaviraki protonske &palka antagonisti histamlretdh receptnjev H^, antacidD, zmanjšala biolo9co uporabnost dabrafeniba Dabrafenib je induktor encimov in pcwča sintezo encimn, ki presnavijajo zdravila. Posledica je manjia plazerrska koncentracija zdravil, ki se presnavljajo s temi encimL kar lahko pwzn£ izgubo ali zmanjšanje IdiniCnega učinka tehztkavil. Pričakovati je mogoče medsebojna delovanja sStevilnimi zdravili, to se izločajo s ptesnavljanjem ali aktivnim transportno, a velikost medsebojnega delovanja se razlikuje. To lahko velja za vendar ni omejeno na naštete skupine zdravil: analget« (npr. fentanil, meted«i), antibiotiki (npr. ktaritromicin, doksiatdinjc, zdravila proti raku (npr. kabaritakseO, amkaagulansi Cnpr. acendomant vartarin), antiepileptiki (npr. karbanazepin, fenitoin, primidon, valpmiska ldstina), antipsihotiki (npr. haloperidoD, zaviralci kalcijevih kanaHtov (npr. diltiazem, teloditn,nikanfpianitedipiaverapamiO, sitni gllcozidi (npr. dgoksti), kortikosteroidi (npr. deksametazon, metilprednizolon), protivkusna zdravila proti HIV (npr. amprenavir, atazanavir, damnavir, delavirdkt, etavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopitavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavt), hormonski kontraceptivi, hipnotad (npr. diazepam midazolam, zotpidem), imunosupresivi (npr. dtdosporia takmlimu^ sirdimui, starini, ki se ptesnavijajo s(YP5A4 (npr. atorvastath, simvastatin). Ce je njihov terapevtski uiSnek za bolnika zelo pomemben in Ce ockneika ni mogoie zlahka prilagoditi glede na konboio učinkovitosti ali koncentradje v plazmi, seje tem zdravikm treba izogniti ali jih je treba uporabljati previdna Tveganje zaokvamjeterpoiporabi paracetamota je domnevno vei^e pri bolnidh, ki sočasna prejemajo induktorje endmov. Pojav indukcije je verjeten po 3 dneh ponavljajočega se odrretianja dabrafeniba. Po prenehanju uporabe dabrafenira Indukdja mine postopoma Bolnike je treba spremljati (jede toksi&iih učinkov; potrebna je lahko prilagoditev odmerjanja navedenih zdravil. Zkavtk ikbkfcb Zaradi možnosti zviSanja kncentracije tramethiba, je priporočena previdnost pri so&snem odmerjanju trametiniba h zdavil, ki so modri zavkald P gp (na primer veiapamii^ dkksporina, ritonavirja, kinidlna, itrakonazoia). Trametinib bhko povzroči prehodno zavrtie substratov EtCRP (>ipr. pllavastatina) v črevesrc to je mogoče omejiti na najmanjšo mem tako, da se ta zdravila in trametinib unorabiia z medsebojnim zamikom (zamik 2 url Glede na podatke iz klinične Studie ni pričakovati zmaniiane uSnkovitosli hormonskih kontrareotivov nri sočasnem mknerianiu s trametinibom v monoterapiji. IleMal ufldd: Dabralenib v monoterapiji: letopnosUi^ 1/10): papikm. zmanjfan apetit davoboL kaSelj. navzea bruhanje, driska liperkeratoza alopedia, izpidčaj, sindrom palmatno-planteme eritrodisestezije, artraigija miaigija, bolečine vokonCinLpireksija utrujenost mrztica. astenija. ft®ojfi(i 1/BO do < 1/10): ptoSčatKeliH karcinom seboroibia keratoza. akrohordon (kobil izrastki), bazaknocetični kardnom, hipofbsfatemiia. hiierglilcemjia. periiema nevrtgatiia zaprtost sdia koža srbenja akbnlita keratoza, kt^ne iezije, eritent, fobosenzitivnost. gripi OMkftna bolezen.O&asnrfa 1/1.0(10 do < 1/100): ncw orimami melannm preobčutljivost uveitis. pankreatitis. oanikulitis. odMved ledvic akutna odpoved jedvicnefritisTiainetinibv monoteraniii:2MnMoosfč hioertenziia. krvavitev. kaSelL dsmeia. driska navzea. biuhanfc zaprtost bdeane v trebuhu, silia usta, izpisal, akneilijiinnideimatitis, suha koža, srbenje, atopedja, titntlenost, periferni edemi, zvišana telesna temperatura, zvišana aspartat-aminotransferaza. naosetotikutitis, paronihijec, celutitis, pustutozen izpuSčaL anemija preobčutljivost, dehidradja, periferna nevnrpatjja, zamegljen vid, periorbitalni edem, okvara vida, dstunkdja levega prekata, zmanjšanje iztisnega deleža, baatikardija, litnfedem, pnevmonitis, stomatitis, entem, sindrom palmamo-plantame eritrodsestezjje, fisurenakoži,razpokanakožaedem obraza vnetje sluznica astenija, zvtSana atanin^minotransteraza, zvišana alkalna tbstataza v krvi, zvišana kreabn-fbstbkinaza v krvi. Obfont horkvetnopatija papiledem, odstop mrežnice, zapora mrežniCne vena sitno popuščanja interstkjjska bolezen plju^ perforacjja prebavil, tolitfr rahdomiotiza Hemana pogostKst atrioventrikulami btakKombinkano zdravljenje z dabrafenibom in trametiiibom: Mi pogosti: nazofahnijtis, zmanjian apetit glavobol, omotica, hipertenzija, krvavitev, kaSelj, bolečiievtaebuhu, zaprtost, diarej^ navzea bruhanja suha kož^ srbenja izpuSfaj, eritem, aritalglja, miaigija, bolečinev okončiii, mtS&ti krd, utrujenost, mrzlica, astenija periferni edemi,zvi5ana teiesnatempeaatura gripi podobna bolezen, zviSana vrednost alanln aminotransferaza zvKana vrednost aspartat amlnotransteraza kguti okužba sečil, celutitis; tbtikulitis, paronilaja, pustita izpuSčaL ploSčatocelični kaiclnom kože, papilom seboroična keratoza, nevbopenija, anemija trombocitopenija, ievkopenjja, dehidradja, hlponatriemjja, hiiofbstatemjja, hpergllkemija, periferna nevrppatija zamegljen vid, okvara vida, uveitis, zmanjšanje iztisnega del^a, iimfedem, hlpotenzija, djspnejasuhaustastomatitis, akneilbtmni dermatitis, aktinična keratoza, nočno znojenje, hperkeratoza alopeqja. sindrom paknamo-plantame eritrodisestezije. kožne spremembe, čezmerno znojenje, panMitis, fisure na koži iotosenzitivnost vnetje sluznice, edem obraza, zviiaia vrednost alkalne fosfataze v krvi, zviiana vrednost gana-
ledvic nefritis, atrioventrikulami blok Redki: hemofagodtna limlbhistiodtoza, pertbraoja prebaviL Nentx}a pogostnost miakardltis. Stevens Johnsonov sindrom, reakdja na zdravilo z eozinofiiijo in sistemskimi simptomi (DRESS sindrom), generaliziranekslbliativni dermatitis. Mnk kMtjerla a man z zdmlont: Novartis Europharm iimited, Vista Buiking, Eim l^ric. Merrion Road, Dublin4. irska Dodatne hhtiM4e b BeratK Novartis Pltarma Services Inc. Podrubiica v Sloveniji, VerovSkova ulica 57,1M0 ijubljana. vbNdHsCRp/SpecIMiie
* V Študiji C0HBI-AD je bila po mediani časa spremljanja 60 mesecev (dabrafenib in trametinib), oz. 58 mesecev (placebo) ocenjena stepnja ozdravitve 52%(95-%l^ 4S%-58%: dabrafenib kr trametinib), in36%(9S-%l£32%-41%; placebo)' V zduženi populaciji tnlnikm iz Studji G0MBI-d in COMBI-v je bila stopnja celokupnega preživetja bolnikov v skupini, zdravljeni s kombinaqjo zdravil dabrafenib in trametinib, po 5 letih 34 % (95-% Č. 30 %-3B v primerjavi s 27% (dabrafenilpplacebo) ¡n23%fcmuiafenib)i2dravll TAFINLAR in MB0NIST sta v kombinaciji indkaani za zdravljenje odraslih bolnikov z inoperabiinim ali metastatstdm melanomom z mutacijo BRAF V600 In adiuvanlno zdravljenje odrasih bolnikov po totalni resekqji melanoma stadija lil z mutacijo BRAFV60012 Vit b literatura: L Povzetek glavnih znaQInosti zdravila Tafinlar. marec 2024.1 Povzetek glavnih značilnosti zdravila Meldnist. marec 2024.3. Dummer R. Hausdiild A, Santirami M, et al. Five-Ybar Analysis of Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III Melanoma. N Engl J Med 2020:383^13^8.4. Robert C, Girt JJ, Stroyakovskiy D, et al. Five-Year Outcones with Oabrafenib plus Trametinb in Metastatic Melancma. N Engl J Med 20tg;38l:626-3&.
lb NOVARTIS | Reimagining Medicine
Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica57,1000 Ljubljana
Datim pfiirave informadje: april 20241 Samo a strokovno javnost 1790275
PRVO in EDINO tarčno radioligandno zdravljenje, usmerjeno proti PSMA, ki značilno podaljša preživetje in ob tem ohrani kakovost življenja dlje v primerjavi s standarno terapijo pri bolnikih s PSMA-pozivnim mKORP.15
Literatura:
1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Pluvicto 1000 MBq/ml raztopina za injiciranje/infundiranje. 2. Sartor O et al. N Engl J Med 2021; 385(12): 1091-1103.3. Sartor O et al. N Engl J Med 2021; 385(12): 1091-1103. Supplementary appendix. 4. Fizazi K et al. Annals of Oncology 2021; 32(Suppl 5): S626-S677. 5. Fizazi K et al. Annals of Oncology 2021; 32(Suppl 5): S626-S677. Abstract.
PSMA - za prostato specifičen membranski antigen. mKORP ■ metastatski na kastracijo odporen rak prostate.
SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA PLUVICTO®
▼ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Ime zdravila: Pluvicto 1000 MBq/ml raztopina za injiciranje/infundiranje. Sestava: En ml raztopine vsebuje 1000 MBq lutecijevega (177Lu) vipivotid tetraksetana ob datumu in uri umerjanja. Skupna količina radioaktivnosti na vialo z enim odmerkom je 7400 MBq ± 10 % ob datumu in uri apliciranja. Lutecij 177 razpade na stabilni hafnij 177 s fizikalnim razpolovnim časom 6,647 dneva z oddajanjem beta minus sevanja z največjo energijo 0,498 MeV (79 %) in sevanjem fotonov (y) z energijo 0,208 MeV (11 %) in 0,113 MeV (6,4 %). Indikacija: Zdravilo Pluvicto je v kombinaciji z zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov (ADT) skupaj z antiandrogeni (zaviralci androgenskih receptorjev) ali brez njih indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s progresivnim, PSMA pozitivnim (s prisotnim za prostato specifičnim membranskim antigenom), metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate (mKORP), in sicer za bolnike, ki so že prejemali antiandrogene in kemoterapijo s taksani. Odmerjanje in način uporabe: Zdravilo Pluvicto smejo aplicirati samo osebe, pooblaščene za ravnanje z radiofarmaki v za to namenjenih kliničnih prostorih. Bolnike, ki so primerni za zdravljenje, je treba identificirati s pomočjo slikanja za odkrivanje prisotnosti PSMA. Priporočeni režim zdravljenja z zdravi lom Pluvicto je 7400 MBq i.v. 1x na 6 tednov (±1 teden) do skupno 6 odmerkov, razen v primeru napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bolniki, pri katerih ni bila opravljena kirurška kastracija, morajo v času zdravljenja nadaljevati z medikamentno kastracijo z GnRH, Zdravilo Pluvicto je že pripravljena raztopina za injiciranje/infundiranje in je namenjeno samo za enkratno uporabo. Aplicirati jo je mogoče intravensko kot injekcijo z uporabo injekcijske brizge za enkratno uporabo z nameščeno zaščito za brizge (skupaj z injekcijsko črpalko ali brez nje), kot infuzijo z gravitacijsko metodo (skupaj z infuzijsko črpalko ali brez nje) ali kot infuzijo iz viale (skupaj s peristaltično infuzijsko črpalko). Za navodila glede načina priprave in metod intravenskega apliciranja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila. Pred začetkom zdravljenja in med njim je treba izvajati hematološke preiskave (hemoglobin, število levkocitov, absolutno število nevtrofilcev, število trombocitov), preiskave ledvične funkcije (kreatinin v serumu in izračunan očistek kreatinina [CLcr]) ter preiskave jetrne funkcije (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, alkalna fosfataza, albumin v serumu, celokupni bilirubin v krvi). Prilagajanje odmerkov: Za obvladovanje hudih ali nevzdržnih neželenih učinkov je v nekaterih primerih treba začasno prekiniti odmerjanje (podajjšati odmerni interval za 4 tedne, s 6 tednov na 10 tednov), znižati odmerek ali dokončno ukiniti zdravljenje z zdravilom Pluvicto. Ce odlog zdravljenja zaradi neželenega učinka traja več kot 4 tedne, je treba zdravljenje ukiniti. Odmerek zdravila Pluvicto je mogoče enkratno znižati za 20 %, znižanega odmerka pa se ne sme ponovno zvišati. Ce pri bolniku pride do nadaljnjih neželenih učinkov, zaradi katerih bi bilo treba odmerjanje še znižati, je treba zdravljenje ukiniti. Za priporočila glede sprememb odmerjanja v primeru neželenih učinkov, prosimo glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila. Posebne skupine bolnikov: Za bolnike, ki so stari 65 let ali več, za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic z izhodiščnim očistkom kreatinina (CLcr) >50 ml/min po Cockcroft-Gaultovi formuli in za bolnike z okvaro jeter, ni priporočeno posebno prilagajanje odmerkov. Za bolnike z zmerno do hudo okvaro ledvic z izhodiščnim CLcr <50 ml/min ali končno ledvično odpovedjo zdravljenje z zdravilom Pluvicto ni priporočeno. Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter uporabe zdravila Pluvicto niso proučevali. Zdravilo Pluvicto ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo zdravljenja raka prostate z izražanjem PSMA. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Tveganje zaradi izpostavljenosti sevanju: Izpostavljenost zdravilu Pluvicto prispeva k skupni dolgoročni kumulativni izpostavljenosti bolnika sevanju, kar je povezano s povečanim tveganjem za razvoj raka. Pri bolnikih, medicinskem osebju in osebah v istem gospodinjstvu je treba poskrbeti za kar najmanjše izpostavljanje sevanju v času zdravljenja in po njem v skladu z dobro prakso varstva pred sevanjem v ustanovi, predpisanimi postopki za obravnavo bolnikov in navodili, ki jih mora bolnik upoštevati za nadaljnjo zaščito pred sevanjem doma. Priprava bolnika: Bolnike je treba spodbujati k povečanju peroralnega vnosa tekočin in jim naročiti, naj karseda pogosto urinirajo, da zmanjšajo izpostavljenost sečnega mehurja sevanju, zlasti po izpostavljenosti visoki radioaktivnosti, na primer pri zdravljenju z radionuklidi. Po zaključenem postopku: Zdravnik specialist nuklearne medicine ali drug zdravstveni delavec mora bolniku pred odpustom razložiti potrebna pravila za zaščito pred sevanjem, ki jih mora ta upoštevati, da zmanjša izpostavljenost drugih oseb sevanju. Poleg nacionalnih, lokalnih in institucionalnih predpisanih postopkov in predpisov velja vsakokrat po prejemu zdravila Pluvicto upoštevati še naslednja splošna priporočila za bolnike: omejitev tesnih stikov (na razdalji manj kot 1 meter) z drugimi ljudmi, in sicer za 2 dni z vsemi ljudmi v istem gospodinjstvu in za 7 dni z otroki in nosečnicami, odpoved spolnim aktivnostim za 7 dni, spanje v ločeni spalnici, in sicer naj bolnik 3 dni spi v drugi spalnici kot vsi drugi člani gospodinjstva, 7 dni v drugi spalnici kot otroci in 15 dni v drugi spalnici kot nosečnice. Plodnost: Sevanje lutecijevega (177Lu) vipivotid tetraksetana lahko deluje toksično na moške spolne žleze in spermatogenezo. Če želi bolnik po zdravljenju imeti otroke, je priporočljivo genetsko svetovanje. Z bolniki se je mogoče pred zdravljenjem pogovoriti o možnosti kri o p rezervacije sperme. Kontracepcija pri moških: Za bolnike moškega spola velja priporočilo, naj ne zaplodijo otroka in naj pri spolnih odnosih uporabljajo kondom v času zdravljenja z zdravi lom Pluvicto in še 14 tednov po prejemu zadnjega odmerka. Nosečnost: Zdravilo Pluvicto ni namenjeno za uporabo pri ženskah. Vsi radiofarmaki, vključno z zdravilom Pluvicto, lahko škodujejo plodu, če jih prejemajo nosečnice. Vsebnost natrija: To zdravilo vsebuje do3,9mmol (88,75 mg) natrija na vialo, kar je enako 4,4 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Kliničnih študij medsebojnega delovanja niso izvajali. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Zdravilo Pluvicto ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Neželeni učinki: Zelo pogosti (> 1/10): anemija, trombocitopenija, levkopenija, limfopenija, suha usta, navzea, obstipacija, bruhanje, diareja, bolečine v trebuhu, okužba sečil, utrujenost, zmanjšan apetit, zmanjšanje telesne mase. Pogosti (> 1/100 do < 1/10): pancitopenija, omotičnost, glavobol, disgevzija, suho oko, vrtoglavica, akutna okvara ledvic, periferni edemi, zvišana telesna temperatura.
Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin4, Irska. Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57,1000 Ljubljana. Način/režim izdajanja zdravila: H.
Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: junij 2023.
(!> NOVARTIS | Reimagining Medicine
Samo za strokovno javnost
Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji	Datum priprave materiala: februar 2024
Verovškova ulica 57,1000 Ljubljana	773126