LETNIK 62 šTEvILKA 4 DECEMbER 2023 MEDICINSKI RAZGLEDI LETNIK 62 šTEvILKA 4 DECEMbER 2023 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 • doi: 10.61300/mr6204cel 425 Foreword – Gašper Tonin 427 Vedolizumab Serum Concentration and Treatment Success in Bio-naïve Patients with Inflammatory Bowel Disease – Izabela Milanez, David Drobne 439 Adrenal Gland Hemorrhage in Newborns: Data Analysis for the 2002–2021 Period – Laura Sušnik, Štefan Grosek 451 Systematic Audit of Severe Postpartum Maternal Morbidity – Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik 467 Non-invasive Brain Stimulation Methods of Treating Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia – Blaž Plaznik Šporin, Jurij Bon, Polona Rus Prelog 477 Surgical Approaches to the Hip Joint in Total Hip Replacement Surgery – Nejc Kastelic, Gregor Kavčič, Matevž Bajuk 491 Novel Pathophysiological Aspects of Heart Failure Among Patients with Takotsubo Syndrome – Mark Jovanović, Gregor Poglajen 503 Preterm Premature Rupture of Membranes – Potential Ways to Reduce the Incidence in the Future – Valentina Vošner, Larisa Tratnjek, Renata Košir Pogačnik, Mateja Erdani Kreft, Andreja Trojner Bregar 513 Resistance to Thyroid Hormone β – Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček 523 Duplication of the Urethra – A Case Report – Lučka Marija Neudauer, Luka Pušnik, Peter Slak, Domen Plut 531 Monitoring efficiency of pregabalin in patients with neuropathic pain – Aleksander Stepanović, Breda Barbič Žagar 539 Diagnostic challenge 547 Correction Notice 549 Acknowledgement to Reviewers 551 List of Graduated Students 559 Guidelines for Authors 425 Uvodnik – Gašper Tonin 427 Vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost zdravljenja pri bionaivnih bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo – Izabela Milanez, David Drobne 439 Krvavitev v nadledvično žlezo pri novorojenčku: analiza podatkov obdobja 2002–2021 – Laura Sušnik, Štefan Grosek 451 Sistematično spremljanje hude maternalne obolevnosti po porodu – Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik 467 Zdravljenje vedenjskih in psihičnih simptomov demence z metodami neinvazivne možganske stimulacije – Blaž Plaznik Šporin, Jurij Bon, Polona Rus Prelog 477 Kirurški pristopi do kolčnega sklepa pri vstavitvi totalne endoproteze kolka – Nejc Kastelic, Gregor Kavčič, Matevž Bajuk 491 Novi vidiki v razumevanju patofizioloških mehanizmov srčnega popuščanja pri bolnikih s sindromom takotsubo – Mark Jovanović, Gregor Poglajen 503 Prezgodnji predčasni razpok plodovih ovojev – možnosti zmanjšanja njegove incidence v prihodnosti – Valentina Vošner, Larisa Tratnjek, Renata Košir Pogačnik, Mateja Erdani Kreft, Andreja Trojner Bregar 513 Odpornost na ščitnične hormone β – Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček 523 Podvojitev sečnice – prikaz kliničnega primera – Lučka Marija Neudauer, Luka Pušnik, Peter Slak, Domen Plut 531 Spremljanje učinkovitosti pregabalina pri zdravljenju bolnikov z nevropatsko bolečino – Aleksander Stepanović, Breda Barbič Žagar 539 Diagnostični izziv 547 Popravek 549 Zahvala recenzentom 551 Seznam diplomantov 553 Navodila avtorjem 559 Guidelines for Authors mr23_4-naslov_naslov.qxd 28.11.2023 6:43 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NA uREDNICA Manca Bregar ODGOvORNA uREDNICA Hana Rakuša TEHNIČNI uREDNIKI Taja Bedene, Niko Farič, Alen Hadžić, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Živa Šubic uRED NIš KI ODbOR Rok Erzar, Anja Horvat, Tamara Jarm, Matija Kiker, Lucija Kobal, Gaja Markovič, Nastja Medle, Eva Pušnik, Zala Roš, Gašper Tonin, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Marko Šubic PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.350 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2023 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Manca Bregar MANAGING EDITOR Hana Rakuša PRODuCTION EDITORS Taja Bedene, Niko Farič, Alen Hadžić, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Živa Šubic EDITORIAL bOARD Rok Erzar, Anja Horvat, Tamara Jarm, Matija Kiker, Lucija Kobal, Gaja Markovič, Nastja Medle, Eva Pušnik, Zala Roš, Gašper Tonin, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FRONT COvER Marko Šubic SuPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1.350 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2023 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr23_4-naslov_naslov.qxd 28.11.2023 6:43 Page 2 LETNIK 62 šTEvILKa 4 dEcEmbEr 2023 425 Uvodnik – Gašper Tonin 427 Vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost zdravljenja pri bionaivnih bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo – Izabela Milanez, David Drobne 439 Krvavitev v nadledvično žlezo pri novorojenčku: analiza podatkov obdobja 2002–2021 – Laura Sušnik, Štefan Grosek 451 Sistematično spremljanje hude maternalne obolevnosti po porodu – Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik 467 Zdravljenje vedenjskih in psihičnih simptomov demence z metodami neinvazivne možganske stimulacije – Blaž Plaznik Šporin, Jurij Bon, Polona Rus Prelog 477 Kirurški pristopi do kolčnega sklepa pri vstavitvi totalne endoproteze kolka – Nejc Kastelic, Gregor Kavčič, Matevž Bajuk 491 Novi vidiki v razumevanju patofizioloških mehanizmov srčnega popuščanja pri bolnikih s sindromom takotsubo – Mark Jovanović, Gregor Poglajen 503 Prezgodnji predčasni razpok plodovih ovojev – možnosti zmanjšanja njegove incidence v prihodnosti – Valentina Vošner, Larisa Tratnjek, Renata Košir Pogačnik, Mateja Erdani Kreft, Andreja Trojner Bregar 513 Odpornost na ščitnične hormone β – Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček 523 Podvojitev sečnice – prikaz kliničnega primera – Lučka Marija Neudauer, Luka Pušnik, Peter Slak, Domen Plut 531 Spremljanje učinkovitosti pregabalina pri zdravljenju bolnikov z nevropatsko bolečino – Aleksander Stepanović, Breda Barbič Žagar 539 Diagnostični izziv 547 Popravek 549 Zahvala recenzentom 551 Seznam diplomantov 553 Navodila avtorjem 559 Guidelines for Authors mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 423 424 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 424 UvOdNIK Drage bralke, dragi bralci! Ker naša revija že nekaj časa ni dobila urednikove »spremne besede«, se spodobi, da bo ta uvodnik malce bogatejši. Čeprav je uredništvo pretresla epidemija koronavirusne bole- zni 2019, ki ni povzročila le tega, da so se sestanki preselili za domače računalnike, ampak je poleg marsikaterega projekta »odnesla« tudi našo dolgoletno tiskarno, obenem pa ceno tiska dvignila v nebo, ste lahko opazili, da je izhajanje revije potekalo nemoteno. Za to se lahko zahvalimo neutrudnemu delu Razgledovcev, volji in pripravljenosti recenzen- tov ter finančni pomoči Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani. Kljub izzivom nam je v zadnjih dveh letih uspelo izvesti kar nekaj različnih projek- tov, mdr. tudi zdaj že tradicionalni Študentski medicinski raziskovalni kongres (ŠMRK), na katerega smo prejeli zelo pozitivne odzive. Ponosni smo tudi na sodelovanje z razli- čnimi katedrami Medicinske fakultete in strokovnimi združenji, s katerimi smo izdali zbornike in učbeniško gradivo. Oblika in duh Medicinskih razgledov sta tako opremila sedmi zbornik o potovalni medicini, zbornik ob 24. Schrottovih dnevih, zbornik ob 6. srečanju z multiplo sklerozo in zbornik ob 8. kongresu otorinolaringologov Slovenije z mednarodno udeležbo. V reviji Medicinski razgledi cenimo podporo Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani, s katero z uspešnim sodelovanjem še naprej povezujemo raziskovalno dejavnost in izobra- ževanje. Vključili smo se tudi v Komisijo za založništvo MF UL, kar nam omogoča še tes- nejše in kakovostnejše sodelovanje pri oblikovanju znanstvene ter učne medicinske literature. Poleg naštetega smo letos izdali tudi posebno številko izbranih tem iz onkologije in učbeniško gradivo Mišica v zdravju in bolezni, ki že čaka na ponatis. V prizadevanju za izboljšanje sledljivosti, mednarodne prepoznavnosti in dostopnosti vseh prispevkov, obja- vljenih pri Medicinskih razgledih, smo v omenjenih publikacijah prvič uvedli označevalce digitalnih vsebin (angl. digital object identifier, DOI). Poleg tega smo uspeli pridobiti indek- siranje Medicinskih razgledov v mednarodni zbirki CrossRef, še naprej pa si bomo pri- zadevali, da bi bila revija indeksirana tudi v drugih pomembnih zbirkah (npr. DOAJ), kar bo dodatno povečalo prepoznavnost naših vsebin. Izvedli smo tudi projekt, ki smo si ga v uredništvu že dolgo želeli – digitalizacijo celot- nega arhiva Medicinskih razgledov. Od ustanovitve revije je pri Medicinskih razgledih tako v približno 400 različnih gradivih izšlo že več kot 6500 prispevkov različnih avtor- jev. Poleg projekta digitalizacije arhiva, ki je zdaj končan, poteka tudi izdelava spletne strani na osnovi OJS (angl. open journal system), modernega sistema založništva, ki ga upo- rablja večina današnjih slovenskih znanstvenih revij. Spletna stran bo namenjena le potre- bam revije, na njej pa bo javno objavljen tudi digitaliziran arhiv, kar bo izjemna pridobitev za celotno slovensko medicino. Ker smo v uredništvu želeli, da bi med zdajšnjimi in pre- teklimi uredniki lahko potekala tudi bolj učinkovita izmenjava izkušenj (tako uredniških kot raziskovalnih), smo ustanovili tudi odsek alumnov Medicinskih razgledov, v katere- ga bomo v kratkem povabili naše bivše urednike. Uvedba DOI, indeksiranje v CrossRef, postavitev strani OJS in ustanovitev dela ured- ništva z alumni predstavljajo pomemben mejnik v prizadevanju uredništva za dvig kako- vosti in dostopnosti znanstvenih vsebin na področju medicine. Kljub temu pa uredniki že delujemo tudi z mislijo na nove zastavljene cilje. V začetku naslednjega leta načrtujemo 425 Med Razgl. 2023; 62 (4): 425–26 • doi: 10.61300/mr6204muu • Uvodnik mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 425 izvedbo Študentskega medicinskega raziskovalnega kongresa, poleg tega pa bomo za štu- dente medicine in širšo javnost pripravili delavnice s področja pisanja znanstvenih pri- spevkov in raziskovalne metodologije (za prijavo spremljajte našo spletno stran ali pa profil na omrežju Facebook). Nazadnje se želim zahvaliti vsem avtorjem, recenzentom, sodelavcem, bralcem in pod- pornikom revije Medicinski razgledi. Hvala tudi vsem mojim urednikom, s katerimi smo soustvarjali prostor za izmenjavo znanja, izkušenj in idej ter prispevali k nadaljnjemu raz- voju slovenske medicinske besede. Želim vam prijetno branje zadnje letošnje številke, Gašper Tonin, glavni urednik v odhodu 426 Gašper Tonin Uvodnik mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 426 Izabela Milanez 1 , David Drobne 2 vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost zdravljenja pri bionaivnih bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo Vedolizumab Serum Concentration and Treatment Success in Bio-naïve Patients with Inflammatory Bowel Disease IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: zaviralci TNF-α, biološka zdravila, farmakokinetika, ulcerozni kolitis, Crohnova bolezen IZHODIŠČA. Vedolizumab je biološko zdravilo, antiintegrinsko monoklonsko protitelo, s katerim zdravimo bolnike s kronično vnetno črevesno boleznijo. Raziskave so pokaza- le, da koncentracija vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja napove dolgotrajno uspešnost zdravljenja bolnikov s kronično vnetno črevesno boleznijo z vedolizumabom pri bolnikih s predhodno neuspešnim izidom zdravljenja z zaviralci dejavnika tumorske nekroze α. Ni pa objavljenih raziskav z bolniki, ki predhodno niso prejemali zaviralcev dejavnika tumorske nekroze α ali drugih bioloških zdravil (bionaivni bolniki). METODE. V prospektivno opazovalno raziskavo smo vključili 36 bionaivnih bolnikov, ki so začeli zdravljenje z vedolizumabom. Ocenili smo povezanost med koncentracijo vedolizumaba šest tednov po začetku zdravljenja in uspešnostjo zdravljenja. Koncentracijo vedolizumaba smo določili z metodo encimske imunoadsorpcijske preiskave, uspešnost zdravljenja (endoskopski, biokemični in klinični odziv) pa 6., 14. in 30. teden po uvedbi vedolizumaba z Mann-Whitneyjevim testom. Vrednost p smo popravili glede na število treh testiranih spremenljivk, zato smo kot statistično značilno priznali vrednost p < 0,0167. REZULTATI. Mediane koncentracije vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja niso bile statistično značilno različne pri bolnikih z doseženo klinično (29,0 µg/ml; 21,7 µg/ml, p = 0,107), bio- kemično (37,9µg/ml; 22,7µg/ml, p=0,017) in endoskopsko remisijo (24,4µg/ml; 26,6µg/ml, p=0,454) ali brez doseženih remisij 30. teden zdravljenja. RAZPRAVA. Koncentracija vedo- lizumaba v serumu šesti teden zdravljenja ni napovedala uspešnosti zdravljenja pri bio- naivnih bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo. Omenjene ugotovitve nasprotujejo rutinski uporabi te preiskave pri bionaivnih bolnikih. 1 Izabela Milanez, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; izabelamilanez99@gmail.com 2 Doc. dr. David Drobne, dr. med, Klinični oddelek za gastroenterologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Japljeva ulica 2, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 427 Med Razgl. 2023; 62 (4): 427–37 • doi: 10.61300/mr6204a11 • Raziskovalni članek mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 427 abSTracT KEY WORDS: TNF-α inhibitors, biologic drugs, pharmacokinetics, ulcerative colitis, Crohn’s disease BACKGROUNDS. Vedolizumab is a biologic drug, an anti-integrin monoclonal antibody, used for the treatment of patients with inflammatory bowel disease. Vedolizumab concen- trations at treatment week six predicted the efficiency of treatment in some studies, which included patients who previously failed tumor necrosis factor α inhibitors. However, it is not clear if week six vedolizumab concentrations also predict drug success in patients that have previously not been treated with tumor necrosis factor α inhibitors (bio- naïve patients) as such studies have not been performed. METHODS. In this prospecti- ve observational study, we included 36 bio-naïve patients, who started treatment with vedolizumab. We correlated serum vedolizumab concentrations, which were determined with an enyzme-linked immunosorbent assay at week 6, to treatment efficiency (clini- cal, biochemical and endoscopic response) at week 6, 14 and 30 after the introduction of vedolizumab (using the Mann-Whitney test). P < 0.0167 was considered significant as this was corrected for multiple testing (three outcome variables). RESULTS. Median serum vedolizumab concentrations were not statistically significantly different between patients who achieved and those who did not achieve clinical (29.0 µg/ml; 21.7 µg/ml, p=0.107), biochemical (37.9 µg/ml; 22.7 µg/ml, p = 0.017) and endoscopic (24.4 µg/ml; 26.6 µg/ml, p = 0.454) remission at treatment week 30. DISCUSSION. Serum vedolizumab concentration at treatment week six did not predict treatment success in bio-naïve patients with inflammatory bowel disease. Our findings do not support routine determination of week six vedolizumab concentrations in bio-naïve patients. 428 Izabela Milanez, David Drobne vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost … IZHOdIšČa Vedolizumab je humanizirano monoklon- sko protitelo; imunoglobulin G1 (IgG1), usmerjeno proti integrinu α4β7, ki sele- ktivno zavira migracijo levkocitov skozi endotelij črevesne sluznice in posledično zavira vnetje prebavil (1–7). Z njim zdra- vimo zmerno do močno aktivno obliko kro- nične vnetne črevesne bolezni (KVČB) bodisi ulceroznega kolitisa bodisi Crohnove bolezni (2). Zdravilo se vnaša v obliki intravenskih infuzij v odmerku 300 mg s tremi indukcijskimi odmerki (začetni odmerek, odmerek čez dva tedna in odme- rek čez štiri tedne). Temu sledi vzdrževalna faza, ko bolniki trajno prejemajo zdravilo v obliki intravenskih infuzij vsakih osem tednov (6, 7). V zadnjih letih je bilo objavljenih več raziskav, v katerih so koncentracije vedo- lizumaba v serumu povezali z uspešnost- jo zdravljenja. Uspešnost zdravljenja so opredelili glede na endoskopsko, biokemi- čno in klinično remisijo. Pomembno napo- vedno vlogo so pripisali koncentraciji vedolizumaba v serumu po šestih tednih zdravljenja, saj je napovedala izhod zdrav - ljenja z vedolizumabom po 6–12 mesecih (8–13). Na podlagi odkritij je postalo dolo- čanje koncentracije vedolizumaba šest ted- nov po začetku zdravljenja klinična praksa, saj je bilo možno napovedati, kateri bolni- ki bodo dosegli remisijo bolezni po 6–12 mesecih zdravljenja. Raziskava Hanžela je pokazala, da bolniki s koncentracijo vedo- lizumaba v serumu šesti teden zdravljenja pod 17 µg/mL niso dosegli združene (endo- skopske in klinične) remisije po prvem letu zdravljenja. Prav tako je pokazala, da sta dosežena praga koncentracije vedoli- zumaba v serumu 22 µg/ml šesti teden in 8 µg/ml 22. teden zdravljenja pri bolnikih mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 428 napovedala združeno remisijo po enem letu zdravljenja (10). Večina navedenih raziskav je bila izve- dena z bolniki, ki so bili predhodno neu- spešno zdravljeni z biološkimi zdravili iz skupine zaviralcev dejavnika tumorske nekroze α (angl. tumor necrosis factor α, TNF-α) (8–13). Skoraj nobena od teh razi- skav ni bila osredotočena na t. i. biološko naivne bolnike, ki vedolizumab prejmejo kot zdravilo prve izbire. Vedolizumab je v vmes- nem času postal cenovno dostopnejši, zato se ga pogosto uporablja kot biološko zdra- vilo prve izbire (pri bionaivnih bolnikih). Bionaivni bolniki se fenotipsko razliku- jejo od bolnikov, ki so bili predhodno ne - uspešno zdravljeni z zaviralci TNF-α. Bolezen pri bionaivnih bolnikih traja krajši čas, bol- niki pa imajo manjše vnetno breme in manj strukturnih sprememb črevesa. Posledično je verjetno, da je tudi farmakokinetika vedoli- zumaba pri bionaivnih bolnikih drugačna kot pri bolnikih, ki so bili predhodno neuspešno zdravljeni z drugimi biološkimi zdravili. Menimo torej, da rezultatov omenjenih razi- skav, izvedenih pri bolnikih, ki so vedolizu- mab prejeli po neuspešnem zdravljenju z dru- gimi biološkimi zdravili (predvsem zaviralci TNF-α), ne moremo enostavno prenesti na bionaivne bolnike, ki vedolizumab prejme- jo kot biološko zdravilo prve izbire (8–13). Ker trenutno ni jasno, ali je rutinsko določanje koncentracije vedolizumaba šest tednov po začetku zdravljenja uporabno za napovedovanje uspešnosti zdravljenja z vedolizumabom tudi pri bionaivnih bol- nikih s KVČB, smo v raziskavi proučevali povezanost med koncentracijo vedolizu- maba v serumu šest tednov po začetku zdrav ljenja z endoskopsko, biokemično in klinično remisijo pri bionaivnih bolnikih. mETOdE Zasnova raziskave in lastnosti preiskovancev V prospektivno opazovalno raziskavo, ki je trajala od avgusta 2018 do decembra 2019 in je potekala na Kliničnem oddelku za gastroenterologijo Univerzitetnega klini- čnega centra Ljubljana, smo vključili 36 bio- naivnih bolnikov s KVČB. Bolniki so prejemali 300 mg zdravila vedolizumab v obliki intravenske infuzije po ustaljeni shemi, in sicer 0., 2. in 6. teden indukcijskega zdravljenja, nato pa vsakih 8 tednov vzdrže- valnega zdravljenja. Bolniki so morebitno predhodno terapijo, ki je vključevala bodi- si glukokortikoide bodisi mesalazin, z uved- bo vedolizumaba ukinili. Učinkovitost zdravljenja smo ocenili endoskopsko (endo- skopski točkovnik Mayo (tabela 1), endo- skopski točkovnik za oceno stopnje Crohnove bolezni (Simple endoscopic score for Crohn’s disease, SES-CD) (tabela 2)), klinično (vpra- šalnik za oceno indeksa Harveyja Bradshawa (Harvey Bradshaw index, HBI) (tabela 3), vprašalnik o bolnikovih simptomih za bol- nike z ulcerozim kolitisom (Patient reported outcome-2, PRO-2) (tabela 4)) in biokemi- čno (C-reaktivna beljakovina (angl. C-reac- tive protein, CRP), fekalni kalprotektin). Med sodelujočimi bolniki je bilo 17 moških in 19 žensk. Razpon starosti bolni- kov je bil med 21 in 81 let s povprečno sta- rostjo 56 let. Pri bolnikih je od datuma dia- gnoze do prve aplikacije vedolizumaba minilo različno let, najmanj 1 leto in največ 33 let, s povprečjem 9 let in 8 mesecev. Med raziskavo so nekateri bolniki zaradi neu- činkovitosti zdravila prekinili zdravljenje. Pri teh bolnikih smo pri endoskopski, bioke- mični in klinični oceni v tednih po prekinitvi zdravljenja upoštevali, da niso dosegli remi- sije. Po 14. tednu je zdravljenje prekinila ena bolnica. Po 30. tednu je zdravljenje prekinilo sedem bolnikov (štirje moški in tri ženske). Opredelitve Endoskopsko remisijo smo pri ulceroznem kolitisu opredelili s stopnjo endoskopske aktivnosti Mayo 0 ali 1 (tabela 1), pri Crohnovi bolezni pa s seštevkom točk po točkovniku SES-CD < 4 točke in istočasno odsotnostjo razjed (tabela 2). 429 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 429 430 Izabela Milanez, David Drobne vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost … Tabela 1. Endoskopski točkovnik Mayo za oceno stopnje ulceroznega kolitisa (14). Endoskopski točkovnik mayo za oceno ulceroznega kolitisa Stopnja mayo Sluznica Remisija 0 zaceljena sluznica, jasno prosevajoča submukozna žilna risba 1 pordela sluznica, zabrisana žilna risba, blago občutljiva sluznica Aktivna bolezen 2 močno pordela sluznica, odsotna žilna risba, erozije 3 spontane krvavitve sluznice, razjede Tabela 2. Endoskopski točkovnik za oceno stopnje Crohnove bolezni (Simple endoscopic score for Crohn’s disease, SES-CD) (14). Endoskopski točkovnik za crohnovo bolezen 01 23 Velikost premera razjed (cm) ni razjed aftozna velika zelo velika razjeda 0,1–0,5 razjeda 0,5–2 razjeda > 2 Delež prizadete sluznice, 0< 10 10–30 > 30 zajete z razjedami (%) Delež prizadete sluznice (%) neprizadet odsek < 50 50–75 > 70 Prisotnost stenoz ni stenoz ena, prehodna številne, neprehodne prehodne stenoze Tabela 3. Vprašalnik za oceno indeksa Harveyja Bradshawa (Harvey Bradshaw index, HBI) za bolnike s Crohnovo boleznijo (15). Izpolni bolnik Ocenite svoje včerajšnje splošno počutje: a) zelo dobro (0 točk) b) dobro (1 točka) c) slabo (2 točki) d) zelo slabo (3 točki) e) grozno (4 točke) Ocenite včerajšnjo bolečino v trebuhu: a) brez (0 točk) b) blaga (1 točka) c) zmerna (2 točki) d) huda (3 točke) Kolikokrat ste včeraj odvajali tekoče blato:_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ (število odvajanj je enako številu točk) Izpolni zdravnik Tipna masa v trebuhu: a) ne (0 točk) b) morda (1 točka) c) zagotovo (2 točki) d) zagotovo; boleča (3 točke) Zapleti: a) jih ni (0 točk) b) artralgija (1 točka) c) uveitis (1 točka) d) nodozni eritem (1 točka) e) aftozne razjede (1 točka) f) pyoderma gangrenosum (1 točka) g) analne fisure (1 točka) h) pojav nove fistule (1 točka) i) absces (1 točka) Klinična remisija < 4 točke mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 430 Biokemično remisijo smo opredelili skon - centracijo CRP v serumu <5mg/l. Klinično remisijo smo pri bolnikih s Crohnovo bolez- nijo opredelili s seštevkom točk po vprašalniku za oceno HBI <4 točke (tabela 3), pri bolnikih z ulceroznom kolitisom pa s seštevkom točk po vprašalniku PRO-2 <2 točki (tabela 4). Laboratorijske meritve Koncentracijo CRP v serumu in koncen- tracijo vedolizumaba v serumu smo dolo- čili šesti teden zdravljenja pred vnosom vedolizumaba. CRP smo določili z avto- matizirano imunoturbidimetrično metodo z uporabo monoklonskih protiteles proti CRP z dodatkom polietilen glikola na ana- lizatoriju Advia 1800/Advia 2400 (Siemens Healthineers AG, Nemčija) z uporabo rea- genta Advia® Chemistry CRP 2 Reagents (Siemens Healthineers AG, Nemčija). Koncentracijo vedolizumaba smo dolo- čili z metodo encimske imunoadsorpcijske preiskave (angl. enzyme-linked immuno- sorbent assay, ELISA) z reagentom apDia Vedolizumab ELISA, Belgija. Vedolizumab se je vezal na monoklonska protitelesa, vezana na mikrotitrske plošče. Po odstra- nitvi nevezanih beljakovin smo dodali druga protitelesa, označena s peroksidazo. Po dodatku substrata je nastal barvni pro- dukt, katerega intenziteta je bila premo sorazmerna količini zdravila v serumu. Koncentracijo zdravila (v µg/l) smo dolo- čili z uporabo kalibratorjev v vsaki seriji meritve. Statistične metode Izračunali smo mediane in interkvartilne raz- pone (25–75 %) koncentracij vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja. Nato smo vrednosti bolnikov, ki so dosegli remisijo glede na različne opredelitve, primerjali z vrednostmi bolnikov, ki remisije niso dose- gli, in razlike statistično ovrednotili z nepa- rametričnim Mann-Whitneyjevim U-testom. Izračunane p-vrednosti smo popravili glede na število testiranih spremenljivk. Ker smo testirali tri spremenljivke (endoskopsko, biokemično, klinično remisijo), smo kot sta- tistično značilno privzeli vrednost p<0,0167 (= ). Komisija Republike Slovenije za me - dicinsko etiko je raziskavo odobrila 4. feb - ruarja 2016 (št. vloge 0120-013/2016-2). Za statistične analize smo uporabili program IBM® SPSS Statistics®, 27.0. rEZULTaTI Povezanost endoskopske remisije s koncentracijo vedolizumaba v serumu Endoskopsko remisijo je doseglo 14 od 36 (38,9 %) bolnikov. Bolniki z doseženo 431 Med Razgl. 2023; 62 (4): Tabela 4. Vprašalnik o bolnikovih simptomih za bolnike z ulceroznim kolitisom (Patient reported outcome-2, PRO-2) (16). Izpolni bolnik Dnevna pogostost odvajanja blata: a) Tolikokrat, kot preden sem zbolel/a za kronično vnetno črevesno boleznijo (0 točk). b) 1–2 odvajanji več kot običajno (1 točka). c) 3–4 odvajanja več kot običajno (2 točki). d) 5 ali več odvajanj več kot običajno (3 točke). Kri v blatu a) V blatu ni krvi (0 točk). b) Srage krvi ob manj kot polovici odvajanj (1 točka). c) Primesi krvi ob večini odvajanj (2 točki). d) Odvajanje samo krvi brez blata (3 točke). Klinična remisija < 2 točki 0,5 3 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 431 endoskopsko remisijo so imeli šest tednov po začetku zdravljenja mediano koncentra- cijo vedolizumaba v serumu 24,4µg/ml, bol- niki brez dosežene endoskopske remisije pa 26,6 µg/ml. Mediani koncentraciji vedoli- zumaba v serumu pri bolnikih z doseženo endoskopsko remisijo ali brez nista bili sta- tistično značilno različni (p>0,0167) z vred- nostjo p = 0,454. Endoskopski odziv smo pri bolnikih s Crohnovo boleznijo oceni- li s SES-CD, pri bolnikih z ulceroznim kolitisom pa z endoskopskim točkovnikom Mayo. Rezultati so povzeti na sliki 1. Povezanost biokemične remisije c-reaktivne beljakovine s koncentracijo vedolizumaba v serumu Biokemično remisijo z normalizacijo kon- centracije CRP v serumu je doseglo 11 od 36 (30,6%) bolnikov. Bolniki z doseženo bio- kemično remisijo 14. teden zdravljenja so imeli šest tednov po začetku zdravljenja mediano koncentracijo vedolizumaba v serumu 29,0 µg/ml, bolniki brez doseže- ne biokemične remisije pa 21,7 µg/ml. Bolniki z doseženo biokemično remisijo 30. 432 Izabela Milanez, David Drobne vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost … 20 10 30 40 50 0 Endoskopska remisija 30. teden zdravljenja Koncentracija vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja (μg/ml) p = 0,454 Dosežena Ned žena ose Slika 1. Koncentracija vedolizumaba glede na doseganje endoskopske remisije pri bolnikih s kronično vnet- no črevesno boleznijo. Mediani koncentraciji vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja nista bili sta- tistično značilno različni (p > 0,0167) pri bolnikih z doseženo endoskopsko remisijo ali brez 30. teden zdravljenja (24,4 µg/ml; 26,6 µg/ml, p = 0,454). Endoskopski odziv smo pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ocenili z endo- skopskim točkovnikom za oceno stopnje Crohnove bolezni (Simple endoscopic score for Crohn’s disease, SES-CD), pri bolnikih z ulceroznim kolitisom pa z endoskopskim točkovnikom Mayo za oceno stopnje ulce- roznega kolitisa. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 432 teden zdravljenja so imeli šest tednov po začetku zdravljenja mediano koncentraci- jo vedolizumaba v serumu 37,9 µg/ml, bol- niki brez dosežene biokemične remisije pa 22,7 µg/ml. Mediani koncentraciji vedoli- zumaba v serumu pri bolnikih z doseženo biokemično remisijo ali brez 14. in 30. teden nista bili statistično značilno različni (p>0,0167) od vrednosti p=0,035 14. teden in vrednosti p = 0,017 30. teden zdravljenja. Rezultati so povzeti na sliki 2. Povezanost klinične remisije s koncentracijo vedolizumaba v serumu Klinično remisijo je doseglo 19 od 36 (52,8%) bolnikov. Bolniki z doseženo klinično remi- sijo šesti teden zdravljenja so imeli šest ted- nov po začetku zdravljenja mediano kon- centracijo vedolizumaba v serumu 28,6µg/ml, bolniki brez dosežene klinične remisije pa 20,2 µg/ml. Bolniki z doseženo klini čno remisijo 14. teden zdravljenja so imeli šest tednov po začetku zdravljenja mediano kon- centracijo vedolizumaba v serumu 28,6µg/ml, bolniki brez dosežene klinične remisije pa 19,7 µg/ml. Bolniki z doseženo klinično remisijo 30. teden zdravljenja so imeli šest tednov po začetku zdravljenja mediano koncentracijo vedolizumaba v serumu 29,0 µg/ml, bolniki brez dosežene klinične remisije pa 21,7 µg/ml. Mediani k oncen- traciji vedolizumaba v serumu pri bolnikih z doseženo klinično remisijo ali brez 6., 14. in 30. teden nista bili statistično značilno različni (p > 0,0167) z vrednostjo p = 0,055 433 Med Razgl. 2023; 62 (4): 20 10 30 40 50 60 0 Dosežena Nedosežena Biokemična remisija (normalizacija C-reaktivne beljakovine) Koncentracija vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja (μg/ml) 14. teden zdravljenja 30. teden zdravljenja p = 0,035 p = 0,017 Slika 2. Koncentracija vedolizumaba glede na doseganje normalne koncentracije C-reaktivne beljakovine v serumu pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo. Mediani koncentraciji vedolizumaba v seru- mu šesti teden zdravljenja nista bili statistično značilno različni (p > 0,0167) pri bolnikih z doseženo bio- kemično remisijo ali brez 14. (29,0 µg/ml; 21,7 µg/ml, p = 0,035) in 30. teden zdravljenja (37,9 µg/ml; 22,7 µg/ml, p=0,017). mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 433 šesti teden, vrednostjo p = 0,068 14. teden in vrednostjo p=0,107 30. teden zdravljenja. Klinični odziv smo pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ocenili z vprašalnikom HBI, pri bolnikih z ulceroznim kolitisom pa z vpra- šalnikom PRO-2. Rezultati so povzeti na sliki 3. raZPrava V izvedeni prospektivni opazovalni razi- skavi se določanje koncentracije vedolizu- maba šest tednov po uvedbi zdravljenja ni izkazalo za klinično uporabno pri biona ivnih bolnikih s KVČB. Koncentracije vedolizu- maba v serumu po šestih tednih niso bile povezane z endoskopsko, biokemično in kli- nično remisijo. To dognanje se pomembno razlikuje od rezultatov objavljenih razi- skav, izvedenih pri bolnikih, ki so bili pred- hodno neuspešno zdravljeni z biološkimi zdravili iz skupine zaviralcev TNF-α, pri katerih so bile koncentracije vedolizuma- ba v serumu po šestih tednih zdravljenja povezane z uspešnostjo zdravljenja (8–13). Ta ugotovitev je pomembna za vsakodnevno klinično prakso, saj pomeni, da je določanje koncentracije vedolizumaba klinično upo- rabno le pri bolnikih, ki so predhodno pre- jemali zaviralce TNF-α, ne pa tudi pri bio- naivnih bolnikih. Te razlike so zelo verjetno posledica drugačnega fenotipa bolezni glede na to, ali gre za uporabo vedolizumaba 434 Izabela Milanez, David Drobne vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost … 20 10 30 40 50 60 0 Dosežena Nedosežena Klinična remisija Koncentracija vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja (μg/ml) 14. teden zdravljenja 6. teden zdravljenja 30. teden zdravljenja p = 0,055 p = 0,068 p = 0,107 Slika 3. Koncentracija vedolizumaba glede na doseganje klinične remisije pri bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo. Mediani koncentraciji vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja nista bili stati- stično značilno različni (p > 0,0167) pri bolnikih z doseženo klinično remisijo ali brez šesti (28,6 µg/ml; 20,2 µg/ml, p = 0,055 ), 14. (28,6 µg/ml; 19,7 µg/ml, p = 0,068) in 30. teden zdravljenja (29,0 µg/ml; 21,7 µg/ml, p = 0,107). Klinični odziv smo pri bolnikih s Crohnovo boleznijo ocenili z vprašalnikom za oceno indeksa Harveyja Bradshawa (Harvey Bradshaw index, HBI), pri bolnikih z ulceroznom kolitisom pa z vpra- šalnikom o bolnikovih simptomih za bolnike z ulceroznim kolitisom. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 434 kot zdravila prve izbire (bionaivni bolniki) ali za reševalno zdravljenje po predhodni neučinkovitosti zaviralcev TNF-α. Prednost raziskave je prospektivna za - snova z oceno treh različnih izidov zdrav - ljenja (endoskopskega, biokemičnega in kliničnega). Prav tako je prednost raziska- ve spremljanje bolnikov v dveh časovnih obdobjih zdravljenja pri biokemični remi- siji (6. in 14. teden zdravljenja) in treh časovnih obdobjih zdravljenja pri klinični remisiji (6., 14. in 30. teden zdravljenja). Opravili smo tudi ločene analize za bolni- ke s Crohnovo boleznijo in bolnike z ulce- roznim kolitisom, ki so imele podobne rezultate. Menimo, da je opravljena razi- skava zato metodološko dovolj trdna, da lahko zaključimo, da določanje koncentra- cij vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja pri bionaivnih bolnikih v vsa- kodnevni praksi trenutno ni upravičeno. Glavni omejitvi raziskave sta majhen vzorec in posledično manjša statistična moč. Prav tako koncentracij vedolizumaba v serumu nismo določali ob drugih časov- nih točkah in pri bolnikih nismo merili kon- centracije protiteles proti vedolizumabu, ki bi bila glede na podatke drugih raziskav lahko povezana s slabšim odzivom na zdrav ljenje (8–10, 12, 13). Menimo tudi, da je bila metodologija naše raziskave robu- stna, saj je bila raziskava prospektivna, poleg tega pa je vključevala več različnih načinov ocene učinka zdravila. Mogoče je, da bi raziskave z večjim številom preisko- vancev pokazale statistično značilno pove- zanost, vendar je kljub temu malo verjetno, da bi bila napovedna vrednost koncentra- cije vedolizumaba v serumu klinično upo- rabna, saj so bile numerične razlike med obema skupinama bolnikov (tistih z remi- sijo v primerjavi s tistimi brez) minimalne. Endoskopska remisija je pomemben cilj zdravljenja KVČB, zato so v več razi- skavah proučevali morebitne zgodnje napo- vednike endoskopske remisije (8–10, 12, 13). V registracijski raziskavi so imeli bolniki, ki so dosegli endoskopsko remisijo 52. teden zdravljenja, višjo mediano koncen- tracijo vedolizumaba v serumu v 2., 6., 14., 22. in 30. tednu, a je bila ta statistično zna- čilno višja le v drugem in šestem tednu. Koncentracije vedolizumaba v serumu, ki so bile šesti teden zdravljenja višje ali enake 19,8 µg/ml, so bile povezane z endo- skopsko remisijo v 52. tednu (12). V raziskavi Yacouba in sodelavcev je bila mediana koncentracija vedolizumaba v serumu v šestem tednu statistično zna- čilno višja med bolniki z endoskopsko remisijo kot med bolniki brez endoskopske remisije znotraj enega leta od začetka zdrav ljenja. Dosežen prag koncentracije vedolizumaba v serumu 18 µg/ml tik pred naslednjim vnosom zdravila šesti teden zdravljenja je napovedal endoskopsko remi- sijo znotraj enega leta od začetka zdravlje- nja (13). V podobni raziskavi so bile koncentracije vedolizumaba v serumu 2. in 14. teden statistično značilno višje pri bol- nikih z doseženo endoskopsko remisijo kot pri tistih, ki te niso dosegli. Koncentracije vedolizumaba v serumu nad 10 mg/l 22. teden zdravljenja so bile povezane z endo- skopsko remisijo 26. teden zdravljenja (9). Podobno raziskavo smo opravili tudi v našem centru. Proučevali smo hkratno kli- nično in endoskopsko remisijo pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z zaviralci TNF-α. Do 54. tedna je 31 % bolnikov s KVČB doseglo združeno remisijo (klini- čno in endoskopsko) brez statistično zna- čilnih razlik med bolniki s Crohnovo boleznijo in ulceroznim kolitisom. V šestem tednu je bila mediana koncentracija vedo- lizumaba v serumu pri bolnikih, ki so dose- gli združeno remisijo, višja kot pri bolnikih, ki združene remisije niso dosegli (10). Najdbe naše raziskave pa so drugačne, saj podobno kot za klinično remisijo tudi za endoskopsko remisijo koncentracije vedo- lizumaba v serumu niso bile napovedni dejavnik. Endoskopska remisija velja za najpomembnejši cilj zdravljenja KVČB, zato 435 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 435 so naše najdbe še pomembnejše za klinično prakso. V naši raziskavi je bila endoskop- ska remisija opredeljena podobno kot v dru- gih raziskavah, zato menimo, da je vzrok drugačnih rezultatov naše raziskave pred- vsem drugačen fenotip bionaivnih bolnikov (8–10, 12, 13). V omenjenih raziskavah so bile kohorte bolnikov namreč skoraj izklju- čno sestavljene iz bolnikov, ki so bili pred- hodno neuspešno zdravljeni z zaviralci TNF-α, v naši raziskavi pa so sodelovali bionaivni bolniki, ki so morebitno zdrav - ljenje z glukokortikoidi ali mesalazinom ukinili ob uvedbi vedolizumaba. V zadnjih letih je bilo opravljenih več raziskav pri bolnikih s KVČB, v katerih so ocenjevali povezanost med koncentracija- mi vedolizumaba v serumu in klinično remisijo (8, 10–12). V raziskavi, ki so jo obja- vili Yarur in sodelavci, so imeli bolniki z doseženo klinično remisijo 30. teden zdravljenja statistično značilno višje kon- centracije vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja kot bolniki, ki remisije niso dosegli. Koncentracije vedolizumaba v serumu, ki so bile šesti teden zdravljenja višje ali enake 19,8 µg/ml, so bile povezane s klinično remisijo v 14., 22. in 30. tednu (12). Prav tako so imeli bolniki z doseženo klinično remisijo 14. teden zdravljenja v raziskavi Ostermana in sodelavcev stati- stično značilno višje koncentracije vedoli- zumaba v serumu šesti teden zdravljenja kot bolniki, ki klinične remisije niso dosegli. Delež bolnikov z doseženo klinično remi- sijo je v raziskavi padal z naraščanjem očistka vedolizumaba in naraščal z naraš- čanjem koncentracije vedolizumaba v seru- mu šesti teden zdravljenja. Ugotovili so, da so koncentracije vedolizumaba v serumu, višje od 37,1 µg/ml, šesti teden zdravljenja ugodno vplivale na kratkoročno in dolgo- ročno izboljšanje ulceroznega kolitisa. Koncentracije vedolizumaba v serumu v šestem tednu so bile namreč dosledno povezane s klinično remisijo 14. in 52. teden zdravljenja (11). V raziskavi, ki so jo opravili Guidi in sodelavci, so bile kon- centracije vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja statistično značilno višje med bolniki z doseženo remisijo 14. teden zdravljenja v primerjavi z bolniki, ki remi- sije niso dosegli. Koncentracije vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja, ki so bile višje od 29,9 µg/ml, so napovedale remisijo v 14. tednu zdravljenja. Koncentracije vedo- lizumaba v serumu 14. teden zdravljenja so bile višje med bolniki, ki so dosegli klini- čno remisijo v 14., 22. in 54. tednu zdrav - ljenja (8). Tudi v te raziskave so bili prete- žno vključeni bolniki, ki so bili predhodno zdravljeni z zaviralci TNF-α, poleg tega pa je bila klinična remisija opredeljena neko- liko drugače kot v naši raziskavi (8, 11, 12). Slednje bi lahko pojasnilo, zakaj povezanosti med koncentracijo vedolizumaba in uspeš- nostjo zdravljenja nismo potrdili in se naši rezultati razlikujejo od rezultatov omenje- nih raziskav. Kar našo raziskavo dodatno razlikuje od predhodnih, je tudi dejstvo, da smo v raziskavo praviloma vključili bolni- ke z manjšim vnetnim bremenom, kar nam narekuje naša klinična praksa, odkar ni omejitev za biološko zdravilo prve izbire. Objavljeni podatki namreč kažejo, da je višja koncentracija CRP pred začetkom zdravljenja povezana s slabšim izidom zdravljenja (12). Naši rezultati potrjujejo, da je farma- kokinetika vedolizumaba pri bionaivnih bolnikih s KVČB drugačna kot pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z zaviralci TNF-α. Menimo, da je vzrok verjetno dru- gačen fenotip bolezni: bionaivni bolniki imajo praviloma krajše trajanje bolezni, manj strukturnih sprememb v črevesu in manjše vnetno breme. Ti dejavniki najver- jetneje razložijo drugačno farmakokinetiko vedolizumaba pri bionaivnih bolnikih glede na bolnike, ki so bili predhodno zdravljeni z zaviralci TNF-α. Kljub omejitvam naše raziskave menimo, da rutinsko določanje koncentracije vedolizumaba v serumu šesti teden zdravljenja pri bionaivnih bolnikih (za 436 Izabela Milanez, David Drobne vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 436 razliko od bolnikov, ki so predhodno pre- jemali zaviralce TNF-α), ki začenjajo zdrav - ljenje z vedolizumabom, ni upravičeno, saj povezanosti nismo potrdili pri nobenem od treh ciljev zdravljenja (endoskopski, bio- kemični in klinični remisiji) v več časovnih 437 Med Razgl. 2023; 62 (4): točkah. Naše najdbe so pomembne za kli- nično prakso, saj nasprotujejo rutinskemu določanju koncentracije vedolizumaba šest tednov po uvedbi vedolizumaba pri bio - naivnih bolnikih s KVČB. LITEraTUra 1. Wyant T, Fedyk E, Abhyankar B. An overview of the mechanism of action of the monoclonal antibody vedolizumab. J Crohns Colitis. 2016; 10 (12): 1437–44. 2. EMA: povzetek glavnih značilnosti zdravila vedolizumab [internet]. Netherlands: European medicines agency; c1995–2022 [citirano 2022 Avg 23]. Dosegljivo na: https:/ /www.ema.europa.eu/en/documents/ product-information/entyvio-epar-product-information_sl.pdf 3. Levin J. FDA approves Entyvio to treat ulcerative colitis and Crohn’s disease [internet]. Fierce Biotech. 2014 [citirano ?]. Dosegljivo na: https:/ /www.fiercebiotech.com/biotech/fda-approves-entyvio-to-treat-ulcerative- colitis-and-crohn-s-disease 4. Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, et al. Treatment of active Crohn’s disease with MLN0002, a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008; 6 (12): 1370–7. 5. Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, et al. Treatment of ulcerative colitis with a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin. N Engl J Med. 2005; 352 (24): 2499–507. 6. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2013; 369 (8): 699–710. 7. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. N Engl J Med. 2013; 369 (8): 711–21. 8. Guidi L, Pugliese D, Panici Tonucci T, et al. Early vedolizumab trough levels predict treatment persistence over the first year in inflammatory bowel disease. United Eur Gastroenterol J. 2019; 7 (9): 1189–97. 9. Löwenberg M, Vermeire S, Mostafavi N, et al. Vedolizumab induces endoscopic and histologic remission in patients with Crohn’s disease. Gastroenterology. 2019; 157 (4): 997–1006. 10. Hanžel J, Sever N, Ferkolj I, et al. Early vedolizumab trough levels predict combined endoscopic and clinical remission in inflammatory bowel disease. United Eur Gastroenterol J. 2019; 7 (6): 741–9. 11. Osterman MT, Rosario M, Lasch K, et al. Vedolizumab exposure levels and clinical outcomes in ulcerative colitis: Determining the potential for dose optimisation. Aliment Pharmacol Ther. 2019; 49 (4): 408–18. 12. Yarur AJ, Bruss A, Naik S, et al. Vedolizumab concentrations are associated with long-term endoscopic remission in patients with inflammatory bowel diseases. Dig Dis Sci. 2019; 64 (6): 1651–9. 13. Yacoub W, Williet N, Pouillon L, et al. Early vedolizumab trough levels predict mucosal healing in inflammatory bowel disease: A multicentre prospective observational study. Aliment Pharmacol Ther. 2018; 47 (7): 906–12. 14. Drobne D, Drnovšek J. Kronična vnetna črevesna bolezen. In: Košnik M, Štajer D, Jug B, et al., eds. Interna medicina. 6th ed., Ljubljana: Medicinska fakulteta Ljubljana, Knjigotrštvo Buča d.o.o.; 2022. p. 595–602. 15. Harvey RF, Bradshaw JM. A simple index of Crohn’s-disease activity. Lancet. 1980; 1 (8167): 514. 16. Lewis JD, Chuai S, Nessel L, et al. Use of the noninvasive components of the Mayo score to assess clinical response in ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2008; 14 (12): 1660–6. Prispelo 16. 2. 2023 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 437 438 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 438 Laura Sušnik 1 , Štefan Grosek 2 Krvavitev v nadledvično žlezo pri novorojenčku: analiza podatkov obdobja 2002–2021 Adrenal Gland Hemorrhage in Newborns: Data Analysis for the 2002–2021 Period IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: krvavitev v nadledvično žlezo, novorojenček, obporodna hipoksija, obporodne poškodbe, ultrazvok, zlatenica, insuficienca nadledvične žleze IZHODIŠČA. Nadledvični žlezi sta ob rojstvu relativno veliki in dobro prekrvavljeni parni žlezi, ki ležita na zgornjem polu obeh ledvic. Krvavitev v eno ali obe nadledvični žlezi je redek dogodek v obdobju novorojenčka. Pogosto je krvavitev v nadledvično žlezo ne - opazna, brez jasnih kliničnih znakov in simptomov, redko pa lahko vodi zaradi obsežnosti krvavitve v slabokrvnost, šok in celo v odpoved delovanja nadledvične žleze. Naj pomembnejši dejavnik tveganja za krvavitev je obporodna hipoksija, sledijo sepsa, motnje koagulaci- je, travmatski porod in obporodne poškodbe. METODE. Pregledali smo zdravstveno doku- mentacijo novorojenčkov, zdravljenih na Kliničnem oddelku za perinatologijo (Porodnišnica Ljubljana) med letoma 2002 in 2021, pri katerih smo odkrili krvavitev v nadledvično žlezo. REZULTATI. V 20-letnem obdobju smo našli 35 novorojenčkov, od tega je bilo 23 (65,7 %) dečkov. Povprečna porodna telesna teža je bila 3407,1 g, od tega jih je bilo deset (28,6 %) velikih za gestacijsko starost. Vaginalno je bilo rojenih 28 (80%) novorojenčkov. V 26 (74,3%) primerih smo odkrili krvavitev v desni nadledvični žlezi. Zlatenico smo beležili pri 23 (65,7%) novorojenčkih. Poškodbe, povezane s travmatskim porodom, so bile ugotovljene pri 22 (52,5 %) novorojenčkih. Dva od treh novorojenčkov z obojestransko krvavitvijo sta raz- vila insuficienco nadledvične žleze. Eden od novorojenčkov je bil zdravljen zaradi nevro- blastoma. RAZPRAVA. Glede na podatke novorojenčkov, ki smo jih v zadnjih 20 letih obravnavali v Porodnišnici Ljubljana, ugotavljamo, da je krvavitev redka in je pri veči- ni potekala z blagimi zapleti. abSTracT KEY WORDS: adrenal hemorrhage, newborn, perinatal hypoxia, perinatal injury, ultrasound, jaundice, adrenal insufficiency BACKGROUNDS. At birth the adrenal glands are relatively large and well-supplied pai- red glands located at the upper pole of both kidneys. Adrenal gland hemorrhage in a new- born is a relatively rare event in the neonatal period. It is often unnoticeable, without 1 Laura Sušnik, dr. med., Služba za neonatologijo, Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, UKC Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 4, 1000 Ljubljana; laura.susnik@kclj.si 2 Prof. dr. Štefan Grosek, dr. med., Služba za neonatologijo, Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, UKC Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 4, 1000 Ljubljana; Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana 439 Med Razgl. 2023; 62 (4): 439–50 • doi: 10.61300/mr6204b11 • Raziskovalni članek mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 439 clear clinical signs and symptoms, but rarely, due to the extent of the hemorrhage, it can lead to anemia, shock, and even adrenal gland failure. The most important risk factor for hemorrhage is perinatal hypoxia, followed by sepsis, coagulation disorders, traumatic birth, and perinatal trauma. METHODS. We reviewed the medical records of newborns treat - ed at the Clinical Department of Perinatology (the Ljubljana Maternity Hospital) between 2002 and 2021 that were found to have adrenal gland hemorrhage. RESULTS. During the 20-year period, we found 35 newborns, 23 (65.7%) of which were boys. The mean birth weight was 3407.1 grams, 10 (28.6%) newborns were large for their gestational age. 28 (80%) newborns were delivered vaginally. In 26 (74.3%) cases, right adrenal hemorrhage was detected. Jaundice was reported in 23 (65.7%) newborns. Injuries related to traumatic deli- very were found in 22 (52.5%) newborns. Two of the three newborns with bilateral hemor - rhage developed adrenal insufficiency. One newborn was treated for neuroblastoma. DISCUSSION. Based on the data of newborns that have been treated at the Ljubljana Maternity Hospital over the last 20 years, we note that hemorrhage is rare, and in most cases it occurred with mild complications. no skorjo. Te celice kasneje tvorijo končno skorjo žleze. Iz celic fetalne skorje se v dru- gem tromesečju prične izločati dehidro - epiandrosteron (DHEA), ki se v posteljici pretvarja v estrogen in je ključen za vzdrže- vanje posteljice in nosečnosti. Fetalna skor- ja nadledvične žleze, ki ob rojstvu predsta- vlja večino mase, se sedem do deset dni po rojstvu hitro zmanjša in do šestega meseca popolnoma izgine. Celice preostalega dela se kmalu po rojstvu razvijejo v tri plasti skor- je (klobčičasta plast (zona glomerulosa), sno- pičasta plast (zona fasciculata), mrežasta plast (zona reticularis)), iz katerih se izloča- jo kortizol, aldosteron in androgeni. Skorja je dokončno razvita pri treh letih (4–6). Ko se fetalna skorja dokončno obliku- je, celice iz nevralnega grebena potujejo proti medialnemu delu skorje in razpore- jene v posamezne skupke znotraj skorje oblikujejo sredico žleze. Ob razpadu fetal- ne skorje in ogrodja, ki ga ta daje, se celi- ce sredice zberejo okrog centralnih ven nad- ledvične žleze. Celice sredice so prilagojene postganglijske simpatične živčne celice, ki ob stimulaciji proizvajajo adrenalin in noradrenalin. Pred rojstvom take celice najdemo po celotnem telesu, med drugim v Zuckerkandlovem organu in drugih para- 440 Laura Sušnik, Štefan Grosek Krvavitev v nadledvično žlezo pri novorojenčku: analiza podatkov … IZHOdIšČa Krvavitev v nadledvično žlezo novo rojenčka je relativno redek dogodek v obdobju novo- rojenčka. Tuje raziskave navajajo inciden- co 1,7–5,5 na 1.000 živorojenih otrok. Nadledvična žleza je v obdobju novorojen- čka velika in dobro prekrvavljena žleza, ki lahko zakrvavi zaradi različnih vzrokov. Pogosto je krvavitev v nadledvično žlezo neopazna, brez jasnih kliničnih znakov in simptomov, redko pa lahko vodi zaradi obsežnosti krvavitve v slabokrvnost, šok in celo v odpoved delovanja. Najpomembnejši dejavniki tveganja za krvavitev so ob - porodna hipoksija, sledijo sepsa, motnje ko - agulacije, travmatski porod in obporodne poškodbe (1–3). razvoj nadledvične žleze Nadledvično žlezo sestavljata skorja in sre- dica, ki imata med embrionalnim razvojem različen izvor. Sredica izvira iz celic nevral- nega grebena v bližini simpatičnega vozla, skorja pa izvira iz mezodermalnih celic zadnje trebušne stene (4). V petem tednu embrionalnega razvoja mezotelijske celice pričnejo tvoriti fetalno skorjo nadledvične žleze. V osmem tednu drugi val mezotelijskih celic obkroži fetal- mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 440 ganglijih, pri odraslih pa je edina vztraja- joča skupina takih celic v sredici nad - ledvične žleze (4). Nadledvična žleza novorojenčkov je za razliko od odraslih enostavna za analizo zaradi svoje velikosti in manjše količine retroperitonealne maščobe okoli nje. V prvih štirih tednih življenja nadledvični žlezi izgubita tretjino svoje teže zaradi propada fetalne skorje. Ob rojstvu nadledvična žleza tehta 20 g, ob koncu prvega tedna 12 g, v drugem tednu življenja tehta samo še 5 g in tako ostane do drugega leta starosti. Nad - ledvična žleza po novorojenčkovem obdob- ju morfološko izgleda zelo podobna tisti v odraslem obdobju (7). Etiologija krvavitve Vzroka za krvavitev v nadledvično žlezo v večini primerov ne moremo ugotoviti. Krvavitev se pogosteje pojavlja pri do - nošenih novorojenčkih, največkrat moške- ga spola. Do masivne krvavitve v nad- ledvični žlezi lahko pride v nekaj dneh po rojstvu (8). Nadledvična žleza je zaradi relativne velikosti in dobre prekrvavitve ranljiva za mehanske poškodbe in spremembe v krvnem tlaku med porodom. Med ob - porodno hipoksijo se kri v krvnem obtoku prerazporedi v osrednji živčni sistem, srce in nadledvični žlezi, kar vodi v zastoj krvi, povišan venski tlak in poškodbo celic nad- ledvične žleze. Ob hipoksiji se kot posle- dica stresa iz celic sprošča adrenokortiko- tropni hormon (angl. adrenocorticotropic hormone, ACTH), ki dodatno prispeva k poškodbi endotelija žil in jih še dodatno podvrže hipoksiji in krvavitvi. Pogosteje je prizadeta desna nadledvična žleza (70 %), obojestransko krvavitev najdemo zgolj v 10 % primerov. Zaradi anatomske lege desne nadledvične žleze med jetri in hrbte- nico pride pri njej hitreje do mehanske poškodbe ob stisu. Ker vene desne nad - ledvične žleze iztekajo neposredno v spod- njo votlo veno, je desna žleza ob stisku pod večjim vplivom sprememb v osrednjem venskem tlaku (1, 3, 9, 10). Drugi pogostejši dejavniki tveganja so še hipovolemični ali septični šok, sepsa, mot- nje koagulacije (trombocitopenija, hipo- trombinemija, diseminirana intravaskularna koagulacija, pomanjkanje faktorja V (muta- cija Leiden)), motnje prekrvavitve, travmat- ski porod, obporodne poškodbe, vaginalni porod in medenična vstava, makrosomija, nosečnostna sladkorna bolezen pri materi, fetalna acidemija, huda zlatenica in podalj- šan porod. Zato je pri nestabilnem novo - rojenčku nujno treba pomisliti na poškodbo in krvavitev v nadledvično žlezo in jo ustrez - no zdraviti (2, 11–14). Klinična slika Krvavitev v nadledvično žlezo je pogosto ugotovljena naključno, saj je običajno asimp- tomatska. V klinični sliki lahko zatipamo zatrdlino v trebuhu ter ugotavljamo slabo hranjenje, bruhanje, podaljšano zlatenico in anemijo. Zlatenica, povzročena s hemolizo, je najpogostejši pridruženi simptom in je prisotna v do 50 % primerov. Na krvavitev v nadledvično žlezo moramo pomisliti še posebej, kadar zlatenica nastopi zelo zgodaj ali je nepojasnjeno podaljšana in zelo viso- ka. Kri lahko prodira tudi v tkiva okrog žleze in peritonej vse do modnika (skrotuma), s klinično sliko akutnega skrotuma, ki ga je treba izključiti z UZ trebuha in testisov. Krvavitev lahko posnema razpok jeter z bole- čino in anemijo. Redko zaradi pritiska hema- toma na descendentno široko črevo opaža- mo tudi zaporo črevesja (8, 15–20). Že pri enostranskih krvavitvah se lahko razvije hipovolemični šok. Ob hipovolemi- čnem šoku zaradi krvavitve se lahko so časno razvije tudi akutno vnetje ledvic (pielo- nefritis) z anurijo ali oligurijo. Tromboza leve vene nadledvične žleze se lahko razširi tudi v levo ledvično veno. Ob trombozi ledvične vene ali perirenalnem hematomu, ki priti- ska na vtočišče v ledvico, lahko pride tudi do sekundarne arterijske hipertenzije (15, 16). 441 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 441 Predvsem pri obojestranskih krvavitvah lahko v najhujših primerih pride do akut- ne odpovedi nadledvične žleze, zaradi kate- re lahko novorojenčki umrejo v nekaj urah od nastanka. Kljub temu celo ob masivnih krvavitvah posamezni otočki celic nad - ledvične skorje, predvsem klobčičaste pla- sti, preživijo. Zato tudi v primerih krvavitve v obe nadledvični žlezi ti običajno nista pri- zadeti enako in se prava Addisonova kriza s hiponatriemijo in hiperkaliemijo redko razvije (12, 15, 18). Zaradi zmanjšanega nastajanja korti- zola imajo novorojenčki, posebej otroci mater z nosečnostno sladkorno boleznijo, višje tveganje za neonatalno hipoglikemijo. Pomanjkanje kortizola lahko spremeni jetr- no presnovo, kar vodi v neonatalno hole- stazo (12). diagnostika UZ nadledvičnih žlez je preiskava izbora za presejanje in sledenje krvavitev v nad - 442 Laura Sušnik, Štefan Grosek Krvavitev v nadledvično žlezo pri novorojenčku: analiza podatkov … ledvično žlezo novorojenčkov, saj je ta pre- nosen, hiter, dobro občutljiv, neinvaziven in ne seva. Slikovni preiskavi CT in MR krvavitev potrdita, vendar praviloma ne po dajata dodatnih podatkov. Z MR ledvic določimo obseg tromboze ledvične vene (18, 21, 22). Krvavitev v nadledvično žlezo je obi- čajno samoomejujoča s popolno regresijo med 20. in 165. dnem po rojstvu (23). Ob povečani uporabi UZ v perinatalni oskrbi je poraslo tudi število naključno najdenih mas v nadledvičnih žlezah novorojenčkov, nanje naletimo v 5 % opravljenih radio - loških preiskav. Ocenjena prevalenca naklju- čno najdenih mas v nadledvičnih žlezah novorojenčkov na obdukcijah je 2–8% (1, 3). Nadledvični žlezi ležita v retroperi - tonealnem prostoru rahlo medialno in nad zgornjim polom ledvice. UZ-videz nad - ledvične žleze spominja na kapico v obliki obrnjene črke V preko zgornjega pola led- vice. Zaradi anteromedialnega grebena in Slika 1. UZ-posnetek krvavitve v desno nadledvično žlezo pri enem od novorojenčkov, vključenih v analizo (v starosti dva dni). Desna nadledvična žleza je spremenjena in povečana (12,6 × 8,5 mm). Osrednje hipoehogeno področje predstavlja utekočinjen del – kri, obdaja ga hiperehogen parenhimski pas. Vir: arhiv Porodnišnice Ljubljana. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 442 dveh asimetričnih kril je ob UZ-pregledu vidno trikotno hiperehogeno področje, ki ga obkroža hipoehogeno področje. V posa- meznih fazah krvavitve je UZ-videz krva- vitve zelo raznolik. V akutni fazi krvavitve je nadledvična žleza kompaktna, povečana in hiperehogena (slika 1). V fazi utekoči- njenja zaznamo mešano ehogenost z osred- njim hipoehogenim področjem z notra- njim odbojem. V enem do dveh tednih od nastanka krvavitve se postopoma oblikuje cistična sprememba in osrednje hipo - ehogeno področje postopoma izginja (slika 2). Mesto krvavitve se prične krčiti in najhitreje v dveh tednih lahko opazimo že prve kalcifikacije. Zaradi istočasno prisot- nega nekrotičnega tkiva, strdkov in cist je UZ-slika krvavitve v nadledvično žlezo zelo kompleksna (3, 10, 24). Diferencialna diagnoza najdb v nad- ledvični žlezi ali njeni bližini je zelo široka: krvavitev v nadledvično žlezo, cista nad- ledvične žleze, absces, nevroblastom, drugi solidni tumorji, kongenitalna adrenalna hiperplazija, pljučni sekvester, bronhogena cista, enterična cista, cista vranice, limfan- giom. Najdbe, ki izvirajo iz ledvice, so ciste zgornjega pola ledvice, podvojitev votlega sistema ledvic, hidronefroza, multicisti- čna ledvica, Wilmsov tumor in cistični nefrom (1, 16, 22). Kadar je klinični potek krvavitve ne - jasen, jo je včasih težko ločiti od tumorja. Za izključitev malignosti je bila v nekaj pri- merih narejena celo kirurška odstranitev spremembe, vendar se je ta večinoma izka- zala za nepotrebno (22). Ob najdbi krvavitve v nadledvično žlezo, še posebej enostranske, je najpomembnejše, da jo ločimo od nevro- blastoma. Obojestranski nevroblastom je v literaturi opisan v manj kot 10 % in se pojavi hkrati ali pa je eden od tumorjev že metastaza primarnega tumorja. Poznamo dve glavni različici nevroblastomskih tumor- jev. Prvi izvirajo iz nadledvične žleze in so dobro diferencirani, drugi pa vraščajo iz 443 Med Razgl. 2023; 62 (4): Slika 2. Kontrolni UZ-posnetek krvavitve v desno nadledvično žlezo istega novorojenčka kot na sliki 1 (v sta- rosti osem dni). Vidno je že zmanjšanje nadledvične žleze (8,7 × 7,4 mm). Na kontrolnih posnetkih je bilo vidno postopno izginjanje osrednjega hipoehogenega področja. V starosti 146 dni cista ni bila več vidna. Vir: arhiv Porodnišnice Ljubljana. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 443 okolice in se okoli tumorja v nadledvični žlezi pojavljajo točkasta področja majhnih krvavitev. Da bi ločili tumor od krvavitve, izmerimo raven metabolitov kateholami- nov (vanilmandelična kislina) v urinu. Prenatalno zaznani nevroblastomi so pogo- sto povezani z normalno ravnijo metaboli- tov, zato normalna raven ne zadostuje za presejanje nevroblastomov. Nasprotno velja, da povišan nivo vanilmandelične kisline izključi krvavitev v nadledvično žlezo. Regresijo, značilno za krvavitev, lahko vidi- mo tudi pri nevroblastomu. V tem prime- ru je izrednega pomena UZ-preiskava pretokov z barvnim dopplerjem. Pri krva- vitvi je pretok preko žleze zmanjšan oz. odsoten, medtem ko je dobra prekrvavitev nevroblastoma ključnega pomena za nje- govo rast. Ob najdbi cistične lezije v nad- ledvični žlezi novorojenčka je bistvenega pomena UZ-sledenje. Če sprememba ne izgine v 90 dneh od prve najdbe, moramo pomisliti na nevroblastom. Nanj moramo pomisliti tudi, kadar vidimo kalcifikacije že na prvem UZ, čeprav so te kasneje vidne tudi pri krvavitvah (1, 16, 22, 23, 25, 26). Pozorno je treba z UZ pregledati tudi ledvice, kjer ob povečanih, edematoznih led- vicah s hiperehogenostjo interlobularnega žilja pomislimo na trombozo ledvične vene. Kljub temu ob trombozi ledvične vene na UZ ledvic večinoma ne vidimo sprememb na prizadeti strani, medtem ko je ledvica ob krvavitvi v nadledvično žlezo položena nižje in rotirana navzven s sploščenimi zgornjimi čašicami (kaliksi). V redkih pri- merih je v laboratorijskih izvidih prisotno poslabšano ledvično delovanje (1). Zaradi dobre obnovitvene sposobnosti nadledvične žleze večina krvavitev ne vodi v insuficienco nadledvične žleze. Zelo redko se le-ta lahko razvije v primeru napredu- jočih cističnih oz. fibroznih sprememb na mestu krvavitve ali obojestranski krvavitvi. Dodatni dejavniki tveganja za razvoj insu- ficience ob krvavitvi in krvavitev samo so nedonošenost, sepsa, diseminirana intra- vaskularna koagulacija, obporodna hipok- sija in intraventrikularna krvavitev. To razložimo z nenadnim upadom placentar- nega kortikotropin sproščujočega hormona in prehodno zavrto hormonsko osjo med hipofizo in hipotalamusom ob rojstvu, kar vodi v relativno insuficienco nadledvične žleze. V laboratorijskih izvidih ob insufi- cienci nadledvične žleze najdemo anemijo, hiponatriemijo, hiperkaliemijo, hipoglike- mijo, hipokortizolemijo, eozinofilijo, levko - citozo, povišan bazalni ACTH in poviša- no aktivnost renina. Novorojenčki imajo zaradi nezrelosti ledvic in nizkih vrednosti natrija v maminem mleku in formuli rela- tivno večjo potrebo po aldosteronu kot sta- rejši otroci. Zato so hiperkaliemija, hipo- natriemija in hipoglikemija glavni znaki insuficience pri novorojenčku. Za dokončno oceno delovanja nadledvičnih žlez naredi- mo visokoodmerni test z ACTH (ACTH-test, sinaktenski test). V primeru primarne mot- nje delovanja nadledvičnih žlez je bazalna vrednost kortizola nižja, vrednost ACTH pa višja. Če test naredimo prezgodaj ob krva- vitvi, je lahko še lažno negativen, saj gluko - kortikoidi v nadledvični žlezi takrat še nastajajo (11, 12, 27). Zdravljenje V večini primerov je priporočljivo konzer- vativno podporno zdravljenje. Redko je potrebno nadomeščanje tekočin, transfuzija krvi in vazoaktivna podpora. Akutno in - suficienco nadledvične žleze, ki se kaže kot šokovno stanje, zdravimo takoj z nado- meščanjem tekočin in intravenskim hidro- kortizonom (100–120 mg/m 2 /dan intra- vensko v 0,9-% NaCl raztopini ali raztopini 5-% glukoze) v štirih odmerkih ali konti- nuirano v prvih 24 urah. Ob klinično sta- bilnem novorojenčku v dveh do treh dneh preidemo na peroralno zdravljenje. Odmerek postopoma zmanjšujemo, in sicer za eno tretjino začetnega dnevnega odmerka vsak dan do vzdrževalnega odmerka oralnega glukokortikoida. Novorojenčkom, ki imajo 444 Laura Sušnik, Štefan Grosek Krvavitev v nadledvično žlezo pri novorojenčku: analiza podatkov … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 444 dodatno okvarjeno tudi mineralokortikoid- no delovanje nadledvične žleze, dodamo tudi fludrokortizon (0,1–0,2 mg/dan pero- ralno). Z rednim spremljanjem 90 dni z UZ zaznamo spontano razrešitev krvavitve ali spremembe, ki bi lahko pomagale pri pre- poznavi določenih tumorjev (16, 23, 28–30). mETOdE Izbor preiskovancev Iz Nacionalnega perinatalnega informa- cijskega sistema (NPIS) smo zbrali podat- ke 35 bolnikov z diagnozo Krvavitev v nad- ledvično žlezo novorojenčka (Haemorrhagia glandulae suprarenalis neonati, P54.4), ki so bili med letoma 2002 in 2021 obravnava- ni na Kliničnem oddelku za perinatologi- jo Ginekološke klinike Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana (Porodnišnica Ljubljana). Opredelitev izida Zbrane podatke smo razdelili v pet različnih kategorij: • Novorojenček: gestacijska starost, spol, porodne mere (teža, dolžina, obseg glave). • Mati: starost matere ob porodu, materi- ne diagnoze (nosečnostna sladkorna bole- zen, nosečnostna hipertenzija). • Porod: stimulacija poroda, način poroda, trajanje poroda, vstava, pH ob rojstvu, toč- kovanje po Apgarjevi. • Klinični podatki: starost novorojenčka ob odkritju krvavitve (dan), način odkritja, mesto krvavitve. • Dodatne diagnoze: zlatenica, anemija, okužba, insuficienca nadledvične žleze, velik novorojenček za gestacijsko starost, hipoglikemija, dihalna stiska, obporodne poškodbe. rEZULTaTI V 20-letnem obdobju smo našli 35 novo- rojenčkov. Podatki o številu rojstev in šte- vilu krvavitev po posameznih letih so zbrani na sliki 3. Podatki o novorojenčkih in materah so zbrani v tabelah 1 in 2. 445 Med Razgl. 2023; 62 (4): Vaginalno je bilo rojenih 28 (80%) novo- rojenčkov. Trije (8,6 %) novorojenčki so bili rojeni s pomočjo vakuumskega izvleka (ekstrakcije). S carskim rezom je bilo roje- nih sedem (20%) novorojenčkov. V glavični vstavi je bilo rojenih 31 (88,6 %) novo - rojenčkov. Štirje (11,4%) novorojenčki so bili rojeni v medenični vstavi, od teh dva s car- skim rezom in dva vaginalno, kjer je bila gla- vica porojena z manevrom Veit Smellie. Z lokalnim prostaglandinom so bili sproženi štirje (11,4 %) porodi. Z oksitoci- nom je bilo pospešenih 25 (71,4%) porodov, 15 (42,9 %) z umetnim predrtjem mehurja. Pri dveh (5,7 %) porodih so bile prisotne predležeče popkovne žile, pri enem (2,9 %) porodu je prišlo do prezgodnje ločitve pra- vilno ležeče posteljice. Pri 12 (34,2%) novo- rojencih smo beležili ovitost popkovine. Za 18 (51,4 %) novorojenčkov imamo podatke o pH krvi, odvzete iz popkovnične arterije, povprečna vrednost je bila 7,19 (normalen razpon pH 7,18–7,42). Vse krvavitve v nadledvično žlezo smo odkrili z uporabo UZ. Najpogostejši povod za opravljen UZ nadledvičnh žlez je bila nepojasnjena zlatenica, nekajkrat je bil UZ opravljen zaradi nadzora prirojenih napak, opaženih že pred rojstvom. Povprečno smo krvavitev v nadledvično žlezo odkrili v sta- rosti 4,1 dne. Pri večini novorojenčkov (26; 74,3 %) smo odkrili krvavitev v desni nad- ledvični žlezi, šest (17,1 %) novorojenčkov je imelo krvavitev v levi nadledvični žlezi. Obojestransko krvavitev v nadledvični žlezi smo odkrili pri treh (8,6 %) novorojenčkih. Zlatenica se je razvila pri 23 (65,7 %) novorojenčkih. Od teh sta dva (8,7 %) potre- bovala izmenjalno transfuzijo, vendar sta imela spremljevalni diagnozi (zlatenico, povzročeno z A0-neskladjem in policite- mijo). Enega novorojenčka smo zdravili s fototerapijo in fenobarbitonom. Poškodbe, povezane s travmatskim porodom, so bile ugotovljene pri 22 (62,5%) novorojenčkih, nekateri so imeli tudi več obporodnih poškodb hkrati. Od teh jih je mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 445 446 Laura Sušnik, Štefan Grosek Krvavitev v nadledvično žlezo pri novorojenčku: analiza podatkov … 2000 2 1000 1 3000 3 4000 4 5000 6000 7000 0 0 Leto Število rojstev 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 Število krvavitev v nadledvičnožlezo Slika 3. Število rojstev in število krvavitev v nadledvično žlezo za obdobje 2002–2021. Letno smo odkrili do štiri primere krvavitev v nadledvično žlezo. Pojavljajo se sporadično, nepovezano s porastom ali padcem števila rojstev. Tabela 1. Podatki o novorojenčkih s krvavitvijo v nadledvično žlezo. Prikazane so povprečne vrednosti. N – število posameznikov. Novorojenčki N = 35 Spol 23 dečkov (65,7 %) Povprečna gestacijska starost 37,5 tedna 7 nedonošenčkov (po enkrat 24, 29 in 35 tednov, po dvakrat 34 in 36 tednov) Porodna teža 3407,1 g 10 velikih za gestacijsko starost (28,6 %) Porodna dolžina 50,7 cm Obseg glave 34,5 cm Tabela 2. Podatki o materah. N – število posameznic, HELLP – hemoliza, povišana aktivnost jetrnih encimov v serumu, znižana koncentracija trombocitov (angl. haemolysis, elevated liver enzymes, low platelets). mati N = 35 delež (%) Povprečna starost matere 32,5 leta Prvorodke 11 31,4 Nosečnostna sladkorna bolezen 7 20 Sladkorna bolezen tipa 1 1 2,9 Nosečnostna hipertenzija 2 5,7 HELLP-sindrom 1 2,9 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 446 imelo pet (22,7 %) zlom ključnice, trije (13,6 %) Erbovo parezo, eden parezo freni- čnega živca, trije (13,6 %) kefalhematom, eden subduralni hematom, eden epi - kranialno subaponevrotično krvavitev in eden zlom diafize nadlaktnice. Pri sedmih (31,8 %) novorojenčkih so bile vidne su - fuzije obraza ali drugih delov telesa. Dodatne pogostejše pridružene diagno- ze so bile okužba pri šestih novorojenčkih (17,1 %), dihalna stiska pri štirih novo - rojenčkih (11,4 %), anemija pri treh novo- rojenčkih (8,6%), vendar pri večini niso bile neposredno povezane s krvavitvijo v nad- ledvično žlezo. Podatke o sledenju imamo za 25 (71,4%) novorojenčkov. Od teh se je pri 18 novo - rojenčkih krvavitev razrešila spontano, brez posledic in usmerjenega zdravljenja. Dva od treh novorojenčkov z obojestransko krvavitvijo sta imela insuficienco nadled- vične žleze in sta bila zdravljena s hidro- kortizonom. Pri enem se je razvila motnja izločanja antidiuretičnega hormona, poda- tkov o zdravljenju nimamo. Eden je bil zdravljen zaradi nevroblastoma. Pri enem od novorojenčkov je bila ob rojstvu na istem mestu, kot je prišlo do krvavitve v nadledvično žlezo, ledvica hidronefrotič - na s prirojenim zatekanjem urina iz sečnega mehurja v zgornja sečila (vezikoureteralni refluks) in ni delovala, zato so jo kmalu po rojstvu odstranili. Eden od novorojenčkov je nekaj dni po rojstvu zaradi izkrvavitve iz predležeče popkovne žile umrl. Eden od novo rojenčkov je umrl v starosti 48 dni zaradi kompleksne srčne napake. raZPrava Glede na podatke novorojenčkov, ki smo jih v zadnjih 20 letih obravnavali v Poro - dnišnici Ljubljana, lahko zaključimo, da je incidenca odkritih krvavitev v nadledvično žlezo (0,29 na 1.000 živorojenih otrok) nižja kot v opisani literaturi. Nižjo incidenco lahko pripišemo temu, da smo v naš pre- gled vključili zgolj novorojenčke, pri kate- rih je bila krvavitev v nadledvično žlezo odkrita naključno ali smo nanjo posumili ob značilni klinični sliki in jo tudi potrdi- li. Najverjetneje večine novorojenčkov brez simptomov v pregled nismo vključili, saj pri njih krvavitev tudi ni bila odkrita in zabe- ležena z diagnozo. Da bi odkrili vse novo- rojenčke s krvavitvijo v nadledvično žlezo, vključno z asimptomatskimi, bi lahko v izbranem času presejali vse novorojenč- ke z UZ nadledvičnh žlez. Zbrani podatki potrjujejo, da je večji delež krvavitev v nadledvično žlezo najden pri donošenih dečkih. Velik delež pred - stavljajo novorojenčki, veliki za gestacijsko starost. Tako kot v literaturi je krvavitev v nadledvično žlezo tudi v naši analizi večinoma desnostranska. Vodilna klinična slika krvavitve v nad- ledvično žlezo je bila tudi pri naših novo- rojenčkih zlatenica, posebej podaljšana z nepojasnjenim vzrokom. Visoka inciden- ca perinatalnih poškodb, tudi hujših, ob sočasno odkriti krvavitvi v nadledvično žlezo potrjuje, da je travmatski porod eden pomembnejših vzrokov za krvavitev v nad- ledvično žlezo. Povprečna vrednost pH krvi, odvzete iz popkovnične arterije ob rojstvu, je bila na spodnji meji, kar potr- juje, da je pomemben dejavnik za nasta- nek krvavitve tudi obporodna hipoksija. Iz povedanega sledi, da moramo biti pose- bej pozorni na novorojenčke s podaljšano, nepojasnjeno zlatenico, ki so veliki za gestacijsko starost, imajo v anamnezi trav- matski porod, dejavnike za obporodno hipoksijo, nižji pH popkovnične arterije ob porodu in ob natančnem pregledu odkrije- mo blažje ali težje perinatalne poškodbe. Ob sumu na krvavitev v nadledvično žlezo je potreben čimprejšnji UZ trebuha in nad- ledvičnih žlez. Skrben nadzor in hitro ukre- panje potrebujejo novorojenčki z odkrito obojestransko krvavitvijo v nadledvični žlezi. Tudi v naši analizi sta kar dva od treh novorojenčkov z obojestransko krvavitvijo razvila insuficienco nadledvične žleze in 447 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 447 potrebovala nadomestno zdravljenje s hidro- kortizonom. Tako kot opisuje literatura, smo tudi mi s sledenjem novorojenčkov s krvavitvijo v nadledvični žlezi beležili večino sponta- nih razrešitev krvavitev brez posledic. Kljub temu je sledenje nujno potrebno, saj lahko z njim odkrijemo najpogostejšo diferen- cialno diagnostično stanje krvavitve, to je nevroblastom. Odkrili smo ga tudi pri enem od naših novorojenčkov. Ker lahko ob nevro- blastomu tudi sicer pride do krvavitve v nadledvično žlezo, lahko krvavitev za nekaj časa zakrije nevroblastom, ob ne - običajni regresiji krvavitve pa moramo vedno pomisliti nanj. Zaključek Krvavitev v nadledvično žlezo je redek dogodek v novorojenčkovem obdobju. Glede na podatke novorojenčkov, ki smo jih v zad- njih 20 letih obravnavali v Porodnišnici Ljubljana, ugotavljamo, da pri večini poteka brez zapletov ali z blagimi zapleti. Ob odkriti krvavitvi, predvsem oboje- stranski, je treba podrobno spremljati novo - rojenčkovo stanje, saj lahko krvavitev sama ali njen vzrok vodita v poslabšanje klinič - nega stanja, odpoved delovanja nad led vične žleze ali celo smrt. 448 Laura Sušnik, Štefan Grosek Krvavitev v nadledvično žlezo pri novorojenčku: analiza podatkov … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 448 LITEraTUra 1. Toti MS, Ghirri P, Bartoli A, et al. Adrenal hemorrhage in newborn: How, when and why- from case report to literature review. Ital J Pediatr. 2019; 45 (1). 2. Gyurkovits Z, Maróti Á, Rénes L, et al. Adrenal haemorrhage in term neonates: A retrospective study from the period 2001-2013. Journal of Maternal-Fetal and Neonatal Medicine. 2015; 28 (17): 2062–5. 3. Tognato E, Ceratto S, Enrico G, et al. Neonatal adrenal hemorrhage: A case series. Am J Perinatol. 2020; 37 (17): S57–60. 4. Sadler TW. Central nervous system. V: Langman’s medical embryology. 13. izd. 2015. str. 338–40. 5. Gleason CA, Juul SE. Disorders of the adrenal gland. V: Avery’s diseases of the newborn. 10. izd. Philadelphia: Elsevier; 2018. str. 1351–64. 6. Legan M. Endokrine žleze (Glandulae sine ductibus) — periferne. V: Petrovič D, Zorc M, uredniki. HISTOLOGIJA: učbenik. 2. izd. Ljubljana: Inštitut za histologijo in embriologijo, Medicinska fakulteta; 2012. str. 135–7. 7. Carney AJ. Adrenal. V: Stacey EM, urednik. Histology for pathologists. 4. izd. Philadelphia: Lippincott Williams&Wilikinis; 2012. str. 1231–54. 8. Mutlu M, Karagüzel G, Aslan Y, et al. Adrenal hemorrhage in newborns: A retrospective study. World Journal of Pediatrics. 2011; 7 (4): 355–7. 9. Demirel N, Baş AY, Zenciroğlu A, et al. Adrenal bleeding in neonates: Report of 37 cases. The Turkish Journal of Pediatric. 2011; 53: 43–7. 10. Felc Z. Ultrasound in screening for neonatal adrenal hemorrhage. Am J Perinatol. 1995; 12(5). 11. Bethin KE, Majumdar I, Muglia LJ. Adrenal insufficiency. V: Radovick S, Misra M, uredniki. Pediatric endocrinology. 3. izd. Springer; 2013. str. 285–311. 12. Zessis NR, Nicholas JL, Stone SI. Severe bilateral adrenal hemorrhages in a newborn complicated by persistent adrenal insufficiency. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2018; 2018: 17–0165. 13. Grosek Š, Kornhauser P, Primožič J, Derganc M, Zupančič Ž. Sepsis als Ursache von Blutungen in die Nebenniere beim Neugeborenen und Saugling. V: Stockhausen H von, urednik. 14 Symposium der Deutsch-Österreichischen Gesellschaft für Neonatologie und Pädiatrische Intensivmedizin. X. Stuttgart: Thieme; 1988. str. 242–4. 14. Grosek Š, Primožič J, Župančić Ž, Felc Z. Sepsa kot vzrok krvavitve v nadledvični žlezi. Zbornik del Novo mesto: Krka. 1987; 764–8. 15. Black J, Innes Williams D. Natural history of adrenal haemorrhage in the newborn [Internet]. Archives of Disease in Childhood. 1973. Dostopno na: http:/ /adc.bmj.com/ 16. Alabsi SY, Layland T. Adrenal hemorrhage in neonates: Unusual presentation. Neonatal Netw. 2015; 34 (4): 220–6. 17. Esslami GG, Moienafshar A. Neonatal bilateral adrenal hemorrhage and adrenal insufficiency accompanied by Subgaleal hematoma: A case report with brief review of literature. BMC Pediatr. 2022; 22 (1): 248. 18. Velaphi SC, Perlman JM. Neonatal Adrenal Hemorrhage: Clinical and Abdominal Sonographic Findings. Clin Pediatr. 2001; 40: 545–8. 19. Singh J, Dalal P, Bhalla K, et al. Neonatal adrenal hemorrhage presenting as prolonged hyperbilirubinemia. J Neonatal Surg. 2016; 5 (2): 22. 20. Grosek Š, Primožič J, Strlič M, et al. Krvavitve v suprarenalne žleze pri novorojenčkih in dojenčkih. Zbornik izvoda = abstract book. 1987; 64. 21. Kawashima A, Sandler CM, Ernst RD, et al. Imaging of nontraumatic hemorrhage of the adrenal gland 1. RadioGraphics. 1999; 19: 949–63. 22. Wang CH, Chen SJ, Yang LY, et al. Neonatal adrenal hemorrhage presenting as a multiloculated cystic mass. Journal of the Chinese Medical Association. 2008; 71 (9): 481–4. 23. Postek G, Streich H, Narębski K. Assessment of diagnostic methods in adrenal gland hemorrhage in neonates on the basis of own material from the years 2007-2011. Pol J Radiol. 2011; 76 (3): 62–4. 24. Koplewitz BZ, Daneman A, Cutz E, et al. Neonatal adrenal congestion: A sonographic-pathologic correlation. Pediatr Radiol. 1998; 28 (12): 958–62. 25. Eo H, Kim JH, Jang KM, et al. Comparison of clinico-radiological features between congenital cystic neuroblastoma and neonatal adrenal hemorrhagic pseudocyst. Korean J Radiol. 2011; 12 (1): 52–8. 26. Gupta R, Mala TA, Mathur P, et al. Stage 4S Bilateral Adrenal Neuroblastoma in a Newborn. APSP J Case Rep. 2014; 5 (1): 9. 449 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 449 27. Fister P, Žnidaršič Eržen M, Kotnik P, et al. Obojestranska krvavitev v nadledvičnico: Vzrok visoki zgodnji zlatenici in akutni primarni insuficienci nadledvičnic pri novorojenčku. Zdravniški vestnik. 2018; 87 (3–4). 28. Abdu AT, Kriss VM, Bada HS, et al. Adrenal hemorrhage in a newborn. Am J Perinatol. 2009; 26 (8): 553–7. 29. Bowden SA, Henry R. Pediatric adrenal insufficiency: Diagnosis, management, and new therapies. Int J Pediatr. 2018; 2018: 1739831. 30. Kotnik P, Battelino T. Endokrinološki problemi pri otrocih in mladostnikih. V: Kremžar B, Vofa G, Grosek Š, uredniki. Intenzivna medicina: učbenik. Ljubljana: Slovensko združenje za intenzivno medicino (SZIM); 2019. str. 625–33. Prispelo 11. 3. 2023 450 Laura Sušnik, Štefan Grosek Krvavitev v nadledvično žlezo pri novorojenčku: analiza podatkov … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 450 Neža Pezdirc 1 , Tatjana Stopar Pintarič 2 , Miha Lučovnik 3 Sistematično spremljanje hude maternalne obolevnosti po porodu Systematic Audit of Severe Postpartum Maternal Morbidity IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: maternalno zdravje, perinatalni izidi, huda maternalna obolevnost, enota za inten- zivno perinatalno medicino, hipertenzivni zapleti, poporodna krvavitev IZHODIŠČA. Analiza incidence hude maternalne obolevnosti je ključna za oceno kako- vosti perinatalne oskrbe. V Sloveniji še nimamo vzpostavljenega sistematičnega zbiranja podatkov o maternalni obolevnosti. Eden izmed razlogov je tudi ta, da na ravni strokov- nih združenj še ni prišlo do sprejetja enotne opredelitve in meril za hudo maternalno obo- levnost. METODE. V retrospektivni kohortni raziskavi smo pregledali dokumentacijo 723 otročnic, ki so bile neposredno po porodu sprejete v Enoto za intenzivno perinatalno medi- cino Kliničnega oddelka za perinatologijo Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana med 1. 10. 2020 in 31. 3. 2021. Za opredelitev hude maternalne obolevnosti smo upora- bili dva različna nabora diagnostičnih meril: merila Ameriškega združenja porodničarjev in ginekologov ter merila, uporabljena v raziskavi Singha in sodelavcev (2012). REZULTATI. Incidenca hude maternalne obolevnosti je bila 3,3 % po merilih Ameriškega združenja porodničarjev in ginekologov ter 13,1 % po merilih Singha in sodelavcev. Najpogostejši vzrok hude maternalne obolevnosti so bili hipertenzivni zapleti in po porodna krvavitev. RAZPRAVA. Incidenca hude maternalne obolevnosti v Enoti za intenzivno peri- natalno medicino Kliničnega oddelka za perinatologijo Ljubljana se je pri obeh skupinah uporab ljenih diagnostičnih meril izkazala za večjo od incidence v splošni populaciji otro- čnic v razvitih državah. Glede na to, da gre za enoto v velikem terciarnem perinatalnem centru, kjer so obravnavane ogrožene nosečnice in otročnice iz celotne Slovenije, je večja incidenca pričakovana. Obenem pa naš rezultat kaže na potrebo po sistematičnem spremljanju in analizi podatkov o hudi maternalni obolevnosti. 1 Neža Pezdirc, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; pezdirc.neza@gmail.com 2 Prof. dr. Tatjana Stopar Pintarič, dr. med., Klinični oddelek za anesteziologijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška ulica 7, 1000 Ljubljana; Katedra za anesteziologijo in reanimatologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Izr. prof. dr. Miha Lučovnik, dr. med., Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, UKC Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 4, 1000 Ljubljana; Katedra za ginekologijo in porodništvo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Šlajmerjeva ulica 3, 1000 Ljubljana 451 Med Razgl. 2023; 62 (4): 451–66 • doi: 10.61300/mr6204c11 • Raziskovalni članek mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 451 abSTracT KEY WORDS: maternal health, perinatal outcomes, severe maternal morbidity, obstetric high dependency unit, hypertensive complications, obstetric haemorrhage BACKGROUNDS. As maternal death has become a very rare event, severe maternal mor- bidity analysis is an increasingly important way to monitor maternal health and the qua- lity of perinatal care. To date, there has been no systematic audit of severe maternal morbidity in Slovenia. One of the reasons for this is the lack of consensus among professional orga- nisations as to which conditions and complications should define severe maternal mor- bidity. METHODS. This study was designed as a retrospective cohort study. We reviewed the hospital documentation of 723 women admitted directly postpartum to the Obstetric High Dependency Unit at the Department of Perinatology, University Medical Centre Ljubljana between 1. 10. 2020 and 31. 3. 2021. Following the in-depth review of each case, we identified women with severe maternal morbidity using two different groups of dia- gnostic criteria. We used the criteria proposed by the American College of Obstetricians and Gynecologists, and the criteria from the Singh et al. (2012) study. RESULTS. The inci- dence of severe maternal morbidity depended on the diagnostic criteria used: 3.3% with the American College of Obstetricians and Gynecologists criteria and 13.1% with Singh et al.’s criteria. Overall, hypertensive complications and obstetric haemorrhage were the most common causes of severe maternal morbidity. DISCUSSION. The incidence of seve- re maternal morbidity at our institution is higher than the one reported in the literatu- re for the general maternal population in developed countries, regardless of which of the two groups of diagnostic criteria we used to assess it. This could be expected given the tertiary nature of our obstetric unit and university hospital. However, the high inciden- ce of maternal morbidity highlights the importance of its prediction and audit. jenčkih iz vseh 14 slovenskih porodnišnic, s čimer lahko spremljamo številne mater- nalne in neonatalne izide (5). V Sloveniji imamo zelo dobre podatke o maternalni umrljivosti, a je ta zaradi svoje redkosti postala vedno manj natančen kazal- nik kakovosti perinatalne oskrbe (1, 2, 6). Ker je vzrok maternalne umrljivosti v Sloveniji v največji meri posledica posrednih vzro- kov, kot so maligne bolezni, se pojavi vpra- šanje, če je podatek o maternalni umrljivosti še vedno verodostojen kazalec kakovosti porodniške oskrbe (2, 6, 7). Zaradi zmanjšanja incidence maternal- ne umrljivosti v zahodnem svetu je večjo vlogo pri spremljanju kakovosti perinatal- ne oskrbe dobila analiza incidence dogod- kov pred, ob in po porodu, ki jih uvrščamo med napovedne dejavnike hude maternalne 452 Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik Sistematično spremljanje hude maternalne … IZHOdIšČa Zdravstveno stanje nosečnic, otročnic in novorojenčkov spada med ključne kazalni- ke zdravja in uspešnosti zdravstvene oskr- be prebivalstva, hkrati pa je tudi pomemben kazalec kakovosti perinatalne oskrbe (1–3). Maternalna umrljivost in pogostost resnih maternalnih bolezni oz. stanj (v nadalje- vanju t. i. huda maternalna obolevnost) sta dva izmed temeljnih kazalcev perinatal- nega zdravja nosečnic, porodnic in otročnic ter dajeta pomemben vpogled v kakovost porodniške obravnave pred, med in po porodu (1, 2, 4). Da bi zmanjšali perinatalno obolevnost in umrljivost v Sloveniji, je bil leta 1986 za - snovan Nacionalni perinatalni informacij- ski sistem (NPIS), v katerem se od leta 1987 zbirajo podatki o porodnicah in novoro- mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 452 obolevnosti. (1, 2, 6). Dobrih podatkov o maternalni obolevnosti v Sloveniji nima- mo, prav tako ne sistematičnega spremlja- nja incidence hude maternalne obolevnosti. Eden od vzrokov za to je tudi dejstvo, da v okviru združenj porodničarjev in gine- kologov na svetovni, evropski in državni ravni še ni prišlo do poenotenja meril in sprejetja opredelitve hude maternalne obo- levnosti (6). V angleški literaturi za po - imenovanje hude maternalne obolevnosti najpogosteje srečamo izraze angl. severe maternal morbidity, angl. maternal near miss in angl. severe acute maternal morbidity (8). Spremljanje hude maternalne obolevnosti – pregled literature Glavna pomanjkljivost spremljanja inci- dence hude maternalne obolevnosti in dobre primerljivosti podatkov med posa- meznimi državami, zdravstvenimi ustano- vami in kliničnimi oddelki je odsotnost enotnega sistema za spremljanje hude maternalne obolevnosti (6, 7). Številne razi- skovalne skupine so že naslovile težavo poenotenja opredelitve in meril za hudo maternalno obolevnost ter za to predlagale svoja merila (9–12). Na ravni velikih stro- kovnih združenj, kot je Svetovna zdravstve- na organizacija (World Health Organization, WHO), pa še ni prišlo do sprejetja enotnih meril, ki bi veljala kot mednarodni standard za epidemiološko spremljanje hude mater- nalne obolevnosti (4, 6, 12, 13). Raziskava projekta EURO-PERISTAT, v okviru katere so v evropskih državah ugo- tavljali razpoložljivost podatkov o kazalnikih perinatalnega zdravja otročnic, je pokazala nezadostnost podatkov o incidenci stanj in zapletov, povezanih s hudo maternalno obo- levnostjo. Taki podatki bi omogočili učinko- vito spremljanje njenega trenda v Evropi in primerjavo podatkov med državami (6). Incidenca hude maternalne obolevnosti Podatki populacijskih raziskav v razvitih državah zadnjih dvajsetih let so pokazali, da je incidenca hude maternalne obolevnosti neposredno po porodu v tem delu sveta 0,4–1,4 % (14–22). Precej velike razlike v incidenci hude maternalne obolevnosti med raziskavami so posledica različnih meril, ki so bila uporabljena za prepozna- vo hude maternalne obolevnosti pri otro- čnicah (7). Najpogostejši vzrok za hudo maternal- no obolevnost otročnic v razvitih državah so stanja in zapleti, ki jih uvrščamo v kate- goriji poporodna krvavitev in hipertenzivni zapleti (13, 17–21). Določen delež otročnic je celo ustrezal več kategorijam hude mater- nalne obolevnosti hkrati (16–22). Le v redkih raziskavah najdemo podat- ke o incidenci hude maternalne obolevno- sti znotraj posameznih zdravstvenih ustanov oz. na njihovih porodniških oddel- kih. V raziskavi Singha in sodelavcev na porodniškem oddelku ene izmed bolnišnic v Londonu so ugotovili incidenco hude maternalne obolevnosti pri kar 13 % otro- čnic. Med posameznimi kategorijami hude maternalne obolevnosti so bile najpogo- stejše poporodna krvavitev (43 %), hiper- tenzivni zapleti (31 %) in sum na okužbo (20 %) (23). V podobni raziskavi, opravlje- ni na porodniškem in ginekološkem oddel- ku indijske univerzitetne bolnišnice, so ugotovili incidenco hude maternalne obo- levnosti pri kar 16,6 %. Med kategorijami hude maternalne obolevnosti so najpogo- steje ugotovili hipertenzivne zaplete (69%), anemijo (14 %) in poporodno krvavitev (10 %) (24). V obeh raziskavah so uporabi- li primerljiva merila za hudo maternalno obolevnost, ki so jih avtorji pripravili za namen raziskave (23, 24). Merila in razvrstitve meril za hudo maternalno obolevnost V raziskavah se pojavljajo različna merila in razvrstitve meril za hudo maternalno obolevnost (13–25). Center za nadzor in preprečevanje bolezni (Centers for Disease Control and 453 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 453 Prevention, CDC) je za spremljanje hude maternalne obolevnosti na populacijski ravni predlagal uporabo razvrstitve, ki temelji na skupini diagnoz in terapevtskih postopkov, ki so kodirani po trenutno velja- vni Mednarodni razvrstitvi bolezni in sorod- nih zdravstvenih problemov ter Razvrstitvi terapevtskih in diagnostičnih postopkov WHO (14, 25, 26). Podatki o postavljenih dia- gnozah in opravljenih terapevtskih postop- kih pri otročnici v času bolnišnične oskrbe so dostopni v administrativni dokumenta- ciji otročnice ob njenem odpustu. Uporaba tovrstne razvrstitve omogoča preprosto zbiranje podatkov in spremljanje hude maternalne obolevnosti tako na populacij- ski ravni kot tudi na ravni zdravstvenih ustanov (8, 25, 26). Raziskava Maina in sodelavcev, v ka teri so preverjali zanesljivost razvrstitve hude maternalne obolevnosti CDC, je po pregle- du zdravstvene dokumentacije otročnic s hudo maternalno obolevnostjo, oprede- ljeno po merilih CDC, pokazala dobro občut- ljivost (80 %), vendar nizko pozitivno na - povedno vrednost (40 %) za prepoznavo otročnic s pravo hudo maternalno obolev- nostjo (26). Za namen raziskave so Main in sodelavci pripravili t. i. zlati standard kli- ničnih meril za hudo maternalno obolev- nost, ki jih danes kot merila za spremljanje incidence hude maternalne obolevnosti v zdravstvenih ustanovah podpira tudi Ameriško združenje porodničarjev in ginekologov (The American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) (4, 26). Predlagana merila ACOG so pred- stavljena v tabeli 1. Spremljanje poporodnih zapletov v slovenskih porodnišnicah Podatki iz NPIS ne omogočajo natančne analize hude maternalne obolevnosti za slovensko populacijo otročnic. Vsebujejo namreč le nekatere kazalce, ki sodijo med merila stanj in zapletov, povezanih s hudo maternalno obolevnostjo – histerektomije po porodu, eklamptični napadi in trom- boembolični zapleti. Nimamo pa podatkov o količini transfundiranih enot krvnih pri- pravkov, premestitvah otročnic v enote za intenzivno terapijo tretje stopnje, potrebi po invazivni mehanski ventilaciji otročnic itd. Ti podatki so dostopni le z vpogledom v zdravstveno dokumentacijo otročnic, saj jih sistematično ne beležimo v informacij- ski sistem. mETOdE V retrospektivni kohortni raziskavi smo pre- gledali dokumentacijo otročnic, ki so bile neposredno po porodu sprejete v Enoto za intenzivno perinatalno medicino Kliničnega oddelka za perinatologijo Ginekološke kli- nike Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana med 1. 10. 2020 in 31. 3. 2021. Raziskavo je odobrila Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko (številka sklepa 0120-8/2021/6). Ugotavljanje hude maternalne obolevnosti pri otročnicah Po odpustu otročnice iz porodnišnice smo pregledali vso dokumentacijo, ki jo je imela v času bolnišnične oskrbe po porodu. Na podlagi zbranih podatkov o morebitnih poporodnih zapletih smo otročnico glede na 454 Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik Sistematično spremljanje hude maternalne … Tabela 1. Predlagana merila hude maternalne obolevnosti Ameriškega združenja porodničarjev in ginekologov (The American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG) (4). Prikazana so merila za različne kate- gorije hude maternalne obolevnosti. ACOG  – Ameriško združenje porodničarjev in ginekologov (The American College of Obstetricians and Gynecologists), ARDS – sindrom akutne dihalne stiske (angl. acute respiratory distress syndrome), HELLP – hemoliza, povečana aktivnost jetrnih encimov v serumu, znižana koncentracija trombocitov (angl. haemolysis, elevated liver enzymes, low platelets). str. 455 p mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 454 455 Med Razgl. 2023; 62 (4): HUda maTErNaLNa ObOLEvNOST Poporodna krvavitev • Poporodna krvavitev in transfuzija ≥ 4 enot koncentriranih eritrocitov. • Poporodna krvavitev in transfuzija 2 enot koncentriranih eritrocitov in 2 enot sveže zmrznjene plazme brez drugih postopkov ali zapletov. • Poporodna krvavitev in transfuzija < 4 enot krvnih pripravkov, znaki pljučne kongestije in prejetje > 1 odmerka furosemida. • Kirurški poseg v splošni anesteziji po porodu (razen za prvo iztipanje maternice ali luščenje posteljice). • Urgentna poporodna histerektomija ne glede na količino prejetih krvnih pripravkov (vključno s histerektomijo zaradi vraščene posteljice, lat. placenta accreta). • Poporodna krvavitev z embolizacijo materničnih arterij ne glede na količino prejetih krvnih pripravkov. • Poporodna krvavitev z balonsko tamponado maternice ali kompresijskim šivom na maternici in transfuzijo 2–3 enot krvnih pripravkov. • Premestitev v enoto za intenzivno terapijo za invazivni nadzor ali zdravljenje, ne le za opazovanje. Hipertenzija in • Eklamptični napad ali eklamptični status. nevrološki zapleti • Zdravljenje hipertenzije z intravensko antihipertenzivno terapijo. • Neodzivnost bolnice ali izguba vida (trajna ali začasna). • Ishemična možganska kap, znotrajmožganska krvavitev. • Preeklampsija s težko nadzorovano hipertenzijo (sistolični tlak > 160 mmHg ali diastolični tlak > 110 mmHg), pri kateri je potrebnih več odmerkov antihipertenzivne terapije intravensko in/ali ki vztraja ≥ 48 ur. • Hematom jeter ali sprejem v enoto za intenzivno terapijo zaradi hude jetrne okvare (bilirubin > 103 µmol/l) ali vrednosti jetrnih encimov > 10 µkat/l. • Sindrom HELLP. Okvara ledvic • Diagnoza akutne tubulne nekroze ali zdravljenje z dializo. • Oligurija, zdravljena z več odmerki furosemida. • Kreatinin ≥ 178µmol/l pri ženski brez predhodne ledvične bolezni ali podvojitev izhodiščne vrednosti kreatinina pri ženski s predhodno ledvično boleznijo. Sepsa • Hipotenzija zaradi okužbe z nadomeščanjem več litrov tekočin ali uporabo vazopresorjev (septični šok). • Pljučni zapleti, kot sta pljučni edem ali ARDS, zaradi okužbe. Dihalni zapleti • ARDS, pljučni edem ali pljučnica po kirurškem posegu. • Invazivna ali neinvazivna mehanska ventilacija. • Globoka venska tromboza ali pljučna embolija. Srčni zapleti • Sprejem v enoto za intenzivno terapijo za zdravljenje znane prirojene ali pridobljene srčne bolezni. • Obporodna kardiomiopatija. • Aritmija, zdravljena z > 1 odmerkom intravenske terapije, brez premestitve v enoto za intenzivno terapijo. • Premestitev v enoto za intenzivno terapijo za zdravljenje aritmije. Nadzor v enoti za • Vsakršna premestitev v enoto za intenzivno terapijo tretje stopnje za zdravljenje, intenzivno terapijo diagnostični ali terapevtski poseg. tretje stopnje ali • Vstavitev centralnega venskega katetra ali pljučnega arterijskega katetra. invazivni nadzor bolnice Kirurški zapleti, • Poškodba mehurja ali črevesja med kirurškim posegom. motnje mikcije • Zapora tankega črevesa (z ali brez kirurškega zdravljenja) med nosečnostjo ali ali defekacije v obdobju po porodu. • Ileus, ki traja ≥ 4 dni. Zapleti anestezije • Popolna spinalna blokada. • Aspiracijska pljučnica. • Epiduralni hematom. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 455 vnaprej določena merila uvrstili v skupino s hudo maternalno obolevnostjo oz. brez nje. Pri tem smo uporabili dva nabora različnih diagnostičnih meril hude maternalne obo- levnosti (4, 23). Za izhodišče smo uporabili merila, ki jih za spremljanje incidence hude maternalne obolevnosti v zdravstvenih ustanovah predlaga strokovno združenje ACOG (tabela 1). Da bi rezultate naše raziskave lahko bolje primerjali s sorodno raziskavo Singha in sodelavcev, smo preiskovane otročnice razvrstili tudi po merilih hude maternalne obolevnosti, ki so jih uporabili v tej razi- skavi (23). Merila, uporabljena v raziskavi Singha in sodelavcev, so predstavljena v tabeli 2. Med merili Singha in sodelav- cev smo znotraj kategorije drugo upoštevali tista merila hude maternalne obolevnosti, ki niso zajeta v merilih ostalih kategorij, a smo jih v okviru pregleda dokumentaci- je otročnic prav tako upoštevali kot meri- la hude maternalne obolevnosti (4). Statistična analiza Za statistično analizo smo uporabili pro- gramski orodji IBM® SPSS Statistics® 27.0 in MedCalc Diagnostic test evaluation cal- culator 20.104. 456 Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik Sistematično spremljanje hude maternalne … HUda maTErNaLNa ObOLEvNOST Poporodna krvavitev • Poporodna krvavitev > 1500 ml. • Padec koncentracije hemoglobina v krvi za ≥ 30 g/l. • Transfuzija koncentriranih eritrocitov. Preeklampsija • Sistolični tlak ≥ 160 mmHg ali diastolični tlak ≥ 110 mmHg s proteinurijo ≥3g/dan oz. oceno proteinurije s semikvantitativnim testom ≥ 2 +. • Krvni tlak ≥ 140/90 mmHg in proteinurija z izpolnjenim vsaj enim od sledečih meril: glavobol, motnje vida, bolečina v epigastriju, klonus, trombociti ≤ 100 × 10 9 l -1 , AST > 0,83 µkat/l, kreatinin > 100 µmol/l ali očistek kreatinina < 80,8 ml/min. Sum na okužbo • Klinični znaki in simptomi okužbe in/ali pozitivna mikrobiološka preiskava vzorca s potrebo po antibiotičnem zdravljenju (razen profilaktične antibiotične terapije). Pljučna embolija • CT-angiografija pljuč ali ventilacijsko-perfuzijska scintigrafija pljuč, ki kaže na veliko verjetnost pljučne embolije. Tromboza venskih sinusov • Dokazana s CT ali MR. Intrakranialna krvavitev • Dokazana s CT ali MR. Akutno poslabšanje astme • Osebna anamneza astme, ob avskultaciji ekspiratorni piski nad pljuči in zmanjšanje PEFR. Epileptični status Diabetična ketoacidoza Akutni infarkt srčne mišice Pljučni edem • Dispneja, avskultatorno slišni poki nad pljuči, potreba po diuretiku. Zapleti anestezije • Visoka spinalna ali epiduralna blokada. • Aspiracija po težki ali neuspeli intubaciji. drugo Tabela 2. Merila Singha in sodelavcev, ki opredeljujejo stanja hude maternalne obolevnosti (23). AST – aspartat transaminaza, PEFR – največji pretok zraka med izdihom (angl. peak expiratory flow rate). mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 456 Analiza incidence hude maternalne obolevnosti v Enoti za intenzivno perinatalno medicino Kliničnega oddelka za perinatologijo Ljubljana Na osnovi števila otročnic, uvrščenih v sku- pino s hudo maternalno obolevnostjo po merilih ACOG in merilih Singha in so - delavcev smo glede na število vseh otročnic, vključenih v raziskavo, izračunali incidenco hude maternalne obolevnosti in posameznih kategorij hude maternalne obolevnosti v Enoti za intenzivno perinatalno medici- no. Rezultate smo primerjali s podatki iz literature. Analiza in primerjava skupin otročnic s hudo maternalno obolevnostjo in brez nje ob upoštevanju meril Ameriškega združenja porodničarjev in ginekologov V skupinah otročnic s hudo maternalno obo- levnostjo ali brez nje, ki smo jih razvrstili na podlagi meril ACOG, smo analizirali in med seboj primerjali spremenljivke: starost otročnice, indeks telesne mase (ITM) pred nosečnostjo in ob porodu, gestacijsko sta- rost, pariteto (tj. število predhodnih poro- dov), število plodov, način poroda, ocenjeno izgubo krvi do sprejema v Enoto za inten- zivno perinatalno medicino in čas bolniš- nične oskrbe otročnice v Enoti za intenzivno perinatalno medicino. Normalnost porazdelitve zveznih šte- vilskih spremenljivk (starost otročnice, ITM pred nosečnostjo in ob porodu, gesta- cijska starost, ocenjena izguba krvi do spre- jema v Enoto za intenzivno perinatalno medicino in čas bolnišnične oskrbe otro- čnice v Enoti za intenzivno perinatalno medicino) smo preverili s Shapiro-Wilkovim testom. Za nenormalno porazdeljene zvezne spremenljivke smo izračunali mediano in interkvartilni razmik ter za primerjavo skupin s hudo maternalno obolevnostjo in brez nje uporabili neparametrični Mann- -Whitneyev test. Pri diskretnih spremenljivkah (parite- ta, število plodov, način poroda) smo izra- čunali število otročnic in delež otročnic za posamezne kategorije. Za primerjavo poraz- delitve kategorij diskretnih spremenljivk smo uporabili test χ² ali Fisherjev test. Za statistično značilno smo privzeli vrednost p ≤ 0,05. rEZULTaTI Splošni podatki V raziskavo smo vključili 723 otročnic, ki so bile v obdobju izvajanja raziskave ne - posredno po porodu sprejete v Enoto za intenzivno perinatalno medicino Kliničnega oddelka za perinatologijo Ljubljana. Huda maternalna obolevnost v Enoti za intenzivno perinatalno medicino Kliničnega oddelka za perinatologijo Ljubljana Med 723 analiziranimi otročnicami je meri- lom hude maternalne obolevnosti po dia- gnostičnih merilih ACOG ustrezalo 24 otročnic (3,3 %), po merilih Singha in so - delavcev pa 95 otročnic (13,3 %). Rezultati analize incidence hude maternalne obolev - nosti in njenih vzrokov v Enoti za intenzivno perinatalno medicino Kliničnega oddelka za perinatologijo Ljubljana so predstavljeni na sliki 1 in sliki 2. Izračunali smo incidence posameznih kategorij hude maternalne obolevnosti znotraj obeh skupin diagnostičnih meril hude maternalne obolevnosti. Ob upošte- vanju meril ACOG so bile incidence posa- meznih kategorij naslednje: 1,8 % za hipertenzijo in nevrološke zaplete, 1,1 % za poporodno krvavitev, 0,3% za dihalne zaple- te, 0,1 % za zaplete anestezije in 0,1 % za nadzor v enoti za intenzivno terapijo tretje stopnje ali invazivni nadzor bolnice. Med 24 otročnicami, ki so izpolnile merila hude maternalne obolevnosti po merilih ACOG, je ena otročnica (4%) hkrati ustrezala meri- lom dveh kategorij hude maternalne obo- levnosti (dihalni zapleti in nadzor v enoti za intenzivno terapijo tretje stopnje ali invazivni nadzor bolnice) (slika 1). 457 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 457 458 Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik Sistematično spremljanje hude maternalne … n = 723 vključenih otročnic s temperaturnim listom z MEOWS n = 24 (3,3 %) otročnic s hudo maternalno obolevnostjo po merilih ACOG n = 13 (54 %) hipertenzija in nevrološki zapleti n = 8 (33 %) poporodna krvavitev n = 2 (8 %) dihalni zapleti n = 1 (4 %) zapleti anestezije n = 1 (4 %) nadzor v enoti za intenzivno terapijo tretje stopnje n = 1 otročnica, ki je ustrezala več kot eni kategoriji meril ACOG n = 699 (96,7 %) otročnic brez hude maternalne obolevnosti po merilih ACOG Slika 1. Shematični prikaz rezultatov analize hude maternalne obolevnosti po merilih Ameriškega zdru- ženja porodničarjev in ginekologov (The American College of Obstetricians and Gynecologists). Podatki za posamezne kategorije hude maternalne obolevnosti so predstavljeni kot n = število otročnic (delež vseh otročnic s hudo maternalno obolevnostjo). Otročnice so lahko ustrezale več kategorijam hude maternalne obolevnosti hkrati, zato vsota deležev ni 100 %. ACOG – Ameriško združenje porodničarjev in ginekologov (The American College of Obstetricians and Gynecologists), MEOWS – za porodništvo prilagojeni zgodnji opozorilni točkovni sistem (Modified Early Obstetric Warning System), n – število otročnic. n = 95 (13,1 %) otročnic s hudo maternalno obolevnostjo po merilih Singha in sodelavcev n = 723 vključenih otročnic s temperaturnim listom z MEOWS n = 628 (86,9 %) otročnic brez hude maternalne obolevnosti po merilih Singha in sodelavcev n = 5 otročnic, ki je ustrezalo več kot eni kategoriji meril Singha in sodelavcev n = 42 (44 %) poporodna krvavitev n = 42 (44 %) preeklampsija n = 13 (13 %) sum na okužbo n = 2 (2 %) drugo n = 1 (1 %) zapleti anestezije Slika 2. Shematični prikaz rezultatov analize hude maternalne obolevnosti po merilih Singha in sodelavcev. Podatki za posamezne kategorije hude maternalne obolevnosti so predstavljeni kot n = število otročnic (delež vseh otročnic s hudo maternalno obolevnostjo). Otročnice so lahko ustrezale več kategorijam hude mater- nalne obolevnosti hkrati, zato vsota deležev ni 100 %. MEOWS – za porodništvo prilagojeni zgodnji opo- zorilni točkovni sistem (Modified Early Obstetric Warning System), n – število otročnic. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 458 Incidence ob upoštevanju meril Singha in sodelavcev so bile: 5,8 % za preeklamp- sijo in poporodno krvavitev, 1,8 % za sum na okužbo, 0,3 % za kategorijo drugo in 0,1 % za zaplete anestezije. Med 95 otro- čnicami, ki so izpolnile merila hude mater- nalne obolevnosti po merilih Singha in sodelavcev, je pet otročnic (5 %) izpolnilo hkrati merila v dveh kategorijah hude maternalne obolevnosti: dve sta imeli hkra- ti poporodno krvavitev in preeklampsijo, tretja otročnica je imela preeklampsijo in sum na okužbo, četrta poporodno krvavitev in sum na okužbo ter peta poporodno krva- vitev in kategorijo drugo. Pri slednji smo za izpolnitev meril kategorije drugo šteli dihalne zaplete in nadzor v enoti za inten- zivno terapijo tretje stopnje (slika 2). Primerjava skupin otročnic s hudo maternalno obolevnostjo in brez nje ob upoštevanju meril ameriškega združenja porodničarjev in ginekologov S Shapiro-Wilkovim testom nismo po - trdili normalnosti porazdelitve vrednosti za 459 Med Razgl. 2023; 62 (4): Tabela 3. Primerjava med otročnicami s hudo maternalno obolevnostjo in brez nje po merilih Ameriškega združenja porodničarjev in ginekologov (The American College of Obstetricians and Gynecologists). Podatki so prikazani kot mediana (Me) in interkvartilni razmik (Q 1 –Q 3 ) ali število otročnic (n) in delež otro- čnic (%). Za statistično značilno smo privzeli p ≤ 0,05. ACOG – Ameriško združenje porodničarjev in gine- kologov (The American College of Obstetricians and Gynecologists), EIN – Enota za intenzivno perinatalno medicino, Me – mediana, n – število otročnic, Q 1 – 1. kvartil, Q 3 – 3. kvartil, ITM – indeks telesne mase, p – vrednost p, * – pogoji za izvedbo testa χ² niso bili izpolnjeni, zato smo vrednost p izračunali s Fisherjevim testom. ₸ – Mann-Whitneyev test, ‡ – test χ². brez hude maternalne Huda maternalna p obolevnosti po merilih obolevnost po merilih acOG (n = 699) acOG (n = 24) me/n Q 1 –Q 3 /% me/n Q 1 –Q 3 /% Starost (leta) 32,0 28,0–35,0 30,5 28,0–33,5 0,241 ₸ ITM pred nosečnostjo (kg/m 2 ) 23,9 21,4–27,5 23,6 21,3–28,8 0,918 ₸ ITM ob porodu (kg/m 2 ) 29,2 26,4–32,7 30,1 25,9–35,7 0,713 ₸ Gestacijska starost (tedni) 39,1 38,0–40,0 36,8 31,5–38,5 < 0,001 ₸ Prvorodnica 367 52,0 17 70,8 0,096 ‡ Število plodov 0,300* En plod 668 95,6 22 91,7 Dvojčki 31 4,4 2 8,3 Način poroda 0,080* Spontani vaginalni porod 117 16,7 5 20,8 Elektivni carski rez 252 36,1 3 12,5 Urgentni carski rez 321 45,9 16 66,7 Kirurško dokončan 9 1,3 00 vaginalni porod Ocenjena izguba krvi 400 300–500 500 300–1630 0,073 ₸ do sprejema v EIN (ml) Čas bolnišnične 2 2–2 (1–11) 3 3–4 (2–10) < 0,001 ₸ oskrbe v EIN (dan) mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 459 nobeno izmed zveznih spremenljivk, zato smo za testiranje statistično značilnih razlik med skupinama otročnic s hudo maternal- no obolevnostjo in brez nje uporabili ne - parametrični Mann-Whitneyev test. Tabela 3 prikazuje primerjavo med skupinama otro- čnic s hudo maternalno obolevnostjo in brez nje ob upoštevanju meril ACOG. raZPrava Glavno ugotovitev naše raziskave pred- stavlja incidenca hude maternalne obo- levnosti v Enoti za intenzivno perinatalno medicino Kliničnega oddelka za perinato- logijo Ljubljana. Incidenca hude maternalne obolevnosti Rezultati naše raziskave so pokazali 3,3– 13,1-% incidenca hude maternalne obo- levnosti v Enoti za intenzivno perinatalno medicino Kliničnega oddelka za perinato- logijo Ljubljana. Ta incidenca je pričakovano večja od incidence hude maternalne obo- levnosti, ki so jo ugotavljali v raziskavah, opravljenih v splošni populaciji otročnic v razvitih državah (0,4–1,4 %) (7, 14–22). Pomembno je poudariti, da smo med otro- čnice s hudo maternalno obolevnostjo uvr- stili le tiste otročnice, ki so merila hude maternalne obolevnosti izpolnile v času bol- nišnične oskrbe po porodu, in ne tudi tistih, ki bi merila izpolnile že v času nosečnosti, med porodom ali kasneje, po odpustu iz porodnišnice. V tem primeru bi pričakova- li še večjo incidenco hude maternalne obo- levnosti (14, 16, 19). Večjo incidenco hude maternalne obo- levnosti, ki smo jo ugotovili v raziskavi, lahko pojasnimo z dejstvom, da je Enota za intenzivno perinatalno medicino Kliničnega oddelka za perinatologijo Ljubljana z vidi- ka strokovno-organizacijske ravni zdrav- stvene oskrbe t. i. enota za intenzivni nadzor (angl. high dependency unit). V takih enotah populacijo bolnikov predstavljajo bolj ogroženi bolniki, ki potrebujejo nepre- kinjeni nadzor ter zahtevnejše zdravljenje in nego (28). Prav zato v taki enoti lahko pri- čakujemo večjo incidenco hude maternal- ne obolevnosti (28, 29). Ker pa taka skupina otročnic predstavlja le delež tistih, ki so sprejete na običajne oddelke, lahko z goto- vostjo pričakujemo, da bo v splošni popu- laciji otročnic incidenca hude maternalne obolevnosti manjša. V dosedanji literaturi nismo našli razi- skav, ki bi ocenjevale incidence hude mater- nalne obolevnosti v enotah za intenzivni nadzor oz. na oddelkih podobne ravni porod- niške oskrbe, kar bi omogočilo boljšo pri- merljivost z rezultati naše raziskave. Rezultate raziskave pa lahko primerjamo z rezultati Singha in sodelavcev, ki so ugo- tovili 13-% incidenco hude maternalne obolevnosti. Avtorji v raziskavi niso pojas- nili vzroka za dokaj visoko incidenco hude maternalne obolevnosti (23). V drugi pro- spektivni raziskavi, ki je potekala na porod- niškem in ginekološkem oddelku univer- zitetne bolnišnice v Indiji, so ugotovili še večjo incidenco hude maternalne obolev- nosti – 16,6% (24). To bi lahko pripisali dej- stvu, da gre za raziskavo v bolnišnici manj razvite države, kjer pričakujemo večjo incidenco hude maternalne obolevnosti (12, 24, 30). Raziskava Zwarta in sodelavcev, v kate- ri so sicer ugotavljali incidenco hude mater- nalne obolevnosti v splošni populaciji otro- čnic na Nizozemskem (0,7 %), je po kazala velike razlike v incidenci hude maternal- ne obolevnosti med posameznimi zdrav- stvenimi ustanovami (0–3,9 %). Srednja vrednost incidence hude maternalne obo- levnosti pri otročnicah, obravnavanih na sekundarnem in terciarnem nivoju porod- niške oskrbe, ko je pri porodu prisoten tudi zdravnik porodničar, je bila 1,1 %. Poleg tega so ugotavljali incidenco 0,9 % v neuniverzitetnih splošnih bolnišnicah in 2,7 % v univerzitetnih bolnišnicah. Razlike v incidenci med posameznimi ustanovami so avtorji razložili zlasti z drugačno oz. 460 Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik Sistematično spremljanje hude maternalne … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 460 zahtevnejšo obravnavo otročnic na višjih ravneh porodniške oskrbe, kjer je tudi večja verjetnost za določene zdravstvene inter- vencije, ki so obenem merila za hudo mater- nalno obolevnost (npr. nadzor v enoti za intenzivno terapijo tretje stopnje, trans fuzija različne količine in vrste krvnih pripravkov) (19). Podatek o incidenci hude maternalne obolevnosti v univerzitetnih bolnišnicah iz raziskave Zwarta in sodelavcev (2,7 %) je podoben našemu rezultatu (3,3 %), ko smo za določanje incidence hude maternalne obolevnosti uporabili nabor diagnostičnih meril ACOG. Primerljivost obeh rezultatov podpira tudi podobnost med merili ACOG in merili, uporabljenimi v raziskavi Zwarta in sodelavcev (4, 19). Razpon rezultatov incidence hude maternalne obolevnosti, ki smo ga ugoto- vili v raziskavi (3,3–13,1 %), je posledica uporabe dveh naborov različno strogih dia- gnostičnih meril hude maternalne obolev- nosti (8, 19). Do podobne ugotovitve so prišli v raziskavi Englandove in sodelavcev, v kateri so podatke o bolnišnični oskrbi otro- čnic po porodu, pridobljene v državni bazi podatkov ZDA (t. i. National Inpatients Sample database, NIS database), uporabi- li za izračun incidence hude maternalne obolevnosti po petih različnih diagnostičnih merilih. Ugotovili so statistično značilne razlike med dobljenimi vrednostmi inci- dence hude maternalne obolevnosti – vred- nosti so bile v razponu 5–8 % (8). Manjši razpon incidence hude maternalne obo- levnosti v raziskavi Englandove in sode- lavcev v primerjavi z naši raziskavo je najverjetneje posledica manjših razlik med posameznimi merili za opredelitev hude maternalne obolevnosti (4, 8, 23). Med raziskavami, opravljenimi v splo- šni populaciji otročnic razvitih držav, ugotavljamo velike razlike v incidenci hude maternalne obolevnosti (0,4–1,4 %) (8, 15–22). Takšnih razlik v incidenci ob eno- tnih merilih za spremljanje incidence hude maternalne obolevnosti ne bi pričakovali, saj gre za raziskave v državah s primerljivo kakovostjo zdravstvene oskrbe prebival- stva in podobnimi družbeno demografskimi značilnostmi populacije (19). Avtorji raziskav razlike v podatkih o incidenci pripisujejo zlasti različno strogim merilom, ki opre- deljujejo kategorijo hude maternalne obo- levnosti »poporodna krvavitev«, saj ta pred- stavlja pomemben delež vzrokov za hudo maternalno obolevnost v več raziskavah (17–20). Ključna razlika med bolj in manj strogimi merili za opredelitev poporodne krvavitve je v merilu, ki določa najmanjšo količino transfundiranih krvnih pripravkov pri otročnici, ki je potrebna za opredelitev hude maternalne obolevnosti. Strožje meri- lo za poporodno krvavitev v teh raziskavah predstavlja transfuzija ≥ 4 oz. ≥ 5 enot kon- centriranih eritrocitov, manj stroga meri- la pa podatki o katerikoli količini trans- fundiranih krvnih pripravkov in/ali ocenjena izguba krvi po porodu > 1500 ml (15–22). V primerljivih populacijskih raziskavah so tako ugotavljali manjšo incidenco hude maternalne obolevnosti ob uporabi strož- jih meril za poporodno krvavitev (0,4–0,7%), v raziskavah z manj strogimi merili pa večjo incidenco (1,2–1,4%) (17–20). Podobno ugotav ljamo tudi v naši raziskavi. vzroki hude maternalne obolevnosti Najpogostejši vzroki hude maternalne obo- levnosti pri otročnicah po porodu v Enoti za intenzivno perinatalno medicino so bili hipertenzivni zapleti in poporodna krvavi- tev. To smo dokazali z obema uporabljeni- ma naboroma diagnostičnih meril za pre- poznavo hude maternalne obolevnosti. Po merilih ACOG so bili pri otročnicah s hudo maternalno obolevnostjo najpo- gostejši hipertenzivni zapleti (54 %), druga najpogostejša pa poporodna krvavitev (33 %). Po merilih Singha in sodelavcev so bile otročnice s hipertenzivnimi zapleti in po-porodno krvavitvijo zastopane v ena- kem deležu (44 %). Med hipertenzivne 461 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 461 zaplete smo šteli kategorijo hipertenzija in nevrološki zapleti meril ACOG in kate- gorijo preeklampsija meril Singha in sode- lavcev. Ob upoštevanju meril Singha in so - delavcev je bil tretji najpogostejši vzrok hude maternalne obolevnosti sum na okuž- bo (13 %). Ob tem ni nobena otročnica izpolnila meril ACOG primerljive katego- rije sepsa. To je posledica razlik med dia- gnostičnimi merili obeh naborov oz. strožjih meril ACOG (4, 23). V ostalih primerih ugotavljanja hude maternalne obolevnosti pri preiskovanih otročnicah po porodu med uporabljenima naboroma diagnostičnih meril ni bilo razlik. Podatki naše raziskave se ujemajo s podatki raziskav v razvitih državah iz dostopne literature glede vzrokov za hudo maternalno obolevnost, ne pa glede dele- žev posameznih vzrokov za hudo mater- nalno obolevnost (16–24). V večini raziskav v razvitih državah poporodna krvavitev predstavlja vsaj polovico vseh primerov hude maternalne obolevnosti (16–21). Večji delež primerov poporodne krvavitve kot v naši raziskavi je po eni strani posledica različno strogih meril za opredelitev popo- rodne krvavitve, po drugi strani pa posle- dica drugačnih deležev otročnic v ostalih kategorijah hude maternalne obolevnosti (19). Hipertenzivni zapleti so bili v posa- meznih raziskavah zastopani v različnem deležu primerov hude maternalne obolev- nosti, še vedno pa spadajo med najpogo- stejše zaplete (16–24). Poporodne okužbe in sepsa so v raziskavah le redko predstavljale pomemben delež hude maternalne obo- levnosti pri otročnicah po porodu, kar je skladno z našimi rezultati (22, 23). Delež otročnic s hudo maternalno obo- levnostjo, ki so hkrati izpolnile merila več kategorij hude maternalne obolevnosti, je bil v naši raziskavi manjši (4–5 %) v pri- merjavi z dostopnimi podatki iz literature (9–30 %), kar pojasnimo z razlikami v meri- lih in razvrstitvah hude maternalne obo- levnosti, ki so bili uporabljeni v raziskavah (17, 19, 20). Vpliv različno strogih meril na inci- denca hude maternalne obolevnosti smo v izvedeni raziskavi pokazali z uporabo dveh različnih naborov diagnostičnih meril, pri čemer smo v primerljivih kategorijah obeh naborov ugotavljali različne inciden- ce in deleže otročnic. Omenjeno se je poka- zalo v kategorijah hipertenzivnih zapletov, poporodne krvavitve in poporodne okužbe, kar je posledica dejstva, da so stanja in dogodki, povezanimi s temi kategorijami, najpogostejše oblike hude maternalne obo- levnosti, ki jih pričakujemo v našem oko- lju (13–22, 27). razlike med otročnicami s hudo maternalno obolevnostjo in brez nje po merilih ameriškega združenja porodničarjev in ginekologov Rezultati primerjave med skupinama otroč - nic s hudo maternalno obolevnostjo in brez nje po merilih ACOG so pokazali sta- tistično značilne razlike v gestacijski sta- rosti (p < 0,001) in času bolnišnične oskrbe otročnic v Enoti za intenzivno perinatalno medicino (p < 0,001). V skupini otročnic s hudo maternalno obolevnostjo po merilih ACOG je bila mediana gestacijska starost nižja (Me=36,8 tedna, 95-% IZ = 31,5–38,5 tedna) kot pri otročnicah brez hude maternalne obolev- nosti (Me = 39,1 tedna, 95-% IZ = 38,0–40,0 tedna). Pokazali smo večjo incidenco hude maternalne obolevnosti pri otročnicah s prezgodnjim porodom (gestacijska starost < 37 tednov), kar je skladno z ugotovitva- mi drugih raziskav (19, 31). Pri tem je treba poudariti, da je prezgodnji porod lahko tako dejavnik tveganja za hudo maternal- no obolevnost kot tudi posledica zapletov in stanj, ki vodijo v hudo maternalno obo- levnost po porodu (19). Otročnice s hudo maternalno obolev- nostjo po merilih ACOG so bile dlje časa bol- 462 Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik Sistematično spremljanje hude maternalne … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 462 nišnično oskrbovane v Enoti za intenzivno perinatalno medicino (Me = 3 dni, 95-% IZ=3–4 dni) kot otročnice brez hude mater- nalne obolevnosti (Me=2 dni, 95-% IZ=2–2 dni). Rezultat je skladen z dostopnimi podatki iz literature (27). Pomembno je, da smo za ugotavljanje povezave med traja- njem bolnišnične oskrbe otročnice in hudo maternalno obolevnostjo analizirali čas bolnišnične oskrbe v Enoti za intenzivno perinatalno medicino – t. i. čas intenzivne obravnave – in ne celotnega trajanja bol- nišnične oskrbe otročnice v porodnišnici. Celotno trajanje bolnišnične oskrbe pri večini otročnic namreč ni odvisno od zdravja otročnic, saj te po porodu večino- ma ostanejo v porodnišnici zaradi otroka in ne zaradi sebe (32). Otročnica, ki je ne - posredno po porodu sprejeta v Enoto za intenzivno perinatalno medicino, je tako premeščena na standardni oddelek za otro- čnice, ko je njeno stanje stabilno in bi bila že pripravljena na odpust iz oskrbe, a bo zaradi otroka še ostala v porodnišnici. Za analizo povezave s hudo maternalno obolevnostjo je zato bolj poveden čas inten- zivne obravnave otročnice kot celotno tra- janje bolnišnične oskrbe (29, 32). Pri spremenljivkah starost otročnice, ITM pred nosečnostjo, ITM ob porodu, število plodov, pariteta, ocenjena izguba krvi do sprejema v Enoto za intenzivno peri - natalno medicino in način poroda rezulta- ti primerjave med skupinama otročnic s hudo maternalno obolevnostjo in brez nje po merilih ACOG niso pokazali statistično značilnih razlik. Glede na podatke raziskav iz dostopne literature bi v skupini otročnic s hudo maternalno obolevnostjo pričakovali večji delež prvorodnic, večji delež porodov s carskim rezom, večji delež urgentnih car- skih rezov in večjo izgubo krvi do spreje- ma v Enoto za intenzivno perinatalno medicino (18, 19, 22, 27). V skupini otročnic s hudo maternalno obolevnostjo bi priča- kovali tudi večji delež večplodnih nose- čnosti (18, 19, 31, 33). Takšnih je bilo v našem vzorcu le 33, kar je lahko vzrok, da povezave med večplodno nosečnostjo in večjo inci- denco hude maternalne obolevnosti v razi- skavi nismo potrdili. Prednosti in slabosti raziskave Z raziskavo smo prvi v Sloveniji analizira- li incidenco hude maternalne obolevnosti po porodu. Prednost raziskave je uporaba dveh različnih naborov diagnostičnih meril hude maternalne obolevnosti za ugotavlja- nje njene incidence. To nam je omogočilo primerjavo rezultatov in analizo incidence hude maternalne obolevnosti ob uporabi različno strogih meril. Poleg tega smo z uporabo dveh naborov diagnostičnih meril izboljšali objektivnost analize in inter - pretacije rezultatov incidence hude mater- nalne obolevnosti, saj za primerjavo nismo imeli dobrih podatkov predhodnih raziskav na oddelkih primerljive ravni porodniške oskrbe ali predhodnega podatka o inciden- ci na izbranem oddelku. Z raziskavo smo ugotovili le incidenco hude maternalne obolevnosti v Enoti za intenzivno perinatalno medicino Kliničnega oddelka za perinatologijo Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana. Ta podatek vsekakor ne velja za celotno populacijo otročnic v Sloveniji, je pa naša raziskava lahko prvi korak k spremljanju incidence hude maternalne obolevnosti na državni ravni. To bi bilo zelo koristno z vidika ana- lize kakovosti predporodne, obporodne in poporodne oskrbe pri nas, saj s pregledi maternalne umrljivosti, ki jih trenutno izvajamo, zajamemo le manjši del pomemb- nih perinatalnih zapletov. Največja pomanjkljivost naše raziskave je razmeroma majhno število otročnic s poporodnimi zapleti, ki so ustrezale meri- lom hude maternalne obolevnosti. To še posebej velja za uporabljeni nabor meril ACOG. V raziskavo je bilo sicer vključeno razmeroma veliko število otročnic, vendar je bilo končno število tistih z resnimi zaple- ti zaradi redkosti stanj hude maternalne 463 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 463 obolevnosti majhno. V prihodnosti bo zato treba v naši enoti in na celotnem Kliničnem oddelku za perinatologijo Ljubljana vzpo- staviti sistematično spremljanje hude mater- nalne obolevnosti v daljšem časovnem obdobju, kar bo omogočilo tudi bolj zane- sljive analize dejavnikov tveganja za mater- nalne zaplete. Pomen za nadaljnje delo Raziskava predstavlja prvi korak k vzpo- stavitvi kontinuiranega sistematičnega spremljanja hude maternalne obolevnosti. Dokazali smo, da lahko z analizo že obsto- ječe dokumentacije in upoštevanjem jasno določenih diagnostičnih meril natančno opredelimo incidenco hude maternalne obo- levnosti na izbranem oddelku. Na podlagi ugotovitev in izkušenj z raziskavo želimo v prihodnosti nadaljevati z razvojem sprem- ljanja hude maternalne obolevnosti na ravni slovenskih porodnišnic in postopoma vzpostaviti učinkovitejše zbiranje tistih podatkov, ki predstavljajo klinična merila pomembna za spremljanje hude maternal- ne obolevnosti. ZaKLJUČKI Z raziskavo smo ugotovili incidenco hude maternalne obolevnosti po porodu v Enoti za intenzivno perinatalno medicino Kli nič - nega oddelka za perinatologijo Ljubljana. Tega podatka do zdaj še nismo imeli. Ugo - tavljali smo pričakovano večjo incidenco hude maternalne obolevnosti v Enoti za intenzivno perinatalno medicino v primer- javi s podatki za splošno populacijo otročnic v razvitih državah iz raziskav v dostopni literaturi. Raziskava je potekala v okviru razisko- valnih dejavnosti Kliničnega oddelka za perinatologijo Ginekološke klinike UKC Ljubljana. Ob raziskavi niso nastali doda- tni stroški. Raziskovalci in osebe v raziskavi niso prejeli denarnega ali drugega nado- mestila za sodelovanje v raziskavi. Avtorji izjavljamo, da ne ustanova in ne sodelujo- či raziskovalci v raziskavi nimamo naspro- tja interesov. 464 Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik Sistematično spremljanje hude maternalne … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 464 LITEraTUra 1. European Perinatal Health Report. Core indicators of the health and care of pregnant women and babies in Europe in 2015 [internet]. Euro-Peristat Project; 2018 [citirano 2022 Apr 8]. Dosegljivo na: www.europeristat.com 2. Novak Ž, Verdenik I. Primerjava slovenskih perinatalnih podatkov z evropskimi ali čim bolj nazaj gledamo, dlje v prihodnost bomo videli. Zdrav Vestn. 2009; 78 (1): I-19-I-23. 3. Resolucija o nacionalnem planu zdravstvenega varstva 2016–2025 »Skupaj za družbo zdravja«. Uradni list RS, št. 25/16. 4. American College of Obstetricians and Gynecologists. Severe maternal morbidity: screening and review. Obstetric Care Consensus No. 5. Obstet Gynecol. 2016; 128: 54–60. 5. Perinatalni informacijski sistem [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2020 [citirano 2022 Apr 08]. Dosegljivo na: https:/ /www.nijz.si/sl/podatki/perinatalni-informacijski-sistem 6. Bouvier-Colle MH, Mohangoo AD, Gissler M, et al. What about the mothers? An analysis of maternal mortality and morbidity in perinatal health surveillance systems in Europe. BJOG. 2012; 119 (7): 880–90. 7. Van Roosmalen J, Zwart J. Severe acute maternal morbidity in high-income countries. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2009; 23 (3): 297–304. 8. England N, Madill J, Metcalfe A, et al. Monitoring maternal near miss/severe maternal morbidity: A systematic review of global practices. PLoS One. 2020; 15 (5): e0233697. 9. Mantel GD, Buchmann E, Rees H, et al. Severe acute maternal morbidity: A pilot study of a definition for a near-miss. Br J Obstet Gynaecol. 1998; 105 (9): 985–90. 10. Pattinson R, Say L, Souza JP, et al. WHO maternal death and near-miss classifications. Bull World Health Organ. 2009; 87 (10): 734. 11. Say L, Souza JP, Pattinson RC. Maternal near miss – towards a standard tool for monitoring quality of maternal health care. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2009; 23 (3): 287–96. 12. Geller SE, Koch AR, Garland CE, et al. A global view of severe maternal morbidity: Moving beyond maternal mortality. Reprod Health. 2018; 15 (1): 98. 13. Zhang W, Alexander S, Bouvier-Colle MH, et al. Incidence of severe pre-eclampsia, postpartum haemorrhage and sepsis as a surrogate marker for severe maternal morbidity in a European population-based study: The MOMS-B survey. BJOG. 2005; 112 (1): 89–96. 14. Declerq E, Zephyrin L. Severe maternal morbidity in the United States: a primer. The Commonwealth Fund [internet]. 2021 [citirano 2022 Jun 25]: 1–15. Dosegljivo na: https:/ /www.commonwealthfund.org/sites/ default/files/2021-10/Declercq_severe_maternal_morbidity_in_US_primer_db.pdf 15. Brown CC, Adams CE, George KE, et al. Associations between comorbidities and severe maternal morbidity. Obstet Gynecol. 2020; 136 (5): 892–901. 16. Callaghan WM, Creanga AA, Kuklina EV. Severe maternal morbidity among delivery and postpartum hospitalizations in the United States. Obstet Gynecol. 2012; 120 (5): 1029–36. 17. Deneux-Tharaux C, Bouvier-Colle MH. Severe acute maternal morbidity in France: The epimoms population-based study. Am J Obstet Gynecol. 2017; 216 (1): 345–6. 18. Waterstone M, Bewley S, Wolfe C. Incidence and predictors of severe obstetric morbidity: Case-control study. BMJ. 2001; 322 (7294): 1089–94. 19. Zwart JJ, Richters JM, Öry F, et al. Severe maternal morbidity during pregnancy, delivery and puerperium in the Netherlands: A nationwide population-based study of 371,000 pregnancies. BJOG. 2008; 115 (7): 842–50. 20. Brace V, Penney G, Hall M. Quantifying severe maternal morbidity: A Scottish population study. BJOG. 2004; 111 (5): 481–4. 21. Wen SW, Huang L, Liston R, et al. Severe maternal morbidity in Canada, 1991–2001. CMAJ. 2005; 173 (7): 759–64. 22. Pallasmaa N, Ekblad U, Gissler M. Severe maternal morbidity and the mode of delivery. Acta Obstet Gynecol Scand. 2008; 87 (6): 662–8. 23. Singh S, McGlennan A, England A, et al. A validation study of the CEMACH recommended modified early obstetric warning system (MEOWS). Anaesthesia. 2012; 67 (1): 12–8. 24. Singh A, Guleria K, Vaid NB, et al. Evaluation of maternal early obstetric warning system (MEOWS chart) as a predictor of obstetric morbidity: A prospective observational study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016; 207: 11–7. 25. How does CDC identify severe maternal morbidity? [internet]. Centers for Disease Control and Prevention; 2019 [citirano 2022 Jun 25]. Dosegljivo na: https:/ /www.cdc.gov/reproductivehealth/maternalinfanthealth/ smm/severe-morbidity-ICD.htm 465 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 465 26. Main EK, Abreo A, McNulty J, et al. Measuring severe maternal morbidity: Validation of potential measures. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214 (5): 643.e1–643.e10. 27. Hannola K, Hoppu S, Mennander S, et al. Obstetric early warning system to predict maternal morbidity of pre-eclampsia, postpartum hemorrhage and infection after birth in high-risk women: A prospective cohort study. Midwifery. 2021; 99: 103015. 28. Tičar Z, Medved R, Muzlovič I, et al. Strategija razvoja intenzivne medicine v Republiki Sloveniji [internet]. Ljubljana: 2020 [citirano 2022 Jul 10]. Dosegljivo na: https:/ /www.zbornica-zveza.si/wp-content/uploads/ 2021/10/Strategija-razvoja-intenzivne-medicine-2020.pdf 29. Hospitalni oddelki – UKC Ljubljana [internet]. Ljubljana: Univerzitetni klinični center Ljubljana; 2000–2022 [citirano 2022 Jul 10]. Dosegljivo na: https:/ /www.kclj.si/index.php?dir=/pacienti_in_obiskovalci/klinike_in_ oddelki/ginekoloska_klinika/porodnisnica_ljubljana_-_ko_za_perinatologijo/hospitalni_oddelki 30. Ronsmans C. Severe acute maternal morbidity in low-income countries. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2009; 23 (3): 305–16. 31. Ozimek JA, Eddins RM, Greene N, et al. Opportunities for improvement in care among women with severe maternal morbidity. Am J Obstet Gynecol. 2016; 215 (4): 509.e1–6. 32. Gandhi A. Organisation and role of critical care units: obstetric HDU/ICU. In: Gandhi A, Malhotra N, Malhotra J, et al., eds. Principles of critical care in obstetrics: Vol. 1. New Delhi: Springer India; 2016. p. 21–34. 33. Witteveen T, Van Den Akker T, Zwart JJ, et al. Severe acute maternal morbidity in multiple pregnancies: A nationwide cohort study. Am J Obstet Gynecol. 2016; 214 (5): 641.e1–641.e10. Prispelo 2. 10. 2023 466 Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik Sistematično spremljanje hude maternalne … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 466 Blaž Plaznik Šporin 1 , Jurij Bon 2 , Polona Rus Prelog 3 Zdravljenje vedenjskih in psihičnih simptomov demence z metodami neinvazivne možganske stimulacije Non-invasive Brain Stimulation Methods of Treating Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: demenca, vedenjski in psihični simptomi demence, spreminjanje vzdražnosti možganske skorje, neinvazivna možganska stimulacija Demenca zaradi visoke prevalence predstavlja velik javnozdravstveni problem, zaradi sta- ranja prebivalstva pa se v naslednjih desetletjih pričakuje še dodaten porast števila bol- nikov. Demenci so pogosto pridruženi vedenjski in psihični simptomi, ki pomenijo težji potek bolezni, otežujejo skrb za obolele bolnike in dodatno nižajo kakovost njihovega življe- nja. Zaradi slabe odzivnosti vedenjskih in psihičnih simptomov na farmakološko zdrav - ljenje zanimanje v zadnjem času zbujajo nefarmakološke metode zdravljenja, med njimi tudi različne metode neinvazivne možganske stimulacije, ki delujejo preko spreminja- nja sinaptične aktivnosti živčnih celic in s tem vzdražnosti možganske skorje s pomoč- jo električnega toka ali magnetnih pulzov. Gre za varne metode z blagimi in prehodnimi stranskimi učinki. Učinkovitost in varnost metod neinvazivne možganske stimulacije pri zdravljenju vedenjskih in psihičnih simptomov demence je bila potrjena v več kliničnih raziskavah, kot najuspešnejša oblika metode neinvazivne možganske stimulacije v tem kontekstu pa se je glede na dosedanje podatke izkazala ponavljajoča transkranialna magnet- na stimulacija. V članku je predstavljen pregled literature z izsledki omenjenih kliničnih raziskav. abSTracT KEY WORDS: dementia, behavioural and psychological symptoms of dementia, modulation of cortical excitability, non-invasive brain stimulation Due to its high prevalence, dementia represents a big public health problem and becau- se of the ageing population it is expected that the number of patients will continue to rise. Dementia is commonly associated with behavioural and psychological symptoms of dementia, which signify a worse prognosis, challenges in caring for these patients and 1 Blaž Plaznik Šporin, dr. med., Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana, Chengdujska cesta 45, 1260 Ljubljana; bplaznik@gmail.com 2 Doc. dr. Jurij Bon, dr. med., Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana, Chengdujska cesta 45, 1260 Ljubljana; Katedra za psihiatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Chengdujska cesta 45, 1260 Ljubljana 3 Asist. dr. Polona Rus Prelog, dr. med., Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana, Chengdujska cesta 45, 1260 Ljubljana 467 Med Razgl. 2023; 62 (4): 467–75 • doi: 10.61300/mr6204d11 • Pregledni članek mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 467 VPSD (agitacija, agresija in psihoza) so pomembni napovedniki tveganja za obrav- navo bolnika v ustanovi zaprtega tipa (4). Za oceno VPSD se uporabljajo različne lestvice, med pogosteje uporabljenimi je Seznam nevropsihiatričnih simptomov (The Neuropsychiatric Inventory, NPI) (8). Možnosti zdravljenja VPSD se v zadnjih letih raziskujejo in razvijajo. Glede na stop- njo prizadetosti bolnika uporabljamo razli- čne pristope. Zdravljenje je lahko ne - farmakološko (prepoznavanje in zdravljenje sprožilnih dejavnikov, npr. okužbe; vedenj- ska terapija, vadba veščin sporazumeva- nja), ob vztrajanju ali veliki izraženosti težav pa se priporoča farmakološka terapija. Najpogosteje za zdravljenje VPSD uporab - ljamo antipsihotike, antidepresive, stabili- zatorje razpoloženja, zaviralce acetilholin- esteraze in memantin, ki lahko povzročajo resne stranske učinke, njihova učinkovitost pri zdravljenju VPSD pa ni bila nedvoum- no dokazana (9–12). To je v zadnjih letih pri- spevalo k razvoju nefarmakoloških metod za zdravljenje VPSD, kot je neinvazivna možganska stimulacija (angl. non-invasive brain stimulation, NIBS) (13, 14). NEINvaZIvNa mOŽGaNSKa STImULacIJa NIBS se je v zadnjih desetletjih izkazala kot učinkovit pristop k zdravljenju na terapijo odporne depresije, motoričnih simptomov po možganski kapi, nevropatske bolečine in 468 Blaž Plaznik Šporin, Jurij Bon, Polona Rus Prelog Zdravljenje vedenjskih in psihičnih simptomov … a worse quality of life. Due to the resistance of behavioural and psychological symptoms of dementia to pharmacological treatment, there is an increased interest in their non- pharmacological management, including different methods of non-invasive brain sti- mulation. These have effect by modulating the synaptic activity of the neurons and cortical excitability with electric current or magnetic pulses. These methods are safe with mild and transient side effects. The efficacy and safety of non-invasive brain stimulation in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia were confirmed in several clinical studies, with repetitive transcranial magnetic stimulation being the most successful, according to studies published so far. In this article, the review of lite- rature and results of these studies are presented. UvOd Demenca je sindrom, ki ga povzročajo razli- čne možganske bolezni, navadno kronične ali napredujoče, pri katerih se pojavlja več motenj na področju višjih živčnih dejavnosti možganske skorje: spomina, mišljenja, orientacije, razumevanja, računskih zmož- nosti, učnih sposobnosti ter govora in pre- soje (1). Po trenutnih ocenah je svetovna prevalenca demence približno 57 milijonov, v naslednjih desetletjih pa je pričakovati dodaten porast, prevalenca za leto 2050 je ocenjena na 150 milijonov (2). Najpogostejši vzrok demence je Alzheimerjeva bolezen v 60–80%, sledijo ji žilna demenca v 5–10%, frontotemporalna demenca (FTD) v 3–10%, demenca z Lewyjevimi telesci v 5 % in druge, redkejše oblike demence. Etiologija je pogosto tudi mešana (3). Poleg motenj kognitivnega delovanja se pri veliki večini (58–97 % bolnikov) v raz- voju demence pojavijo tudi nevropsihia- trični oz. vedenjski in psihični simptomi demence (VPSD) (4–7). VPSD so raznolika skupina simptomov, ki jih delimo na psi- hične simptome, kot so simptomi depresi- je, apatija in psihotični simptomi, in na vedenjske simptome, kot so agitacija, agre- sija ter motnje spanja. VPSD predstavljajo breme tako za bolnika kot za njegove bliž- nje oz. za osebe, ki ga negujejo. Povezani so s tveganjem za sekundarne zaplete, kot so padci in poškodbe, pogosto so tudi vzrok za bolnišnično zdravljenje. Nekateri izmed mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 468 stanja hlepenja (angl. craving) pri odvisno- sti od psihoaktivnih snovi (13, 14). Učinko - vitost metode je bila dokazana tudi pri depresiji ob Parkinsonovi bolezni (13, 14). Gre za različne metode, pri katerih s pomočjo električnega toka ali magnetnih pulzov, ki jih oddaja elektroda oz. tuljava, spreminja- mo sinaptično aktivnost živčnih celic in s tem vzdražnost možganske skorje. Klinično sta trenutno najbolj uporabni dve vrsti ne - invazivne možganske stimulacije: trans - kranialna stimulacija z enosmernim elektri- čnim tokom (angl. transcranial direct current stimulation, tDCS) in ponavljajoča trans - kranialna magnetna stimulacija (angl. repe- titive transcranial magnetic stimulation, rTMS). tDCS za stimulacijo uporablja šibek električni tok, najpogosteje 2 mA ali manj. Tarčni del možganov doseže preko elek- trode, pritrjene na ustrezno področje na skalpu. Elektroda je na skalp nameščena le v času izvajanja stimulacije, nato jo osebje, ki stimulacijo izvaja, sname. Pri stimulaci- ji z anodo pride do povišanja, pri stimula- ciji s katodo pa do znižanja membranskega potenciala priležnih živčnih celic (15). Pri rTMS za stimulacijo uporabljamo ponavljajoče se magnetne pulze. Oddaja jih elektromagnetna tuljava, nameščena na skalpu nad tarčnim delom možganov. Tuljava je na skalp nameščena le v času izvajanja stimulacije, nato jo osebje, ki sti- mulacijo izvaja, sname. Zaporedja pulzov z visoko frekvenco (> 5 Hz) povišajo, zapo- redja z nizko frekvenco (< 1 Hz) pa zmanj- šajo vzdražnost možganske skorje (16). Poleg klasičnega načina rTMS se v zad- njem času uporablja tudi protokole stimu- lacije s tripleti theta (angl. theta burst sti- mulation, TBS), ki temeljijo na magnetni stimulaciji tako kot rTMS, vendar so pulzi v zaporedja razporejeni na načine, ki opo- našajo fiziološka proženja živčnih celic v možganskih omrežjih. Pri TBS stimulira- mo s tripleti, v katerih si trije pulzi sledijo s frekvenco 50 Hz, tripleti pa se ponavljajo na vsakih 200 ms, kar ustreza frekvenci theta. Ločimo stimulacijo s prekinitvami (intermitentno) s tripleti theta (angl. inter- mitent theta burst stimulation, iTBS) in neprekinjeno (kontinuirano) stimulacijo s tripleti theta (angl. continous theta burst stimulation, cTBS). Pri iTBS se dvosekund- ni intervali stimulacije s tripleti izmenju- jejo z osemsekundnimi intervali brez sti- mulacije. Za cTBS je značilna neprekinjena stimulacija s tripleti. Izkazalo se je, da iTBS povečuje vzdražnost možganske skorje, cTBS pa jo zavira. Prednost TBS v primer- javi z rTMS sta izrazito krajši čas in nižje jakosti stimulacije (17). Tako rTMS kot tDCS sta varni metodi z opisanimi blagimi in prehodnimi stran- skimi učinki, kot so mravljinčenje, boleči- na in neprijetni občutki na koži, ki se pojavijo na stimuliranem področju med izvajanjem stimulacije (18–26). Večina objavljenih raziskav, ki je pro - učevala vpliv NIBS pri bolnikih z demen- co, se je prvotno ukvarjala z vplivom tera- pije na kognitivne motnje. Pozitiven vpliv na kognicijo pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco so v več kliničnih raziskavah ugotovili predvsem pri uporabi rTMS (18, 27, 28). Dve metaanalizi objavljenih raziskav sta pokazali večji učinek pri bolnikih z blago in zmerno demenco (29, 30). Dokazi učin- kovitosti tDCS na izboljšanje kognicije so manj prepričljivi, čeprav je metaanaliza, opravljena leta 2022, ugotovila izboljšanje globalne kognicije in spomina pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco (21, 22). Vpliv NIBS na VPSD pri demenci je za zdaj še slabše proučen in razumljen kot vpliv na kognicijo. V nadaljevanju so pred- stavljeni obstoječi dokazi o učinkovitosti metod. TraNSKraNIaLNa STImULacIJa Z ENOSmErNIm ELEKTrIČNIm TOKOm Objavljenih je bilo več raziskav, ki so pro - učevale vpliv tDCS na VPSD pri različnih tipih demence. Največ raziskav je bilo opravljenih 469 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 469 pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco, za razliko od raziskav rTMS pa so proučeva- li tudi vpliv stimulacije pri drugih vrstah demence. Rezultati so različni, metaanali- ze učinkovitosti tDCS trenutno ne potrju- jejo ne pri Alzheimerjevi demenci, ne pri demencah z Lewyjevimi telesci in ne pri FTD (30, 32, 33). Ena izmed prvih objavljenih raziskav, ki so jo leta 2014 objavili Suemoto in sode- lavci, je proučevala vpliv tDCS na apatijo pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco (19). V 14 dni trajajočem protokolu so bolniki prejeli šest stimulacij. V stimulirani skupini niso ugotovili izboljšanja apatije. Prav tako niso ugotovili izboljšanja sekundarnih opa- zovanih dogodkov, depresije in VPSD kot celote, merjenih z NPI. Opisovali so blage stranske učinke, kot so neprijeten ali pekoč občutek na mestu stimulacije, mravljinče- nje, bolečina. Istega leta objavljena raziskava se je ukvarjala predvsem z učinkom na kognicijo po dvotedenski stimulaciji. Učinka NIBS na VPSD, ki je bil sekundarni opazovani dogo- dek, ni ugotovila (34). V drugi raziskavi so proučevali vpliv dvotedenske stimulacije na izboljšanje simptomov depresije (35). V intervencijski skupini so ugotovili stati- stično pomembno večje izboljšanje simp- tomov depresije. Blagi stranski učinki (srbenje, glavobol in omotičnost) so se poja- vili pri dveh od skupno 23 preiskovancev. Proučevali so tudi učinkovitost tDCS pri zdravljenju vidnih halucinacij in depresije pri bolnikih z demenco z Lewyjevimi tele- sci in demenco pri Parkinsonovi bolezni (20). Uporabili so protokol s štirimi zapo- rednimi dnevi stimulacije. Po zaključku stimulacije ni bilo značilnega izboljšanja vidnih halucinacij ali simptomov depresi- je med pravo in placebo stimulacijo (20). Več raziskav se je ukvarjalo z učinki tDCS pri bolnikih s FTD. V dveh so ugoto- vili izboljšanje VPSD, merjene z NPI in Cambriškim vedenjskim vprašalnikom (Cambridge Behavioural Inventory, CBI), po dveh tednih stimulacije (36, 37). V prvo razi- skavo je bilo vključenih osem bolnikov z vedenjsko obliko in pet z jezikovno obliko FTD. Ob navzkrižni zasnovi raziskave so po petdnevni anodni obojestranski stimulaciji nad frontalnim in temporalnim režnjem ugotovili izboljšanje rezultata na NPI (36). Pri drugi raziskavi, v katero so bili vključeni tudi nesimptomatski nosilci neka- terih za FTD značilnih mutacij, so prav tako ugotovili izboljšanje VPSD (37). Ob podrob- nejši analizi se je izkazalo, da je do izbolj- šanja VPSD prišlo pri bolnikih z jezikovno obliko FTD, ne pa pri bolnikih z vedenjsko obliko. V tretji raziskavi so poleg kognici- je preučevali tudi vpliv tDCS na pomanj- kanje energije pri bolnikih. Neposredno po koncu protokola so ugotovili prehodno izboljšanje, ki je po 12 tednih izzvenelo (38). PONavLJaJOČa TraNSKraNIaLNa STImULacIJa Z maGNETNImI PULZI V primerjavi s tDCS so vplive rTMS na VPSD proučevali v večjem številu raziskav. Vpliv rTMS na VPSD pri Alzheimerjevi demenci je v primerjavi s tDCS bolje razi- skan, pomanjkljivi pa so podatki o vplivu rTMS na ostale vrste demence. Metaanalize so potrdile, da je rTMS učinkovita metoda za zdravljenje VPSD pri Alzheimerjevi demenci, učinkovita pa je tudi pri zdravlje- nju VPSD, povezanih z blago kognitivno motnjo. Izboljšanje simptomov je bilo pri- sotno tudi skozi ves povprečen čas sledenja, tj. približno tri mesece (21, 30, 32, 33). Dve raziskavi sta proučevali vpliv rTMS na depresijo pri Alzheimerjevi demenci, kjer so si rezultati nasprotujoči (18, 27). Ahmed in sodelavci so ugotovili izboljšanje simp- tomov depresije po rTMS, medtem ko Lee in sodelavci razlik med rTMS in placebom niso ugotovili. V raziskavi Ahmeda in sodelavcev so primerjali učinek visokofrekvenčne ponav - ljajoče transkranialne magnetne stimulacije (angl. high-frequency repetitive transcranial 470 Blaž Plaznik Šporin, Jurij Bon, Polona Rus Prelog Zdravljenje vedenjskih in psihičnih simptomov … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 470 magnetic stimulation, HF-rTMS) s frekven- co 20 Hz in nizkofrekvenčne ponavljajoče transkranialne magnetne stimulacije (angl. low-frequency repetitive transcranial magne- tic stimulation, LF-rTMS) s frekvenco 1 Hz na simptome depresije pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco. Ugotovili so, da so se simptomi depresije zmanjšali pri HF-rTMS, ne pa pri LF-rTMS. Nadaljnja analiza je pokazala, da je do izboljšanja pri- šlo pri bolnikih z blago do zmerno, ne pa pri tistih z napredovalo demenco (27). Padala in sodelavci so ugotovili poziti- ven učinek na apatijo tako pri bolnikih z blago kognitivno motnjo kot z demenco pri Alzheimerjevi bolezni (21, 22). Izboljšanje glede na placebo je bilo pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco prisotno ob koncu terapije, po štirih tednih pa več ne (22). Več raziskav je bilo opravljenih s pro- tokolom stimulacije neuroAD TM , ki kombi- nira kognitivno vadbo in stimulacijo šestih različnih možganskih področij s HF-rTMS (18, 24–26, 40, 41). Opravljenih je bilo več randomiziranih, dvojno slepih (Lee in sode- lavci, Rabey in sodelavci, Sabbagh in sode- lavci) in odprtih raziskav (Bentwich in sodelavci, Rabey in sodelavci, Nguyen in sodelavci) (17, 37–41). Nekatere so uporab - ljale tudi vzdrževalno stimulacijo dvakrat tedensko, tri mesece (24, 41).VPSD so bili v omenjenih raziskavah sicer sekundarni opazovani dogodek, vendar z izjemo ene raziskave, v kateri so zaznali izboljšanje apa- tije (Nguyen in sodelavci), izboljšanja VPSD niso ugotovili (18, 24–26, 40, 41). Wu in sodelavci so proučevali vpliv rTMS pri Alzheimerjevi demenci kot dodat- nega zdravljenja VPSD, vsi bolniki so v osnovi prejemali tudi risperidon v nizkem odmerku. Protokol stimulacije z rTMS je trajal en mesec. Ob koncu zdravljenja so ugotovili izboljšanje VPSD. Statistično pomembno je bilo tudi izboljšanje posa- meznih domen VPSD. V primerjavi s pla- cebom so opisali izboljšanje pri afektivnih simptomih, anksioznosti, agresiji, motnjah vedenja ter urejenosti cikla budnosti in spanja (42). Zhang in sodelavci so proučevali vpliv kombinacije rTMS in kognitivne vadbe na kognicijo, VPSD in metabolne označevalce v primerjavi s placebo stimulacijo in kogni- tivno vadbo. Ugotovili so izboljšanje VPSD takoj po koncu stimulacije, brez značilnih sprememb v posameznih domenah VPSD. Ob kontroli po štirih tednih sta se značil- no zmanjšali agresija in apatija v stimuli- rani skupini (28). Zhou in sodelavci so proučevali vpliv rTMS na motnje spanja pri bolnikih z Alzheimerjevo demenco. Ugotovili so izboljšanje motenj spanja po rTMS, merje- no s Pittsburško lestvico kvalitete spanja (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI). Stimulirali so hkrati levo in desno dorzo- lateralno prefrontalno možgansko skorjo, levo s HF-rTMS s frekvenco 10 Hz, desno z LF-rTMS s frekvenco 1 Hz (43). Jiang in sodelavci so primerjali vpliv HF- in LF-rTMS na VPSD. Ugotovili so izboljšanje po HF-rTMS, ne pa po LF-rTMS, po štirih tednih stimulacije (44). Wu in sodelavci so v dveh raziskavah, pri prvi pilotni nerandomizirani in pri drugi dvojno slepi, randomizirani, prouče- vali vpliv iTBS na kognicijo in VPSD pri bol- nikih z Alzheimerjevo demenco. Ugotovili so izboljšanje simptomov depresije in ank- sioznosti, v pilotni raziskavi tudi VPSD kot celote (merjeno z NPI) (23, 45). PrImErJava PrOTOKOLOv STImULacIJE Protokoli stimulacije z rTMS so med seboj različni. Večina raziskav je proučevala kla- sični HF-rTMS, posamezne raziskave so se razlikovale po tarčnih področjih možganske stimulacije, trajanju stimulacije in skupnem številu prejetih pulzov. Dokazi glede pred- nosti posameznega tarčnega področja sti- mulacije so nekonsistentni (13, 18, 20, 24, 26–28, 42, 46). Za zdravljenje depresije sta se kot učinkovita izkazala HF-rTMS in 471 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 471 anodna stimulacija s tDCS nad levo dorzo- lateralno prefrontalno možgansko skorjo (13, 14). Poleg tega se je izkazalo, da je dorzo - lateralna prefrontalna možganska skorja pomemben in povezan del možganov, ki je vključen v več področij kognicije in nad- zorovanja vedenja (47–49). Na osnovi teh spoznanj je večina raziskav, ki je proučevala vpliv NIBS na demenco, kot področje sti- mulacije ali vsaj enega izmed področij sti- mulacije, izbrala tudi levo dorzolateralno prefrontalno možgansko skorjo. Glede na razpoložljive podatke stimulacija več podro- čij ni boljša od stimulacije posameznega področja (46). V dveh raziskavah, kjer so primerjali učin- kovitost HF-rTMS v primerjavi z LF-rTMS, so ugotovili, da je učinkovita samo HF-rTMS (27, 44). Frekvence HF-rTMS stimulacije so najpogosteje 10 Hz ali 20 Hz, učinkovitost so ugotovili pri obeh (21, 22, 27, 28, 42). Šte- vilo prejetih pulzov na dan se je gibalo med 1.200 in 3.000. Celokupno število prejetih pulzov se je gibalo med 20.000 in 60.000 pri protokolih z vzdrževalnim zdravljenjem do 70.200 (22, 24, 27). Število dni, ko je pote- kala stimulacija, se je gibalo med 5 in 30, pri vzdrževalnem zdravljenju do 54 (24). Elder in sodelavci so pri tDCS uporabili tok 1,2 mA, vse ostale raziskave pa so upo- rabile anodno stimulacijo s tokom 2 mA. Stimulirali so različna področja možganske skorje, najpogosteje levo dorzolateralno prefrontalno možgansko skorjo. Prav tako se raziskave močno razlikujejo po trajanju posamezne stimulacije in celokupnem tra- janju protokola, ki se giblje od štirih dni do dveh tednov (20, 34–36, 38). Gangemi in sodelavci so edini izvajali stimulacijo dva tedna na mesec v skupnem trajanju osem zaporednih mesecev (50). OmEJITvE mETOd NEINvaZIvNE mOŽGaNSKE STImULacIJE NIBS imajo omejeno učinkovitost glede na stopnjo demence. Dve raziskavi sta pri- merjali učinkovitost rTMS pri bolnikih z blago do zmerno demenco in pri bolnikih z napredovalo demenco pri Alzheimerjevi bolezni. Pri obeh so ugotovili, da je bila sti- mulacija učinkovita pri bolnikih z blago do zmerno demenco, medtem ko pri bolnikih z napredovalo demenco učinkovitosti niso ugotovili (27, 45). NIBS potrebuje sodelovanje bolnika, zato metoda ni primerna za bolnike, pri katerih so vedenjski simptomi, predvsem agitacija in agresija, pretirano izraženi. Potrebna je previdnost pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov, saj so epi- leptični napadi redek, vendar resen zaplet NIBS. Metode tudi niso primerne za bolni- ke, ki imajo v lobanji ali v možganih kovin- ske delce (51). Omejitev NIBS so še specifična znanja, ki jih potrebuje strokovno osebje, da se lahko NIBS varno izvaja. ZaKLJUČEK Zdravljenje VPSD z NIBS je v zadnjih letih predmet številnih raziskav. Poznanih je več načinov in protokolov stimulacije, vendar je glede na dosedanje raziskave pri zdrav ljenju VPSD najuspešnejša metoda rTMS. Več pretežno manjših kliničnih razi- skav je potrdilo, da je rTMS povezana z izbolj- šanjem VPSD, zlasti pri Alzheimerjevi demenci. V raziskavah so ugotovili izbolj- šanje psihičnih simptomov, kot so simpto- mi depresije, anksioznosti in apatije, in vedenjskih simptomov, kot so agitacija, agresija in motnje spanja. Izboljšanja psi- hotičnih simptomov raziskave niso ugo- tovile. Uporaba NIBS zaradi omejenega števila raziskav trenutno še ni splošno raz- širjena, ob nadaljnjem raziskovanju pa morda postane eden izmed dodatnih nači- nov zdravljenja. Za definitivno potrditev uspešnosti metode in uvrstitev v smerni- ce pa bodo potrebne nadaljnje, večje klini- čne raziskave. 472 Blaž Plaznik Šporin, Jurij Bon, Polona Rus Prelog Zdravljenje vedenjskih in psihičnih simptomov … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 472 473 Med Razgl. 2023; 62 (4): LITEraTUra 1. Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov za statistične namene, Avstralska modifikacija (MKB-10-AM). Pregledni seznam bolezni. Šesta izdaja. vol. 2008. n.d. 2. Nichols E, Steinmetz JD, Vollset SE, et al. Estimation of the global prevalence of dementia in 2019 and fore- casted prevalence in 2050: An analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet Public Health. 2022; 7 (2): e105–25. 3. Prince M, Bryce R, Albanese E, et al. The global prevalence of dementia: A systematic review and metaanalysis. Alzheimers Dement. 2013; 9 (1): 63–75.e2. 4. Gauthier S, Cummings J, Ballard C, et al. Management of behavioral problems in Alzheimer’s disease. Int Psychogeriatr. 2010; 22 (3): 346–72. 5. Cerejeira J, Lagarto L, Mukaetova-Ladinska EB. Behavioral and psychological symptoms of dementia. Front Neurol. 2012; 3: 73. 6. Kwon C-Y, Lee B. Prevalence of behavioral and psychological symptoms of dementia in community-dwelling dementia patients: A systematic review. Front Psychiatry. 2021; 12: 741059. 7. Zhao Q-F, Tan L, Wang H-F, et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2016; 190: 264–71 8. Cummings JL, Mega M, Gray K, et al. The neuropsychiatric inventory: Comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology. 1994; 44 (12): 2308. 9. Masopust J, Protopopová D, Vališ M, et al. Treatment of behavioral and psychological symptoms of dementias with psychopharmaceuticals: A review. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018; 14: 1211–20. 10. Kales HC, Valenstein M, Kim HM, et al. Mortality risk in patients with dementia treated with antipsychotics versus other psychiatric medications. Am J Psychiatry. 2007; 164 (10): 1568–76. 11. Sacchetti E, Trifirò G, Caputi A, et al. Risk of stroke with typical and atypical anti-psychotics: A retrospective cohort study including unexposed subjects. J Psychopharmacol. 2008; 22 (1): 39–46. 12. Kleijer B, van Marum R, Egberts A, et al. Risk of cerebrovascular events in elderly users of antipsychotics. J Psychopharmacol. 2009; 23 (8): 909–14. 13. Lefaucheur J-P, Aleman A, Baeken C, et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): An update (2014–2018). Clin Neurophysiol. 2020; 131 (2): 474–528. 14. Lefaucheur J-P, Antal A, Ayache SS, et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of transcranial direct current stimulation (tDCS). Clin Neurophysiol. 2017; 128 (1): 56–92. 15. Nitsche MA, Cohen LG, Wassermann EM, et al. Transcranial direct current stimulation: State of the art 2008. Brain Stimul. 2008; 1 (3): 206–223. 16. Maeda F, Keenan JP, Tormos JM, et al. Modulation of corticospinal excitability by repetitive transcranial magnetic stimulation. Clin Neurophysiol. 2000; 111 (5): 800–805. 17. Huang Y-Z, Edwards MJ, Rounis E, et al. Theta burst stimulation of the human motor cortex. Neuron. 2005; 45 (2): 201–206. 18. Lee J, Choi BH, Oh E, et al. Treatment of Alzheimer’s disease with repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training: A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study. J Clin Neurol. 2016; 12 (1): 57. 19. Suemoto CK, Apolinario D, Nakamura-Palacios EM, et al. Effects of a non-focal plasticity protocol on apathy in moderate Alzheimer’s disease: A randomized, double-blind, sham-controlled trial. Brain Stimul. 2014; 7 (2): 308–13. 20. Elder GJ, Colloby SJ, Firbank MJ, et al. Consecutive sessions of transcranial direct current stimulation do not remediate visual hallucinations in Lewy body dementia: A randomised controlled trial. Alzheimers Res Ther. 2019; 11 (1): 9. 21. Padala PR, Padala KP, Lensing SY, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation for apathy in mild cognitive impairment: A double-blind, randomized, sham-controlled, cross-over pilot study. Psychiatry Res. 2018; 261: 312–8. 22. Padala PR, Boozer EM, Lensing SY, et al. Neuromodulation for apathy in Alzheimer’s disease: A double-blind, randomized, sham-controlled pilot study. J Alzheimers Dis. 2020; 77 (4): 1483–93. 23. Wu X, Ji G-J, Geng Z, et al. Strengthened theta-burst transcranial magnetic stimulation as an adjunctive treatment for Alzheimer’s disease: An open-label pilot study. Brain Stimul. 2020; 13 (2): 484–6. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 473 24. Rabey JM, Dobronevsky E, Aichenbaum S, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training is a safe and effective modality for the treatment of Alzheimer’s disease: A randomized, double-blind study. J Neural Transm. 2013; 120 (5): 813–9. 25. Sabbagh M, Sadowsky C, Tousi B, et al. Effects of a combined transcranial magnetic stimulation (TMS) and cognitive training intervention in patients with Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2020; 16 (4): 641–50. 26. Nguyen J-P, Suarez A, Kemoun G, et al. Repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training for the treatment of Alzheimer’s disease. Neurophysiol Clin. 2017; 47 (1): 47–53. 27. Ahmed MA, Darwish ES, Khedr EM, et al. Effects of low versus high frequencies of repetitive transcranial magnetic stimulation on cognitive function and cortical excitability in Alzheimer’s dementia. J Neurol. 2012; 259 (1): 83–92. 28. Zhang F, Qin Y, Xie L, et al. High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training improves cognitive function and cortical metabolic ratios in Alzheimer’s disease. J Neural Transm. 2019; 126 (8): 1081–94. 29. Lin Y, Jiang W-J, Shan P-Y, et al. The role of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) in the treatment of cognitive impairment in patients with Alzheimer’s disease: A systematic review and meta-analysis. J Neurol Sci. 2019; 398: 184–191. 30. Teselink J, Bawa KK, Koo GK, et al. Efficacy of non-invasive brain stimulation on global cognition and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment: A meta-analysis and systematic review. Ageing Res Rev. 2021; 72: 101499. 31. Majdi A, van Boekholdt L, Sadigh-Eteghad S, et al. A systematic review and meta-analysis of transcranial direct-current stimulation effects on cognitive function in patients with Alzheimer’s disease. Mol Psychiatry. 2022; 27 (4): 2000–9. 32. Vacas SM, Stella F, Loureiro JC, et al. Noninvasive brain stimulation for behavioural and psychological symptoms of dementia: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Geriatric Psychiatry. 2019; 34 (9): 1336–45. 33. Wang X, Mao Z, Yu X. The role of noninvasive brain stimulation for behavioral and psychological symptoms of dementia: A systematic review and meta-analysis. Neurol Sci. 2020; 41 (5): 1063–74. 34. Cotelli M, Manenti R, Brambilla M, et al. Anodal tDCS during face-name associations memory training in Alzheimer’s patients. Front Aging Neurosci. 2014; 6: 38. 35. Khedr EM, Salama RH, Abdel Hameed M, et al. Therapeutic role of transcranial direct current stimulation in Alzheimer disease patients: Double-blind, placebo-controlled clinical trial. Neurorehabil Neural Repair. 2019; 33 (5): 384–94. 36. Ferrucci R, Mrakic-Sposta S, Gardini S, et al. Behavioral and neurophysiological effects of transcranial direct current stimulation (tDCS) in fronto-temporal dementia. Front Behav Neurosci. 2018; 12: 235. 37. Benussi A, Dell’Era V, Cosseddu M, et al. Transcranial stimulation in frontotemporal dementia: A random- ized, double-blind, sham-controlled trial. Alzheimers Dementia. 2020; 6 (1): e12033. 38. Cotelli M, Manenti R, Petesi M, et al. Treatment of primary progressive aphasias by transcranial direct current stimulation combined with language training. J Alzheimers Dis. 2014; 39 (4): 799–808. 39. Bagattini C, Zanni M, Barocco F, et al. Enhancing cognitive training effects in Alzheimer’s disease: rTMS as an add-on treatment. Brain Stimul. 2020; 13 (6): 1655–64. 40. Rabey JM, Dobronevsky E. Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) combined with cognitive training is a safe and effective modality for the treatment of Alzheimer’s disease: Clinical experience. J Neural Transm. 2016; 123 (12): 1449–55. 41. Bentwich J, Dobronevsky E, Aichenbaum S, et al. Beneficial effect of repetitive transcranial magnetic stimulation combined with cognitive training for the treatment of Alzheimer’s disease: A proof of concept study. J Neural Transm. 2011; 118 (3): 463–71. 42. Wu Y, Xu W, Liu X, et al. Adjunctive treatment with high frequency repetitive transcranial magnetic stimulation for the behavioral and psychological symptoms of patients with Alzheimer’s disease: A randomized, double-blind, sham-controlled study. Shanghai Arch Psychiatry. 2015; 27 (5): 280–8. 43. Zhou X, Wang Y, Lv S, et al. Transcranial magnetic stimulation for sleep disorders in Alzheimer’s disease: A double-blind, randomized, and sham-controlled pilot study. Neurosci Lett. 2022; 766: 136337. 44. Jiang W, Wu Z, Wen L, et al. The Efficacy of high- or low-frequency transcranial magnetic stimulation in Alzheimer’s disease patients with behavioral and psychological symptoms of dementia. Adv Ther. 2022; 39 (1): 286–95. 45. Wu X, Ji G-J, Geng Z, et al. Accelerated intermittent theta-burst stimulation broadly ameliorates symptoms and cognition in Alzheimer’s disease: A randomized controlled trial. Brain Stimul. 2022; 15 (1): 35–45. 474 Blaž Plaznik Šporin, Jurij Bon, Polona Rus Prelog Zdravljenje vedenjskih in psihičnih simptomov … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 474 46. Alcalá-Lozano R, Morelos-Santana E, Cortés-Sotres JF, et al. Similar clinical improvement and maintenance after rTMS at 5 Hz using a simple vs. complex protocol in Alzheimer’s disease. Brain Stimul. 2018; 11 (3): 625–7. 47. Kumar S, Zomorrodi R, Ghazala Z, et al. Extent of dorsolateral prefrontal cortex plasticity and its association with working memory in patients with Alzheimer disease. JAMA Psychiatry. 2017; 74 (12): 1266–74. 48. Kaufman LD, Pratt J, Levine B, et al. Executive deficits detected in mild Alzheimer’s disease using the antisaccade task. Brain Behav. 2012; 2 (1): 15–21. 49. Trzepacz PT, Yu P, Bhamidipati PK, et al. Frontolimbic atrophy is associated with agitation and aggression in mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2013; 9 (Suppl 5): S9–104.e1. 50. Gangemi A, Colombo B, Fabio RA. Effects of short- and long-term neurostimulation (tDCS) on Alzheimer’s disease patients: Two randomized studies. Aging Clin Exp Res. 2021; 33 (2): 383–90. 51. Taylor R, Galvez V, Loo C. Transcranial magnetic stimulation (TMS) safety: A practical guide for psychiatrists. Australas Psychiatry. 2018; 26 (2): 189–92. Prispelo 7. 7. 2022 475 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 475 476 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 476 Nejc Kastelic 1 , Gregor Kavčič 2 , Matevž Bajuk 3 Kirurški pristopi do kolčnega sklepa pri vstavitvi totalne endoproteze kolka Surgical Approaches to the Hip Joint in Total Hip Replacement Surgery IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: kirurgija kolka, endoproteza kolka, direktni anteriorni pristop, posteriorni pristop, anterolateralni pristop, direktni lateralni pristop Vstavitev totalne kolčne endoproteze je eden izmed najuspešnejših in najpogostejših orto- pedskih kirurških posegov na svetu. Rezultati kirurškega posega so se sčasoma močno izboljšali, k čemur je najbolj pripomogel razvoj modernih kolčnih protez in novih kirur- ških tehnik. Pri tem so veliko vlogo igrali tudi različni kirurški pristopi do kolčnega skle- pa. Za vstavitev kolčne proteze uporabljamo direktni anteriorni, posteriorni, direktni lateralni in anterolateralni pristop. Globalno je še zmeraj najpogostejši posteriorni pristop, ki pote- ka skozi m. gluteus maximus in zunanje rotatorje kolka. Zagotavlja dobro vidljivost in dober dostop do struktur, a predstavlja enega izmed bolj invazivnih pristopov, prav tako pa ga spremlja razmeroma veliko število izpahov proteze kolka. Vedno bolj priljubljen posta- ja direktni anteriorni pristop, ki poteka v razmiku med m. sartorius in m. tensor fasciae latae. Je tehnično precej zahteven, a hkrati najmanj invaziven, zato je čas rehabilitacije pri tem pristopu najkrajši, povezan pa je z zelo majhnim številom izpahov po kirurškem posegu. Anterolateralni pristop, ki poteka v razmiku med m. gluteus medius in m. tensor fasciae latae, predstavlja minimalno invazivni pristop s kratko rehabilitacijo in majhnim številom izpahov po kirurškem posegu, vendar je tako kot direktni anteriorni pristop teh- nično zahteven. Direktni lateralni pristop poteka skozi m. gluteus medius in zato predstavlja enega bolj invazivnih pristopov. Incidenca izpahov po kirurškem posegu je zelo majhna, možne pa so poškodbe struktur, potrebnih za abdukcijo kolka. Medialni pristop, ki pote- ka med adduktorji kolka, je minimalno invaziven pristop, ki ga uporabljamo pri posebnih indikacijah. 1 Nejc Kastelic, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; nejckastelic440@gmail.com 2 Gregor Kavčič, dr. med., Oddelek za ortopedsko kirurgijo, Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska cesta 1, 8000 Novo mesto 3 Matevž Bajuk, dr. med., Oddelek za ortopedsko kirurgijo, Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska cesta 1, 8000 Novo mesto 477 Med Razgl. 2023; 62 (4): 477–89 • 10.61300/mr6204e11 • Pregledni članek mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 477 abSTracT KEY WORDS: arthroplasty, hip replacement, hip prosthesis, anterior approach, posterior approach, anterolateral approach, lateral approach Total hip arthroplasty is one of the most successful and most commonly performed ortho- pedic surgeries all over the world. The results of the surgery have improved rapidly over time, most notably due to improved hip prosthesis design and better surgical techniques. Different surgical approaches to the hip joint have also proved crucial in improving the results of the surgery. Today, the anterior, posterior, direct lateral, and anterolateral approac- hes are the most commonly used. The posterior approach (through the m. gluteus maxi- mus and external hip rotator tendons) ensures great visibility and access to the structures and remains the most commonly used globally. It is one of the more invasive approac- hes, though, followed by long rehabilitation times and relatively high postoperative dislo- cation rates. The direct anterior approach is gaining in importance and popularity and is the least invasive of the approaches. It takes place in the interval between m. sartorius and m. tensor fasciae latae. It is one of the most demanding approaches technically, but at the same time the least invasive, and therefore provides the shortest rehabilitation times, and is associated with very low postoperative dislocation rates. The anterolateral approach, which takes place in the interval between m. tensor fasciae latae and m. gluteus medius, is also one of the least invasive approaches with short rehabilitation times and low postoperative dislocation rates, but, like the anterolateral approach, it is demanding technically. The direct lateral approach (through the m. gluteus medius) is one of the more invasive approaches. It has very low postoperative dislocation rates, but it is accompa- nied by longer rehabilitation times and greater possibillity of damage to the abductoral structures. The medial approach takes place between the thigh adductors and is reserved for special indications only. pristopi do kolčnega sklepa. V svetu se naj- pogosteje uporabljajo posteriorni, direk- tni lateralni in direktni anteriorni pristop, manj pogosto pa še anterolateralni in medial- ni pristop (slika 1) (4, 5). POSTErIOrNI PrISTOP Posteriorni pristop do kolčnega sklepa je trenutno v svetovnem merilu najpogostej- ši pristop za vstavitev totalne endoprote- ze kolka (6). Začetki njegove uporabe segajo v 19. stoletje, ko sta ga predstavila E. T. Kocher in B. von Langenbeck, v 50. letih 20. stoletja pa ga je prilagodil A. T. Moore. Pogosto ga imenujemo tudi Moorov pristop ali Southern pristop (5, 7). Za posteriorni pristop mora bolnik leža- ti na boku na navadni kirurški mizi. Ko dose- 478 Nejc Kastelic, Gregor Kavčič, Matevž Bajuk Kirurški pristopi do kolčnega sklepa pri vstavitvi totalne … UvOd Vstavitev totalne endoproteze kolka je v 20. stoletju postala eden izmed najpogostejših in najuspešnejših kirurških posegov v orto- pediji (1). Prve moderne kirurške posege je v 50. letih 20. stoletja opravil angleški ortopedski kirurg John Charnley, vendar so bile zaradi slabših lastnosti materialov in oblike protez večinoma manj uspešne (1, 2–3). Z razvojem novejših in boljših ob - delav materialov, novim znanjem o bio- mehaniki umetnega kolčnega sklepa in razvojem kirurških tehnik je vstavitev total- ne endoproteze kolka postala zelo varen in uspešen kirurški poseg, ki bolnikom močno izboljša kakovost življenja (1, 2–3). Z uve- ljavljenjem minimalno invazivne kirurgi- je so se v ortopediji razvili številni kirurški mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 478 žemo optimalen položaj za kirurški poseg, ta položaj zavarujemo s štirimi oblazinje- nimi držali. Nameščeni morajo biti na pubično simfizo in prsni koš na sprednji strani ter na ravni lopatic in križnice na hrbtni strani. Kožni rez začnemo približno 5cm distal- no od trochanter major femoris (TMF) nad diafizo femurja. Nadaljujemo ga do TMF, kjer zavijemo proti spina illiaca posterior superior (slika 2). Plasti kože in podkožne- ga maščevja sledita fascia lata, ki obdaja m. gluteus maximus, in tractus iliotibialis, ki ju longitudinalno prekinemo. Sledi topo raz- piranje m. gluteus maximus, dokler si ne pri- kažemo kratkih zunanjih rotatorjev kolka. Po razpoznavi m. piriformis in ostalih zuna- njih rotatorjev opravimo tenotomijo zuna- njih rotatorjev kolka blizu njihovega narastišča na TMF. Kite zunanjih rotatorjev nato označimo s šivi, ki kasneje omogočijo lažjo rekonstrukcijo. Vseskozi je potrebna previdnost zaradi bližnjega poteka n. ischia- dicus, ki se nahaja posteriorno od kratkih zunanjih rotatorjev kolka. Pod zunanjimi rotatorji leži posteriorni del sklepne kapsule kolka, v katerega zarežemo v obliki črke T. Notranja rotacija, fleksija in addukcija nato omogočijo izpah glave femurja iz acetabu- luma, čemur sledi osteotomija vratu femur- ja z oscilizacijsko žago in odstranitev femoralne glave. Nadaljujemo s preparacijo acetabuluma, za katero je treba najprej zagotoviti ustrezno vidljivost in dostop, kar dosežemo s postavitvijo treh retraktorjev. Iz acetabuluma nato odstranimo labrum in ligamentum capitis femoris. V naslednjem koraku s posebnim vrtalnikom pripravimo ležišče za acetabularno čašico, ki jo nato v pravilnem položaju vstavimo v pripra- vljeno ležišče. Po vstavitvi acetabularne čašice nogo notranje rotiramo, flektiramo in adducira- mo za čim boljšo preglednost in dostop do 479 Med Razgl. 2023; 62 (4): Direktni anteriorni pristop Direktni anteralni pristop Posteriorni pristop m. gluteus maximus n. ischiadicus zunanji rotatorji kolka MEDIALNO glava femurja acetabulum n. femoralis m. rectus femoris m. sartorius n. femoris cutaneus lateralis ANTERIORNO POSTERIORNO m. tensor fascie late Anterolateralni pristop LATERALNO Slika 1. Shema različnih pristopov do kolčnega sklepa. Direktni anteriorni pristop poteka v razmiku med m. tensor fascie late in m. sartorius. Anterolateralni pristop poteka v razmiku med m. tensor fascie late in m. gluteus medius. Direktni lateralni pristop poteka skozi m. gluteus medius. Posteriorni pristop poteka skozi m. gluteus maximus in zunanje rotatorje kolka. Slika je ustvarjena s programsko opremo BioRender.com. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 479 proksimalnega dela femurja. Sledi pre- paracija femoralnega kanala, ki jo opravi- mo s posebnimi frezami za pripravo ležišča femoralne komponente. Ko dosežemo pri- merno velikost freze za pripravo femoral- nega kanala, lahko s pritrditvijo različnih velikosti poskusnih vratov in glav na frezo preverimo stabilnost in dolžino nog ter tako izberemo najprimernejše velikosti kompo- nent. Ob zadovoljivem rezultatu odstranimo frezo ter vstavimo originalno femoralno komponento in glavo, čemur sledi šivanje posteriorne sklepne kapsule in rekonstrukcija kratkih zunanjih rotatorjev kolka. Nadaljujemo s šivanjem fascia lata, tractus iliotibialis, podkožnih tkiv in kože (5, 7). Kot vsak pristop do kolčnega sklepa ima tudi posteriorni pristop številne prednosti in slabosti. Ena izmed glavnih slabosti je invazivnost posega, saj med kirurškim posegom prerežemo tetive kratkih zunanjih rotatorjev kolka. Večja invazivnost prispe- va k daljši bolnišnični oskrbi v primerjavi z direktnim anteriornim pristopom, hkra- ti pa pomeni daljše okrevanje in višjo pov- prečno stopnjo bolečine po kirurškem pose- gu po vizualni analogni lestvici (Visual Analogue Scale, VAS) (5,7–8). Druga slabost je večja incidenca izpahov endoproteze kolka, ki znaša 1–5 %, poveča pa se z opu- stitvijo rekonstrukcije zunanjih rotatorjev kolka. Ob rekonstrukciji sklepne kapsule se stopnja izpahov po kirurškem posegu pri posteriornem pristopu ne razlikuje pomemb - no od stopnje izpahov pri drugih pristopih (8, 9). Tveganju za poškodbo sta izposta- vljena tudi n. ischiadicus in a. glutealis infe- rior, saj oba potekata pod m. piriformis. Posteriorni pristop ima tudi številne prednosti, kot so manj strma krivulja uče- nja, dobra dostopnost in vidljivost struktur med kirurškim posegom ter manj okužb po posegu (7, 10). dIrEKTNI LaTEraLNI PrISTOP Direktni lateralni pristop je eden izmed kla- sičnih in drugi najpogostejši pristop v sve- tovnem merilu za vstavitev proteze kolka (6, 11). Moderen in še danes priljubljen pristop je leta 1982 opisal K. Hardinge (12). V literaturi ga pogosto imenujejo tudi transglutealni pristop (5). 480 Nejc Kastelic, Gregor Kavčič, Matevž Bajuk Kirurški pristopi do kolčnega sklepa pri vstavitvi totalne … A SIAS B TM Slika 2. Kožni rez za posteriorni pristop. Rez se začne 5 cm distalno od trochanter major (B) in poteka vzpo- redno s femurjem do trochanter major (TM), kjer zavije proti spina illiaca posterior superior in se nadaljuje še 6 cm proksimalno (A). SIAS – spina illiaca anterior superior, TM – trochanter major mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 480 Pri direktnem lateralnem pristopu lahko bolnik leži na hrbtu. Kirurški poseg začne- mo s kožnim rezom, ki poteka od točke 3–5 cm proksimalno od TMF do točke, ki je približno 5–8 cm distalno od TMF, vsesko- zi vzporedno s potekom femurja (slika 3). Sledi preparacija podkožnega tkiva do fasci- je. Nato v liniji med m. tensor fasciae latae in m. gluteus maximus zarežemo v fascia lata, ki jo odmaknemo z retraktorjem. Prikažeta se tetiva in mišica m. gluteus medius, ki jo vzporedno z mišičnimi vlakni topo preki- nemo na sredini med anteriornim in poste- riornim robom mišice. Prekinitev začnemo ob TMF in jo nadaljujemo 3–5 cm proksi- malno. Nadaljujemo s topo prekinitvijo m. vastus lateralis, ki jo proksimalno nadalju- jemo do začetka prekinitve na m. gluteus medius, distalno pa jo nadaljujemo do na - rastišča m. vastus lateralis na linea aspera. Z retraktorji nato od femurja odmaknemo anteriorna dela m. gluteus medius in m. vastus lateralis, kar nam omogoči, da topo razpremo še spodaj ležeči m. gluteus mini- mus in nato v smeri poteka prekinitve miši- ce zarežemo v sklepno kapsulo. Anteriorni del m. gluteus medius in m. gluteus minimus ter anteriorni del sklepne kapsule in m. vastus lateralis nato z retraktorjem dvigne- mo od vratu femurja. Ko odstranimo labrum in postane viden inferiorni del vratu femur- ja, sledi izpah glave femurja s trakcijo, zunanjo rotacijo in addukcijo. Ko je glava femurja izpahnjena iz acetabuluma, opra- vimo osteotomijo vratu femurja ter odstra- nimo glavo femurja. S pomočjo retraktor- jev nato zagotovimo optimalno vidljivost in dostop do acetabuluma, iz katerega nato odstranimo še preostanek labruma in liga- mentum capitis femoris. S posebnim vrtal- nikom nato pripravimo ležišče za aceta- bularno čašico in jo v pravilnem položaju vstavimo v acetabulum. Po vstavitvi acetabularne čašice nogo namestimo v položaj zunanje rotacije in maksimalne addukcije z 90-stopinjsko flek- sijo v kolenu z namenom prikaza vstopa v femoralni kanal. Sledi postavitev retrak- torjev na medialno stran femurja ter poste- riorno od TMF, kar nam zagotovi primeren dostop za vstavitev frez za pripravo ležiš- ča za femoralno komponento. Ko dosežemo 481 Med Razgl. 2023; 62 (4): B TM A SIAS Slika 3. Kožni rez pri direktnem lateralnem pristopu. Rez poteka od točke 3–5 cm proksimalno od trochanter major (A) do točke 5–8 cm distalno od trochanter major (B), vseskozi vzporedno s femurjem. SIAS – spina illiaca anterior superior, TM – trochanter major. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 481 zadovoljivo velikost freze, nanjo pritrdimo različne velikosti poskusnih vratov in glav ter tako preverimo stabilnost in dolžino noge. Ob zadovoljivem rezultatu odstrani- mo frezo in vstavimo originalno femoralno komponento in glavo primernih velikosti. M. gluteus medius in m. gluteus minimus ter anteriorni del m. vastus lateralis ob zaključ- ku kirurškega posega anatomsko re - konstruiramo. Na koncu zašijemo fascia lata in tractus iliotibialis ter podkožno tkivo in kožo (5, 7). Ena izmed prednosti direktnega late- ralnega pristopa je nizka stopnja izpahov po kirurškem posegu. Poročana incidenca je 0,4–0,55 %, kar je v primerjavi s posterior- nim pristopom zelo dober rezultat (13, 14). Prednosti direktnega lateralnega pristopa sta tudi dobra vidljivost in olajšan prikaz struktur (5, 7). Glavna slabost direktnega lateralnega pristopa je slabše delovanje struktur, potrebnih za abdukcijo kolka, po kirurškem posegu. Pojavi se pri 4–20 % bolnikov po opravljenem posegu in povzroča šibkost abduktornih mišic, lahko pa tudi Trendelen - burgov znak, šepanje in peritrohanterno bolečino. Šibkost abduktorjev kolka po - vzročajo (13, 15–19): • slaba rekonstrukcija tetiv, • kronična degeneracija tetive m. gluteus medius ali • nepopravljive poškodbe tetiv ali n. gluteus superior (ki poteka med m. gluteus medius in m. gluteus minimus), povzročene med kirurškim posegom. dIrEKTNI aNTErIOrNI PrISTOP Direktni anteriorni pristop je prvič opisal M. N. Smith-Petersen v 40. letih 20. stole- tja. V zadnjem času postaja vse bolj pri - ljubljen, saj sodi med najmanj invazivne kolčne pristope. Poteka v razmiku med m. tensor fasciae latae in m. sartorius (5, 7, 20). Lahko ga izvedemo na navadni kirurški mizi ali pa na trakcijski mizi leže na hrbtu. Rez začnemo 2 cm lateralno in 2 cm distalno od spina illiaca anterior superior in poteka vzporedno s femurjem. Dolžina kož- nega reza je 10–15 cm (slika 4), nato pre- kinemo podkožno tkivo do m. tensor fasciae latae. V tem področju se nahaja tudi n. cutaneous femoris lateralis. Ko si prikažemo fascijo, ki ovija m. tensor fasciae latae, v fasci- jo longitudinalno zarežemo, čemur sledi topo razmikanje mišic. Lateralno je m. tensor fasciae latae, medialno pa sta m. sartorius in m. rectus femoris. Retraktorja nato na - mestimo superiorno in inferiorno na vrat femurja ter v naslednjem koraku opravimo koagulacijo vej a. circumflexa femoris. Tretji retraktor namestimo na anteriorno steno acetabuluma, nato pa v obliki črke H za - režemo v sklepno kapsulo ter odstranimo anteriorno polovico in superiorni del sklep- ne kapsule. Ob zadostni vidljivosti in dobrem dostopu opravimo osteotomijo vratu femur- ja in odstranimo glavo femurja. Po odstra- nitvi glave femurja iz acetabuluma odstra- nimo še labrum in ligamentum capitis femoris ter pripravimo ležišče za acetabularno kom- ponento proteze s posebnim vrtalnikom, nato pa v pravilnem položaju v ležišče vsta- vimo še acetabularno čašico. Po vstavitvi acetabularne čašice sledi preparacija femurja, ki je pri anteriornem pristopu najzahtevnejši del kirurškega po - sega. Za primerno vidljivost in dostop do femurja je nogo treba namestiti v položaj štirice (angl. figure of four). Noga je v 20–30- stopinjski addukciji, hkrati pa izvajamo zunanjo rotacijo femurja (tako da nogo, na kateri izvajamo poseg, z delno flektiranim kolenom položimo pod drugo nogo). Prvi retraktor namestimo posteriorno na TMF, drugi pa na medialno stran femurja. Ko dosežemo želeni položaj, začnemo s sproš- čanjem posteriorne kapsule, da bi dosegli dvig femurja s prvim retraktorjem. Ob pra- vilnem položaju je femoralni kanal dvignjen dovolj, da vanj lahko vstavimo posebno frezo za preparacijo ležišča femoralne kom- ponente. Ob nezadostnem dvigu femurja 482 Nejc Kastelic, Gregor Kavčič, Matevž Bajuk Kirurški pristopi do kolčnega sklepa pri vstavitvi totalne … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 482 obstaja možnost zloma TMF. Ko dosežemo ustrezno velikost freze, nanjo pritrdimo različne velikosti poskusnih vratov in glav in z njimi preverimo stabilnost in dolžino nog ter izberemo najprimernejše velikosti komponent. Ob zadovoljivem rezultatu nato odstranimo frezo in vstavimo originalno femoralno komponento ter glavo ter rano stopenjsko zapremo. Najprej zašijemo fasci- jo m. tensor fasciae latae, nato pa še podko- žje in kožo (20). Ena izmed prednosti direktnega ante- riornega pristopa je nizka stopnja izpahov kolka po posegu, ki znaša 0,6–1,5 %, kar je primerljivo s stopnjo izpahov po direktnem lateralnem pristopu in manj kot pri poste- riornem pristopu (21–23). Prednost pristo- pa je tudi relativno majhna invazivnost, saj poteka v anatomskemu razmiku med m. ten- sor fasciae latae in m. sartorius in večinoma ne zahteva prekinjanja mišic. Bolniki imajo po opravljenem anteriornem pristopu v pri- merjavi z drugimi tudi krajši čas rehabili- tacije in po šestih tednih od kirurškega pose- ga kažejo boljše rezultate pri vprašalnikih, kot sta Harrisov točkovnik za kolk (Harris Hip Score, HSS) in indeks osteoartritisa uni- verz Zahodnega Ontaria in McMaster (The Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index, WOMAC), ki se uporablja- ta za oceno funkcionalnosti sklepa in kva- litete življenja po kirurškem posegu. Razlike po dveh letih od posega izginejo (23–28). Ena izmed slabosti anteriornega pri- stopa je strma krivulja učenja, zaradi težje dostopnosti tkiv in slabše vidljivosti med celotnim kirurškim posegom. Zaradi teh- nične zahtevnosti kirurškega posega obsta- ja na začetku krivulje učenja večja možnost zlomov med posegom (intraoperacijski zlomi), predvsem TMF, a se ta z izurjenostjo kirurga izenači z drugimi pristopi (20). Pri anteriornem pristopu je mogoča tudi poškodba n. cutaneus femoris lateralis, ki se zgodi v 15–80% kirurških posegov in lahko vodi v slabšo povrhnjo občutljivost na late- ralnem delu stegna, redko pa se pojavijo parestezije in področne bolečine (29, 30). 483 Med Razgl. 2023; 62 (4): B TM A SIAS Slika 4. Kožni rez pri direktnem anteriornem pristopu. Rez se začne 2 cm lateralno in distalno od spina illiaca anterior superior (A) in poteka vzporedno s femurjem 10–15 cm (B). SIAS – spina illiaca anterior superior, TM – trochanter major. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 483 aNTErOLaTEraLNI PrISTOP Anterolateralni pristop do kolčnega sklepa je prvi opisal britanski kirurg R. Watson- Jones že leta 1936. Sčasoma se je razvil minimalno invazivni anterolateralni pri- stop, ki je danes globalno gledano eden izmed manj pogostih pristopov za vstavi- tev kolčne proteze, vendar zaradi svoje minimalne invazivnosti v zadnjih letih postaja bolj priljubljen. Pristop poteka v razmiku med m. gluteus medius in m. ten- sor fasciae latae. Izvedemo ga ob ležanju bol- nika na boku ali pa na hrbtu, slednje je v zadnjem času pogostejše (31). Rez začnemo 2–3 cm posteriorno in distalno od spina illiaca anterior superior in nadaljujemo proti TMF, kjer ga ob začetku femoralne diafize končamo (slika 5). Rez poglobimo skozi plast podkožnega maščevja in fascia lata, vzporedno s kožnim rezom. Nato razmaknemo m. tensor fasciae latae in m. gluteus medius, dokler se ne razkrije sklepna kapsula. Retraktorje postavimo na anteriorno steno acetabuluma in na poste- riorno ter anteriorno stran vratu femurja. Nadaljujemo s hemostazo vej a. circumlexa femoris lateralis in čiščenjem mehkih tkiv za čim boljšo vidljivost in dober dostop do sklepne kapsule, nato v obliki črke H iz - režemo anteriorno sklepno kapsulo. Ko dosežemo zadovoljivo vidljivost in dostop do femoralnega vratu in glave, opravimo dve vzporedni osteotomiji femoralnega vratu in odstranimo vmesni del kosti. V nadaljevanju odstranimo glavo femurja in z naslednjim korakom sprostimo sklep- no kapsulo in ligamentum iliofemorale do posteriorne sklepne kapsule (za ta korak je potrebna namestitev noge v rahlo adduk- cijo). Aceta bulum je v tej fazi dostopen in dobro viden, kar omogoči odstranitev labru- ma in ligamentum capitis femoris ter pripravo ležišča acetabularne čašice s posebnim vrtalnikom in vstavitev acetabularne čaši- ce v pravilnem položaju. Vstavitvi acetabularne čašice sledi pre- paracija femurja. Nogo, na kateri izvajamo poseg, postavimo v položaj rahle fleksije, addukcije in zunanje rotacije s kolenom, flektiranim do 90 stopinj. Sprva sprostimo ostanke superiorne sklepne kapsule, čemur sledi umik m. gluteus medius in m. gluteus minimus z retraktorjem. Postavimo ga late- ralno na TMF, dokler ne dosežemo ustrez- 484 Nejc Kastelic, Gregor Kavčič, Matevž Bajuk Kirurški pristopi do kolčnega sklepa pri vstavitvi totalne … B A TM SIAS Slika 5. Kožni rez za anterolateralni pristop. Rez se začne 2–3 cm posteriorno in distalno od spina illiaca anterior superior (A) in se nadaljuje proti trochanter major (TM), kjer zavije vzporedno s femurjem in se ob začetku femoralne diafize konča (B). SIAS – spina illiaca anterior superior, TM – trochanter major. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 484 nega dostopa in vidljivosti osteotomirane- ga vratu femurja. S posebnimi frezami, ki zavarujejo anteriorni fascikel m. gluteus medius, opravimo preparacijo femoralnega kanala in ob dosegu primerne velikosti freze z različnimi velikostmi poskusnih vratov in glav preverimo stabilnost in dol- žino nog. Ob zadovoljivem rezultatu odstra- nimo frezo in vstavimo originalno femo- ralno komponento in glavo. Nato rano stopenjsko zapremo, pri čemer najprej zaši- jemo fascia lata, nato podkožno tkivo in nazadnje kožo (31). Prednost anterolateralnega pristopa je nizka incidenca izpahov po posegu, ki je pri- merljiva z incidenco izpahov pri direktnem lateralnem in anteriornem pristopu. Nizka incidenca izpahov po posegu je značilna za anteriorne pristope (kot sta anterolateral- ni in direktni anteriorni pristop), saj se pri njih ohranijo statični stabilizatorji kolka (posteriorna sklepna kapsula). Prav tako minimalna invazivnost anterolateralnega pristopa pomeni krajši čas bolnišnične oskrbe, kasneje pa hitrejšo rehabilitacijo in okrevanje. Tudi pogostost poškodbe n. glu- teus superior je pri anterolateralnem pri- stopu manjša kot pri direktnem lateralnem, bolniki pa imajo posledično manj težav s hojo (22, 31–35). Ena izmed slabosti anterolateralnega pristopa je razmeroma pogost zlom TMF. Raziskave navajajo, da se pojavi pri do 0,5% primerov, odstotek pa se zmanjša z izurje- nostjo kirurga. Pristop je tehnično zahteven, pri čemer največjo težavo predstavlja dostop do femurja, ki ga otežuje m. gluteus medius. Slabost pristopa pa predstavlja tudi bliži- na abduktornih mišic in kit ter n. gluteus superior, kar poveča možnost za njihove poškodbe, ki vodijo v težave s hojo po kirur- škem posegu (31). mEdIaLNI PrISTOP Medialni pristop do kolčnega sklepa je prvi opisal K. Ludloff že leta 1908. Zaradi tehnične zahtevnosti, omejene vidljivosti in slabšega dostopa do struktur se medialni pri- stop uporablja razmeroma redko. Z medial- nim minimalno invazivnim pristopom lahko dostopamo do: • trochanter minor femoris, • kite m. psoas, • inferiornih delov femoralnega vratu in glave ter • anteriorne stene acetabuluma in labruma. Uporablja se predvsem za zdravljenje beni- gnih tumorjev, intraartikularnega kirur- škega posega (kot sta resekcija osteofitov in šivanje labruma) ter rekonstrukcije in sprostitve kite m. psoas (4). Bolnik sprva leži na hrbtu z nogo v polo- žaju fleksije, abdukcije in zunanje rotacije. Rez začnemo v intertriginozni regiji in sledimo m. adductor longus približno 6 cm. Nadaljujemo z rezom v aponevrozo m. adductor longus in topim razpiranjem ter razmikanjem vseh adduktorjev kolka. Po uspešnem razmiku adduktorjev postavimo retraktor na trochanter minor femoris, kar nam omogoči dostop do trochanter minor in kite m. psoas. Za dostop do kapsule in kol- čnega sklepa moramo retraktor premakni- ti tako, da odmakne tudi kito m. psoas lateralno in nam s tem omogoči dostop do sklepne kapsule in sklepa. Drugi retraktor postavimo na anterosuperiorno steno aceta - buluma za boljšo vidljivost in dostop do sklepa. Sledi vrez v kapsulo v obliki črke H in namestitev retraktorjev intraartiku- larno. Postavimo jih na superiorno in infe- riorno stran vratu femurja, medialno pa na anteriorno steno acetabuluma. Ko je sklep odprt in dostopen, opravimo načrtovan poseg. Rano nato zapremo, pri čemer je pomembno šivanje sklepne kapsule in apo- nevroze m. adductor longus. Kirurški poseg zaključimo s šivanjem podkožnega tkiva in kože (4). Zaradi omejenih indikacij je medialni pristop redko uporabljen. Ker poteka v med- živčnih in medmišičnih razmikih, je mini- malno invaziven in ob pravilni izvedbi 485 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 485 predstavlja (za popravo zgoraj omenjenih patologij) varen pristop do kolčnega sklepa. V bližini območja pristopa so sicer števil- ne pomembne strukture, kot so n. obtura- torius anterior, n. obturatorius posterior in a. pudenda interna. Prekinitev katere od ome- njenih struktur povzroča hude težave, zato je kljub relativni varnosti pri uporabi tega pristopa potrebna velika pazljivost (4). PrImErJava KIrUršKIH PrISTOPOv dO KOLČNEGa SKLEPa Med opisanimi kirurškimi pristopi do kol- čnega sklepa lahko opazimo veliko podob- nosti in razlik, ki začnejo nastajati že pri položaju bolnika za kirurški poseg, pred- vsem pa nastanejo zaradi različnih potekov skozi različne anatomske strukture (slika 1). Med najbolj invazivnimi je posteriorni pri- stop skozi m. gluteus maximus in zunanje rotatorje kolka, vendar pa je ta pristop zara- di svoje manjše tehnične zahtevnosti še vedno najpogosteje uporabljen pristop na svetu (6). Posteriorni pristop se od drugih razlikuje tudi po položaju bolnika za kirur- ški poseg, saj ta leži na boku. Nekoliko manj invaziven pristop je direktni lateralni pri- stop, pri katerem do sklepa dostopamo skozi m. gluteus medius. Največja prednost 486 Nejc Kastelic, Gregor Kavčič, Matevž Bajuk Kirurški pristopi do kolčnega sklepa pri vstavitvi totalne … Tabela 1. Prednosti in slabosti različnih pristopov do kolčnega sklepa. Pristop Prednosti Slabosti Posteriorni • tehnično manj zahteven pristop • večja stopnja izpahov po posegu, (manj strma krivulja učenja), • prekinitev kratkih zunanjih • dobra dostopnost tkiv in dobra rotatorjev kolka, vidljivost med kirurškim posegom, • daljši čas bolnišnične oskrbe in • možnost težjih revizij okrevanja, (ponovni kirurški posegi), • več bolečin po kirurškem posegu, • izognitev prekinitvi abduktorjev kolka. • možnost pareze n. ischiadicus. Direktni lateralni • nizka incidenca izpahov po posegu, • invazivnost zaradi potrebne • dobra dostopnost in dober prikaz prekinitve mišic, struktur med kirurškim posegom, • slabše delovanje abduktornega • kratka krivulja učenja, aparata kolka po posegu, • možnost podaljšave reza za širši pristop. • možnost pareze n. gluteus superior. Direktni anteriorni • nizka incidenca izpahov po posegu, • strma krivulja učenja, • ohranitev abduktorjev kolka, • tehnična zahtevnost, • minimalna invazivnost zaradi • večja možnost zlomov med posegom, medmišičnega razmika med • možnost poškodb n. femoralis m. tensor fasciae latae in m. sartorius, cutaneus lateralis. • manj bolečin po posegu, • krajši čas bolnišnične oskrbe in okrevanja. Anterolateralni • nizka stopnja izpahov po posegu, • strma krivulja učenja, minimalna invazivnost zaradi • tehnična zahtevnost, medmišičnega razmika med m. tensor • večja možnost zlomov med posegom, fasciae latae in m. gluteus medius,• možnost poškodb abduktornega • manj bolečin po posegu, aparata kolka. • krajši čas bolnišnične oskrbe in okrevanja. Medialni • minimalna invazivnost zaradi • omejene indikacije, medmišičnega razmika med • slaba vidljivost in omejen dostop adduktorji kolka. do struktur, • možnost poškodb n. obturatorius anterior in a. pudenda interna. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 486 tega pristopa je majhna poročana inciden- ca izpahov kolka po kirurškem posegu, vendar pa pristop predstavlja nevarnost za strukture, pomembne za abdukcijo kolka, katerih poškodba lahko vodi v težave s hojo po posegu (13, 17). Direktni anteriorni pri- stop je pristop, ki trenutno najhitreje pri- dobiva priljubljenost. Zanj je značilna minimalna invazivnost in pristop med m. tensor fascie late in m. sartorius. Zaradi svoje minimalne invazivnosti ima odlične zgod- nje rezultate in manj bolečine po posegu v primerjavi s posteriornim pristopom, predstavlja pa enega izmed tehnično zah- tevnejših pristopov (28). Tudi anterolate- ralni pristop je minimalno invaziven pristop z dobrimi zgodnjimi rezultati in malo bole- čine po VAS, vendar predstavlja tveganje za poškodbe struktur, pomembnih za ab dukcijo kolka. Medialni pristop uporabljamo redko, le ob posebnih indikacijah. Vsak pristop ima svoje prednosti in slabosti (tabela 1), na podlagi teh lastnosti pa je težko katerega izmed pristopov ozna- čiti kot najboljšega. Še vedno namreč velja, da je izbira pristopa deloma odvisna od bol- nika, predvsem pa od kirurga, ki poseg izva- ja (5, 7). 487 Med Razgl. 2023; 62 (4): ZaKLJUČEK Pristopi do kolčnega sklepa so med naj - pogosteje izvedenimi kirurškimi posegi v ortopediji na svetu, zato se vseskozi raz- vijajo (1–3). Od začetkov v zgodnjem 20. sto- letju do danes je kirurška tehnika močno napredovala. Danes tako poznamo številne pristope do kolčnega sklepa, ki se med seboj razlikujejo po anatomskih značilno- stih in indikacijah za poseg, vsak pa ima tudi svoje prednosti in slabosti. Kirurška tehnika teži k čim manjši invazivnosti, manjši inci- denci zapletov in hitrejši rehabilitaciji. Prednosti minimalne invazivnosti so manj prekinitev mehkih struktur v okolici kolka, manj bolečine, hitrejše okrevanje in krajši čas bolnišnične oskrbe. Po drugi strani slabosti minimalno invazivnih pristopov predstavljajo slabšo vidljivost med kirur- škim posegom, daljši časi kirurškega pose- ga, daljše krivulje učenja in možnost zlomov ter poškodb živčnih struktur. Izbira pristopa je najbolj odvisna od kirurgovih želja in izkušenj, saj še velja, da je najboljša izbira dobro obvladan pristop s strani izkušene- ga kirurga. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 487 LITEraTUra 1. Learmonth ID, Young C, Rorabeck C. The operation of the century: Total hip replacement. The Lancet. 2007; 370 (9597): 1508-19. 2. Bota NC, Nistor DV, Caterev S, et al. Historical overview of hip arthroplasty: From humble beginnings to a high-tech future. Orthop Rev (Pavia). 2021; 13 (1): 8773. 3. Shon WY, Park BY, Rajsankar RN, et al. Total hip arthroplasty: Past, present, and future. What has been achieved? Hip Pelvis. 2019; 31 (4): 179–89. 4. Chiron P, Murgier J, Cavaignac E, et al. Minimally invasive medial hip approach. Orthop Traumatol Surg Res. 2014; 100 (6): 687–9. 5. Moretti VM, Post ZD. Surgical approaches for total hip arthroplasty. Indian J Orthop. 2017; 51 (4): 368–76. 6. Chechik O, Khashan M, Lador R, Salai M, Amar E. Surgical approach and prosthesis fixation in hip arthroplasty world wide. Arch Orthop Trauma Surg. 2013; 133: 1595–600. 7. Petis S, Howard JL, Lanting BL, et al. Surgical approach in primary total hip arthroplasty: Anatomy, technique and clinical outcomes. Can J Surg. 2015; 58 (2): 128–39. 8. Martusiewicz A, Delagrammaticas D, Harold RE, et al. Anterior versus posterior approach total hip arthroplasty: Patient-reported and functional outcomes in the early postoperative period. Hip Int. 2020; 30 (6): 695–702. 9. Kwon MS, Kuskowski M, Mulhall KJ, et al. Does surgical approach affect total hip arthroplasty dislocation rates? Clin Orthop Relat Res. 2006; 447: 34–8. 10. den Hartog YM, Mathijssen NM, Vehmeijer SB. The less invasive anterior approach for total hip arthroplasty: A comparison to other approaches and an evaluation of the learning curve - a systematic review. Hip Int. 2016; 26 (2): 105–20. 11. Hardinge K. The direct lateral approach to the hip. J Bone Joint Sur Br. 1982; 64-B (1): 17–9. 12. Chechik O, Khashan M, Lador R, et al. Surgical approach and prosthesis fixation in hip arthroplasty world wide. Arch Orthop Trauma Surg. 2013; 133 (11): 1595–600. 13. Masonis JL, Bourne RB. Surgical approach, abductor function, and total hip arthroplasty dislocation. Clin Orthop Relat Res. 2002; (405): 46–53. 14. Demos HA, Rorabeck CH, Bourne RB, et al. Instability in primary total hip arthroplasty with the direct lateral approach. Clin Orthop Relat Res. 2001; (393): 168–80. 15. Lachiewicz PF. Abductor tendon tears of the hip: Evaluation and management. J Am Acad Orthop Surg. 2011; 19 (7): 385–91. 16. Valente G, Taddei F, Jonkers I. Influence of weak hip abductor muscles on joint contact forces during normal walking: Probabilistic modeling analysis. J Biomech. 2013; 46 (13): 2186–93. 17. Miozzari HH, Dora C, Clark JM, et al. Late repair of abductor avulsion after the transgluteal approach for hip arthroplasty. J Arthroplasty. 2010; 25 (3): 450–7. 18. Howell GE, Biggs RE, Bourne RB. Prevalence of abductor mechanism tears of the hips in patients with osteoarthritis. J Arthroplasty. 2001; 16 (1): 121–3. 19. Siebenrock KA, Rösler KM, Gonzalez E, Ganz R. Intraoperative electromyography of the superior gluteal nerve during lateral approach to the hip for arthroplasty: A prospective study of 12 patients. J Arthroplasty. 2000; 15 (7): 867–70. 20. Kavčič G, Krištof Mirt P, Tumpej J, et al. The direct anterior approach for total hip arthroplasty without specific table: Surgical approach and our seven years of experience. R Arth Bone Study. 2019; 1 (4). 21. Sariali E, Leonard P, Mamoudy P. Dislocation after total hip arthroplasty using Hueter anterior approach. J Arthroplasty. 2008; 23 (2): 266–72. 22. Sig Siguier T, Siguier M, Brumpt B. Mini-incision anterior approach does not increase dislocation rate: A study of 1037 total hip replacements. Clin Orthop Relat Res. 2004; 426: 164–73. 23. Matta JM, Shahrdar C, Ferguson T. Single-incision anterior approach for total hip arthroplasty on an orthopaedic table. Clin Orthop Relat Res. 2005; 441: 115–24. 24. Alecci V, Valente M, Crucil M, et al. Comparison of primary total hip replacements performed with a direct anterior approach versus the standard lateral approach: Perioperative findings. J Orthop Traumatol. 2011; 12 (3): 123–9. 25. Restrepo C, Parvizi J, Pour AE, et al. Prospective randomized study of two surgical approaches for total hip arthroplasty. J Arthroplasty. 2010; 25 (5): 671–9. 488 Nejc Kastelic, Gregor Kavčič, Matevž Bajuk Kirurški pristopi do kolčnega sklepa pri vstavitvi totalne … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 488 26. Goebel S, Steinert AF, Schillinger J, et al. Reduced postoperative pain in total hip arthroplasty after minimal- invasive anterior approach. Int Orthop. 2012; 36 (3): 491–8. 27. Post ZD, Orozco F, Diaz-Ledezma C, et al. Direct anterior approach for total hip arthroplasty: Indications, technique, and results. J Am Acad Orthop Surg. 2014; 22 (9): 595–603. 28. Christensen CP, Jacobs CA. Comparison of patient function during the first six weeks after direct anterior or posterior total hip arthroplasty (THA): A Randomized Study. The Journal of Arthroplasty. 2015;30(9):94-7. 29. Goulding K, Beaulé PE, Kim PR, et al. Incidence of lateral femoral cutaneous nerve neuropraxia after anterior approach hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2010; 468 (9): 2397–404. 30. Bhargava T, Goytia RN, Jones LC, et al. Lateral femoral cutaneous nerve impairment after direct anterior approach for total hip arthroplasty. Orthopedics. 2010; 33 (7): 472. 31. Henky P. The anterolateral Watson Jones approach in total hip replacement in the supine position. Interact Surg. 2007; 2 (3-4): 138–43. 32. Debi R, Bar-Ziv Y, Efrati S, et al. Does minimal invasive THR surgery using the anterolateral approach is the way to go? Osteo Cart. 2006; 14: 198. 33. Bertin KC, Röttinger H. Anterolateral mini-incision hip replacement surgery: A modified Watson-Jones approach. Clin Orthop Relat Res. 2004; 429: 248–55. 34. Eksioglu F, Uslu M, Gudemez E, et al. Reliability of the safe area for the superior gluteal nerve. Clin Orthop Relat Res. 2003; 412: 111–6. 35. Berger RA, Jacobs JJ, Meneghini RM, et al. Rapid rehabilitation and recovery with minimally invasive total hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2004; 429: 239–47. Prispelo: 23. 11. 2022 489 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 489 490 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 490 Mark Jovanović 1 , Gregor Poglajen 2 Novi vidiki v razumevanju patofizioloških mehanizmov srčnega popuščanja pri bolnikih s sindromom takotsubo Novel Pathophysiological Aspects of Heart Failure Among Patients with Takotsubo Syndrome IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: stresna kardiomiopatija, kateholamini, živčni sistem, koronarna mikrocirkulacija, sistemsko vnetje, genetika Sindrom takotsubo je vrsta akutnega srčnega popuščanja neishemičnega izvora, ki se kaže z značilnim vzorcem motenj krčenja levega prekata, največkrat kot apikalna diskinezija, in z relativno hitrim okrevanjem krčljivosti srčne mišice. V zadnjem desetletju je k spre- membam v terminologiji in izdelavi novih diagnostičnih meril sindroma pomembno pri- spevala nadgradnja v razumevanju patofizioloških mehanizmov te bolezni. Poleg teorije o toksičnem učinku kateholaminov in o vplivu pomanjkanja estrogena na srčno mišico so raziskovalci nedavno skušali pojasniti nastanek in potek sindroma z novejšimi hipo- tezami, ki vključujejo okvaro koronarne mikrocirkulacije, čezmerno delovanje simpati- čnega živčevja na ravni osrednjega živčnega sistema, motnje v energetski presnovi na ravni srčnomišičnih celic in endotelnih celic koronarnega žilja, trajno sistemsko vnetje ter genetske oz. epigenetske dejavnike. Ti utegnejo predstavljati tudi pomembno izho- dišče za nadaljnje raziskovalno delo in razvoj specifičnega zdravljenja te bolezni, vklju- čno z uporabo metod molekularne medicine in genske tehnologije. Avtorja prispevka želiva predstaviti najnovejša spoznanja patofizioloških mehanizmov srčnega popuščanja pri bol- nikih s sindromom takotsubo. abSTracT KEY WORDS: stress cardiomyopathy, catecholamines, nervous system, coronary microcirculation, systemic inflammation, genetics Takotsubo syndrome presents a transient non-ischemic acute heart failure with a typi- cal dyskinetic pattern (predominantly apical dyskinesia) of the left ventricle and relati- vely fast myocardial contractility recovery. In the last decade, the recognition of novel pathophysiological mechanisms underlying the genesis and course of the Takotsubo 1 Mark Jovanović, dr. med., Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; jovanovicmark9@gmail.com 2 Izr. prof. dr. Gregor Poglajen, dr. med., Program za napredovalo srčno popuščanje in transplantacije srca, Klinični oddelek za kardiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 491 Med Razgl. 2023; 62 (4): 491–502 • doi: 10.61300/mr6204f11 • Pregledni članek mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 491 syndrome has led to changes in nomenclature and the diagnostic-therapeutic manage- ment of Takotsubo patients. The first theories about the pathogenesis of this medical con- dition have supported the idea of the toxic effect catecholamine and estrogen deficiency has on the myocardium. However, novel pathophysiological aspects of heart failure among Takotsubo patients have provided new insights into the genesis and course of disease, including microvascular dysfunction, excessive activation of the autonomic (sympathetic) nervous system, abnormalities in cardiomyocyte and coronary endothelial cell energy metabolism, persistent systemic inflammation, and the influence of genetic or epigenetic factors. Therefore, understanding novel pathophysiological pathways in this syndrome may lead to the development of new specific treatment approaches to Takotsubo patients, invol- ving molecular medicine and gene technology. The following article presents novel pat- hophysiological aspects of heart failure among patients with Takotsubo syndrome. bolezni so nedavno izzvali izsledki novej- ših raziskav, ki so predstavljali izhodišče za spremembo terminologije TTS in izdelavo novih algoritmov v diagnostiki ter zdrav - ljenju bolnikov (4–7). Temu je sledila večja prepoznava TTS pri bolnikih brez jasnega sprožilnega stresnega dogodka, pri bolni- kih s pridruženo nevrološko okvaro in pri kritično bolnih v enotah intenzivne terapije. Izkazalo se je tudi, da je preživetje bolnikov s TTS zaradi fizičnega stresnega dogodka manj ugodno v primerjavi s TTS, nastalim zaradi psihičnega stresnega dogodka, ter primerljivo s preživetjem bolnikov z aku- tnim koronarnim sindromom. Poleg tega se pri pomembnem deležu bolnikov po aku- tni fazi TTS lahko razvije tudi kronično srčno popuščanje (8). Opisani novi izsled- ki raziskav terjajo dolgoročno spremljanje bolnikov s TTS in predvsem nove pristope k diagnostiki in zdravljenju. Poleg sprememb v terminologiji in diagnostiki sindroma TTS utegnejo nova dognanja pri razumevanju patofizioloških mehanizmov srčnega popuščanja pri TTS predstavljati tudi pomembno izhodišče za razvoj specifičnega zdravljenja te bolezni. V prispevku želiva avtorja predstaviti najnovejša spoznanja s področja pato - fiziologije TTS, ki bi utegnila prispevati k učinkovitejšemu zdravljenju in izboljša- ni obravnavi bolnikov s TTS. 492 Mark Jovanović, Gregor Poglajen Novi vidiki v razumevanju patofizioloških mehanizmov srčnega … UvOd Sindrom takotsubo (angl. takotsubo syn- drome, TTS), ki ga označujemo tudi s ter- minom stresna kardiomiopatija oz. sindrom zlomljenega srca, predstavlja vrsto akutnega srčnega popuščanja neishemičnega izvora (okvare krčljivosti srčne mišice ne pojasni hemodinamsko pomembna zožitev epi - kardialne koronarne arterije), ki se kaže z značilnim vzorcem motenj krčenja leve- ga prekata (najpogosteje kot okvara krčlji- vosti konice levega prekata z bočenjem navzven v sistoli, kar imenujemo apikalna diskinezija) in s sorazmerno hitrim okre- vanjem krčljivosti srčne mišice (1). Pogosto je povezan s psihičnim ali fizičnim stres- nim dogodkom (npr. izguba bližnjega, poškodba, operacija itd.). Podskupino bol- nikov s TTS, ki se kaže s klinično sliko akut- nega koronarnega sindroma, večinoma predstavljajo ženske v postmenopavznem obdobju (2, 3). Pri bolnikih s TTS, ki se kaže brez simptomov in znakov akutnega koro- narnega sindroma, pa je delež moških in žensk primerljiv. Zaradi neznačilne klinične slike in zato pomanjkanja indikacij za koro- narno angiografijo z ventrikulografijo (zlati standard pri diagnostični obravnavi TTS) je prevalenca bolnikov s TTS brez klinične slike akutnega koronarnega sindroma naj- verjetneje podcenjena (3). Hipoteze o nizki prevalenci sindroma in ugodnem poteku mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 492 TEOrIJE O NaSTaNKU IN POTEKU SINdrOma TaKOTSUbO Kljub številnim teorijam natančen pato - fiziološki mehanizem nastanka TTS, zlasti pa njegovega okrevanja, ni v celoti jasen (9). Z dokazi najbolj podprti hipotezi o nastan- ku sindroma TTS temeljita na (10–13): • toksičnem učinku kateholaminov na srčnomišične celice in • toksičnem učinku kateholaminov na endo- telne celice koronarne mikrocirkulacije. Z dokazi šibkeje podprte teorije o nastan- ku TTS vključujejo vlogo pomanjkanja estrogena, krč epikardialnih koronarnih arterij in prehodno motnjo prekrvavitve srčne mišice s spontano ponovno vzposta- vitvijo krvnega obtoka (14–17). Poleg tega so se v zadnjem desetletju razvili tudi novi pogledi na patofiziologi- jo sindroma TTS, ki vključujejo (18–21): • čezmerno delovanje simpatičnega živčev- ja na ravni osrednjega živčnega sistema, • motnje v energetski presnovi na ravni srčnomišičnih celic in endotelnih celic koronarnega žilja, • trajno sistemsko vnetje zaradi čezmernega avtoimunskega odziva na antigene srčno- mišičnih celic in endotelnih celic koro- narnega žilja in • vpliv genetskih in epigenetskih dejavni- kov na nastanek in klinični potek sindro- ma TTS. V nadaljevanju prispevka bomo natančneje predstavili možno vlogo omenjenih meha - nizmov v patofiziologiji TTS. vloga presežka kateholaminov in drugih stresnih hormonov v patofiziologiji sindroma takotsubo Fiziološki odziv na stres Sprožilni stresni dogodek prek senzoričnih živčnih vlaken in možganskih struktur v lim- bičnem sistemu (hipokampus, amigdala, cingulatni girus, hipotalamus) vzdraži jedra osrednjega simpatičnega živčnega sistema (lat. locus coeruleus), ki se nahajajo v ponsu možganskega debla. Temu sledi aktivacija simpatičnih živčnih vlaken in povečanje parakrinega izločanja noradrenalina v sinap- so med živčnimi končiči in tarčnimi orga- ni (srčna mišica, koronarna mikrocirkulacija, sredica nadledvične žleze, paraventrikular- no jedro hipotalamusa) (22). Z aktivacijo sredice nadledvične žleze se poveča endokrino izločanje noradrena- lina in adrenalina, čemur sledi dodatna stimulacija učinkov kateholaminov na srčno mišico, koronarno mikrocirkulacijo in para- ventrikularno jedro hipotalamusa. Aktivacija paraventrikularnega jedra hipotalamusa poveča izločanje kortikoliberina iz hipota- lamusa, čemur sledi povečano izločanje kortikotropina iz hipofize. Porast kortiko- tropina nato stimulira izločanje kortizola iz skorje nadledvične žleze v kri. Kortizol vstopa v jedra srčnomišičnih celic in endo- telnih celic koronarne mikrocirkulacije, kjer poveča izražanje genov, ki nosijo zapis za adrenergične receptorje. Temu sledi pove- čana izgradnja adrenergičnih receptorjev, ki se nahajajo na membrani srčnomišičnih celic in endotelnih celic koronarne mikro- cirkulacije, kar dodatno poveča vzbujajoči učinek kateholaminov na srčno mišico in koronarno mikrocirkulacijo. Opisano pove- zavo med kortikoliberinom, kortikotropi- nom in kortizolom imenujemo tudi os hipo- talamus-hipofiza-nadledvična žleza (22, 23). Odziv na stres pri bolnikih s sindromom takotsubo V primerjavi z opisanim fiziološkim odzi- vom na stres pri zdravih preiskovancih je akutni prilagoditveni (kompenzatorni) odgovor na stres pri bolnikih s TTS izra- žen čezmerno in se kaže s presežkom kate- holaminov in drugih stresnih hormonov (kortikoliberina, kortikotropina in kortizo- la). Shemo časovnega razvoja TTS in prev- ladujočih patofizioloških mehanizmov v posameznih fazah prikazuje tabela 1. 493 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 493 Pato fizio loško povezavo med osrednjim živčnim sistemom in srčno mišico pred- stavlja slika 1 (22). Vloga adrenergičnih receptorjev v patofiziologiji sindroma takotsubo Poleg presežka kateholaminov in drugih stresnih hormonov k nastanku oz. razvoju TTS prispeva tudi čezmerno delovanje oz. 494 Mark Jovanović, Gregor Poglajen Novi vidiki v razumevanju patofizioloških mehanizmov srčnega … izraženost adrenergičnih receptorjev na membrani srčnomišičnih celic in endo telnih celic koronarne mikrocirkulacije. Slednji predstavljajo skupino transmembranskih beljakovin, ki ob vezavi kateholaminov aktivirajo beljakovine G in tako povzročijo izgradnjo znotrajceličnih sekundarnih pre- našalcev (ciklični AMP pri adrenergičnih receptorjih β, diacilglicerol in inozitol-3-fos- Tabela 1. Shema časovnega razvoja sindroma takotsubo in prevladujoči patofiziološki mehanizmi v posa- meznih fazah sindroma (22). TTS – sindrom takotsubo (angl. takotsubo syndrome), SNS – simpatični živčni sistem (angl. sympathetic nervous system), HPA – os hipotalamus-hipofiza-nadledvičnica (angl. hypot- halamic-pituitary-adrenal axis). Časovna faza Prevladujoči patofiziološki Prevladujoči Način izločanja Hitrost odziva na razvoja TTS mehanizem stresni hormoni stresnih hormonov stresni dogodek Akutna čezmerno delovanje SNS presežek parakrino sekunde ali faza in sredice nadledvične noradrenalina in endokrino minute žleze in adrenalina Subakutna prekomerno delovanje presežek noradre- parakrino ure faza SNS, sredice nadledvične nalina, adrenalina in endokrino žleze in HPA in kortizola Kronična čezmerno delovanje HPA presežek kortizola endokrino dnevi faza stresni dogodek presežek kortizola presežek noradrenalina limbični sistem hipotalamus locus coeruleus periferni simpatični živčni sistem hipofiza skorja nadledvičnežleze sredica nadledvičnežleze TTS okvara krčljivosti srčne mišice in koronarne mikrocirkulacije presežek noradrenalina in adrenalina Slika 1. Shema patofiziološke povezave med osrednjim živčnim sistemom in srčno mišico pri razvoju sin- droma takotsubo. Delovanje simpatičnega živčnega sistema (zelene puščice) in delovanje osi hipotalamus- hipofiza-nadledvična žleza (modre puščice). Puščice predstavljajo vzbujajoči učinek (22). TTS – sindrom takotsubo (angl. takotsubo syndrome). mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 494 fat pri adrenergičnih receptorjih α1), s tem pa stimulirajo zaporedje presnovnih reak- cij, ki vplivajo na srčno-žilni sistem (23). Učinki kateholaminov na srčno-žilni sistem se razlikujejo glede na vrsto in raz- poreditev adrenergičnih receptorjev. Tako se pri zdravih preiskovancih zaradi pre - vladujočih adrenergičnih receptorjev β1 oz. stimulatornih adrenergičnih receptorjev β2 na membrani srčnomišičnih celic izra- zijo fiziološki učinki kateholaminov, kot so zvišanje srčne frekvence (kronotropni uči- nek), povečanje krčljivosti srčne mišice (ino- tropni učinek) in učinkovitejša relaksacija srčne mišice (luzitropni učinek). Prav tako se zaradi prevladujočih stimulatornih adre- nergičnih receptorjev β2 na membrani endotelnih celic koronarne mikrocirkulacije 495 Med Razgl. 2023; 62 (4): desni koronarni listič AZ SAM votlina levega prekata sprednji listič MZ β2s β1s β1s β1s β1s β2i β2i β1s β2i β2i β2i zadnji listič MZ votlina levega preddvora srčna baza srčna konica nekoronarni listič AZ svetlina LVOT votlina desnega prekata svetlina aorte Slika 2. Shema prikazuje parasternalni vzdolžni presek srčnih votlin s priležnimi strukturami, učinke čezmernega delovanja simpatičnega živčnega sistema, noradrenalina in adrenalina na srčno mišico ter razporeditev sku- pin adrenergičnih receptorjev v srčni mišici. Rdeča barva prikazuje steno srčne mišice (endokard, miokard, epi- kard), bela barva prikazuje srčne votline oz. svetlino levega iztočnega trakta in aorte, modra barva prikazuje mitralno zaklopko oz. aortno zaklopko. Čezmerno delovanje simpatičnega živčnega sistema (prekinjene črne puščice) in noradrenalina (siva puščica) stimulira krčljivost srčne mišice prek delovanja stimulatornih adre- nergičnih receptorjev β1 in β2, ki so najštevilnejši na srčni bazi. Slednje je na sliki prikazano s številom pono- vitev stimulatornih adrenergičnih receptorjev β1 in β2. Zadebeljena stena srčne baze ponazarja povečano krčljivost bazalnih odsekov levega prekata, ki lahko skupaj s sistoličnim premikom sprednjega lističa mitralne zaklop- ke vodi k dinamični (vezano na sistolo) zapori levega iztočnega trakta in k šoku ob srčni odpovedi. Nasprotno predvsem presežek adrenalina (črne puščice) zavira krčljivost srčne mišice z delovanjem na zaviralne adre- nergične receptorje β2, ki so najštevilnejši na srčni konici. Slednje ponazarja število ponovitev zaviralnih adre- nergičnih receptorjev β2 na konici levega prekata. Tanjša stena srčne konice ponazarja zmanjšano krčljivost tega dela srčne mišice. Tako večja razporeditev zaviralnih adrenergičnih receptorjev β2 na konici levega pre- kata delno pojasni nastanek najpogostejše različice TTS, ki se kaže z okvaro krčljivosti konice levega preka- ta z bočenjem navzven v sistoli (apikalna diskinezija) (24, 25). β1s – stimulatorni adrenergični receptorji β1, β2s – stimulatorni adrenergični receptorji β2, β2i – zaviralni adrenergični receptorji β2, SAM – sistolični pre- mik sprednjega lističa mitralne zaklopke (angl. systolic anterior motion of the mitral valve), MZ – mitralna zaklopka, LVOT – iztočni trakt levega prekata (angl. left ventricular outflow tract), AZ – aortna zaklopka. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 495 fiziološki učinki kateholaminov izrazijo kot vazodilatacija in povečanje pretoka krvi skozi srčno mišico. Opisani fiziološki učinki kateholaminov predstavljajo akutni prilagoditveni (kompenzatorni) odziv srčno- -žilnega sistema na stres (telesni napor, strah, boj, beg, hipoksemija, slabokrvnost, vročinsko stanje itd.) (23). Nasprotno presežek kateholaminov (predvsem adrenalina) pri bolnikih s TTS dodatno stimulira tiste adrenergične recep- torje, ki nasprotujejo fiziološkim učinkom kateholaminov na srčno-žilni sistem, opi- sanim v prejšnjem odstavku. Te adrener- gične receptorje predstavljajo zaviralni adrenergični receptorji β2, ki so najštevilnejši pri konici levega prekata, ter adrenergični receptorji α1 na membrani endotelnih celic koronarne mikrocirkulacije. Tako se učinki presežka kateholaminov na ravni srčne mišice s stimulacijo zaviralnih adrenergi- čnih receptorjev β2 izrazijo kot zmanjšanje krčljivosti srčne mišice, na ravni koronarne mikrocirkulacije s stimulacijo adrenergi- čnih receptorjev α1 pa kot vazokonstrikcija in zmanjšanje pretoka krvi skozi srčno miši- co. Opisani toksični učinki presežka kate- holaminov tako sprožijo nastanek akutnega srčnega popuščanja. Učinke kateholaminov in razporeditev skupin adrenergičnih recep- torjev v srčni mišici prikazuje slika 2 (24). Vloga zaviralcev adrenergičnih receptorjev β pri zdravljenju bolnikov s sindromom takotsubo Teoriji o razporeditvi adrenergičnih recep- torjev na ravni srčne mišice in disfunkciji koronarne mikrocirkulacije pojasnjujeta nastanek najpogostejše različice TTS, ki se kaže z apikalno diskinezijo (12, 26, 27). Nadgradnja teh teorij predstavlja temelj nadaljnjega proučevanja zdravljenja TTS z zaviralci adrenergičnih receptorjev β (angl. beta blockers, BB). Čeprav je raven dokazov o ugodnem vplivu BB na preživetje bolni- kov s TTS zaradi pomanjkanja velikih ran- domiziranih raziskav nizka, utegnejo izsled- ki novejših, večjih, prospektivnih raziskav pokazati ugoden učinek zdravljenja z BB (zlasti z neselektivnimi) na zmanjšanje možnosti ponovitve TTS in na preživetje bolnikov po akutni fazi bolezni (7, 28). Zdravljenje z neselektivnimi BB utegne namreč ugodneje učinkovati na potek TTS v primerjavi s selektivnimi BB, saj slednji ne preprečijo vezave kateholaminov na adrenergične receptorje α1 in tako ne zavi- rajo toksičnih učinkov kateholaminov na endotelne celice v koronarni (mikro)cirku- laciji. Nekatere raziskave so celo pokazale, da utegne zdravljenje TTS s selektivnimi BB (bisoprolol, nebivolol) dodatno poslabšati okvaro koronarne mikrocirkulacije, saj kate- holamini ob zasedenosti adrenergičnih receptorjev β s selektivnimi BB čezmerno učinkujejo na adrenergične receptorje α1 (29, 30). Ob tem je treba opozoriti, da so dokazi o morebitnem boljšem izhodu zdrav - ljenja z neselektivnimi BB v primerjavi s selektivnimi šibki, saj večinoma temelji- jo na retrospektivnih in nerandomiziranih raziskavah. Kljub temu pa ti rezultati pred- stavljajo pomembno izhodišče za večje ran- domizirane in prospektivne raziskave, ki bodo natančneje opredelile vlogo BB pri zdravljenju TTS. vloga okvare koronarne mikrocirkulacije v patofiziologiji sindroma takotsubo Koronarna mikrocirkulacija, ki jo sestavlja- jo koronarne arteriole, kapilare in venule, predstavlja pomembno podenoto srčno- -žilnega sistema, ki uravnava krvni obtok srčne mišice. Osnovno delovno enoto koro- narne mikrocirkulacije predstavlja endo- telna celica, ki z izločanjem vazoaktivnih snovi (dušikov oksid, prostaciklin, endote- lin, rastni dejavniki, interlevkini itd.) urav- nava pretok krvi skozi srčno mišico. Poleg tega je endotelna celica koronarne mikro- cirkulacije vključena tudi v druge fiziološke procese (uravnavanje lokalne hemostaze, celjenje poškodovanega tkiva). Okvara endo- 496 Mark Jovanović, Gregor Poglajen Novi vidiki v razumevanju patofizioloških mehanizmov srčnega … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 496 telne celice tako vodi v okvaro koronarne mikrocirkulacije, ki predstavlja enega izmed temeljnih, a premalo upoštevanih pato - fizioloških mehanizmov nastanka srčnega popuščanja (31). Pridruženo okvaro koronarne mikro- cirkulacije pri bolnikih s TTS je do zdaj dokazalo več raziskav, ki so pri bolnikih pokazale podaljšan čas pretoka krvi skozi koronarno žilje v primerjavi s kontrolno sku- pino zdravih preiskovancev (32–34). Poleg tega rezultati posameznih raziskav kažejo pomembno večji obseg okvare koronarne mikrocirkulacije pri bolnikih s TTS v pri- merjavi z bolniki po infarktu srčne mišice v celotni debelini stene z uspešno ponovno vzpostavitvijo krvnega obtoka. Pri sled- njih je okvara mikrocirkulacije pretežno omejena na povirje epikardialne koronar- ne arterije (področje srčne mišice, ki ustre- za prekrvavitvi določene epikardialne koro- narne arterije) z motnjo pretoka krvi (35). Prav tako je pri teh bolnikih zaradi prehodne popolne prekinitve pretoka krvi skozi koro- narne arterije, ki povzroči nekrozo srčne mišice s povečanjem zunajceličnega pro- stora zaradi razpada srčnomišičnih celic, pogosto prisotnega več brazgotinskega tkiva v primerjavi z bolniki s TTS. Nižja stopnja nekroze srčne mišice pri bolnikih s TTS delno razloži pogosto nižje vredno- sti troponina v akutni fazi bolezni v pri- merjavi z bolniki po infarktu srčne mišice v celotni debelini stene z uspešno ponovno vzpostavitvijo krvnega obtoka, ki imajo podobno stopnjo okvare krčljivosti levega prekata kot bolniki s TTS. Izkazalo se je tudi, da imajo bolniki s TTS v akutni fazi bole- zni v primerjavi z bolniki po infarktu srčne mišice v celotni debelini stene z uspešno ponovno vzpostavitvijo krvnega obtoka bolj izražen edem srčne mišice ter začetno difuzno fibrozo, kar dodatno utegne pod - pirati teorijo o okvari koronarne mikrocir- kulacije kot pomembnem temeljnem pato- fiziološkem mehanizmu TTS (36). Ob tem je treba opozoriti, da okvara koronarne mikro- cirkulacije zelo verjetno ni edini razlog za edem in občasno vidno difuzno fibrozo srčne mišice. Slednji sta pokazatelja vnetja, ki je bodisi vzročno bodisi posledično pove- zano s TTS. Teorija o vlogi okvare koronarne mikro- cirkulacije v patofiziologiji TTS pojasni nastanek sindroma tudi pri bolnikih z ne - obstruktivno koronarno boleznijo, ki ozna- čuje hemodinamsko nepomembno zožitev epikardialne koronarne arterije, in pri bol- nikih s sočasnim infarktom srčne mišice, ki utegne predstavljati fizični stresni sproži- lec TTS (37). Tako najnovejša diagnostična merila Mednarodnega registra takotsubo ne izključujejo pridružene koronarne bolezni pri bolnikih s TTS v primerjavi z diagno- stičnimi merili TTS klinike Mayo. Poleg tega okvara koronarne mikrocirkulacije pri TTS stimulira trajno vnetje srčne mišice, ki vodi h kroničnemu srčnemu popuščanju (38). Model okvare koronarne mikrocirku- lacije s trajnim vnetjem srčne mišice ute- gne predstavljati novo tarčo za specifično zdravljenje TTS. vloga prekomernega delovanja simpatičnega živčevja na ravni osrednjega živčnega sistema v patofiziologiji sindroma takotsubo Prepoznava možganskih struktur, ki so vključene v nastanek in potek TTS, je pomembno nadgradila razumevanje bole- zni tudi pri bolnikih brez jasnega stresne- ga sprožilca (približno 30 % vseh bolnikov s TTS) (39). Pri njih so napredne slikovne preiskave pokazale pomembne spremembe v strukturi in delovanju limbičnega sistema in možganskega debla (22). Te spremembe vključujejo zmanjšano prostornino možgan- ske skorje v predelu cingulatnega girusa in amigdale, zmanjšanje števila internevronov med simpatičnim in parasimpatičnim avto- nomnim živčnim sistemom, ki uravnavajo delovanje obeh vej avtonomnega živčevja, ter povečanje pretoka krvi skozi strukture 497 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 497 limbičnega sistema. Zlasti slednje so opa- žali pri bolnikih s TTS brez jasnega spro- žilnega stresnega dogodka, kot tudi pri bolnikih med akutno fazo TTS in po njej. Opisane spremembe strukture in delovanja limbičnega sistema in možganskega debla so avtorji odkrili tudi pri bolnikih s pri- druženo duševno motnjo (depresija, anksi - ozna motnja itd.), kar utegne delno pojasniti tako večjo pogostost TTS pri bolnikih s pri- druženo duševno motnjo kot tudi nastanek sindroma pri bolnikih brez pridruženega jasnega sprožilnega stresnega dogodka (18, 40). Na podlagi tega je bila oblikovana hipoteza, da utegne TTS v osnovi predsta- vljati bolezen osrednjega živčnega sistema, ki se lahko kaže z značilnim vzorcem motenj krčenja levega prekata. Hipoteza o prekomernem delovanju sim- patičnega živčevja na ravni osrednjega živ- čnega sistema, ki vključuje limbični sistem in možgansko deblo, je osnovala idejo o urav- navanju avtonomnega živčevja z nekateri- mi neselektivnimi BB (propranolol), ki prehajajo krvno-možgansko pregrado (30). Slednje tako utegne predstavljati pomem- bno tarčo zdravljenja TTS. vloga presnovnih sprememb na ravni srčnomišičnih celic in endotelnih celic koronarnega žilja v patofiziologiji sindroma takotsubo Podaljšano okrevanje krčljivosti srčne miši- ce zaradi prehodne motnje prekrvavitve srčne mišice v akutni fazi TTS pojasnjuje- mo s teorijo o otrpli (angl. stunned) in speči (angl. hibernating) srčni mišici, ki izvira iz osemdesetih let prejšnjega stoletja (41). Ta teorija razloži značilne prehodne presnovne spremembe na ravni srčnomišičnih celic in endotelnih celic koronarnega žilja, ki vklju- čujejo zmanjšanje β-oksidacije maščobnih kislin zaradi okvare mitohondrijev ob pre- hodni motnji prekrvavitve srčne mišice in povečanje glikolize v citosolu zaradi od - povedi aerobne presnove. Tako porušeno razmerje med aerobno in anaerobno pres- novo ter nizek izkoristek ATP iz glukoze ob okvari mitohondrijev vodi k izčrpavanju celičnih zalog energetsko bogatih fosfatnih molekul (znižano razmerje med kreatin fosfatom in ATP), kar poslabša okvaro oz. podaljša okrevanje krčljivosti srčne mišice. Poleg motenj v energetski presnovi okva- ro krčljivosti srčne mišice in koronarne mikrocirkulacije dodatno poslabšajo še mot- nje v presnovi kalcija in nastanek kisikovih prostih radikalov (42). Novejši podatki kažejo, da opisane pre - snovne spremembe vztrajajo pri pomemb- nem deležu bolnikov s TTS tudi po akutni fazi bolezni, ko krčljivost srčne mišice popol- noma okreva (8). Opisani model trajnih pre - snovnih sprememb na ravni srčnomišičnih celic in endotelnih celic koronarnega žilja deloma lahko razloži nastanek kroničnega srčnega popuščanja pri bolnikih s TTS. vloga trajnega sistemskega vnetja v patofiziologiji sindroma takotsubo Prva ideja o vključenosti sistemskega vnet- nega odziva v patofiziologijo TTS se je po - javila že leta 2005, ko so Sato in sodelavci opisali primer bolnika s TTS in pridruženim mikroskopskim poliangiitisom. Slednji pred- stavlja redek nekrotizirajoč vaskulitis malih žil, ki ga povzročajo protitelesa proti cito- plazmi nevtrofilcev (43). Hipotezo o po - vezanosti sistemskega vnetja z nastankom bolezni so podprli izsledki raziskav, ki so pokazali večjo pogostost TTS pri bolnikih s pridruženimi sistemskimi vnetnimi bolez- nimi, kot so sepsa, anafilaksija, sindrom Kounis, hemofagocitna limfohistiocitoza itd. (44). Poleg tega so raziskovalci poročali o sistemskem vnetju pri pomembnem deležu bolnikov s TTS tako v akutni fazi kot tudi po več mesecih od začetka bolezni (38). Trajno sistemsko vnetje, ki se kaže s po - višanjem serumske koncentracije inter- levkina 6 in dejavnika tumorske nekroze α ter z znižanjem serumske koncentracije 498 Mark Jovanović, Gregor Poglajen Novi vidiki v razumevanju patofizioloških mehanizmov srčnega … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 498 tipa 1 (M1), ki vzdržujejo vnetje v srčni miši- ci. Protiutež M1 predstavljajo monociti tipa 2 (M2), ki zavirajo vnetje in pospešijo celjenje okvarjene srčne mišice. Motnje v uravnavanju imunskega sistema s po - rušenim razmerjem med M1 in M2 tako lahko vodijo k trajnemu vnetju in edemu srčne mišice ter h kroničnemu srčnemu 499 Med Razgl. 2023; 62 (4): monocitov s površinskim označevalcem pri- padnosti 14 in 16, vodi k počasnejšemu okrevanju krčljivosti srčne mišice in k nastan- ku kroničnega srčnega popuščanja (38, 45). Danes vemo, da v akutni fazi sindroma (do 72 ur od nastanka bolezni) vnetje srčne mišice stimulirajo predvsem nevtrofilni granulociti. Te nato nadomestijo mono citi limfociti T limfociti B monociti M1 trajno sistemsko vnetje M2 Th1 Th2 presežek kateholaminov okvara koronarne mikrocirkulacije prekomerno delovanje imunskega sistema TTS Slika 3. Prikaz mehanizmov nastanka trajnega sistemskega vnetja v patofiziologiji TTS. Presežek kate holaminov in okvara koronarne mikrocirkulacije stimulirata čezmerno delovanje imunskega sistema in sistemski vne- tni odziv oz. povzročita trajno sistemsko vnetje zaradi neposredne okvare srčnomišičnih celic in zmanjša- ne sposobnosti celjenja srčnomišičnega tkiva. Zelene puščice ponazarjajo stimulatorne učinke presežka kateholaminov in okvare koronarne mikrocirkulacije na imunski sistem in sistemsko vnetje ter tako na nasta- nek TTS. Ob čezmernem delovanju imunskega sistema se v srčni mišici kopičijo predvsem monociti tipa 1, limfociti B in celice pomagalke T tipa 1, ki stimulirajo trajno sistemsko vnetje (čezmerno kopičenje mono- citov tipa 1 in celic pomagalk T tipa 1 ponazarja zadebeljena rožnata puščica, ki kaže navzgor). V manjši meri čezmerno delovanje imunskega sistema stimulira tudi delitev monocitov tipa 2 in celic pomagalk T tipa 2, ki zavirajo vnetje (nižjo stopnjo delitve monocitov tipa 2 in celic pomagalk T tipa 2 ponazarjajo tanjše rožna- te puščice, ki kažejo navzgor). Črne puščice ponazarjajo vzbujajoči učinek čezmernega delovanja imunske- ga sistema na trajno sistemsko vnetje in tako na nastanek TTS. Debelejše črne puščice ponazarjajo močnejši učinek čezmernega delovanja imunskega sistema, tanjše črne črte z zaporo na konici pa ponazarjajo zaviralni učinek imunskih celic na vnetje. Zaradi odpovedi zaviralnih mehanizmov imunskega sistema, ki vključujejo monocite tipa 2 in celice pomagalke T tipa 2, nastopi trajno sistemsko vnetje, ki dodatno poslab- ša okvaro krčljivosti srčne mišice. Vse to vodi h kroničnemu srčnemu popuščanju (45). M1 – monociti tipa 1, M2 – monociti tipa 2, Th1 – celice pomagalke T tipa 1 (angl. type 1 T helper cells), Th2 – celice pomagalke T tipa 2 (angl. type 2 T helper cells), TTS – sindrom takotsubo (angl. takotsubo syndrome). mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 499 popuščanju. Hipotezo o trajnem vnetju srčne mišice zaradi čezmernega avto - imunskega odziva na antigene srčnomiši- čnih celic in endotelnih celic koronarnega žilja pri bolnikih s kroničnim srčnim popuš- čanjem zaradi TTS potrjujejo izsledki novej- ših raziskav, ki so dokazale prisotnost M1 v srčni mišici tudi več mesecev po akutni fazi TTS (45). Primeri TTS so bili opisani tudi pri bol- nikih, ki so prejeli cepivo proti respirator- nim virusom ali imunomodulacijsko zdrav - ljenje zaradi onkoloških bolezni, kar lahko kaže tudi na pomembno vlogo celic poma- galk T tipa 1 v patofiziologiji TTS (26, 46, 47). Pregled mehanizmov sistemskega vne- tja v patofiziologiji TTS prikazuje slika 3 (45). Čezmeren avtoimunski odziv na poškod- bo srčne mišice v patofiziologiji TTS ute- gne predstavljati pomembno izhodišče za proučevanje genetskih dejavnikov, ki so vključeni v uravnavanje imunskega siste- ma, in tudi morebitno novo tarčo za speci- fično zdravljenje TTS. vloga genetskih in epigenetskih dejavnikov v patofiziologiji sindroma takotsubo Pomembno vlogo v patofiziologiji TTS zelo verjetno igrajo tudi genetski dejavni- ki, vključno s polimorfizmom genov za adrenergične receptorje (gen za adrener- gični receptor β1), beljakovine G (gen za z beljakovino G sklopljeno receptorsko kinazo) in beljakovine, ki so vključene v uravnavanje celične delitve (gen za belja- kovino B-celični limfom tipa 2 sklopljena beljakovina proti apoptozi tipa 3) (19, 48). Posledica tega so različne stopnje delova- nja adrenergičnih receptorjev in afinitete za kateholamine pri bolnikih s TTS, kar delno razloži večjo dovzetnost nekaterih posa- meznikov za nastanek ali ponovitev bole- zni in večjo pogostost sindroma znotraj posameznih družin (49). V patofiziologiji TTS utegnejo pomembno vlogo igrati tudi geni, ki so vključeni v uravnavanje imun- skega sistema in avtonomnega živčevja na ravni osrednjega živčnega sistema, ter geni encimov, ki katalizirajo energetsko- -presnovne reakcije na ravni srčnomišičnih in endotelnih celic koronarnega žilja (8, 18, 40, 45). Na izražanje genov, vključenih v patofiziologijo TTS, vplivajo tudi števil- ni epigenetski dejavniki, med katerimi so v zadnjih letih raziskovalci največ pozor- nosti posvetili proučevanju mikro-RNA (miR-16, miR-26a idr.) (50). Ta utegne v pri- hodnje predstavljati pomembno tarčo za specifično zdravljenje TTS. PrIHOdNOST ZdravLJENJa SINdrOma TaKOTSUbO Čeprav jasnih priporočil, ki bi poenotila obravnavo bolnikov s TTS, še nimamo, je v zadnjem desetletju naše razumevanje patofizioloških mehanizmov tega sindroma pomembno napredovalo. Boljše poznavanje patofiziologije TTS utegne opredeliti nove tarče zdravljenja tega sindroma, vključno z zdravljenjem okvare koronarne mikro- cirkulacije, zaviranjem čezmerne aktivaci- je simpatičnega živčevja na ravni osred- njega živčnega sistema in zaviranjem trajnega sistemskega vnetja zaradi čez - mernega avtoimunskega odziva na poškod- bo srčne mišice, z uravnavanjem energetske presnove na ravni srčnomišičnih in endo- telnih celic koronarnega žilja ter navsezadnje z uporabo molekularne medicine z gensko tehnologijo (50). ZaKLJUČEK Kljub nadgradnji razumevanja patofiziolo- gije TTS nastanek in potek bolezni še vedno nista popolnoma razjasnjena. Novi vidiki v razumevanju patofizioloških mehaniz- mov tega sindroma utegnejo predstavljati pomembno izhodišče za proučevanje novih možnosti zgodnje diagnostike in posa- mezniku prilagojenega zdravljenja bolnikov s TTS, tako v akutni kot v kronični fazi bolezni. 500 Mark Jovanović, Gregor Poglajen Novi vidiki v razumevanju patofizioloških mehanizmov srčnega … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 500 LITEraTUra 1. Assad J, Femia G, Pender P, et al. Takotsubo syndrome: A review of presentation, diagnosis and management. Clin Med Insights Cardiol. 2022; 16: 11795468211065782. 2. Prasad A, Dangas G, Srinivasan M, et al. Incidence and angiographic characteristics of patients with apical ballooning syndrome (takotsubo/stress cardiomyopathy) in the HORIZONS-AMI trial: An analysis from a multi- center, international study of ST-elevation myocardial infarction. Catheter Cardiovasc Interv. 2014; 83 (3): 343–8. 3. Chockalingam A. Stress cardiomyopathy of the critically ill: Spectrum of secondary, global, probable and subclinical forms. Indian Heart J. 2018; 70 (1): 177–84. 4. Ghadri JR, Kato K, Cammann VL, et al. Long-term prognosis of patients with takotsubo syndrome. J Am Coll Cardiol. 2018; 72 (8): 874–82. 5. Redfors B, Jha S, Thorleifsson S, et al. Short- and long-term clinical outcomes for patients with takotsubo syndrome and patients with myocardial infarction: A report from the Swedish coronary angiography and angioplasty registry. J Am Heart Assoc. 2021; 10 (17): e017290. 6. Looi JL, Verryt T, McLeod P, et al. Type of stressor and medium-term outcomes after takotsubo syndrome: What becomes of the broken hearted? (ANZACS-QI59). Heart Lung Circ. 2022; 31 (4): 499–507. 7. Ghadri JR, Wittstein IS, Prasad A, et al. International expert consensus document on takotsubo syndrome (part I): Clinical characteristics, diagnostic criteria and pathophysiology. Eur Heart J. 2018; 39 (22): 2032–46. 8. Scally C, Rudd A, Mezincescu A, et al. Persistent long-term structural, functional, and metabolic changes after stress-induced (takotsubo) cardiomyopathy. Circulation. 2018; 137 (10): 1039–48. 9. Singh T, Khan H, Gamble DT, et al. Takotsubo syndrome: Pathophysiology, emerging concepts, and clinical implications. Circulation. 2022; 145 (13): 1002–19. 10. Wittstein IS. Stress cardiomyopathy: A syndrome of catecholamine-mediated myocardial stunning? Cell Mol Neurobiol. 2012; 32 (5): 847–57. 11. Kume T, Kawarnoto T, Okura H, et al. Local release of catecholamines from the hearts of patients with tako- tsubo-like left ventricular dysfunction. Circ J. 2008; 72 (1): 106–8. 12. Paur H, Wright PT, Sikkel MB, et al. High levels of circulating epinephrine trigger apical cardiodepression in a ß2-adrenergic receptor/Gi-dependent manner: A new model of takotsubo cardiomyopathy. Circulation. 2012; 126 (6): 697–706. 13. Möller C, Stiermaier T, Meusel M, et al. Microcirculation in patients with takotsubo syndrome-the prospective circus-tts study. J Clin Med. 2021; 10 (10): 2127. 14. Kuo BT, Choubey R, Novaro GM. Reduced estrogen in menopause may predispose women to takotsubo cardiomyopathy. Gend Med. 2010; 7 (1): 71–7. 15. Haghi D, Suselbeck T, Wolpert C. Severe multivessel coronary vasospasm and left ventricular balloning syndrome. Circ Cardiovasc Interv. 2009; 2 (3): 268–9. 16. Ibanez B, Choi BG, Navarro F, et al. Tako-tsubo syndrome: A form of spontaneous aborted myocardial infarction? Eur Heart J. 2006; 27 (12): 1509–10. 17. Pavin D, Le Breton H, Daubert C. Human stress cardiomyopathy mimicking acute myocardial syndrome. Heart. 1997; 78 (5): 509–11. 18. Templin C, Hänggi J, Klein C, et al. Altered limbic and autonomic processing support brain-heart axis in takotsubo syndrome. Eur Heart J. 2019; 40 (15): 1183–7. 19. Ferradini V, Vacca D, Belmonte B, et al. Genetic and epigenetic factors of takotsubo syndrome: A systematic review. Int J Mol Sci. 2021; 22 (18): 9875. 20. Guglin M, Novotorova I. Neurogenic stunned myocardium and takotsubo cardiomyopathy are the same syndrome: A pooled analysis. Congest Heart Fail. 2011; 17 (3): 127–32. 21. Scally C, Abbas H, Ahearn T, et al. Myocardial and systemic inflammation in acute stress-induced (takotsubo) cardiomyopathy. Circulation. 2019; 139 (13): 1581–92. 22. Wang X, Pei J, Hu X. The brain-heart connection in takotsubo syndrome: The central nervous system, sympathetic nervous system, and catecholamine overload. Cardiol Res Pract. 2020; 2020: 4150291. 23. De Lucia C, Eguchi A, Koch WJ. New insights in cardiac ß-adrenergic signaling during heart failure and aging. Front Pharmacol. 2018; 9: 904. 24. Rosu RO, Lupsor A, Necula A, et al. Anatomical – MRI correlations in adults and children with hypertrophic cardiomyopathy. Diagnostics. 2022; 12 (2): 489. 25. Venkatesan S. Crazy concepts in STEMI: Intrinsic takotsubo effect! [Internet]. [place unknown]: S. Venkatesan; 2012 Jun 24 [citirano 2022 Apr 29]. Dosegljivo na: https:/ /drsvenkatesan.com/tag/unexplained-wall-motion- defect-in-stemi/ 501 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 501 26. Lyon AR, Citro R, Schneider B, et al. Pathophysiology of takotsubo syndrome: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol. 2021; 77 (7): 902–21. 27. Nguyen TH, Neil CJ, Sverdlov AL, et al. Enhanced NO signaling in patients with takotsubo cardiomyopathy: Short-term pain, long-term gain? Cardiovasc Drugs Ther. 2013; 27 (6): 541–7. 28. Silveiro A, Parodi G, Scudiero F, et al. Beta-blockers are associated with better long-term survival in patients with Takotsubo syndrome. Heart. 2022; 108 (17): 1369–76. 29. Aimo A, Pelliccia F, Panichella G, et al. Indications of beta-adrenoceptor blockers in takotsubo syndrome and theoretical reasons to prefer agents with vasodilating activity. Int J Cardiol. 2021; 333: 45–50. 30. Madias JE. Metoprolol, propranolol, carvedilol, or labetalol for patients with takotsubo syndrome? Clin Auton Res. 2018; 28 (1): 131–2. 31. Su JB. Vascular endothelial dysfunction and pharmacological treatment. World J Cardiol. 2015; 7 (11): 719–41. 32. Kurisu S, Inoue I, Kawagoe T, et al. Prevalence of incidental coronary artery disease in tako-tsubo cardiomyopathy. Coron Artery Dis. 2009; 20 (3). 214–8. 33. Kume T, Akasaka T, Kawamoto T, et al. Assessment of coronary microcirculation in patients with takotsubo-like left ventricular dysfunction. Circ J. 2005; 69 (8): 934–9. 34. Elesber A, Lerman A, Bybee KA, et al. Myocardial perfusion in apical balloning syndrome correlate of myocardial injury. Am Heart J. 2006; 152 (3): 469.e9–13. 35. De Caterina AR, Leone AM, Galiuto L, et al. Angiographic assessment of myocardial perfusion in takotsubo syndrome. Int J Cardiol. 2013; 168 (5): 4717–22. 36. Arcari L, Camastra G, Ciolina F, et al. Myocardial edema, interstitial expansion and clinical correlates in takotsubo syndrome: A cardiac magnetic resonance tissue mapping study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2021; 22 (2): jeab090.029. 37. Sharkey SW, Kalra A, Henry TD, et al. Coexistence of acute takotsubo syndrome and acute coronary syndrome. Catheter Cardiovasc Interv. 2020; 96 (4): 825–9. 38. Yalta K, Yetkin E, Yalta T. Systemic inflammation in patients with takotsubo syndrome: A review of mechanistic and clinical implications. Monaldi Arch Chest Dis. 2021; 91 (2): 208–17. 39. Y-Hassan S, Tornvall P. Epidemiology, pathogenesis and management of takotsubo syndrome. Clin Auton Res. 2018; 28 (1): 53–65. 40. Hiestand T, Hänggi J, Klein C, et al. Takotsubo syndrome associated with structural brain alterations of the limbic system. J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (7): 809–11. 41. Braunwald E, Kloner RA. The stunned myocardium: Prolonged, postischemic ventricular dysfunction. Circulation; 1982; 66 (6): 1146–9. 42. Guaricci Al, Bulzis G, Pontone G, et al. Current interpretation of myocardial stunning. Trends Cardiovasc Med. 2018; 28 (4): 263–71. 43. Sato T, Hagiwara K, Nishikido A, et al. Takotsubo (ampulla-shaped) cardiomyopathy associated with microscopic polyangiitis. Intern Med. 2005; 44 (3): 251–5. 44. Park JH, Kang SJ, Song JK, et al. Left ventricular apical ballooning due to severe physical stress in patients admitted to the medical ICU. Chest. 2005; 128 (1): 296–302. 45. Wilson HM, Cheyne L, Brown PA, et al. Characterization of the myocardial inflammatory response in acute stress-induced (takotsubo) cardiomyopathy. JACC Basic Transl Sci. 2018; 3 (6): 766–78. 46. Li P, Li C, Teng C, et al. Vaccination-induced takotsubo syndrome: A systematic review. J Am Coll Cardiol. 2023; 81 (8): 575. 47. Coen M, Rigamonti F, Roth A, et al. Chemotherapy-induced takotsubo cardiomyopathy, a case report and a review of the literature. BMC Cancer. 2017; 17 (1): 394. 48. Borchert T, Hübscher D, Guessoum CI, et al. Catecholamine-dependent â-adrenergic signaling in a pluripotent stem cell model of takostubo cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2017; 70 (8): 975–91. 49. Ikutomi M, Yamasaki M, Matsusita M, et al. Takotsubo cardiomyopathy in siblings. Heart Vessels. 2014; 29 (1): 119–22. 50. Couch LS, Fiedler J, Chick G, et al. Circulating microRNAs predispose to takotsubo syndrome following high-dose adrenaline exposure. Cardiovasc Res. 2022; 118 (7): 1758–70. Prispelo 10. 4. 2023 502 Mark Jovanović, Gregor Poglajen Novi vidiki v razumevanju patofizioloških mehanizmov srčnega … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 502 Valentina Vošner 1 , Larisa Tratnjek 2 , Renata Košir Pogačnik 3 , Mateja Erdani Kreft 4 , Andreja Trojner Bregar 5 Prezgodnji predčasni razpok plodovih ovojev – možnosti zmanjšanja njegove incidence v prihodnosti Preterm Premature Rupture of Membranes – Potential Ways to Reduce the Incidence in the Future IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: plodovi ovoji, humana amnijska membrana, razpok plodovih ovojev, prezgodnji porod, preprečevanje prezgodnjega predčasnega razpoka plodovih ovojev, biološki označevalci Plod v maternici obdajajo plodovi ovoji, ki mu nudijo mehansko in imunsko zaščito. V nor- malnih razmerah ostanejo celotno obdobje nosečnosti, tj. do 42 tednov, intaktni. Razpok plodovih ovojev se lahko zgodi pred začetkom popadkov oz. predčasno (predčasni razpok plodovih ovojev) ali med porodom, ki se je začel s popadki. V Sloveniji se približno 6 % porodov zgodi pred zaključenim 37. tednom nosečnosti in jih zato uvrščamo med pre- zgodnje porode. Prezgodnji porod je najpogostejši razlog za umrljivost in obolevnost novo- rojenčkov. Skoraj dve tretjini prezgodnjih porodov se začne spontano, polovica od teh se prične s popadki, polovica pa s spontanim razpokom plodovih ovojev. Prezgodnji pred- časni razpok plodovih ovojev vodi v slabši kratkotrajni in dolgotrajni izid za novorojen- čka. Poznavanje zgradbe in mehanizma razpoka plodovih ovojev je ključno za zgodnje prepoznavanje in preprečevanje morebitnega prezgodnjega predčasnega razpoka plodo- vih ovojev. Kljub znanim kliničnim in epidemiološkim dejavnikom tveganja ostajajo šte- vilni prezgodnji predčasni razpoki plodovih ovojev nepojasnjeni. Na podlagi podatkov iz literature vemo, da je razpok plodovih ovojev povezan z določenimi celično-biološkimi procesi. Pričujoči prispevek opisuje do sedaj znane mehanizme prezgodnjega predča snega razpoka plodovih ovojev in predstavi nekatera novejša dognanja v povezavi s patofizio- logijo in biološkimi označevalci, ki so povezani z njegovim prepoznavanjem. 1 Valentina Vošner, dr. med., Oddelek za splošno in abdominalno kirurgijo, Splošna bolnišnica Slovenj Gradec, Gosposvetska cesta 3, 2380 Slovenj Gradec 2 Znan. sod. dr. Larisa Tratnjek, univ. dipl. biol., Inštitut za biologijo celice, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Doc. dr. Renata Košir Pogačnik, dr. med., Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 3, 1000 Ljubljana 4 Prof. dr. Mateja Erdani Kreft, univ. dipl. biol., Inštitut za biologijo celice, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 5 Doc. dr. Andreja Trojner Bregar, dr. med., Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 3, 1000 Ljubljana; Katedra za ginekologijo in porodništvo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Šlajmerjeva ulica 3, 1000 Ljubljana; andreja.trojnerbregar@mf.uni-lj.si 503 Med Razgl. 2023; 62 (4): 503–12 • doi: 10.61300/mr6204g11 • Pregledni članek mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 503 predstavlja približno 3 % porodov ter ostaja v veliki meri idiopatski (1). pPROM poveča tveganje za izpad popkovnice, pre- majhno količino plodovnice (oligohidram- nij), prezgodnjo ločitev pravilno ležeče posteljice, vnetje tankega in debelega čre- vesa z razjedami in nekrozami (nekrotizi- rajoči enterokolitis), sindrom dihalne stiske novorojenčka, smrt ploda in vnetje plodo- vih ovojnic zaradi bakterijske okužbe (horioamnionitis) (3, 4). Umrljivost novo- rojenčkov ob prezgodnjem porodu (PP) je v skupini pPROM večja kot v vseh drugih podskupinah PP, kot so med drugim pre- eklampsija, nosečnostna sladkorna bole- zen ali iatrogeno sprožen PP (1). Nosečnice s pPROM imajo ob naslednji nosečnosti povečano tveganje za njegovo ponovitev (5). Zaradi povečanega tveganja za plod in mater zahteva skrbno bolnišnično obrav- navo. Pomemben izziv v manjšanju inci- dence pPROM je prepoznavanje pomožnih 504 V. Vošner, L. Tratnjek, R. Košir Pogačnik, M. Erdani Kreft, A. Trojner Bregar Prezgodnji predčasni … abSTracT KEY WORDS: fetal membranes, amnion membrane, rupture of membranes, preterm labour, prevention of preterm premature rupture of membranes, biomarkers The fetus in the uterus is surrounded by fetal membranes, which provide mechanical and immune protection. Under normal conditions they remain intact for the entire period of pregnancy, i.e. up to 42 weeks. Rupture of fetal membranes can occur before the onset of contractions or prematurely (premature rupture of membranes), or during labor that began with contractions. In Slovenia, approximately 6% of births occur before the 37th week of pregnancy and are therefore classified as preterm births. Preterm labour is the most common cause of neonatal morbidity and mortality. Almost two thirds of sponta- neous preterm labours begin spontaneously, about half of which are initiated with con- tractions while the other half begin with a spontaneous rupture of fetal membranes. Preterm premature rupture of membranes worsens short- and long-term outcomes for the new- born. Understanding the structure and mechanism of the rupture of membranes is crucial for the prediction and prevention of potential preterm premature rupture of membranes. Despite the recognized clinical and epidemiological factors for preterm premature rup- ture of membranes, many remain unexplained. Based on the data found in literature we know that certain cellular biological processes are associated with the rupture of mem- branes. This narrative review presents known mechanisms of preterm premature rup- ture of membranes and gathers new insights into the pathophysiology and various markers for predicting its pathology. UvOd Plodovi ovoji med nosečnostjo openjajo maternično votlino. Sestavljeni so iz amni- ja ali humane amnijske membrane (hAM) in horija ali humane horijske membrane (angl. human chorion membrane, hCM), ki ju povezuje s kolagenom bogat zunajcelični matriks. hAM in hCM sta po izvoru plodo- vi tkivi, ki varujeta plod in imata pomem- bno vlogo v vzdrževanju nosečnosti. Plodovi ovoji so v nosečnosti izpostavljeni stalnim strukturnim, mehaničnim in endokrinim spremembam (1). Predčasni razpok plodo- vih ovojev (angl. premature rupture of mem- branes, PROM) je opredeljen kot razpok, ki se zgodi pred začetkom popadkov in ob porodu ob roku normalno vodi v porod v naslednjih 12 do 24 urah (2). Večji izziv predstavlja prezgodnji predčasni razpok plodovih ovojev (angl. preterm premature rupture of membranes, pPROM), ki se zgodi pred 37. tednom nosečnosti in v Sloveniji mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 504 iz gobaste (intermediarne) plasti. hCM sestavljajo mrežasta (retikularna) plast in trofoblast (sliki 1 in 2) (7). Enoskladni epi- telij hAM gradijo amnijske epitelijske celi- ce (AEC), ki se med seboj povezujejo z dezmosomi in tesnimi stiki; tesni stiki se začnejo proti koncu nosečnosti rahljati, ko se med drugim zmanjša izražanje beljako- vine okludina (8). Plast AEC leži najbližje plodu ter zagotavlja izgradnjo različnih biološko aktivnih snovi in je s hemidez- mosomi trdno pritrjena na bazalno lamino, slednja pa na spodaj ležečo kompaktno plast, ki jo sestavljajo kolageni tipa I, III, V in VI. hAM ne vsebuje žil ali živcev, tem- več dobi hranilne snovi z neposredno difu- zijo iz plodovnice oz. iz spodaj ležečega endometrija (7, 8). Bazalna lamina med nose- čnostjo predstavlja oporo AEC in velja za eno najdebelejših bazalnih lamin v človeških tkivih (9). Tabela 1 prikazuje natančnejšo 505 Med Razgl. 2023; 62 (4): napovednih dejavnikov in razvoj presejal- nih testov za njegovo predvidevanje. aNaTOmIJa IN HISTOLOGIJa PLOdOvIH OvOJEv hAM je k plodu obrnjen del posteljice, ki predstavlja plodove ovoje ter plodu nudi mehansko in imunsko zaščito (6). Ovoji posteljice izvirajo iz izvenembrionalnega tkiva, ki je sestavljeno iz plodovega dela (horijska plošča), ki pokriva plodovo stran, in iz materinega dela (decidua), ki pokriva materino stran. Plodov del gradita hAM in hCM, ki ločujeta plod od endometrija (7). Razvoj hAM in hCM kot enotne strukture se zaključi do 12. tedna nosečnosti (1). hAM sestavljajo trije deli: epitelij, debela bazalna lamina in avaskularna stroma iz kompaktne plasti, plasti amnijskih mezen- himskih stromalnih celic (AMSC) in zrelih mezenhimskih stromalnih fibroblastov ter Slika 1. Histološka zgradba plodovih ovojev – humane amnijske membrane (hAM) in humane horijske mem- brane (angl. human chorion membrane, hCM), barvanje s hematoksilinom in eozinom (A). Amnijske epi- telijske celice (AEC), posnete z vrstičnim elektronskim mikroskopom (B, C). AMSC – amnijske mezenhimske stromalne celice. Slika 2. Parafinski vzorci plodovih ovojev, barvani z alcianskim modrilom, ki dokazuje prisotnost kislih proteo - glikanov (svetlo modra barva) in z jedrnim rdečilom (angl. nuclear fast red), ki jedra celic obarva rožnato (A), reakcijo z uporabo perjodove kisline in Schiffovega reagenta (angl. periodic acid Schiff reaction, PAS), ki dokazuje prisotnost nevtralnih proteoglikanov (rožnato-vijolična barva) (B) ter po van Giesonu, ki rdečkasto obarva kolagenska vlakna, in sočasno z Weigertovim hematoksilinom, ki jedra celic obarva vijolično (C). mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 505 zgradbo plodovih ovojev ter mesto matriks- nih metaloproteinaz (MMP) in tkivnih zaviralcev matriksnih metaloproteinaz (angl. tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMP). MMP, ki sodelujejo pri preobliko- vanju in razgradnji zunajceličnega matrik- sa, izločajo nevtrofilci in makrofagi; zavirajo jih zaviralci MMP oz. TIMP v epiteliju hAM ter tako pospešujejo celjenje ran (10). Čeprav hAM na prvi pogled daje vtis enotne strukture, se je izkazalo, da jo lahko po morfoloških, strukturnih in neka- terih biološko aktivnih dejavnikih v skla- du z anatomsko lego delimo na postelji- čni, reflektivni in popkovnični del (slika 3) (11). Ob vzorčenju hAM v namen prouče- vanja sposobnosti obnove in raznovrstnosti AEC na osrednjem, vmesnem, obrobnem in reflektivnem delu glede na oddalje- nost od popkovnice so bile opisane razli- ke v mestu jeder AEC in številu skladov AEC. Večskladni epitelij so opisali po celo- tni hAM, razen v gobasti (intermediarni) plasti (12). 506 V. Vošner, L. Tratnjek, R. Košir Pogačnik, M. Erdani Kreft, A. Trojner Bregar Prezgodnji predčasni … Tabela 1. Zgradba in sestava plodovih ovojev. MMP – matriksne metaloproteinaze, TIMP – tkivni zaviralci matriksnih metaloproteinaz (angl. tissue inhibitors of metalloproteinases), hAM  – humana amnijska membrana, AEC – amnijske epitelijske celice, AMSC – amnijske mezenhimske stromalne celice, hCM – huma- na horijska membrana (angl. human chorion membrane). Plasti plodovih ovojev Oblike celic in sestavine zunajceličnega Prisotnost mmP matriksa in TImP hAM AEC kubična oblika celic MMP-1, MMP-2, MMP-9 bazalna lamina kolagen tipa III, IV in V, fibronektin, / laminin in nidogen kompaktna plast kolagen tipa I, III, V in VI, fibronektin / plast AMSC in zrelih mezenhimskih asimetrična oblika celic MMP-1, MMP-9, stromalnih fibroblastov kolagen tipa I, III in VI, fibronektin, TIMP-1 laminin, nidogen gobasta (intermediarna) plast kolagen tipa I, III in IV, proteoglikani / hCM mrežasta (retikularna) plast asimetrična oblika celic / s horijskimi mezenhimskimi kolagen tipa I, III, IV, V in VI, proteoglikani stromalnimi celicami bazalna lamina kolagen tipa IV, fibronektin ali laminin / trofoblast s horijskimi okrogla do poligonalna oblika celic MMP-9 trofoblastnimi celicami Slika 3. Posteljica s plodovimi ovoji na sterilni kom- presi. Z rumeno puščico je označen posteljični del plodovih ovojev, z  modro obrobo reflektivni del plodovih ovojev in z belo obrobo mesto razpoka plo- dovih ovojev. hAM – humana amnijska membrana. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 506 LaSTNOSTI HUmaNE amNIJSKE mEmbraNE hAM spodbuja epitelizacijo, preprečuje brazgotinjenje, ima nizko imunogenost in zavira razvoj mikrobov ter razvoj in tvor- bo žil (angiogenezo) (7, 8, 13–15). hAM je vir matičnih celic, ki so podobno kot embrio- nalne matične celice pluripotentne, a nima- jo sposobnosti zasevanja, so netumorogene (8). Zaradi mnogih želenih lastnosti se hAM vedno pogosteje uporablja v klinične namene, predvsem pri rekonstrukciji oče- sne površine, ustne sluznice in kože (8, 16). raZPOK PLOdOvIH OvOJEv Spontan razpok plodovih ovojev je v pri- bližno polovici primerov sestavni del nor- malno potekajočega poroda (17). Latenca pomeni čas med razpokom plodovih ovo- jev in porodom ter je obratno sorazmerna z gestacijsko starostjo (18). V Sloveniji je PP približno 6 % (19). Približno tretjina PP je induciranih, skoraj dve tretjini PP se začne spontano, polovica od teh se prične s popad- ki, polovica pa s spontanim razpokom plo- dovih ovojev (PROM) (19). Področje plodovih ovojev nad materni- čnim vratom je pogosto mesto razpoka ovojev (20). Imenujemo ga tudi šibki predel, saj ima spremenjeno morfologijo z debe- lejšim vezivnim tkivom, ki kaže na oteka- nje tkiva, manjšo debelino celičnih slojev in manjšo natezno trdnost v primerjavi s plo- dovimi ovoji vstran od razpoka (10). Celično- -molekularne značilnosti tega mesta so nižja vsebnost kolagena, povišana koncentracija MMP in vnetnih označevalcev, povečana apoptoza ter oksidativni stres (21). raZPad KOLaGENa v HUmaNI amNIJSKI mEmbraNI IN PrEZGOdNJI PrEdČaSNI raZPOK PLOdOvIH OvOJEv PP predstavlja tveganje za slabše prežive- tje in zdravje nedonošenčka, zato so v tre- nutne raziskave vključeni številni načini ocenjevanja dejavnikov tveganja, ki vodijo do PP . Eno izmed številnih področij raziskav je prav zgradba hAM. Glavni predmet razi- skav predstavlja razpad intersticijskega kolagena, ki ga proizvajajo AMSC in zago- tavlja glavno natezno trdnost ovojev. Podedovane mutacije, ki uravnavajo zgrad- bo kolagena, lahko tako predstavljajo dov- zetnost za predispozicijo za PROM (22). To pomeni, da bi lahko genetsko testirali pri- sotnost morebitnih mutacij v genih za kola- gen. Dodatni izziv predstavlja glikozilacija prokolagena, ki se dogaja v Golgijevem apa- ratu; če le-ta ni pravilna, lahko prav tako vodi v manj funkcionalna ali celo nefunkcional- na kolagenska vlakna. Družina MMP je vključena v obnavljanje in razgradnjo kola- gena (22). Pri nosečnicah s pPROM so v plodovnici našli povišano koncentracijo MMP-2 in MMP-9, ki sta značilna za raz- gradnjo kolagena tipa IV (22, 23). Aktivnost MMP uravnavajo njihovi tkivni zaviralci, kot so TIMP-1, -2, -3 in -4 (22, 24). Števil- ni TIMP se v primeru pPROM v plodovni- ci pojavljajo v znižani koncentraciji. Področje raziskovanj PP so tudi vnetni odzivi in snovi, ki uravnavajo njihov potek, saj oboji vodi- jo k slabši kakovosti plodovih ovojev (22). Znano je, da imajo v primeru pPROM pomembno vlogo strukturne lastnosti plodovih membran (25). Drobne poškodbe (mikrofrakcije), ki nastanejo zaradi zmanj- šane hidrofobnosti in trenja med hAM ter hCM, predstavljajo mesto prehoda plodov- nice, vnetnih celic in mikrobov (26). EPITELIJSKO-mEZENHImSKI IN mEZENHImSKO-EPITELIJSKI PrEHOd TEr aPOPTOZa v HUmaNI amNIJSKI mEmbraNI mEd NOSEČNOSTJO IN POrOdOm Amnijske celice so sposobne proliferacije, migracije in procesa epitelijsko-mezen- himskega prehoda (angl. epithelial-mesen- -chymal transition, EMT) ter obratno – me - zenhimsko-epitelijskega prehoda (angl. mesenchymal-epithelial transition, MET) (27). EMT je proces, v katerem celice izgubijo 507 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 507 svoje epitelijske značilnosti in pridobijo zna- čilnosti mezenhimskih celic, ki imajo manj tesne celične stike (28). EMT je še posebej dinamičen proces tik pred in med porodom, v katerem celice pridobijo ravno obratne značilnosti (27). Oksidativni stres s pospe- ševanjem celičnega staranja in vnetja pre- preči preurejanje hAM (29, 30). Dva glavna dejavnika, ki verjetno vplivata na celični prehod med nosečnostjo, sta spreminjajo- či rastni dejavnik β (angl. transforming growth factor β, TGF-β) in progesteron 4 (P4) (27). TGF-β spodbuja EMT (31). Zavira ga P4 kot hormon, ki vzdržuje nosečnost, delno tudi zaradi spodbujanja MET (28). Centurione in sodelavci so leta 2018 ugo- tovili, da sta procesa EMT in MET bistve- na za vzdrževanje celovitosti hAM ob mehanskih poškodbah in oksidativnem stresu. Nepovratni proces EMT in kopiče- nje amnijskih mezenhimskih celic sta zna- čilna za hAM ob porodu (12). Apoptoza oz. programirana celična smrt je povezana z značilnimi morfološkimi spremembami v strukturi celice in z od encimov odvisnimi biokemičnimi procesi (32). Začetek apoptoze je odvisen od akti- vacije proteaz oz. kaspaz (33). Poznamo dve vrsti kaspaz, t. i. začetne (iniciatorske) in izvajalske (eksekutorske) kaspaze (32). Ob proučevanju od aktivne kaspaze 3 odvisne celične smrti v hAM so ugotovili, da je pri- sotnost aktivne kaspaze 3 statistično zna- čilno višja v skupini vzorcev pPROM kot v skupini porodov ob terminu (33). dEJavNIKI TvEGaNJa Za PrEZGOdNJI PrEdČaSNI raZPOK PLOdOvIH OvOJEv pPROM povzročajo številni klinični in epi- demiološki dejavniki, ki jih povzema tabe- la 2 (19). Med najpomembnejšimi so okužbe rodil s horioamnionitisom ali brez, ki jih lahko povzročajo Gardnerella vaginalis, Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae in Chlamydia trachomatis. Ostaja nejasno, do kolikšne mere so okužbe vzrok ali posledica pPROM. Med dejavniki, ki vplivajo na pPROM, so tudi (22): • poškodbe DNA zaradi oksidativnega stresa, 508 V. Vošner, L. Tratnjek, R. Košir Pogačnik, M. Erdani Kreft, A. Trojner Bregar Prezgodnji predčasni … Tabela 2. Pregled dejavnikov tveganja za prezgodnji predčasni razpok plodovih ovojev (angl. preterm premature rupture of membranes, pPROM) (1, 2). ITM – indeks telesne mase. Maternalni dejavniki tveganja • predhodni pPROM • krvavitev iz nožnice • kronično zdravljenje s steroidi • nekatere sistemske bolezni (Ehlers-Danlosov sindrom, sistemski lupus eritematozus) • neposredna poškodba trebuha • kajenje • droge (kokain) • slabokrvnost • ITM < 19,8 • pomanjkanje bakra in vitamina C • nizek družbenoekonomski status • izvenzakonska skupnost Maternično-posteljični dejavniki tveganja • razvojne nepravilnosti maternice • prezgodnja ločitev pravilno ležeče posteljice • popuščanje materničnega vratu • predhodna operacija na materničnem vratu (konizacija) • povečana količina plodovnice • horioamnionitis Plodovi dejavniki tveganja • večplodna nosečnost mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 508 • prek beljakovine 38 (angl. protein 38, p38) in mitogeno aktivirane protein kinazne (MAPK) signalne poti in • pospešeno celično staranje ob znižani aktivnosti telomeraze. S pPROM sta povezani povečana apoptoza in nekroza membranskih celičnih razdelkov (kompartmentov) ter povečana raven zna- čilnih proteaz (MMP-2 in MMP-9) v plo- dovih ovojih in plodovnici, ki razgrajujejo kolagen (22). Dodatne dejavnike tveganja predstavljajo še mnogoplodna nosečnost, povečana količina plodovnice (poli - hidramnij), krvavitev iz nožnice, popuščanje materničnega vratu in predhodni kirurški posegi na maternici. Ugotovili so, da lahko na pPROM vpliva nizek družbenoekonom- ski status nosečnice, nizek indeks telesne mase (ITM) nosečnice (< 19,8 kg/m 2 ), pomanjkanje hranil, stres, slabokrvnost in kajenje v nosečnosti (1). Kajenje povzroča oksidativni stres oz. nastanek reaktivnih kisikovih zvrsti (angl. reactive oxygen species, ROS). Posledično nastane neravnovesje med ROS (vodikov peroksid, superoksid in hidroksilni radikal) in antioksidanti (superoksid dismutaza (SOD) in predstopnja glutationa N-acetil- cistein (NAC)). Fibrilarni kolagen, ki ga na molekule 4-hidroksiprolina cepi super - oksid, se je v hAM izkazal kot glavna tarča ROS (1). SOD in NAC sicer znižujeta delo- vanje MMP-9, ki sodeluje pri preoblikova- nju in razgradnji zunajceličnega matriksa, vendar se zaradi njune povečane porabe ob kajenju aktivnost MMP-9 zviša (1, 7). Opisane biokemične posledice zato lahko znižajo prag za razpok plodovih ovojev pri ženskah, ki v nosečnosti kadijo (1). dIaGNOSTIČNI PrISTOPI Za PrEPOZNavaNJE PrEdČaSNEGa IN PrEZGOdNJEGa PrEdČaSNEGa raZPOKa PLO dOvIH OvOJEv Medtem ko lahko post facto postavimo diagnozo pPROM s številnimi testi, še ne 509 Med Razgl. 2023; 62 (4): poznamo nobenega zanesljivega načina za napovedovanje pPROM (1). Postavitev dia- gnoze PROM in pPROM predstavlja pose- ben izziv ob počasnem in občasnem uhajanju plodovnice, ob prekomerni pri- sotnosti krvi v izločku materničnega vratu in nožnice ali ob odsotnosti nenadnega in nebolečega odtekanja plodovnice iz nožni- ce (34, 35). Prepoznavo razpoka plodovih ovojev z nabiranjem plodovnice v svodu nožnice omogoča sterilni pregled s speku- lumom, ki je subjektiven in zato nezanesljiv (36). Ginekološki pregled se ob sumu na odtekanje plodovnice zaradi tveganja za okužbo odsvetuje, vendar se ob aktivnem porodu dopušča (37). Pri diagnozi lahko pomaga UZ s prepoznavo premajhne koli- čine plodovnice (38). Uveljavljena pristopa za ugotavljanje PROM oz. pPROM sta mikroskopski test kri- stalizacije (angl. fern test) in nitrazinski test s preverjanjem pH plodovnice, ki je bolj alkalna (7,1–7,3) od normalnega pH nožnice (4,5–6,0) (38). Prisotnost krvi, semenske tekočine, alkalnih antiseptikov ali bakte- rijsko vnetje nožnice lahko povzročijo lažno pozitiven rezultat nitrazinskega testa (3). Plodov fibronektin (angl. fetal fibronectin, fFN) je glikoprotein, ki ga izločajo plodovi ovoji in se kot biološko lepilo nahaja med hCM in deciduo. Zaznava fFN v izcedku iz nožnice pomeni povečano verjetnost PP; ima visoko občutljivost, a nizko specifičnost za določanje odtekanja plodovnice (39). Novejši pristopi v prepoznavanju PROM in pPROM zadevajo biološke označevalce, kot sta npr. inzulinu podoben rastni dejav- nik vezoča beljakovina 1 (angl. insulin-like growth factor-binding protein 1, IGFBP-1) – ActimPROM® in α-makroglobulin 1 poste- ljice (angl. placental α-microglobulin-1, PAMG-1) – AmniSure® (41). Zadnje razi- skave na tem področju predlagajo imuno- loški test z mešanico monoklonalnih oz. poliklonalnih protiteles za zaznavanje dolo- čenih beljakovin v plodovnici (IGFBP-1, APMG-1, α-fetoprotein, beljakovina posteljice mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 509 12 (angl. placental protein 12, PP12)) (36). Določitev interlevkina (IL) 8 v zbrani plo- dovnici pomeni prisotnost vnetja znotraj hAM pri pPROM (41). Odtekanje plodovnice pri približno eni petini do eni četrtini nosečnic ni preprič- ljivo in jasno vidno, zato bi bil razvoj naj- boljšega možnega diagnostičnega testa pomemben korak k hitrejšemu in učinko- vitejšemu prepoznavanju PROM (40). Idealen test bi bil neinvaziven, hiter, natan- čen, poceni, praktičen in dostopen. mOŽNI bIOLOšKI OZNaČEvaLcI Za NaPOvEdOvaNJE PrEZGOdNJEGa PrEdČaSNEGa raZPOKa PLOdOvIH OvOJEv Strategije za napovedovanje pPROM teme- ljijo na prepoznavanju dejavnikov tveganja in zaznavanju značilnih bioloških označe- valcev, ki so trenutno vključeni v številne raziskave ter bi jih lahko v prihodnosti uved- li v klinično prakso (42). Med drugim so predmet proučevanja proteoglikana bi - glikan in dekorin skupaj s serumsko belja- kovino spolne hormone vezoči globulin (angl. sex hormone-binding globulin, SHBG) pri asimptomatskih nosečnicah v drugem trimesečju, C-reaktivna beljakovina (angl. C-reactive protein, CRP) in oksidativni ozna- čevalci v povezavi s trajanjem latence, materin serumski amiloid A, razmerje med trombociti in limfociti, topna žilna celična adhezijska molekula 1 (angl. soluble vascu- lar cell adhesion molecule 1, sVCAM-1), topna znotrajcelična adhezijska molekula 1 (angl. soluble intercellular adhesion molecule-1, sICAM-1) ter beljakovina posteljice 14 (angl. placental protein 14, PP14) (35, 43–47). PP14 se je v raziskavi, kjer so proučevali proteomski profil plodovnice in materine plazme, izkazal za najbolj točen možni bio- loški označevalec za diagnozo pPROM (35). pPROM poveča tveganje za horio - amnionitis (49). CRP in prokalcitonin v mate- rinem serumu, IL-6 in dejavnik tumorske nekroze α (angl. tumor necrosis factor α, TNF-α) v plodovnici ter koncentracija pre- pepsina v materini plazmi so diagnostični in prognostični označevalci za prepozna- vanje subkliničnega horioamnionitisa pri porodnicah s potrjenim pPROM (49–51). Ugotovitve teh raziskav bi lahko zmanjša- le incidenco PP, povezanih s pPROM. ZaKLJUČEK Pravočasno prepoznavanje PROM oz. pPROM je ključno za ustrezno vodenje poroda in reše- vanje možnih zapletov. Pomembno je, da porodnico v oskrbo sprejmejo terciarni cen- tri, ki imajo oddelek za intenzivno nego in terapijo nedonošenčkov z izkušenimi neo- natologi. V prispevku smo opisali številne vidike pPROM, ki so v večini spontani, idio- patski in nepojasnjeni ter zaradi velikega deleža predstavljajo pomemben izziv v porodništvu in na področju preprečeva- nja obolevnosti ter umrljivosti novo - rojenčkov. Nadaljnje raziskovanje zgradbe in delovanja plodovih ovojev nam bo omo- gočilo zgodnje predvidevanje oz. napove- dovanje tveganja za pPROM, s čimer bi raz- vili protokole za preprečevanje in obravnavo pPROM. Poleg uveljavljenih diagnostičnih pristopov se zaradi poglobljenega pozna- vanja patofizioloških poti vedno bolj uve- ljavljajo nekateri biološki označevalci in imunološki testi, ki bi lahko napovedovali pPROM. IZJava O NavZKrIŽJU INTErESOv Avtorji nimamo navzkrižja interesov. ZaHvaLa Avtorji se zahvaljujemo Porodnišnici Ljubljana Univerzitetnega kliničnega centra v Ljubljani, vsem porodnicam, ki so darovale hAM v raziskovalne namene, in babicam za pomoč ob raziskovalnem delu v porodnišnici. 510 V. Vošner, L. Tratnjek, R. Košir Pogačnik, M. Erdani Kreft, A. Trojner Bregar Prezgodnji predčasni … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 510 LITEraTUra 1. Menon R, Richardson LS. Preterm prelabor rupture of the membranes: A disease of the fetal membranes. Semin Perinatol. 2017; 41 (7): 409–19. 2. Caughey AB, Robinson JN, Norwitz ER. Contemporary diagnosis and management of preterm premature rupture of membranes. Rev Obstet Gynecol. 2008; 1 (1): 11–22. 3. Medina TM, Hill DA. Preterm premature rupture of membranes: Diagnosis and management. Am Fam Physician. 2006; 73 (4): 659–64. 4. Bond DM, Middleton P, Levett KM, et al. Planned early birth versus expectant management for women with preterm prelabour rupture of membranes prior to 37 weeks’ gestation for improving pregnancy outcome. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 3 (3): CD004735. 5. van der Heyden JL, van Kuijk SMJ, van der Ham DP, et al. Subsequent pregnancy after preterm prelabor rupture of membranes before 27 weeks’ gestation. AJP Rep. 2013; 3 (2): 113–8. 6. Gomes JAP, Romano A, Santos MS, et al. Amniotic membrane use in ophthalmology. Curr Opin Ophthalmol. 2005; 16 (4): 233–40. 7. Gupta A, Kedige SD, Jain K. Amnion and chorion membranes: Potential stem cell reservoir with wide applications in periodontics. Int J Biomater. 2015; 2015: 274082. 8. Erdani Kreft M, Dragin Jerman U. Amnijska membrana v tkivnem inženirstvu in regenerativni medicini. Zdrav Vestn. 2010; 79 (10): 707–15. 9. Niknejad H, Peirovi H, Jorjani M, et al. Properties of the amniotic membrane for potential use in tissue engineering. Eur Cell Mater. 2008; 15: 88–99. 10. Menon R, Richardson LS, Lappas M. Fetal membrane architecture, aging and inflammation in pregnancy and parturition. Placenta. 2019; 79: 40–5. 11. Weidinger A, Poženel L, Wolbank S, et al. Sub-regional differences of the human amniotic membrane and their potential impact on tissue regeneration application. Front Bioeng Biotechnol. 2021; 8: 613804. 12. Centurione L, Passaretta F, Centurione MA, et al. Mapping of the human placenta: Experimental evidence of amniotic epithelial cell heterogeneity. Cell Transplant. 2018; 27 (1): 12–22. 13. Koizumi N, Inatomi T, Sotozono CJ, et al. Growth factor mRNA and protein in preserved human amniotic membrane. Curr Eye Res. 2000; 20 (3): 173–7. 14. Tseng SC, Li DQ, Ma X. Suppression of transforming growth factor-beta isoforms, TGF-receptor type ii, and myofibroblast differentiation in cultured human corneal and limbal fibroblasts by amniotic membrane matrix. J Cell Physiol. 1999; 179 (3): 325–35. 15. Talmi YP, Sigler L, Inge E, et al. Antibacterial properties of human amniotic membranes. Placenta. 1991; 12 (3): 285–8. 16. Toda A, Okabe M, Yoshida T, et al. The potential of amniotic membrane/amnion-derived cells for regeneration of various tissues. J Pharmacol Sci. 2007; 105 (3): 215–28. 17. Diguisto C. Term prelabor rupture of membranes: CNGOF Guidelines for Clinical Practice – Definition, epidemiology, complications and risk factors. Gynecol Obstet Fertil Senol. 2020; 48 (1): 19–23. 18. Frenette P, Dodds L, Armson BA, et al. Preterm prelabour rupture of membranes: Effect of latency on neonatal and maternal outcomes. J Obstet Gynaecol Can. 2013; 35 (8): 710–7. 19. Lucovnik M, Trojner Bregar A, Steblovnik L, et al. Changes in incidence of iatrogenic and spontaneous preterm births over time: A population-based study. J Perinat Med. 2016; 44 (5): 505–9. 20. Malak TM, Bell SC. Structural characteristics of term human fetal membranes: A novel zone of extreme morphological alteration within the rupture site. Br J Obstet Gynaecol. 1994; 101 (5): 375–86. 21. Reti NG, Lappas M, Riley C, et al. Why do membranes rupture at term? Evidence of increased cellular apoptosis in the supracervical fetal membranes. Am J Obstet Gynecol. 2007; 196 (5): 484.e1–10. 22. Preterm birth. In: Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, et al., eds. Williams Obstetrics, 25e. New York: McGraw Hill; 2018. p. 855–80. 23. Fortunato SJ, Menon R, Lombardi SJ. MMP/TIMP imbalance during PROM: An indirect support for endogenous pathway to membrane rupture. J Perinat Med. 1999; 27 (5): 362–8. 24. Parry S, Strauss J 3rd. Premature rupture of the fetal membranes. N Engl J Med. 1998; 338 (10): 663–70. 25. Chua WK, Oyen ML. Do we know the strength of the chorioamnion? A critical review and analysis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009; 144 (Suppl 1): 128–33. 26. Verbruggen SW, Oyen ML, Phillips ATM, et al. Function and failure of the fetal membrane: Modelling the mechanics of the chorion and amnion. PLoS One. 2017; 12 (3): e0171588. 511 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 511 27. Richardson LS, Taylor RN, Menon R. Reversible EMT and MET mediate amnion remodeling during pregnancy and labor. Sci Signal. 2020; 13 (618): eaay1486. 28. Pastushenko I, Blanpain C. EMT transition states during tumor progression and metastasis. Trends Cell Biol. 2019; 29 (3): 212–26. 29. Zhang LL, Jiang XM, Huang MY, et al. Nagilactone E suppresses TGF-β1-induced epithelial-mesenchymal transition, migration and invasion in non-small cell lung cancer cells. Phytomedicine. 2019; 52: 32–9. 30. Ooshima A, Park J, Kim SJ. Phosphorylation status at Smad3 linker region modulates transforming growth factor-β-induced epithelial-mesenchymal transition and cancer progression. Cancer Sci. 2019; 110 (2): 481–8. 31. Canciello A, Russo V, Berardinelli P, et al. Progesterone prevents epithelial-mesenchymal transition of ovine amniotic epithelial cells and enhances their immunomodulatory properties. Sci Rep. 2017; 7 (1): 3761. 32. D’Arcy MS. Cell death: A review of the major forms of apoptosis, necrosis and autophagy. Cell Biol Int. 2019; 43 (6): 582–92. 33. Saglam A, Ozgur C, Derwig I, et al. The role of apoptosis in preterm premature rupture of the human fetal membranes. Arch Gynecol Obstet. 2013; 288 (3): 501–5. 34. Workineh Y, Birhanu S, Kerie S, et al. Determinants of premature rupture of membrane in Southern Ethiopia, 2017: Case control study design. BMC Res Notes. 2018; 11 (1): 927. 35. Wang Y, Luo H, Che G, et al. Placental protein 14 as a potential biomarker for diagnosis of preterm premature rupture of membranes. Mol Med Rep. 2018; 18 (1): 113–22. 36. Rogers LC, Scott L, Block JE. Accurate point-of-care detection of ruptured fetal membranes: Improved diagnostic performance characteristics with a monoclonal/polyclonal immunoassay. Clin Med Insights Reprod Health. 2016; 10: 15–8. 37. Alexander JM, Mercer BM, Miodovnik M, et al. The impact of digital cervical examination on expectantly managed preterm rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol. 2000; 183 (4): 1003–7. 38. Eskicioglu F, Gur EB. Diagnostic modalities in premature rupture of membranes. Int J Women’s Health Reprod Sci. 2015; 3 (2): 89–92. 39. Chen J, Gong G, Zheng W, et al. Diagnostic accuracy of quantitative fetal fibronectin to predict spontaneous preterm birth: A meta-analysis. Int J Gynaecol Obstet. 2021; 153 (2): 220–7. 40. El-Messidi A, Cameron A. Diagnosis of premature rupture of membranes: Inspiration from the past and insights for the future. J Obstet Gynaecol Can. 2010; 32 (6): 561–9. 41. Oh KJ, Lee JH, Romero R, et al. A new rapid bedside test to diagnose and monitor intraamniotic inflammation in preterm PROM using transcervically collected fluid. Am J Obstet Gynecol. 2020; 223 (3): 423.e1–15. 42. Ghafoor S. Current and emerging strategies for prediction and diagnosis of prelabour rupture of the membranes: A narrative review. Malays J Med Sci. 2021; 28 (3): 5–17. 43. Underhill LA, Avalos N, Tucker R, et al. Serum decorin and biglycan as potential biomarkers to predict PPROM in early gestation. Reprod Sci. 2019; 1933719119831790. 44. Ryu HK, Moon JH, Heo HJ, et al. Maternal c-reactive protein and oxidative stress markers as predictors of delivery latency in patients experiencing preterm premature rupture of membranes. Int J Gynaecol Obstet. 2017; 136 (2): 145–50. 45. Köseoğlu SB, Guzel AI, Deveer R, et al. Maternal serum amyloid A levels in pregnancies complicated with preterm prelabour rupture of membranes. Ginekol Pol. 2014; 85 (7): 516–20. 46. Toprak E, Bozkurt M, Çakmak BD, et al. Platelet-to-lymphocyte ratio: A new inflammatory marker for the diagnosis of preterm premature rupture of membranes. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2017; 18 (3): 122–6. 47. Sak S, Barut M, Incebiyik A, et al. Comparison of sVCAM-1 and sICAM-1 levels in maternal serum and vaginal secretion between pregnant women with preterm prelabour ruptures of membranes and healthy pregnant women. J Matern Fetal Neonat Med. 2019; 32 (6): 910–5. 48. Satar M, Turhan E, Yapicioglu H, et al. Cord blood cytokine levels in neonates born to mothers with prolonged premature rupture of membranes and its relationship with morbidity and mortality. Eur Cytokine Netw. 2008; 19 (1): 37–41. 49. Li K, Yu H, Wang X, et al. Predictive value of procalcitonin or c-reactive protein for subclinical intrauterine infection in patients with premature rupture of membranes (PROM). J Prenat Med. 2016; 10 (3–4): 23–8. 50. Kunze M, Klar M, Morfeld CA, et al. Cytokines in noninvasively obtained amniotic fluid as predictors of fetal inflammatory response syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2016; 215 (1): 96.e1–8. 51. Çakar E, Çakar ŞE, Taşan HA, et al. Diagnostic and prognostic value of presepsin for subclinical chorioamnionitis in pregnancies between 23–28 week with preterm premature rupture of the membranes. Balkan Med J. 2016; 33 (6): 668–74. Prispelo 23. 4. 2023 512 V. Vošner, L. Tratnjek, R. Košir Pogačnik, M. Erdani Kreft, A. Trojner Bregar Prezgodnji predčasni … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 512 Miha Jesenko 1 , Tomaž Kocjan 2 , Blaž Krhin 3 , Simona Gaberšček 4 Odpornost na ščitnične hormone β Resistance to Thyroid Hormone β IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: ščitnični hormoni, odpornost, genska bolezen Odpornost na ščitnične hormone β je genska bolezen, ki jo označuje zmanjšana občutlji- vost tkiv na ščitnične hormone. Povzroča jo mutacija gena, ki kodira zapis za receptor za ščitnične hormone β. Značilnost odpornosti na ščitnične hormone β je povišana serum- ska vrednost ščitničnih hormonov ob nezadostno zavrtem tirotropinu, katerega serum- ska koncentracija je normalna ali blago povišana. Klinična slika bolezni je zelo raznolika, od asimptomatskih bolnikov do bolnikov s klinično izraženimi znaki hipotiroze ali hiper- tiroze, ki potrebujejo posamezniku prilagojeno zdravljenje (nadomeščanje ščitničnih hor- monov, zaviralci receptorjev β). Diagnozo odpornosti na ščitnične hormone β potrdimo z genetskim testiranjem. V prispevku želimo predstaviti glavne genetske in klinične zna- čilnosti odpornosti na ščitnične hormone β, diagnostiko, zdravljenje in lastne izkušnje pri obravnavi teh bolnikov. Poudariti želimo tudi pomen diferencialne diagnostike stanj, kjer najdemo enako neskladje med serumsko vrednostjo ščitničnih hormonov in tiro- tropinom kot pri odpornosti na ščitnične hormone β (adenom hipofize, ki izloča TSH, dru- žinska disalbuminemična hipertiroksinemija, laboratorijska napaka). abSTracT KEY WORDS: thyroid hormones, resistance, genetic disease Resistance to thyroid hormone β is a genetic disease defined by an impaired sensitivity of target tissue to the thyroid hormone caused by a mutation of the thyroid hormone receptor β gene. The characteristic biochemical profile of resistance to thyroid hormone β is an elevated serum thyroid hormone level and an inappropriate serum thyrotropin level, which is normal or elevated. The clinical picture is variable ranging from asymp- tomatic patients to patients with overt signs of hyperthyroidism or hypothyroidism. The treatment of resistance to thyroid hormone β should be individually tailored (substitu- tion with thyroid hormones, β blockers). The diagnosis of resistance to thyroid hormone 1 Miha Jesenko, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 2 Prof. dr. Tomaž Kocjan, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; 3 Znan. sod. dr. Blaž Krhin, univ. dipl. kem., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 4 Prof. dr. Simona Gaberšček, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; simona.gaberscek@kclj.si 513 Med Razgl. 2023; 62 (4): 513–21 • doi: 10.61300/mr6204h11 • Pregledni članek mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 513 generalized resistance to thyroid hormone β, GRTHβ) in redkejšo, centralno odpornost na ščitnične hormone β (angl. pituitary resistance to thyroid hormone β, PRTHβ). Razdelitev temelji na klinični sliki. Bolniki s PRTHβ imajo bolj izraženo hipofizno odpornost. Povišani TH zato bolj vplivajo na periferna tkiva, bolniki pa imajo zaradi tega izrazitejše klinične znake hipertiroze (7). Razlikovanje obeh oblik RTHβ na pod- lagi genetskih preiskav ali laboratorijskih parametrov za zdaj ni možno. Mutacije THRB so pri GRTHβ in PRTHβ enake (8–10). Pri obeh oblikah odpornosti najdemo enako neskladje med serumsko koncentracijo TH in TSH ter primerljive vrednosti serumskih kazalcev, ki odražajo vpliv TH na periferna tkiva (globulin, ki veže spolne hormone (angl. sex-hormone binding globulin, SHBG), alkalna fosfataza, feritin, holesterol, trigli- ceridi) (3). INcIdENca, ETIOLOGIJa IN GENETIKa Pri presejalnem testiranju novorojenčkov za kongenitalno hipotirozo merimo le serum- sko koncentracijo TSH, ki je pri RTHβ veči- noma normalna, zato natančna incidenca bolezni ni znana. Raziskave, ki so vključe- vale manjše število novorojenčkov, pri kate- rih so poleg TSH merili tudi serumsko koncentracijo pT 4 , so pokazale incidenco RTHβ 1 na 40.000 rojstev (11–13). Tudi kas- neje, v otroški in odrasli dobi, pri laborato- rijskih meritvah običajno najprej izmerimo koncentracijo TSH in šele ob njegovih patoloških vrednostih tudi koncentracijo 514 Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček Odpornost na ščitnične hormone β β is confirmed by genetic testing. In this article we want to present the main genetic and clinical features of resistance to thyroid hormone β, the diagnostics, treatment, and our own experience with these patients. We also emphasize the meaning of the differential diagnosis of conditions, where the same disbalance between serum thyroid hormone level and serum thyrotropin level, which is found at resistance to thyroid hormone β, is pre- sent (thyrotropin producing pituitary adenoma, familial dysalbuminemic hyperthyroxi- nemia, laboratory interference). UvOd Odpornost na ščitnične hormone β (angl. resistance to thyroid hormone β, RTHβ) je dokaj pogosta genska bolezen. Označuje jo zmanjšana občutljivost tkiv na ščitnične hormone (angl. thyroid hormone, TH) zara- di mutacije gena za receptor za ščitnične hormone β (angl. thyroid hormone receptor β gene, THRB), ki kodira zapis za receptor šči- tničnih hormonov β (angl. thyroid receptor β, TRβ). Bolezen je bila prvič opisana leta 1967, mutacijo THRB pa so odkrili leta 1989 (1, 2). Značilnost RTHβ je povišana serum- ska koncentracija prostega tiroksina (pT 4 ) in običajno tudi prostega trijodtironina (pT 3 ) ob neustrezno normalni ali blago povišani serumski koncentraciji tirotropi- na (angl. thyroid-stimulating hormone, TSH) (1). Klinična slika bolezni je zelo raznolika in sega od asimptomatskih bolnikov do bol- nikov s klinično izraženimi znaki hiper tiroze ali celo hipotiroze (3). Veliko redkeje se pojavlja odpornost na ščitnične hormone α (angl. resistance to thy- roid hormone α, RTHα), ki jo povzroča muta- cija gena za receptor za ščitnične hormone α (angl. thyroid hormone receptor α gene, THRA), odkrita leta 2012 (4, 5). Do sedaj je bilo odkritih 32 posameznikov z RTHα. Bolezen se kaže s hudimi motnjami v dušev- nem razvoju in zaostankom v rasti, ob tem pa so laboratorijski izvidi ščitničnih hor- monov običajno v mejah normale (6). raZvrSTITEv RTHβ delimo na generalizirano obliko odpornosti na ščitnične hormone β (angl. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 514 pT 4 in pT 3 , zaradi česar veliko primerov RTHβ ostaja neodkritih (14). RTHβ se enako pogosto pojavlja pri moških in ženskah. Večinoma se deduje avtosomno domi- nantno, v 20 % se pojavlja sporadično, pri eni družini pa je bil način dedovanja avto- somno recesiven (15). Vzrok RTHβ je mutacija THRB, ki kodi- ra zapis za TRβ in se nahaja na kromosomu 3. Vse mutacije so doslej našli na eksonih 7, 8, 9 in 10. Največkrat gre za zamenjavo enega nukleotida, redke so zamenjave dveh nukleotidov, vstavitve, izgube, podvojitve. Do sedaj je bilo ugotovljenih 236 različnih mutacij pri 805 družinah, skupno je bila bolezen prepoznana pri več kot 4.000 bol- nikih. Mutacije ležijo v predelu gena, ki kodira vezavno mesto TRβ za trijodtironin (T 3 ) (14). Čeprav so mutacije pri GRTHβ in PRTHβ enake, se nekatere mutacije pri PRTHβ pojavljajo pogosteje (mutacije R338W, R338L, R429Q) (16). Ali bo določena mutacija povzročila klinično sliko GRTHβ ali PRTHβ, ni odvisno samo od vrste muta- cije, temveč tudi od nekodirajočih področij DNA. Tako bo polimorfizem enega nukleo- tida (angl. single nucleotide polymorphism, SNP) v intronskem regulatornem področ- ju THRB v kombinaciji z mutacijo R338W povzročil hipofizno specifično povečano izražanje mutiranega TRβ2 in klinično sliko PRTHβ (9). Pri 15 % bolnikov z značilnimi labora- torijskimi izvidi za RTHβ (ob izključitvi dru- gih možnih vzrokov − laboratorijska napaka, družinska disalbuminemična hipertiroksi- nemija (angl. familial dysalbuminemic hypert- hyroxinemia, FDH), hipofizni TSH-adenom) niso odkrili mutacije THRB. V takih pri- merih govorimo o RTH brez mutacije THRB, kjer gre najverjetneje za motnjo v delova- nju katerega od kofaktorjev (koaktivatorji, korepresorji, koregulatorji), ki sodelujejo pri vezavi T 3 na TRβ ali pri prepisovanju tar- čnih genov, ki ga povzroči vezava T 3 na TRβ (17–22). FIZIOLOGIJa IN PaTOFIZIOLOGIJa Ščitnična hormona tetrajodtironin oz. tirok- sin (T 4 ) in T 3 vplivata na rast, razvoj in šte- vilne presnovne procese v telesu, večino biološkega učinka ima T 3 . Izgradnjo ščit - ničnih hormonov uravnava os hipotala- mus (tvori tiroliberin, (angl. thyrotropin- releasing hormone, TRH)) – hipofiza (tvori TSH) – ščitnica (tvori T 4 in T 3 ), ki deluje po mehanizmu negativne povratne zanke. Višje koncentracije TH zavirajo, nižje pa sti- mulirajo izločanje TRH in TSH. Ves T 4 in manjši del T 3 nastaneta v ščitnici, od koder se izločita v kri, kjer se vežeta na vezavne beljakovine (vezavni globulin za tiroksin (angl. thyroxine-binding globulin, TBG), tran- stiretin in albumin). Samo 0,1 %T 4 in 0,3 % T 3 se nahaja v prosti obliki (pT 4 , pT 3 ), v kateri lahko hormona vstopata v tarčne celice z difuzijo in s pomočjo prenašalnih beljakovin v celični membrani. V citoplaz- mi encim dejodaza katalizira odstranitev joda z zunanjega obroča in s tem pretvor- bo T 4 v T 3 , ki nato vstopi v jedro. Tam se veže na specifične jedrne receptorje za šči- tnične hormone (angl. thyroid receptor, TR), katerih afiniteta je 10–15-krat večja za T 3 kot za T 4 (23–25). TR so vezani na specifi- čno zaporedje DNA, odzivno na ščitnične hormone (angl. thyroid hormone response ele- ment, TRE), ki se nahaja v promotorskem področju tarčnih genov. Vezava T 3 na TR sproži zaporedje dogodkov, ki povzroči pre- pisovanje tarčnih genov, ki vplivajo na rast, razvoj, presnovo, srčno frekvenco in druge fiziološke procese (26). Poznamo dva tipa receptorjev za šči- tnične hormone TRα in TRβ, ki sta v tkivih različno razporejena. TRα najdemo v srčni mišici, možganih in skeletnih mišicah. Različna začetna točka prepisovanja omogoča, da iz enega gena za TRβ, ki se nahaja na kromosomu 3, nastaneta dve izoobliki TRβ1 in TRβ2. TRβ1 najdemo v vseh tkivih, TRβ2 pa v hipofizi, hipota- lamusu in notranjem ušesu (9, 23). 515 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 515 Zaradi mutacije THRB se pri RTHβ spre- meni vezavna domena TRβ za T 3 . Posledično se zniža afiniteta receptorja za T 3 , kar bi v primeru normalnih serumskih koncen- tracij TH povzročilo celično hipotirozo. Povišana serumska koncentracija TH pri bolnikih z RTHβ je prilagoditveni (kom- penzatorni) mehanizem, s katerim poskuša organizem premagati znižano afiniteto receptorja za T 3 in vzdrževati evtirotično sta- nje. Hipotalamus in hipofiza zaradi zmanj- šane občutljivosti zaznavata lažno nižjo koncentracijo TH od dejanske serumske koncentracije TH, TSH je tako višji (vred- nosti TSH so pri RTHβ normalne ali blago povišane), kot bi pričakovali glede na serumsko koncentracijo TH (14, 23, 24). KLINIČNa SLIKa Klinična slika RTHβ je raznolika in nezna- čilna. Večina bolnikov z RTHβ ustrezno kompenzira tkivno odpornost s povišano serumsko koncentracijo TH. Ti bolniki so lahko asimptomatski ali pa imajo zaradi delovanja povišanih TH na tkiva, ki izraža- jo predvsem TRα (srce, možgani), klinične znake hipertiroze. Hipotiroza se razvije samo pri hujših oblikah odpornosti. Najpogostejša klinična najdba pri bolnikih z RTHβ je golša (pri 80 % bolnikov), pogosto se pojavljajo tahikardija (pri 40 % bolnikov), palpitacije (pri 30% bolnikov), hiperaktivnost (pri 40% bolnikov), redkeje atrijska fibrilacija ali undulacija (pri 10 % bolnikov), zaostanek v rasti (pri 20 % bolnikov) in duševna manj- razvitost (pri 10 % bolnikov) (7, 23, 27). Zaradi tkivno specifične razporeditve izooblik TR (TRα prevladuje v srcu, možga- nih in skeletnih mišicah, v drugih tkivih pa TRβ) klinična slika pri posamezniku včasih zajema kombinacijo znakov hipotiroze in hipertiroze. Povišana koncentracija TH stimulira TRα in lahko povzroča tahikardijo, palpitacije ali hiperaktivost, odpornost na TH v tkivih, ki izražajo predvsem TRβ, pa znake hipotiroze (zaostanek v rasti, duše- vna manjrazvitost) (28, 29). Pri GRTHβ, kjer so vsa tkiva enako- merno odporna na TH, so bolniki pogoste- je klinično evtirotični, medtem ko so pri bolnikih s PRTHβ, kjer so periferna tkiva manj odporna na TH kot hipofiza in tako bolj dovzetna za vpliv TH, bolj izraženi znaki hipertiroze (7). Nekatere mutacije THRB povzročajo izrazitejšo odpornost tkiv na TH. V takih pri- merih so lahko zaradi preprečevanja celične hipotiroze serumske vrednosti TH izrazito visoke, klinična slika pa bolj izražena (7, 30–33). Bolniki z enako mutacijo THRB imajo lahko zelo različno klinično sliko. Simptomi in znaki RTHβ se lahko razlikujejo tudi pri posameznikih znotraj prizadete družine (3, 34, 35). Poleg mutacije THRB na klinično sliko vplivajo še drugi genetski dejavniki. Pomembno vlogo imajo nekodirajoči regu- latorni odseki DNA (npr. SNP znotraj intron- skega kontrolnega področja), ki vplivajo na izražanje mutiranih TRβ in se pri posamez- nikih z enako mutacijo THRB lahko razli- kujejo (9). dIaGNOZa Pri bolnikih z RTHβ najdemo v serumu neskladje med vrednostjo TH in TSH − povišana je vrednost pT 4 in običajno tudi pT 3 (s starostjo se pT 3 fiziološko znižuje) ob nezavrtem TSH (normalna ali blago povi- šana vrednost TSH). Vrednosti pT 4 in pT 3 segajo od blago povišanih do vrednosti, ki so nekajkrat nad zgornjo mejo normale (14). Zlati standard za potrditev diagnoze RTHβ je genetsko testiranje, s katerim ugo- tovimo mutacijo THRB. TSH in TH izmerimo tudi pri svojcih. Najdba značilnih laboratorijskih izvidov pri svojcih posredno potrdi diagnozo RTHβ že pred pridobitvijo rezultatov genetskega testiranja, na katere običajno čakamo več mesecev, obenem pa posredno izključi mož- nost TSH-adenoma, ki se ne pojavlja dru- žinsko (razen v primeru multiple endokrine neoplazije tipa 1 (MEN1)). 516 Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček Odpornost na ščitnične hormone β mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 516 V odsotnosti mutacije THRB moramo opraviti dodatne preiskave zaradi možno- sti RTH brez mutacije THRB, TSH-adeno- ma (MR hipofize, stimulacijski test s TRH, supresijski test s T 3 , oktreotidni test) in FDH (genetsko testiranje) (36). Meritev parametrov vpliva TH na peri- ferna tkiva (SHBG, alkalna fosfataza, feri- tin, holesterol, trigliceridi) pomaga pri oceni učinka povišanih vrednosti TH. UZ ščitnice v večini primerov pokaže poveča- no ščitnico, ki je normalne strukture (23). dIFErENcIaLNa dIaGNOZa Laboratorijske napake, ki jih povzročajo heterofilna protitelesa proti mišjim anti- genom (angl. human anti-mouse antibodies, HAMA), avtoprotitelesa proti T 4 , sprememba v koncentraciji ali afiniteti vezalnih belja- kovin za TH, uživanje biotina, so pogoste in lahko povzročijo enako neskladje med TH in TSH kot pri RTHβ, čeprav so dejanske koncentracije TH v serumu normalne. Izključitev laboratorijskih napak dovolj zanesljivo omogoča samo dvostopenjska imunokemična metoda meritve TH, ki pa v Sloveniji ni na voljo. Za meritev serum- skih vrednosti TH v Sloveniji in drugod po svetu uporabljamo enostopenjske imuno - kemične metode, ki omogočajo hitro meritev TH in so cenovno ugodne, je pa pogostnost laboratorijskih napak pri upo- rabi teh metod večja (36, 37). Enako neskladje med TH in TSH kot pri RTHβ najdemo še pri adenomu hipofize, ki izloča TSH (TSH-adenom) in FDH. TSH-ade- nom se pojavlja z incidenco 1 na 1.000.000 in predstavlja do 1 % hipofiznih adeno- mov. Izredno redko se pojavlja družinsko, posamezni družinski primeri TSH-adenoma so bili opisani v sklopu MEN1 (38). Diagnoza TSH-adenoma temelji na slikovni diagno- stiki (MR) in hormonskem testiranju (odsot- nost porasta TSH po stimulaciji s TRH, odsotnost supresije TSH po obremenitvi s T 3 , povišana vrednost SHBG) (39). Ob dokazani mutaciji THRB običajno ni težav pri razlikovanju RTHβ od TSH-adenoma. V literaturi je opisan samo en primer TSH-adenoma pri bolniku z RTHβ (40). Diagnostično težavo predstavlja predvsem razlikovanje med redkejšimi oblikami RTH (RTH brez mutacije THRB) in TSH-adeno- mom (36). Dodatno pa lahko diagnostiko zapletejo še incidentalomi hipofize, ki jih s sodobnimi slikovnimi preiskavami odkri- vamo vse pogosteje (41, 42). Pri razlikova- nju teh redkih stanj so izredno pomembni dinamični in drugi hormonski testi, s kom- binacijo katerih lahko postavimo pravil- no diagnozo praktično v vseh primerih (TRH-test pri porastu TSH za več kot 5,2-krat z 92-% občutljivostjo in 96-% spe- cifičnostjo loči med RTHβ ali RTH brez mutacije THRB in TSH-adenomom, obre- menitveni test s T 3 je pomemben v doka- zovanju TSH-adenoma, oktreotid pri veči- ni TSH-adenomov zniža vrednosti TH za okrog 40% in veliko manj pri RTHβ ali RTH brez mutacije THRB) (36, 40). V Sloveniji je trenutno stalno dostopen samo oktreotid, TRH-test le občasno, medtem ko supresij- ski test s T 3 za zdaj ni na voljo. FDH je pogosta, ampak redko diagno- sticirana avtosomno dominantna genska bolezen, ki se pojavlja z incidenco 1 na 10.000. Vzrok je mutacija gena za albumin ALB, ki povzroči spremembo vezavne afi- nitete albumina za T 4 , kar povzroči labo- ratorijsko napako pri meritvi serumskega pT 4 , redkeje pT 3, in lažno neskladje med TH in TSH (lažno povišana vrednost pT 4 in pT 3 ob normalni vrednosti TSH). Bolniki s FDH so asimptomatski in ne potrebujejo zdrav - ljenja. Bolezen dokažemo z genetskim testi- ranjem (43). ZdravLJENJE Tkivna RTHβ je skoraj vedno delna in zadostno kompenzirana s povišano kon- centracijo TH, bolniki z RTHβ pogosto ne potrebujejo nobenega zdravljenja. Zaradi različne stopnje izraženosti kliničnih simp- tomov in znakov potrebujejo simptomatski 517 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 517 bolniki posamezniku prilagojeno zdravlje- nje (29). Golša, ki je najpogostejši klinični znak RTHβ, običajno ne povzroča težav in ne potrebuje zdravljenja. Možnosti zdravljenja simptomatske golše pri bolnikih z RTHβ so zdravljenje z visokimi odmerki liotironina (L-T 3 ) ali definitivno zdravljenje (radiojod ali tiroidektomija). Po definitivnem zdravljenju so za vzdrževanje evtiroze (TSH v normal- nem območju) običajno potrebne zelo viso- ke doze levotiroksina (L-T 4 ) (7, 44−46). Za zdravljenje tahikardije in palpitacij uporabljamo zaviralce receptorjev β (pro- pranolol, atenolol). Tirostatikov zaradi izra- zitega porasta TSH, ki lahko ob dolgotraj- nem zdravljenju povzroči hiperplazijo hipofize, običajno ne uporabljamo (23). V literaturi so pri bolnikih z RTHβ opisani primeri uspešnega zdravljenja z ana- logom T 3 , trijodtiroocetno kislino (angl. triiodothyroacetic acid, TRIAC), ki ima pri nekaterih mutacijah THRB večjo afiniteto do mutiranega TRβ kot T 3 (47−51). Kriteriji zdravljenja RTHβ pri otrocih niso jasno določeni, kot vodilo nam delno lahko služi izid bolezni pri starših, ki v otro- štvu niso bili zdravljeni. Ob znakih hipoti- roze (zaostanek v rasti in razvoju) je smiselno zdravljenje z L-T 3 ali L-T 4 ob pogostem spremljanju presnovnega stanja (SHBG, osteokalcin). Tahikardijo in palpitacije zdra- vimo z zaviralci receptorjev β (18, 23). NašE IZKUšNJE Glede na incidenco bolezni je v Sloveniji pri- bližno 40 družin z RTHβ. Z genetskim testi- ranjem na RTHβ smo na Oddelku za bole- zni ščitnice v Univerzitetnem kliničnem centru Ljubljana pričeli leta 2022. Prvi primer RTHβ smo dokazali julija 2022 pri asimptomatski 63-letni bolnici z golšo. Genetska analiza je v eksonu 8 THRB poka- zala heterozigotno zamenjavo arginina s histidinom na mestu 320 (R320H). Muta- cija je že opisana v genskih bazah pri bol- nikih z RTHβ. Z meritvijo TH pri svojcih smo RTHβ potrdili tudi pri njenem sinu. Pri več bolnikih s sumom na RTHβ trenutno še čakamo na izvide genetskega testiranja. Prepoznava bolezni bo omogočila sprem- ljanje prizadetih družin in ustrezno zdrav - ljenje simptomatskih posameznikov. ZaKLJUČEK RTHβ je dokaj pogosta genska bolezen z značilnim neskladjem med serumsko vrednostjo TH in TSH, ki pa je redko pre- poznana. Genetsko testiranje nam pri ugo- tovljenem neskladju med TH in TSH omogoča postavitev diagnoze RTHβ in eno- stavno razlikovanje RTHβ od TSH-adenoma. Možnost dvostopenjske imunokemične metode določanja TH in stalna razpolo- žljivost dinamičnih hormonskih testov (TRH-test, supresijski test s T 3 ) bi nam v kombinaciji z genetskim testiranjem in slikovnimi metodami omogočila razliko- vanje, postavitev pravilne diagnoze, izbiro ustreznega zdravljenja ali izogib napačne- mu zdravljenju pri vseh stanjih, ki povzro- čajo neskladje med TH in TSH (laboratorijska napaka, RTHβ, RTH brez mutacije THRB, TSH-adenom, FDG). 518 Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček Odpornost na ščitnične hormone β mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 518 LITEraTUra 1. Refetoff S, DeWind LT, DeGroot LJ. Familial syndrome combining deaf-mutism, stippled epiphyses, goiter, and abnormally high PBI: Possible target organ refractoriness to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1967; 27 (2): 279–94. 2. Sakurai A, Takeda K, Ain K, et al. Generalized resistance to thyroid hormone associated with a mutation in the ligand-binding domain of the human thyroid hormone receptor β. Proc Natl Acad Sci USA. 1989; 86 (22): 8977–81. 3. Beck-Peccoz P, Chatterjee VK. The variable clinical phenotype in thyroid hormone resistance syndrome. Thyroid. 1994; 4 (2): 225−32. 4. Bochukova E, Schoenmakers N, Agostini M, et al. A mutation in the thyroid hormone receptor alpha gene. N Engl J Med. 2012; 366 (3): 243–9. 5. Van Mullem A, van Heerebeek R, Chrysis D, et al. Clinical phenotype and mutant TRalpha1. N Engl J Med. 2012; 366 (15): 1451–3. 6. Moran C, Chatterjee K. Resistance to thyroid hormone alpha-emerging definition of a disorder of thyroid hormone action. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101 (7): 2636–9. 7. Pappa T, Refetoff S. Resistance to thyroid hormone beta: A focused review. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 656551. 8. Adams M, Matthews C, Collingwood TN, et al. Genetic analysis of 29 kindreds with generalized and pituitary resistance to thyroid hormone. Identification of thirteen novel mutations in the thyroid hormone receptor beta gene. J Clin Invest. 1994; 94 (2): 506−15. 9. Alberobello AT, Congedo V, Liu H, et al. An intronic SNP in the thyroid hormone receptor beta gene is associated with pituitary cell-specific over-expression of a mutant thyroid hormone receptor beta2 (R338W) in the index case of pituitary-selective resistance to thyroid hormone. J Transl Med. 2011; 9: 144. 10. Safer JD, O’Connor MG, Colan SD, et al. The thyroid hormone receptor-beta gene mutation R383H is associated with isolated central resistance to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84 (9): 3099–109. 11. LaFranchi SH, Snyder DB, Sesser DE, et al. Follow-up of newborns with elevated screening T4 concentrations. J Pediatr. 2003; 143 (3): 296–301. 12. Tajima T, Jo W, Fujikura K, et al. Elevated free thyroxine levels detected by a neonatal screening system. Pediatr Res. 2009; 66 (3): 312–6. 13. Vela A, Perez-Nanclares G, Rios I, et al.. Spanish group for the study of thyroid hormone resistance from newborns to adults: A spanish experience. J Endocrinol Invest. 2019; 42 (8): 941–9. 14. Pappa T, Refetoff S. Human genetics of thyroid hormone receptor beta: Resistance to thyroid hormone beta (RTHbeta). Methods Mol Biol. 2018; 1801: 225–40. 15. Takeda K, Sakurai A, DeGroot LJ, et al. Recessive inheritance of thyroid hormone resistance caused by complete deletion of the protein-coding region of the thyroid hormone receptor-beta gene. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74 (1): 49−55. 16. Wan W, Farboud B, Privalsky ML. Pituitary resistance to thyroid hormone syndrome is associated with T3 receptor mutants that selectively impair beta2 isoform function Mol Endocrinol. 2005; 19 (6): 1529−42. 17. Weiss RE. »They have ears but do not hear« (Psalms 135:17): Non-thyroid hormone receptor beta (non-TRbeta) resistance to thyroid hormone. Thyroid. 2008; 18 (1): 3−5. 18. Weiss RE, Hayashi Y, Nagaya T, et al. Dominant inheritance of resistance to thyroid hormone not linked to defects in the thyroid hormone receptors α or β genes may be due to a defective co-factor. J Clin Endocrinol Metab. 1996; 81 (12): 4196–203. 19. Reutrakul S, Sadow PM, Pannain S, et al. Search for abnormalities of nuclear corepressors, coactivators and a coregulator in families with resistance to thyroid hormone without thyroid hormone receptor β or α genes mutations. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85 (10): 3609–17. 20. Koenig RJ. Thyroid hormone receptor coactivators and corepressors. Thyroid. 1998; 8 (8): 703−13. 21. Mamanasiri S, Yesil S, Dumitrescu AM, et al. Mosaicism of a thyroid hormone receptor (TR) beta gene mutation in resistance to thyroid hormone (RTH). J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (9): 3471–7. 22. Weiss RE, Xu J, Ning G, et al. Mice deficient in the steroid receptor co-activator 1 (SRC-1) are resistant to thyroid hormone. EMBO J. 1999; 18 (7): 1900−4. 23. Dumitrescu AM, Korwutthikulransri M, Retetoff S. Impaired sensitivity to thyroid hormone: Defects of transport, metabolism, and action. In: Braverman LE, Cooper DS, Kopp P, eds. The Thyroid. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2021. p. 868−881. 519 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 519 24. Nyström E, Berg GEB, Jansson SKG, et al. Anatomy and physiology. Nyström E, Berg GEB, Jansson SKG, et al. Thyroid disease in adults. Berlin: Springer-Verlag; 2011. p. 5-25. 25. Yen PM. Physiological and molecular basis of thyroid hormone action. Physiol Rev. 2001; 81 (3): 1097–42. 26. Brent GA. Mechanisms of thyroid hormone action. J Clin Invest. 2012; 122 (9): 3035−43. 27. Illouz F, Briet C, Mirebeau-Prunier D, et al. Cardiac complications of thyroid hormone resistance syndromes. Endocrinol (Paris). 2021; 82 (3−4): 167−9. 28. Toumba M, Neocleous V, Fanis P, et al. Phenotype variability and different genotype of four patients with thyroid hormone resistance syndrome due to variants in the THRB gene. Hippokratia. 2019; 23 (3): 135−9. 29. Groeneweg S, Peeters RP, Visser TJ, et al. Therapeutic applications of thyroid hormone analogues in resistance to thyroid hormone (RTH) syndromes. Mol Cell Endocrinol. 2017; 15: 458: 82−90. 30. Wu SY, Cohen RN, Simsek E, et al. A novel thyroid hormone receptor-beta mutation that fails to bind nuclear receptor corepressor in a patient as an apparent cause of severe, predominantly pituitary resistance to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91 (5): 1887−95. 31. Machado DS, Sabet A, Santiago LA, et al. A thyroid hormone receptor mutation that dissociates thyroid hormone regulation of gene expression in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (23): 9441−6. 32. Meier CA, Dickstein BM, Ashizawa K, et al. Variable transcriptional activity and ligand binding of mutant beta 1 3,5,3'-triiodothyronine receptors from four families with generalized resistance to thyroid hormone. Mol Endocrinol. 1992; 6 (2): 248−58. 33. Hayashi Y, Weiss RE, Sarne DH, et al. Do clinical manifestations of resistance to thyroid hormone correlate with the functional alteration of the corresponding mutant thyroid hormone-beta receptors? J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80 (11): 3246−56. 34. Pohlenz J, Wirth S, Winterpacht A, et al. Phenotypic variability in patients with generalised resistance to thyroid hormone. J Med Genet. 1995; 32 (5): 393−5. 35. Ferrara AM, Onigata K, Ercan O, et al. Homozygous thyroid hormone receptor β-gene mutations in resistance to thyroid hormone: Three new cases and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97 (4): 1328−36. 36. Campi I, Covelli D, Moran C, et al. The Differential diagnosis of discrepant thyroid function tests: Insistent pit- falls and updated flow-chart based on a long-standing experience. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 432. 37. Després N, Grant AM. Antibody interference in thyroid assays: A potential for clinical misinformation. Clin Chem. 1998; 44 (3): 440−54. 38. Taylor TJ, Donlon SS, Bale AE, et al. Treatment of a thyrotropinoma with octreotide-LAR in a patient with multiple endocrine neoplasia-1. Thyroid. 2000; 10 (11): 1001–7. 39. Beck-Peccoz P, Lania A, Beckers A, et al. 2013 European Thyroid Association guidelines for the diagnosis and treatment of thyrotropin-secreting pituitary tumors. Eur Thyroid J. 2013; 2 (2): 76–82. 40. Safer JD, Colan SD, Fraser LM, et al. A pituitary tumor in a patient with thyroid hormone resistance: A diagnostic dilemma. Thyroid 2001; 11 (3): 281–91. 41. Boguszewski CL, de Castro Musolino NR, Kasuki L. Management of pituitary incidentaloma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2019; 33 (2): 101268. 42. Constantinescu SM, Maiter D. Pituitary incidentaloma. Presse Med. 2021; 50 (4): 104081. 43. Khoo S, Lyons G, Solomon A, et al. Familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia confounding management of coexistent autoimmune thyroid disease. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2020; 2020: 19–0161. 44. Anselmo J, Refetoff S. Regression of a large goiter in a patient with resistance to thyroid hormone by every other day treatment with triiodothyronine. Thyroid. 2004; 14 (1): 71−4. 45. Ünlütürk U, Sriphrapradang C, Erdoğan MF, et al. Management of differentiated thyroid cancer in the presence of resistance to thyroid hormone and TSH-secreting adenomas: A report of four cases and review of the literature. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (6): 2210−7. 46. Moghe R, Exley S, Kabadi UM. Selective pituitary resistance to thyroid hormone: Clinical hyperthyroidism with high TSH on levothyroxine administration in I-131 ablated »Graves disease«. Open J Endocr Metab Dis. 2022; 12: 177−83. 47. Beck-Peccoz P, Piscitelli G, Cattaneo MG, et al. Successful treatment of hyperthyroidism due to nonneoplastic pituitary TSH hypersecretion with 3,5,3′-triiodothyroacetic acid (TRIAC). J Endocrinol Invest. 1983; 6 (3): 217–23. 48. Radetti G, Persani L, Molinaro G, et al. Clinical and hormonal outcome after two years of triiodothyroacetic acid treatment in a child with thyroid hormone resistance. Thyroid. 1997; 7 (5): 775–8. 520 Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček Odpornost na ščitnične hormone β mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 520 49. Takeda T, Suzuki S, Liu R-T, et al. Triiodothyroacetic acid has unique potential for therapy of resistance to thyroid hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80 (7): 2033–40. 50. Anzai R, Adachi M, Sho N, et al. Long-term 3,5,3'-triiodothyroacetic acid therapy in a child with hyperthyroidism caused by thyroid hormone resistance: Pharmacological study and therapeutic recommendations. Thyroid. 2012; 22 (10): 1069−75. 51. Moran C, Habeb AM, Kahaly GJ, et al. Homozygous resistance to thyroid hormone β: Can combined antithyroid drug and triiodothyroacetic acid treatment prevent cardiac failure? J Endocr Soc. 2017; 1 (9): 1203−12. Prispelo 23. 4. 2023 521 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 521 522 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 522 Lučka Marija Neudauer 1 , Luka Pušnik 2 , Peter Slak 3 , Domen Plut 4 Podvojitev sečnice – prikaz kliničnega primera Duplication of the Urethra – A Case Report IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: pediatrična radiologija, razvojne nepravilnosti, genitourinarni sistem, retrogradna uretrografija, ultrazvok Podvojena sečnica je redka prirojena nepravilnost sečil. Etiologija nepravilnosti ni povsem raziskana. Podvojitev sečnice je pogosto povezana z drugimi nepravilnostmi genito - urinarnega sistema ali drugimi razvojnimi nepravilnostmi. Končno diagnozo postavimo z radiološkimi preiskavami. Najpogosteje opravimo retrogradno uretrografijo v kombina- ciji z mikcijskim cistouretrogramom, v pomoč pa so nam tudi intravenski cistouretro- gram, MR-uretrografija in UZ. S slikovno diagnostiko natančno opredelimo patoanatomsko stanje, s čimer lahko načrtujemo kirurško zdravljenje, ki ga prilagodimo glede na bolni- kove težave; uporabljajo se lahko meatoplastika, uretroplastika, akcesorna uretralna ekscizija, redkeje tudi uretralna reimplantacija. V članku predstavljamo primer šest mesecev starega dečka z redkim tipom Y-podvojene sečnice. abSTracT KEY WORDS: paediatric radiology, developmental anomalies, genitourinary system, retrograde urethrography, ultrasound Duplication of the urethra is a rare congenital malformation of the genitourinary system. The etiology of the malformation has not been fully studied yet. Duplication of the urethra is usually associated with other malformations of the genitourinary tract and other con- genital malformations. Radiology is important for determining the diagnosis. Generally, a retrograde urethrogram in combination with a voiding cystourethrography is per formed. Other diagnostic methods such as intravenous cystourethrogram, MR urethrography, and ultrasound can also be employed. Diagnostic imaging helps us define the precise patho - anatomical condition, and consequently plan surgical intervention based on the patients’ symptoms. Surgical procedures that are used in such malformations are urethroplasty, excision of the accessory urethra, or urethral reimplantation. Herein, we present a case of a six-month-old boy with a rare Y-type duplication of the urethra. 1 Lučka Marija Neudauer, dr. med., Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; lucka.neudauer@gmail.com 2 Asist. Luka Pušnik, dr. med., Inštitut za anatomijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana 3 Asist. Peter Slak, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za radiologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 4 Doc. dr. Domen Plut, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za radiologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 523 Med Razgl. 2023; 62 (4): 523–29 • doi: 10.61300/mr6204i11 • Pregledni članek mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 523 UvOd Podvojena sečnica je ena najredkejših pri- rojenih nepravilnosti sečil in pogosteje prizadene dečke (1). Incidenca podvojene sečnice pri dečkih je ocenjena na en primer na 100.000 novorojencev, pri deklicah pa je nepravilnost še približno 13-krat redkejša (2). Etiologija nepravilnega razvoja sečni- ce ni povsem raziskana in je najverjetneje posledica več napak med embrionalnim raz- vojem. Podvojena je lahko celotna sečnica ali pa le njen del. Največkrat je podvojitev prisotna v sredinski (sagitalni) ravnini, pri čemer se izvorna sečnica običajno nahaja pred podvojeno sečnico (3). V dveh tretjinah primerov je povezana z drugimi genito - urinarnimi nepravilnostmi (npr. hipospa- dijo, zatekanjem urina iz sečnega mehurja v zgornja sečila (vezikoureteralni refluks), ekstrofijo sečnega mehurja, epispadiazo, kriptorhizmom, ledvično nerazvitostjo) ali drugimi razvojnimi nepravilnostmi (npr. anorektalnimi nepravilnostmi ter atrezijo požiralnika) (4–6). Diagnozo podvojene sečnice najpogosteje postavimo v prvih letih življenja, pri čemer so nam v pomoč različne radiološke preiskave. Zdravljenje nepravilnosti je zapleteno in v veliki meri odvisno od anatomske vrste (7). EmbrIOLOšKI NaSTaNEK IN KLINIČNa dELITEv Embriološki nastanek podvojene sečnice ni povsem jasen – obstaja več teorij, nobena pa v celoti ne pojasni nastanka vseh nepravil- nosti (8). Casselman in Wiliams sta v svoji teoriji opisovala delno nezmožnost vrašča- nja lateralnega mezoderma med ektoderm ter mezoderm kloakine membrane v media- ni liniji, kar naj bi tvorilo hrbtni episfadični kanal (9). Nasprotno sta Das in Brosman opi- sala, da podvojena sečnica nastane iz ne - normalnega konca Müllerjevega voda (10). V redni klinični praksi embriološki nastanek podvojene sečnice ni tako pomemben, večji pomen pa imajo simptomi, ki jih ima bolnik zaradi podvojitve. V klinični praksi se naj- pogosteje uporablja razvrstitev Effmana in Lebowitza, ki deli podvojitve sečnice pri moških na več skupin in podskupin, kot pri- kazujeta tabela 1 ter slika 1 (11). Manj upo- raben je sistem po Woodhousu in Williamsu, vendar podrobneje opisuje redkejše oblike podvojene sečnice (12). 524 Lučka Marija Neudauer, Luka Pušnik, Peter Slak, Domen Plut Podvojitev sečnice – prikaz kliničnega … IA IIA 2 (Y) IB IIB IIA 1 III IIB 2 Slika 1. Razvrstitev podvojene sečnice po Effmanu in Lebowitzu (7, 13). mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 524 PrIKaZ PrImEra Predstavljeni bolnik je šestmesečni deček, ki je bil obravnavan v nujni urološki ambu- lanti zaradi odprtine v predelu presredka, ki jo je opazila mati. Iz odprtine je izteka- la prozorna ali rumenkasta tekočina, pod- obna urinu. Na rutinskem sistematskem pregledu, nekaj tednov pred pregledom, je bil izvid urina patološki, z močnim vonjem, vendar nespremenjeno barvo. Deček ni preboleval okužbe in je bil brez povišane telesne temperature. Ob pregledu v nujni ambulanti je bil miren, sodelujoč; imel je mehak in neboleč trebuh ter prosta kilna izstopišča. Oba testisa sta bila normalno tipna v modniku, ki je bil tudi primerno obli- kovan. Penis je bil primerne velikosti z nor- malno oblikovanim prepucijem in širokim ustjem sečnice na vrhu glavice penisa. Hipospadije ni bilo, prav tako ne ukrivlje- nosti penisa. Anus je bil oblikovan brez jas- nih patoloških sprememb. Ob presredku, približno 3 cm pred rektumom, je bila prisotna 2 mm velika odprtina, iz katere je pritekal urin, kadar je otrok zajokal ali se napenjal. Dečkova družinska anamneza je bila brez posebnosti. Med perinatalnim razvojem je mati imela nosečnostno sladkorno bolezen. Rojen v 38. tednu nosečnosti z vaginalnim 525 Med Razgl. 2023; 62 (4): porodom brez zapletov in imel oceno po Apgarjevi lestvici 10 (od možnih 10 točk). Zaradi natančnejše opredelitve smo pri bolniku opravili UZ. Pri UZ trebuha niso opazili posebnosti. Z visokofrekvenčno linearno sondo smo pregledali tudi pre - sredek, kjer smo prikazali cevasto strukturo, ki se je nadaljevala proti simfizi paramedialno desno (slika 2). S sečnico se je združila v pro- statičnem delu, ki je bil nekoliko širši. Nato smo opravili retrogradno uretro- grafijo in mikcijski cistouretrogram. S pre- iskavama smo pri dečku prikazali dodaten kanal v začetnem membranoznem delu sečnice, tj. podvojeno sečnico, ki je vodila od sečnice do kože v predelu presredka (slika 3). Kanal je potekal nekoliko v desno, na koži pa se je končal v mediani liniji. Ta del pod- vojene sečnice je bil vrečaste (sakularne) obli- ke, meril 3cm v dolžino, njegov najširši pre- mer pa je meril 10 mm. Po končani mikciji smo v podvojeni sečnici opazili kontrastno sredstvo, kar je nakazovalo na slabo praz- njenje. Glede na anatomsko lokacijo smo pod- vojeno sečnico razvrstili v tip IIA 2 (Y) po raz- vrstitvi Effmana in Lebowitza. Predstavljen bolnik trenutno čaka na kirurški poseg, ki bo opravljen v tujini. S kirurškim posegom bodo odstranili podvojeno sečnico in opra- vili rekonstrukcijo primarne sečnice. Tabela 1. Razvrstitev podvojene sečnice po Effmanu in Lebowitzu (7). Tip I Tip II Tip III IA: nepopolna podvojitev sečnice IIA 1: dve ločeni sečnici brez podvojena sečnica s podvojenim z dvema izvodiloma povezave, ki samostojno mehurjem izhajata iz sečnega mehurja in se samostojno odpirata IB: nepopolna podvojitev sečnice, IIB 2: dve sečnici, in sicer iz ene ki se slepo konča od sečnic izhaja podvojitev, pri čemer se obe samostojno odpirata IIA 2 (Y): prostatični del sečnice se razdeli na dva kanala; eden se odpira ventralno na glavici penisa, drugi se odpira v presredku IIB: sečnici izhajata samostojno iz sečnega mehurja, nato se združita in odpirata s skupnim izvodilom mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 525 526 Lučka Marija Neudauer, Luka Pušnik, Peter Slak, Domen Plut Podvojitev sečnice – prikaz kliničnega … Slika 2. UZ podvojene sečnice s pogledom skozi presredek (perinej). Bela puščica prikazuje hipoehogen kanal, ki povezuje sečnico in kožo – podvojena sečnica. a) L Mikcija b) Slika 3. Mikcijski cistouretrogram podvojene sečnice. Prikazani sta sliki ob mikciji. Slika A je opravljena v ante- ro-posteriorni ravnini in slika B v sagitalni ravnini. Ob mikciji se prikaže široka podvojitev sečnice, ki od pro- statičnega dela sečnice vodi zadaj in nekoliko v desno do presredka (debela črna puščica). V prvotno sečnico je vstavljen urinski kateter (tanka črna puščica). Med mikcijo skoraj vse kontrastno sredstvo izhaja skozi podvojeno sečnico z izhodom na presredku. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 526 raZPrava Radiološka diagnostika omogoča diagno- sticiranje podvojene sečnice in natančno patoanatomsko opredelitev tipa te priroje- ne nepravilnosti. Omogoča tudi diagnosti- ciranje pridruženih razvojnih nepravilnosti, dodatno pa je pomembna pri načrtovanju nadaljnje interdisciplinarne obravnave bolnika in kirurškega zdravljenja. V našem primeru je bil sum na podvojeno sečnico postavljen ob pojavu patološkega izvida laboratorijskih preiskav urina in anamne- stičnem poročanju o odprtini v predelu presredka. Drugi znaki, ki bi lahko na - kazovali na podvojitev, so ponavljajoče se okužbe sečil, inkontinenca in vezikourete- ralni refluks. V hudi obliki se lahko pod- vojitev sečnice kaže tudi kot zapora sečil, ki vodi do kronične ledvične odpovedi in z njo povezanih znakov ter simptomov (1). Sum na podvojeno sečnico, kadar sta prisotni dve odprtini, skozi kateri izhaja urin, običajno postavimo po natančni anam- nezi in kliničnem pregledu, pri čemer lahko s slednjim tudi preverimo funkcijsko zmo- gljivost obeh sečnic. Če se ena izmed odpr- tin nahaja v področju presredka ali zadnjice, najprej postavimo sum na podvojeno sečni- co tipa IIA 2 (Y), kakor je bilo tudi pri pred- stavljenem bolniku (14). V primerih, ko je prisotna le ena odprtina, diagnozo podvo- jene sečnice potrdimo šele s slikovno dia- gnostiko, ki omogoča natančen prikaz in določitev tipa podvojene sečnice. Za zdaj nobena radiološka metoda ni sprejeta kot zlati diagnostični standard, ki bi se enotno uporabljal za diagnostiko in načrtovanje zdravljenja. Prva diagnostična metoda, ki se je poslužujemo, je običajno retrogradna uretrografija v kombinaciji z mikcijskim cistouretrogramom, kar običajno izberemo tudi v naši ustanovi. Retrogradna uretro- grafija nam omogoča natančen prikaz pato - anatomskega stanja obeh sečnic, hkrati pa lahko s to metodo izključimo morebitne rek- talne fistule (14, 15). Pri tej preiskavi skozi odprtino sečnice vstavimo Foleyjev kateter. V predelu glavice penisa nežno razpremo balonček, da dosežemo tesnitev svetline sečnice. Nato skozi kateter v sečnico bri- zgamo jodovo kontrastno sredstvo, ki izpol- ni sečnico in morebitne dodatne povezave (npr. podvojeno sečnico, fistule). Med vbri- zgavanjem kontrastnega sredstva stanje opazujemo pod diaskopsko (rentgensko) kontrolo. Ob preiskavi s kontrastnim sred- stvom v celoti izpolnimo sečni mehur. Nato kateter odstranimo in pod diaskop- skim nadzorom opazujemo tudi dejanje mikcije. Določeni deli podvojitev se med mikcijo boljše prikažejo. Zamenjavo retro- gradni uretrografiji predstavlja intravenski cistouretrogram, ki pa je zaradi uporabe intravenskega kontrastnega sredstva in večje doze sevanja bolj invazivna metoda kot retrogradna uretrografija. Slednja se lahko tudi bolj prilagaja patoanatomskim razmeram posameznika, kar je še posebej pomembno v primerih, kadar nedominatna sečnica ni prehodna (14). Kot nadomestna diagnostična metoda za diagnozo podvoje- ne sečnice se v literaturi omenja tudi MR- -uretrografija, vendar kot samostojna meto- da za zdaj ne velja za dovolj natančno v dia- gnostiki podvojene sečnice, saj bolje kot podvojeno sečnico prikaže predvsem okol- ne strukture (14). V teoriji bi prišla v poštev tudi ocena sečnice z UZ po polnitvi z UZ- -kontrastnim sredstvom, ki je novejša meto- da, vendar za zdaj v literaturi pri tej redki bolezni o uporabi te preiskave še ni poda- tkov. Slikovna diagnostika ima ključno mesto pri natančni opredelitvi patoanatomskega stanja in razvrstitvi nepravilnosti, kar je zelo pomembno za načrtovanje kirurške- ga zdravljenja. Zdravljenje je odvisno od simptomov pri bolniku, dodatno pa tudi od kozmetične narave nepravilnosti. Kirurški pristopi zdravljenja so različni ter odvisni predvsem od tipa podvojene sečnice. Upo - rabljajo se lahko meatoplastika, uretro- plastika, akcesorna uretralna ekscizija, red- keje pa tudi uretralna reimplantacija (14). 527 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 527 Namen kirurškega zdravljenja je vzposta- vitev kontinence, preprečevanje okužb sečil, preprečevanje zapore urogenitalnega siste- ma in odpravitev kozmetične nepravilno- sti. Zaradi redkosti bolezni standardno zdravljenje ne obstaja. Kirurško zdravljenje se načrtuje in je odvisno predvsem od vodil- nih težav, tipa podvojene sečnice in more- bitnih pridruženih nepravilnosti. Pogosto je zaradi pridruženih razvojnih nepravilnosti potrebno večstopenjsko zdravljenje (16). V primeru podvojitve sečnice, kjer se ena od sečnic končuje slepo, se opravi odstra- nitev sečnice, ki se končuje slepo. V takih primerih so objektivne težave bolnikov v glavnem kozmetične, lahko pa prihaja do mukoznega izcedka iz slepe podvojitve. Za doseganje kontinence je včasih treba opraviti še Young-Dees-Leadbetterjevo re - konstrukcijo mehurja ali Mitchellovo re - konstrukcijo mehurja (3). Pri podvojitvi tipa Y po Effmanu in Lebowitzu se pogo- sto uporabi transrektalni sprednji sagital- ni pristop (angl. anterior sagittal trans-rec- tal approach, ASTRA) za ločitev sečnice od rektuma, nato pa mu sledi dvostopenjska uretroplastika z uporabo režnja vaginalne tunike testisa (3, 17). ZaKLJUČEK Predstavljeni klinični primer prikazuje pomembno vlogo radiološke diagnostike pri postavitvi diagnoze podvojene sečnice in načrtovanju zdravljenja. Retrogradna uretro - grafija v kombinaciji z mikcijskim cistou- retrogramom nam omogoča pridobitev podatkov o patoanatomskem stanju pod- vojene sečnice, za dodatno opredelitev morebitnih pridruženih nepravilnosti pa si lahko pomagamo z UZ. Ker gre za redko nepravilnost, ki zahteva zdravljenje s kirurškim pristopom, je ključnega pome- na multidisciplinaren pristop, ki je potre- ben pri diagnostiki nepravilnosti, med zdravljenjem in tudi pri nadaljnjem sle- denju bolnikov. 528 Lučka Marija Neudauer, Luka Pušnik, Peter Slak, Domen Plut Podvojitev sečnice – prikaz kliničnega … mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 528 LITEraTUra 1. Baid M, Dutta A. Urethral duplication in a 15-year-old: Case report with review of the literature. Rev Urol. 2014; 16 (3): 149–51. 2. Cervellione RM, Mantovani A, Gearhart J, et al. Prospective study on the incidence of bladder/cloacal exstrophy and epispadias in Europe. J Pediatr Urol. 2015; 11 (6): 337. e1-337.e6. 3. Onofre LS, Gomes AL, Leão JQDS, et al. Urethral duplication - A wide spectrum of anomalies. J Pediatr Urol. 2013; 9(6 PART B): 1064–71. 4. Caione P, Angotti R, Molinaro F, et al. Urethral duplication in male epispadias: A very uncommon association. Minerva Urol e Nefrol. 2020; 72(2): 229–35. 5. Dunnick R, Sandler CM NJ. Textbook of uroradiology. 5th edn. 2013. 29 p. 6. Kelalis P, King L BA eds. Clinical pediatric urology. 3rd ed Philadelphia. 1992. 619–63 p. 7. Bakkaly A El. Urethral duplication in male children’s: Report of four cases. Open Access J Transl Med Res. 2017; 1 (4): 106–9. 8. Erdil H, Mavi A, Erdil S, et al. Urethral duplication. Vol. 57. Acta Medica Okayama. 2003. p. 91–3. 9. Casselman J W DI. Duplic urethra. Acta Urol Belg. 1996; (34): 535–41. 10. Das S and Brosman SA. Duplication of the male urethra. J Urol. 1977; (117): 452–4. 11. Effmann EL, Lebowitz RL CA. Duplication of the urethra. 1976; (119): 179–85. 12. Woodhouse CR W DI. Duplications of the lower urinary tract in children. J Urol. 1979; (51): 481–7. 13. Jahanshahi A, Falaki R, Falahatian M. Voiding cysto-urethrography of complete urethral duplication in a child, a case report. Egypt J Radiol Nucl Med. 2022; 53 (1): 1–4. 14. Frankel J, Sukov R. Diagnosing urethral duplication including a novel radiological diagnostic algorithm. BJR|case reports. 2017; 3 (2): 20150506. 15. Tlili G, Ahmed K ben, Acacha E, et al. Duplication of the urethra in an adult male presenting with scrotal fistula: A rare case report. J Surg Case Reports. 2021; 2021 (9): 1–3. 16. Guglielmetti LC, Delcont M, Walker J, et al. Urethral duplication—Epidemiology, diagnosis, and treatment in a case series of 19 patients. J Pediatr Urol. 2020; 16 (3): 385 e1-385.e9. 17. Pinto LOAD, Westin LA, Kietzer KS, et al. ASTRA - An alternative approach for the posterior urethra. Int Braz J Urol. 2023; 49 (1): 161–2. Prispelo 25. 4. 2023 529 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 529 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 530 Aleksander Stepanović 1 , Breda Barbič-Žagar 2 Spremljanje učinkovitosti pregabalina pri zdravljenju bolnikov z nevropatsko bolečino Monitoring Efficiency of Pregabalin in Patients with Neuropathic Pain IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: nevropatska bolečina, pregabalin, kakovost življenja IZHODIŠČA. Nevropatska bolečina, ki izhaja iz poškodbe ali bolezni somatosenzorične- ga živčevja, prizadene približno 10 % prebivalstva. Zdravljenje je dolgotrajno, rezultati pa so nepredvidljivi. Priporočena zdravila so triciklični antidepresivi, duloksetin, venla- faksin, gabapentin in pregabalin. V raziskavi smo proučevali učinkovitost Pregabalina Krka pri zdravljenju tovrstne bolečine ter njegov vpliv na spanje in vsakodnevne aktiv- nosti. METODE. V prospektivno neintervencijsko opazovalno raziskavo je bilo vključe- nih 379 bolnikov, pri katerih smo v 12 tednih spremljanja podatke zajeli dvakrat. Poleg demografskih podatkov smo zbirali podatke o bolečini, morebitnem prejšnjem zdravlje- nju, odmerkih zdravila, sočasnem zdravljenju, spremembi bolečine in zadovoljstvu. Na podlagi podatkov smo ocenili učinkovitost in varnost pregabalina. Statistično značilnost smo določili pri p < 0,05. Uporabili smo 95-% intervale zaupanja. REZULTATI. Rezultati kažejo statistično značilno zmanjšanje povprečne jakosti bolečine (p < 0,001). Povprečna jakost bolečine v zadnjih 24 urah se je na številčni ocenjevalni lestvici od 0 do 100 zmanj- šala s 66,88 na 32,60, kar pomeni povprečno izboljšanje za 46 %. Največja jakost boleči- ne v zadnjih 24 urah se je prav tako statistično značilno zmanjšala (p < 0,001) z 80,37 na 42,20, kar pomeni izboljšanje za 42 %. Večina bolnikov je bila zadovoljna z vplivom zdrav - ljenja na spanje in izboljšanje vsakodnevnih aktivnosti. 93 % bolnikov je zdravljenje dobro prenašalo. Neželenih učinkov je bilo malo in so bili znani že iz prejšnjih raziskav; naj- pogostejši so bili omotica, vrtoglavica in zaspanost. RAZPRAVA. Raziskava potrjuje učin- kovitost in varnost Pregabalina Krka pri zdravljenju nevropatske bolečine v klinični praksi. Pred vključitvijo v raziskavo je manj kot tretjina bolnikov jemala zdravila prve izbire za zdravljenje nevropatske bolečine, največkrat so jemali kombinirane tablete s paraceta- molom in tramadolom ter metamizol, ki pa pri zdravljenju nevropatske bolečine niso učin- koviti. Potrebno je nadaljnje izobraževanje zdravnikov o zdravljenju nevropatske bolečine. 1 Prim. dr. Aleksander Stepanović, dr. med., Osnovno zdravstvo Gorenjske, Območna enota Zdravstveni dom Škofja Loka, Stara cesta 10, 4220 Škofja Loka; aleksander.stepanovic1@guest.arnes.si 2 Breda Barbič-Žagar, dr. med., Krka, d. d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8000 Novo mesto; breda.zagar@krka.biz 531 Med Razgl. 2023; 62 (4): 531–38 • doi: 10.61300/mr6204j11 • Raziskovalni članek mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 531 abSTracT KEY WORDS: neuropathic pain, pregabalin, quality of life BACKGROUNDS. Neuropathic pain, stemming from an injury or illness of the somato- sensory nervous system, affects approximately 10% of the population. Treatment is pro- longed, and outcomes are unpredictable. Recommended medications include tricyclic antidepressants, duloxetine, venlafaxine, gabapentin, and pregabalin. The study aimed to assess the effectiveness of Pregabalin Krka in treating this pain, and its impact on sleep and daily activities. METHODS. The prospective non-interventional observational study included 379 patients, from whom data were collected during 12-week periods. Demographic information, pain details, prior therapies, medication dosages, concurrent treatments, pain changes, patient satisfaction, and an evaluation of the efficacy and safety of Pregabalin Krka were collected. We interpreted our results as statistically significant at p-value <0.05. We used 95% confidence intervals. RESULTS. Results indicate a significant reduction in average pain intensity (p < 0.001). The average pain intensity in the last 24 hours decreas - ed from 66.88 to 32.60 on the Numerical Rating Scale (NRS), representing an average improvement of 46%. The maximum pain intensity in the last 24 hours also significantly decreased (p<0.001), from 80.37 to 42.20 on NRS, with a 42% improvement. Most patients reported satisfaction with the treatment’s impact on sleep and daily activities. 93% of patients tolerated the treatment well. Adverse effects were minimal and consistent with previous research, with dizziness, vertigo, and drowsiness being the most com- mon. DISCUSSION. The study confirms the effectiveness and safety of Pregabalin Krka in the clinical practice of treating neuropathic pain. Prior to inclusion in the study, less than a third of the patients received first-line drugs for the treatment of neuropathic pain, most often they received paracetamol in combination with tramadol and metamizole, which is not effective in the treatment of neuropathic pain. Further education of physicians on the approach to the treatment of neuropathic pain is needed. vilčni ocenjevalni lestvici, poleg tega pa je pomembno izboljšati kakovost življenja bolnikov. Farmakološko zdravljenje je pra- viloma simptomatsko, saj vzroka običajno ne najdemo ali pa ga ne moremo odpravi- ti. Priporočila so enaka za vse vrste nevro- patske bolečine, razen za nevralgijo trige- minalnega živca. Glede na priporočila in metaanalize so zdravila prve izbire trici- klični antidepresivi, duloksetin, venlafak- sin, gabapentin in pregabalin (9). Prospektivna neintervencijska opazo- valna raziskava je potekala v Sloveniji. Njen namen je bil oceniti učinkovitost Pregabalina Krka pri zdravljenju nevropatske bolečine ter vpliv zdravljenja na kakovost spanja in oprav ljanje vsakodnevnih aktivnosti. 532 Aleksander Stepanović, Breda Barbič-Žagar Spremljanje učinkovitosti pregabalina pri zdravljenju … IZHOdIšČa Nevropatska bolečina nastane zaradi poškod- be ali bolezni somatosenzoričnega živčev- ja (1, 2). Prizadene približno 10 % odrasle- ga prebivalstva, pri specifičnih skupinah bolnikov pa se pojavlja še pogosteje (3, 4). Pomembno vpliva na opravilno sposobnost ter psihološko, družbeno in ekonomsko kakovost življenja bolnikov (5–7). Po izsled- kih zadnje raziskave o incidenci nevro- patske bolečine v Sloveniji zaradi nje trpi 12 % prebivalcev (8). Zdravljenje nevropatske bolečine je dolgotrajno, terapevtski odziv pa slabo predvidljiv. Cilj zdravljenja je zmanjšanje bolečine za 30–50 % oz. klinično pomemb - no zmanjšanje bolečine za 20 točk po šte- mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 532 mETOdE V raziskavo je bilo vključenih 393 bolnikov obeh spolov, starejših od 18 let, z indikaci- jo, navedeno med terapevtskimi indikaci- jami v Povzetku glavnih značilnosti zdra- vila (Summary of product characteristics, SmPC) Pregabalin Krka. Zaradi nepopolnih podatkov nekaterih bolnikov jih je bilo v statistično analizo vključenih 379. Prvi bolnik je bil vključen 26. 10. 2020, zadnji vključeni bolnik pa je raziskavo zaključil dne 11. 4. 2022. Za vsakega bolnika sta bila med 12-tedenskim spremljanjem predvidena dva zajema podatkov: prvi zajem ob vklju- čitvi v raziskavo (v ambulanti) in drugi zajem ob rednem kontrolnem obisku. Kontrolni obisk je lahko potekal v ambulanti, po telefonu ali prek elektronskega medija. V raziskavi smo zbirali demografske poda - tke, podatke o bolečini, morebitnem pred- hodnem zdravljenju bolečine, uvedenem in nadaljevalnem režimu odmerjanja prega- balina, sočasnem zdravljenju, spremembi bolečine in bolnikovem zadovoljstvu z zdrav - ljenjem. Sledila je ocena klinične učinkovi- tosti in varnosti pregabalina. Ob drugem zajemu podatkov smo ocenili učinkovitost zdravljenja s pregabalinom, in sicer zmanj- šanje povprečne jakosti bolečine v zadnjih 24 urah in zmanjšanje največje jakosti bolečine v zadnjih 24 urah (glede na prvi zajem podatkov), spremembe v občutenju bolečine čez dan in ponoči ter zadovoljstvo bolnikov s kakovostjo življenja v obdobju med obema zajemoma. Jakost bolečine, ocenjeno po vizualni številčni lestvici, smo obravnavali kot inter- valno naključno spremenljivko. Rezultate preizkusov smo razumeli kot statistično značilne pri p < 0,05. Pri pričakovani razli- ki vrednosti med obema zajemoma smo upoštevali 95-% interval zaupanja (IZ). Izračuni so bili opravljeni z Microsoftovim programom Excel® 2019. V skladu s Pravilnikom o farmako - vigilanci zdravil za uporabo v humani medicini smo spremljali neželene dogodke. Komisija Republike Slovenije (RS) za medi- cinsko etiko je za neintervencijsko raziskavo 16. 6. 2020 izdala pozitivno mnenje, odobri- tev vodi pod številko 0120-269/2020/5. Javna agencija RS za zdravila in medicin- ske pripomočke je pozitivno mnenje za zače- tek raziskave dala 29. 6. 2020. rEZULTaTI V statistično analizo je bilo vključenih 379 bolnikov, katerih povprečna starost je bila 43,1 ± 13,5 leta. Med njimi je bilo 230 (60,7 %) žensk in 149 (39,3 %) moških. V raziskavo so bili vključeni bolniki s peri- ferno ali osrednjo nevropatsko bolečino. Najpogostejša je bila boleča radikulopati- ja (slika 1). Pri posameznem bolniku se je lahko hkrati pojavljajo več vrst nevropat- ske bolečine. Bolniki so bolečino večinoma opisali kot stalno z manjšimi nihanji. Izžarevajočo bolečino je navajalo 288 bolnikov (76,0 %). Pogostost in jakost bolečine nista bili bistveno odvisni od dela dneva. Pred vključitvijo v raziskavo 242 bol- nikov (63,9 %) ni jemalo zdravil za zdrav - ljenje nevropatske bolečine. Predhodno zdravljenih je bilo 137 bolnikov (36,1 %). Učinkovine, s katerimi so bili zdravljeni, so prikazane na sliki 2. Vsem bolnikom je bilo ob vključitvi v raziskavo uvedeno zdravljenje s pregaba- linom (Pregabalin Krka). Prvi dan zdravlje- nja je bil 361 bolnikom (95,8 %) predpisan večerni odmerek zdravila, 266 bolnikom (70,4%) pa tudi jutranji odmerek. Povprečni večerni odmerek je znašal 47,5 mg, povpre- čni jutranji odmerek pa 34,7 mg. V obdobju enega tedna sta se oba odmerka povečeva- la – osmi dan po uvedbi je povprečni večer- ni odmerek znašal 66,2mg, povprečni jutranji odmerek pa 56,0 mg (slika 3). Večini bolnikov je bilo uvedeno zdrav - ljenje s pregabalinom v odmerku po 25 mg in 50mg. Prvi dan zdravljenja je bil 166 bol- nikom (44,0 %) predpisan večerni odmerek v jakosti 25 mg in 90 bolnikom (23,9 %) 533 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 533 534 Aleksander Stepanović, Breda Barbič-Žagar Spremljanje učinkovitosti pregabalina pri zdravljenju … 20 10 30 40 50 60 0 boleča radikulopatija postherpetična nevralgija bolečina po poškodbi bolečina po možganski kapi nevralgija trigeminusa postamputacijska bolečina alkoholna nevropatija bolečina pri multipli sklerozi bolečina pri rakavem obolenju in njegovem zdravljenju utesnitvena nevropatija boleča diabetična polinevropatija Delež bolnikov, vključenih v raziskavo (%) Slika 1. Vrste nevropatske bolečine ob vključitvi bolnikov v raziskavo. 0,0 5,0 10,0 15,0 20,0 25,0 30,0 35,0 40,0 36,5 19,0 14,6 13,1 10,9 10,2 10,2 6,6 3,6 2,9 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 tramadol, paracetamol metamizol pregabalin duloksetin tramadol diklofenak paracetamol naproksen karbamazepin vitaminB diazepam ibuprofen ketoprofen lidokain tapentadol amitriptilin etorikoksib gabapentin N/A oksikodon pramipeksol sulpirid tizanidin tramundin Delež predhodno zdravljenih bolnikov (%) Slika 2. Učinkovine, s katerimi so bili bolniki zdravljeni pred uvedbo pregabalina. N/A – podatek ni na voljo (angl. not available). mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 534 v jakosti 50 mg ter 121 bolnikom (32,0 %) jutranji odmerek v jakosti 25 mg in 68 bol- nikom (18,0 %) v jakosti 50 mg. 52 bolnikom (13,7 %) je bilo uvedeno sočasno zdravljenje z drugimi zdravili, 98 bolnikov (25,9 %) pa je nadaljevalo tudi predhodno zdravljenje. V drugi zajem podatkov je bilo vklju- čenih 368 bolnikov (97,1 %); 11 bolnikov (2,9 %) ni bilo vključenih. Za 234 bolnikov (63,6 %) so bili podatki pridobljeni na kontrolnem obisku v ambulanti, za 130 bolnikov (35,3 %) po telefonu in za 4 bol- nike (1,1 %) prek elektronskega medija. Bolniki so poročali o režimu zdravljenja s pregabalinom v preteklem tednu. Zdrav - ljeni so bili s povprečnim večernim odmer - kom po 81,0 mg in povprečnim jutranjim odmerkom po 72,1 mg pregabalina. 126 bolnikov (34,2 %) se je sočasno zdravilo z drugimi zdravili, najpogosteje s kombi - niranimi tabletami s tramadolom in para - cetamolom. Pri bolnikih je prišlo do statistično zna- čilnega zmanjšanja povprečne jakosti bole- čine (p < 0,001), in sicer do absolutnega zmanjšanja za 34,50 (95-% IZ [–36,94; –32,05]) in relativnega zmanjšanja za 46 %. Prav tako se je statistično značilno zmanj- šala največja jakost bolečine v zadnjih 24 urah (p < 0,001), in sicer se je absolutno zmanjšala za 38,26 (95-% IZ [–40,87; –35,65]) in relativno za 42 % (slika 4). Ob drugem zajemu podatkov je izžare- vajočo bolečino navajalo 47,5 % manj bol- nikov kot ob prvem zajemu (n = 288; 76 % [N = 379]), in sicer le 105 bolnikov (28,5 % [N = 368]). Bolniki so občutili tudi manj bolečine ponoči kot pred začetkom zdrav - ljenja s pregabalinom. S pozitivnim vplivom zdravljenja na kakovost spanja in opravljanje vsakodnev- nih aktivnosti je bila zadovoljna večina bolnikov (slika 5). Po drugem zajemu podatkov je zdrav - ljenje s pregabalinom nadaljevalo 316 bol- 535 Med Razgl. 2023; 62 (4): 34,7 37,1 38,3 47,0 49,0 51,0 53,2 56,0 47,5 47,9 50,0 55,2 56,5 57,5 61,6 66,2 0 10 20 30 40 50 60 70 1. dan 2. dan 3. dan 4. dan 5. dan 6. dan 7. dan 8. dan Povprečni odmerek pregabalina (mg) jutranji odmerek večerni odmerek Slika 3. Povprečni odmerki pregabalina prvih osem dni po uvedbi zdravljenja. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 535 536 Aleksander Stepanović, Breda Barbič-Žagar Spremljanje učinkovitosti pregabalina pri zdravljenju … povprečna jakost bolečine v za jih 24 urah dn povprečna največja jakost bolečine v zadnjih 24 urah Številčna lestvica od 0 do 100 1. zajem podatkov 2. zajem podatkov 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 66,9 80,4 32,6 42,2 p < 0,001 p < 0,001 Slika 4. Zmanjšanje povprečne in največje jakosti bolečine v zadnjih 24 urah med prvim in drugim zajemom podatkov. zadovoljstvo bolnikov z vplivom zdravljenja na izboljšanje kakovosti spanja zadovoljstvo bolnikov z vplivom zdravljenja na izboljšanje opravljanja vsakodnevnih aktivnosti zadovoljni in zelo zadovoljni niti zadovoljni niti nezadovoljni nezadovoljni in zelo nezadovoljni 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 278 bolnikov 75,6 % 266 bolnikov 72,3 % 77 bolnikov 19 % 70 bolnikov 20,9 % 20 bolnikov, 5,4 % 25 bolnikov, 6,8 % Delež bolnikov, vključenih v raziskavo (%) Slika 5. Zadovoljstvo bolnikov z vplivom zdravljenja s pregabalinom na izboljšanje kakovosti spanja ter izboljšanje opravljanja vsakodnevnih aktivnosti med prvim in drugim zajemom podatkov. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 536 nikov (85,9 %). Predpisan jim je bil povpre- čni jutranji odmerek po 85,3 mg in pov- prečni večerni odmerek po 95,8 mg. Večina bolnikov je zdravljenje dobro prenašala (N = 350; 92,3 %), 29 bolnikov (7,7 %) pa je imelo neželene dogodke. Od tega so bili pri 26 bolnikih (6,9 %) zabele- ženi neželeni učinki zdravil (NUZ), vzročno povezani s Pregabalinom Krka, pri 3 bol- nikih (0,8%) pa neželeni dogodki brez vzro- čne povezave. Med NUZ so bili najpogo- stejši omotica, vrtoglavica in zaspanost. Zabeležena sta bila dva resna neželena dogodka. Pri enem bolniku je šlo za erek- tilno disfunkcijo, povezano z zdravljenjem. Bolnik je zdravljenje prekinil. V resnici je šlo za hud NUZ, ki je bil pomotoma ozna- čen kot prekinitev zdravljenja z resnimi posledicami nezmožnosti (invalidnosti). Pri enem bolniku je prišlo do predčasne izključitve zaradi smrti, ki ni bila poveza- na z zdravljenjem s pregabalinom. raZPrava Z neintervencijsko raziskavo smo pridobi- li podatke o zdravljenju s pregabalinom ter njegovi učinkovitosti in varnosti v vsak - danji klinični praksi, v kateri se zdravni- ki srečujejo s heterogeno populacijo bol- nikov (različna starost, različne vrste nevropatske bolečine, predhodno in sočasno zdrav ljenje, uvajanje zdravljenja). Primarni cilj raziskave je bil oceniti kli- nično učinkovitost pregabalina po 12 ted- nih zdravljenja periferne in osrednje nevro- patske bolečine. Rezultati kažejo statistično značilno relativno zmanjšanje povprečne jakosti bolečine v zadnjih 24 urah za 46 % in zmanjšanje največje jakosti bolečine v zadnjih 24 urah za 42%. To dokazuje dose- ganje ciljev zdravljenja nevropatske bole- čine s pregabalinom po strokovnih pripo- ročilih, ki kot cilj navajajo zmanjšanje bolečine za 30–50% ali klinično pomembno zmanjšanje za 20 točk na številčni ocenje- valni lestvici od 0 do 100. Dodatno smo želeli oceniti spremembe v pogostosti in poteku bolečine ter vpliv zdravljenja na kakovost spanja in oprav - ljanje vsakodnevnih aktivnosti. Bolniki so ob drugem zajemu podatkov navajali izbolj- šanje pri občutenju bolečine (manj napadov na dan) in pri občutenju bolečine ponoči. Večina je bila z vplivom zdravljenja na kakovost spanja zadovoljna. Prav tako je bila večina zadovoljna z vplivom na opravljanje vsakodnevnih aktivnosti. Pred vključitvijo v spremljanje 63,9 % bolnikov ni jemalo zdravila za zdravljenje nevropatske bolečine. 36,1% bolnikov pa se je že zdravilo, najpogosteje s kombinirano tableto s tramadolom in paracetamolom (36,5%) in z metamizolom (19,0%). Z nevro- modulatorjem, ki je v skladu s strokovni- mi priporočili prva izbira za zdravljenje nevropatske bolečine, je bilo zdravljenih manj bolnikov – 14,6 % s pregabalinom in 13,1 % z duloksetinom. To kaže, da je treba zdravnike še naprej izobraževati o zdrav - ljenju nevropatske bolečine. V skladu s SmPC je bilo zdravilo uve- deno postopno v dveh ločenih odmerkih. Opazen je trend uvajanja zdravila z manjšim večernim odmerkom. Bolniki so v nadalje- vanju sledili predpisanemu režimu jema- nja in titraciji zdravila. Po drugem zajemu podatkov je zdravljenje s Pregabalinom Krka nadaljevalo 85,9 % bolnikov, kar kaže na dobro učinkovitost in prenašanje zdravila. NUZ so bili zabeleženi pri 6,9 % bolni- kov, večinoma so bili blagi ali zmerni. Zaključimo lahko, da je uporaba Pre - gabalina Krka pri zdravljenju nevropatske bolečine v vsakdanji klinični praksi učin- kovita in varna. IZJava O NavZKrIŽJU INTErESOv Pokroviteljica raziskave je bila Krka, tovar- na zdravil, d. d. Novo mesto. 537 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 537 ZaHvaLa Zahvaljujemo se vsem bolnikom, ki so sodelovali v raziskavi, vsem zdravnikom, ki so poleg rednega dela z bolniki v svojih 538 Aleksander Stepanović, Breda Barbič-Žagar Spremljanje učinkovitosti pregabalina pri zdravljenju … ambulantah našli čas za sodelovanje in izpolnjevanje protokolov, ter podjetju Krka za logistično pomoč in podporo. LITEraTUra 1. Jensen TS, Baron R, Haanpaa M, et al. A new definition of neuropathic pain. Pain. 2011; 152 (10): 2204–5. 2. Scholz J, Finnerup N, Attal N, et al. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: Chronic neuropathic pain. Pain. 2019; 160(1): 53–9. 3. Van Hecke O, Austin SK, Khan RA, et al. Neuropathic pain in the general population: A systematic review of epidemiological studies [published correction appears in Pain. 2014; 155 (9): 1907]. Pain. 2014; 155 (4): 654–62. 4. Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, et al. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers. 2017; 3: 17002. 5. Bates D, Schultheis BC, Hanes MC, et al. A comprehensive algorithm for management of neuropathic pain. Pain Med. 2019; 20 (1): S2–12. 6. Bouhassira D. Neuropathic pain: Definition, assessment and epidemiology. Rev Neurol (Paris). 2019; 175: 16–25. 7. Smith BH, Hebert HL, Veluchamy A. Neuropathic pain in the community: Prevalence, impact, and risk factors. Pain. 2020; 161 (9): S127–37. 8. Kronična bolečina v Sloveniji. Ljubljana: SZZB; 2020. 9. Nevropatska bolečina. Priporočila za celostno obravnavo bolnika. Ljubljana: SZZB; 2022. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 538 Živa Šubic 1 Prazna vreča ne stoji pokonci 52-letni moški je bil marca leta 2020 sprejet na oddelek intenzivne terapije zaradi šoka pri srčni odpovedi, ki je bila sprožena s hipertiroidizmom kot posledica nezdravljene bazedovke. Utrpel je večorgansko odpoved in septični šok. Med zdravljenjem je bil hranjen z enteralno prehrano prek nazogastrične sonde. Zaradi slabega stanja bolnika (dizartrija, disfonija, motorična dis- fagija, nepokretnost) je mesec kasneje konzultant klinične prehrane opravil konziliarni pregled. Ugotovil je upad bolnikove telesne mase z običajnih 78 kg na 50 kg. Bolnik je bil premeščen na oddelek za klinično prehrano, kjer so potrdili diagnozo hude pod- hranjenosti in sarkopenije. Laboratorijski izvidi so pokazali normalne vrednosti magnezija, fosfata in kalija. Klinični dietetik je z meritvijo telesne sestave z denzitometrijo oz. dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo (angl. dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) in bioelektrično impe- dančno analizo (angl. bioelectrical impedance analysis, BIA) izmeril telesno sestavo bolnika. Rezultati meritev z BIA so prikazani na sliki 1. 1 Živa Šubic, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 539 Med Razgl. 2023; 62 (4): 539–46 • doi: 10.61300/mr6204k11 • Diagnostični izziv Slika 1. Rezultati treh zaporednih meritev z bioelektrično impedančno analizo (angl. bioelectrical impe- dance analysis, BIA). TBW – celokupna telesna voda (angl. total body water), ECW – zunajcelična voda (angl. extracellular water), BMR – bazalna stopnja presnove (angl. basal metabolic rate), EAR – ocena povprečnih dnevnih potreb vnosa energije (angl. estimated average requirement), BMI – indeks telesne mase (angl. body mass index), BFMI – indeks maščobne telesne mase (angl. body fat mass index), FFMI – indeks nemaš - čobne telesne mase (angl. fat-free mass index). mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 539 Zaradi malabsorpcije je bilo hranjenje z enteralno prehrano neuspešno, zato je bila zaradi nevar- nosti za razvoj sindroma ponovnega hranjenja (angl. refeeding syndrome) postopno uvedena ustrezna parenteralna prehrana. Med bolnišnično oskrbo je bil parenteralni vnos hranil pri- lagojen glede na bolnikove presnovne potrebe. Prehranske vnose (kombinacija enteralne in par - enteralne prehrane) so spremljali z redno analizo dejanskega vnosa hrane v primerjavi s priporočili za vnos hrane pri resno obolelem bolniku in spremljali porabo hranil z laboratorijskimi izvidi in meritvami telesne sestave (slika 2). Razlika med dejanskim in priporočenim vnosom hrane odraža stopnjo malabsorpcije. Bolnikovo stanje se je dokaj hitro izboljševalo, popravila se je tudi motorična disfagija, zato so hkrati postopno povečevali vnos hrane per os. Od začetka bolniš- nične oskrbe je bila izvajana ciljana fizioterapevtska obravnava s postopki za vertikalizacijo in vadbo za moč. 540 Živa Šubic diagnostični izziv Slika 2. Primerjava dejanskega vnosa hrane in presnovnih potreb bolnika glede na strokovna priporočila. TT – telesna teža (opomba: uveljavljeni termin, ki ga danes uporabljamo v klinični prehrani, je telesna masa). Bolniku so uvedli parenteralno prehrano, in sicer je prek centralnega (angl. midline) venskega katetra prejemal: • 400 mg vitamina B1 in 200 mg vitamina B6, raztopljenih v 100 ml fiziološke raztopine, • aminokisline, glukozo in lipide v 1206 ml tekočine, • vitamine A, E, D2 in K1, • bakrov (II) klorid dihidrat, cinkov klorid, kalijev jodid, kromov (III) klorid heksahidrat, man- ganov (II) klorid tetrahidrat, natrijev fluorid, natrijev molibdat dihidrat, natrijev selenit in brezvodni železov (III) klorid heksahidrat ter • fosfatide, ribje olje in glicerol. Poleg parenteralne prehrane je prek nazogastrične sonde prejemal 500 ml enteralne prehrane z 20 % beljakovin, 35 % maščob in 45 % ogljikovih hidratov, raztopljenih v vodi, ter beljakovinski prašek. Po dveh mesecih je bil sprejet na Univerzitetni rehabilitacijski inštitut Soča, kjer je še naprej prejemal parenteralno prehrano. Bolnik je vsak mesec redno hodil na kontrolne preglede. Na sliki 3 je prikazano izboljšanje njegove telesne sestave, merjene z DXA, v enem letu po začetku zdravljenja. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 540 vprašanja: 1. Kakšna bi bila vaša delovna diagnoza? 2. Katere so možne diferencialne diagnoze? 3. Katere nadaljnje preiskave bi bile potrebne pri bolniku? Katere metode merjenja telesne sestave poznamo? 4. Kaj lahko razberemo iz rezultatov, prikazanih na sliki 1? 5. Na podlagi katerih meril diagnosticiramo sarkopenijo? 6. Katere tipe odpovedi prebavil poznamo? 7. Kako bi zdravili in spremljali bolnika? Na kaj moramo biti ob tem pozorni? 8. Kateri bolniki potrebujejo parenteralno prehrano na domu? Kateri so najpogostejši zapleti parenteralne prehrane? 9. Kateri cilji morajo biti doseženi, da lahko bolnik preneha s parenteralno prehrano? Odgovore na vprašanja najdete na naslednji strani. 541 Med Razgl. 2023; 62 (4): Slika 3. Prikaz izboljševanja bolnikove telesne sestave, merjene z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo (angl. dual-energy X-ray absorptiometry, DXA), med zdravljenjem. BMC – vsebnost mineralov v kosti (angl. bone mineral content). mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 541 Odgovori 1. Pri bolniku z izgubo telesne mase, podhranjenostjo in oslabljenim delovanjem mišic pomislimo na sarkopenijo, ki je na oddelkih intenzivne terapije pogosta. Opredeljena je kot sindrom, za katerega je značilna napredujoča in splošna izguba skeletne miši- čne mase in delovanja (moči, telesne zmogljivosti) (1, 2). V opisanem primeru bi govo- rili o sekundarni sarkopeniji, ki je za razliko od primarne sarkopenije, ki je povezana s starostjo, posledica telesne nedejavnosti, različnih bolezenskih stanj (odpoved orga- nov, rakava bolezen, hormonsko neravnovesje) ali motenj prehranjenosti, predvsem podhranjenosti (1, 3). Sklepamo lahko, da je huda podhranjenost z izgubo puste telesne mase in sarkopeni- jo povzročila razvoj malabsorpcije, ki je pri bolniku privedla do odpovedi prebavil. Podhranjenost namreč spremeni pretok krvi v prebavilih, zmanjša eksokrino delova- nje trebušne slinavke in poveča prepustnost sluznice. Slednje lahko povzroči nezmožnost debelega črevesa za ponovno absorpcijo vode in elektrolitov ter izločanje ionov in teko- čin iz tankega in debelega črevesa (4). Čeprav je bil energijski in beljakovinski vnos prek nazogastrične sonde zadosten, zaradi malabsorpcije ni zadostil presnovnim potre- bam bolnika. Odpoved prebavil je po priporočilih Evropskega združenja za klinično prehrano (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism, ESPEN) opredeljena kot zmanj- šanje delovanja prebavil pod spodnjo mejo, potrebno za zadostno absorpcijo makro- hranil in/ali vode in elektrolitov, zaradi česar je potreben intravenski vnos teh za ohranjanje zdravja oz. rasti (5). 2. Ker gre za bolnika s številnimi pridruženimi boleznimi, bi lahko pomislili na krhkost (angl. frailty). Slednja je opredeljena kot medicinski sindrom s številnimi vzroki in pridruženi- mi dejavniki, za katerega je značilno zmanjšanje moči, vzdržljivosti in fiziološkega delo- vanja, kar poveča posameznikovo tveganje za izgubo samostojnosti ali smrt. K njegove- mu razvoju pomembno prispevajo staranje, kronični stres in kronične bolezni (1, 6). Zaradi disfagije in nepojasnjene izgube telesne mase bi bila možna diagnoza tudi rak zgornjih prebavil (npr. žrela ali požiralnika). Poizvemo lahko o dejavnikih tveganja in simptomih ter znakih, ki bi nas usmerili v to diagnozo (npr. uživanje alkohola, kaje- nje, rak prebavil v družini, poklic, prebavne težave ali dokazana okužba s Helicobacter pylori, posebne diete, perniciozna anemija itd.) (7). 3. Opraviti bi morali laboratorijske preiskave krvi, za izključitev raka zgornjih prebavil pa bi lahko odvzeli biopsije s pomočjo gastroskopa. Da bi natančno določili bolnikovo telesno sestavo, bi morali opraviti BIA in/ali DXA. BIA je prenosljiva, cenovno ugodna in široko uporabljana metoda za oceno telesne sestave, ki jo za prepoznavanje sarkopenije priznavajo evropske in azijske smernice (5, 8, 9). Temelji na predpostavki, da je upor izmeničnega električnega toka odvisen od telesne sestave, predvsem od vsebnosti in porazdelitve vode in elektrolitov. Na pod- lagi meritve električne prevodnosti telesa in različne impedance telesnih tkiv ob majh- nem izmeničnem toku BIA oceni oz. izračuna količino nemaščobne mase (angl. fat-free mass, FFM) v telesu (9). DXA, ki je sicer bolj znana kot metoda za določanje kostne gostote, je najpogosteje upo- rabljena metoda za merjenje telesne sestave, saj je, podobno kot BIA, neinvazivna in 542 Živa Šubic diagnostični izziv mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 542 cenovno ugodna. Za razliko od prve preiskave ni prenosljiva, a je pri merjenju tele- sne sestave bolj natančna, saj slednje ne oceni, temveč jo izmeri (10, 11). Temelji na načelu dveh nizkodoznih rentgenskih žarkov z različno energijo, ki se različno absor- birata v kosteh in mehkih tkivih. S pomočjo izmerjene količine žarkov, ki preide skozi telo bolnika, določimo kostno gostoto ter količino maščobne in puste mase (12). Za merjenje telesne sestave lahko uporabimo tudi bioelektrično impedančno vektorsko analizo (angl. bioelectrical impedance vector analysis, BIVA), ki omogoča oceno bolnika z ne - posrednimi meritvami, izraženimi v obliki impedančnega vektorja (9). Poznamo dve obli- ki te metode; pri klasični obliki določimo krivuljo upora in reaktance, standardizirano glede na višino bolnika, ter jo izrišemo v grafu reaktance v odvisnosti od upora, pri specifični obliki pa je krivulja poleg višine standardizirana tudi glede na presek roke, pasu in meč. Poleg naštetih metod bi bila mogoča tudi uporaba CT ali MR (9, 13). 4. Rezultati so pokazali vrednost indeksa nemaščobne telesne mase (angl. fat-free mass index, FFMI) 11,5kg/m 2 in indeksa telesne mase (ITM) 15kg/m 2 , torej je bil bolnik hudo podhranjen in je izgubil 40 % puste mase, kar je bil neposredni vzrok za njegovo ope- šanje in malabsorpcijski sindrom s klinično sliko odpovedi prebavil tipa 2. Izmerjeni fazni kot (angl. phase angle) je znašal le 3,3°, normalne vrednosti pa znašajo ≥ 5°. Gre za razmerje med uporom in reaktanco, ki je izraženo kot vektor in je soraz- merno s telesno celično maso (angl. body cell mass, BCM). Je označevalec zdravja tkiv in napovedni označevalec številnih bolezenskih stanj (14). 5. Za diagnostično opredelitev sarkopenije v našem prostoru uporabljamo merila Evropske delovne skupine za sarkopenijo pri starejših ljudeh 2 (European Working Group on Sarcopenia in Older People 2, EWGSOP2) (3, 15): • prvo merilo: majhna mišična moč, • drugo merilo: majhna mišična moč in/ali kakovost in • tretje merilo: majhna telesna zmogljivost. Če je izpolnjeno prvo merilo, je prisotnost sarkopenije verjetna. Če je hkrati izpolnje- no drugo merilo, potrdimo diagnozo sarkopenije, če so izpolnjena vsa tri merila, pa gre za hudo obliko sarkopenije (3, 15). Verjetnost sarkopenije ugotavljamo z uporabo presejalnega vprašalnika za oceno moči oz. sposobnosti prenašanja bremen, pomoči pri hoji, dviganju s stola, vzpenjanja po stopnicah in števila padcev (angl. strength, assistance with walking, rising from a chair, climbing stairs and falls, SARC-F); če je število pridobljenih točk ≥ 4, to nakazuje na ver- jetnost, da ima posameznik sarkopenijo (16). Za potrditev diagnoze sarkopenije nato izmerimo mišično moč z meritvijo moči stiska roke (angl. grip strength) z dinamo metrom (mejne vrednosti znašajo ≤ 27 kg za moške in ≤ 16 kg za ženske) ali testom vstajanja s stola. Slednji se lahko izvede kot test petih vstajanj s stola (angl. five times sit-to-stand, 5TSTS) (mejna vrednost > 15 s) ali kot test vstajanja s stola v 30 sekundah (angl. 30-second sit-to-stand test) (mejne vrednosti so prilagojene na starost in spol preisko- vanca) (3). Kadar je mišična moč zmanjšana, je verjetnost sarkopenije velika in diagnozo potrdimo z meritvijo puste mase, s pomočjo katere lahko sklepamo tudi o količini mišič - ne mase. Pusto maso lahko ocenimo z metodami, opisanimi v odgovoru na tretje vpra- šanje. Z DXA lahko ocenjujemo skeletno mišično maso (SMM) in apendikularno pusto maso (angl. appendicular lean soft tissue, ALST) (mejne vrednosti so <7,0kg/m 2 za moške in < 5,5 kg/m 2 za ženske). Z BIA ocenimo FFMI, pri kateri 543 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 543 so mejne vrednosti < 17 kg/m 2 za moške in < 15 kg/m 2 za ženske. Antropometrijo lahko uporabimo le za meritev obsega mečnih mišic, ki je dober pokazatelj funkcionalne zmo- gljivosti, krhkosti in preživetja med starostniki (3). Za oceno telesne zmogljivosti uporabljamo (3): • test hitrosti hoje na 4 metrih (angl. gait speed): hitrost hoje ≤ 0,8 m/s (bolnik za pot potrebuje ≥ 5 s) nakazuje napredovalo sarkopenijo; • kratek nabor testov telesne zmogljivosti (angl. short physical performance battery, SPPB): v ta nabor spadajo test hitrosti hoje na 4 metrih, test statičnega ravnotežja in test vstajanja s stola, na manjšo telesno zmogljivost pa kaže seštevek točk > 8 (največji možni seštevek je 12 točk); • test vstani in pojdi (angl. timed up and go test, TUG): merimo, koliko časa bolnik potre- buje, da vstane s stola, prehodi do 3 metre oddaljene oznake, se vrne nazaj do stola in se spet usede; • test hoje na 400 metrih: test je pozitiven, če bolnik potrebuje ≥ 6 min, da prehodi to razdaljo ali je ne prehodi. 6. Poznamo tri tipe odpovedi prebavil, in sicer (5, 8, 9): • tip 1: akutna, kratkoročna, samoomejujoča odpoved, pri kateri je parenteralna pre- hrana potrebna od nekaj dni do nekaj tednov (< 28 dni) – običajno je posledica stanj po kirurškem posegu (npr. ileusa) ali kroničnih bolezni; • tip 2: subakutna odpoved, ki se pogosto razvije pri presnovno nestabilnih bolni- kih (npr. sepsa, akutna mezenterična ishemija, po nastanku fistul ali adhezij), ki potrebujejo multidisciplinarno obravnavo in parenteralno prehrano več tednov ali mesecev; • tip 3: dolgotrajna odpoved, pri kateri bolniki potrebujejo parenteralno prehrano več mesecev ali let in je praviloma nepovratna. 7. Glede na bolnikovo katabolno stanje in malabsorpcijo bi se odločili za parenteralno prehrano, torej za intravenski vnos sterilnih hranil, saj kot omenjeno z enteralno pre- hrano v tem primeru nismo uspeli zadostiti bolnikovim presnovnim potrebam. Za zvi- šanje puste mase pa bi se moral bolnik čim prej začeti gibati. Hranila lahko dovajamo s centralnim katetrom ali periferno vstavljenim centralnim katetrom (angl. periphe- rally inserted central catheter, PICC) (17). Potrebna bi bila natančna določitev energijskih dnevnih potreb s posredno (indirek - tno) kalorimetrijo. Redno bi določali bolnikovo telesno sestavo z ustreznimi meritvami in temu prilagajali parenteralno prehrano. Pozorni bi morali biti na pojav sindroma ponovnega hranjenja, ki je opredeljen kot mot- nja prehranjenosti, za katero je značilno elektrolitsko, tekočinsko in kislinsko-bazično neravnovesje, ki se pojavi po ponovni uvedbi oralnega, enteralnega ali parenteralnega hranjenja pri prej podhranjenih ali stradajočih posameznikih. Najpogosteje se kaže s hipo- magneziemijo, hipofosfatemijo in hipokaliemijo, zato bi bilo treba spremljati tudi vred- nosti elektrolitov v krvi. Zapletu bi se izognili s postopnim uvajanjem hranjenja, bolniku pa bi uvedli tudi vitamin B1 (1, 18). 8 Parenteralno prehrano na domu ponudimo bolnikom z odpovedjo prebavil, ki s pre- hranskim vnosom ne zmorejo zadostiti svojim potrebam po posameznih hranilih, teko- čini in elektrolitih. Parenteralna prehrana je lahko popolna, kadar prebavila ne delujejo 544 Živa Šubic diagnostični izziv mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 544 545 Med Razgl. 2023; 62 (4): v celoti, ali pa delna, kadar bolnik del svojih potreb po energiji, posameznih hranilih, elektrolitih in tekočini še lahko zadosti z oralnim ali enteralnim vnosom hrane (19). Najpogostejši in tudi najnevarnejši zapleti parenteralne prehrane so okužbe ter posledična bakteriemija in sepsa. Bolnike moramo ustrezno izobraziti o uporabi par - enteralne prehrane in jih opozoriti, naj ob pojavu povišane telesne temperature ali mrzli- ce to sporočijo svojemu zdravniku. Ostali zapleti so npr. flebitis, tromboza, lokalni hematom itd. (15). 9. Bolniku ukinemo parenteralno prehrano, ko lahko s peroralno prehrano in/ali ente- ralnim hranjenjem zadosti svojim prehranskim potrebam. Učinek prehranskih vnosov (s tem ocenjujemo tudi funkcijo prebavil) spremljamo posredno, z merjenjem telesne sestave in spremljanjem laboratorijskih izvidov. ZaHvaLa Najlepše se zahvaljujem izr. prof. dr. Nadi Rotovnik Kozjek, dr. med., z Oddelka za klinično prehrano Onkološkega inštituta Ljubljana in Gašperju Toninu, ki sta mi bila s svojimi izkušnjami v veliko pomoč pri pisanju diagnostičnega izziva. LITEraTUra 1. Rotovnik Kozjek N, Tonin G, Puzigaća L, et al. Terminologija klinične prehrane: Motnje prehranjenosti in s prehranjenostjo povezana stanja. Zdrav Vestn. 2023; 92: 1–15. 2. Tonin G. Od pojma do termina, definicije in meril: Pomen terminologije za proučevanje in raziskovanje mišice. Med Razgl. 2023; 62 (Suppl 3): 39–52. 3. Kozjek AK. Klinični pristop k diagnozi sarkopenije – medicinski pogled v bodočnost. Med Razgl. 2023; 62 (Suppl 3): 81–91. 4. Saunders J, Smith T. Malnutrition: Causes and consequences. Clin Med (Lond). 2010; 10 (6): 624–7. 5. Khalil SF, Mohktar MS, Ibrahim F. The theory and fundamentals of bioimpedance analysis in clinical status monitoring and diagnosis of diseases. Sensors (Basel). 2014; 14 (6): 10895–928. 6. Proietti M, Cesari M. Frailty: What is it? Adv Exp Med Biol. 2020; 1216: 1–7. 7. Huang FL, Yu SJ. Esophageal cancer: Risk factors, genetic association, and treatment. Asian J Surg. 2018; 41 (3): 210–5. 8. Cheng KYK, Chow SKH, Hung VWY, et al. Diagnosis of sarcopenia by evaluating skeletal muscle mass by adjusted bioimpedance analysis validated with dual-energy X-ray absorptiometry. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2021; 12 (6): 2163–73. 9. Lapornik N. Bioelektrična impedančna analiza telesne sestave. Med Razgl. 2023; 62 (Suppl 3): 59–70. 10. Marra M, Sammarco R, De Lorenzo A, et al. Assessment of body composition in health and disease using bioelectrical impedance analysis (BIA) and dual energy X-ray absorptiometry (DXA): A critical overview. Contrast Media Mol Imaging. 2019; 2019: 3548284. 11. Achamrah N, Colange G, Delay J, et al. Comparison of body composition assessment by DXA and BIA according to the body mass index: A retrospective study on 3655 measures. PLoS One. 2018; 13 (7): e0200465. 12. Jordan T. Metode meritve telesne sestave – splošna izhodišča za diagnostiko mišične mase. Med Razgl. 2023; 62 (Suppl 3): 53–7. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 545 13. Campa F, Gobbo LA, Stagi S, et al. Bioelectrical impedance analysis versus reference methods in the assess- ment of body composition in athletes. Eur J Appl Physiol. 2022; 122 (3): 561–89. 14. Di Vincenzo O, Marra M, Di Gregorio A, et al. Bioelectrical impedance analysis (BIA) -derived phase angle in sarcopenia: A systematic review. Clin Nutr. 2021; 40 (5): 3052–61. 15. Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, et al. Sarcopenia: Revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019; 48 (1): 16–31. 16. Ha YC, Won Won C, Kim M, et al. SARC-F as a useful tool for screening sarcopenia in elderly patients with hip fractures. J Nutr Health Aging. 2020; 24 (1): 78–82. 17. Pittiruti M, Hamilton H, Biffi R, et al. ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition: Central venous catheters (access, care, diagnosis and therapy of complications). Clin Nutr. 2009; 28 (4): 365–77. 18. da Silva JSV, Seres DS, Sabino K, et al. ASPEN consensus recommendations for refeeding syndrome. Nutr Clin Pract. 2020; 35 (2): 178–95. 19. Rotovnik Kozjek N, Kovač MB, Peklaj E. Medicinska prehrana. In: Rotovnik Kozjek N, ed. Praktikum klinične prehrane: Osnove. Ljubljana: Slovensko združenje za klinično prehrano; 2020. p. 47–74. 546 Živa Šubic diagnostični izziv mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 546 Popravek članka Stereotaktična radioterapija telesa za zdravljenje refraktarne prekatne tahikardije V tretji letošnji številki Medicinskih razgledov smo objavili članek Jarm T, Antolič B, Ratoša I. Stereotaktična radioterapija telesa za zdravljenje refraktarne prekatne tahikardije. Med Razgl. 2023; 62 (3): 359–74. V prispevku je bila napačno objavljena slika 3, zato objavljamo ustrezno različico. Avtorjem in bralcem se za napako iskreno opravičujemo. 547 Med Razgl. 2023; 62 (4): 547 • doi: 10.61300/mr6204l11 • Popravek 0 % 10 % 20 % 60 % 30 % 70 % 40 % 80 % 50 % 90 % 100 % Pred zdravljenjem Vmesno obdobje Po zdravljenju Cuculich 2017 Robinson 2018 Lee 2021 Van der Ree 2023 Relativnoštevilo epizod ventrikularne tahikardije Slika 3. Relativno število epizod ventrikularne tahikardije (VT), izraženo v odstotkih pred zdravljenjem s ste- reotaktično radioterapijo prekatnih aritmij in po njem. Epizode je zaznal vsaditveni kardioverter defibri- lator. Število VT je bilo spremljano v istem časovnem razmiku pred zdravljenjem in po njem (npr. pred 12 meseci in po 12 mesecih). Vmesno obdobje se navezuje na obdobje šestih tednov po zdravljenju (t. i. blanking period), podatki VT-epizod v tem času so bili navedeni samo v raziskavah Cuculicha in Robinsona, v drugih dveh raziskavah je privzeto enako število VT-epizod kot po zdravljenju. mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 547 548 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 548 Zahvala recenzentom Acknowledgement to Reviewers Zahvaljujemo se vsem recenzentom, ki so letos skrbeli za strokovno ustreznost objavljenih prispevkov. Njihovo prostovoljno delo je ključno za kakovostno delovanje naše revije, drago - ceni čas, ki so ga namenili pregledu, svetovanju in opombam avtorjem, pa zelo cenjen. Bojana Bizjak, dr. med. prof. dr. Zalika Klemenc Ketiš, dr. med. doc. dr. Marija Menih, dr. med. dr. Mitja Krajnc, dr. med. Damjan Grenc, dr. med. Nadja Šinkovec Zorko, dr. med. prof. dr. Matjaž Šinkovec, dr. med. doc. dr. Mitja Rupreht, dr. med. doc. dr. Barbara Jemec Zalar, dr. med. izr. prof. dr. Mirt Kamenik, dr. med. Aleš Korošec, dr. med. doc. dr. Vida Gavrić Lovrec, dr. med. doc. dr. Neli Vintar, dr. med. prof. dr. Tomaž Lunder, dr. med. doc. dr. Rok Schara, dr. dent. med. Tamara Petrun, dr. med. doc. dr. Martin Rakuša, dr. med. dr. Rene Mihalič, dr. med. asist. Sonja Golob Jančič, dr. med. prof. dr. Pavel Skok, dr. med. prim. dr. Damijan Vokač prim. Andreja Tekauc Golob, dr. med. prim. Matej Marinšek, dr. med. Danijela Krković, dr. med. izr. prof. dr. Faris Mujezinović, dr. med. Zahvaljujemo se tudi zaposlenim na Katedri za onkologijo in radioterapijo, zaposlenim na Onkološkem inštitutu in vsem drugim, ki so pomagali pri izdaji tematske številke Izbrane teme iz onkologije. Najlepša hvala vsem! 549 Med Razgl. 2023; 62 (4): 549 • Zahvala mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 549 550 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 550 551 Med Razgl. 2023; 62 (4): diplomanti medicine Filipič Ana 9. 8. 2023 Plantan Lija 20. 8. 2023 Jerše Maruša 23. 8. 2023 Bradeško Petra 28. 8. 2023 Jeromel Nika 30. 8. 2023 Ključevšek Gaja 30. 8. 2023 Laginja Dora 30. 8. 2023 Rotvejn Pajič Vid 30. 8. 2023 Tršan Uroš 30. 8. 2023 Zupančič Benjamin 30. 8. 2023 Doupona Tajda 1. 9. 2023 Pavčnik Maja 1. 9. 2023 Bajec Tine 4. 9. 2023 Černač Katarina 6. 9. 2023 Habič Maša 6. 9. 2023 Jahič Andraž 6. 9. 2023 Kravos Hana 6. 9. 2023 Bole Katarina 7. 9. 2023 Firbas Dejan 7. 9. 2023 Janež Renata 7. 9. 2023 Poteko Eva 7. 9. 2023 Rudolf Tjaša 7. 9. 2023 Šuligoj Ariana 13. 9. 2023 Djukanović Paula 14. 9. 2023 Žunič Kristjan 18. 9. 2023 Miljuš Andrej 19. 9. 2023 Ban Jelka 29. 9. 2023 Ravnikar Tina 6. 10. 2023 Mekić Merisa 13. 10. 2023 Jamnik Eva 24. 10. 2023 Benedik Ana 30. 10. 2023 Prijon Aljaž 30. 10. 2023 Prodanova Dushica 30. 10. 2023 diplomanti dentalne medicine Seznam diplomantov, ki so diplomirali na medicinski fakulteti v Ljubljani od 9. avgusta 2023 do 3. novembra 2023 Korent Luka 28. 8. 2023 Sajko Uršula Julija 28. 8. 2023 Mervic Gašper 12. 9. 2023 Rojs Žiga 12. 9. 2023 Senegačnik Ema 12. 9. 2023 Travnšek Tina 12. 9. 2023 Zorec Jaka 13. 9. 2023 Dim Klara 18. 9. 2023 Grašič Žana 22. 9. 2023 Mohorič Veronika Nika 28. 9. 2023 Jamnik Sara 19. 10. 2023 Ilc Jure 26. 10. 2023 Prša Anita 26. 10. 2023 Randl Marko 26. 10. 2023 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 551 552 diplomanti na medicinski fakulteti v mariboru Jerman Nina 21. 09. 2023 Žagar Andrej 21. 09. 2023 Battelino Ula Magdalena 22. 09. 2023 Bartol Ingrid 25. 09. 2023 Steničnik Anamarija 26. 09. 2023 Krneta Nastja 26. 09. 2023 Srt Luka 29. 09. 2023 Jakopič Gregor 18. 10. 2023 Poljanšek Eva 11. 08. 2023 Anžel Bernarda 16. 08. 2023 Butinar Nika 22. 08. 2023 Lamut Kaja 23. 08. 2023 Kukovičič Andraž 11. 09. 2023 Guzelj Domen 18. 09. 2023 Mihajlović Nika 19. 09. 2023 Grubelnik Anja 21. 09. 2023 mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 552 553 Med Razgl. 2023; 62 (4): Navodila avtorjem Medicinski razgledi so recenzirana strokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izha- ja štirikrat letno. V reviji so objavljeni razi- skovalni in pregledni članki z vseh področij biomedicinskih znanosti ter klinični pri- meri. Namen revije je ciljnemu bralstvu, predvsem študentom splošne in dentalne medicine ter družinskim zdravnikom v splošni praksi, v slovenskem jeziku posre- dovati najnovejša dognanja na področju biomedicine. S tem želimo pripomoči k na- predku in uveljavljenosti slovenske biome- dicinske znanosti. Cilj uredništva je objavl- jati kakovostne znanstvene prispevke, ne glede na vrsto in tematiko, pri čemer daje- mo prednost raziskovalnim člankom in zanimivim kliničnim primerom iz prakse. PrIPrava PrISPEvKa Prispevki morajo biti pripravljeni v skladu s priporočili, ki jih objavlja International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Pri- poročila so dostopna na http:/ /www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvo sprejema samo prispevke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da v uredniški postopek sprejme že objavljen oz. podoben prispevek, za katerega je korist- no, da doseže najširši krog bralstva (npr. klinične smernice in priporočila), pri čemer morajo avtorji to uredništvu sporočiti ob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornega urednika revije, kjer je pris- pevek že bil objavljen. Vse oddane prispevke uredništvo pregleda s programsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele), mora spremljati dovoljen- je avtorja in založnika prispevka za repro- dukcijo. Jezik besedila Zaželeno je, da so prispevki v slovenskem jeziku, pri čemer jih mora obvezno spreml- jati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnih besed (angl. key words) v angleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani v priporočilih ICMJE, ključni pa so nasled- nji kriteriji: • znatno sodelovanje pri zasnovi in obliko- vanju prispevka oz. pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov, • zasnovanje osnutka prispevka oz. pregled vsebine le-tega, • pregled in strinjanje s končno verzijo pris- pevka in • strinjanje s prevzemom odgovornosti za prispevek in pripravljenost k razreševan- ju vseh vprašanj, povezanih z natančnostjo in integriteto prispevka. Avtorji prispevka morajo izpolnjevati vse štiri zgoraj navedene kriterije. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za avtorstvo. Kakršne- koli spremembe v avtorstvu prispevka po oddaji prispevka uredništvu morajo s pod- pisom potrditi vsi avtorji prvotno oddane- ga prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh ali živalih, mora biti v poglavju me- tode navedeno ustrezno soglasje pristojne komisije oz. ustanove, da je raziskava etično sprejemljiva in v skladu z načeli Helsinške deklaracije oz. ostalimi pomembnimi doku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskih raziskav. Za klinične študije (angl. clinical trial) je zaželena registracija študi- je pri enem od javnih registrov, odobrenih s strani ICMJE, v skladu s standardi Svetovne zdravstvene organizacije. Več informacij, mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 553 vključno z definicijo klinične študije, je dostopnih na http://www.who.int/ictrp/en/ Obvezno je, da avtorji kliničnih primerov (angl. case report) pridobijo privolitev bol- nikov (oz. če to ni mogoče, bližnjih svojcev) za objavo kliničnega primera. Privolitev ni potrebna le v primeru, če lahko avtorji pris- pevka zanesljivo zagotovijo, da istovetnost bolnika ni ugotovljiva. Avtorji so uredništvu dolžni posre- dovati informacije o vseh (finančnih, oseb- nih, akademskih itd.) navzkrižjih interesov (angl. conflict of interest), ki bi lahko vpli- vala na objektivnost in verodostojnost prispevka. Struktura prispevka Prispevek naj bo pripravljen v programskem paketu Microsoft Word® ali OpenOffice.org (datoteke s končnicama .doc ali .docx), pisa- va naj bo Times New Roman, velikost črk 12pt, razmik med vrsticami 1,5 in širina robov 2,5 cm. Skupaj z naslovno stranjo in literaturo naj prispevek obsega največ 30 strani. Prispevek mora obvezno imeti naslovno stran, izvlečka in ključne besede v slovenskem in angleškem jeziku ter sez- nam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni članki in klinični primeri so lahko zasnovani drugače, pri čemer naj bo delitev na poglav- ja in podpoglavja jasno razvidna, obvezno pa morajo vsebovati uvod in zaključek. Naslovna stran Obsega naj naslov prispevka v slovenskem in angleškem jeziku, imena avtorjev z na- tančnimi akademskimi in strokovnimi na- slovi, kontaktnim elektronskim naslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kra- tek in natančen, opisen in ne trdilen (pove- di v naslovih niso dopustne). Navedeni naj bodo viri finančnih sredstev, opreme, zdrav- il itd., potrebnih za izvedbo raziskave, in izja- va avtorjev o možnih navzkrižjih interesov. Izvleček in ključne besede Druga stran naj obsega izvlečka v sloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran (izhodišča, metode, rezultati in zaključki), izvlečki ostalih prispevkov so nestruktu- rirani. V izvlečku naj bo predstavljen osnov- ni namen prispevka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine prispevka. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu (pri preglednih člankih in klinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevka v logičnem zaporedju, od širše- ga konteksta in trenutno veljavnih dejstev, do ožje opredeljenega specifičnega proble- ma oz. novih spoznanj, ki jih želijo pred- staviti v prispevku (t. i. struktura lijaka). Pri raziskovalnih člankih mora biti v izhodiščih jasno oblikovana hipoteza. Metode V poglavju metode avtorji opišejo protokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problem oz. potrditi hipotezo. Opis pro- tokola mora biti dovolj natančen in temeljit, da bi bilo enako raziskavo možno ponovi- ti. Avtorji morajo navesti tip in proizvajal- ca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenih v raziskavi. Prav tako mora- jo navesti statistične metode in program- sko opremo, ki je bila uporabljena za analizo podatkov. Obvezna je izjava o etični ustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati V besedilu poglavja rezultati avtorji pred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovor na raziskovalno vprašanje, podrob- 554 Navodila avtorjem prispevkov mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 554 ne podatke pa podajo v tabelah ali slikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkov iz tabel ali slik v besedilu. P-vred- nosti je treba podati najmanj na tri deci- malke natančno. Razprava, zaključek Razprava ni namenjena ponovnemu nava- janju rezultatov, temveč njihovi interpre- taciji in primerjavi s sorodnimi objavami v literaturi. Treba je podati zaključek (pri preglednih člankih in kliničnih primerih naj bo to samostojno poglavje), kjer avtor- ji razpravljajo o uporabnosti in pomemb- nosti svojega prispevka ter možnih usmer- itvah za prihodnje delo. Tabele Tabele naj bodo smiselno vstavljene v bese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrst- nem redu, na vsako tabelo se je treba sklice- vati v besedilu. Nad tabelo sodi spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko tabele in kratek naslov, pojasnjene naj bodo tudi vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike Slike morajo biti profesionalno izdelane ali fotografirane. Slike sprejemamo samo v dig- italni obliki in samo v kvaliteti, primerni za tisk (300 DPI). Sprejemamo slike v rastr- skih zapisih (datoteke s končnicami .jpeg, .tiff, .png, .gif itd.) ali v vektorskem zapisu (datoteke s končnicami .ai, .eps, .cdr itd.). Preproste sheme lahko narišete tudi s po- močjo programskega paketa Microsoft Word®. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Foto- grafijam, na katerih se lahko ugotovi isto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenje bolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati v besedilu prispevka. Slik ne vstavljajte le v besedilo prispevka, ampak jih posredujte tudi v samostojnih datotekah, poimeno- vanih z zaporedno številko slike in imenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika sku- paj s spremnim besedilom mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedi- la. Pojasniti morate vse okrajšave na sliki. Če imate kakršnekoli dvome glede kakovosti slik, se predhodno posvetujte z uredništvom. Merske enote V besedilu uporabljajte enote, ki so v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave V naslovih (pod)poglavij in izvlečkih naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta polno izpi- sana, kratica pa naj bo napisana v oklepa- ju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot in splošno uveljavljene okra- jšave (3D, AIDS, AMP , ATP , cAMP , cGMP , CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MR, RNA, RTG, UZ, ZDA). Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference v be- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče v oklepaju z arabskimi številkami na koncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrski sistem citiranja). Reference naj bodo v besedilu oštevilčene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v be- sedilu. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki jih navaja ameriška National Library of Medicine v vodiču Citing Medicine (dosegljivo na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/), za pomoč pri citiranju imen revij priporočamo uporabo spletnega portala PubMed (dosegljivo na http:/ /www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/). V citatu navedite vse avtorje, le v primeru, da so avtorji več kot 555 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 555 trije, navedite le prve tri in pripišite et al. Isto velja za navajanje urednikov knjig. V nadaljevanju navajamo nekaj primerov pravilnega citiranja literature: Članek v reviji Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Volumen s suplementom Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Številka s suplementom Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Knjiga Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktič- nimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a handson guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute med- ical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Poglavje v knjigi Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Za- strupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute transport. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelp- hia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Poročila s kongresov Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. 556 Navodila avtorjem prispevkov mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 556 Rice AS, Farquhar-Smith WP , Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in farma- kološkega raztapljanja krvnih strdkov [doktor- sko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): Uni-versity of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [mag- istrsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Pravne listine in zakoni Zakon o zdravniški službi 1999. Uradni list RS št. 98/1999. Internetna stran AMA: helping doctors help patients [internet]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Doseg- ljivo na: http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Colum- bus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: MedTech USA; 2002. Neobjavljeni prispevek Laking G, Lord J, Fischer A. The econom- ics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. OddaJa PrISPEvKa Prispevke in slike pošljite po elektronski pošti na naslov prispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemu uredniku oddajate prispevek, na kratko predstavite vsebino prispevka in pomembne nove ugotovitve v njem ter na- vedite korespondenčnega avtorja (s polnim naslovom, telefonsko številko in elektron- skim naslovom), ki bo skrbel za komu- nikacijo z uredništvom in ostalimi avtorji. Oddani prispevek mora obvezno spreml- jati izjava o avtorstvu in avtorskih pravic- ah, s katero potrjujete, da izpolnjujete kriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da 557 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 557 se strinjate s prenosom avtorskih pravic na Društvo Medicinski razgledi. Izjavo mora- jo lastnoročno podpisati vsi avtorji in orig- inalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski raz- gledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo objavili. Izjavo najdete na naši splet- ni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UrEdNIšKO dELO Odgovorni urednik vsak oddani prispevek pregleda in se odloči o uvrstitvi v uredniš- ki postopek. Prispevke, uvrščene v uredniš- ki postopek, posreduje ostalim članom ured- niškega odbora, ki poskrbijo za tehnične in slogovne popravke, ter popravljen prispevek vrnejo avtorjem v pregled. Nato vsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtor- jem ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z identiteto avtorjev. Prispevek pregledata tudi lektorja za slovenski in angleški jezik. Avtor pred objavo prispevka dobi na vpogled krtačne odtise (t. i. prve korekture), vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Komentarje na krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da nimate pripomb. Uredništvo pri svojem delu upošteva priporočila Comittee on Publication Ethics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Pri prispevkih, kjer je eden od avtorjev glavni urednik, odgovorni urednik, tehnični urednik ali član uredniškega odbora Medi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPE za zagotavljanje neodvisnega in pre- glednega uredniškega postopka. Navodila avtorjem prispevkov so bila nazadnje posodobljena 23.3.2014. Navodila so dostopna na http://www.medrazgl.si/ 558 Navodila avtorjem prispevkov mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 558 Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewed scientific journal, which has been in continuous publication for over 50 years. It publishes research and review articles from all fields of biomedical sciences as well as clinical case reports. The scope of Medicinski razgledi is to offer its target readership, specifically medical and dental students as well as family doctors, infor- mation about the latest biomedical devel- opments in Slovenian language and thus contribute to the advancement and recog- nition of Slovenian biomedicine. The aim of the editorial board is to publish good sci- entific manuscripts, regardless of topic and form, with a special emphasis on research articles and interesting clinical case reports. maNUScrIPT PrEParaTION Manuscripts must conform to the Recom- mendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals published by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). The recommendations are available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Only manuscripts that have not already been submitted and will not be submitted elsewhere are accepted. It is at the editor- ial board's discretion to decide whether a duplicate or an overlapping publication might be justifiable due to the nature of the manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intent of reaching the broadest audience possible). If such an exception is to be made, the authors have to notify the editorial board of a possible duplicate or an over- lapping publication in advance and obtain the permission of the editor of the journal to which the manuscript was originally sub- mitted. All submitted manuscripts will be analyzed with plagiarism detection soft- ware. If a part of a submitted manuscript was taken from another publication (e.g. fig- ures and tables), the authors must obtain copyright permission from the author of the original publication and its publisher. Language The preferred language of Medicinski raz- gledi is Slovenian. The abstract and key words should be submitted in both Slovenian and US English. authorship As per ICMJE recommendations, determi- nation of authorship is based on the fol- lowing four criteria: • substantial contributions to the concep- tion or design of the manuscript; or the acquisition, analysis, or interpretation of data, • drafting of the manuscript or critical revi- sion for important intellectual content, • final approval of the version to be pub- lished, and • agreement to be accountable for all aspects of the manuscript in ensuring that ques- tions related to the accuracy or integrity of any part of the manuscript are appro- priately investigated and resolved. All designated authors of a manuscript should meet all aforementioned criteria for author- ship. Participation in data acquisition alone is insufficient for manuscript authorship. Any changes in the authorship of the man- uscript after submission have to be con- firmed to the editorial board in writing by everyone listed as authors in the originally submitted manuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscripts based on research involving humans or animals must list under methods 559 Med Razgl. 2023; 62 (4): Guidelines for authors mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 559 the approval of an appropriate ethical review board which states that the research was carried out in accordance with the Declaration of Helsinki and other important documents pertaining to the ethics of bio- medical research. Clinical trials should be registered in one of ICMJE-approved pub- lic trials registries in accordance with the World Health Organization standards; more information regarding clinical trial regis- tration is available at http://www.who.int/ ictrp/en/ It is mandatory for the authors of case reports to obtain permission from the patient (or, if that is not possible, close rel- atives) before submitting the case report. Permission is not required only if the authors can guarantee that the case cannot be identified. Authors should disclose information on any possible conflict of interest (financial, personal, academic etc.) that could influence the objectivity and validity of the manu- script. Organization of the manuscript Manuscripts should be edited using Micro- soft Word® or OpenOffice.org software and submitted as .doc or .docx files. The font should be Times New Roman, size 12 pt, with line spacing of 1.5 and margins of 2.5cm. The length of the manuscript should not exceed 30 pages, including the first (title) page and references. The manuscript must contain a first page, abstracts and key words in Slovenian and English as well as a list of references. Research articles should have the following structure: introduction, methods, results and discussion. Review articles and case reports can be structured differently, but have to include an intro- duction and conclusions. First (title) page The first page should carry the article title in both Slovenian and English, full names of the authors (including their academic and professional titles), contact e-mail and address of the institution, institute or clin- ic to which the work should be attributed. The title should be concise, descriptive and not affirmative (no sentences). Sources of financial support, equipment, drugs etc. should be stated along with the disclosure of conflicts of interest. Abstract and key words The second page should contain the abstracts in Slovenian and English. The abstracts should be between 150 and 250 words in length. Research article abstracts should have the following structure: backgrounds, methods, results and conclusions. Review article abstracts and case report abstracts should be unstructured. The purpose of the abstract is to present the aim of the man- uscript while recapitulating the content. The abstract should not contain abbrevia- tions. Authors must list up to seven key words, which summarize the content of the manuscript. Introduction The authors should present the problem in a brief, yet structured way, proceeding from the general, broad context and already known facts, to the problem itself and its solutions within the manuscript (the so- called funnel structure). In research articles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods The methods chapter should describe the protocol authors used to find an answer to a problem or to test the hypothesis. Protocol description should be precise enough to allow for the repeatability of the research. Authors have to state the type and manu- facturer of the scientific equipment and chemicals used in the research. Methods and software used for statistical analysis have to be clearly described. The approval of relevant ethical committees must also be 560 Guidelines for authors mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 560 stated (for more information see chapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results The text of the results chapter should clear- ly state the main findings, with additional details provided in tables and figures. Authors should avoid repeating the data from the tables and figures in the text. They should provide exact P-values (at least three decimal places). Discussion, conclusions The purpose of the discussion is not to reca- pitulate results, but to interpret them and compare them with relevant existing pub- lications. Conclusions (in review articles or in clinical case reports they should form a separate chapter), are intended for the authors to discuss the implications of their findings and possible considerations for future research. Tables Tables should be logically inserted into the text and sequentially numbered. Each table has to be referenced in the text of the man- uscript. Tables should contain a title with the sequential number and an explanation of all the abbreviations and non-standard units used in the table. Figures Figures should be professionally designed or photographed and submitted in digital form and in print quality (300 DPI). Figures can be submitted as raster graphics (.jpeg, .tiff, .png, .gif etc.) or as vector graphics (.ai, .eps, .cdr etc.) Simple schemes can be cre- ated using Microsoft Word® software. Letters, numbers or symbols shown in the figures should be clear, uniform, and large enough to be readable once the figure is minimized. Figures from which the identity of the patient can be determined must be accompanied by written consent of the patient. In the text, every figure has to be ref- erenced. As well as being inserted into the appropriate place in the manuscript, figures should be also submitted as separate files, with file names containing the sequential number of the figure and the name of the first author of the manuscript. Legends under the figures should contain the sequen- tial number, figure title and the informa- tion necessary for the understanding of figure content. Figures together with accom- panying legends should be understandable without reading the body text. All abbre- viations in the figures must be explained. If you have any doubts about the technical adequacy of figures, please consult the edi- torial board before submission. Units of measurement All units of measurement used in the man- uscript should be stated using the Inter- national System of Units (SI). Abbreviations The chapter headings and abstracts should not contain abbreviations. All non-standard abbreviations should be explained in the fol- lowing way: the term should be written in full the first time it appears in the text, fol- lowed by the abbreviation in parentheses. The exception to this rule are standard units of measurement and abbreviations (3D, AIDS, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MR, RNA, RTG, US, USA). References Every citation or fact stated in the text, fig- ures or tables must be supported with a ref- erence. References should be listed with sequential Arabic numbers in parentheses before the full stop or colon, written in ital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tion style). The reference numbers included only in the figures and tables should fol- low the same sequence as in the text. The section listing all the references appearing 561 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 561 in the manuscript should be included at the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/) should be used. Journal names should be abbreviated as on PubMed (http:/ /www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). The names of the first three referenced authors of the manuscript should be stated, followed by et al. Examples of correct reference formatting: Journal article Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Journal article with organization as author American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Journal article volume with supplement Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Journal article issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Journal article with type of article indicated Clement J, De Bock R. Hematological com- plications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Book Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktičnimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diag- nosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute medical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Chapter in a book Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Zastrupi- tve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute trans- port. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings 562 Guidelines for authors mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 562 of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. Rice AS, Farquhar-Smith WP , Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Dissertations and theses, scientific reports Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in far- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): University of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [magi- strsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Legal documents Zakon o zdravniški službi 1999.Uradni list RS št. 98/1999. Web sites AMA: helping doctors help patients [inter- net]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Dose- gljivo na: http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-con- trol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 34–7. Dosegljivo na: http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Columbus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:/ /www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http:/ /www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lip- pincott Williams & Wilkins; c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: Med- Tech USA; 2002. Forthcoming journal articles Laking G, Lord J, Fischer A. The economics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. SUbmISSION OF maNUScrIPTS Manuscripts and figures should be sub- mitted via e-mail to prispevki@medrazgl.si The submission should be accompanied by a Letter to the Editor stating the topic 563 Med Razgl. 2023; 62 (4): mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 563 and major findings of the manuscript along with corresponding author's information (full name, phone number and e-mail address). All submitted manuscripts must be accompanied by the Authorship and Copy- right Statement Form, with which the authors confirm that they fulfill the ICMJE criteria for manuscript authorship and that the copyright of all material published is vested in Društvo Medicinski razgledi. All authors must sign the statement form and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana, Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authors have been received. The Authorship and Copyright Statement Form is avail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EdITOrIaL WOrK The editor reviews every submitted man- uscript. Accepted manuscripts are forwarded to editorial board members for technical editing. The manuscripts are then returned to the authors and subsequently forward- ed to peerreviewers. The peerreview process is confidential with neither the authors nor the peerreviewers being aware of each other's identity. Manuscripts are also proof- read by readers for Slovenian and English. Before publication, authors receive page proofs. The authors must notify the edito- rial board of any print errors in the page proofs in three working days, as no further corrections are possible afterwards. The editorial board conducts its work in accordance with the Committee on Publi- cation Ethics (COPE) guidelines, which are available at http://publicationethics.org/ Manuscripts which are co-authored by the editor-in-chief, editor, production edi- tors or members of the editorial board are subject to COPE recommendations for an independent and unbiased editing. Guidelines for manuscript authors were last updated on 23.3.2014 and are available at http://www.medrazgl.si 564 Guidelines for authors mr23_4_Mr10_2.qxd 28.11.2023 6:41 Page 564 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NA uREDNICA Manca Bregar ODGOvORNA uREDNICA Hana Rakuša TEHNIČNI uREDNIKI Taja Bedene, Niko Farič, Alen Hadžić, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Živa Šubic uRED NIš KI ODbOR Rok Erzar, Anja Horvat, Tamara Jarm, Matija Kiker, Lucija Kobal, Gaja Markovič, Nastja Medle, Eva Pušnik, Zala Roš, Gašper Tonin, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Marko Šubic PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.350 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2023 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Manca Bregar MANAGING EDITOR Hana Rakuša PRODuCTION EDITORS Taja Bedene, Niko Farič, Alen Hadžić, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Živa Šubic EDITORIAL bOARD Rok Erzar, Anja Horvat, Tamara Jarm, Matija Kiker, Lucija Kobal, Gaja Markovič, Nastja Medle, Eva Pušnik, Zala Roš, Gašper Tonin, Uroš Tršan, David Vidmar, Nina Zimič, Ines Žabkar, Larisa Žerovnik READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FRONT COvER Marko Šubic SuPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1.350 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2023 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr23_4-naslov_naslov.qxd 28.11.2023 6:43 Page 2 LETNIK 62 šTEvILKA 4 DECEMbER 2023 MEDICINSKI RAZGLEDI LETNIK 62 šTEvILKA 4 DECEMbER 2023 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 • doi: 10.61300/mr6204cel 425 Foreword – Gašper Tonin 427 Vedolizumab Serum Concentration and Treatment Success in Bio-naïve Patients with Inflammatory Bowel Disease – Izabela Milanez, David Drobne 439 Adrenal Gland Hemorrhage in Newborns: Data Analysis for the 2002–2021 Period – Laura Sušnik, Štefan Grosek 451 Systematic Audit of Severe Postpartum Maternal Morbidity – Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik 467 Non-invasive Brain Stimulation Methods of Treating Behavioural and Psychological Symptoms of Dementia – Blaž Plaznik Šporin, Jurij Bon, Polona Rus Prelog 477 Surgical Approaches to the Hip Joint in Total Hip Replacement Surgery – Nejc Kastelic, Gregor Kavčič, Matevž Bajuk 491 Novel Pathophysiological Aspects of Heart Failure Among Patients with Takotsubo Syndrome – Mark Jovanović, Gregor Poglajen 503 Preterm Premature Rupture of Membranes – Potential Ways to Reduce the Incidence in the Future – Valentina Vošner, Larisa Tratnjek, Renata Košir Pogačnik, Mateja Erdani Kreft, Andreja Trojner Bregar 513 Resistance to Thyroid Hormone β – Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček 523 Duplication of the Urethra – A Case Report – Lučka Marija Neudauer, Luka Pušnik, Peter Slak, Domen Plut 531 Monitoring efficiency of pregabalin in patients with neuropathic pain – Aleksander Stepanović, Breda Barbič Žagar 539 Diagnostic challenge 547 Correction Notice 549 Acknowledgement to Reviewers 551 List of Graduated Students 559 Guidelines for Authors 425 Uvodnik – Gašper Tonin 427 Vpliv koncentracije vedolizumaba v serumu na uspešnost zdravljenja pri bionaivnih bolnikih s kronično vnetno črevesno boleznijo – Izabela Milanez, David Drobne 439 Krvavitev v nadledvično žlezo pri novorojenčku: analiza podatkov obdobja 2002–2021 – Laura Sušnik, Štefan Grosek 451 Sistematično spremljanje hude maternalne obolevnosti po porodu – Neža Pezdirc, Tatjana Stopar Pintarič, Miha Lučovnik 467 Zdravljenje vedenjskih in psihičnih simptomov demence z metodami neinvazivne možganske stimulacije – Blaž Plaznik Šporin, Jurij Bon, Polona Rus Prelog 477 Kirurški pristopi do kolčnega sklepa pri vstavitvi totalne endoproteze kolka – Nejc Kastelic, Gregor Kavčič, Matevž Bajuk 491 Novi vidiki v razumevanju patofizioloških mehanizmov srčnega popuščanja pri bolnikih s sindromom takotsubo – Mark Jovanović, Gregor Poglajen 503 Prezgodnji predčasni razpok plodovih ovojev – možnosti zmanjšanja njegove incidence v prihodnosti – Valentina Vošner, Larisa Tratnjek, Renata Košir Pogačnik, Mateja Erdani Kreft, Andreja Trojner Bregar 513 Odpornost na ščitnične hormone β – Miha Jesenko, Tomaž Kocjan, Blaž Krhin, Simona Gaberšček 523 Podvojitev sečnice – prikaz kliničnega primera – Lučka Marija Neudauer, Luka Pušnik, Peter Slak, Domen Plut 531 Spremljanje učinkovitosti pregabalina pri zdravljenju bolnikov z nevropatsko bolečino – Aleksander Stepanović, Breda Barbič Žagar 539 Diagnostični izziv 547 Popravek 549 Zahvala recenzentom 551 Seznam diplomantov 553 Navodila avtorjem 559 Guidelines for Authors mr23_4-naslov_naslov.qxd 28.11.2023 6:43 Page 1