PARANEOPLASTIČNI SINDROM PRI PLJUČNEM RAKU Nadja Triller, Andrej Deheljak
Paraneoplastični sindrom odraža bolezensko povezavo med tumorskimi in gostiteljevimi celicami. Medtem ko večina znakov pri pljučnem raku nastane zaradi vraščanja tumorja v okolne strukture ali oddaljenih zasevkov, nastane paraneoplastični sindrom zaradi snovi, ki jih tumor izloči in učinkujejo na celo telo (polipeptidni hormoni, hormonom podobni peptidi, prostaglandini, protitelesa ali imunski kompleksi ter citokini). Paraneoplastični sindrom opazujemo pri 10% do 20% bolnikov s pljučnim rakom.Včasih je težko ločiti učinke samega tumorja od paraneoplastičnih. Tudi elektrolitske motnje, infekti, žilne anomalije ter stranski učinki zdravil lahko izgledajo kot paraneoplastični. Paraneoplastični sindrom se lahko pojavi še pred odkritjem raka, lahko nastopi kasno po odkritju bolezni ali pa je znanilec recidiva bolezni.
Glede na učinke lahko paraneoplastični sindrom pri pljučnem raku razdelimo v naslednje skupine:
1.	Sistemski: povišana temperatura, anoreksija, kaheksija, ortostatska hipotenzija ...
2.	Endokrini: Cushingov sindrom, nemetastatska hiperkalcemija, SIADH, ginekomastija ...
3.	Skeletni: betičasti prsti, hipertrofična osteoartropatija
4.	Hematološki: anemija, trombocitoza, leukocitoza, eozinofilija, levkemoidna reakcija, trombocito- penična purpura
5.	Kožni: pridobljena hipertrihoza, paraneoplastična parakeratoza, eritridermi-ja, akantosis nigrikans, pridobljena ihtioza, pridobljena palmoplantarna ker-atodermija, pruritus, urtikarija ...
6.	Nevrološki: subakutna senzorna nevropatija, intestinalna pseudoobstrukci-ja, Lambert-Eaton sy., encefalomielitis, mononeuritis multiplex, cerebralna ataksija, demenca ...
7.	Ledvični: glomerulonefritis, nefrotski sindrom
8.	Koagulopatije: tromboflebitis, trombotski nebakterijski endokarditis, disem-inirana intravaskularna koagulacija
9.	Kolagenoze, vaskultisi: dermatomiozitis, polimiozitis, sistemski lupus eritematosus, Vaskulitis
Sistemski znaki
Anoreksija in kaheksija se pojavita kasno v poteku bolezni pri visokem odstotku bolnikov. Vzrok ni jasen, lahko pa so vpleteni prostaglandini, nizko-molekularni peptidi in interleukin-1. Ortostatska hipotenzija je lahko posledica paraneoplastične avtoimunosti. Povišana telesna temperatura nastane
23
zaradi izločanja pirogenih citokinov, ki vplivajo na hipotalamični termoregu-lacijski center.
Bolniki pa hujšajo tudi zaradi povečanih metaboličnih potreb samega tumorja, zaradi vraščanje ali pritiska tumorja na okolne strukture itd... Pri splošnem propadanju in zvišani telesni temperaturi je potrebno iskati tudi oddaljene metastaze.
Endokrini učinki
Zaradi čezmernega ektopičnega izločanja adrenokortikotropnega hormona nastane Cushingov sindrom s hipokalemično alkalozo, motnjami v presnovi ogljikovih hidratov, edemi, mišično oslabelostjo in psihičnimi spremembami. Najpogostejši je pri drobnoceličnem raku. Po kemoterapiji opazujemo regres sprememb.
Nemetastatska hiperkalcemija se pojavlja pri ploščatoceličnem pljučnem raku, katerega tumorske celice izločajo osteolitične hormonalne dejavnike (snov podobna parathormonu) ali citokine. Bender in Hansen sta jo opazila pri 12,5% bolnikov. Najpogostejši znaki so slabost, bruhanje, poliurija, polidipsija in dehidracija.
Razdražljivost, zmedenost, glavobol, letargija in koma lahko simulirajo možganske metastaze. Prognoza bolnikov s hiperkalcemijo je izjemno slaba, po odstranitvi tumorja pa opisujejo znižanje koncentracije kalcija. Hiperkalcemija pri raku se pojavlja tudi zaradi metastatske osteolize.
Sindrom neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona - SIADH sindrom
Povečano nastajanje antidiuretičnega hormona so opazovali pri 70% bolnikov s pljučnim rakom, najpogosteje pri drobnoceličnem. Klinični znaki bolezni se pojavijo takrat, ko serumska koncentracija Na pade pod 125 mmol/l, hujši simptomi pa se pojavijo pod 110 mmol/l. Osmolarnost urina je visoka, v serumu pa nizka. Opazujemo anoreksijo, slabost, bruhanje ter zmedenost, psi-hotično obnašanje, krče in komo. Natrij se vrne v normalno območje običajno tri tedne po začeti kemoterapiji. Sindrom opazujemo tudi pri nemalignih pljučnih boleznih, kot so: tuberkuloza, sarkoidoza in pljučna embolija.
Ginekomastija Boleča enostranska (običajno na strani tumorja) ali obojestranska ginekomastija se pri pljučnem raku pojavlja zaradi povišanega serumskega nivoja snovi, ki je podobna gonadotropinu. Najpogosteje jo opazujemo pri velikoceličnem in žleznem raku.
Skeletne spremembe
Hipertrofična osteoartropatija je povezana s pojavom artritisa gležnjev, kolen, zapestij in komolcev. Pojavljajo se periostalne zadebelitve dolgih kosti ter metatarzalnih, metakarpalnih in falangealnih kosti. Najpogosteje se pojavlja pri velikoceličnem in žleznem raku, redko tudi pri drobnoceličnem. Vzrok
24
nastanka omenjenih sprememb ni znan, domnevajo, da zaradi humoralnih dejavnikov. Pojav betičastih prstov je običajno asimptomatski in ga bolnik niti ne opazi. Pri pljučnem raku se pojavlja pri 80% bolnikov. Mehanizem nastanka je nevrogen, hormonski (zvišan nivo estrogena ali rastnega hormona) ali vaskulären (arteriovenski šanti). Betičasti prsti nastanejo tudi pri mnogih kroničnih pljučnih in srčnih boleznih, lahko pa so prirojeni.
Hematološke spremembe
Pojavljajo se v kasnejših stadijih bolezni. Anemija je lahko normokromna, nor-mocitna ali hipokromna mikrocitna in se pojavlja pri 20% bolnikov. Nastane zaradi pomanjkanja železa, vpliva citostatske kemoterapije, zaradi infiltracije kostnega mozga. Hemolitična anemija nastane pri diseminirani intravaskularni koagulaciji. Trombocitoza je prav tako pogosta pri napredovali bolezni in nastane zaradi infiltracije kostnega mozga s tumorskimi celicami, zaradi tumorske produkcije rastnega faktorja, zaradi akutnih krvavitev. Levkocitoza, eozinofil-ija in levkemoidna reakcija prav tako nastanejo zaradi infiltracije kostnega mozga s tumorskimi celicami, zaradi velikih tumorskih nekroz ali zaradi nastanka granulocltne kolonije stimulirajočega dejavnika.
Kožne spremembe
Za kožne spremembe je značilno, da se z malignomi pojavijo, z operacijo tumorja izginejo in se ob recidivu bolezni znova povrnejo. Kožne paraneopla-stične spremembe nastanejo najverjetneje zaradi hormonskega delovanja tumorja, zaradi imunskih in avtoimunskih dogajanj ali zaradi motenj v presnovi...
Hypertrichosis lanuginosa acquisita je pojav tankih svilnatih dlačic, posebno po ušesih in čelu redkeje drugje po telesu.
Pojav pruritusa, predvsem po dlaneh in podplatih z drobnim luščenjem kože, opazujemo predvsem pri bolnikih s ploščatoceličnim rakom. Spremembe imenujemo Akrokeratosis Bazex.
Pri Erithema gyratum repens se pojavljajo številni rožnati eritemi z luščenjem, ki so razporejeni kot girlande ali zebrine proge in se iz dneva v dan spreminjajo.
Med fakultativno paraneoplastične dermatoze pa štejemo Zoster generalisatus, Dermatomiositis, nekatere bulozne dermatoze, posebno oblikovane eri-teme, palmoplantarne keratoze , tromboflebitis ... in fakomatoze.
Nevrološki sindrom
Pri bolniku s pljučnim rakom lahko diagnozo paraneoplastične prizadetosti živčevja postavimo šele, ko izključimo metastaze v živčni sistem, elektrolitske motnje, cerebralne in spinalne žilne bolezni, zastrupitve, infekcije. Večino nevroloških paraneoplastičnih manifestacij je povezanih z avtoimunimi reakcijami, najpogosteje pa jih opažamo pri drobnoceličnem raku. Simptomi se lahko
25
pojavljajo nekaj mesecev pred odkritjem bolezni, so lahko prvi znak bolezni ali prvi znak recidiva.
Za encefalomielitis je značilno propadanje nevronov in perivaskularna lim-ficitna infiltracija centralnega živčnega sistema. Klinična slika je heterogena in vključuje encefalitis, mielopatijo, paraneoplastično cerebelarno degeneracijo. Avtonomna nevropatija je tudi najpogosteje povezana z drobnoceličnim rakom. Opazujemo ortostatsko hipotenzijo, nevrogeni mehur ali intestinalno psevdoobstrukcijo.
Lambert -Eaton miastenični sindrom je pogostejši pri ženskah z drobnoceličnim rakom. Bolniki so utrujeni, čutijo oslabelost proksimalnih mišic, težko vstanejo ali hodijo po stopnicah, imajo občutek suhih ust, disartrijo, disfagijo, diplopijo, ptozo in mišične bolečine. Po kemoterapiji simptomi običajno izzvenijo.
Retinopatija, povezana z malignomom, vključuje hitro izgubo vida zaradi deaeneraciie fotoreceptoriev.
Subakutna senzornoperiferna nevropatija je tudi najpogosteje povezana z drobnoceličnim rakom. Pri senzornomotorni obliki opazujemo mišično oslabelost spodnjih ekstremitet, arefleksijo in izgubo občutka.
Ledvične spremembe
Za idiopatsko membransko nefropatijo je značilna huda proteinurija s hipertenzijo in mikrohematurijo. Glomerularna bazalna membrana je zadebeljena, subepitelialno pa opazujemo depozite IgG imunoglobulinov ter komple-menta. Bolniki imajo hude edeme, pogosti so trombotični zapleti. Pri pljučnem raku opazujemo tudi mezangio proliferativni glomerulonefritis in ¡gA nefropatijo. Kadarkoli ima bolnik proteinurijo, hipertenzijo in eritrocitne cilindre, je potrebno opredeliti glomerulopatijo, kar vključuje tudi ledvično punkcijo.
Koaguloapatije
DIC oz. diseminirana intravaskularna koagulacija pokaže s petehijami, ekhimozami in ostalimi znaki krvavitev in tromboz. Pojavi se lahko ARDS, olig-urična renalna insuficienca, in hemolitični-uremični sindrom. Zaradi intrakra-nialnih krvavitev in tromboze se pojavijo nevrološki simptomi. Pogoste so tudi hemoptize. Bolniki s pljučnim rakom imajo pogoste tromboflebitise. Pri 7,5% bolnikov z žleznim rakom se opazimo nebakterijski endokarditis. Na zaklopkah nastajajo depoziti sterilnih, verukoznih lezij, ki so pogostejše na levem srcu. Zaradi embolij v CŽS so bolniki zmedeni, imajo krče in motnje zavesti ali pa fokalne izpade.
Sistemske bolezni veziva in vaskulitisi
Pri polimiozitisu in dermatomiozitisu opazujemo oslabelost proksimalnih skupin mišic z značilno prizadetostjo kože na obrazu in rokah. Pojavi se mišična oslabelost z oslabljenimi refleksi. Koža vek se obarva značilno vijolično.
26
Obraz je rdeč in zabuhel. Biopsija prizadetih mišic pokaže nekroze z minimalno vnetno infiltracijo, zvišan je nivo serumske aldolaze, pospešena je sedi-mentacija. Simptomi se lahko pojavijo mesece pred odkritjem pljučnega raka. Pri 25% bolnikov s polimiozitisom in dermatomiozitisom odkrijemo malignom. Vaskulitis! zajemajo heterogeno skupino bolezni, za katere je značilno imunološko pogojeno vnetje, ki ga povzroči tumorski antigen. Imunski kompleksi se nalagajo v žilni steni ali pa povzročajo okvare žilne stene. Pri 5% bolnikov z vaskulitisom odkrijemo rakasto obolenje. Enak odstotek malignomov opazujemo tudi pri bolnikih s sistemskim lupusom eritematosusom.
Zaključek
Klinični znaki pljučnega raka so lahko zelo dramatični. Pojavljajo se obilne krvavitve, hude bolečine, motnje zavesti ali psihotično obnašanje. Ko so bolniki še brez težav, lahko odkrijemo tumor zgolj po naključju Paraneoplastični znaki se nemalokrat pojavijo mesece ali tedne pred odkritjem bolezni. Dobro poznavanje teh znakov lahko pripomore k odkritju tumorja, ko je le-ta še operabilen. Bolniku z oteklimi sklepi, betičastimi prsti, progresivno mišično oslabelostjo, nepojasnjenim hujšanjem, ponavljajočimi se trombofle-bitisi in drugimi omenjenimi znaki je potrebno opraviti med drugimi diagnostičnimi preiskavami tudi rentgenogram pljuč, zlasti takrat, ko je bolnik kadilec. Delež zgodnejših oblik pljučnega raka lahko povečamo s skrbno anamnezo, dobro opravljenim splošnim pregledom ter s pravočasno napotitvijo bolnika v specialistično ustanovo.
Literatura:
Nathanson L, Hall T.C. Paraneoplastic Syndromes. Semin Oncol 1997;24:3
Spiro S.G. Carcinoma of the Lung. Lund, Sweden: European Respiratory Monograph,
1995:107-118.
27