Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 45 1 Uvod V zadnjih letih se na področju odkrivanja predraka- vih sprememb in raka materničnega vratu (RMV) z uporabo komercialno dostopnih testov za humane papiloma viruse (HPV) odpirajo nove možnosti v postopkih presejanja (1, 2). Nadaljnji postopki po odkritju sprememb v brisu materničnega vratu bo- disi s svetlobno mikroskopsko preiskavo celic ali s pozitivnim testom HPV so predvideni v algoritmih Smernic za celostno obravnavo žensk s predraka- vimi spremembami materničnega vratu (2). Me- tode diagnostičnih postopkov ostajajo enake in predvidevajo kolposkopijo in histopatološko pre- iskavo tkivnih vzorcev, odvzetih iz materničnega vratu. Histopatološka diagnoza ostaja ključna za odločitev o morebitnem zdravljenju oziroma »zla- ti standard«, kar pomeni, da je histopatološki izvid referenca za primerjavo s citološkimi in/ali kolpo- skopskimi izvidi in ocenjevanje kontrole kakovosti obeh postopkov (3). Histopatološki izvidi vseh bi- opsij materničnega vratu (MV) se zbirajo in beleži- jo v Registru ZORA (za vse patološke spremembe in tudi normalno tkivo MV) in Registru raka RS (za CIN3 in RMV), kar omogoča spremljanje pojavnosti Pomen kakovosti histološke diagnostike za preprečevanje prekomernega zdravljenja in preprečevanje spregledanih patoloških sprememb materničnega vratu Margareta Strojan Fležar 1 , Urška Ivanuš 2 1 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana 2 Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana Povzetek Histopatološka diagnoza patoloških sprememb materničnega vratu ostaja ključna za odločitev o morebitnem zdravljenju in tudi »zlati standard« za primerjavo s citološkimi in/ali kolposkopskimi izvidi in za ocenjevanje kontrole kakovosti obeh postopkov. Histopatološke izvide vseh biopsij ma- terničnega vratu zbirajo in beležijo v registru ZORA, kar omogoča spremljanje pojavnosti raka ma- terničnega vratu (RMV) in predrakavih sprememb v Sloveniji. To je tudi pomemben kazalnik kako- vosti in uspešnosti presejalnega programa ZORA. Analiza histopatoloških izvidov iz registra ZORA in primerjava med letoma 2008 in 2012 je pokazala, da se je povečalo tako absolutno število kot delež konizacij brez cervikalne intraepitelijske neoplazije (CIN), kar pomeni, da se je v tem obdobju po- večalo prekomerno zdravljenje sprememb na materničnem vratu za okoli 5 odstotnih točk. V istem času se je najbolj zmanjšal delež CIN 2 (za okoli 5 odstotnih točk), za katerega podatki iz tuje literatu- re navajajo, da je najbolj variabilna diagnoza med vsemi CIN. Izsledki naše analize kažejo, da je pri tej histopatološki diagnozi največja variabilnost v njenem deležu med laboratoriji. Zaradi pomembne vloge histopatološke diagnoze v postopkih obravnave bolnic s spremembami materničnega vratu, moramo stremeti za zagotovljanjem kakovosti tudi na področju histopatološke diagnostike, ki zaje- ma vse postopke od odvzema tkivne biopsije do končne histopatološke diagnoze. Ključne besede: ZORA, histopatološki izvid, maternični vrat, CIN. RMV in predrakavih sprememb v Sloveniji in omo- goča nadzor nad kakovostjo presejalnega progra- ma ZORA (1). Zaradi pomembne vloge histopatološke diagnoze v postopkih obravnave bolnic s spremembami ma- terničnega vratu, moramo stremeti za zagotovlja- njem kakovosti tudi na področju histopatološke diagnostike, ki zajema vse postopke od odvzema tkivne biopsije do končne histopatološke diagno- ze. 2 Zagotavljanje kakovosti dela na področju hi- stopatološke diagnostike neoplastičnih spre- memb materničnega vratu 2.1 Odvzem biopsije – ginekolog Zanesljivost histopatološke diagnoze je najprej odvisna od reprezentativnosti in kakovosti kolpo- skopsko odvzetih odščipov MV ali ekscizije trans- formacijske cone ali konizacije. Vzorčenje je ključ- nega pomena; če lezija v tkivni biopsiji ni zajeta ob odvzemu, je s histopatološkim pregledom ne mo- remo diagnosticirati. Za odščipe je nujna takojšnja ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 45 22.4.2013 15:29:08 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 46 fiksacija v kakovostnem formalinu (4 % pufranem formalinu), ki ohrani tkivo za nadaljnjo obdelavo (3, 4). Z drobnimi vzorci (velikosti nekaj mm), ki so pre- kriti s tankim epitelijem, moramo ravnati previdno, da preprečimo odluščenje in mehansko poškodbo epitelija s potencialnimi diagnostičnimi spremem- bami že med odvzemom. Večje tkivne vzorce ek- scizije transformacijske cone ali konizacije lahko pošljemo v laboratorij sveže ali ustrezno fiksirane, odvisno od dogovora z laboratorijem (3, 4). 2.2 Postopki obdelave tkivnih vzorcev mater- ničnega vratu – laboratorij Ob sprejemu tkivnega vzorca v laboratorij za pato- logijo sledimo standardnim operativnim postop- kom. Preverjamo podatke o naročniku in ujemanje identifikacijskih podatkov bolnice in oznak na na- potnici z oznakami na posodah s tkivnimi vzorci. Sledi makroskopski opis in izmera vzorcev, nato pa standardni postopki obdelave tkiva (3, 4). Pri majh- nih tkivnih vzorcih kot so odščipi MV je ključnega pomena pravilna orientacija tkivnega vzorca pri vklapljanju v parafin, saj le-ta zagotavlja, da bo pri kasnejšem rezanju na mikrotomu v 5 mikronov de- beli tkivni rezini zajet epitelij na površini odvzem- ka, kjer pričakujemo patološke spremembe. Tkivne vzorce MV režemo na več (npr. 5) različnih globi- nah v razmaku vsaj 50 mikronov, kar zagotavlja, da pregledamo več nivojev globine odvzetega tkiva. Dodatno rezanje globljih nivojev je še posebej nuj- no v primerih, če stopnja bolezenskih sprememb v bioptičnem vzorcu ni skladna s kolposkopskim ali citološkim izvidom (5, 6). Tkivne rezine standardno obarvamo s hematoksilinom in eozinom. 2.3 Histopatološka diagnoza – patolog Po evropskih priporočilih za zagotavljanje kako- vosti v presejalnih programih za RMV priporočajo, da predrakave spremembe in RMV ocenjujemo skladno s klasifikacijo Svetovne zdravstvene orga- nizacije (SZO), kar je praksa tudi v Sloveniji (3, 7). Kriteriji za ocenjevanje treh stopenj cervikalne in- traepitelijske neoplazije (CIN) in različnih histolo- ških tipov RMV so opisani in slikovno predstavljeni v knjigi SZO in mnogih strokovnih knjigah s podro- čja ginekološke patologije in so uveljavljeni tudi v uspešnih presejalnih programih v Evropi (7, 8, 9, 10). Patologi usvojijo ocenjevanje teh sprememb v programu specializacije. Vendar vsakodnevna pra- ksa kakor tudi izsledki objavljenih študij kažejo, da je ocenjevanje različnih stopenj CIN slabo ponovlji- vo (3, 9, 11). Zadnja obsežna multicentrična študija, v kateri so ponovno ocenili več kot 1000 primerov različnih stopenj CIN, je potrdila prej objavljene izsledke, da je najslabše ponovljiva diagnoza CIN 2 (strinja- nje samo v 50 % primerov), navajajo tudi visoko variabilnost v deležu CIN2 med različnimi (centri) laboratoriji, ki so bili vključeni v študijo (11). CIN 2 morfološko lahko posnema nekatere reaktivne ali reparativne atipije ploščatega metaplastičnega epitelija, nezrelo ploščatocelično metaplazijo, te- žavno je tudi ocenjevanje atipij v atrofičnem plo- ščatem epiteliju (9). Zanimivo je, da so se patologi v tej študiji slabo ujemali tudi glede razlikovanja med CIN 1 in nega- tivnimi primeri (brez CIN ali RMV), podobno kot v drugi znani študiji ALTS (12). Najbolj ponovljivi dia- gnozi sta bili sicer CIN 1 in CIN 3, variabilnost pa je bila spet večja pri mikroinvazivnem ploščatocelič- nem karcinomu (11). 3 Analiza histopatoloških izvidov vzorcev ma- terničnega vratu, zbranih v registru ZORA Kakovost histopatoloških izvidov, ki so končni re- zultat ne le histopatološke preiskave, ampak tudi drugih, zgoraj navedenih, diagnostičnih in labora- torijskih postopkov, lahko ocenjujemo s ponovnim pregledovanjem histopatoloških vzorcev po vna- prej dogovorjenem protokolu, ki zagotavlja objek- tivnost ponovnega ocenjevanja, in omogoča pri- merjavo histopatoloških diagnoz istih preparatov med različnimi patologi ali laboratoriji. V Sloveniji je bila nedavno v okviru doktorske naloge opravlje- na raziskava, v kateri so bili ponovno ocenjeni mi- kroinvazivni ploščatocelični karcinomi maternične- ga vratu, drugih podobnih raziskav pa na področju patologije materničnega vratu ni bilo (13). Nekatere kazalce kakovosti histopatološke diagno- stike CIN in RMV v Sloveniji lahko ocenimo na pod- lagi podatkov zbranih v registru ZORA. Zakonska osnova za zbiranje histopatoloških izvidov v Regi- stru ZORA je Zakon o zbirkah podatkov s področja zdravstvenega varstva (Ur. l. RS, št. 65/2000). Izvidi se zbirajo v registru od leta 2004 in zajemajo izvi- de vseh diagnostičnih in terapevtskih posegov na materničnem vratu ter vse histerektomije, ne gle- de na razlog za odstranitev maternice. Kakovost histopatološke diagnostike je iz rutinsko zbranih podatkov težko ocenjevati, saj so končni rezultati histopatološke preiskave odvisni tako od kakovo- sti kolposkopske (pravilno vzorčenje med kolpo- skopijo in pravilna fiksacija) kot histopatološke di- agnostike (pravilna ocena morfoloških sprememb v vzorcu), kot tudi od smernic za zdravljenje pre- drakavih sprememb in upoštevanja teh smernic s strani ginekologa (pravilna izbira žensk, ki potrebu- jejo kolposkopsko in histopatološko diagnostiko ter zdravljenje) ter od postopkov obdelave vzorcev v histopatološkem laboratoriju. Poleg tega oceno ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 46 22.4.2013 15:29:09 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 47 otežuje tudi dejstvo, da histopatološki laboratoriji v Register ZORA večinoma pošiljajo papirnate ko- pije izvidov, nabor podatkov in terminologija na izvidih pa se med laboratoriji razlikujejo, zato je popolnost in kakovost podatkov slabša kot pri ci- toloških izvidih, kjer je nabor podatkov standardi- ziran, terminologija enotna, izvidi pa se stekajo v register v elektronski obliki. Histopatološke izvide šifrira osebje registra in ročno vnese podatke v in- formacijski sistem. 3.1 Razlike v histopatoloških izvidih konizacij med letoma 2008 in 2012 Za oceno stabilnosti celotnega sistema, ki vpliva na histopatološke izvide in je opisan zgoraj, smo pri- merjali deleže histopatoloških izvidov konizacij (s skalpelom, LLETZ, rekonizacije) v letih 2008 in 2012. V letih 2008 in 2012 (januar do oktober) je bilo po podatkih Registra ZORA v Sloveniji opravljenih 2057 in 1783 konizacij pri 1982 in 1711 ženskah. V analizi smo vsak histopatološki izvid konizacije upoštevali kot en primer, ne glede na to, če je imela ena ženska več izvidov konizacij oziroma rekoniza- cije. Po izločitvi konizacij z nejasno histopatološko diagnozo (ocena vzorca ni bila mogoča ali pa je ni bilo mogoče razbrati iz izvida) (19 in 10 konizacij), je bilo v analizo vključenih 2038 in 1773 konizacij. Povprečna starost žensk je bila 37 in 38 let. Zaradi načina pošiljanja in vnosa histopatoloških izvidov v Register ZORA podatki v času analize za leto 2012 še niso bili popolni, število histopatoloških izvidov se bo še povečalo, predvsem na račun dodatnih izvidov iz meseca novembra in decembra 2012. Kljub temu ocenjujemo, da je vzorec izvidov iz leta 2012, ki so vključeni v analizo, reprezentativen in da dodatni izvidi ne bodo bistveno spremenili re- zultatov pričujoče analize. Skladno z navodili za zdravljenje predrakavih sprememb materničnega vratu, smo kot pozitiven histopatološki izvid (po- zitivna konizacija, CIN 2+) šteli CIN 2, CIN 3, CGIN, adenokarcinome in ploščatocelične karcinome. Za negativni izvid (negativna konizacija, brez CIN 2+) pa smo šteli vse normalne izvide, patološke spre- membe, ki niso CIN (koilocitoza, polipi, kondilomi, cervicitisi…) in CIN 1. -10 -5 0 5 10 brez CIN CIN 1 CIN 2 CIN 3 RMV Izvid konizacije 2012 2008 Slika 2: Razlika v izvidih konizacije med leti 2008 in 2012 (odstotne točke). Vir: Register ZORA, marec 2013. V letu 2012 je bil delež konizacij z izvidom CIN 2+ za 6,6 % manjši kot v letu 2008 (79,4 %; 1618/2038 in 72,8 %; 1290/1773) (Slika 1). Podobno, neugodno razliko je opaziti tudi pri diagnostičnih posegih na materničnem vratu (biopsije, ekscizije), kjer se je delež pozitivnih izvidov zmanjšal za 3 %, in sicer s 33 % na 30 % (podatki niso prikazani). Podrobnejša analiza je pokazala, da se je delež pozitivnih konizacij zmanjšal predvsem na račun manjšega deleža CIN 2 (676/2038 in 494/1773), delež negativnih konizacij pa se je povečal tako na račun konizacij brez CIN (127/2038 in 198/1773) kot konizacij s CIN 1 (293/2003 in 285/1773) (Slika 2). Podobno sliko, čeprav nekoliko manj izrazito, je opaziti tudi pri diagnostičnih posegih (podatki niso prikazani). Povečanje deleža in absolutnega števila konizacij brez CIN (kljub temu, da leto 2012 še ni zaključeno) je neugodno, ker pomeni, da je bilo v letu 2012 po nepotrebnem narejenih več konizacij kot štiri leta poprej. Iz prikazanih podatkov ni jasno, ali je razlika posledica sprememb na področju kakovosti kol- poskopije, histopatologije, subjektivne obravnave žensk s strani ginekologa, ali pa gre za sistematičen premik deleža posameznih histopatoloških izvi- dov zaradi sprememb, ki smo jih uvedli v program ZORA v letu 2010 in 2011 (triažni test HPV, prehod citološke klasifikacije na Bethesdo, dodatna uspo- sabljanja citologov in presejalcev, posodobljene Smernice za celostno obravnavo žensk s predra- kavimi spremembami). Zmanjšanje deleža CIN 2 v letu 2012, ki je najslabše ponovljiva histopato- loška diagnoza, nakazuje možnost, da je razlika v izvidih med obema letoma lahko med drugim tudi posledica sprememb v kakovosti histopatološke Slika 1: Izvidi konizacij v letih 2008 in 2012. Vir: Re- gister ZORA, marec 2013. ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 47 22.4.2013 15:29:09 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 48 diagnostike. Če bi šlo za sistemske spremembe, potem bi pričakovali, da bodo razlike v posame- znih diagnozah med laboratoriji podobne. Zato smo v nadaljevanju analizirali med-laboratorijske razlike v deležih posameznih histopatoloških izvi- dov konizacij 2012 in razlike v deležih posameznih histopatoloških diagnoz v letih 2008 in 2012 med posameznimi histopatološkimi laboratoriji. 3.2 Razlike v histopatoloških izvidih konizacij med histopatološkimi laboratoriji Analiza histopatoloških izvidov konizacij opravlje- nih leta 2012 po histopatoloških laboratorijih je po- kazala variabilnost v deležih posameznih izvidov konizacij med laboratoriji (Slika 3). Razpon deležev posameznih histopatoloških izvidov brez CIN, CIN 0 10 20 30 40 50 60 70 brez CIN CIN 1 CIN 2 CIN 3+ % mi n max povpreèje -60 -40 -20 0 20 40 60 a b c f g h i j Skupaj brez CIN CIN 1 CIN 2 CIN 3+ Slika 3: Deleži posameznih izvidov konizacij v letu 2012 po histopatoloških laboratorijih. Prikazan je le iz- vid iz laboratorija z najmanjšim, največjim in povprečnim deležem posameznega histopatološkega izvida. V analizo so bili vključeni le laboratoriji, ki so v letu 2012 pregledali več kot 50 konizacij. Vir: Register ZORA, marec 2013. Slika 4: Razlika v izvidih konizacije med leti 2008 in 2012 (odstotne točke) znotraj posameznih histopato- loških laboratorijev (a–j). V analizo so vključeni le histopatološki laboratoriji, v katerih so v posameznem letu pregledali več kot 50 konizacij. Vir: Register ZORA, 2013. ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 48 22.4.2013 15:29:09 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 49 1, CIN 2 in CIN 3+ je bil med laboratoriji 0,8−23,9%; 2,3−29,2 %; 7,7−54,2 % in 27,2−66,7 %. Največja med-laboratorijska razlika med največjim in naj- manjšim deležem je pri histopatološki diagnozi CIN 2. Ni jasno, koliko te razlike je posledica različnega ocenjevanja enakih morfoloških sprememb med laboratoriji (subjektivnost histopatološke ocene) in koliko posledica različnega dela ginekologa (su- bjektivna obravnava bolnic pri ginekologu). Analiza razlik v deležu posameznih izvidov koniza- cij med leti 2012 in 2008 v posameznem histopa- tološkem laboratoriju je prav tako pokazala veliko variabilnost v vseh histopatoloških diagnozah (Sli- ka 4). Nekateri laboratoriji kažejo bolj ugodne pre- mike (npr. zmanjšanje deleža konizacij brez CIN in povečanje deleža konizacij s CIN 3 – laboratorij c), drugi manj (npr. zmanjšanje deleža konizacij s CIN 3 na račun povečanja drugih diagnoz – laboratoriji a, i, f, h). Nekateri laboratoriji so dokaj stabilni, pri njih ni opaziti večjih razlik v histopatoloških dia- gnozah med obemi leti (npr. laboratorija g in j). Velika med-laboratorijska variabilnost v razliki de- ležev posameznih histopatoloških diagnoz med leti 2008 in 2012 nakazuje, da razlog za te razlike ni enoten v vseh laboratorijih, in ni nujno posledi- ca novosti v programu ZORA, ki so bile uvedene v letih 2010 in 2011. Po letu 2008 so nekateri labo- ratoriji začeli uvajati dodatne diagnostične meto- de (imunohistokemično določanje nadomestnih bioloških označevalcev okužbe s HPV z visokim tveganjem, predvsem p16 ) za ocenjevanje CIN v dvomljivih primerih, vendar zaenkrat vpliva novih bioloških označevalcev na spremembe ocenje- vanja ne moramo analizirati. V tem obdobju se je spremenila tudi kadrovska zasedba patologov, ki pregledujejo tkivne vzorca materničenga vratu, kar zaradi znane variabilnosti zlasti pri ocenjevanju CIN 2 prav tako lahko vpliva na rezultate, ki smo jih dobili v tej analizi. Ugotovljena razlika v histopatoloških diagnozah je torej lahko posledica sprememb v ocenjevanju morfoloških sprememb znotraj laboratorijev in/ali razlik v obravnavi bolnic s strani ginekologov, naj- verjetneje pa je vzrokov še več oziroma je ugoto- vljeni problem večplasten. 4 Povzetek ugotovitev in razprava V primerjavi z letom 2008 se je v letu 2012 pove- čalo tako absolutno število kot delež konizacij brez CIN, kar pomeni, da se je v tem obdobju povečalo prekomerno zdravljenje sprememb na maternič- nem vratu za okoli 5 odstotnih točk. V istem času se je najbolj zmanjšal delež CIN 2 (za okoli 5 odstotnih točk), za katero podatki iz tuje literature kažejo, da je najmanj ponovljiva diagnoza med vsemi CIN. Tudi izsledki naše analize potrjujejo, da je pri tej histopatološki diagnozi največja variabilnost v nje- nem deležu med laboratoriji. Ker med histopatolo- škimi laboratoriji ni opaziti sistematičnega vzorca v razlikah pri posameznih histopatoloških diagno- zah, jih ne moremo v celoti pojasniti s sistemskimi novostmi, ki smo jih v program Zora uvedli v letih 2010 in 2011. Z analizo nismo mogli dokončno do- ločiti vzroka za spremembe v deležu posameznih histopatoloških izvidov med leti 2008 in 2012 ali med histopatološkimi laboratoriji, smo pa doka- zali, da obstajajo pomembne razlike v obravnavi in zdravljenju žensk z enakimi patološkimi spre- membami. Te razlike v obravnavi žensk je treba vzeti resno ter v prihodnosti vzpostaviti mehaniz- me (nadgradnja programa ZORA) za zagotavljanje in nadzor kakovosti tako na področju ginekološke obravnave in kolposkopske diagnostike kot histo- patološke preiskave. Literatura 1. ZORA. Državni program zgodnjega odkrivanja pre- drakavih sprememb materničnega vratu [internet]. Onkološki inštitut Ljubljana. Dosegljivo na: http:// zora.onko-i.si/ 2. Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A, et al. Smernice za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremem- bami materničnega vratu. Ljubljana: Onkološki inšti- tut Ljubljana; 2011. 3. Horvat R, Herbert A, Jordan J, Bulten J, Wiener HG. Techniques and quality assurance guidelines for hi- stopathology. In: Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener HG, Herbert A, Da- niel J, von Karsa L,eds.. European guidelines for qua- lity assurance in cervical cancer screening. 2 nd ed. International Agency for research on Cancer; 2008. p. 173–189. 4. Hirschowitz L, Ganesan R, Singh N, McCluggage WG. Dataset for histological reporting of cervical neo- plasia [RCPATH Web site] April 2011. Dosegljivo na: http://www.rcpath.org/publications-media/publi- cations/datasets/dataset-for-histological-reporting- of-cervical-neoplasia-3rd-edition.htm 5. Salman W, Al-Dawoud A, Twaij Z, Howat A. Are le- vels on cervical specimens necessary? J Clin Pathol 2008;61:1230. 6. Heatley MK. How many histological levels should be examined from tissue blocks originating in cone biopsy and large loop excision of the transformati- on zone specimens of cervix? J Clin Pathol 2001; 54: 650–651. 7. Wells M, Östor AG, Crum CP. Tumors of the uterine cervix. In: Tavassoli FA, Devilee P . Eds. WHO Classifi- cation of Tumors, Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Lyon: IARC Press; 2003. p. 260–289. 8. Wright TC, Ferenczy A, Kurman RJ. Carcinoma and Other Tumors of the Cervix. In: Kurman RJ, TeLin- ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 49 22.4.2013 15:29:09 Zbornik predavanj, 4. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2013 50 de RW. Blausteins Pathology of the Female Genital Tract. 5th ed. New York: Springer Verlag; 2002. p. 326–331. 9. Crum CP , Rose PG. Cervical squamous neoplasia. In: Crum CP , Lee KR. Diagnostic Gynecologic and Obste- tric Pathology. 1st ed. Elsevier Inc; 2006. p.267–354. 10. Histopathology reporting in cervical screening – an integrated approach. 2 nd edition. NHSCSP Publicati- on No 10. Sept 2012. 11. Palma PD, Rossi PG, Collina G, Buccoliero AM, Ghi- ringhello B, Gilioli E et al. The reproducibility of CIN diagnoses among different pathologists. Data from histology reviews from multicenter randomized stu- dy. Am J Clin Pathol 2009; 132:125–132. 12. Stoler MH, Schiffman M, ALTS Group. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS- LSIL triage study. JAMA 2001; 21:1500–5. 13. Gutnik H. Morfološke, epidemiološke in antigenske značilnosti mikroinvazivnega ploščatoceličnega car- cinoma materničnega vratu v Sloveniji v obdobju 2001–2007 [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2012. ZORA_ZBORNIK PREDAVANJ.indd 50 22.4.2013 15:29:10