Maša Koce1, Lilijana Kornhauser Cerar2, Štefan Grosek3
Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna
levkomalacija zaradi nedonošenosti
Intraventricular Hemorrhage and Periventricular Leukomalacia
in Preterm Infants
IZvLEČEK
KLJUČNE BESEDE: okvara bele možganovine, encefalopatija nedonošenosti, hemoragična poškodba
možganovine, glialna nitkasta kisla beljakovina, cerebralna paraliza
Hipoksično-ishemična okvara možganovine je eden najresnejših zapletov nedonošeno-
sti in je v visokem deležu povezana z duševno manjrazvitostjo in cerebralno paralizo. Dve
najpogostejši klinično-patološki entiteti parenhimske poškodbe možganovine pri nedo-
nošenčkih sta znotrajprekatna krvavitev in obprekatna levkomalacija. Zaradi nezrelosti
so možganovina in krvne žile nedonošenčka zelo občutljive na nihanje arterijskega krvne-
ga tlaka in druge stresne dejavnike, ki vplivajo na prekrvitev možganov. Parenhimska okva-
ra možganovine pri nedonošenčkih nastopi kot posledica citotoksičnosti zaradi tkivne
hiposkije in ishemije, v mehanizem nastanka pa je udeležena tudi celična smrt nezrelih
oligodendrocitov. Spremembe na možganih nedonošenčkov ugotavljamo z obposteljnim
ultrazvočnim pregledom glave. Pri stopenjskem razvrščanju odkritih patologij si poma-
gamo s kriteriji po Volpeju in kriteriji po Papilejevi. V večini primerov potekata zno-
trajprekatna krvavitev in obprekatna levkomalacija klinično nemo, v primeru obsežne
možganske okvare pa se lahko kažeta z duševno in motorično manjrazvitostjo. Zdravljenje
hipoksično-ishemične možganske okvare je osredotočeno na preventivno zdravljenje pre-
zgodnjega poroda in izogibanje drugim dejavnikom tveganja.
aBSTRaCT
KEY WORDS: white matter brain injury, encephalopathy of prematurity, hemorrhagic brain injury, glial
fibrillary acidic protein, cerebral palsy
Parenchymal brain injury is associated with poor outcome, cognitive and motor under-
development, and cerebral palsy, therefore one of the most serious and feared compli-
cations related to prematurity. It is most commonly presented as an intraventricular
hemorrhage or periventricular leukomalacia. On account of the immaturity of brain
1 Maša Koce, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Pediatrična klinika,
Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana; masa.koce@gmail.com
2 Dr. Lilijana Kornhauser Cerar, dr. med., Služba za neonatologijo, Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka
klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 4, 1000 Ljubljana
3 Prof. dr. Štefan Grosek, dr. med., Služba za neonatologijo, Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika,
Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 4, 1000 Ljubljana; Klinični oddelek za otroško kirurgijo in
intenzivno terapijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana;
Katedra za pediatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana
319Med Razgl. 2021; 60 (3): 319–34 • Pregledni članek
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 319
tissue and blood vessels, preterm neonates are extremely sensitive to arterial blood pres-
sure fluctuations and stress factors, which affect blood flow to the brain. Parenchymal
brain damage in preterm infants occurs mainly as a result of cytotoxicity due to tissue
hypoxia, and cell death of immature oligodendrocytes. Changes in the brains of prema-
ture infants are determined by a bedside ultrasound examination of the head, using Volpe
and de Vries’ classification system to categorise the detected pathologies. Intraventricular
hemorrhage and periventricular leukomalacia usually remain asymptomatic: in cases of
extensive brain damage, they can manifest with cognitive and motor developmental disor-
ders. The treatment of hypoxic-ischemic brain damage focuses on the prevention of pre-
term birth and avoidance of other risk factors, that may predispose to parenchymal brain
injury.
Omenjena klinična stanja največkrat
nastopajo samostojno, izjemoma so lahko
prisotna tudi hkrati.
IVH je najpogostejša oblika znotraj-
možganske krvavitve pri nedonošenčkih.
Nežen kapilarni pletež neposredno pod
stranskima prekatoma (kavdotalamični kot)
je pri nedonošenčkih posebej občutljiv na
različne stresne dejavnike in lahko zato
hitro zakrvavi. Takšna krvavitev se nemo-
teno razširi v možganske prekate in pov-
zroči IVH. Zaradi krvavitve v zarodno mrežo
(germinalni matriks) pride do poškodbe in
okvare predvsem prekurzorskih glialnih
celic, kar ima hude posledice za kasnejši raz-
voj možganov. Pri približno 15 % nedono-
šenčkov z IVH pride zaradi stisnjenja
terminalne vene, ki poteka skozi germina-
tivni matriks in se izliva v veno Galeni, do
venskega PVHI, ki je praviloma enostran-
ski. V najtežjih primerih IVH lahko povzroči
tudi razširitev prekatnih prostorov in hidro-
cefalus (3, 6, 7). 
Najpogostejša nehemoragična paren-
himska okvara možganovine zaradi nedo-
nošenosti je PVL, ki primarno poškoduje
belo možganovino ob stranskih možganskih
prekatih. Bela možganovina je pri nedono-
šenčkih zaradi možgansko-žilne nezrelosti
bistveno bolj občutljiva na nenadne in
večje spremembe v arterijskem krvnem
tlaku in prekrvitvi (8). Nevropatološka slika
320 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna …
UvOD
Preživetje nedonošenčkov se je v razvitem
svetu zaradi napredka v predporodni dia-
gnostiki, izboljšani oskrbi nosečnic ter plo-
dov in poporodni oskrbi novorojenčkov
v zadnjih desetletjih občutno povečalo.
Kljub temu ugotavljajo večjo obolevnost pre-
živelih nedonošenčkov, posebej tistih z zelo
nizko gestacijsko starostjo (angl. extremely
low gestational age newborns, ELGANs) oz.
z zelo nizko porodno telesno maso (angl.
extremely low birth weight infants, ELBWIs)
(1–3).
Izjemna nedonošenost prizadene vse
organe izredno občutljivega telesa nedo-
nošenčkov, ki so zaradi prezgodnjega rojstva
morfološko in funkcionalno nezreli. Med
njimi v nezrelosti najbolj izstopajo možga-
ni, ki se med sedmim tednom gestacije in
rojstvom donošenega novorojenčka sto-
penjsko razvijajo.
Najpogostejši vzrok za poškodbo možga-
novine pri nedonošenčkih je hipoksično-
ishemična okvara (HIO), kamor prištevamo
znotrajprekatno krvavitev (angl. intraven-
tricular haemorrhage, IVH), obprekatno lev-
komalacijo (angl. periventricular leukomala-
cia, PVL), obprekatni hemoragični infarkt
(angl. periventricular haemorrhagic infarc-
tion, PVHI) in hipoksično-ishemično ence-
falopatijo (angl. hypoxic-ischemic encephalo-
pathy, HIE) nedonošenosti (4, 5).
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 320
se kaže bodisi z žariščno nekrozo bele
možganovine in izgubo vseh celičnih ele-
mentov v prizadetem možganskem paren-
himu, ki se sčasoma pogosto cistično
preoblikuje, ali z difuzno poškodbo pre-
mielinizirajočih oligodendrocitov, ki se
izrazi z reaktivno gliozo in hipomielini-
zacijo (8–10).
Na poškodbo bele možganovine, PVHI
in IVH pomislimo pri zaostajanju v nevro-
loškem razvoju, ki je v zgodnji fazi otroko-
vega razvoja nespecifično. Velik delež
nedonošenčkov do odpusta iz porodnišnice
in v prvih mesecih življenja ne izrazi klini-
čnih znakov parenhimske okvare možga-
novine, zato je zlasti PVL ob odpustu iz
porodnišnice neredko lahko prezrta (10).
EPIDEMIOLOGIJa
Po podatkih iz slovenskega Nacionalnega
perinatalnega informacijskega sistema
(NPIS) se v Sloveniji vsako leto rodi pri-
bližno 1.400 nedonošenčkov, izmed katerih
je okoli 260 oz. 19 % ELBWIs (telesna masa
< 1.500 g) (10). Zaradi napredka v perinato-
logiji in neonatalni intenzivni medicini jih
danes velika večina preživi, kar pomeni, da
je višji tudi delež tistih, ki razvijejo popo-
rodne zaplete, povezane z nedonošenostjo.
Incidenca IVH znaša 15−40% in je obrat-
no sorazmerna z gestacijsko starostjo novo-
rojenčka (12). Med nedonošenčki rojenimi
pred dopolnjenim 37. tednom, je približno
7 % takšnih, ki razvijejo IVH, medtem ko je
med nedonošenčki, rojenimi pred dopolnje-
nim 28. tednom gestacije, takšnih kar 25 %
(7, 8). Z vsakim dodatnim donošenim tednom
se incidenca IVH zniža za 3,5 % (6).
Za okvaro bele možganovine so najbolj
ogroženi zelo nezreli nedonošečki, pri kate-
rih je incidenca PVL okoli 25% (1). Celokupna
svetovna incidenca PVL pri nedonošenčkih
znaša 6−13 % (13).
DEJavNIKI TvEGaNJa
Dejavniki tveganja za poškodbo bele možga-
novine pri nedonošenčkih so številni. K okva-
ri običajno sočasno prispeva več predpo-
rodnih in poporodnih dejavnikov hkrati.
Možgansko-žilna nezrelost
možganovine zaradi nedonošenosti
Možgansko-žilna nezrelost zaradi nedono-
šenosti je pomemben vzročni dejavnik za
nastanek IVH in PVL. Lokalni avtoregula-
cijski mehanizmi uravnavanja prekrvitve
možganov se dokončno vzpostavijo med
23. in 36. tednom gestacije (4, 12). Za nedo-
nošenčke rojene pred 36. tednom je zaradi
nerazvite tunike medije značilen tlačno
pasiven krvni obtok. To pomeni, da v primeru
hipoksije in sistemske hipotenzije niso zmo-
žni vzdrževati zadostnega prekrvitvenega
(perfuzijskega) tlaka in prekrvitve možganov,
kar poveča verjetnost za HIO možganov.
Nerazvito žilje je poleg slabe sposob-
nosti avtoregulacije tudi izjemno ranljivo,
zato že blaga nihanja znotrajlobanjskega
krvnega tlaka in pretoka povzročijo natr-
ganje in raztrganje nežnih kapilar. H krva-
vitvi je zaradi tanke žilne stene, odsotno-
sti bazalne membrane, tesnih stikov in
drugih komponent krvno-možganske pre-
grade posebej nagnjen žilni pletež v ger-
minalnem matriksu, ki se nahaja tik pod
ependimom stranskega prekata med glavo
repatega jedra (lat. caput nucleus caudatus)
in talamusom, v t. i. kavdotalamičnem kotu.
Zarodna mreža je razvojna struktura možga-
nov, kjer poteka aktivna angiogeneza in
nevrogeneza in od koder izhajajo progeni-
torne celice glije in nevronov. S trajanjem
gestacije zarodna mreža počasi zamre, med-
tem ko je pri nedonošenčkih še vedno zelo
aktivna. Za presnovno intenzivne procese je
potreben stalni dotok hranil in kisika, ki ob
nihanju krvnega tlaka in prekrvitve ni
zadosten (2, 5, 13).
Predporodni dejavniki tveganja
Med najpomembnejše predporodne dejav-
nike tveganja sodita prezgodnji predča-
sni razpok plodovih ovojev (angl. preterm
premature rupture of membranes, PPROM)
321Med Razgl. 2021; 60 (3):
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 321
in horioamnionitis. Vnetje pri plodu izzo-
ve sistemski vnetni odziv, ki vnetnih dejav-
nikov v nezreli možganovini povzroči HIO
(14, 15).
Zanimivi so izsledki raziskav, da imajo
nedonošenčki mater z nosečniško hiper-
tenzijo in preeklampsijo, ki sta sicer neod-
visna dejavnika tveganja za parenhimsko
okvaro možganovine, manj nevroloških
okvar. Predvidevajo, da je delež manjši zara-
di nevroprotektivnega zdravljenja s tokoli-
tikom – magnezijevim sulfatom (MgSO4), ki
zmanjšuje krče maternice, in ustreznega glu-
kokortikoidnega zdravljenja pred porodom
(5, 12).
Zaenkrat še ni trdnih dokazov, da bi spol,
rasa in večplodna nosečnost pomembno
vplivali na pojavnost hudih nevroloških
zapletov pri nedonošenčkih (7).
Poporodni dejavniki tveganja
Neposredni vzrok parenhimske poškodbe
možganovine je arterijska hipotenzija. Zaradi
nezrelosti srčno-žilnega sistema nedono-
šenčki slabše uravnavajo nihanja v arterij-
skem krvnem tlaku, do katerih lahko pri-
vedejo zapleti med in po porodu, kot so
asfiksija, neonatalna sepsa, dehidracija,
potreba po umetnem predihavanju in huda
acidoza (2, 5). Tveganje za nevrološko okva-
ro je večje tudi ob prehitri popravi arterij-
ske hipotenzije. Tekočinsko nadomeščanje
skupaj z inotropnimi zdravili lahko povzroči
prehiter porast arterijskega tlaka, ki poško-
duje nežni kapilarni pletež v germinalnem
matriksu in povzroči hemoragično poškod-
bo možganovine (7, 15, 16).
Zelo raziskana je povezava med dihal-
no stisko novorojenčka in nevrološko
okvaro pri nedonošenčkih. Zaradi motene
izmenjave plinov pride do hipoksije, ki je
neposredni vzrok ishemične poškodbe
možganovine. Tkivna hipoksija privede do
presnovne acidoze, ki moti zlepljanje (agre-
gacijo) trombocitov in strjevanje krvi (koa-
gulacijo), kar še dodatno prispeva k paren-
himski poškodbi možganovine (16–20).
Izrazite epizode apneje, dihalna stiska
po rojstvu, asfiksija in drugi dihalni zaple-
ti poleg hipoksije vodijo tudi v povišan delni
tlak ogljikovega dioksida (hiperkapnijo).
Hiperkapnija v možganski krvi vodi v vazo-
dilatacijo in moti že tako neustrezno avto-
regulacijo krvnega pretoka pri nedono-
šenčkih (14). Nezrelo možgansko žilje se ne
more odzvati na povečano prekrvitev, kar
vodi v porast znotrajžilnega tlaka in poškod-
be občutljivega endotelija (12, 21).
Tudi intenzivno zdravljenje dihalne sti-
ske z invazivnim umetnim predihavanjem
vodi v HIO, saj pride do znižanega delne-
ga tlaka ogljikokvega dioksida (hipokapni-
ja), ki deluje vazokonstriktorno in tako
neposredno zmanjša možgansko-žilni pre-
tok in prekrvitev (18, 21).
Vrsta poroda naj sicer ne bi odločilno
vplivala na pojavnost HIO, vendar so Poryjo
in sodelavci v večkohortni raziskavi iz leta
2018 ugotavljali, da je vaginalni porod pove-
zan z večjo incidenco nevrološke okvare, naj-
verjetneje zaradi deformacije glave in večjih
hemodinamskih nihanj med vaginalnim
porodom (22).
Genetski dejavniki za nastanek
encefalopatije nedonošenosti
Danes še ni znano, do kolikšne mere genom
prispeva k tveganju za parenhimsko poškod-
bo možganovine pri nedonošenčkih. Neka-
tere genske različice in mutacije, ki bi lahko
prispevale k večji obolevnosti nedono-
šenčkov, so povzete v tabeli 1.
NEvROPaTOLOGIJa
ZNOTRaJPREKaTNE KRvavITvE
Krvavitev v germinalni matriks je prvi
dogodek v patogenezi IVH, ki se lahko
zaustavi, ostane zamejen in ne napreduje.
Ependim, ki sprva preprečuje napredovanje
IVH, pa lahko z večanjem volumna krva-
vitve poči in krvavitev se iz germinalnega
matriksa razširi navznoter v prekatni sistem.
Pri zelo obsežni krvavitvi lahko pride do
zapore pretoka likvorske tekočine in zama-
322 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna …
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 322
saj sodelujejo pri procesih vaskularizacije,
mielinizacije, nevrogeneze in sinaptoge-
neze. Vrh proliferacije dosežejo v zadnjem
trimesečju, predvsem v področju bele možga-
novine, kjer poteka tudi diferenciacija oli-
godendrocitov (9, 15, 32). Oligodendrociti so
vrsta podpornih celic osrednjega živčevja,
katerih poglavitna vloga je tvorba mielina
in izolacija ter opora aksonom v beli možga-
novini osrednjega živčevja.
Osrednji vzrok PVL je HIO bele možga-
novine ob prekatih. Zaradi nezadostne pre-
krvitve v celicah osrednjega živčevja nasta-
jajo vnetni posredniki in citokini, ki povečajo
aktivnost adhezijskih molekul in s tem
spodbujajo obnovo možganovine oz. gliozo.
Razumevanje nastanka okvare bele
možganovine pri PVL so olajšale raziska-
ve živalskih modelov na mladičih, pri kate-
rih so z delno zaporo karotidne ali popko-
vne arterije izzvali hipoperfuzijo osrednjega
živčnega sistema in poskusne živali soča-
sno izpostavili hipoksičnemu okolju (33–35).
Podoben odziv nezrelih oligodendrocitov
in progenitornih celic v beli možganovini
in obprekatnih pasovih so opazovali tudi
pri poskusnih živalih, pri katerih so z lipo-
polisaharidom, izločenem iz po Gramu
323Med Razgl. 2021; 60 (3):
šitve Pacchionijevih granulacij, kar one-
mogoča absorpcijo cerebrospinalne tekočine
v krvni obtok. Posledica je razširjanje pre-
katov in zaporni posthemoragični hidro-
cefalus (PHH) (2, 3, 6).
Druga nevarnost, ki ogroža predvsem
ELGANs, je zapora terminalne vene zara-
di povišanega tlaka, ki ga ustvarja krvavi-
tev. Posledično je moten odtok krvi iz
medularnih ven v beli možganovini, kar pri-
vede do PVHI. Nasprotno od ishemičnega
možganskega infarkta v poteku PVL je
nekroza pri PVHI značilno asimetrična in
običajno enostranska (5, 32). Zelo resen
zaplet IVH je tudi nekroza možganskega
mosta (lat. pons) zaradi HIO nevronov. Okvare
v ponsu povzročijo dihalno odpoved in
tako dodatno ogrožajo življenje nedono-
šenčka (5, 16).
NEvROPaTOLOGIJa
OBPREKaTNE LEvKOMaLaCIJE
Bela možganovina se nahaja pod možgan-
sko skorjo in poteka med stranskimi prekati
in sivo možganovino. Tvorijo jo celice glije
in mielinizirani aksoni, ki se med seboj
združujejo v proge. Celice glije so osrednji
gradbeni element v razvoju možganovine,
Tabela 1. Pregled nekaterih genskih različic in mutacij, ki povečajo tveganje za parenhimsko možgan-
sko okvaro (23–31). TGFBR2 – angl. transforming growth factor β receptor 2, ALK5 – angl. transforming
growth factor β receptor 1, TGF-β – transformirajoči rastni dejavnik β (angl. transforming growth factor β),
ANX7 – angl. annexin A7, G20210A – sprememba gvanina v adenozin na mestu 20.210, ARG506GLN –spre-
memba arginina v glutamin na mestu 506, EAAT2 – angl. solute carrier family 1 member 2, sod. – sodelavci.
Gen Raziskave Kodirana beljakovina Posledica
TGFBR2, Nguyen in sod., 2011; receptor za TGF-β motena angiogeneza
ALK5 Kapitanovič in sod., 2012;
Ment in sod., 2015
ANX7 Abed in sod., 2013 aneksin 7 povečana vezava eritrocitov
na endotelij, motnje
v mikrocirkulaciji
G20210A Ramenghi in sod., 2011; protrombin protrombotično stanje
Poggi in sod., 2015
ARG506GLN Komlosi in sod., 2005; dejavnik strjevanja krvi V, zavrta fibrinoliza,
Ramenghi in sod., 2011 Leidenska mutacija prokoagulantno stanje
EAAT2 Rajatileka in sod., 2018; glutamatni prenašalec ekscitotoksičnost, iztirjena 
Pregnolato in sod., 2019 homeostaza glutamata
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 323
negativnih bakterij, izzvali sistemski vne-
tni odziv, ki je sprožil tvorbo in izločanje
različnih citokinov (36, 37). Cistične okva-
re v beli možganovini so bile dokazane tudi
v primeru subkortikalne aplikacije N-metil-
D-aspartata (NMDA) ali njegovih agonistov
(ibotenat), kar kaže na sodelovanje NMDA-
ekscitotoskičnosti v razvoju PVL (38, 39). 
Celice mikroglije ob vnetju ali hipoksiji
delujejo toksično na okoliško možganovi-
no, saj se ob okvari in propadanju teh celic
iz njih izločajo provnetni citokini in rea-
ktivne kisikove spojine (angl. reactive oxy-
gen species, ROS) ter dušikove spojine (angl.
reactive nitrogen species, RNS). Te povzroči-
jo membransko maščobno peroksidacijo in
s tem neposredno toksično poškodbo nezre-
lih celic glije in nevronov spodnje plošče
(angl. subplate), ki ležijo med možganovi-
no stranskih prekatov in razvijajočo se
možgansko skorjo. Področje nevronov spod-
nje plošče je izredno pomembno v razvija-
jočih možganih, ker so migracije nevronov
skozi to področje skupaj s prihajajočimi tala-
mokortikalnimi in kortikokortikalnimi afe-
rentnimi nitji ključne za sinaptogenezo.
Vnetje ali motnja v prekrvitvi tega področ-
ja lahko povzroči nedelovanje ali moteno
delovanje receptorjev, kar lahko kasneje pri-
vede do številnih nepravilnosti v migraci-
ji nevronov in posledično do bolezenskih
stanj, kot so: shizencefalija, lizencefalija,
pahigirija, polimikrogirija, heterotopija in
žariščna cerebrokortikalna disgenezija.
Oligodendrociti so zaradi manjše aktiv-
nosti antioksidativnih encimov (superoksid
dismutaza, katalaza, glutation peroksidaza)
bolj podvrženi oksidativnemu stresu (20,
32, 40). Apoptoza občutljivih nezrelih oli-
godendrocitov zažene začaran krog paren-
himske okvare možganovine in povzroči
sindrom lokalnega in sistemskega vnetne-
ga odziva, ki dodatno aktivira mikroglijo in
povzroči proliferacijo prekurzorskih oblik
oligodendrocitov, ki pa se zaradi vnetnega
dogajanja ne morejo diferencirati v zrele
oblike. Pomanjkanje zrelih oblik oligoden-
drocitov kasneje vodi v hipomielinizacijo,
moten nevrološki razvoj in encefalopatijo
nedonošenosti (32, 33, 40).
Posebnost nezrele možganovine nedo-
nošenčkov je tudi večje število izraženih
glutamatnih receptorjev in prenašalcev,
kar vodi v kopičenje zunajceličnega gluta-
mata. Zaradi motenega delovanja natrijeve
in kalijeve črpalke ob ishemičnem dogodku,
koncentracija izvenceličnega glutamata še
dodatno poraste, kar vodi v ekscitotoksičnost
in osmotsko celično smrt občutljivih oligo-
dendrocitov (20).
Patomorfološko je PVL podobna sliki
infarkta zaradi zapore arterije, ki povzroči
prekinitev dotoka kisika in tkivno hipoksi-
jo. Zaradi odsotnosti anastomoz in kolate-
ralnih žil, ki v primeru ishemije omogoča-
jo preskrbo iz drugih delov žilja, je bela
možganovina bistveno bolj občutljiva za
hipoksične dogodke kot preostali deli
možganovine (5, 14). Poleg tega se globo-
ke strukture bele možganovine pri nedo-
nošenčkih na spodnji strani prehranjujejo
z navzgor potekajočimi končnimi vejami
sprednje možganske arterije, na zgornji
strani pa se prehranjujejo z navzdol pote-
kajočimi vejami površinskih meningealnih
arterij, s prebodnimi arterijami in vejami
horioidnih arterij, ki izvirajo iz notranje
karotidne arterije. To področje bele možga-
novine zaradi svojevrstne prekrvitve ime-
nujemo prelomno področje oz. razvodje
(angl. watershed), saj med seboj deli dve
povirji končnih arterij. Zaradi odsotnosti ana-
stomoz, ki bi v primeru hipoperfuzije iz dru-
gih delov žilja omogočale prekrvitev, je to
področje bistveno bolj občutljivo za hipok-
sično-ishemične dogodke kot preostali deli
možganovine (5, 14). 
Zaradi hipoksije pride v nadaljevanju do
žariščne koagulacijske nekroze, ki se kaže
s porušeno arhitekturo in izgubo homoge-
nosti tkiva. Posebnost PVL na tej stopnji je
citotoksični edem, ki daje poškodovanim
področjem bel izgled. Sledi reaktivna akti-
vacija mikroglije in vdiranje makrofagov.
324 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna …
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 324
Oligodendrociti dokončno propadejo in
pride do tvorbe kavitacij, ki dajejo cistični
izgled PVL (1). Manjše nekrotične poškod-
be praviloma ne tvorijo cist, temveč se celi-
jo z gliozo, kar vodi v difuzno hipomieli-
nizacijo in atrofijo bele možganovine ter
posledično razširitev prekatov. Danes je
difuzna komponenta PVL zaradi ustrez-
nejšega poporodnega intenzivnega zdra-
vljenja in nege pogostejša od cistične PVL
(40). Redko lahko več mesecev po HIO opa-
zimo ishemične spremembe subkortikal-
ne beline in možganske skorje (predvsem
v področju možganskih sulkusov) ter
spremljajočo atrofijo talamusa in bazalnih
ganglijev (41).
PVL najpogosteje prizadene del aso-
ciacijskega nitja zgornjega vzdolžnega cere-
bralnega snopa (lat. fasciculus superior
longitudinalis cerebri) ob sprednjem rogu
stranskega prekata, korono radiato, prečnik
(lat. corpus callosum) ter predele ob tem-
poralnem in okcipitalnem rogu stranskih
prekatov (1, 41, 42). Poškodbe so praviloma
enotne, obojestranske in simetrične.
DIaGNOZa
Spremembe na možganih nedonošenčkov
ugotavljamo obposteljno z UZ-pregledom
glave čez mehkotkivna okna v lobanji, tj. čez
veliko in malo mečavo, temporalno okno in
čez mastoidno okno. S preiskavo iščemo
hiperehogena področja v možganskih pre-
katih in okoli njih, ki predstavljajo krvavi-
325Med Razgl. 2021; 60 (3):
tev v ta predel, ishemično ali hemoragično
okvaro možganovine ter kasneje vidno
cistično spremenjeno obprekatno možga-
novino (43, 44). Natančnejše odkrivanje
parenhimske poškodbe možganovine omo-
gočata MRI in CT.
Poleg slikovnega dokaza možganske
prizadetosti, se za neposredni dokaz pato-
loškega dogajanja v osrednjem živčnem
sistemu uporablja tudi določanje nevro-
specifičnih beljakovin v serumu.
Slikovna diagnostika
Obposteljni UZ glave je zaradi enostavne
uporabe, neinvazivnosti in odsotnosti
ionizirajočega sevanja metoda izbora za
postavitev diagnoze IVH in PVL. Pregled
v koronarni in sagitalni ravnini pravilo-
ma opravimo prvi, nato tretji ter sedmi
dan po porodu ter nato vsaj enkrat teden-
sko do odpusta iz porodnišnice (44, 45).
Prag za zaznavo poškodbe z UZ je 0,5 cm,
zato manjših in zgodnjih sprememb z UZ
ne odkrijemo, lahko pa jih prikažemo
z MRI (46).
Delitev IVH temelji na izsledkih CT ali
UZ-pregleda glave. Po Papilejevi delimo
IVH glede na razsežnost krvavitve v področ-
ju prekatov, ki jo dokazujemo s CT glave,
v štiri stopnje (tabela 2) (47). Podobno je
Joseph Volpe leta 1981 razdelil IVH glede
na UZ v tri stopnje (48). Ker je danes UZ
glave mnogo bolj dostopen kot CT, so se
uveljavili kriteriji po Volpeju (slike 1–3).
Tabela 2. Razdelitev IVH po Papilejevi in Volpeju (47, 48).
Stopnja Kriteriji po Papilejevi Kriteriji po volpeju
1. izolirana krvavitev v germinalni matriks izolirana krvavitev v germinalni matriks, lahko
oz.v subependimski matriks pridružena minimalna znotrajprekatna kravitev,
ki zavzema < 10 % prekatnega prostora
2. krvavitev v prekatni sistem brez razširitve znotrajprekatna krvavitev v 10–50 % prekatnega
možganskih prekatov prostora
3. znotrajprekatna krvavitev z razširjenimi znotrajprekatna krvavitev v > 50 % prekatnega
prekatnimi prostori (ventrikulomegalija) področja, ki razširja lateralni prekat
4. krvavitev, ki se širi v možganski parenhim obprekatni hemoragični infarkt, ki se kaže kot
znotrajparenhimska hiperehogenost
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 325
Glede na UZ spremembe je Linda S. de
Vries leta 1992 razdelila PVL v štiri stop-
nje (tabela 3) (49). Zgodnji znaki PVL so
nespecifični in se kažejo kot hiperehogenost
obprekatne beline v področju parietalnega
lobusa (slika 4, slika 5). 
326 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna …
A B
Slika 1. UZ-posnetki glave v koronarni (a) in sagitalni (b) ravnini prikazuje znotrajprekatno krvavitev (IVH)
prve stopnje levo. Hiperehogenost v kavdotalamičnem kotu (puščica) nakazuje na krvavitev v subepen-
dimski matriks.
A B
Slika 2. UZ-posnetki glave v koronarni (a) in sagitalni (b) ravnini prikazujejo znotrajprekatno krvavitev (IVH)
druge stopnje desno. Znotrajprekatna hiperehogenost (puščica) nakazuje na krvavitev v desni prekat brez
razširitve možganskih prekatov.
A B
Slika 3. UZ-posnetki glave v koronarni (a) in sagitalni (b) ravnini prikazujejo znotrajprekatno krvavitev (IVH)
tretje stopnje in obprekatni hemoragični infarkt (puščica) desno. Prekatni prostori so obojestransko raz-
širjeni.
Tabela 3. Razdelitev obprekatne levkomalacije po de Vriesovi (49).
Stopnja Kriteriji
1. obprekatna hiperehogenost vztraja najmanj sedem zaporednih dni
2. majhne anehogene cistične spremembe v frontoparietalnem področju
3. večje obprekatne ciste, ki se širijo okcipitalno in frontoparietalno
4. prisotnost velikih subkortikalnih cističnih poškodb
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 326
Za PVL značilne spremembe se na MRI
pri T1-poudarjenih sekvencah kažejo kot
hipointenzivne in na T2-poudarjenih
sekvencah kot hiperintenzivne obprekatne
poškodbe (50). MRI natančno prikaže tudi
nepravilno razširitev prekatov, stanjšanje
prečnika in področja glioze (1, 44). Roalents-
van Rijn in sodelavci so leta 2001 v razi-
skavi, v kateri so primerjali uporabnost UZ
in MRI dokazali, da je MRI za zgodnje ugo-
tavljanje in spremljanje bolezni primer-
nejša metoda, saj poleg zgodnjih sprememb
PVL prej pokaže tudi spremembe v inten-
ziteti in simetričnosti signala, ki so značilne
za hujši potek bolezni in nevrološko okva-
ro (5, 51).
Serumski biološki označevalci
Serumski označevalci se zaenkrat v dia-
gnostične namene še ne uporabljajo rutin-
sko, saj še nimamo trdnih dokazov o njihovi
uporabnosti. Trenutno potekajo številne
raziskave, s katerimi se trudijo ovrednoti-
ti občutljivost, specifičnost in napovedno
vrednost nekaterih serumskih beljakovin,
med katere sodijo glialna nitkasta kisla
beljakovina (angl. glial fibrillary acidic pro-
tein, GFAP), aktivin A, Ca2+-vezavna belja-
kovina B iz skupine S100 (angl. S100
calcium-binding protein B, S100b), interlev-
kin 6 (IL-6), transformirajoči rastni dejavnik β
(angl. transforming growth factor β, TGF-β) in
drugi (tabela 4) (52–65).
Eden izmed obetajočih serumskih bio-
loških označevalcev, ki se že uporablja za
dokazovanje klinično neme možgansko-
žilne ishemije in travmatske poškodbe
možganovine pri odraslih, je GFAP (54, 66).
GFAP je citoskeletni intermediarni fila-
ment, ki ga tvorijo zreli astrociti v osrednjem
živčnem sistemu. V primeru možganske
ishemije, mehanske ali drugačne poškodbe
možganovine se prične proces astroglioze,
ki vodi v povečano tvorbo in izločanje GFAP
iz astrocitov. Ker je GFAP visokospecifična
beljakovina, ki se nahaja izključno v možga-
novini, je primeren za uporabo kot biolo-
ški označevalec za zgodnje odkrivanje
poškodbe možganovine. Povišane vredno-
sti GFAP lahko v krvi zaznamo že prvi dan
327Med Razgl. 2021; 60 (3):
A B
Slika 4. UZ-posnetki glave v koronarni (a) in sagitalni (b) ravnini prikazujejo obprekatno levkomalacijo prve
stopnje, ki se kaže kot difuzna hiperehogenost obprekatne beline (puščica).
A B
Slika 5. UZ-posnetki glave v koronarni (a) in sagitalni (b) ravnini prikazujejo obprekatno levkomalacijo druge
stopnje z začetno tvorbo cističnih sprememb (puščica).
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 327
po porodu, vrednosti pa se v poteku spre-
minjajo sorazmerno obsegu možganske
okvare (53, 54, 67).
Tudi aktivin A, transformirajoči rastni
dejavnik, je posredni kazalec nevrološke
okvare, saj se tvorba aktivina poveča po
hipoksično-ishemičnih kapeh. Povišane
vrednosti aktivina A v serumu in urinu ugo-
tavljamo pri nedonošenčkih z visokim tve-
ganjem za IVH (52, 55, 56). Podobno velja
tudi za beljakovino S100b, ki jo v primeru
nevrotoksične okvare sintetizirajo poško-
dovani astrociti (57). Zaradi poškodbe nevro-
nov se pri nevrodegenerativnih procesih
v cerebrospinalno tekočino in krvni obtok
sproščajo delci ogrodnih beljakovin, med
katerimi so tudi nevrofilamenti lahke
verige (angl. neurofilament light chain, NfL).
Uporabnost NfL so kot kazalec nevronske
okvare pri nedonošenčkih v nedavni razi-
skavi potrdili Depoorter in sodelavci (65).
KLINIČNa SLIKa
Možganska prizadetost pri nedonošenčkih
običajno poteka asimptomatsko, lahko pa
se kaže nespecifično s povečano razdražlji-
vostjo, odklanjanjem hrane, nezmožnostjo
nadzorovanja in dvigovanja glave, hipoto-
nijo in dihalnimi premori (3, 8, 10). Šele
z napredovanjem bolezni ali ob obširnejši
možganski poškodbi postane bolezen simp-
tomatska.
Zgodnja klinična slika
Pri nedonošenčkih se izražena parenhim-
ska okvara možganovine večinoma kaže
nespecifično z odklanjanjem hrane, poslab-
šanjem respiratornega ali cirkulatornega
stanja, hipotonijo, krči ali s povečano raz-
dražljivostjo. Zelo redko se izrazi s sliko hude
prizadetosti, ki poteka s stuporjem, komo,
generaliziranimi toničnimi napadi ali tetra-
parezo (2, 5, 10).
328 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna …
Tabela 4. Prikaz možnih bioloških označevalcev za ugotavljanje okvare bele možganovine pri nedonošenčkih
(prirejeno po Andrikoupoulou in sodelavcih) (52–65). GFAP – glialna nitkasta kisla beljakovina (angl. glial
fibrillary acidic protein), S100b – Ca2+-vezavna beljakovina B iz skupine S100 (angl. S100 calcium-binding
protein B), IL-6 – interlevkin 6, TGF-β – transformirajoči rastni dejavnik β (angl. transforming growth fac-
tor β), CCL-18 – citokin kemokin ligand 18 (angl. cytokine chemokine ligand 18), NfL – nevrofilament lahke
verige (angl. neurofilament light chain), sod. – sodelavci, Ca2+ – kalcijev ion.
Biološki Raziskave Funkcija Lokacija dokazovanja
označevalec
GFAP Stewart in sod., 2013 specifični marker diferenciranih kri nedonošenčka
astrocitov
aktivin A Florio in sod., 2006; rastni dejavnik urin nedonošenčka
Sania in sod., 2013
S100b Gazzalo in sod., 2001 vezavna beljakovina za Ca2+ kri, urin nedonošenčka
IL-6 Heep in sod. 2003; citokin kri nedonošenčka in matere
Kassal in sod., 2004
TGF-β Whitelaw in sod., 1999; citokin cerebrospinalna tekočina 
Chow in sod., 2005; nedonošenčka
Lipina in sod., 2010
CCL-18 Kallankari in sod., 2004 kemokin kri nedonošenčka
eritrociti Silva in sod., 2006 eritroblasti, prekurzorji zrelih kri nedonošenčka
z ostanki jedra eritrocitov
NfL Depoorter in sod., 2018 ogrodna beljakovina nevronov kri nedonošenčka
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 328
Pozna klinična slika
Klinično nema parenhimska okvara možga-
novine se v otroški dobi lahko izrazi s kogni-
tivno in/ali motorično manjrazvitostjo. Pri
klinični oceni nevrorazvojne stopnje so
nam v pomoč diagnostične lestvice, kot sta
Lestvica zgodnjega razvoja Bayley III in
Denverski razvojni presejalni test, s kate-
rimi ugotavljamo kognitivne, socialne,
čustvene in motorične spretnosti oz. mot-
nje otrok.
Zaradi izgube progenitornih celic glije
in motene mielinizacije so prisotne zlasti
motnje pomnjenja in govora, pogosto so
pridružene tudi blage do zmerne motnje
vida (32). Ishemična okvara nezrelih pove-
zovalnih vlaken, ki potekajo v prečniku, je
povezana z izrazitim nevro-psihološkim pri-
manjkljajem, ki se kaže z motnjami v moto-
rični koordinaciji in pozornosti, ter s prila-
goditvenimi motnjami (68, 69).
IVH prve in druge stopnje se običaj-
no pri otrocih klinično ne izrazi. IVH tre-
tje stopnje se pri tretjini primerov kaže kot
zmerni kognitivni upad, pogosto je pri-
družena tudi motorična prizadetost. Zaradi
razširitve prekatnih prostorov pride do pri-
tiska na obprekatno belino in poškodbe
piramidnih vlaken, kar povzroči hipoto-
nijo, hiperrefleksijo in motnje v koordi-
naciji (43). IVH četrte stopnje povečini
spremljajo zapleti in pri približno 60 %
nedonošenčkov pušča hude nevrološke
posledice (7, 43).
PVL prve stopnje v 90 % ne napreduje
ter se kasneje v poteku klinično ne izrazi,
ostanejo le znaki, vidni na UZ, npr. diskret-
na razširitev prekatnih prostorov. PVL višje
stopnje poškoduje pretežno medialno nitje
možgansko-hrbtenjačnih prog, ki nadzoru-
jejo funkcijo spodnjih okončin, zato se
v večini primerov kaže s spastično diplegijo.
Če so poškodovana tudi lateralna vlakna, so
lahko ohromele tudi zgornje okončine (4).
PVL druge in tretje stopnje se tako lahko
kažeta s spastično diplegijo in zmernim
kognitivnim upadom, medtem ko četrta
stopnja neizogibno povzroča mikrocefali-
jo s hudo kognitivno manjrazvitostjo in spa-
stično kvadriplegijo (13).
Klinično pomembna razširitev preka-
tnih prostorov, PVHI in cistična PVL so
neodvisni dejavniki tveganja za duševno in
motorično manjrazvitost, saj povzročajo
hudo prizadetost ne glede na stopnjo IVH
oz. PVL (6, 43).
Približno polovica nedonošenčkov
s parenhimsko okvaro možganovine kasneje
v otroštvu izrazi znake cerebralne paralize.
Najpogosteje se kaže kot spastična diplegija
(50 %) ali kvadriplegija (25 %), redkeje
kot hemiplegija ali monoplegija (70). Večje
tveganje za razvoj cerebralne paralize (spa-
stična diplegija, hemiplegija in kvadriple-
gija) imajo nedonošenčki s cistično obliko
PVL in večjimi poškodbami v parietookci-
pitalni obprekatni belini (43).
Zapleti
Obsežna krvavitev v prekatni sistem, ki
povzroči razširitev prekatnih prostorov pri
25 % nedonošenčkov z IVH, vodi v zapor-
ni hidrocefalus, ki se kaže z bradikardijo
zaradi povišanega znotrajlobanjskega tlaka.
Hidrocefalus pri nedonošenčkih zaradi
nezraščenih lobanjskih šivov povzroči
izbočenje mečav in v skrajnem primeru
makrocefalijo, zato so rutinske meritve
prekatnega oz. ventrikelskega indeksa
(VI), tj. razdalje med stransko steno stran-
skega prekata in falksom (lat. falx cerebri)
v koronarni ravnini, pretokov z doplerskim
UZ ter spremljanje obsega glave obvezen
del spremljanja poteka bolezni. Neredko se
IVH zaplete s posthemoragičnim hidro-
cefalusom, ki se klinično izrazi šele v otro-
ški dobi (slika 6) (43).
Resen zaplet IVH je tudi PVHI, ki pogo-
sto povzroča hudo kognitivno prizadetost,
spastično diplegijo in je povezan s slabšim
izidom zdravljenja (6, 43).
Če je znotrajprekatna krvavitev zelo
obsežna, lahko vodi v anemijo, motnje strje-
vanja krvi ali hemoragični šok.
329Med Razgl. 2021; 60 (3):
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 329
Smrtnost
Preživetje nedonošenčkov je obratno soraz-
merno s stopnjo možganske poškodbe.
Delež nedonošenčkov, ki umre zaradi zno-
trajprekatne krvavitve visoke stopnje ali
njenih zapletov, znaša med 27 % in 50 %,
medtem ko je smrtnost IVH prve in druge
stopnje bistveno nižja (5 %) (70). PVL nepo-
sredno praviloma ne povzroči smrti nedo-
nošenčka.
ZDRavLJENJE
V obravnavi nedonošenčka s parenhimsko
poškodbo možganovine imata glavno vlogo
preventivno in podporno zdravljenje. S takš-
nim pristopom se želimo izogniti nastan-
ku parenhimske poškodbe možganovine
in poslabšanju nevrološkega stanja ter
izboljšati izid zdravljenja. Preventivno zdra-
vljenje obsega preprečevanje prezgodnjega
poroda in obporodnih zapletov. Podporno
zdravljenje je usmerjeno v popravo hipok-
semije, hiperkapnije, hipotenzije, acidoze,
dehidracije in anemije. Treba je paziti, da
z zdravljenjem ne povzročamo prehudih
nihanj, ki povečajo tveganje za možgansko
poškodbo in okvaro.
Preprečevanje
Najpomembenjši ukrep je preprečevanje
prezgodnjega poroda in predporodno zdra-
vljenje z glukokortikoidi. Standardno je
indicirano zdravljenje z deksametazonom
(8mg im./12 ur) štirikrat ali betametazonom
(14 mg im./24 ur) dvakrat pred 32. tednom
gestacije. Glukokortikoidi stabilizirajo žilje
v germinalnem matriksu in tako nepo-
sredno zmanjšujejo incidenco hemoragične
možganske okvare (16, 71). Wei in sodelavci
so v članku leta 2016 potrdili, da so nedo-
nošenčki mater, ki pred porodom niso pre-
jele standardnega odmerka deksametazona,
1,4-krat pogosteje razvili IVH. Ugotovili so
tudi, da je 45 % nedonošenčkov razvilo
celo hudo obliko IVH, tj. obliko tretje ali
četrte stopnje, medtem ko je bilo med
nedonošenčki zdravljenih mater takšnih
le 29 % (71, 72).
Pomembno je tudi aktivno iskanje, zgod-
nje odkrivanje in antibiotično zdravljenje
horioamnionitisa in drugih vnetnih doga-
janj, ki bi lahko pri plodu povzročili sepso
(17, 18).
Farmakološko zdravljenje
V sodobni medicinski doktrini farmakolo-
ško zdravljenje parenhimske in hemoragi-
čne možganske poškodbe še ni uveljavljeno
kot standardno zdravljenje. Na podlagi
patofiziologije nastanka parenhimske
poškodbe možganovine so raziskovalci
predpostavljali, da bi lahko nevrološko
okvaro preprečevali z lovilci prostih radi-
kalov (angl. free radical scavangers), npr. alo-
purinolom, ki preprečujejo oksidativni stres
in s tem poškodbo nezrelih oligodendroci-
tov (71).
S številnimi kliničnimi raziskavami so
želeli dokazati tudi uporabnost eritropo-
etina (EPO) in darbepoetina v zdravljenju
parenhimske poškodbe možganovine.
Celice glije, nevroni in endotelijske celi-
ce ob hipoksiji namreč povečajo izražanje
EPO-receptorjev, ne pride pa do vzporedno
330 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna …
Slika 6. Obojestranska posthemoragična razširitev možganskih prekatov.
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 330
povečanega izločanja EPO, kar povzroči
apoptozo celic z izpostavljenimi nezasede-
nimi receptorji. Izsledki iz živalskih mode-
lov kažejo, da EPO poleg tega učinkuje
antioksidativno in protivnetno, posredno pa
poveča preživetje predvsem oligodendro-
glije in tako zmanjša nevrološko okvaro (71,
73, 74).
Indometacin, zaviralec tvorbe prosta-
glandinov, ki se sicer pri nedonošenčkih upo-
rablja za zapiranje Botallovega voda, naj bi
deloval nevroprotektivno in zmanjšal inci-
denco hude IVH, vendar pa dokazov o nje-
govi profilaktični uporabnosti zaenkrat še
primanjkuje (75, 76).
Magnezij, ki se rutinsko že uporablja kot
tokolitik za preprečevanje prezgodnjega
poroda, dokazano zmanjšuje ekscitotoksi-
čnost NMDA in zaradi inhibicije signalne
poti jedrnega transkripcijskega dejavnika κB
(angl. nuclear factor κ-light-chain-enhancer
of activated B cells, NF-κB) deluje protivnetno
(77, 78).
Obetajoče je tudi zdravljenje s popkov-
ničnimi matičnimi celicami, ki pri živalskih
modelih dokazano zmanjšuje pojavnost
PHH in preprečuje možgansko okvaro po
hudi IVH. Matične celice imajo poleg samo-
obnovitvene zmožnosti namreč tudi pro-
tivnetne učinke (79).
Ob ugotovljeni možganski okvari je
ključno vzdrževanje možganske prekrvitve
(vzdrževanje optimalnega srednjega arte-
rijskega tlaka za gestacijsko starost nedo-
nošenčka) in ustrezne glikemije.
Kirurško zdravljenje
Vloga kirurške obravnave nedonošenčkov
s hemoragično in parenhimsko poškodbo
možganovine je zaenkrat polna nasprotu-
jočih se domnev, saj še ni dokazov o korist-
nem učinku na preprečevanje poslabšanja
bolezni in boljšem izidu zdravljenja. 
Kirurško interventno zdravljenje je ome-
jeno na zdravljenje zapletov IVH, tj. PHH.
Praviloma PHH spontano izzveni, pri manj-
šem deležu nedonošenčkov pa hidrocefalus
vztraja. Interventno zdravljenje razširitve
prekatnih prostorov je indicirano, ko VI
doseže 97. percentilo VI za ustrezno gesta-
cijsko starost nedonošenčka (80). Za zmanj-
ševanje znotrajlobanjskega tlaka se pri teh
nedonošenčkih lahko odločimo za lumbal-
no ali zunanjo prekatno drenažo cerebro-
spinalne tekočine (5).
ZaKLJUČEK
Najpogostejši klinično-patološki sliki okva-
re možganovine v nedonošenosti sta IVH,
ki izvira iz krvavitve v germinalnem matrik-
su, in PVL, za katero je značilna fokalna
nekroza in difuzna glioza. K tveganju za
ishemično možgansko okvaro prispevajo
predporodni in poporodni dogodki, nihanje
arterijskega krvnega tlaka, motnje prekr-
vitve zaradi motenj avtoregulacije, sistem-
ski vnetni odzivi in sproščanje vnetnih
posrednikov. Z obposteljno UZ-preiskavo
glave odkrivamo zgodnje in pozne posledice
IVH in PVL (razširitev prekatnih prostorov,
PHH, cistične poškodbe in področja hipe-
rehogenosti v možganovini). V zadnjem
desetletju se je tako povečalo zanimanje za
posredne kazalce možganske poškodbe,
s katerimi bi omogočili zgodnejše odkri-
vanje nedonošenčkov, ki so ogroženi za
nastanek parenhimske okvare možganov in
razvoj nevrološke okvare. Parenhimska okva-
ra možganovine je povezana z visoko obo-
levnostjo, hudo kognitivno manjrazvitostjo
in cerebralno paralizo. Zdravljenje je danes
usmerjeno zlasti v preprečevanje možgan-
ske okvare (najpogosteje s preventivno
uporabo glukokortikoidov pri nosečnicah,
ki jim grozi prezgodnji porod), zdravljenje
vnetij (horioamnionitis), izogibanje obpo-
rodnim dihalnim zapletom (npr. asfiksiji) in
preprečevanje nihanja arterijskega krvne-
ga tlaka pri novorojenčku.
331Med Razgl. 2021; 60 (3):
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 331
LITERaTURa
1. Ballabh P. Intraventricular hemorrhage in premature infants: Mechanism of disease. Pediatr Res. 2010; 67 (1): 1–8.
2. Novak CM, Ozen M, Burd I. Perinatal brain injury: Mechanisms, prevention and outcomes. Clin Perinatol. 2018;
45 (2): 357–75.
3. Volpe JJ. Neurobiology of periventricular leukomalacia in the premature infant. Pediatr Res. 2001; 50 (5): 553–62.
4. Volpe JJ. Hypoxic-ischemic encephalopathy. In: Volpe JJ. Neurology of the newborn, 5th ed. Philadelphia:
Saunders/Elsevier; 2008. p. 248–589.
5. Mukerji A, Shah V, Shah PS. Periventricular/intraventricular hemorrhage and neurodevelopmental outcomes:
A meta-analysis. Pediatrics. 2015; 136 (6): 1132–43.
6. Szpecht D, Szymankiewicz M, Nowak I, et al. Intraventricular hemorrhage in neonates born before 32 weeks
of gestation: Retrospective analysis of risk factors. Childs Nerv Syst. 2016; 32 (8): 1399–404.
7. Bass WT. Periventricular leukomalacia. Neoreviews. 2011; 12 (2): 76–84.
8. Inage YW, Itoh M, Takashima S. Correlation between cerebrovascular maturity and periventricular leukomalacia.
Pediatr Neurol. 2000; 22 (3): 204–8.
9. Lee YA. White matter injury of prematurity: Its mechanisms and clinical features. J Pathol Transl Med. 2017;
51 (5): 449–55.
10. Perinatalni informacijski sistem Republike Slovenije: Živorojeni in mrtvorojeni z nizko in zelo nizko porodno
težo po starosti matere[internet].Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2018 [citirano 2020 Jun 27]. Dosegljivo
na: https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/uploaded/publikacije/letopisi/2018/2.2_porodi_in_rojst-
va_2018_koncna2.pdf.
11. Choi JY, Rha DW, Park ES. The effects of the severity of periventricular leukomalacia on the neuropsychological
outcomes of preterm children. J Child Neurol. 2016; 31 (5): 603–12.
12. Rhee CJ, da Costa CS, Austin T, et al. Neonatal cerebrovascular autoregulation. Pediatr Res. 2018; 84 (5): 602–10.
13. Ortinau C, Neil J. The neuroanatomy of prematurity: Normal brain development and the impact of preterm
birth. Clin Anat. 2015; 28 (2): 168–83.
14. Blume HK, Li CI, Loch CM, et al. Intrapartum fever and chorioamnionitis as risks for encephalopathy in term
newborns. Dev Med Child Neurol. 2008; 50 (1): 19–24.
15. Waitz M, Nusser S, Schmid MB, et al. Risk Factors associated with intraventricular hemorrhage in preterm
infants with ≤28 weeks gestational age. Klin Padiatr. 2016; 228 (5): 245–50.
16. Kakita H, Hussein MH, Yamada Y, et al. High postnatal oxidative stress in neonatal cystic periventricular leuko-
malacia. Brain Dev. 2009; 31 (9): 641–8.
17. Lee JY, Kim HS, Jung E, et al. Risk factors for periventricular-intraventricular hemorrhage in premature infants.
J Korean Med Sci. 2010; 25 (3): 418–24. 
18. Ahya KP, Suryawanshi P. Neonatal periventricular leukomalacia: Current perspectives. Res Rep in Neonatol.
2018; 2018 (8): 1–8.
19. Volpe JJ. Brain injury in premature infants: A complex amalgam of destructive and developmental disturbances.
Lancet Neurol. 2009; 8 (1): 110–24.
20. Lee J, Hong M, Yum SK, et al. Perinatal prediction model for severe intraventricular hemorrhage and the effect
of early postnatal acidosis. Childs Nerv Syst. 2018; 34 (11): 2215–22.
21. Laptook AR. Birth asphyxia and hypoxic-ischemic brain injury in the preterm infant. Clin Perinatol. 2016; 43
(3): 529–45.
22. Poryo M, Boeckh JC, Gortner L, et al.PROGRESS study consortium and NGFN - Nationales Genomforschungsnetz
Deutschland. Ante-, peri- and postnatal factors associated with intraventricular hemorrhage in very premature
infants. Early Hum Dev. 2018; 116: 1–8.
23. Nguyen HL, Lee YJ, Shin J, et al. TGF-beta signaling in endothelial cells, but not neuroepithelial cells, is essential
for cerebral vascular development. Lab Invest. 2011; 91 (11): 1554–63.
24. Kapitanović Vidak H, Catela IV, Hović T, et al. The association between proinflammatory cytokine polymorphisms
and cerebral palsy in very preterm infants. Cytokine. 2012; 58 (1): 57–64.
25. Ment LR, Ådén U, Bauer CR, et al. Gene targets for ivh study group and the neonatal research network. genes
and environment in neonatal intraventricular hemorrhage. Semin Perinatol. 2015; 39 (8): 592–603.
26. Abed M, Balasaheb S, Towhid ST, et al. Adhesion of annexin 7 deficient erythrocytes to endothelial cells. PloS
One. 2013; 8 (2): e56650.
332 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna …
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 332
27. Ramenghi LA, Fumagalli M, Groppo M, et al. Germinal matrix hemorrhage: intraventricular hemorrhage in very-
low-birth-weight infants: The independent role of inherited thrombophilia. Stroke. 2011; 42 (7): 1889–93.
28. Poggi C, Giusti B, Gozzini E, et al. Genetic contributions to the development of complications in preterm
newborns. PLoS One. 2015; 10 (7): e0131741.
29. Komlosi K, Havasi V, Bene J, et al. Increased prevalence of factor V Leiden mutation in premature but not in
full-term infants with grade I intracranial haemorrhage. Biol Neonate. 2005; 87 (1): 56–9.
30. Rajatileka S, Odd D, Robinson MT, et al. Variants of the EAAT2 glutamate transporter gene promoter are
associated with cerebral palsy in preterm infants. Mol Neurobiol. 2018; 55 (3): 2013–24.
31. Pregnolato S, Chakkarapani E, Isles AR, et al. Glutamate transport and preterm brain injury. Front Physiol.
2019; 10: 417.
32. Volpe JJ, Kinney HC, Jensen FE, et al. The developing oligodendrocyte: key cellular target in brain injury in the
premature infant. Int J Dev Neurosci. 2011; 29 (4): 423–40.
33. Back SA, Han BH, Luo NL, et. al. Selective vulnerability of late oligodendrocyte progenitors to hypoxia-ischemia.
J Neurosci. 2002; 22 (2): 455–63.
34. Rice JE, Vannucci RC, Brierley JB. The influence of immaturity on hypoxic-ischemic brain damage in the rat.
Ann Neurol. 1981; 9 (2): 131–41.
35. Skoff RP, Bessert DA, Barks JD, et al. Hypoxic-ischemic injury results in acute disruption of myelin gene
expression and death of oligodendroglial precursors in neonatal mice. Int J Dev Neurosci. 2001; 19 (2): 197–208.
36. Debillon T, Gras-Leguen C, Vérielle V, et al. Intrauterine infection induces programmed cell death in rabbit
periventricular white matter. Pediatr Res. 2000; 47 (6): 736–42.
37. Eklind S, Mallard C, Leverin AL, et al. Bacterial endotoxin sensitizes the immature brain to hypoxic-ischaemic
injury. Eur J Neurosci. 2001; 13 (6): 1101–6.
38. Marret S, Mukendi R, Gadisseux JF, et al. Effect of ibotenate on brain development: an excitotoxic mouse
model of microgyria and posthypoxic-like lesions. J Neuropathol Exp Neurol. 1995; 54 (3): 358–70.
39. McDonald JW, Silverstein FS, Johnston MV. Neurotoxicity of N-methyl-D-aspartate is markedly enhanced in
developing rat central nervous system. Brain Res. 1988; 459 (1): 200–3.
40. Khwaja O, Volpe JJ. Pathogenesis of cerebral white matter injury of prematurity. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed. 2008; 93 (2): 153–61.
41. Banker JC, Larroche JC. Periventricular leukomalacia of infancy. A form of neonatal anoxic encephalopathy.
Arch Neurol. 1962; 7 (5): 386–410.
42. Benjak V, Culjat M, Pavlović M, et al. Changes of the corpus callosum in children who suffered perinatal injury
of the periventricular crossroads of pathways. Coll Antropol. 2008; 32 (1): 25–9.
43. Dorner RA, Burton VJ, Allen MC, et al. Preterm neuroimaging and neurodevelopmental outcome: a focus on
intraventricular hemorrhage, post-hemorrhagic hydrocephalus, and associated brain injury. J Perinatol.
2018; 38 (11): 1431–43.
44. Dudink J, Jeanne Steggerda S, Horsch S, et al. State-of-the-art neonatal cerebral ultrasound: technique and
reporting. Pediatr Res. 2020; 87 (1): 3–12.
45. Annink KV, de Vries LS, Groenendaal F, et al. The development and validation of a cerebral ultrasound scoring
system for infants with hypoxic-ischaemic encephalopathy. Pediatr Res. 2020; 87 (1): 59–66.
46. Counsell S, Rutherford M, Cowan F, et al. Magnetic resonance imaging of preterm brain injury. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed. 2003; 88 (4): 269–74.
47. Papile LA, Burstein J, Burstein R, et al. Incidence and evolution of subependymal and intraventricular hemorrhage:
a study of infants with birth weights less than 1,500 gm. J Pediatr. 1978; 92 (4): 529–34.
48. Volpe, Joseph J. A Classification of Neonatal Intracranial Hemorrhage. N Engl J Med. 1981; 305: 284.
49. De Vries LS, Eken P, Dubowitz L. The spectrum of leukomalacia using cranial ultrasound. Behav Brain Res.
1992; 49 (1): 1–6.
50. Sie LT, Van der knaap MS, van Wezel-Meijler G, et al. Early MR features of hypoxic-ischemic brain injury in
neonates with periventricular densities on sonograms. AJNR Am J Neuroradiol. 2000; 21 (5): 852–61.
51. Roelants-van Rijn AM, Groenendaal F, Beek FJ, et al. Parenchymal brain injury in the preterm infant: comparison
of cranial ultrasound, MRI and neurodevelopmental outcome. Neuropediatrics. 2001; 32 (2): 80–9.
52. Andrikopoulou M, Almalki A, Farzin A, et al. Perinatal biomarkers in prematurity: Efmarly identification of
neurologic injury. Int J Dev Neurosci. 2014; 36: 25–31.
53. Chalak LF. Inflammatory Biomarkers of Birth Asphyxia. Clin Perinatol. 2016; 43 (3): 501–10.
54. Stewart A, Tekes A, Huisman TA, et al. Glial fibrillary acidic protein as a biomarker for periventricular white
matter injury. Am J Obstet Gynecol. 2013; 209 (1): 27.e1–7.
333Med Razgl. 2021; 60 (3):
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 333
55. Florio P, Perrone S, Luisi S, et al. Increased plasma concentrations of activin a predict intraventricular hemorrhage
in preterm newborns. Clin Chem. 2006; 52 (8): 1516–21.
56. Sannia A, Zimmermann LJ, Gavilanes AW, et al. Elevated activin A urine levels are predictors of intraventricular
haemorrhage in preterm newborns. Acta Paediatr. 2013; 102 (10): e449–54.
57. Gazzolo D, Bruschettini M, Lituania M, et al. Increased urinary S100B protein as an early indicator of intraventricular
hemorrhage in preterm infants: Correlation with the grade of hemorrhage. Cli Chem. 2001; 556 (47): 1836–8.
58. Heep A, Behrendt D, Nitsch P, et al. Increased serum levels of interleukin 6 are associated with severe intraven-
tricular haemorrhage in extremely premature infants. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2003; 88 (6): F501–4.
59. Kassal R, Anwar M, Kashlan F, et al. Umbilical vein interleukin-6 levels in very low birth weight infants
developing intraventricular hemorrhage. Brain Dev. 2005; 27 (7): 483–7.
60. Whitelaw A, Christie S, Pople I. Transforming growth factor-beta1: A possible signal molecule for posthemorrhagic
hydrocephalus. Pediatr Res. 1999; 46 (5): 576–80.
61. Chow LC, Soliman A, Zandian M, et al. Accumulation of transforming growth factor-beta2 and nitrated chondroitin
sulfate proteoglycans in cerebrospinal fluid correlates with poor neurologic outcome in preterm hydrocephalus.
Biol Neonate. 2005; 88 (1): 1–11. 
62. Lipina R, Reguli S, Novácková L, et al. Relation between TGF-beta 1 levels in cerebrospinal fluid and ETV outcome
in premature newborns with posthemorrhagic hydrocephalus. Childs Nerv Syst. 2010; 26 (3): 333–41.
63. Kallankari H, Kaukola T, Ojaniemi M, et al. Chemokine CCL18 predicts intraventricular hemorrhage in very preterm
infants. Ann Med. 2010; 42 (6): 416–25.
64. Silva AM, Smith RN, Lehmann CU, et al. Neonatal nucleated red blood cells and the prediction of cerebral
white matter injury in preterm infants. Obstet Gynecol. 2006; 107 (3): 550–6.
65. Depoorter A, Neumann RP, Barro C, et al. Neurofilament Light Chain: Blood Biomarker of Neonatal Neuronal
Injury. Front Neurol. 2018; 9: 984.
66. Ekingen E, Yilmaz M, Yildiz M, et al. Utilization of glial fibrillary acidic protein and galectin-3 in the diagnosis
of cerebral infarction patients with normal cranial tomography. Niger J Clin Pract. 2017; 20 (4): 433–7. 
67. Yang Z, Wang KK. Glial fibrillary acidic protein: from intermediate filament assembly and gliosis to neurobiomarker.
Trends Neurosci. 2015; 38 (6): 364–74.
68. Kostović I, Kostović-Srzentić M, Benjak V, et al. Developmental dynamics of radial vulnerability in the cerebral
compartments in preterm infants and neonates. Front Neurol. 2014; 5: 139.
69. Nosarti C, Rushe TM, Woodruff PW, et al. Corpus callosum size and very preterm birth: relationship to
neuropsychological outcome. Brain. 2004; 127 (9): 2080–9.
70. Milligan DW. Outcomes of children born very preterm in Europe. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2010; 95
(4): 234–40. 
71. McNally MA, Soul JS. Pharmacologic Prevention and Treatment of Neonatal Brain Injury. Clin Perinatol. 2019;
46 (2): 311–25.
72. Spittle A, Orton J, Anderson PJ, et al. Early developmental intervention programmes provided post hospital
discharge to prevent motor and cognitive impairment in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2015;
(11): CD005495.
73. Juul SE, Pet GC. Erythropoietin and neonatal neuroprotection. Clin Perinatol. 2015; 42 (3): 469–81.
74. Rangarajan V, Juul SE. Erythropoietin: Emerging role of erythropoietin in neonatal neuroprotection. Pediatr
Neurol. 2014; 51: 481–8.
75. Fowlie PW, Davis PG, McGuire W. Prophylactic intravenous indomethacin for preventing mortality and morbidity
in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010; 2010 (7): CD000174.
76. Foglia EE, Roberts S, Stoller JZ, et al. Trial of indomethacin prophylaxis in preterms investigators. Effect of
prophylactic indomethacin in extremely low birth weight infants based on the predicted risk of severe
intraventricular hemorrhage. Neonatology. 2018; 113 (2): 183–6.
77. Crowther CA, Middleton PF, Voysey M, et al. Assessing the neuroprotective benefits for babies of antenatal
magnesium sulphate: An individual participant data meta-analysis, PLoS Med. 2017; 14 (10): 1–24.
78. Lingam I, Robertson NJ. Magnesium as a neuroprotective agent: A review of its use in the fetus, term infant
with neonatal encephalopathy, and the adult stroke patient. Dev Neurosci. 2018; 40 (1): 1–12.
79. Park WS, Sung SI, Ahn SY, et al. Optimal timing of mesenchymal stem cell therapy for neonatal intraventricular
hemorrhage. Cell Transplant. 2016; 25 (6): 1131–44.
80. Levene MI. Measurement of the growth of the lateral ventricles in preterm infants with real-time ultrasound.
Arch Dis Child. 1981; 56 (12): 900–4.
Prispelo 7. 1. 2020
334 Maša Koce, Lilijana Kornhauser Cerar, Štefan Grosek Znotrajprekatna krvavitev in obprekatna …
mr21_3_Mr10_2.qxd  20.9.2021  8:06  Page 334