161 Slov Pediatr 2010; 17: 161-166 Prikaz primera / Case report EV ANSOV SINDROM EV ANS SYNDROME P. Nabergoj 1 , L. Kitanovski 2 , J. Jazbec 2 (1) Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana (2) Klinični oddelek za hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana IZVLEČEK Evansov sindrom je redka oblika kombinacije idiopatske trombocitopenične purpure in avtoimunske hemoli- tične anemije, ki se lahko pojavita sočasno ali zaporedno, ob tem pa je lahko prisotna tudi nevtropenija. Dia- gnozo postavimo na podlagi izključitve drugih vzrokov. S predstavitvijo kliničnega primera bi radi opozorili na Evansov sindrom kot možno obliko pridobljene imunske citopenije. Ključne besede: Evansov sindrom, avtoimunska trombocitopenija, avtoimunska hemolitična anemija. ABSTRACT Evans syndrome is an uncommon condition defined by either the simultaneous or sequential combination of immune thrombocytopenia and autoimmune haemolytic anaemia with or without the presence of neutropenia. The diagnosis of Evans syndrome is made after the exclusion of other causes. The goal of the case report is to draw attention to Evans syndrome as a possible cause of acquired immune cytopenia. Key words: Evans syndrome, autoimmune thrombocytopenia, autoimmune haemolytic anaemia. UVOD Leta 1951 je Robert Evans prvič opisal etiološko povezanost med pridobljeno hemolitično anemijo in idiopatsko trombocitopenično purpuro (ITP) (1). Domneval je, da sta obe posledica avtoimunskega dogajanja z nastankom protiteles proti eritrocitom oziroma trombocitom. Za Evansov sindrom je značilna kombinacija avto- imunske trombocitopenije in avtoimunske hemoli- tične anemije (AIHA) s prisotnostjo nevtropenije ali brez nje, ki jih ne spremlja druga opredeljena bole- zen. AIHA in ITP se pojavljata sočasno ali ločeno, včasih z nekajmesečnim ali celo nekajletnim zami- kom, kar otežuje postavitev diagnoze. Nevtropenija se pojavi pri do 55 % bolnikov (2), v nekaterih pri- merih pa je prisotna pancitopenija. Potek sindroma je praviloma kroničen, zanj so značilne ponovitve in remisije. Podatkov o incidenci Evansovega sindroma (ES) je malo, ker je bil predvsem v preteklosti velikokrat neprepoznan. Sindrom ni specifično vezan na spol, pojavlja se pri vseh rasah in v vseh starostnih ob- dobjih. Po nekaterih avtorjih je pri otrocih mediana starost 5,5–7,7 let (3-5). Natančna patofiziologija ES še ni znana. Gotovo gre za imunsko dogajanje, ki zajema tako celično kot humoralno imunost. Sin- drom je posledica nastanka protiteles, ki so usmer- 162 Slov Pediatr 2010; 17 jena proti eritrocitom, trombocitom in/ali nevtro- filnim levkocitom. Pogosto je ugotovljena okvara limfocitov T (manj T-celic pomagalk in več T-celic zaviralk) in nižje razmerje CD4/CD8 (6). Zaradi imunskega dogajanja se pojavi hemoliza s povišano vrednostjo retikulocitov, bilirubina, prostega hemo- globina in LDH ter nižjo vrednostjo haptoglobina. Direktni Coombsov test (DCT) je skoraj vedno pozitiven (prisotni IgG in/ali komplement C3), v 52–83 % pa je pozitiven tudi indirektni Coombsov test (ICT) (2). Dokaz protiteles proti trombocitom, eritrocitom oz. nevtrofilnim levkocitom govori v prid diagnozi, negativen rezultat pa ne izključuje ES. Pri pregledu kostnega mozga ne najdemo spe- cifičnih najdb, celularnost kostnega mozga je lahko nekoliko povečana (2). Klinični znaki in simptomi ES so posledica hemoli- tične anemije (bledica, utrujenost, zlatenica, letargi- ja in v hujših primerih popuščanje srca), tromboci- topenije (petehije, purpura, mukokutane krvavitve) ter nevtropenije (okužbe). Limfadenopatija in or- ganomegalija sta lahko kronični ali intermitentni. Za ES so značilne ponovitve in remisije tako ITP kot AIHA. Epizode ITP so navadno pogostejše in terapevtsko trdovratnejše kot AIHA (7). Podatki o dolgoročnem preživetju so redki, vzrok smrti pa sta najpogosteje krvavitev in sepsa. Diferencialnodiagnostično pomislimo na sistemski eritematozni lupus (SLE), razna stanja z imunsko pomanjkljivostjo (imunodeficienca IgA, sindrom pridobljene imunodeficience, CVID in avtoimun- ski limfoproliferativni sindrom–ALPS), mikroan- giopatske anemije (trombocitna trombocitopenična purpura–TTP, dedno pomanjkanje ADAMTS-13, nekatere oblike hemolitično uremičnega sindroma– HUS) in na paroksizmalno nočno hemoglobinurijo (PNH). ES se pojavlja tudi sekundarno, npr. po av- tologni oz. alogeni presaditvi krvotvornih matičnih celic (8-11). PRIKAZ KLINIČNEGA PRIMERA Sedemnajstletni fant je bil napoten v hematološko ambulanto zaradi suma na idiopatsko trombocito- penično purpuro (ITP). V družini ni hematoloških in avtoimunskih bolezni. Od otroških bolezni je prebol norice, cepljen je bil po programu in brez zapletov. Alergij nima. Štiri mesece pred odkritjem bolezni je opazil več drobnih krvavitev po koži, ki so spontano prešle. Februarja 2006 je pri deskanju padel in utrpel uda- rec v ledveni predel, kjer je nastal obsežen hema- tom. Sprejet je bil v regionalno bolnišnico. Dva dni pozneje se je pri bolniku pojavila huda epistaksa (potrebni elektrokoagulacija Kiesselbachovega ven- skega pleteža in tamponada nosu). Ugotovljeni sta bili težka trombocitopenija (Tr 9 x10 9 /l) in anemija (Hb 96 g/l, MCV 88,1 fl, MCHC 361 g/l). Prejel je transfuzijo koncentriranih filtriranih trombocitov, infuzijo intravenskih imunoglobulinov (IVIG) – 5 dni v odmerku 0,4 g/kg/d in metilprednizolon 4 mg/ kg TT/d prvi dan, 2,4 mg/kg TT/d drugi dan, nato pa prednizolon 1 mg/kg TT/d. Tri dni po zadnjem odmerku IVIG so bile vrednosti Tr 57 x10 9 /l, Hb 127 g/l. Prvič je bil deček obravnavan v hematološki ambu- lanti nekaj dni po zdravljenju v regionalni bolnišni- ci. Še vedno je bila prisotna trombocitopenija, Tr 36 (28k) x 10 9 /l. Nadaljeval je zdravljenje z metil- prednizolonom 0,5 mg/kg TT in prihajal približno dvakrat mesečno na kontrolni pregled. Odmerek metilprednizolona smo postopoma nižali in ga po šestih tednih ukinili. Takrat so bile vrednosti Tr 6 (1k) x 10 9 /l, Hb 152 g/l, Rtc 78,2 x 10 9 /l. Klinično je bila postavljena diagnoza ITP in svetovali smo, naj bolnik mesec dni po ukinitvi kortikosteroidov opravi preiskave za ugotavljanje morebitne sistem- ske avtoimunske bolezni. Slednje niso bile opra- vljene. Maja 2006 je med počitnikovanjem na Hrvaškem zbolel. Pojavili sta se povišana telesna temperatura in krvavitev iz nosu in dlesni. Prisotne so bile pe- tehije in hematomi po koži. Krvna slika je pokazala hudo trombocitopenijo (Tr 3 x 10 9 /l), medtem, ko je bila vrednost hemoglobina normalna ob zvišanem številu retikulocitov (Hb 136 g/l, Rtc 141,7 x 10 9 /l). Direktni Coombsov test (DCT) je bil pozitiven in prisotna so bila protitrombocitna protitelesa. Posta- vljen je bil sum na Evansov sindrom. Vzroka po- višane telesne temperature niso opredelili. Ultraz- vočni pregled trebuha je pokazal nekoliko povečano vranico, rentgenogram prsnih organov je bil v me- Slov Pediatr 2010; 17 163 jah normale. Opravili so punkcijo kostnega mozga, ki je pokazala pospešeno granulopoezo s številnimi megakariociti. S slikanjem zobovja (ortopan) so do- kazali globoki karies dveh zob. Začeli so zdravlje- nje z visokimi odmerki IVIG (0,5 g/kg TT/d) – 5 dni ter opravili začetno zdravljenje karioznih zob. Kontrolne vrednosti trombocitov so bile: Tr 175 x 10 9 /l (1 dan po zadnjem odmerku IVIG), Tr 64 x 10 9 /l (4 dni po zadnjem odmerku IVIG). Hospitalizaciji na Hrvaškem je sledilo dokončno saniranje karioznih zob ter ambulantno sledenje, kjer so bile vrednosti trombocitov okoli 25 x10 9 /l. Naslednje štiri mesece bolnik ni imel epistaks ali drugih znakov hemoraške diateze. Oktobra 2006 je ponovno zbolel. Imel je vročino, bolečine v žrelu in hudo epistakso, zaradi katere je bila potrebna tamponada. Iz brisa žrela so izolira- li streptokok, zato je prejemal penicilin v terapev- tskem odmerku. Število trombocitov je bilo nizko (Tr 2 x 10 9 /l, Hb 167 g/l), direktni in indirektni (ICT) Coombsov test sta bila pozitivna. V imun- skem statusu je izstopalo znižano število T limfoci- tov (absolutna vrednost: 0,138 x 10 9 /l), tako CD4 kot CD8, ob številu levkocitov 11,9 x 10 9 /l (abso- lutna vrednost nevtrofilnih levkocitov: 10 x 10 9 /l). Število limfocitov B je bilo normalno. Mejno zni- žani sta bili koncentracija aktiviranih limfocitov T in naravnih celic ubijalk. Delež dvojno negativnih celic (TCRalfa/beta+ CD4-CD8-) je bil 3 %. Izra- žanje receptorja Fas (CD95) je bilo primerno. Ul- trazvočno (UZ) je bila vranica nekoliko povečana. Bolnik je 2 dni prejemal IVIG (0,5 g/kg TT/d) ter 3 dni metilprednisolon (1.000 mg/d). Osem dni po za- dnjem odmerku IVIG je bila vrednost Tr 19 x 10 9 /l, Hb 136 g /l, Rtc 42 x 10 9 /l. Novembra 2006 se je klinična slika ponovno po- slabšala z epistakso, s krvavitvami ustne sluznice in perinanalno ter s petehijami goleni in zgornje tretji- ne trupa. Bolnik je tožil zaradi zbadajočih bolečin v levem kolku. V kliničnem pregledu je bila tipna vra- nica 1 cm pod levim rebrnim lokom. Laboratorijsko so bili ponovno potrjeni huda trombocitopenija (Tr 3 x 10 9 /l), Hb 141 g/l, Rtc 3 x 10 9 /l, pozitivna DCT (protitelesa anti C3d) in ICT, prisotnost antitrombo- citnih protiteles (anti HPA-3a) in visoka vrednost imunoglobulinov G 48,3 g/l (N 6,9-14). Bolnika je pregledal ortoped, ki je ugotavljal boleče izstopišče levega ishiadičnega živca ter pozitiven test Lasegue levo do 45 °. Ultrazvok in rentgenogram kolkov ter RTG lumbosakralnega predela hrbtenice so bili v mejah normale, prav tako scintigrafija skeleta. Bol- nik je 5 dni prejemal IVIG do celokupnega odmer- ka 3,3 g/kg TT ter Vincristin enkrat tedensko trikrat zapored. Teden dni po zadnjem odmerku Vincristina je bila vrednost trombocitov normalna (Tr 165 x 10 9 /l, Hb 165 g/l, Rtc 141,4 x 10 9 /l), bolnik pa je ponov- no tožil zaradi bolečin v levi goleni, predvsem ob dorzifleksiji stopala ter zaradi parestezij distalno. Vidna je bila blaga atrofija mišic leve goleni, pe- riferni pulzi so bili tipni. Postavljen je bil sum na globoko vensko trombozo, zato smo opravili ultraz- vočno preiskavo in dopplerski ultrazvok goleni, ki suma nista potrdila. Presejalni testi strjevanja krvi so bili normalni. Nevrolog je opisal polinevropatske spremembe in možnost radikularne spremembe na ravni L4, S1. Magnetna resonanca lumbosakralne hrbtenice je bila v mejah normale, EMG je poka- zal senzorično-motorično nevropatijo s prizadeto- stjo aksonov levo, predvsem peronealnega živca. Bolnik je izvajal fizioterapijo. Zaradi vztrajanja trombocitopenije je bil opravljen okulistični pre- gled, ki je bil normalen. Imunoserološke preiskave, protinuklearna protitelesa (ANA), protiendonukle- arna protitelesa (anti-ENA), protitelesa proti dvoj- novijačni DNK (anti ds DNA), antikardiolipinska protitelesa (ACA), protitelesa proti glikoproteinu 1 (anti-ß2GPI), lupusni antikoagulant (LA), komple- ment (C3, C4, C3d), celokupna hemolitična aktiv- nost komplementa po klasični poti (CH50), hemo- litična aktivnost komplementa po alternativni poti (APH50), klirens kreatinina (EKK) so bile v mejah normale. Med bolnišničnim zdravljenjem je pri bol- niku prišlo do ponovnega padca števila trombocitov Tr 2 x 10 9 /l. Prejel je transfuzijo koncentriranih, filtriranih obsevanih trombocitov in začeli smo zdravljenje z rituksimabom (375 mg/m 2 ). Prejel je štiri odmerke v enotedenskih intervalih. Vrednost trombocitov po zadnjem odmerku rituksimaba je bila Tr 18 x 10 9 /l. V naslednjih mesecih smo bolni- ka spremljali v hematološki ambulanti. Klinično ni imel prisotnih znakov hemoragične diateze, število trombocitov je postopno narastlo v območje zmerne trombocitopenije, po dveh mesecih pa je bilo prvič 164 Slov Pediatr 2010; 17 v območju normalnih vrednosti (Tr 175 x 10 9 /l). V naslednji polovici leta so bile vrednosti tromboci- tov vedno v območju zmerne trombocitopenije brez klinične slike hemoragične diateze. Število retiku- locitov je bilo ves čas normalno. Bolnik je bil v tem času hospitaliziran še ob predvideni ekstrakciji ka- rioznih zob, ki je potekala brez zapletov. V starosti devetnajst let smo ga predali v vodenje internistu hematologu. Takrat smo v hemogramu opažali blago trombocitopenijo (Tr 121 x 10 9 /l) in zmerno limfo- penijo (960/mm 3 ) ob normalnih ostalih vrednostih. V skoraj triletnem obdobju od zaključka zdravljenja z rituksimabom bolnik klinično ni imel zapletov v smislu hemoragične diateze ali okužbe. RAZPRA VLJANJE Za zdravljenje ES ni enotnega protokola. Kot zdra- vila prve izbire se najpogosteje uporabljajo kortiko- steroidi (1–2 mg/kg TT/dan) in IVIG (2 g/kg TT, razdeljeno na 2–5 odmerkov) ter po potrebi nado- mestno transfuzijsko zdravljenje. V primeru neuspešnosti tovrstnega zdravljenja so zdravila druge izbire nekateri imunosupresivi (ci- klosporin, mikofenolat mofetil, danazol), kemote- rapevtiki (vinkristin) in monoklonalna protitelesa (rituksimab). Zdravila tretje izbire so ciklofosfamid, azatioprim, takrolimus, 6-tiogvanin in monoklonal- no protitelo (alemtuzumab). Poročajo o posameznih primerih uspešnega zdravljenja s presaditvijo krvo- tvornih matičnih celic (12-14). Kljub obsežnemu izboru zdravil je odgovor na zdra- vljenje pri posameznem bolniku individualen s pogostimi ponovitvami bolezni. Kortikosteroidi in IVIG so običajno dolgoročno neučinkoviti, zato je ob ponovitvah bolezni potrebno izbrati drugo zdra- vljenje. V zadnjih letih je v literaturi vse več poročil o uspešnem zdravljenju z rituksimabom, ki ga neka- teri avtorji uvrščajo med prednostna zdravila druge izbire (15). Rituksimab je himerno monoklonalno protitelo, ki deluje proti beljakovini CD20 na površini limfocita B. Uporablja se za zdravljenje limfoproliferativnih, različnih avtoimunskih ter rakavih bolezni. Njego- va prednost je v tem, da deluje specifično na tvorbo protiteles in je s tem učinkovitejše zdravilo z manj stranskimi učinki. Že prva poročila o zdravljenju z rituksimabom pri otrocih z ES so potrjevala učin- kovitost tega zdravila (16-19). V eni zadnjih retro- spektivnih multicentričnih raziskav (20) so zajeli 17 otrok z ES (povprečna starost 7,7 let (od 0,7–15 let)), ki so bili zdravljeni z rituksimabom. Pri 13 (76 %) bolnikih je prišlo do popolne oz. delne remisije ali AIHA ali ITP. Remisija je pri 11 dokumentiranih primerih trajala povprečno 2,4 let (od 0,5–7 let). Pri 10 bolnikih sta se AIHA in ITP pojavili hkrati, remi- sija obeh pa je bila dosežena v 6 primerih. Pri enem od dveh bolnikov, ki so po ponovitvi ES ponovno prejeli rituksimab, je prišlo do popolne remisije bo- lezni. V raziskavo so bili vključeni tudi 3 bolniki, ki so poleg rituksimaba sočasno prejeli prednizolon ali druga imunosupresivna zdravila. Do sedaj znani rezultati raziskav o uspešnosti zdra- vljenja ES z rituksimabom so med seboj težko pri- merljivi predvsem zaradi različnih meril za remisijo bolezni in zato, ker so v veliko primerih v skupino popolne remisije vključeni tudi tisti otroci, ki so po- leg rituksimaba hkrati prejemali tudi druga imunos- uspresivna zdravila. Rituksimab je ocenjen kot varno in učinkovito zdravilo v otroški dobi pri zdravljenju avtoimun- skih bolezni (15, 19-22). Stranski učinki se lahko pojavijo ob sami infuziji kot povišana telesna tem- peratura, bruhanje, kožni izpuščaj, obrazni eritem, edem zgornjih dihal, nekateri redki stranski učinki (opisani posamezni primeri) pa so bronhospazem, aritmije, povečano tveganje za okužbo in citope- nija (18, 23). Še vedno je relativno malo podatkov o dolgoročnih učinkih rituksimaba. Pri odraslih so opisani primeri hujših hematoloških zapletov in večje tveganje za serumsko bolezen. Mnogi avtorji poročajo o zakasnelih učinkih (od 6–12 tednov), ko lahko pričakujemo najvišje število trombocitov po zadnjem odmerku zdravila (26, 27). Podobno opi- sujejo uspešnost in varnost ponovnega zdravljenja z rituksimabom kljub neuspeli predhodni epizodi (18, 28). Ocenjujejo, da je učinkovitost zdravljenja odvisna od same narave avtoimunske bolezni in od starosti otroka, ko začnemo zdravljenje. Oboje po- vezujejo s polimorfizmom receptorjev Fc , ravnijo rituksimaba v serumu, dednimi ali pridobljenimi imunskimi pomankljivostmi ter prisotnostjo huma- Slov Pediatr 2010; 17 165 nih antihimernih protiteles (28-30). Za dokončno potrditev učinkovitosti, dolgoročne varnosti in opredelitev napovednih dejavnikov gle- de odgovora na zdravljenje z rituksimabom pri otro- cih z ES bodo potrebne obsežnejše dodatne, pred- vsem prospektivne raziskave. ZAKLJUČEK Evansov sindrom je redka bolezen in pediatru go- tovo izziv pri diferencialnodiagnostični obravna- vi bolnika s pridobljeno avtoimunsko citopenijo. AIHA in ITP se ne pojavita vedno hkrati. Ponovitve in remisije zahtevajo dolgoročno spremljanje bolni- ka z ES ter obenem individualni pristop k zdravlje- nju. Rituksimab je biološko zdravilo, ki v zadnjih letih stopa v ospredje pri zdravljenju druge izbire imunskih citopenij. V opisanem kliničnem primeru smo z rituksimabom dosegli zadovoljivo in dolgo- trajno klinično remisijo bolezni. LITERATURA 1. Evans RS, Takahashi K. & Duane. Primary thrombocytopenic purpura and acquired he- molytic anemia. Arch Intern Med 1951; 87: 48- 65. 2. Mathew P, Chen G, Wang W. Evans syndrome: results of national survey. J Ped Hematol On- col1997; 19: 433-37. 3. Pui CH, Wiliams J, Wang W. Evans syndrome in childhood. J Pediatr 1980; 97: 754-8. 4. Wang W. Evans syndrome in childhood: pathophysiology. Clinical course and treatment. Am J Pediatr Hematol Oncol 1988; 10: 330-8. 5. Savasan S, Warrier I, Ravindranath Y . The spec- trum of Evans syndrome. Archives of Disease in childhood 1997; 77: 245-48. 6. Karakantza M, Moukaki A, Therodoropoulou M, Bussel J. Th1 and Th2 cytokines in a patient with Evans` syndrome and profound lymphope- nia. Br J Hematol 2000; 110: 968-70. 7. Scaradavou A, Bussel J. Evans syndrome. Re- sults of pilot study utilising a multiagent treat- mant protocol. J Pediatr Hematol Oncol 1995; 17: 290-5. 8. Teachey D, Manno C, Axsom K, Andrews T, Choi J, Greembaum B, McMann J, Sullivan K, Travis S. Unmasking Evans syndrome: T- -cell phenotype and apoptotic response reveal autoimmune lymphoproliferative syndrome (ALPS). Blood 2005; 105: 2443-8. 9. Kamezaki K, Fukunda T, Makino S, Harada M. Evans syndrome foolowing autologous pre- ipheral blood stem cell transplantation for non- -Hodgkin`s lymphoma. Clin Haematol 2004; 26: 291-3. 10. Urban C, Benesch M, Sovinz P, Schwinger W, Lackner H. Fatal Evans syndrome after mat- ched urelated donor transplantation for hyper- -IgM syndrome. Eu J Hematol 2004; 15: 381- 90. 11. Marmont A, Gualandi F, Occhini. Catastrophic relaps of Evans syndrome five years after allo- genic BMT notwithsatnding full donor himeri- sm. Terminal hemolytic syndrome. Autoimmu- nity 2006; 39(6): 505-11. 12. Passweg J, Rabusin M, Musso M, Beguin Y , Cesaro S, Ehninger G, Espigado I et al. Haema- topoetic stem cell transplantation for refractory autoimmune cytopenias. Br J Haematol 2004; 125: 749-55. 13. Marmont A, Gualandi F. Refractory Evans syn- drome treated with allogeneic SCT followed by DLI. Demonstration of graft-versus autoim- munity effect. Bone Marrow Transpl 2003; 31: 399-402. 14. Oyama Y , Papadopoulos E. Allogenic stem cell transplantation for Evans syndrome. Bone Mar- row Transpl 2001; 28: 903-5. 15. Rao A, Kelly M, Musselman M et al. Safety, efficacy and immune reconstitution after rituxi- mab therapy in pediatric patients with chronic or refractory hematologic autoimmune cytope- nias. Pediatr Blood Canc 2008; 50(4): 822-5. 16. Abdel-Rahemem M, Potti A. Severe Evans syndrome secondary to interleukin-2 therapy: treatment with chimeric monoclonal anti-CD20 antibody. Ann Hematol 2001; 88: 543-45. 17. Jubinsky P, Rashid N. Succesful treatment of patient with mixed warm and cold antibody- -mediated Evans syndrome and glucose intole- rance. Pediatr Blood Can 2005; 44: 1-4. 18. Zecca M, Nobili B, Ramenghi U. Rituximab for treatment of refractory autoimmune hemolytic 166 Slov Pediatr 2010; 17 anemia in children. Blood 2003; 101: 3857-61. 19. Knecht H, Baumberger M, Tobon A. Sustained remission of CIDP associated with Evans syn- drome 2004; 63: 730-32. 20. Bader-Meunier B , Aladjidi N, Bellman F et al. Rituximab therapy for childhood Evans syndro- me. Haematologica 2007; 92(12): 1691-4. 21. Wang J, Wiley JM, Luddy R, Greenberg J et al. Chronic immune thrombocytopenic purpura in children: Assessment of rituximab treatment. J Pediatr 2005; 146: 217-21. 22. Larrar S, Guitton C, Willems M, Bader-Meunier B. Severe hematological side effects following rituximab therapy in children. Haematologica 2006; Suppl 8: 91. 23. Bennett CM, Rogers ZR, Kinnamon DD, Bus- sel JB, Mahoney DH. Prospective phase study of rituximab in childhood and adolescent chro- nic immune thrombocytopenic purpura. Blood 2006; 107: 2639-42. 24. Gottenberg JE, Guillevin L, Lambotte O, Com- be B, Allanore Y , Cantagrel A et al. Tolerance and short-term efficacy of rituximab in 43 pa- tients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2005; 64: 913-20. 25. Shanfelt T, Madueme H, Wolf R. Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic throm- bocytopenic purpura, autoimmune hemalytic anemia and Evans syndrome. Mayo Clin Proc 2003; 78: 1340-46. 26. Berentsen S, Ulvestad E, Gjertsen. Rituximab for primary chronic cold agglutinin disease: a prospective study of 37 courses of therapy in 27 patients. Blood 2004; 103: 2925-8. 27. Berentsen S, Ulvestad E, Langholm R. Prima- ry chronic cold agglutinin disease: a population based clinical study of 86 patients. Haematolo- gica 2006; 91: 460-6. 28. Smith KG, Jones RB, Burns SM, Jayne DR. Long-term comparison of rituximab treatment for refractory systemic lupus erythematosus and vasculitis: Remission, relapse, and retreat- ment. Arthr Rheum 2006; 54: 2970-82. 29. Anolik JH, Campbell D, Felgar R et al. The re- lationship of FcIIIa genotype to degree of Bcell depletion by rituximab in the treatment of SLE. Arthritis Rheum 2003 ;48: 455-9. 30. Giovannetti A, Pierdominici M, Esposito A et al. Progressive derangement of T cell compart- ment in case of Evans syndrome. Int Arch Aller- gy Immunol 2008; 145(3): 258-67. Kontaltna oseba / Contact person: Petra Nabergoj, dr. med. Pediatrična klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Bohoričeva 20 SI-1000 Ljubljana Slovenija e-naslov: petra_nabergoj@doktor.com Prispelo / Received: 14.2.2010 Sprejeto / Accepted: 10.3.2010