ADIOLOGY AND Editorial ofŕice Railiolo gy and Oncology Instifute of oncoĺogy Zaloška 2 Sl-1-000 Ljubljana Sloaenia Phone: +386 L 5879 369 Phone/Pax: +386 1 5879 434 E-mail: gs ers a@ onko 4. si NCOLOGY Đ[ Nooember 2007 Vol. 41 Supplement 1 Pages 5L-555 lssN 13L8-2099 UDC 616-006 CODEN: RONCEM Áims and scope Radiology and oncolo4y is a jouĺnal deuoted to publication of oriýnal contributions in diagnostic and interz;entional ĺadiology, computerized tomogľaphy, ultrasound, magnetic resonąnce, nucleaĺ medicine, radiotherapy, clinical and expeimental oncology, ĺadiobiology, radiophysics and rądiation protection. Editoĺ-in_ChieÍ Deputy Editoĺs Gregoĺ Seĺša Andrej Cöĺ Ljubljana, Slovenia Ljubljana, Slovenia Executive Eđitoĺ lgorKocijančič ViĺjemKooač Liubljana' Slovenia Ljubijana, Slovenia Editorial Board Miklós KósIeĺ Geoffrey J Pilkinýon KarI H. Bohuslązlizki Budapest, Hungary Poĺtsmouth, UK Hamburg, Germany MichaelKirschfink EĺuinB' Podgoršak MĘa Cemažar Heidelberg, Geľmany Montĺeal, Canada Ljubljana, Slovenia Janko Kos IIroš Smtilel ChtistianDittńch LjubIjana, Slovenía Ljĺbljana, Slovenia Vienna' Austĺia TamąraLąhTurnšek Primož sfuojan MetkaFiĺipič Ljubljana, Slovenia Ljubljana' Slovenia Ljubljana, Slovenia Damijan Miklaočič Borut štabuc Tullio Giĺalili Ljubljana, Slovenia Ljubljana, Slovenia Trieste, Italy Luka Milas Ranka štern-Padoz:an Maria Gődény Houston, USA Zagreb, Croatia Budapest, Hungary Damir Miletić fustin Teissié Vassil HaĘiilekoo Rijeka, Cĺoatia Tolouse, France Sofia, Bulgaria MĘa osmak Sánilor Tóth Mąrko Hočeaar Zagreb, Cľoatia Oľosháza, Hungaľy Ljubljana, Slovenia Branko Palčič GiILiąn M. Tozer Maksimilijan Kadioec Vancouver, Canada Sheffield, UK Ljubljana, Slovenia DušąnPaačnik AnilĺeaVeronesi Portland, USA Aviano, Italy Branko Zakotnik Ljubljana, Slovenia Advisoĺy Committee Marija Auersperg LjĺbIjana, Slovenia; Tomaž Benulič Ljublj ana, Slovenia; lure Fettich Ljĺbljana; Valentin Fidler Ljubljana, Slovenia; Berta f ereb Ljĺbljana, Slovenia; waitimir leotičLjubljana, Slovenia; Stojan Plesničaĺ Ljubljana, Slovenia; Zh:a Zupančič Ljub1jana, S]ovenia Publisheĺ Association of Radiology and Oncology Affiliated with Sloaenian Medical Associątion _ Slooenian Association of Radiology, Nucleąr Medicine Society, Sloaenian Society for Radiotherapy and oncology, and Sloaenian Canceľ Society Croatian Medical Association - Croatiĺn Society of Radiology S o cie tas Radiolo gor um Hungaľ or um Friuli-Venezia Giulia ľegional groups of S.I.R.M. (Italian Society of Medical Radiology) Copyright @ Radiology and Oncology. All rights reseraed. Readeľ for English Viila Kološa Key woĺds Ezlą Kemenčič Secľetaĺy Mira Klemenčič Design Monika Fink-Seĺša Pĺinted by lmprint d.o.o., Ljubljana, Sloaenia Published quaľterly in 700 copies Beneficiary nĺme: DRI]šTV) RADI]L)GIJE IN oNKoLoGl]E Zalošką cestĺ 2, 1000 Ljubljana Slooenia Beneficiary bank account numbeľ: 5156 02010-0090006751 IB AN : SI 5 6 0 201-0 0 0 I 0 00 67 51 our bąnk name: Noaa Ęubljanska banka d.d., ĘubĘ aną Trg ĺepublike 2, 1 52 0 Ęublj ana; SIoa eni a SIMFT: LJBASI2X Subscription fee for institutions EUR 100, indiaiduąls EUR 50 The publication of this jouľnal is subsidized by the Sloaenian Reseaĺch Agency. Indexed and abstĺacteđ by: BIOMEDICINA SLOWNICA CHEMICAL ABSTRÁCTS EMBASE / Excerpta Medica Sci Base Scopus This journal is printed on acid- ftee paper Radiology and oncology is aaailable on the inteľnet at: htĘ://www.onko'i.si/ĺadioloncol ISSN 1581-3207 ADIOLO Y AND NCOLOGY Đil Ljubljana, Slovenia November 2007 Vol. 41 Supplement 1 KAZATO I.TVODNIK ISSN 1318-2099 UDC 616-006 CODEN: RONCEM odkľivanje in zdľavljenje melanoma Snoj M, Ocairk J, Strojan P G Epidemiologija malignega melanoma Primic Žaketj M, Žagar T, Zadnik V Patologija malignega melanoma Brąčko M Zgodnje pľePoznavanje melanoma kože Bartenjea I Melanom - kiĺuľško zđľavljenje Hočeaar M Mesto radioteľapije v zdĺavljenju melanoma Strojan P Elektrokemoteľapija pľi lokalnem zđľavljenju napľedovalega melanoma Serša G, Rudolf Z, Paulin-Košir S M, ocairk J, Čemąžar M, Kranjc S, Slekoaec-Kolar B, Snoj M Dopolnilno sistemsko zdĺavljenje melanoma Ocairk J Sistemsko zđravljenje metastatskega melanoma Reberšek M Melanom - algoritmi diagnostike in zdľavljenja Snoj M Radiolory and oncology is coveređ ln Biomedicina Sloaenica, Chemical ,\bstľacts, LMBASE / kcerpta Medica, Sci Base and Scopus sL s13 s18 s22 s28 s31, s43 s46 s53 UVODNIK ođkľivanj e in zdtavljenje melanoma Melanom predstavlja čedalje bolj pogosto obliko kožnega ľaka v Sloveniji, in zdľavniki različnih specialnosti se čedalje pogosteje soočajo s to boleznijo. Ne le ob prvi diagnozi, temveč tudi pľi spľemljanju bolezni, saj so pľeživetja čedalje daljša. V sodobnem času so bolniki in njihovi svojci pogosto zasičeni z najraz|ičnejšimi informacijami, tistimi, ki imajo znanstveno podlago in še pogosteje takimi, ki nimajo nikakľšne realne podlage. Pri tako težki bolezni kot je melanom, pa se seveda zlahka z|orablja želja bolníka po ozdravitvi. Namen Sole o melanomu je podati celovito infoľmacijo o nastanku, odkrivanju in zdľav- ljenju melanoma. Z znanstveno pľeveľjenimi dejstvi želimo seznaniti zdravnike različnih specialnosti, ki odkrivajo, zdtavijo in spremljajo to bolezen. Poseben poudaľek je na pľe- pľečevanje in zgodnjem odkrivanje melanoma' Podatki iz Avstľalije kažejo, da pľav tak pristop učinkovito zvišuje preživetje in znižuje incidenco melanoma. Nadalje so opisane temeljne oblike zdravljenja, kirurgija, zdravljenje z obsevanjem in sistemsko zdľavljenje. Pri kiruľškem zdľavljenju je podľobneje opisana biopsija varovalne bezgavke, metođa, ki jo v Sloveniji izvajamo okrog deset let in dokazano podaljšuje pľeživetje pĺi nekateľih sku- pinah bolnikov z melanomom. Nadalje je opisano zdľavljenje z obsevanjem, saj dandanes ne velja več, da je melanom ľadioresistentna bolezen; novi načini obsevanja so pľipomogli k večji učinkovitosti te metode. Glavna pridobitev sistemskega zdravljenja v zadnjih letih je adjuvantno zdravljenje z inteľferonom v visokih odmerkih. Se s posebnim ponosom pľed- stavljamo tudi novo obliko zdraýenja melanoma z elektrokemoterapijo, pľi ľazvoju katere smo stľokovnjaki onkološkega inštituta sodelovali ođ začetka in je dandanes uveljavljena metoda po svetu. S Solo o melanomu skušamo zbraŁi zdravnike, ki v svoji pľaksi obĺavnavajo takšne bolni- ke in želijo še poglobiti svoje znanje. Posebno dľagoceno bov razpravah slišati njihov odziv naizvajanja predavateljev, saj bodo tako tudi predavatelji dobili pomembno povľatno infoľ- macijo o najbolj zanimivih in včasih protislovnih vpľašanjih. Marko Snoj Janja Ocairk Primož Strojan Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): G Radiol Oncol 2007; 4l-(Suppl 1): 51-512 Epidemiotogija malignega melanoma Maj a Pľimi c žake|j, Tina žagary Vesna Zadnik oddelek za epidemioloýo in reýster raka, onkološki inštitut Ljubljana, Ljubljana, Sloĺ.lenija Izhodišča, Melanom sodi med rake, pri katerih imą incidenca o zadnjih desetleĘih najbolj strm naklon rnsti' Incidenca je najĺlečja ĺ; Aĺ;straliji in ną Noai Zelandiji, sleditĺł seaeľna Amerika in seoernn Earopa, najmanj- ša pa je a Aziji. V Eĺlropi se je incidenca poĺlečeaala počasneje kot o Aostraliji; pot'lečeuala se je predasem med prebiaalstaom, ki počitnice pogosto prežialja o toplih krajih. V seoeľni Eoropi, Ęer je incidenca najĺ'lečja, se od sredine deaetdesetih let predasem med mlĄšimi od 70 let trend rasti zmanjšuje, medtem ko se o južni in uzhodni Eaľopi incidenca še aedno strmo oeča u ĺ;seh starostnih skupinah. V Sloueniji je melanom do letn 1980 sodil med zelo redke rake; o ĺetjh 1970-1979 je bila groba incidenč- na stopnja pń moških 2,1/100.000 in pń ženskah 3,5/100.000. Gľoba incidenčna stopnja se je ĺ.l letih 1985 do 2004 poaečala pri moških za -krat (s 4,1 na 1'7,1'/100.000), pń ženskah pa za 3,2-krat (s 5,4 na 17,7/100.000). Tueganje je najuečje a osrednjem in zahodnem delu držaĺle. Incidenčne stopnje se pń obeh spolih aečajo s starostjo. V letih 2000-2004 se je incidenca pooečala predasem med mlajšimi ženskami, kjer je že u skupini 30-34 let pľesegla llľednost 10/100.000. Pri moških je a tem obdobju oečji porast med stą- rejšimi, po 60. leťu starostj. Podobno kot drugod po saetu je nĄpogostejše mesto melanoma pri moških koža tľupa, pń ženskah pa spodnjih okončin. Pń ženskah je melnnom pogosteje odkrit u omejenem stadiju kot pri moških. Pń obeh spolih se pooečuje delež bolnikoa s tanjšimi tumorji (manjšimi od 0,75 mm). Relatiano pet- Ieťno prežiaetje bolnikoĺl se pooečuje: od 33,3 % pri moških in 58,3 % pri ženskah, ki so zboleli o letih 1973 do 1977, se je pľežioeĘe poĺlečalo na 76,4 % pri moških in 83,7 % pri ženskah, zbolelih a letih 1998-2002. Zaključki. Zą nąstanek melanoma je najpomembnejše čezmerno sončenje. Izkušnje po saetu kažejo, da z obšiľnimi zdľąĺlsťoenoazgojnimi akcijami lahko upliaamo na aedenje pľebiaalstaa. Zato bi morali tudi pri nas čim pľej zastaoiti obširne dejaanosti, s katerimibi prebiaalstao opozarjali na neaąrnost čezmerne4a sončenja. Seoeda pa je tľeba z nntančnim pregledom kože bolezen odkńtj čim prej, ko so možnosti zdraĺ;ljenja aečje. Ključne besede: maligni melanom, epidemioloýa, incidenca, umrljiaost, dejaĺ;niki toeganja Uvod Maligni melanom (melanom) nastane iz maligno tľansformiľanih pigmentnih celic, melanocitov, najpogosteje na soncu izpo- Naslov avtoľja: izr. proÍ. dľ. Maja Pĺimic Žakelj, dr. međ, Epidemiologija in registeĺ raka, vodja' onkološkí inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana, Slovenija; Tel.: +386 1. 5879 563; Faks: +386 1 5879 400; Elektĺonska pošta: mzakelj@onko-i.si stavljeni koži. Redkeje vznikne izžepoprej- šnjih benignih melanocitnih pľolifeľacij, iz pľiľojenih ali pľidobljenih pigmentnih nevusov. Cepľav nastane tudi na dľugih organih, npr. na možganskih ovojnicah ali v očesu, je najpogostejši kožni, ki bo obravnavan v nadaljevanju. Bolezen je po- gostejša pľi ljudeh bele ľase, zlasti pľi tistih z bolj občutljivim tipom kože, ki na Soncu težko poľjavi. V zadnjih desetletjih se inci- s2 Sľka 1. ocenjena staÍostno standaľdiziĺana incidenčna stopnja melanoma v ľaznih svetovnih podĺočjih po spolu, 2002 (viĺ: GLoBoCAN 2002). Primic Žakelj M et aL / Epidemiologija malignega melanomą Moški AvstralijaĄova Zelendi.ja S Ameĺika S Evľopa ZEvopa J Evropa J Afľika Polinezija Melanezija V Evĺopa Svet J Amerika Sľednja AÍrika Z Azija Srednja Afrika Mikĺonezija V AÍrika Z ÄÍrika Karibi S Afľika lY Azija J Azila V Azija 0510 15 20 25 Stopnja na 100.000 30 35 40 denca povsod povečuje; keľ ni redek že pľi mlajših skupinah prebivalcev postaja po- memben javnozdravstveni problem, ki mu povsod posYečaio vse Več pozornosti tako v primaľni kot sekundarni pľeventivi. Razšiľjenost malignega melanoma po svefu in v Evľopi Za leto 2002 je ocenjeno/ da je za mela- nomom Po svetu zbolelo 160.\16 ljuđi, 79.005 moških in 81'.11'1 žensk, umÍlo pa 40.731' ljadi, 21.923 moških in 18.808 žen- sk.l Pogostejši je med belci, ki živijo v bliźi- ni ekvatoľja, kjer je sevanje UV močnejše. Incidenca je največja v Avstraliji in na Novi Rądiol oncol 2007; 41(Suppl 1): S1-S12. Ze|andiji, sledita Severna Ameľika in se- veľna Evľopa, najmanjša pa je v Aziji (Slika 1)'1Temnopolti ljudje so najmanj ogrcźeni; v Afľiki in }užni Ameriki je pri domorodcih melanom najpogostejši na nepigmentirani koži podplatov. Melanom sodi med rake, Pri kateľih ima 'incidenca v zadnjih desetletjih najbolj stľm naklon ľasti. V Avstraliji so že po letu 1960 začeli z obsežnimi pľeventivnimi dejavnost- mi, kateľih uspešnost se je kmalu pokazala; umrljivost za melanomom se je tam začela zmanjševati pľi ženskah že po letu 1'985, pľi moških pa predvsemv mlajših geneľacijah'2 Se vedno pa je melanom po pogostnosti pľav Pľi vľhu, saj je bil leta 2003 pri moških in pľi ženskah na tretjem mestu.3 0,4 0,3 7,3 1.,2 7,1 ,) 7,6 1.0 0,7 0,5 5,4 6,0 /,J 5,1. 4,8 76,4 Zenske 0510152025303540 Primic Žakeĺj M et al. / Epidemiologija malignega meląnoma Stopnja na 100.000 s3 V Evropi je mela- nom manj pogost kot v Avstraliji, v povpľečju je pľi ženskah na osmem in pri moških na sedmem mestu med najpogostej- šimi raki.l Leta 2002 je bila največja ocenjena starostno standardizirana incidenca pri obeh spolih na Islandiji, Norveškem, Danskem, Svedskem in v Švici (Slika 2).1 Casovno se je incidenca v Evĺ'opi povečevala poča- sneje kot v Avstraliji, pľed- vsem med pľebivalstvom, ki počitnice pogosto pÍe- življa v toplih krajih.4 V Severni Er,ľopi, kjeľ je in- cidenca največja, se od sľe- dine devetdesetih let trend ľasti zmanjšuje, pľedvsem med mlajšimi od 70 let' medtem ko se v južni in vzhodni Evł'opi incidenca še vedno strmo veča v vseh starostnih skupinah.s Avstľalij a/Nova Zelendij a S Ameĺika ZEvropa S Evĺopa J EvÍopa J Afrika v Evľopa Melanezija Svet J Ameĺika V Afrika Srednja Afrika Centľalna Amerika Z Azija Kaľibi Z AÍrlka Mikľonezija N Azila S Afrika J Aztja Y Azija Polinezija Moški f , I(4.9 f <7.7 <'lť.5 lN 9'ł bU g o5o ŕ .Ł 40 (Ü 930 Prn o) ,Ä 10 0 domnevajo, da je škodljivo tudi sevanje UVA.16 To sevanje povzroča kožne opekline in pri živalih povzľoča melanom. Poleg celokupnega odmeľka sevanja, ki vpliva na vznik melanoma pľi ljudeh, ki živijo v krajih blizu ekvatorja, je za nastanek mela- noma pomembno tudi intenzivno občasno izpostavljanje sončnim žaľkom (kaľ velja predvsem za Skandinavce), pa tudi sončne opekline, pľedvsem v mladosti'17 Vse človeške rase niso enako občutljive: na sončno sevanje so bolj občutljivi ljudje, ki imajo svetlo polt, lase in oči, predvsem, če imajo pľednike iz severne in srednje Evrope. Ti ljudje na soncu težko poľjavijo. Na zbolevanje vplivajo tudi drugi genet- ski dejavniki; geni, ki večajo ogroženost z melanomom, so heteľogeni, saj pľi več kot 50 % dtuźin z visoko ogľoženostjo ne naj- dejo nobene ođ znanih mutacij. Sindľome družinskega melanoma spľemlja mutacija tľeh visoko penetrantnih genskih produk- tov:. p16, ciklin-odvisne kinaze 4 in ARF (alternate ľeading fľame); nosilci teh genov imajo več kot 67-odstotno tveganje melano- ma.18 Zaenkľat še ni dokončno potrjeno, ali so tudi pľi dednem melanomu pomembne sončne opekline v otľoštvu in dolgotrajna izpostavljenost soncu pri odraslih. Bolniki z dľužinskim melanomom zbolijo mlajši in imajo pogosteje multiple spremembe, potek bolezni pa pľi njih ni nič drugačen kot pľi spoĺadičnem melanomu. Nekateri geni z nizko penetranco lahko delujejo kot genetski modifikatorji, npr. MCLR18; ti lah- ko vplivajo na individualno občutljivost na sevanje UV. Kot kažejo številne ľaziskave, tudi seva- nja UV iz umetnih virov, ki so mu ljudje izpostavljeni v solaľijih, poveča ogľoženost z melanomom.1g Nasprotujoče izsledke po- samičnih ľaziskav tolmačijo s tem' da je la- tenčna doba dolga in da se danes povsod še ne kažejo posledice škodljive rabe solarijev, saj so se ti začeli širše uporabljati šele ne- darmo. V Skandinavskih državah so sola- ľiji v šiľši rubi že od poznih sedemdesetih let prejšnjega stoletja. Noľveško-šveđska prospektivna raziskava je pokazala, da je ogľoženost največja pľi ženskah, ki so bile Radiol Oncol 2007;41(Suppl 1): 51.-512. t Moški tr Ženske s10 v solariju vsaj enkrat mesečno v Starosti 20 do 29 let.zo Domnevajo, da so najbolj obču- tljivi mlajši odľasli, zato je tľeba zlasti njim odsvetovati sončenj e v solarij ih.19 Kĺeme za sončenje prepĺečujejo ope- kline, zato njihova ľedna upoľaba lahko zmanjša staľostne kožne spremembe. Na živalih zavirajo iniciacijo in promocijo tu- moľjev, ki jih povzroča sevanje UV, ni pa znanstveno potľjeno, da zmanjšujejo nevaľ- nost melanoma.2l Ponekod se je celo poka- zalo, da se ljudje ob redni uporabi sončnih krem več sončijo.22 Novejše kreme vsebuje' jo sredstva, ki poleg žaľkov UVB absorbiĺa- jo tudi žaľke UVA, še vedno pa le del tega spektľa in morda ne zavľejo globoko pľodi- ľajočih fotonov'21 Zato danes velja, da je za prepľečevanje melanoma pomembneje, da se ljudje izogsba1o Soncu in nosijo zaščitno obleko (srajce in klobuke), saj so kľeme, čeprav z zaščitnim faktorjem, večjim od 15' veľjetno manj učinkovite.21 Drugi neaarnostni dejaanlkl. V številnih raziskavah so ugotavljali, da zamelanomom pogosteje zbolevajo ljudje z višjim socialno- ekonomskim položajem. Domnevajo, da gre za posľedni kazalnik, ki kaže na večje izpostavljanje Soncu med počitnicami in drugimi rekľeativnimi dejavnostmi, ki se jih v večji meĺi udeležujejo premožnejši. Bolj napľedovali stadiji in slabše preživetje med ljudmi niżjega socialno-ekonomske- ga poloźaja pľipisujejo manjši dostopnosti zdravstvenovzgojnih dejavnosti tem skupi- nam prebivalstva.s V nekateľih epidemioloških raziskavah so se oľalni hormonski kontľaceptivi izka- zali za nevarne tudi za melanom.23 Y koźi So estrogenski, pľogesteľonski in andľogen- ski receptoĺji. Celice reagirajo na hormon- ske signale, ki nadzorujejo celični krog, re- plikacijo DNK in druge celične dejavnosti, zatobibila taka povezava moźna. Zanimivo je, da se jev znani ameriški študiji medicin- skih sesteľ pokazal podoben Vzorec ogľože- nosti kot pri raku dojk: ogľoženost je bila Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): 51--512. Primic Žakelj M et at. / Epidemiotogĺja malignega melanolną večja samo pri tľenutnih uporabnicah in se je povečevala s tľajanjem jemanja oralnih hoľmonskih kontľaceptivov, vendar pľed- vsem tistih z vísoko vsebnostjo estrogenov, ki danes niso več v splošni rabi'Ża Ktjub tem ugotovitvam ostaja povezava še ne dokonč- no potľjena. Vseeno ženskam, ki uporablja- jo to kontracepcijo, svetujejo, naj se čim bolj izogsbajo soncu in naj jemljejo pľeparate s čim manj šo vsebnostjo estľogenov.23 V nekateľih ľandomiziranih ľaziskavah o preventivnem učinku statinov in fibľatov se je pokazalo, da imajo ljudje, ki so jemali ta zdtavi\a, manjše tveganje melanoma.zs Keľ so se ta sľedstva izkazala za zaščitna na žívalskih modelih in v nekateľih epide- mioloških raziskavah, bi bilo mogoče, da dejansko varujejo pľed melanomom tudi ljudi' Metaanaliza številnih raziskav pa ni potľdila te podmene, zato ostaja področje kemopľeventive melanoma zaenkľat še od- pľto.25 Nekateľi prikazi primeĺov poľočajo o mo- rebitni nevaľnosti levodope za melanom pĺi bolnikih s paľkinsoni zmom.26 Natančnej še študije ne podpirajo pođmene o vzročni povezavi; povsej veľjetnosti jezveza posľe- dna in posledica skupne genetske okvare ali socialnega položaja, saj se obe bolezni pojavljata pľi ljudeh iz višjih socialno-eko- nomskih slojev.26 Zaključki Melanom postaja tudi v Sloveniji'vse večji javnozdravstveni problem; incidenca bole- zni se v zadnjih 20 letih stľmo povečuje. Pojavlja se že pri mlajših odraslih, odkľĹ Vamo pa ga velikokľat, predvsem med moškimi takrat, ko je že debelejši in so možnosti zdravljenja manjše. Zato je tudi populacijsko pľeživetje pri nas v pľimeľjavi z drugimi evropskimi dtžavami manjše. Izkušnje po svetu kažejo, da se z obšiľnimi zdľavstvenovzgojnimi akcij ami lahko vpliva na obnašanje pľebivalstva. Zato bi moľali Primic Žakelj M et aI. / Epidemiologija malignega melanoma s11 tudi pri nas čim prej zastaviti obširne dejav- nosti/ s kateľimi bi prebivalstvo opozaľjali na nevarnost čezmernega Sončenja. Seveda pa je treba z natančnim pľegledom kože bolezen odkľiti čim pľej, ko so možnosti zdľavljenja večje. Liteľafuľa 1. FerlayJ, Bĺay Ę Pisani Ę Paĺkin DM. GLOBOCAN 2002: Canceĺ Incidence, Mortality and Pľevalence Woĺldwide. IARC CanceľBase No. 5. version 2.0' IARCPress, Lyon, 2004 (http:/fvww-dep.iarc.Íĺ Ą. 2. Giles GG, Aĺmstrong BK; Buĺton RC, Staples MĘ Thursfield VJ. Has mortality from melanoma stopped ĺising in Austĺa1ia? Analysis of tĺends be- tween 1931 and1994. Br Med I1,996;3L2:112L-5. 3' Austľalian Institute of Health and Welŕaĺe & Australasian Association of Cancer Registries. Cancer in Austĺalia; an ooeroiew,2006. Canceľ series no. 37. Cat. No. 32. Canbeľra: AIHW,2007. 4. Masbaeck A, Westeĺdahl J, Ingvar C, Olsson H, Jonsson N. Cutaneous malignant melanoma in Southern Sweden 1965, L975 and 1985. Cancer 1997;79:275-83. 5. Dr Vries E, Bray Ę Coebeľgh JĘ Parkin DM. Changing epidemiology of malígnant cutaneous melanoma in Euľope 1953'L997: rising tľends in incidence and mortality but ĺecent stabilizations in Western Europe and decreases in Scandinavia. Int J Canceľ 2003; !07 11'9-26' 6. lncidenca ĺaka a Slooeniji 2004. Ljubljana: onkološki inštitut, Registeĺ raka za Slovenijo;2007. 7. Zađnik V. Geografska analiza apliaa socialno-eko- nomskih dejaanikoa na incidenco raka a Sloaeniji a obdobju 1995-2002: doktoľsko delo. Ljubljana: Medicinska Íakĺlteta; 200 6' 8. Reyes-Ortiz CA, Goodwin JS' Fĺeeman JL. The efÍect oí socioeconomíc Íactors on incidence, stage at diagnosis and suĺvival of cutaneous melanoma. Med Sci Monit 2005; 11,: RA1.63-72. Benedičič-Pilih A. Trend incidence in prežiaeĘa bol- nikoa s kožnim malignim melanomom o Sloaeniji u obdobju 1980-1'999 glede ną izbrąne napoaedne de- jaanike prežizletja: mag. delo. Ljubljana: Međicinska ŕakulteta; 2003. 11. Dennis LK. Analysis of the melanoma epidemic, both apparent and ľeal. Data ŕrom the 1973 through 1994 surveillance, epidemiology and end ľesults progľam registĺy. Aľch Dermatol 1999; !34: 275-80. 12. Pompe-Kirn V Zakotnik B, Benulič ! Volk N, Škĺk J, PľežioeĘe bolnikoa z rakom a Sloĺleniji 1963-1990. Ljubljana: onkološki inštitut, Registeľ raka za Slovenijo; 1995. 13. Pompe-Kiľn V Zakotnik B, Zadnik Y. Prežiuetje bolnikoa z rakom a Sloĺleniji 1983-1997. Ljubljana: onkološki inštitut' Registeĺ raka za Slovenijo; 2003. 14. lncidenca rąka a Slooeniji 2003. Ljubljana: onkološki inštitut, Registeĺ ĺaka za Slovenijo;2006. 15. Beĺĺino Ę De Angelis R, Sant M, Rosso S, Lasota mB, Coebergh JW, et al; the EUROCARE Woľking gĺoup. Suĺvival foľ eight majoĺ canceĺs and all canceľs combined ŕor Euľopean adults diagnosed in 1995-99: results of the EUROCARE-4 study. Ląncet oncol 2007 ; 8: 773-83. 16. Dĺobetsky EA, Tüĺcotte J, Chataeneuf A. A ľole foĺ ultĺaviolet A in solar mutagenesis. Pľoc Natl AcadSci USA 1,995; 92: 2350-4. 17. Ivty GB, Ogle C, Shim EK. Role of sun exposure in melanoma. Dermatol Surg 2006; 32:. 481.-92. 18. Pho L, Grossman D, Leachman S. Melanoma genetics: a review oí genetic factors and clinical phenotypes in familial melanoma. Cuľr opin oncol 2006; 18: 173-9. 19. IARC Woĺking group on aĺtificial UV light and skin canceĺ. lnt J Cancer 2006;120:.111'6-22. 20. Veier d MB, Weideľpass E, Thoĺn M, Hansson f, Lund E, Armstrong B, et al. A prospective study of pigmentation, sun exposure, and risk of cutaneous malignant melanoma in women. J Natl Cancer I 2003; 95: 1530-8. 21. Cummins DL, Cummins JM, Pantle H, Silveľman MA, Leonaĺd AL, Chanmugam A. Cutaneous ma- lignant melanoma. Mayo CIin Proc 2006;81.:500-7. 22. Aĺtier Ę Boniol M, Doľé JF. Sunscĺeen use and incľeased duration of intentional sun exposuĺe: still a burning issue. Int J Cancer 2007; t2'!.:1-5. 23. Leslie KL, Espeĺy E. Oral contľaceptives and skin canceĺ' Is there a link? Am ] Clin Dermątol2005; 6: 349-55. Rądiol oncol 2007;41(Suppl 1): S1'-S12. 9 10' WHOSIS. WHo Statisticai Infoľmation Svstem (http ://www.who. int/whosis/enl). s12 24' Feskanich D, Hunteĺ DJ, \{illett WC, Spiegelman D, Stampfeĺ MJ, Speizer FE, et al. Oľal contľacep- tive use and risk of melanoma in pĺemenopausal women. Br J Cancer 1999;81:9L8-23. 25. Fĺeeman SR, Drake Al Heilig LĘ Grabeľ M, McNealy Ę Schilling LM, et al. Statins, fibľates, and melanoma ĺisk: a systematic ĺeview anđ meta- anaĘsis. ./ NaÍl Cancer Inst 2006; 98:1538-46. 26. ZaĺettlR,Loľia D, Rosso S. Melanoma, Paĺkinson's disease and levodopa: causal oľ spuľious link? A review oí the literatuľe. Melanoma Res 2006; 16: 207-6. Radiol Oncol 2007; a\Suppl 1): 31-512. Primic Žakelj M et al. / Epidemiologija malignega melanoma Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): 513-517. Patologija malignega melanoma Matej Bľačko oddelek za patoloýo, onkološki inštitut Ljubljana, Ęubljana, Sloaenija Izhodišča. S kliničnim pregledom je mogoče postaaiti le sum na melanoru, za dokončno diagnozo pa je potreben histopatološki pregled odstranjene spremembe. Histološko ločimo ĺleč podtipoo melanoma, ki pa nimajo posebnega napooedne9a pomena. Najpomembnejši napouedni dejaaniki so debelina tumorja po Breslowu, globina inoazije po Claľku ter prisotnost ulceracije, sateliłskih oozličeo in zaseakoa zs reýonal- nih bezgaakah. Zaključki, Patologoaa ologa ja a diagnostiki malignega melanoma ključna. Histopatološki izĺlid morn po- leg diagnoze asebozlati ťudi ase podatke, s katerimi je mogoče oceniti prognozo in nątančno določiti stadij bolezni. Ključne besede: maligni melanom, patoloýja Uvod Maligni melanom je maligni tumor, ki vznĹ kne najpogosteje v intraepideľmalnih, red- keje v intľadeľmalnih melanocitih. Pojavi se lahko na novo/ neľedko pa se razvije iz preeksistentnega melanocitnega nevusa.l'2 S kliničnim pregledom - zlasti z uporabo pľavila ABCD - je mogoče postaviti sum na melanom, dokončno diagnozo pa lahko postavi le patolog z mikroskopskim pľegle- dom tkiva. Histološka diagnoza melanoma je pri napredovalih tumoľ|ih razmeľoma lahka, razlikovanje med zgodnjim melanomom in nekateľimi benignimi melanocitnimi lezLja- mi pa je pogosto težavno. Pľi tem razlikova- nju patolog upošteva številne arhitekturne Naslov avtoľja: doc. dĺ. Matej Bračko, dr. med., oddelek za patologsjo, onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, SI-1000 Ljubljana, Slovenija' Tel.: +386 1 5879 717, Fax: +38ó 1' 5879 802, Elektronska pošta: mbĺacko@onko-i.si in citološke lastnosti tako epidermalne kot deľmalne komponente. Pomembni arhitek- turni kriteľiji v epideĺmisu so simetrija, raz- mejenost, tazmerje med posamičnimi in v skupinah ležečimi celicami ter širjenje me- lanocitnih celic v povľhnje sloje epideľmi- sa; v dermisu so najpomembnejši simetľija, oblika oz. silhueta lezije, dozorevanje me- lanocitov v globini in pľisotnost mitotske aktivnosti.3 Faze tumoľske pľogľesije in klasifikacija malignega melanoma Maligni melanom je v najzgodnejši fazi ľa- zvoja v večini primerov ploščata lezija, ki se šiľi centrifugalno - to je radialna faza rasti. Histološke spľemembe so lahko v tej Íazi omejene na epidermis, v kateľem vidimo pomnožene posamične ali v gnezdih ležeče atipične neoplastične melanocite (melanom in situ). Neoplastične celice lahko vdirajo s14 v deľmis, kieľ pa ne pľoliferiĺajo (mikľo- inpąziani melanom). o naslednji, aertikalni fazi rasti govorimo, ko se v deľmisu pojavi tumorski vozlič, ki je večji od največjega tumoľskega gnezda v epideĺmisu, oziroma takľat, ko v deľmalnih tumorskih celicah najdemo mitoze. Veľtikalna faza rasti, ka- teľe ključna biološka lastnost je sposobnost tumorskih celic, da v dermisu pľeživijo in se delijo, se lahko pojavi ob pľedhodni radi- alni fazi rasti, lahko pa tudi na novo. Maligni melanom ĺazvľščamo V posame- zne histološke podtipe pľeđvsem glede na pľisotnost in značilnosti radialne Íaze rasti, upoštevamo pa tudi klinične značilnosti.l_3 P oa rhnj e r asto či mel ilnoÍn Je najpogostejši podtip melanoma pľi bel- cih (pri kateľih predstavlja okľog dve tľe- tjini vseh melanomov) in se pojavlja pred- vsem na soncu neizpostavljeni koźi. Zanj je značilna ľadialna faza tasti, ki jo tvoĺijo veliki neoplastični melanociti, ki se pageto- idno šiľijo med keratinociti' Veľtikalno Íazo tvoĺijo običajno epiteloidne celice, ki _ za ľazliko od benignega nevusa - v globini ne đozorevajo, obrisi intradeľmalne kompo- nente pa so pľaviloma izľazito asimetrični. Lentigo ľnilIigna Je oblika melanomą in situ, ki se pojavlja pľi staľejših ljudeh na soncu ízpostavljeni koži, najpogosteje na licu. Zanj je značilna pľete- žno junkcij ska intľaepitelij ska proliferacij a izrazito pleomorfnih melanocitov ki se iz epidermisa šiľijo v epitel lasnih foliklov in znojničnih izvodil, epidermis je atľofičen, v dermisu pa je praviloma iztaźena huda so- larna elastoza. Ce je ob opisani ľadialni fazi ľasti pľisotna tudi invazivna komponenta, ki je pri tem tipu pogosto vretenastocelična, govoľimo o lentigo maligna melanomu. Bračko M / Patoloýja malignega meląnolna Akr aln o -l enti gin 0 zni m eI an o ľrt Se pojavlja na dlaneh in podplatih ter pod nohti in ie najpogostejša oblika melanoma pľi temnopoltih ljudeh. V ľadialni Íazirasti je značilna lentiginozna prolifeľacija atipič- nih, pogosto močno pigmentiranih mela- nocitov v bazalnem epidermisu, ki jo spľe- mljata izrazita akantoza in hiperkeratoza. Vertikalno fazo običajno tvoĺijo vľetenaste tumoľske celice. Nodularni melanom }e oblika melanoma, pri kateri je pľisotna le veĺtikalna faza ľasti, kaľ pomeni, da v epideĺmisu lateralno od deľmalne kompo- nente tumorja ne najdemo melanomskih celic. Je drugi najpogostejši podtip melano- ma in pri belcih pľedstavlja ].0 do 15% vseh melanomov. D ezmoplastičrú melanom Sodi med ľedkejše podtipe melanoma. Zanj je značilna pľoliferacija vretenastih, običaj- no nepigmentiľanih in fibľoblastom podob- nih neoplastičnih melanocitov v ÍĹbľozirani stľomi deľmisa. Pogosto (v približno 30%) je izražena tudi perinevralna invazija - v teh pĺimerih govoľimo o dezmoplastičnem n ea r o tľ o p n em m eI ąn o mu. Dľuý redki melanomi Izjemno redki so melanomi, ki azniknejo a modľem nelJusu. Redki so tudi melanomi, ki se razaijejo a orjaških kongenitalnih ner:usih. Omeniti je treba tuđi t.i. neaoidni meląnom, kí ga je zarudi simetríčne konfiguľacije in pičlega intraepideľmalnega širjenja včasih težko razlikovati od običajnega deľmalnega ali sestavljenega nevusa. Radiol Oncol 2007;41(Suppl 1): 512-517, Bračko M / Patoloýja malignega melanoma s15 Tabela 1. Globina invazije po Clarku I tumorske celice zgolj V epideÍmisu (melanom ln slŕu) II mikľoinvazijavpapi|aľnideľmis n ekspanzija papilarnega deľmisa zaradikohezivnega tumorskegavozlriča IV invazija v ĺetikulaľni deľmis V invazija v podkožno maščevje Globina invazije po Claľku in debelina fumoľja po Bľeslowu Globina invazlje, ki jo je leta 1967 Clark ľazvľStil v pet nivojev (Tabela 1) in ki jo oceni patolog ob mikľoskopskem pľegle- du kiruľško odstranjenega tumoľja, je pľi malignem melanomu pomemben napove- dni dejavnik. Njegova slaba stran pa je, da je ocena nivojev dokaj subjektivna. objektivnejša je debelina tumorja, ki jo je leta1969 Bľeslow đefiniľal kot v milimetrih iztaźeno ruzdaljo med vľhom gĺanularnega sloja epidermisa in tumorsko celico, ki leži najgloblje v dermisu. Debelina tumoĺja je pľi melanomu najpomembnejši napovedni dejavnik in predstavlja glavni kľiterij, po kateľem določimo kategoľijo T v sklopu TNM klasifikacije malignega melanoma (Tabela 2).4 Ulceľacija in dľugi moľfološki napovedni dejavnikí Novejše raziskave so pokazale, da je pľi določeni debelini tumoľja prisotnost ulce- racije povezana s slabšo prognozo. Ta spo- znanja upošteva tudi zadnja izdaja TNM klasifikacije iz leta 2002 (Tabela 2).4 Tabela 2. Kategoľije pT pri malignem melanomu PTX pT0 pTis pT1 nedoločljiv (npĺ. pĺi "shaae" biopsiji ali pĺi popolni ĺegľesiji tumoĺja) ni pĺimaĺnega tumoÍja melanom in situ (Claľkl) tumor debeline 1 mm aĺi manj pT1a: Clark II ali III, bľez ulceľacije pTlb: Clark IV ali V ali z ulceracijo tumor debeline > 1mm in < 2 mm pT2a: brez ulceľacije pT2b: z ulceĺacijo tumoľ debeline > 2 mm in < 4 mm pT3a: brez ulceľacije pT3b: z ulceĺacijo Tümoĺdebeline>4mm pT4a: brez ulceĺacije pT4b: z ulceracijo pT2 pT3 pT4 Rądiol oncol 2007; 41(Suppl 1): S12-S17. s16 Bračko M / Patologija malignega meląnomą Tabela 3. Kategoĺije N pĺi maligĺrem melanomu NX N() N1 prizadetosti bezgavk ni mogoče določiti bezgavke brez zasevkov zasevek v eni bezgavki N1a: mikľoskopski (klinično okultni) zasevek v bezgavki N1b: makľoskopski (klinično manifestni) zasevek v bezgavki zasevki v 2 ali 3 bezgavkah a/l intralimÍatični ĺegionalni zasevki N2a: samo mikľoskopski zasevki v bezgavkah N2b: makroskopski zasevki v bezgavkah N2c: satelitski zasevki ali zasevki v pľehodu ("in-tľansit") brez prizadetIh bezgavk zasevki v 4 ali več bezgavkah nll medsebojno zľaščene bezgavke zzasevki ali satelitski/"ifl- tľansit" zasevki s pĺizadetimi bezgavkami N2 N3 Med morfološke lastnosti pľimarnega tu- moľja/ ki so se v posameznih - a ne vseh - ľaziskavah malignega melanoma izkazale za prognostično pomembne, sodijo mitot- ska aktivnost, infiltľacija tumorja z |imÍo- citi, prisotnost limÍovaskularne invazije in prisotnost regresije.2'3 Regionalni zasevki Maligni melanom se, podobno kot kar- cinom, šiľi predvsem limfogeno/ zato se zasevki običajno najpľej pojavijo v ľegio- nalnih bezgavkah. Za razliko od karcino- ma pa najdemo pri melanomu Íazmeroma pogosto makľoskopske ali mikľoskopske tumorske vozliče tudi v koži ali podkožju med pľimarnim tumoľjem in bezgavkami. Če so ti infiltrati od pĺimarnega tumorja oddaljeni manj kot 2 cm, govorimo o sate- litih, če pa je razdalja večja, so to zasevki v pľehodu (" in-tr ansit" metastaze). Pľisotnost teh vozličev je pľognostično pomembna, upošteva pa jih tudi TNM klasifikacija v kategoľiji N (Tabela 3).a Prizadetost ľegionalnih bezgavk, ki po- leg prej opisanih satelitskih spľememb do- loča kategoľijo N, je pri melanomu tesno Povezana z debelino pľimarnega tumorja. Rądiol oncol 2007; 41(Suppl 1): S12-S17' Morebitno mikľoskopsko pľizadetost klĹ nično nesumljivih bezgavk določimo z bĹ opsijo vaľovalne bezgavke. To bezgavko natančno pregleda patolog, ki bezgavko serijsko nateźe, ob negativnem izvidu pa uporabi še imunohistokemične preiskave. S Tabela 4. Stadiji malignega melanoma 0 I IA IB IIA IIB ilC ru IIIA IIIB ilIC IV pTis pT1 pTla pTlb pT2a pTzb pT3a pT3b pT4a pT4b kateĺiko1i pTIa-4a pT1,a-Aa pTlb-Ab pTlb- b kateĺiko1i kateľikoli NO NO NO NO NO NO NO NO NO NO N1, N2, N3 N1a,2a N1b, 2b,2c N1"a,2a,2c N1b, 2b N3 katerikoli MO MO MO MO MO MO MO MO MO MO MO MO MO MO MO MO M1 takšno obdelavo včasih v bezgavki najdemo le posamezne tumorske celice ali skupine celic velikosti do 0,2 mm - V tem pľimeľu govorimo o izoliľanih tumorskih celicah (ITC). Biološki pomen ITC ni jasen, zato jih zaenkrat klasificiľamo kot pNo (ĺ+;. Zaključki Patologova vloga je v diagnostiki malignega melanoma ključna. Histopatološki izvid moľa poleg diagnoze vsebovati vse podat- ke, s katerimi je mogoče oceniti pľognozo in natančno določiti ľazšiľjenost oziroma stadij bolezni (Tabela 4) ter na tej osnovi izbrati najprimeľnejši način zdravljenja. Liteľafuľa 1. Elder DE, Muľphy GF. Melanocytic tumoĺs of the skin, Atlas of tumoĺ pathology, 3'd seľies, fascicle 2' \łashington: Armed Foĺces Institute of Pathologr; 1990. 2' Baĺnhill R! Piepkoĺn M, Busam KJ. Pathology of melanocytic neai and malignant melanoma. 2"d editi- on' New York: Spľingeľ-Veĺlag; 2004' 3. LeBoit PE, Burg G, Weedon D, Saĺasain A, editoĺs' World Health oľganization classification of tumoľs. Pathology and genetics of skin tumors. Lyon: IARC Press; 2006. 4. Sobin LH, Wittekind C, editoĺs. UICCTNM classť fication of malignflnt tuĺnors.6th edition. New Yoĺk: Wiley-Liss; 2002. Bračko M / Patoloýja malignega melanoma s!7 Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): 512-517. Radiol Oncol 2007; 4l-(Suppl 1): 518-521. Zgodnje pľepoznavanj e melanoma kože Igoľ Baľtenjev D er m at oI o gij a B ar t enj e u -Ro gl d. o. 0., Lj ublj an a, Sl o a enij a Izhodiščą. Melanom je tumor, ki se najaečkrat pojaai na koži. Je zelo maligen tumor, katerega incidenca poĺl- sod po saetu hitro narašča. Možnosti zą ozdraoiteo so zelo odaisne od praaočasnega ustreznega zdraaljenja. Zgodnje odkriĘe maligne kožne spremembe je odločilnega poffieną. K temu pripomore praailna klinična dią- gnoza pigmentne spremembe kože in poglobljena dermoskopska pľeiskaoa, sodobna tehnoloýa pa omogoča tudi telederrrto skop sko konzultacij o strokoĺlnj akoa. Zaključki' Velik napredek pri zgodnjeĺn odkrioanju melanoma kože je mogoče doseči tudi z izobražezlanjem prebiaalstva in zdratlnikoa družinske medicine. Nujno je obdobno spremljanje ogroženih skupin prebiaal- stzlą' Ključne besede: meląnom, zgodnje odkńoanje, dermoskopija, teledermoskopija, preoentioa Uvod Melanom (maligni melanom) je ľak, ki na- stane zaľadi maligne alteľacije pigmentnih celic (melanocitov). Večinoma se pojavlja na koži. Navadno se pojavi na zdľavi ko- ži' neľeđko pa zaradi maligne alteľacije melanocitnih nevusov (pridobljenih in pľĹ rojenih) ali malignega lentiga. Izjemoma se lahko maligno spľemeni Spitz neaus ali nĺłeous coeruleus (plavi nevus).1 Vzrokov za nastanek melanoma je veľjetno več, tako kakor tudi za večino ľakastih obolenj. Podatki o genetičnih in bioloških pomanjkljivostih, ki privedejo Naslov avtorja: pĺof' dľ. Igoĺ Baľtenjev' dr. med., Deĺmatologija Baĺtenjev-Rogl d.o.o., Katedĺa za deĺmatoveneĺologiio' Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani, Pod kostanji 4, SI-1000 Ljubljana; Te1.: +386 1 514 17 00, +386 41, 662 000; Fax: +386 1, 514 17 01; Elektľonska pošta: igoĺ.bartenjev@sio1.net; Igoĺ. baĺtenj ev@deĺmato1ogij a. eu do tľansfoľmacije melanocitov v mela- nomske celice, so še vedno nepopolni. Med glavne dejavnike tveganja za razvoj melanoma pĺištevamo poleg genske dis- pozicije še pigmentne nevuse/ ultraviolič- no sevanje in tip polti.l Incidenca melanoma zadnja desetletja povsod po svetu hitro narašča. Stevilo novo odkritih melanomov se podvoji na 6-10 let, oziroma za 5-7% letno.2 Kljub tem zaskľ- bljujočim navedbam pa se smrtnost zaradi melanoma ne povečuje skladno z inciden- co, kaľ je posledica večje osveščenosti ljudi in boljše diagnostike. Za pľeživetje bolnikov z melanomom je odločilnega pomena zgodnje odkritje tu- morja in pravočasna opeľativna teľapija. Pričakovano so se torej ruzvĹ|e tehnike in metode pregledovanj a in analiziľanja pĹ gmentnih sprememb kože, ki ob večji splo- šni osveščenosti ljudi omogočajo zgodnje in pľavočasno odkľitje sumljive spremembe teľ njeno ođstľanitev. Bartenjez; I / Zgodnje prepoznnunnje nelarcna kože s19 Klinični p kĺiterijeu Metode na osnoai ABCDE śp regled 3,4 Koźa je oľgan/ ki je najbolj dostopen naše- mu pregledu. Klinični pľegled pigmentnih sprememb kože, kljub razvoju dodatnih metod, še vedno ostaja osnovna preiskava pigmentnega znamenja. Vse ostale metode So samo dopolnitev kliničnega pregleda, s kateľim je mogoče odkľiti večino sumljivih pigmentacij. Leta 1984 ĺn 1986 So na konferenci National Institue of Health izdelali t.i. ABCDE kľiteĺije, ki strokovnjaku omogoča- jo pľecej zanesljivo diagnozo, predvsem pa sugeľirajo odločitev za odstľanitev pigmen- tnega tumoľja. o A (ąsimetry) : znamenje je nepľavilne, nesi- metrične oblike . B (boľdeľ): znamenje je neostĺo ali polici- klično omejeno . C (colour): znamenje je nehomogeno pi- gmentirano , vsebuje več barv vsaj na enem mestu je navadno črno. o D (diameter): pľemeľ pigmetnega tumoľja je večji od 5-6 mm o E (eleaątion): znamenje je na nekaterih de- lih dvignjeno nad nivo ostale kože Na univerzitetni kliniki v Tribingenu v Nemčiji so izrezali 331' pigmentnih zna- menj, ki so klinično kazala vsaj enega od navedenih kľiterijev, naknadna histopatolo- ška preiskava jev 80o/" potľdila ekscizijo kot umestno. V pľimeru, da so pri znamenjih ugotovili vsaj dva klinična kľiteľija, je bilo umestno izľezati znamenje v 97o/", kar so potľdili histološko. D erm ato skop ski pr e gl e d pigmentne spľeĺnelnb e 4'5'6 Deľmoskopija je sodobna, neinvazivna pre- iskovalna tehnika, s kateĺo lahko dokaj natančno diagnosticiľamo pigmentiĺane Slika 1. Sumljivo pigmentno znamenje, ki je večje od 5 mm, nehomogeno pigmentiĺano, nepravilno oblikovano' Takšen nevus je potrebno izrezati. spľemembe kože. S sistemom leč in vpadno svetlobo presvetimo spremembo in jo moč- no povečano ovľednotimo. Z deľmoskopi- jo je mogoče povečati zanesljivost klinične diagnoze, predvsem pri ľazlikovanju med benignimi in malignimi pigmentiranimi no- votvoľbami z 60% na 90-92'/". Omogoča nam tudi dokumentiľanje sprememb in njihovo objektivno spĺeĄanje. omenjeno zaneslji- vost ni mogoče doseči s samo analizo deľ- moskopske slike, ampak le ob sočasnem kliničnem pľegledu. Metoda omogoča raz- likovanje melanocitnih in nemelanocitnih pigmentiľanih tumoľjev kože in odkľije su- mljive nepravilnosti v pigmentaciji melano- citnih spĺememb že v Íazi, ko so prostemu očesu nevidne. Ena od slabosti deľmoskopije je v tem, da so pľeiskavi dostopne le kožne strukture, ki so blizu povľšine (epideľmis, dermoepideľmalna meja, zgoľnji - papilaľ- ni dermis). Dľuga slabost je, da se tehnike dokaj težko naučimo. Tako je bila metoda v pomoč le izkušenemu pľegledovalcu, ki je pogledal zelo veliko pigmentnih sprememb in dobil povľatne infoľmacije histopatologa. Y žel1i po standaľdizaciji deľmoskopskih kľiteľijev teĺ po pľibližanju tehnike večjemu številu zdľavnikov, kí se sľečujejo s pigmen- tnimi spĺemembami kože, so v zadnjem de- setletju rumi|ivľednotenja, ki se jih pľepro- steje naučimo in ki tudi manj izkušenemu pľegledovalcu omogočijo ugotoviti suspek- Radiol Oncol 2007; 41(Suppl L): 518-521'. s20 Slika 2. Deľmoskopsko strmljiva pigmentacija' ki je nesimetrična, nehomogeno pigmentirana in z nepľavilno pigmentno mrežo. Videti je regĺesijo, "peppeľing<, več kot tri barvne odtenke, nepľavilno onrejitev, pľedele z zabĺisano pigmentno struktuĺo. tno lezijo (ABCD pľavilo dermoskopije, 3- točkovni algoľitem, 7-točovna lista).7 S temi algoľitmi je mogoče diagnosticira- ti večino melanomov kot sumljive pa oce- nimo tudi številne spremembe/ ki se histo- Ioško izkažejo kot nenevarne. Toľej dobľa dermoskopska diagnostika ne moľe teme- Ijiti le na uporabi enega algoritma. Tel e d er m at o sk o p sk a ko nzult a cij a pľek elektronskih medijeu 8 Vsi bolniki nimajo enakih možnosti pľi- ti do strokovnjaka, ki bo postavil diagno- zo in ugotovil stopnjo nujnosti zdravljenja. Sodobna tehnologija (internet, digitalne ka- meľe...) danes omogoča hitro in kvalitetno diagnostiko v pľimaľni zdľavstveni ustano- vi, ob možnosti konzultacije strokovnjaka. Zdravnik posIika spremembe in jih pošlje stľokovnjaku v oceno. Pigmentni tumorji kože so spľemembe, kjer analiza klinične slĹ ke (deľmoskopske slike) ob nekateľih ana- mnestičnih podatkih omogoča strokovnja- ku postavitev pľavilne diagnoze. Rezultati raziskave v Veliki Britaniji so pokazali v primeľu pigmentnih znamenj 79% zaneslji- vost teledeľmatoloških diagnoz. Ugotovili so, da se je dermatološka oskrba bolnikov v nekaterih odročnih kľajih v ZDA izbol1šala Rądiol oncol 2007; 41(Suppl 1): S18-S21. Baľtenjeu I / Zgodllje prepoznauanje neląĺ'Loĺna kože . po vpeljavi teledeľmatološke diagnostike, znanje splošnih zdravnikov in deľmatologov v teh predelih pa se je povečalo.g Vr e dn o st nnaffin e stičnih p o d atko a z a zyldnje odkriaanje melanoma kože Po mojih izkušnjah bolniki velikokrat iz Strahu ali drugih razLogov navedejo spľemi- njanje pigmentnih znamenj, srbenje, ľast... pa v ľesnici temu ni tako. Vseeno ocenjujem, da je bolniku potreb- no pľisluhniti in upoštevati njegove naveđ- be: . znamenje je nastalo v zadnjih mesecih . znamenje se povečuje . znamenie sľbi, boli ali dľugače opozarja nase . znamenje je spĺemenilo obliko o znamenje je spľemenilo barvo. V teh pľimeľih svetujem, da pľedvsem zdľavniki, ki se ne ukvaľjajo dnevno s pĹ gmentnimi spľemenbami kože, bolnika vselej napotijo k specialistu. Dľugi ukľepi za z9odnje odkľivanje melanoma kože 10 o su eš č anj e p r ebia alsta a V zadnjih letih strokovnjaki raznih special- nosti veliko prosvetljujemo ljudi in izobĺa- žujemo strokovne delavce. o pigmentnih spľemembah govorimo in pišemo v medi- jih, v ambulantah dobivajo bolniki pisna navodila, kako opazovati svojo kožo in spľemembe na njej. V sodelovanju z zvezo dľuštev zaboj proti raku smo izdali zložen- ko, kjer je v poljudnem jeziku napisano, na kakšne spremembe moľamo biti pozoľni. Izobľ ažea anj e zdraanikou splo šne in dľužinske medicine Prva pot večine bolnikov s pigmentnimi nevusi je v ambulanto izbranega zdravni- ka. Zdravniki velikokrat ne poznajo dovolj pigmentnih sprememb, spľičo nekateľih poročil v javnosti tudi ne želijo tvegati in v dermatoloških ambulantah se zbiľajo pľe- stľašeni bolniki s seboroičnimi keratozami, dermatofibľomi, fibľomi, nenevaľnimi pa- pilomatoznimi nevusi. Zdravniki sami si znanj o pigmentnih spľemembah želijo in množično obiskujejo seminaľje in delavnĹ ce s to tematiko. Redne kontrole ogľoženih skupin prebiaalstaa 11 Periodični pľegledi ljudi, ki sodijo v t.i. ogľožene skupine, so zelo pomembni za zgodnjg odkľivanje melanoma. Med ogro- žene skupine pľištevamo predvsem tiste, o ki imajo na koži več kot 50 melanocitnih nevusov o ki imajo vsaj eno atipično pigmentno zna- menje o ki so imeli melanom, ali so ga imeli njiho- vi kľvni sorodniki. Zaključki Pigmentni nevusi so melanocitne spre- membe kože, ki jih imajo skoľaj vsi ljudje. Pľaviloma gre Za benigne spremembe, ki človeka ne ogrožajo. Tudi pĺi ljudeh z veliko nevusi, teh večinoma ne odstľanjujemo, saj se le vsako sto do dvestotisoče znamenje maligno spľemeni. Izboljšanje diagnostike, česaľ si zelo źelimo, bo pľivedlo do nadalj- njega zmanjšanja nepotľebnih izrezovanj pigmentnih nevusov in do postavitve dia- gnoze melanoma v zelo začetni fazi, ko je skoraj vselej ozdravljiv. Bartenjeo l / Zgodnje prepoznaoanje melanoma kože szL Liteľatuĺa 1. Bartenjev I. Ma1igni melnom kože. In: Kansky A, edil'or. Kožne in spolne bolezni. Ljubljana: Združenje s]ovenskih deĺmatoveneľologov 2002. p. 265-8' 2' Buĺg G, Nestle Ę Dummeĺ R. Neue eľkenntnisse zum malignen melanom. Dt Artztebl 1997; 94A:. 1191,-6. 3. Rhodes AR. Neoplasms: benign neoplasias, hypeĺplasias, and dysplasias of me]anocites' In: Fitzpatĺick TB, Eisen AZ, WolÍÍ Ę Freedbeĺg IM, Austen KF, editoĺs. Deľmatology in general medicine' sth eđition. New York: Mc Graw Hill; 1997. p.9Ż2- 7. 4. Bartenjev I. Pĺepoznavanje maligne alteracije melanocitnega nevusa. In: Miljkovič J, editoľ. Deľmatološki dneai' Zbornik pĺedavanj. Maĺiboĺ: Splošna bolnišnica; 2003. p. 39-44. 5' Soyer HĘ Baĺtenjev I, żgavec B, Popovič B. Epiluminiscence micľoscopy in diagnosis of pigmented skin tumors. Radiol Oncol 1999; 33:. s24-6. 6. Bartenjev I, LuzarB. Vloga đermoskopije v diagno- stiki pigmentiranih sprememb koźe. Radiol oncol 2006; 40: 5159-61. 7. Argenziano G, Soyer HŁ De Giorgi V et.al. Deťmoscopy, a tutoial. Milano: EDRA Medical pu- blishing and New Media; 2000. p. 166-80. 8. Aĺgenziano G, Soyer HŁ Chimenti S, Talamini R, Coĺona & Seľa F, et al. Deĺmoscopy of pigmented skin lesions: Results of a consensus meeting via the inteĺnet. J Am Acad Dermatol 2003; 48 (5): 679 _89. 9. Peľednia Da' Wallace J, Moľľisey M, Baĺtlett M, Maľchionda L, Gibson A, et al. The effect of te- ledeľmatology program on rural ĺefeľral patterns to deĺmatologists and the management of skin diseases. Medinfo 1998; 9: 290-3. 10. Baĺtenjev I, Rudolf Z, Golouh R. Sodobni pogledi na odstranjevanje pigmentnih nevusov. onkoloýj a 1998;2:11.-3. 11. Benedičič-Pilih A, Baĺtenjev I. Epidemiologija, etiopatogenetski vplivi in možnosti prepľečevanja malignih tumoĺjev kože. Zdr Vestn 1999;68(Suppt 2): II 25-8. Radiol Oncol 2007; 41.(Suppl 1): 518-521 Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1.): 522-527. Melanom - kirurško zdravljenje Maľko Hočevaľ Sektor onkološke kirurgije, onkološki inštitut Ęubljana, Ęubljana, Sloaenija Izhodiščą. Krurýja je osnoani način diagnostike in zdľaĺlljeĄa melanoma. Ločimo diagnostične in terapea- tske operacije. Nąmen diagnostičnih operacij je zagotoz;iti tkiĺlo zą histološko preiskaao klinično sumljiaih pigmentnih sprememb. Zaključki, Najpogostejša diagnostična operacija je ekscizijska biopsija, pń kateń izrežemo celotno pigmentno lezijo skupaj z 2-5 mm aarnostnim ľobom. Poseg opraoimo p lokalni anesteziji. Terapeĺltske operacije delimo na operacije primarnega melanomą in operacije linfatičnih ali oddaljenih zaseĺlkop. Pri radikąlni ekscizijí primarnega melanoma je minimalni oarnostni rob odoisen od debeline primarnega tumorja. Najpogostejša operacija bezgaak pń bolnikih z melanomom je danes biopsija ĺlaroĺ;alne bezgaake, ki jo ĺ; primeru pozitia- nega histološkega izoida kombinirnmo z terapezłtsko disekcijo celotne bezgaačne lože. Ključne besede: melanom, kiľurýa, indikacije, stľanski učinki Uvod Kiruĺgija je osnovni način diagnostike in zdravljenja melanoma. Ločimo diagnostĹ čne in teľapevtske operacije. Diagnostične oPeľacije Namen diagnostične operacije je zagotoviti tkivo za histološko pľeiskavo klinično sus- pektne pigmentne spremembe. Histološka preiskava je danes edina preiskava, s katero potrdimo diagnozo melanoma. Naslov avtoĺja: doc. dĺ. Marko Hočevaĺ, dĺ. med., Sektor onkološke kirurgije, onko1oški inštitut LjtbIjana, Za|oška 2, SI-1000 Ljubljana, Slovenija; Tel.: +386 1, 5879 110, Fax: +386 1, 5879 400, Elektronska pošta: mhocevar@onko-i.si Diagno stična eks cizij a Pľi tej opeľaciji v lokalni anesteziji izreże- mo sumljivo pigmentno spremembo skupaj z minimalnim varnostnim ľobom zdrave kože. Minimalni vaľnostni rob znaša od 2 do 5 mm v vseh Smereh (šiľini in globini). osnovno pravilo je, da izrežemo sumljĹ vo pigmentno spľemembo v celoti, saj je lahko rakavo spremenjen le del pigmen- tne spremembe in samo v celoti izrezana pigmentna sprememba omogoča popolno histološko pľeiskavo. Histološki izvid po diagnostični eksciziji je lahko: 1. Nerąkąan pigmenfua spremeÍnbą (nava- dni ali displastični melanocitni nevus). Varnostni rob od 2 do 5 mm v tem pri- meľu Zadošča ter hkľati pomeni, da ni bilo po nepotľebnem odstľanjenega pre- več tkiva, kaľ bi povzľočilo nepotľebno veliko brazgotino, ki lahko moti estetsko ali funkcionalno. 2. Meląnom in sifu _ pet milimeterski varno- stni ľob zadošča tudi v teľapevtske name- ne in pľi takšni diagnozi pomeni diagno- stična ekscizija tudi že dokončno teľapijo. 3. Inuaziani meląnom - diagnostični varno- stni ľob v tem primeru ne zadošča in po- tľebna bo dodatna opeĺacija. D i agn o sti čn a in cizij a p igm entnih sprememb Y zelo ľedkih pľimeľih jo naredimo pľi pigmentnih spľemembah, ki pokľivajo zelo veliko površino kože (npľ. pĺirojeni ali prido- bljeni nevusi veliki več cm ali celo več deset cm) in pri kateľih je suĄivo spľemenjen samo del nevusa. Možno je izrezatile najbolj sumljivi del pigmentne spremembe v njeni celotni debelini (koža in podkožje) in to tkĹ vo poslati na histološko preiskavo. Tudi ta poseg naľedimo v lokalni anesteziji. Ker gľe zaposegl pri kateľem je izjemno pomembno, da res v vsej debelini odstrani- mo samo sumljivi predel pigmentne spre- membe, naj tak poseg opľavi le zdľavnik, ki ima izkušnje s sumljivimi pigmentnimi spľemembami. Ablacija nohta in biopsija pigmentne spreĺnembe, ki leži pod nohtoffi V ľedkih pľimeľih lahko opazimo sumljive pigmentne spremembe pod nohtom - obi- čajno na palcu roke ali noge. Če ni nobenih podatkov o poškodbi (udaľcu, novi tesni obutvi ...), ki bi lahko povzročila subungual- ni hematom, je potrebno napľaviti delno ali celotno ablacijo nohta.1 Tako pľidemo do pĹ gmentne spremembe, ki jo nato ekscidiramo ali incidiľamo v najbolj sumłivem predelu. Kruľška biopsij a klinično susp ektne bezgnake V primeru, da pri bolniku z že znano diagnozo melanoma zatípamo bezgavko Hočeanr M / Melallolll' kiľuľško zdľnzlljenje s23 v ľegionalni bezgavčni loži, je vedno po- trebna citološka veľifikacija. V ta namen napľavimo aspiľacijsko biopsijo s tanko iglo (citološko punkcijo). Samo izjemoma s to metodo ne bomo dobili dovolj materiala za potľditev diagnoze metastaze melano- ma. V takem pľimeľu najprej ponovimo aspiracijsko biopsijo in le v primeľu, ko je izvid še enkrat neuporaben, napľavimo kiruľško biopsijo bezgavke. običajno je to poseg V splošni anesteziji, pri kateľem mo- ra biti incizIja kože vedno tako oľientiľana, da ne moti eventuelne kasnejše ľegionalne lifadenektomije, ki je potľebna v pľimeru pozitivnega histološkega izvida. Biopsijo bezgavke lahko tudi kombiniľa- mo z intraopeľativno histološko preiskavo po metodi zaledenelega reza. Ta nam v primeru pozitivnega izvida omogoči še takojšnjo te- ľapevtsko limfadenektomijo. Bolniku lahko tako pľihranimo en operativni poseg. Teľapevtske oPeracije Ločimo teľapevtske operacije primarnega melanoma in teľapevtske opeľacije limfa- tičnih ali oddaljenih zasevkov. Ter ap eu tske op er acij e pľimarnega ffielanomü Pri vseh pigmentnih spľemembah, kjeľ je histološka preiskava po diagnostični eksci- ziji potľdila invazivni melanom, je potľebna dodatna terapevtska ľeekscizija. Pri tem dodatno izrežemo še 1 do 2 cm klinično zdrave kože okoli brazgotine po diagno- stični eksciziji. Vaľnostni ľob je odvisen od debeline pľimaľnega melanoma. Na osnovi ľandomiziranih kliničnih študij je določen minimalni vaľnostni rob.1'7 Maksimalni vaľnostni ĺob ni določen tako natančno, saj o tem nimamo zanesljivih podatkov rando- miziranih študij. Pripoľočila so zato samo okvirna (Tabela 1). Rądiol oncol 2007; 41(Suppl 1): S22-S27. s24 Hočeuar M / Melallon' kiruľško zdrnzlljenj e Tabela 1. Varnostni ľob pri eksciziji melanoma T Debelina Varnostni rob pTis melanoma in sittt pT1 0-1mm pTZ-3 1- 4 mm pT4 >4mm 5mm 1cm 2cm 2cm a Varnostni ľob v globino moľa biti enak minimalnemu vaľnostnemu robu v širino, ekscizija pod globoko fascijo pa ni potreb- na. Pľi vseh melanomih, pľi kateľih ni do- sežen vsaj minimalni priporočeni VaÍnostni rob, je indiciľana reekscizija. Terapevtsko ľeekscizijo običajno kombiniľamo z biop- sijo vaĺovalne (sentinel) bezgavke in zato opravimo poseg v splošni anesteziji. V pľi- meĺih, ko biopsija Varovalne bezgavke ni indiciľana (pľimarni melanom je tanjši od 1' mm), pa lahko opravimo ľeekscizijo v 1o- kalni anesteziji. Kľurško zdraulj eĄ e b ezgaak Pri vseh bolnikih z inv azivnim melanomom obstoja možnost Zasevkov v podľočnih be- zgavkah. Zasevki v področnih bezgavkah so lahko klinično evidentni ali pa klinično okultni. o klinično evidentnih zasevkih govoľimo, kadaľ jih lahko dokažemo kli- nično - s palpacijo ali s pomočjo slikovnih pĺeiskav (npr. UZ). Klinično okultni so zasevki, ki jih lahko dokažemo Samo z biopsijo klinično nepľizadetih bezgavk. Debelejši je pľimarni melanom, večja je verjetnost zasevkov v podľočnih bezgav- kah. Tako ima vsaj 20% bolnikov z mela- nomom debeline 2 - 4 mm mikľozasevke v pođľočnih bezgavkah že ob postavitvi primarne diagnoze. Biop sij a a aľoa alne b ezgaoke To je poseg, pri katerem tesno sodelujejo kiruĺg, specialist nuklearne medicine in patolog, ki je posebej usmeľjen v patolo- Rtłdiol oncol 2007; 41(Suppl 1): S22'S27. Stika 1' Pľecloperativna limfoscintigĺafija za ptlkaz sentinel bezgavk. gijo melanoma. Najpľej s pomočjo limfo- scintigľafije določimo, v kateľe bezgavčne lože dľenira limfa lz podĺočja primaľnega melanoma in koliko je v posameznihIožah drenažnih bezgavk (Slika 1). V ta namen uporabljamo s Tc99" maľ- kiľan nanokoloid, ki ga injiciramo ob Slika 2. Biopsija modro obarvane sentinel bezgavke. ;, 'łŕ Ho čeuar M / Melalloln _ kirtłško zclĺaĺllj enje .ä s25 - r.' ;# "*ť Slika 3. Radikalna limfadenektomija na vratu. primaľni melanom ali ob brazgotino po diagnostični eksciziji. Mesta bezgavk na limfoscintigrafiji markiľamo na kožo. Tik pľed opeľaciio na ista mesta/ kamoĺ smo injiciĺali Tc99- nanokoloid' injiciľamo še Patent BIue modtllo. To nam omogoči, da so drenažne bezgavke tudi modro obarva- ne. Vaĺovalno bezgavko ločimo od ostalih bezgavk in maščevja s pomočjo posebne sonde, ki zaznava radioaktivnost in s po- močjo modre obaľvanosti (Slika 2)' Incizija pri biopsiji varovalne bezgavke moľa biti vedno tako orientirana, da nebi motila mo- ľebitne kasnejše terapevtske disekcije, ki bi bila potrebna v primeľu zasevkov v va- ľovalni bezgavki. Vsako varovalno bezgavko natančno pre- išče patolog. Vedno napravimo seľijsko ľe- zanjebezgavke in v primeľu negativnega iz- vida še imunohistokemijo. Intľaoperativna histološka preiskava po metodi zaledenele- 8a teza ali impńnt citologije je pľemalo za- nesljiva in je zato ne opľavljamo. Biopsija varovalne bezgavke je zanesljiva metoda, ki z več kot 95% natančnostjo napove status celotne bezgavčne lože. Lažno negativnih rezultatov (negativna vaľovalna bezgavka in mikrozasevki v dľu- gih bezgavkah iste lože) je manj kot 5%. Biopsijo Vaľovalne bezgavke napravimo pĺi vseh bolnikih z melanomom debelejšim od 1 mm in klinično negativnimi bezgav- kami.g Pľi tanjših melanomih je veľjetnost okultnih zasevkov v področnih bezgavkah manjša kot2'/"inzato biopsija drenažne be- zgavke ni indicirana. Zaradi tehnične zahtevnosti metode, pri kateľi sodelujejo ľazlični stľokovnjaki, me- Radiol Oncol 2007; 41(Suppl L): 522-527. a Ę ł M pBlllilm i al I s26 Slika 4. V bloku odstranjeno limfatično tkivo vratu. todo upoľabljamo le V Specializiľanih instĹ tucijah. Ter ap eĺ'l tska dis ekcij a b e zgau k To je radikalna odstľanitev metastatskih bezgavk V posameznih področnih bezgavč- nih ložah (vrat, pazduha, dimlje). Pľi tem moľamo upoštevati vsa načela onkološke kirurgije. Te vrste operacije naj izvaja le v to področje usmerjen kiľurg z ustreznimi izkušnjami.10 Vedno odstľanimo celotno bezgavčno ložo v bloku (Slika 3,4). Ekstiľpacija posa- meznih povečanih bezgavk ni dopustna. Pľimernost posega lahko pľibližno oceni- mo iz števila odstranjenih bezgavk. Stevilo odstľanjenih bezgavk ne sme biti manjše od 15 pri vratnih disekcijah, 10 pri disekciji pazduhe in 5 pľi ingvinalni disekciji. Ingvinalno disekcijo razen izjemoma (staľejši bolniki s spremljajočmi boleznimi in negativni UZ ali CT iliakalne ľegije) kom- biniramo z disekcijo iliakalnih in obtuľatoľ- nih bezgavk. ktdiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): 522-527. Hočeaar M / Melanom _ kiľurško zdľauljenje Tudi po pľimeľno opľavIjenem kirur- škem posegu so možne ponovitve bolezni, še zlasti v podľočju vratu. Metastazektomije oddaljene zasevke, če je njihovo število omejeno (zlasti posamične zasevke), lahko operativno odstranimo. S tem dosežemo najhitrejše izboljšanje simptomov (možgan- ski zasevki) in hkrati v redkih pĺimeľih tudi popolno ozdravitev. Glede na to, da so za- sevki možni v kateľemkoli oľganu, te pose- ge opľavlj aj o ĺ az|ĺčno specializirani kiľurgi (nevĺokiľuľg, toľakalni, jeterni kirurg ...). Liteľafuľa 1. Heaton KM, El'Naggaĺ A, Ensign LG, Ross MI' Balch CM. Surgical management and prognostic factoľs in patients with subungual melanoma. Ánĺĺ Suľg 1994; 2l9: 1'97-204. 2. Veĺonesi U, Cascinelli N, Adamus J, Balch C, Bandieĺa D, Barchuk A' et a1. Thin stage I pĺimaĺy cutaneous malignant melanoma. Compaľison of excision with margins of 1 oľ 3 crr.. N Engl J Med 1988; 318: 11.59-62. 3. Balch CM, Soong SJ, Smith ł Ross MI, Urist MM, Kaĺakousis CĘ et al; Investigatoĺs from the Inteĺgľoup Melanoma Suĺgical Trial. Long-teľm re- sults of a pĺospective surgical trial compaĺing 2 cm vs. 4 cm excision margins for 740 patients with 1-4 mm melanomas . Ann Surg Oncol. 200L;8: 101-8. 4. Ringborg U, Andersson R, Eldh J, Glaumann B, Hafström L, Jacobsson S, et al. Resection maĺgins of 2 veĺsus 5 cm for cutaneous malignant melano- ma with a tumoĺ thickness of 0.8 to 2.0 mm: ĺan- domized study by the Swedish Melanoma Study cĺoup. Cancer 1996;77: 1809-1'4' 5. Thomas JM, Newton-Bishop J, Á Heľn R, Coombes G, Timmons M, Evans J, et al; United Kingdom Melanoma Study Group; Bľitish Association of Plastic Surgeons; Scottish Canceĺ Therapy Network. Excision margins in high-ľisk malignant melanoma. N Engl J Med 2004;19;350:.757-66. 6. Z|telli JA, Bĺown CD, Hanusa BH. Suĺgical mar- gins for excision of pľimaľy cutaneous melanoma. J Ałn Acad Deľmatol1'997; 37(3 Pt l): 422-9' 7. Veľonesi U, Cascinelli N. Naĺĺow excision (1_cm margin): a safe pľocedure foľ thin cutaneous me1a- noma. Arch Surg1991.;126: 438-41. 8' Balch CM, Uĺist MM, Kaĺakousis CĘ Smith TJ, Temple WJ, Dľzewiecki K, et al' Eŕficacy oŕ 2-cm suĺgical margins foĺ inteľmediate thickness mela- nomas 1 to 4mm. Results of a multi-institutional randomized suľgical tĺial. Ann Surg 1993; 2l8: 262-9. 9. Moĺton Dl Wen DĘ Foshag LJ, Essneľ R, Cochran A, Intľaopeľative lymphatic mapping and selective ceľvical l5'mphadenectomy foĺ earĘstage melano- mas of the head and neck. J Clin oncoĺ 1993; tĹl 1751,-6. 10. o'Bľien CJ, Gianoutsos MĘ Moĺgan MJ. Neck dis- section for cutaneous maligĺant melanoma. World J Surg7992;t6'.222-6. Hočeaar M / Melanom - kiruľško zdraaljenje s27 Radiol Oncol 2007; Al.(Suppl L): 522-527, Mesto ľadioteľapije v zdravljenju melanoma Pľimož Stľojan S ekt o ľ r ądi o t er ap ij e, o nkol o ški inš titut Ljublj an a, Ę ublj an a, Sl o a enij a Izhodišča. Čepraĺl je melanom desetletja oeĘal za radiorezistenten tumo\ je danes radioterapija najučin- kooitejši nekirurški način zdraliljenja te bolezni' Izhajajoč iz rądiobioloških raziskaa in kliničnih izkušenj se je pri obseoanju melanoma, zl nasprotju z druými orstąmi raka, uĺleljaaila uporaba ĺlisokih dneanih od- merkoa doze, ki nĄ bi bili bolj učinkoaiti od nizkih. Nabor indikacij za obseuanje pń melanomu ni rezultat randomizirąnih kliničnih raziskaa, pač pa šteailnih retrospektiĺ;nih analiz. Kljub temu so ti rezultati doaolj pľepńčIjiai, da je danes radioterapija nepogrešIjia sestaani del multidisciplinąrne obrąanĺl,łe te bolezni. Zaključki. Radioteľapija je uspešno dopolnilo kirurgiji a ĺ;seh primerih, Ęer obstaja poaišano taeganje za ponoaitea bolezni, je nenadomestljiaa pri paliatiz;ni obraanalli bolnikozl z meląnomom, redkeje pa je o rabi kot prao zdraaljenje pńmarnega ťumorja' V pńspeĺ;ku je podan opis radiobioloških izhodišč za obseuaĄe melanoma, opis posameznih indikacij s smernicąmi za uporabo radioterapije pń tej bolezni, krntek oris radioterapije kot nąčina zdraaljenja ter ońs neželenih učinkoa, ki jih obseaanje poĺłzroča. KIju čn e b e s e d e : mel an o m, r adi o t er ap ij a, in dik acij e, stľ anski u činki Uvod lanoma znaša med 50% in 85%' međtem ko je delež popolnih in trajnih odgovorov po obsevanju lezij <1, cm kaľ 70_80%.Ż'3 Mesto ľadioteľapije v zdľavljenju melano- ma je bilo desetletja predmet kontroveľ- znih stľokovnih diskusij. odkar je Pateľson v 30-ih letih preteklega stoletja opľedelil melanom kot ľadiorezistenten tumoľ,l so v liteľatuľi navajali nasprotujoča si poročila, temelječa predvsem na kliničnih opažanjih, ki so bodisi potľjevala bodisi zanikala ome- njeno kategorizacijo melanoma. Danes ve- lja ľadioterapija za najuspešnejšo nekiľuľ- ško metodo zdravljenja melanoma. Delež odgovorov po obsevanju npľ. zasevkov me- Naslov avtorja: izt. proÍ' dr. Pĺimož Stĺojan, dĺ. med., Sektor radioterapije, onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, SI-1000 Ljubljana, Slovenija; Te1.: +386 1 5879 11O, Fax: +386 1' 5879 400, Elektronska pošta: pstĺojan@onko-i'si Radiobiološka izhodišča Šele kvantitativni poskusi z obsevanjem na kulturah melanomskih celic so omogočili ĺazumeti pÍegovorno odpoĺnost melano- ma na obsevanje. Analíza krir,"ulj prežive- tja celic ĺazličnih vľst človeških tumoľjev, predhodno obsevanih s konvencionalnim odmerkom 2 Gy, je povpľečen melanom tazvrstlla v skupino skrajno ľadiorezisten- tnih tumoľjev.a Razlog gľe iskati v značilni obliki kľivulje pľeživetja melanomskih celic po obsevanju, z znači|no šiľoko ))ľamo<( v nizkodoznem območju krivulje, ki je ľezul- Radiol Oncol 2007; 4l(Suppl L): 528-536' DRUGI roORJI )N ! 'N H 0.1 0.01 0.001 0.0001 Stľojall P / Radioterapija in melanonl MELNOM s29 liativno oziľoĺľ.a kuľativno zdľavljenje) in pľedvsem obsevanemu področju' tj. njegovi velikosti in umeščenosti. Dnevni odmerki doze naj bi bili manjši v pľimeru večjih ob- sevalnih polj, pľedvsem v področju dimelj in pazduh, kjer obstaja večja veľjetnost poobsevalne otekline pľiležnega uda, zlasŁi kadar obsevanje sledi predhodni opeľaciji. V vseh ostalih pľimerih, še posebej kadar je obsevanje paliativne naľave/ naj bi bili dnevni odmerki doze višji, do 10 Gy. Kdai obsevamo? Indikacije za obsevanje pľi melanomu lah- ko razdelimo v tľi skupine: o obsevanje kot pľvo zdľavljenje o pooperativno obsevanje . obsevanje kot del paliativnega zđrĄenja Obseaanje kot prao zdraztljenje Obsevanje kot prvo zdravljenje je primeľ- no, kadar bolnikovo splošno zdravstveno stanje zaľadi pľidľuženih bolezni ne do- pušča obsežnejšega kiruľškega posega, ali kadar bolnik predlagano opeľacijo odkloni. Ko govorimo o pľimaľni kožni leziji je ľadio- terapija izjemno ľedka alternativa kirurški odstŕanitvi tumorja. Ta po pľavilu poteka v lokalni anesteziji in je za bolnika manj obremenjujoča (enkratno dejanje) teĺ cenej- ša, kot ponavljajoče se obsevanje. Kot pľvo zdravljenje nastopa ľadioteľapi- ja pogosteje takľat, kadar bi načľtovana ki- rurška odstranitev tumorja povzľočila hujše ali že kar nesprejemljive kozmetske ali funk- cionalne okvare. To se dogaja predvsem pľi nekaterih podvrsteh melanoma v podľočju glave in vratu, kot sta obsežen lentigo mali- gza melanom kože obtaza in mukozni mela- nom, zlasti pľi staľejših bolnikih.9,1o Seveda velja v vseh naštetih pľimerih trdna soodvi- snost med velikostjo obsevanega tumorja in učinkom.2,3 Rądiol oncol 2007;41-(Suppl 1): 528-536. 0246870727416 Obsevalna doza (Gy) Slika 1' Kľivulja pľeživetja celic melanoma po obsevanju. Enak delež celic, preživelih po obsevanju (črtkana črta)' je v pľimeĺu melanoma dosežen po uporabi znatno višjega odmeľka, kot pri večini dĺugih vľst raka. Ta ĺazlika se ođĺaža v značilni šiĺoki "ĺami.. v nizkodoznem območju kĺivulje, ki je rezultat intrinzične zmožnosti celic melanoma popľaviti z obsevanjem povzročene okvaĺe. tat intrinzične zmožnosti celic melanoma popľaviti z obsevanjem povzľočene okvaľe (Slika 1).5 Logičen zaktjuček teh opažanj je bila pľedpostavka o večji učinkovitosti visokih odmerkov (=4 Gy) obsevanja, ki je bila predmet analiz v številnih ĺetľospek- tivnih ľaziskavah. Visoki deleži lokalne in področne kontľole bolezni po obseva- nju makľoskopske bolezni2,3 in v pľimeru dopolnilnega, poopeľativnega obsevanja6'7 potrjujejo učinkovitost visokih dnevnih od- meľkov doze. Dvom vnašajo rezultati edi- ne prospektivne ľandomizirane ľaziskave RTOG 83-05 iz 80-ih Iet pĺeteklega stoletja, v kateľi se delež odgovoľov po obsevanju makroskopske bolezni z dnevnim odmeľ- kom 2,5 Gy oziroma 8 Gy ni razlikoval. Žal o tľajanju odgovoľa v eni in drugi skupini, ki bi edini omogočal stvaľno oceno učin- kovitosti preučevanih načinov fľakcionira- nja obsevanja, avtorji ne poľočajo.8 Danes velja, da naj bo izboľ velikosti dnevnega odmeľka obsevanja prilagojen bolnikovi splošni kondiciji, namenu zdravljenja (pa- s30 Poop erationo obsea anj e V primeru primaľne kožne lezije, vključ- no dezmoplastične (neuľotľopne) inačice melanoma, obsevamo operiľano podľočje (operativno polje z ležiščem tumorja) le izjemoma, bodisi kadaľ kiľurg med ope- ľacijo ni odstľanil vsega tumoľskega tki- Va/ ponovna operacija pa ni več možrla, bodisi po sicer uspešni (ponovni) kiľurški odstranitvi zgodnje ponovitve bolezni ali multiplih ľecidivnih tumorjev na mestu predhodne operacije.ó,l1 Sem sodijo tudi primeĺi biološko bolj agľesivnih pľimer- kov melanoma, ki 1ih ruzpozna patolog pľi pľegledu med operacijo odstĺanjenega tkiva. Takšne tumorje opľedeljuje bodisi šiľjenje melanomskih celic vzdo|ž živčnih vlaken (peľinevraln a invazija) bodisi prisot- nost manjših vključkov tumoľskih celic, t.i. satelitov v bliźnji okolici odstľanjenega tumoĺja (satelitoza).6 Navedene indikacije so aktualne pľedvsem v primeru velikih primaľnih tumoľjev podĺočja glave in vľa- tu, katerih legazaradi kozmetskih zadtžkov in nevarnosti funkcijskih okvar kirurgu ne dovoljuje lzteza dovo|j šiľokega varnostne- ga robu okoli samega tumorja. Nasprotno pa je poopeľativno obsevanje indiciľano v večini primerov sicer uspešne kiruľške od- stranitve mukoznega melanoma, saj je Io- kalna kontrola bolezni po sami opeľaciji le 40 _ 60%. Obsevamo vedno, kadar se tumoľ razrašča v nosni ali obnosnih votlinah, v pĺimeru lokalno napredovale bolezni, ugo- tovljene perinevralne invazije teľ tumoľske inf iltracij e kirurških robov.10 Po opeľaciji najpogosteje obsevamo leži- šče področnih bezgavk. Zasevanje melano- ma v področne bezgavke je pogost pojav, ki dramatično zn|ža pteživetje bolnikov, in je povezan z debelino primaľnega tumoľja.12 Ceprav ľandomiziľana ľaziskava, ki bi vred- notila učinkovitost poopeľativnega obseva- nja področnih zasevkov še ni bila izvede- na, obstaja v liteľatuľi dovolj pľepričljivih dokazov za ľutinsko uporabo adjuvantne Rądiol ollcol 2007;41(Sĺĺppl 1): S28-Sj6' Stľojan P / Radioteľapija iĺl nĺelaloĺll radioterapije. Kadaľ je pľisotna ľazrast me- lanoma preko bezgavčne kapsule v okolno maščevje ali so z melanomom pľeľaščene > bezgavke oziroma meĺi največj aprizade- tabezgavka )3 cm, je veľjetnost ponovitve bolezni v opeľativnem polju 30-50% in je večja v pľimeľu zasevkov na vľatu kot npľ. v dimljah ali pazduhi. Analize ľetrospektiv- nih in prospektivno zbľanih podatkov so dokazale, da obsevanje uspešno izniči ne- gativen vpliv zgoraj navedenih dejavnikov, ki povečujejo tveganje za lokalno ponovi- tev bolezni po sami operaciji' Po izkušnjah poopeľativno obsevanje zniža delež pono- vitev v-opeľativnem polju na okoli 10% ali manj. ZaI je veĺjetnost sistemske razširitve bolezni kljub adjuvantnemu obsevanju še vedno visoka, približno 50%, še posebej pľi bolnikih z >10 z melanomom preraščenimi podľočnimi bezgavkami. Naslednji pomislek, ki ga je potľebno upoštevati pľi odločitvi o vključiwi dopol- nilnega (adjuvantnega) obsevanja v načľt zdľavljenja, je tveganje za nastanek trdo- vratne otekline - limfedema, ki je visoko predvsem v pľimeĺu obsevanja dimelj in sprejemljivo nizko po obsevanju vratu.7,13 Kljub naštetemu je prepľečitev pođročne ponovitve bolezni po predhodni kiľurški odstranitvi zasevkov za bolnike ključno. Nekontroliľana razľast melanoma v področ- nih bezgavkah, z razpađom tkiva, okužbo, krvavitvijo, bolečino' oteklino in omejeno gibljivostjo prizadetega dela telesa je zabol- nika skrajno nepľijetna, obremenjujoča in pomembno kľni kakovost pľeostanka nje- govega živl1enja (Slika 2). Navedena opažanja so omogočila na- tančneje opredeliti skupino bolnikov, ki po opeľaciji področnih zasevkov potľebujejo dopolnilno radioterapijo. To so bolniki z ne- popolno odstľanjeno boleznijo, večjim števĹ lom (>4) ali velikimi (>3 cm), z melanomom pľeraščenimi bezgavkami, ter bolniki, pľi ka- teľih melanomsko tkivo pľeľašča bezgavčno ovojnico. Pľi bolnikih z zasevki v diĄah je Stľojan P / Radioterapija in meląnom s31 Slika 2. Napĺedovala področna bolezen. Kljub temu, da je delež bo1nikov s področno boleznijo, pĺi katelih se bodo ĺazvili zasevki tudi dĺugod po telesu, kaľ 50%, je učinkovito zdĺavljenje področne bolezni zanje nadvse pomembno. Nekontľoliľana ĺazľast melanoma v podĺočnih bezgavkah, z razpadom Íkiva, okužbo, kĺvavitvijo, bolečino, oteklino in omejeno gibljivostjo pľizadetega dela telesa je za bolnika skĺajno neprijetna, obremenjujoča in pomembno kľni kakovost pĺeostanka bolnikovega življenja. (foto: http ://www. skincaĺephysicians' com/skincanceĺnet/ melanoma.htmJ) kľiteľij za napotitev na poopeľativno obseva- nje bolj ohlapeĺ; medtem ko je ta v pľimeľu zasevkov na vľatu ostĺejši, zlasti v pľimeľu tehnično neustrezno izvedene opeľacije. Danes kirurg z biopsije vaľovalne bezgav- ke s precejšnjo zanesljivostjo ugotavlja pľĹ sotnost otipu teľ slikovnim in funkcional- nim diagnostičnim metodam nezaznavnih vključkov tumoľskih celic, zato je radioteľa- pija, kot sicer zelo učinkovit način elektivĺre- ga zdr avlj enja melanoma, izgabila nekdanj o veljavo. Ko z biopsijo varovalne bezgavke uspemo dokazati pľisotnost zasevkov me- lanoma v področnih bezgavkaĘ sledi ope- racia, v nasPÍotnem dodatno zdľavljenje ni potľebno. Kadaľ bolnik za dodaten kirurški pose& ki je obsežnejši kot pľedhodna biop- sija varovalne bezgavke, ni sposoben ali pa pľedlagano opeľacijo odkloni, lahko obse- vanje uspešno nadomesti opeľacijo.la Enako veljaza pľimere/ ko je bila prva operacija na vľatu izvedena tehnično neustrezno (npr' nodektomija) in bi bil potreben ponoven/ obsežnej ši opeľativni poseg.ls obseaanje kot del paliationega zdraaljeĄa Radioteľapija je uveljavljena metoda zdrav- ljenja vseh vrst zasevkov melanoma. Najpogosteje obsevamo kožne, podkožne, bezgavčne, kostne, možganske pa tudi dru- 8e vrste zasevkov melanoma, kadar kiľuľ- ška odstľanitev ni možna (neoperabilni zasevki) ali smiselna (slabo splošno stanje bolnika, večje število zasevkov' sočasna pľisotnost zasevkov v več oľganih). Namen obsevanja zasevkov je po pľavilu paliativen: cilj takega zdľavljenja ni podaljšati življenje ali celo ozdraviti bolnika, temveč zmanjšati njegove teżave, ki jih povzroča bolezen. Pľičakovati je, đa se bo po obsevanju zmanjšalo ali popolnoma izginilo pĺibližno đve tretjini kožnih' podkožnih in bezgav- čnih zasevkov. Tako je mogoče pľičakovati zmanjšanje skoľaj vseh obsevanih zasevkov velikosti <1 cm in le petine zasevkov >5 cm (Slika g).z,s,s Podobno velja za obsevanje ce- le glave zaradi multiplih možganskih zasev- kov: čeprav radioteľapija skupaj s sočasno aplikacijo koľtikosteroidov podalj ša srednj e pľeživetje bolnikov v povpľečju le za mesec ali dva, zmanjša teźave pľi večini, pri 60-70'/, bolnikov pa doseže merljivo (a prehođno) izboljšanje splošnega stanja. Dolgotľajen nadzot zasevkov v možganih po takem zdra- vljenju je le malo verjeten; večina bolnikov tlmĺe zznaki napľedovale intrakranialne bo- |ezni.16 Zelo učinkovito pa je obsevanje pri Radiol Oncol 2007; 4l(Suppl 1): 528-536. s32 bolnikih s solitarnim zasevkom ali z največ tremi rnanjšimi zasevki melanoma v moź- ganíh. Z izjemno natarrčnim ciljanim obse- vanjem, t'i. stereotaktično radiokiruĺgijo, ki ji običajrro sledi še obsevanje cele glave (z namenom uničiti rnoľebitne mikrozasevke drugod v možganih), je mogoče doseči uni- čenje ali zaustavitev ľasti tako obsevanih za- sevkov v kat 90% (Slika a). V tem pľimeru je pľeživetje bolnikov daljše, vzrok smľti pa so običajno zasevki izven centľalnega živčnega sistema.1ó'17 Marsikje stereotaktična radioki- ľurgija že uspešno izpodľiva za bolnike po- gosto bolj obľemenjujočo opeľacijo. Uspešno je tudi paliativno obsevaĄe kos- tnih zasevkov, ki odpľavi bolečino v 60% primeľov. V pľimeru patoloških zlomov dolgih kosti obsevanje pogosto dopolnju- je pľedhodno kirurško stabilizacijo mesta zloma.18 Radioteľapijo upoľabljamo v palia- tivne namene tudi po laminektomiji in kĹ ľurški odstľanitvi (dela) zasevka, ki pľitiska na hľbtenjačo, saj ľadioteľapija pomembno podaljša čas do ponovne tazrasti turnorja in pojava za bolnika skrajno obremenjujočih simptomov in znakov.le Kako obseuamo? Izboľ obsevalne napľave, na kateľi bomo bolnika obsevali, je odvisen od lege tumoľja Sĺľojnll P / Rndioleľnpijn ill lllľlnllolll (oziľoma zasevka ali področja) irr njegove velikosti (Slika 5).20,21 Večino kostnil_r in mo- žganskih zasevkov obsevamo z enostavnej- šimi obsevalnimi tehnikami in napľavami, ki tvorijo nizkoenergijske fotonske žaľke (1,25-5 lIlY). Za obsevanje tumorjev na koži upoľabljamo rentgensko terapevtsko napľa- vo, ki tvoľi manj pľodorne fotonske žaľke (10-150 kV), ali elektronski snop linearnega pospeševalnika (6-18 MeV). Za obsevanje področja vľatu, dimelj, pazđuh, tľebuha in pľsnega koša pa uporabljamo komple- ksnejše obsevalne telrnike in visoko zmo- gljive linearne pospeševalnike, ki tvoľijo visokoeneľgijske fotonske žaľke (6-18 MV) (Slika 3). Povsod tam, kjeľ po obsevanju ni pľičakovati razvoja otekline (podľočje glave in vratu, kožni zasevki), obsevamo z večjimi dnevnimi odmerki doze (4-6 Gy), kot jih siceľ upoľabljamo pľi obsevanju drugih vrst ruka (1',8-2 Gy). v dľugih pľimerih (pazdu- he, dimlje) je dnevni odmeľek doze nižjĺ, venđaľ v večini pľimeľov še vedno višji, kot običajno (2,4-3 Gy). Kađar je nalnen obsevanja paliativen, so dnevni odmerki doze pľav tako višji (3-10 Gy), celokupna doza obsevanja pa nižja (10-30 Gy), kot npr. pri pooperativnem obsevanju (30-60 Gy). V ľabi so kratki obsevalni ľežimi, ki v kaľ najmanjši meľi kľnijo že tako zmanjšano kvaliteto bolnikovega življenja in hkrati t. " t) '.. 3a,b. obsevanje kožnih in podkožnih zasevkov. Raclioterapija je pĺeveĺejeno učinkovit način zdĺavljenja zasevkov melanoma v ĺazličnih delilr telesa. Pričakovati je, da se bo po obsevanju zmanjšalo ali popolnonra izgirrilo pľibližno clve tľetjini kožnih, podkožnih oziroma bezgavčnilr zasevkov Tako je mogoče pľičakovati zmanjšanje skoľaj vseh obsevarrih zasevkov velikosti <1 cm in le petine zasevkov >5 cnr. (foto: pľim. nrag' Boľis Jančar, dĺ. rnec1.) Radiol Ot'Lcol 2007; 41(Suppl 1-): 528-536. Stľojnn P / Radioternpijn in nelalonl s33 Slika 4. Steĺeotaktična radiokiruĺgija. Kot metodo izjemno natančnega obsevanja majhnih področij v možganih upoĺabljamo steĺeotaktično ľadiokiľuľgijo, kadar je število zasevkov melanoma v možganih omejeno (do 3) in so ti dovolj majhni (do 3 cm), kadar ni ugotovljene aktivne boiezni drugod po telesu, bolnikovo splošno stanje pa je dovolj dobľo, da lahko upĺavičeno pričakujemo tudi daljše pľeživetje. Uničenje ali zaustavitev ĺasti na ta način obsevanih zasevkov je kar 90%, vzrok smľti pĺi teh bolnikih so običajno zasevki izven centralnega živčnega sistema. (ŕoto: Attila Šarvari, univ. dipl. ŕiz.) omogočajo/ da bolnik preż1vi Čim vec casa v krogrr svojih bližnjih, izven bolnišni"".20,z1' Neželeni učinki obsevanja Žal obsevanje ne učinkuje samo na tumor/ temveč na Vsa tkiva, ki So zajeta v obse- Valnem polju. Kakšni bodo stranski učinki obsevanja, je toĺej odvisno od tega, kateľo podľočje obsevamo oziľoma katere vľste tkiv ležijo V neposľedni bližini obsevanega tumoľja. Pogostnost in stopnjo iztaženosŁi neželenih učinkov določa režim obsevanja z velikostjo dnevnega odmerka doze ín celokupne doze, obsevalna tehnika in in- dividualna, genetično pogoj ena dovzetnost posameznika za obsevalno poškodbo.22 Ze med obsevanjem se običajno pojavijo Vnetje sluznic (radiomukozitis), kože (ľadio- dermafitís), parenhimskih tkiv (npr. pljuč ali jeter) ter spľemembe v Sestavi in količini iz- ločene sline oziroma sluzi (t.i. akutni stranski učinki obsevanja) Te spremembe povzľoěajo občutek pekočine, ki se lahko stopnjuje do hude bolečine/ ob nepravilni negí pa stanje Rĺldiol oncol 2007;41(Suppl 1): 528-536. s34 Stľojan P / Radioterapija in melanom Slika Sa,b. Izboĺ obsevalne naPÍave in tehnike je odvisen od lege tumoĺja (oziĺoma zasevka ali podľočja) v telesu in njegove velikosti' Z obsevanjem na sodobnih obsevalnih napĺavah in s sodobnimi obsevalnimi tehnikami (npr. 3-dimenzionalna konfoĺmna tehnika, ki temelji na z ľačunalniškim tomogĺafom podprtim načrtovanjem zdĺaĄenja), z vĺsti bolezni prilagojenim ľežimom doznega odmeĺjanja (v primeru melanoma uporabIjamo višje dozne odmerko kot pĺi večini dľugih vrst ľaka) ter ob doslednem upoštevanju indikacij, koľistimo znatnemu delu bolnikov ki so zdĺavljeni (tudi) z ladioteÍapijo. Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1.): 528-536. dodatno poslabšajo okužbe. Slina in sluzni izločki postanejo gosti in lepljivi, zmanjša se tudi njihova količina. Te spľemembe prive- dejo do ízgube bakteľicidnega in vlažilnega delovanja sline oziľoma sluzi ter do spľe- memb v sestavi lokalne mikroflore in pogo- stih, zlasti glivičnih okužb sluznic. Neželeni učinki, ki se ľazvijejo po kon- cu obsevanja, lahko tuđi mesece ali leta pozneje (t.i. kasne ali kľonične okvare), so posledica z obsevanjem spodbujenega razrašěanja vezivnega tkiva in kancero- geneze. Koža lahko postane tanjša, njena pigmentacija spľemenljiva, podkožje oč- vrsti. Podobne spĺemembe so lahko vidne tudi na sluznicah obsevanega področja. Delovanje sluznih in dĺugih žlez ter slinavk je spľemenjeno in postane viľ številnih ne- všečnosti, s katerimi se sľečuje bolnik' Po obsevanju pazduh in dimelj se zaľadi mo- tenj v limfnem krogotoku lahko pojavi na pĺiležnem udu trdovľatna oteklina različne intenzivnosti, po obsevanju pljuč je pogo- sto okrnjena njihova dihalna funkcija ipd. V naspľotju z akutnimi neželenimi učinki, ki po koncu zdravljenja izzvenijo, so kľonič- ne okvare tkiv nepopravljive in se z leti lah- ko še stopnjujejo. Najhujši stľanski učinek obsevanja - nastanek novega malignoma v obsevanem področju - je skrajno redek pojav, še posebej pri melanomu: pri večini obsevanih bolnikov z melanomom je pľi- čakovano preživetje (pľe)kľatko za razvoj in ľazľast novega/ z obsevanjem izzvanega malignoma.22 Zaključki Kirurgija je temeljni način zdľavljenja me- lanoma, ki potrebuje dopolnitev vedno, ka- daľ popolna odstľanitev tumorja ni možna ali kadaľ patolog pľi pĺegledu odstľanje- nega tkiva ugotovlja prisotnost neugodnih napovednih dejavnikov, ki povečujejo tve- ganje za ponovitev bolezni v opeľativnem Strojan P / Radioterapija in meląnom s35 polju. Radioteľapija se je v teh pľimeľih, kakoľ tudi pľi paliativnem zdľavljenju za- sevkov melanoma/ izkazala kot učinkovita in je nenadomestljiva pľi multidisciplinarni obľavnavi te bolezni. Kljub pričakovani heterogenosti v odgovoru bolezni na obse- vanje zdravljenje s sodobnimi obsevalni- mi napravami, tehnikami in ľežimi ter ob doslednem upoštevanju indikacij koĺisti znatnemu delu obsevanih bolnikov. Liteľatuľa 1. Pateĺson R. Classification oÍ tumours in ľelation to ľadiosensitivíty. Bľ ] Radiol 1'933 ; 6: 218-33. 2. Overgaaĺd J, overgaard M' Vejby Hansen Ę von der Maase H. Some factoĺs of importance in the radiation tŕeatment oí ma1ignant melanoma. Rądiother oncol 1986; 5: 1'83-92. 3. Bentzen M, oveľgaaľd J, Thames HD, Oveĺgaard M, Hansen PV Vondeĺmaase H, et al. Clinical ĺadiobiolo5r of malignant me]anoma. Radiother O nc ol 1.989 ; 16 : 169 -82. 4. Fertil B, Malaise EP. Intrinsic radiosensitivity of human cell lines in coľľelation with ĺađioĺespon- siveness oŕ human tumors: analysis of 101 publi- shed suĺvival cuĺves. 1ĺŕ J Radiat oncol Biol Phys 1985;11: 1.699-707. 5. RoÍstad EK. Radiation sensitivity in aitro oÍ pĺi- maÍy tumoĺs and metastatic lesions oÍ malignant melanoma. Cąncer Res 1992;52:. 4453-7. 6. Stevens G, Thompson JF, Firth I, o'Bľien CJ, McCaĺthy WH' Quinn MJ. Locally advanced me- lanoma: ľesu]ts of postopeĺative hypoŕractionated ĺadiation theĺapy. Cancer 2000; 88: 88-94. 7. Bal|o Mł Meĺĺick IR, Coľmier JN, Myeĺs JN, Lee JE, Geĺshenwald JE, et al. Combined-modality the- ĺapy foĺ patients with ľegional nodal metastases fĺom melanoma. Int ] Radiat oncol Biol Phys 2006; 64t 106-"1,3. 8. Sause WT, Cooper JS, Rush S, Ago Cl Cosmatos D, Coughlin CT, et al. Fraction size in external be- am ĺadiation theľapy in the treatment of melano- ma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991";20: 429-32. 9. Haĺwood AR. Conventional fľactionated radĹ otheľapy foľ 51 patients with lentigo malígna and lentigo maligna melanoma. lnt J Radiat Oncol Biol Phys 1983;9:1019-21'. Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): 528-536. s36 10. Mendenha1l WM' Amdur RJ, Hineľman RĘ Weľning JĘ Vilaret DB, Mendenhall NP. Head anđ neck mucosal melanoma. Am ] Clin oncol 2005;28: 626-30. 11. Aĺora A, Lowe L, Su L' Rees R, Bradfoĺd C, Cimmino VC, et al. Wide excision without radiati- on ŕoĺ desmoplastic melanoma. Canceĺ 2005;104:. 1462-7. 12. Balch CM, Soong SJ, Geĺshenwald JE, Thompson JĘ Reintgen DS, Cascinelli N, et al. Pĺogrrostic fac- tors analysis oÍ 17600 melanoma patients: valida- tion of the Ameľican Joint Committee on Cancer Melanoma Staging System. I Clin Oncol 2001'; 19:. 3622-34. 13. Buĺmeister BH' Smithers BM, Buĺmeister E, Baumann K, Davis S' Kĺawitz H, et al. A Pĺospective phase II study of adjuvant postopeÍa- tive ľadiation theľapy following nodal surgery in malignant melanoma - Trans Tasman Radiation Oncology Gĺoup (TRoG) study 96.06. Radiotheľ O ncol 200 6 ; 8'1,: 13 6 -42. 14. Bonnen MD, Ballo MT, Myeĺs JN, Gaľden AS, Diaz EM, Geĺshenwald JE, et al. Elective radiotheĺapy provides ľegional control foľ patients with cutane- ous melanoma of the head and neck. Canceľ2004; 100: 383-9. 15. Ballo Mł Garden AS, Myeĺs JN' Lee JE, Diaz EM, Sturgis EM, et al. Melanoma metastatic to cervical lymph nodes: can ĺadiotheĺapy ĺeplace foĺmal dis- section after local excision of nodal disease? Head Neck 2005; 27: 718-21. 16. Douglas JG' Margolin K. The treatment of bľa' in metastases fĺom malignant lľ.elanoma. Semin Oncol 2002;29:.518-24. 17. Casal B, Strojan P Steĺeotaktična tehnika v ľadio- teĺapiji. onkologij ą 2003 ; 7 ; I2-4. 18. Chow E, Haĺĺis K Fan G, Tsao M, Sze WM' Palliative ĺadiotheľapy tĺials foĺ bone metastases: a systematic ľeview. ,| Clin oncol 2007; 25:. "1423- 36. 19. Kiimo P Jĺ, Kestle JR, Schmidt MH. Clinical tĺials and evidence-based medicine foľ metastatic spine disease. Neuľosurg Clin N Am Ż004;15:549-64. 20. Čarman J, obtak I, Stĺojan P. Obsevalne napŤave za teleĺađioterapijo na oddelku za radioteľapijo onkološkega inštituta Ljubljana. onkoloýj a 2006; 10:46-9. 21. Stĺojan P. Radioteľapija: zdravljenje z obsevanjem. Okno 2003; !7:1"1-6. Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): 528-536. Stľojan P / Radioterapija iĺl nleląnonl 22. Zobec Logaĺ HB, Jančaĺ B, Paulin-Košiľ MS, Smľdel U, Velenik Y, Zadĺavec-Zaletel, L. Pozne posledice zdravljenja z obsevanjem. In: Grablievec K, Żgajnar J, Novaković S, Zakotnik B, editoĺs. Rehabilitacija po zdľaoljenju ĺąka: zbornik. Ljubljana: Kanceĺološko zđtuźenje Slovenskega zdľavniške- ga društva, Zdtużen1e za fizikaIno in rehabilitacij- sko medicino Slovenskega zdravniškega dĺuštva, onkološki inštitut, Inštitut RS za rehabilitacijo, Zveza slovenskih dĺuštev za boj pĺoti raku;2007. p.22-33. Rądiol ollcol 2007; 41(Suppl 1): S37-S42. Elektľokemoteľapija pľi lokalnem zđľavljenju napredovalega melanoma Gľegoľ Seľša, Zvonimiľ Rudolf, Snežna M Paulin-Košiľ, }anja ocviĺk, Maja Cemažaľ, Simona Kranjc, Bľeda Slekovec-Kolaľ, Maľko Snoj o nkolo ški inštitut Ljublj ana, Ljublj ana, SIou enij a Izhodiščą, Elektľokemoterapija je način zdraaljenja raka, ki združuje uporabo standardnih kemoterapea- tikoa in aplikacijo električnih pulzoa na območje tumorja. Z električnimi pulzi poazročimo destabilizacijo celične membrąne in s tem omogočimo lažje ostopanje citostatikoa a celico, ki sicer slabo pľehajajo skozi membrano. Tako se na ĺnestu, kąmor dooedemo elektńčne pulze, aečkrat poaečą citotoksičnost citostątikoa, kot sta cisplatin in bleomicin, s tem pa se pooeča tudi njihoaa pľotitumorska učinkoaitost. Zaradi selektiano pooečanega Onosa salno na območju tumorja, je terapeatski indeks elektrokemoterapije zelo dober: dobra je namreč lokalna protitumorska učinkoaitost brez stranskih pojaooĺl, Iokalnih aĺi sistemskih, zarądi kemote- rapeotikoĺl ali zaradi električnih pulzoa. Po šteailnih pľedkliničnih rĺłziskaaąh je bila elekťrokemoterapija preizkušena tudi z; mnogih kliničnih raziskaoąh. Zaključki, Elektrokemoterapija je učinkooita na aeč histološko različnih tumorskih nodulih ĺ; koži ali pod- kožju, predasem pa pń melanomu s 60-80 % objektianih odgoaoroa tumorjeĺl. Na ooljo je noa generator električnih pulzou s pńpadĄočimi elektrodami, pripraaljeni pa so tudi standąrdni postopki za zdrauljenje z elektrokemoterapijo. S tem je omogočeno, dą elektľokemoterapija postane stąndaľdno zdľaaljenje a onkolo- giji za uspešen lokalni nądzor rasti kožnih in podkožnih lezij melanoma. Ključne b esede: meląnom, elektrokemoterapij a, indikacij e Kaj je elektľokemoteľapija? Kemoteľapija čvĺstih tumorjev je učinkovi- ta, če kemoterapevtiki vstopijo v tumorske celice in dosežejo svoje znotľajcelične tarče za citotoksično delovanje. Zato morajo po krvi pľiti do tumorja, tumoľskih celic in skozi celično membrano v celico. Nekateri citostatiki, kot sta cisplatin in bleomicin, težko vstopajo v celico, keľ je njihov tran- Naslov avtoľja: pĺof. dr. Gregoĺ Seľša, onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2' SI-1000 Ljubljana, Slovenija; Teýfaks: 01' 5879 434; Elektĺonska pošta: gseĺsa@onko-i.si spoľt pľeko celične membľane otežen. Ko pa so V celici, imajo učinkovito citotoksično delovanje. Za povečanje vnosa citostatikov in pre- pustnost celičnih membran je na voljo več načinov, od kemičnih do fizikalnih' Med f izikalnimi j e naj bolj znal1a elektropoľacij a, ki jo źe dalj časa upoľabljamo pľi delu na celičnih kultuľah in aitro za vnašanje ke- mičnih spojin in tudi gole DNA. V zadnjih desetih letih je postala elektľopoľacija iz- vedIjiva tudi in oiao, s primernimi elektľi- čnimi pulzi, ki jih dovedemo na mesto, kjer želimo povečati prepustnost celičnih mem- bľan celic v tkivu. s38 Elektľoporacija celic s pravokotnimi elek- tričnimi pulzi poveča citotoksičnost cisplatĹ na za 80-kĺat in bleomicina za 800-krat.1'2 To izredno povečanje citotoksičnosti teh dveh citostatfüov je možno hńi in uiao pri zdĺa- vljenju tumorjev' Kombinacijo zdľavljenja s citostatiki in elektľičnimi pu\zi imenujemo elektrokemoterapija. Pľedklinične raziskave elektrokemoteĺapije s cisplatinom ali bleomi- cinom so pokazale, da je izredno učinkovita. Upoľabljamo majhne odmeľke citostatikov ki nimajo stľanskih učinkov in sami še nimajo pľotitumorskega učinka. Električne pulze do- vedemo na tumoľ takrat, ko je v tumoľju naj- večj a koncentracija citostatika. Tako doseže- mo popolne odgovoľe tumoľja na zdĺavljenje. Protitumoľska učinkovitost je bila dokazana na ľazličnfü vľstah tumoľjeg od saĺkomov karcinomov do melanoma ter na različnLhżi- valih, kot so laboĺatorijske miši in podgane in vveteľinaľski medicini psi in konji.3'a Mehanizmov delovanja elektrokemotera- pije je več. Elektľopoľacija povzroči poveča- nje koncentracije citostatikov v tumorskíh celicah in s tem večjo citotoksičnost. Z ele- ktľičnimi pulzi, dovedenimi na tumor selek- tivno, v žilju tumorja začasno, a učinkovito ustavimo kľmi pretok, bolj kot v noľmalnih tkivih, kj eľ j e žilj e bolj e otganizirano. S to za- časno zaporo podaljšamo čas zadlževanjain delovanja citostatika v tumorju. Ker pa z ele- ktričnimi pulzi elektroporiramo vse celice v tumorjĺł z elektľokemoterapijo povzročimo tudi poškodbe endotelija žil v tumoľju in s tem na tumor delujemo źIlnorazdiralno. Ta učinek bistveno prispeva k učinkovitosti ele- ktrokemoteľapije. S sproščanjem antigenov iz tumorskih celic pa se spľoži še imunski odgovoľ, ki dodatno pľispeva k pľotitumor- ski učinkovitosti elektľokemoteľapije.a's Klinične raziskave elektľokemoteľapije Pľva klinična ľaziskava elektrokemoteľa- pije z bleomicinom je bila objavljena leta Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): 537-542, Seľša G in sod' / Elektľokemoterapija melanomą 199L. Dokazala je' da je elektľokemoterapĹ ja učinkovita za lokalni nadzot ľasti kožnih metastaz tumorjev glave in vľatu.ó Izsledki te pľve ľaziskave raziskovalne skupine z Inštituta Gustave Roussy v Villejuifu, pod vodstvom dr. Lluisa M. Miľa, so spodbudili tudi nas in še druge skupine, da smo na podlagi svojih predkliničnih ľaziskav začeli s kliničnimi raziskavami. Pionirji elektľo- kemoterapije so tako bili onkološki centri v Villejuifu in Toulousu v Franciji, skupina v Tampi v ZDA in skupina na onkološkem inštitutu v Ljubljani. V zadnjem času so klinične izkušnje z elektrokemoterapijo prĹ dobili še nekateľi dĺugi centľi po svetu, na Danskem, Japonskem, v Mehiki, Avstľiji, Italíji in Spaniji. Do sedaj je bilo v kliničnih raziskavah elektrokemoterapije zdravljenih več sto bol- .'iLorr.7-10 Glavnina bolnikov je imela kožne metastaze melanoma, zdravljeni pa so bili tudi bolniki z metastazami kaľcinomov gla- ve in vratu, raka dojke, kožnih kaľcinomov in nekaj primerov s kožnimi metastazami hipeľnefľoma, ovaľijskega kaľcinoma in Kaposijevega saľkoma.8,1o Rezultate vseh objavljenih kliničnih raziskav lahko povza- memo v ugotovitvi, da so dokazale zelo dob- ro pľotitumoľsko učinkovitost elektroke- moterapije z bleomicinom in tudi s cispla- tinom. odstotek objektivnih odgovoľov na zdľavljenje je bil okrog 80o/", izmed teh kaľ 70o/" popolnih ozdĺavitev tako zdĺavljenih tumoľskih nodulov.8,10 Pľotokol zdľavljenja Podrobno so postopki za zdravljenje z ele- ktrokemoteľapijo opisani v pripoľočilih, objavljenih v European Jouľnal of Canceľ Supplemets, novembeľ 2006 1"I , na tem me- stu pa jih na kratko povzemamo. Z elektrokemoteľapijo lahko zaenkrat zdravimo kožne in podkožne tumoľske no- dule. Pred aplikacijo citostatika se glede na število in velikost nodulov ter na bolnĹ kovo splošno stanje odločimo za lokalno ali sistemsko anestezijo. Izbira citostatika ni povezana s histološkim tipom tumoľja, temveč s številom in velikostjo nodulov. Citostatik vbrizgamo intravensko ali in- tratumoľsko in nato na tumoľ dovedemo elektľične pulze. Po intľavenskem vbrizga- nju moľamo dovesti elektľične pulze na tumoľ v 8-28 minutah, po intratumorskem vbrizganju citostatika pa takoi, ozirorna v petih minutah. Za aplikacijo električnih pulzov upoľabljamo generator električnih pulzov. Tega je razvil evľopski konzoľcij v okviľu projekta, ki ga je Evľopska skupnost financirala PÍav za zdľavljenje z elektroke- moterapijo. Geneľator električnih pulzov cLINIPoRATgBrv je vaľen in zanesljiv ter registľiľan za delo v kliničnem okolju. Za dovajanje električnih pulzov so na voljo različne elektrode, od ploščatih za manjše Serša G in sod' / Elektľokemoteĺapija melanomą s39 tumoľje do igelnih za zdravt1enje večjih tu- morjev (3 cm v pľemeru in tudi več ob po- navljajočih terapijah) (Slika 1). Elektľokemoterapija ne povzroča stran- skih pojavov, saj so odmeľki citostatikov manjši od sicer uporabljenih v kemoteľa- pevtskih shemah. Bleomicin lahko injicĹ ľamo intľavensko v enkľatnem odmeľku 15.000 IIJ/m2 ali intľatumoľsko 250-1000 IU/cm3 tumorja, cisplatin pa intratumoľsko v odmeľku 0,5-2 mý cm3' tumorja. Neželeni stranski pojavi ob dovajanju električnih pul- Zov na tumor so kontrakcije spođaj ležečih mišic. Uporabljamo pľavokotne elektľične pulze napetosti 1100 do 1300 Yf cm, dolžine 100 ps in fľekvence THz a|i 5 kHz. Pri stan- daĺdnem zdravljenju z osmimi elektľičnimi pulzi pľide do kontrakcije mišic, kar je za bolnika ľazmeľoma neprijetno in lahko tu- di boleče. Vendar pa bolečina pľeneha takoj po koncu dovajanja elektľičnih pulzov (-8 u b u Tip I Tip ll Tip lll Slika 1. Postopek zdĺavljenja kožnih tumoľskih nodulov z elektĺokemoteĺapijo. A. Metastaza melanoma plemera 1,5 cm pľed zdľavljenjem. B' Bolečine zaradi aplikacije elektličnih pulzov lahko prepľečimo s splošno ali lokalno anestezijo. C. Citostatik (bleomicin ali cisplatin) injiciľamo intratumorsko; bleomicin lahko damo v venskiinÍĺziji. D. Aplikacija električnih pulzov. E. Po zdravljenju se poznajo sledi kjer so bile pĺislonjene elektĺode' F. Geneĺator električnih pulzov CLINIPORATORTM proizvajalca IGEA, s. r. l., Carpi,Italija, je bil razvit v evropskem pĺojektu za zdravljenje bolnikov z elektrokemoteĺapijo in elektĺogensko teĺapijo. Elektľične pulze dovedemo na fumoľ z ĺazličnimi elektrodami, ploščatimi ali igelnimi. Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): 537-542. s40 sekund). Pri uporabi elektľičnih pulzov pri frekvenci 5 kHz je kontrakcija samo ena/ skľajša se čas dovajanja pulzov' Učinek elektľokemoteľapije po enkľa- tnem zdľavljenju je popolno izginotje tu- morskega nodula, kadar je zdravljenje pĺi- meľno izvedeno.lo Popolni ođgovoľi tumor- jev na zdravljenje z elektrokemoterapijo so običajno trajni, z dobrim kozmetičnim učinkom. Pri večjih nodulih teľ pľi ponov- no izĺaslih nodulih pa lahko zdravljenje z elektľokemoteľapijo ponovimo, običajno v 4-8 tedenskem intervalu (Slike 2,3,4).8'e Indikacij e za zdÍ avlj enje z elektrokemoteľapijo Elektľokemoterapija je paliativni pľistop za učinkovit lokalni nadzoľ kožnih in pod- Seľšą G in sod' / Elektrokemoterapija meląnoma kožnih metastaz melanoma, velikosti do tľeh centimetrov. Izvajamo jo lahko ambu- lantno, zato je hiteľ in cenen terapevtski postopek. Izkušnje centrov ki uporabljajo elektľokemoteľapijo v kliniki' lahko str- nemo na nekaj indikacij, kjer jo lahko s pridom upoľabljamo: . }e učinkovit postopek zazdtav|jenje soli- tarnih ali multiplih tumorskih nodulov v koži ali podkožju ľazličnih histologij.8'10 . Je zdľavljenje, ki poveča kakovost življe- nja pľi bolnikih in bolnicah z naPÍedova- lo boleznijo.s-10 . }e teľapija izbora pri tumoľjih, ki So znova izĺasli na mestu predhodnega zdravljenja (po kirurškem posegu ali v obsevalnem polju po radioteľapiji).10 . Je neoadjuvantno zdľavljenje kot cito- ľeduktivna teľapija pređ standardnim zdľavljenjem.12 Pred zdravi;enjem I tednov po zdravljenju 12 tednov po zdravljenju Slika 2. Učinek enkratne elektľokemoteľapije s cisplatinom na podkožni metastazi bolnika z melanomom. Dvanajst tednov po zdĺavljenju je tumoľski nodul v popolnem odgovoĺu, s pigmentacijo in dobrim kozmetičnim učinkom' Radiol Oncol 2007;41(Suppl 1): 537-542. Serša G in sod' / Elektľokemoteĺapija meląnoma s41 Slika 3. Primeĺ dobĺega lokalnega nađzora ĺasti dveh podkožnih metastaz na nogi bolnice z melanomom' Nodul številka 1 je bil zdravljen enkľat z elektrokemoterapijo s cisplatinom; tudi eno leto po zdravljenju je bil odgovoĺ na zdravljenje popolĺr, z dobĺim kozmetičnim učinkom. Nodul številka 21e bil v dvomesečnih intervalih tľikľat zdravljen z elektľokemoterapijo. Po vsakem zdravljenju je bil odgovoľ dobeľ, čeprav je med zdľavljenjem tumorski nođu1 znova izľastel. Eno leto in pol po končanem zdravljenju ni prišlo do ponovne izrasti tumorskih nodulov. Je oľgane ohranjuj oče zdt aĄ enj e.1z,13 Je uporabno zdĺavljenje pľi krvavečih tu- moľjih (ustavitev pľetoka kľvi v tumoľjih) in v nekaterih pľimeľih zmanjša stopnjo bolečine, povzročene Z rastjo tumoľja.la,ls Zaključki Elektľokemoteľapija 1'e učinkovit način zdľavljenje kožnih in podkožnih metastaz različnih Vrst tumorjeg predvsem pa mela- noma. Njene prednosti so možnost ambu- lantnega zdravljenja teľ hitľo in enostavno izvajanje. Enkľatna terapija v približno 80% zdľavljenih nodulih za1otovi dolgotrajen popolen odgovoľ. V primeľu delnih odgo- vorov je elektľokemoterapijo možno po- navljati v 4-6 tedenskih intervalih z enako učinkovitostjo.9,10 Literatuĺa 1. Belehľadek }-Jľ, orlowski S, Poddevin B, Paoletti C, Miľ L-M. Electľochemotherapy of spontaneous mammaľy tumouÍs in mice. Euĺ J Canceľ 199'l';27: 73-6. 2. Seĺša G, Čemazaľ M, Miklavčič D. Antitumoľ effectiveness of electrochemotherapy with cis- diamminedichloľoplatinum(Il) in mice. Cancer Res 1995; 55:3450-55. 3. Gehl J. Electropoĺation: theoĺy and methods, perspectives for drug delivery, gene theĺapy and ľesearch. Acta Physiol Scand 2003; 177: 437-47. Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): 537-542. 44 lednov po zdravljenju Pred zr)rałl1en1ern s42 Serša G in soĺl' / Elektrokelĺ1oterapijĺl meĺaĺ'Lomą Slika 4. odgovoĺ števi]nih kožnih metastaz melanoma po elektrokemoteĺapiji s cisplatinom injiciranim lokalno v tumor' Po dveh tednih so na zdľavljenih metastazah nastale kraste, ki so nekai tednov za tem odpadle. Viden dobeĺ pĺotitumorski in kozmetični učinek. 4. Seĺša G' Cemažaľ M, Miklavčič D, Rudolf Z. Electľochemotherapy of tumours. Rtldiol oncol 2006 40:163-74. 5. Miĺ LM. Bases and ľationa1e of the electľoche- motheľapy. Euľ J Canceľ Suppl 2006; 4z 38-44. 6. Mir L-M, Belehĺadek M, Domenge C, oĺ1owski S, Poddevin B, Belehradek J Jĺ, et al. 11' Miĺ LM, Gehl J, Seľša G, Co11ins CG' Gaľbay JR, Billaĺd V et al. Standaľd operating pĺocedures of the e1ectrochemotheĺapy: Instľuctions for the use oÍ b1eomycin or cisplatin administeređ eitheĺ sy- stemically oĺ loca11y and electric pulses deliveređ by Cliniporatoľ TM by means oÍ invasive or non- invasive electĺodes. Euľ J Canceĺ Supp| 2006; 4l 1.4-25. 12. Snoj M' Rudolf Z, Čemaźar M, Jančar B, Seľša G. Successf ul sphincter-saving treatment of anoĺecta1 malignant melanoma with electrochemotheľapy, local excision and adjuvant brachytherapy. Anti- Canceľ Drugs 2005; 16:. 345-8. 13. Shimizu ł Nikaido ł Gomyo H' Yoshimuĺa Y Hoľiuchi A, Isobe Ę Ebara S, Takaoka K. Electrochemotheĺapy of digital chondrosaľcoma. / Orlop Sci 2003; 8: 248-51. 14. Gehl J, Geeľtsen PF. Efficient pal1iation of hae- moĺĺhaging ma1ignant melanoma skin metastases by electrochemotheľapy. Melanomą Res 2000; 10: 585-9. 15. Gehl J, Geeľtsen PF. Palliation of haemoĺĺhaging and ulceľated cutaneous tumours using electro- chemotherapy. Ľuĺ J Cancer Suppl 2006; 4: 35-7. Electrochemotherapy, fiĺst clinical trial. C R a new antitumoľ treatment: Acad Sci lll 1993;313: 613-8. Z Gothelf A, Mir LM, Gehl J. Electľochemotheľapy: ĺesults of canceľ treatment trsing enhanced de1i' very of bleomycin by electľopotalion. Cancer Tľeat Rew 2003;29:371.-87. 8. Seĺša G. The state-of-the-art of electľochemothe_ ĺapy befoĺe the ESOPE study: advantages and clinical uses. Eur I Cancer Suppl 2006; 4: 52-9. 9. Serša G, Miklavčič D, Čemažar M, Ruđolf Z, Pucihaĺ G, Snoj M. Electrochemotheľapy in treatment of tumouľs. Euľ J Suľg oncol 2007; doi:10.1016/j.ejso.2007.05.01,6 10. Marty M, Seľša G' Gaľbay JR, Gehl J, Co11ins CG, Snoj M, et a1. Electrochemotheĺapy _ An easy, highly effective and safe tľeatment of cuta- neous and subcutaneous metastases: Results of ESoPE (Euľopean Standaľd opeĺating Pĺoceduĺes of Electľochemotherapy) stuđy. Eur J Cancer Supp| 2006; 4:3-13. Rądiol oncol 2007; 41(Suppl L): S37-S42' Rądiol oncol 2007; 41(Suppl 1): S43-S45. Dopolnilno sistemsko zdľavljenje melanoma }anja ocviľk Sektoľ zą internistično onkoloýo, onkološki inštitut Ljubljana, Ljubljana, Sloaenija Izhodišča, Melanom, če je odkńt doaolj zgodaj, je ozdraĺlljiĺ;a bolezen, medtem ko a bolj napredoaalih sta- dijih ostaja neozdraaljio. Krurýja je še aedno osnoĺ;ni način zdraaljenją za lokalno, regionalno in izolirąno metastatsko bolezen. Taeganje bolnikoa z melanomom, debelejšim od 4 mm je za ponoaitea bolezni 50%, tueganje bolnikoĺl z zajetimi bezgaakami pa 50-85% in je odaisno od šteĺ;ila zajetih bezgaak. Da bi zmanj- šali šteailo ponoaitea bolezni pri bolnikih z melanomom z oelikim tĺ;eganjem, jih dopolnilno zdraaimo z inteľfer onom cĺ (IFN cĺ). ZakĘučki' IFN a je učinkoait, če ga uporabimo ĺl aisokih odmerkih. Zdraaljenje z njim tľaja leto dni. Tako zdraoljeni bolniki imajo manj ponooitea bolezni in izboljšano S-letno celokupno prežiaetje zą 24%. Zdraoljenje ima ťudi neželene učinke, ki pa so oboladljiai. ostala zdrąaila za dopolnilno zdraaljenje niso toliko učinkoaita, da bi značilno apliaala na prežilleĘe. Ključne besede: melanom, dopolnilno zdraaljenje, IFN a, indikacije, stranski učinki Uvođ Incidenca melanoma tako v Sloveniji kot v svetu še vedno naršča najhitreje med vsemi ľakavimi boleznimi, žal pa z njo v Sloveniji narašča tudi umľljivost. Melanom, odkrit v zgodnjem stadiju, je ozdravljiv, medtem ko je v napredovalem stadiju napoved poteka bolezni še vedno zelo slaba. Melanom je še vedno velik problem v svojem celotnem kliničnem spektľu od pľe- vencije in zgođnjega odkľivanja pa vse do zdravljenja visoko rizične in metastatske bolezni. Prenovljen in bolj natančen sistem določanja stadijev je pľinesel napľedek. Zlasti sta pomembna biopsija varovalne bezgavke, s katero je možno natančenje Naslov avtoĺja: dr. Janja Ocviľk, dr.med.' specialist inteĺnist onkolog, Sektoĺ za inteĺnistično onkologijo, onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, SI_1000 Ljubljana, Slovenija; Tel.: +386 L 5879 61L; Fax: +386 1 5879 400, Elektĺonska pošta: jocvirk@onko-i.si določiti stadije, in spoznanje napovednega pomena ulceracije. To nam omogoča, da lahko z večjo natančnostjo napovemo potek bolezni.1 Dva najpomembnejša napovedna dejavnika za ponovitev bolezni in s tem pre- źivetja sta debelina tumorja po Bľeslowu in status ľegionalnih bezgavk. 2 Pri bolnikih z melanomom, debelejšim od 4 mm, je tveganje za ponovitev bolezni okoli 50%, pri bolnikih z zajetimi bezgav- kami pa 50 - 85% in je odvisno od števila zajetlh bezgavk. Na osnovi omenjenih de- javnikov lahko določimo bolnike, ki imajo visoko tveganje za ponovitev bolezni ter so pľimerni za adjuvantno zdravljenje in bodo od njega tudi imeli korist. Dopolnilno zdľavlj enj e Dopolnilno (ađjuvantno) zdľavimo bolnike z malignim melanomom z visokim tvega- s44 njem za ponovitev bolezni. To so bolniki s: o primarnim tumoľjem debeline > 4 mm in negativno biopsijo vaľovalne bezgavke; o pľimarnim melanomom debeline 2-4 mm in z ulceracijo ter negativno biopsijo varo- valne bezgavke o kateľokoli debelino primarnega tumoľja in patološko potrjenimi zasevki v regio- nalnih bezgavkah.z V pretklih dvajsetih letih so v okviru kliničnih raziskav, tako ľandomiziranih kot neľandomiziľanih, pľeizkušali številna dopolnilna zdravljenja bolnikov z melano- mom. Med vsemi zdľavili je bil najučin- kovitejši inteľferon cĺ (IFN cĺ) in je bil tudi sprejet v standardno zdľavljenje. IFN cĺ ima širok spekteľ pozitivnih učinkov na imun- ski sistem in lahko pomaga odstľanítí me- lanomske celice, ki so morebiti ostale po opeľaciji. Izkazuje tudi pľotitumorsko ak- tivnost pri metastatski bolezni. opľavljene so bile številne klinične ľaziskave zraz|ični- mi odmeĺki IFN cr in z različno dolgim zdra- vljenjem.3-s Poznamo tľi velike klinične raz- iskave, v kateľih so bolnike z melanomom z visokim tveganjem za ponovitev bolezni zdľavLli z IFN o v visokih odmeľkih in jih primeľjali s skupinami bolnikov, ki so jih le opazovali. Klinična raziskava Easteľen Co- opeľative oncology Group (ECOG) E1684 je pokazala, da enoletno zdravljenje z IFN cĺ v visokih odmerkih statistično značilno podaljša pľeživetje in tudí obdobje brezpo- novitve bolezni pľi visokorizíčnih bolnikih (debelina > 4mm ali pozitivne bezgavke). Bolnike v raziskavi so randomiziľali v sku- pino za zdravljenje z IFN cĺ ali v skupino za opazovanje po operaciji. Zdravljenje z IFN cĺ je značilno podaljšalo preživetje za 9 mesecev in izboljšalo S-letno pľeživetje brez bolezni za 42%. Tovrstno zdĺavljenje izboljša tudi srednje celokupno pľeživetje za eno leto in celokupno S-letno pľeživetje za 24%. Sopojavi so bili pogosti, včasih tudi zelo izraźeni, vendar kljub vsemu rezu|tati govoľijo v prid zdravljenjuzIFN cĺ. 6 Enako Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): 543-545. ocaiľk J / Dopolnilno sistemsko zdľaaljenje melanoma govorijo tudi rezultati v pľeostalih dvehtaz- iskavah in metaanalizi vseh.3'7 Omenjeni rezultati so vodili v ľegistracijo IFN cr v vi- sokih odmerkih za zdravljenje bolnikov z visokim tveganjem za ponovitev bolezni. To zdravljenje je v ZDA in v Evropi postalo standaĺđno in priporočeno' Intermediarni odmeľki IFN cĺ so bili pľe- izkušani v veliki ľandomizirani klinični ľaz- iskavi faze III (EORTC 18952) in kažejo na učinkovitost IFN pri bolnikih stadija IIB-III. Zal pa ľaziskava ni izkazala za statistično značilno (7,2 % povečanje sĺednjega inter- v ala br ez b olezni; 5, 4o/o p ov ečanj e sľednj e ga preživetja).8 opravljene so bile tudi številne dľuge raziskave z IFN cĺ v nizkih odmeĺkih pľi bolnikih stadija II in III, ki pa niso pokazale nobenih prednosti za podaljšanje prežive- tja.3,9 Nekoliko boljši so rezultati pľi bol- nikih stadija III. IFN cĺ v nizkíh odmerkih niso vplivali na celokupno pľeživetje. Nekaj vpliva je bilo na čas do pľogľesa bolezni, a veliko manj kot IFN cr v visokih odmeľkih. Med številnimi ľaziskavami z IFN cĺ v nizkih odmerkih je le avstrijska ľaziskava MMCG pokazala statistično značilno dobľobit pľi 24-mesečnem obdobju do napredovanja bolezni pri bolnikih zdravljenih z IFN cĺ v nizkih odmerkih v pľimerjavi s kontrolno skupino.e Za dopolnilno zdravljenje melanoma so preizkušali tudi številne vakcine, tako po- livalentne kot tudi alogene. Vendar do se- daj nobeno izmedzdravljenj z vakcinami ni izboljšalo preživetja, zato jiln niso uvľstili v standaľdno zdľavljenje. Kontraindikacije za zdĺavljenje z IFN Kontĺaindikaci1e za zdravljenje z IFN cr v visokih odmeľkih so miokardni infaľkt, srčna aritmija, pľeeksistentna jetľna okva- ľa, okvara centľalnega živčnega sistema in ľesna psihiatrična obolenja. Neželeni učinki zdĺav|jenja z IFN cr Neželeni učinki zdrav|jenja z IFN cĺ so splo- šno slabo počutje, gripozni sindľom (bo- lečine v mišicah, kosteh, povišana telesna tempeľatura, mt zlica, tresenj e), slabost, ne- pľavilnosti v delovanju jeteľ, neutľopenija, psihiatĺični simptomi vključno z depľesijo, nepľavilnosti v delovanju ščitnice. Neželeni učinki so obvladljivi.s Zaključki Za uspešno zdravljenje z dopolnilnim IFN cĺ je potrebna skupina, ki jo sestavlj ajo zdľav- nik onkolog, medicinska sestra, faľmacevt in psihiater/psiholog. Natančno spľemlja- nje bolnika, neželenih učinkov teľ ustľezno ukľepanje s podpoľnim zdravljenjem in pľilagajanjem odmeľka IFN cĺ, omogočajo izvedbo zdravljenja, ki je učinkovito, ob tem pa zagotavljajo tudi zadovoljivo kako- vost življenja. Kiľuĺgija ostaja poglaviten način zdra- vljenja bolnikov z omejenim melanomom, vendar pa dopolnilno zdľavljenje z IFN cr v visokih odmerkih podaljša čas do pono- vitve bolezni in celokupno pľeživetje pľi bolnikih z visokim tveganjem za ponovitev melanoma. Zdravljenje je učinkovito, neže- leni učniki pa so obvladljivi, zaradi česar ga pľiporočamo kot doktľinaľno standardno zđravljenje za bolnike z melanomom stadi- ja IIB-III. Ocuirk J / Dopolnilno sistemsko zdraz;ljenje melanoma s45 Literatuľa 1. Ba]ch CM' Soong S-J, Geĺshenwald JE, Thompson JĘ Reintgen DS, Cascinelli N, et al. Pĺognostic ŕactoľs analysis oÍ 17,600 melanoma patients: validation of the Amarican Committee on Canceĺ malanoma staging sistem. J Clin oncoĺ 200L; 19 3622-34. 2. Balch CM, Buzaid AC, Soong S-J, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, et ai. Final version of the Amaĺican Committee on Cancer staging sistem Íor cutaneus melanoma. J Clin Oncol 2001,;19: 3653- 68. 3. Sondak VK. Use oí adjuvant theĺapy in cutaneous melanoma. Expeľt Rea Anticancer Theľ 200"l;'L3: 421-6. 4. Andeľson CM, Buzaid AC, Legha SS. Systemic tleatment Íor advanced cutaneous melanoma. Oncology (Huntingt) 1995 ; 9 : 1149-58. 5. Wagneĺ JD, Goľdon MS' Chuang TY Coleman JJ 3ĺd. Cuľĺent theľapy of cutaneous melanoma. Plast Reconst Surg 2000; 105(5): 1774-99. 6. Kirkwood JM' Strawdeľman MH' Eĺnstofŕ MS' Smith TJ, Boľden EC, Blum RH. Inteľferon cĺ - 2b adjuvant theľapyof high ĺisk ľesected cutaneous melanoma: the Easteľen Coopeĺative Group trial E 1684. J Clin Oncol1996;!4:7-17. 7. Kiĺkwoođ JM, Manola J, Ibĺahim J' Sondak V Ernstoff MS, Rao U; Easteľn Coopeĺative oncology Group. A poled analyses of Easteren Coopeĺative Oncology Group and inteľgĺoup tĺials of adjuvant high-dose interferon foľ melanoma. Clin Cąncer Res 2004;10:1,670-7 8. Eggeĺmont AMM, Suciu S, Ruka W, MacKie R, Testori A, Kĺuit W, et al. Update of EORTC mela- noma tľials. Final ĺesults of the EoRTC melanoma gĺoup tľials: EORTC 18951 in stage IV and EoRTC 18952 in stage IIB-III. Melanoma Res Ż004;14:. A11'. 9. Pehambeľgeĺ H, Soyer HĘ Steiner A, Kofler R, Bindeĺ M, Mischeľ Ę et al'Adjuvant inteľfeĺon alfa-2a tĺeatment in ľesected pĺimary stage II cuta' neus melanoma . J Clin Oncol '1,998; 16: 1425-9. Rądiol oncol 2007; 4l'(Suppl 1'): S43-S45. Radiol Oncol 2007; 4l(Suppl 1,): 546'552. S i stemsko zdr avlj enj e meta stat ske ga melanoma Maľtina Rebeľšek Sektor za internistično onkologijo, onkološki inštitut Ęubljana, Ljubljana, Sloaenija Izhodišča. Incidenca melanoma naľaščą, z Ąo pa tudi umrĘiaost. Metastątski melanom je neozdraaljioa bolezen, kljub zdraaljenju je prežizletje bolnikozl kľatko. Različne sheme zdraaljenja s kombinacijami samih citostntikoa in s kombinacijami citostatikoa z imunoterapijo so daĺe ĺleč odgoaoroa na zdrauljenje kot cito- statiki a monoterapiji. Vendar pa niso podaljšale prežiaeĘe bolnikoa, aeč je bilo tudi neželenih učinkoĺl' Zaključki. Citostatik dakąrbazin ĺ: łnonoterapiji ostaja stąndardno zdraaĘenje bolnikoĺl z metastątskim melanomom. KIj u čn e b e s e d e : m eI ąn om, sist emsko zdr aaĘ enj e, dak arb azin Uvod Incidenca melanoma v svetu kot tudi v Sloveniji narašča bolj kot pľi kateremkoli drugem raku, źal pa narašča tudi umrlji- vost. V zgodnjih stadijih je melanom ozdra- vljiv, metastatski melanom pa je še vedno neozdravljiva bolezen s smrtnim izidom, saj še vedno nimamo na voljo učinkovitega zdravljenja napľedovale bolezni. Sistemsko zdravljenje je pri melanomu v napredo- vali obliki malo učinkovito. Po podatkih iz literatuľe je objektivnih odgovoľov na zdľavljenje pľi pľibližno 20% bolnikov s popolnim odgovoľom le pri majhni skupini bolnikov, sľednje pĺeživetje bolnikov pa je 6 do 9 mesecev.l Nas1ov avtorja: asist. mag. Martina Reberšek, dĺ. med., Sektoľ za inteĺnístično onkologijo, onkološki inštitut Ljubljana' Zaloška 2, SI- 1000 Ljubljana, Slovenija; Elektĺonska pošta: mrebeĺsek@onko-í.si Sistemsko zdĺavljenje Za sistemsko zdĺavljenje metastatskega me- lanoma so pľoučevali sistemsko kemotera- pijo in imunoteľapijo v monoteĺapiji in v različnih kombinacijah.l Najpogosteje so proučevali citostatike, kot so dakaľbazin, te- mozolomid, cisplatiry kaľboplatin, pľepaľati nitrozauľeje, taksani, vindezin, vinblastin, v imunoteľapiji pa interlevkin-2 in interfeľon alfa. Pľoučevali pa so tudi nova tarčnazdta- vila, kot so sorafenib, oblimersen in dľugi. Sist emska kemo t er ap ij a a ffi onot er ąpiji Najučinkovitejši citostatik v monoteľapiji za zdľavljenje metastatskega melanoma je še vedno dąkąrbązin. Z njim dosežemo objektiv- ni odgovoľ na zdravljenje v 8 do Z}%,vendar v večini so to samo delni odgovori, srednje trajanje ođgovoľa pa je 4 do 6 mesecev v manj kot 5% so dosegli popolni odgor'oľ.z-8 Manj kot 2% bolnikov preživi 6 let. Cepľav je dakaľbazin edini citostatik, ki ga je FDA odobľila za zdraýenje metastatskega me- Ianoma, pa nobena klinična taziskava Íaze III ni dokazala pomembno daljšega pľežĹ vetja z zdravljenjem z dakarbazinom v pľĹ meľjavi z dobľim podpoľnim zdľavljenjem. Zdravljenje z dakarbazinom bolniki dobro pľenašajo, najpogostejša neželena učinka sta slabost in bruhanje, ki pa sta s sodobno antiemetično teľapijo obvladljiva. Manj po- gosta je zavoĺa kostnega Ínozga. Izpadan1e las in utľujenost sta redka. Bolniki pľeje- majo zđravl1enje ambulantno, običajno na 3 tedne, kaľ je tudi ugodno za bolnike. Temozolomid je analog dakarbazina, ki se pľi fiziološkempH kemično pretvori v aktiv- ni metabolit dakarbazina, MTIC. Pľednost temozolomida je, da je v obliki tablet in da prehaja skozi krvno-možgansko pľegľado, zaradi česar je FDA odobľila temozolomid za zdt av|jenje nekaterih pľimaľnih moźgan- skih tumoľjev. V klinični raziskavi Íaze III, v kateľo so bili vključeni bolniki brez mo- žganskih metastaz| temozolomid v pľimer' javi z dakarbazinom ni pomembno izbolj- šaI srednjega pľeživetja (7,7 meseca ĺls. 6,4 meseca) in srednjega časa do napľedovanja bolezni (1,9 meseca as. 1,5 meseca), manj pogosto pa je bilo napredovanje bolezni v centralni živčni sistem.a Cisplatin in kaľboplatin sta srednje učinko- vita v monoterapiji pľi bolnikih z metastat- skim melanomom. S cisplatinom so dosegli objektivni odgovoľ v 15% s kľatkim srednjim trajanjem 3 mesece.1-1o Rezultati ľaziskav po- sameznih zdľavstvenih ustanov kažejo, da je učinkovitost cisplatina odvisna od doze. Pľi zdravljenju s kaľboplatinom so dosegli odgo- vor v 19"Á.11Glede na ĺezultate predkliničnih ĺaziskav so v klinični ľaziskavi faze II pĺi 10 bolnikih po pľedhodno neučinkoviti kemo- terapiji pľoučevali tudi učinkovitost analoga platine tľetje generacije, oksaliplatina, ven- daľ niso dobili objektivnega odgovoľa.12 Analogĺ nitrozaureje, karmustin, lomustin (CCNU) in semustin (metil- CCNU) so v monoterapiji učinkoviti v 13 do 18% bol- nikov. Pľehajajo skozi krvno-možgansko Reberšek M / Sistensko zdľauljenje ĺltetastatskega nlelalołnĺl s47 pľegľado, vendar v standaľdnih dozah niso učinkoviti za zdravljenje možganskih me- tastaz melanoma'l3 Najpogostejši neželeni učinek je podaljšana zavoÍa kostnega mo- zga. Najučinkovitejši analog nitrozaureje je fotemustin, njegovo učinkovitost pri zđra- vljenju metastatskega melanoma so prouče- vali v petih kliničnih ľaziskavah 1ur" 11'1'a'18 Pľi 351 bolnikih so dosegli odgovoľe v 20 do 25o/o, popolnih odgovorov je bilo 5 do 8%. Vinka ąIkąloidi, predvsem vindezin in vinblastin, so učinkoviti pri 14% bolnikov, tąksĺłni pa v L6 do 17%.^19-22 Nobenega od teh citostatikov niso proučevali v monoteľapiji v kliničnih raziskavi ÍazeIII, glede na ľezul- tate kliničnih raziskav ÍazeII pa ni pľičako- vati višjega odstotka odgovora v primerjavi z dakarbazinom V monoteľapiji. Kombinir ann sist emska kemo t er ap ij a Glede na učinkovitost citostatikov v mono- terapiji so v kliničnih raziskavah pľoučevali kombinacije več citostatikov. Tudi kombĹ nacije dveh citostatikov, dakarbazina zvin- ka alkaloidom, nitrozauľejo ali deľivatom platine so dale odgovoľ v 10 do 20%,kar da- je tudi zdľavljenje s samim dakarbazinom. Tako so pľoučevali kombinacije 3 a|i 4 zdta- vil' Klinične raziskave faze II posameznih zdĺavstvenih ustanov s kombinacijami 3 ali 4 zđravll so dale odgovoľ v 30 do 50%.23-27 Najpogosteje so upoľabili kombinacije 3 zdravil, cisplatina, vinblastina in dakar- bazina (CW) ter cisplatina, dakarbazina, karmustina in tamoksifena (Dortmouthou režim). Pľi zdravljenju po shemi CVD so do- segli odgovot v 40%, od tega je bilo 4oÄ po- polnih odgovoľov, sľednje trajanje odgovo- rov pa je bilo 9 mesecev.2s V randomizirani raziskavi, v kateľo so vključili 150 bolnikov, so s kombinacijo CVD dosegli odgovor na zdľavljenje v 19% v primeľjavi s 14% odgovoľov na dakaľbazin v monoterapiji. Razlike v trajanju odgovorov in v pľeživetju ni bi1o.29 Pĺi zdľavljenju 141 bolnikov po Radiol Oncol 2007; l(Suppl 1): 546-552. s48 Dortmouthovem ľežimu so dosegli odgovoľ na zdravljenje v 46%,16 je bilo popolnih odgovorov in 49 delnih odgovorov, sľednje trajanje odgovoľov je bilo 7 mesecev.30 Primerjali so tudi učinkovitost same kombinirane kemoteľapije s kombinirano kemoteľapijo in hoľmonsko teľapijo s ta- moksifenom. Dosegli so odgovoľ v 30% pľi dodatku tamoksifena in v 21% v skupini bľez tamoks1Íena, bľez značilno pomembne razlike (p=0.33)'31 V skupini s samo kom- biniľano kemoterapijo je bilo več popolnih odgovoľov, v skupini s tamoksifenom pa je bilo več delnih odgovoĺov. Med spoloma ni bi7o razlLk, pĺav tako ni bilo razlike v času do napredovanja bolezni in celostnem pľe- źivetju. V ľandomiziľani raziskavi faze III so pľimeľjali učinkovitost kombiniľane terapije po Dortmouthovem ľežimu in dakaľbazina v monoteľapiji.32 Vključenih je bilo 240 bolnĹ kov. S kombiniľano terapijo so dosegli odgo- voľ v18,57", z dakarbazinom pa V 10,2"/o,ven- dar brez pomembno značilne razlLke (p=0,9) , prav tako je ni bilo v sľednjem pľeživetju. Pľí kombiniľani terapiji je bilo značilno več ne- želenih učinkov predvsem zavoÍe kostnega moz1a/ slabosti, bruhanja in utľujenosti' Glede na rezultate kliničnih ľaziskav s kombinirano teľapijo še vedno ne moĺemo zaključiti' da je kombiniľano zdravljenje učinkovitejše od zdravljenje z dakarbazi- nom ali s temozolomidom v monoteľapiji pri metastatskem melanomu. Sistemska kemoterapija o kombinaciji z imunoteľ apij o in hoľmonsko ter apij o Tudi kombiniľano zdravlienje s citostatiki in imunoteľapijo teĺ v kombinaciji s hoľmon- sko teľapijo je dalo več odgovoľov na zdľa- vljenje kot citostatiki v monoteľapiji. Tako so z dakaľbazinom v kombinaciji s tamoksi- fenom dosegli več odgovorov na zđľavljenje in daljše sľednje preživetje bolnikov kot s samim dakaľbazinom'33 Podobno so tudi v manjši ľaziskavi Íaze II s kombiniranim Rądiol oncol 2007; 41(Suppl 1): 546-552. Rebeľšek M / Sistemsko zdľazlljenje metastatskega meląnomĺł zdravljenjem z dakarbazinom in z interfero- nom cĺ2b dosegli več delnih in popolnih od- govorov na zdľavljenje kot z dakarbazinom v monoterapiji.3a Čepľav so manjše ľaziskave ÍazeII pokazale večjo učinkovitost zdľavlje- nja s kombiniľano teĺapijo, pa meta- analiza šestih objavlj enih randomi zfu ani}l. ľaziskav, v katere je bilo vključenih skupno 912 bol- nikov ki so prejemali kemoterapijo ali ke- moteľapijo v kombinaciji z imunoteľapijo s ali bľez tamoksifena, ni pokazala ľazlike v pľeživetju in učinkovitosti zdravljenja med temi skupinami.3s Tudi s talidomidom v dnevnih odmerkih v kombinaciji s temozolomidom so dose- gli višji odstotek objektivnih odgovorov (32%) kot s temozolomidom v monoterapiji. Vendaĺ pa bodo potrebne raziskave ÍazeIIl ali večja raziskava faze II s sodelovanjem več zdravstvenih ustanov, s kateĺo bomo lahko opľedelili vlogo talidomida v zdta- vlj enju metastatskega melanoma.36 Kombiniľano zdravljenie s kemotera- pijo v kombinaciji z interferonom a2b in interleakinom-2 je bilo učinkovitejše v pľi- meľjavi s Samo kemoteľapijo, z odgovoľom na zdľavljenje v 40 do 60%, v 10% so dose- gli popolne odgovoľe na zdrav\jenje.37'39 Dolgotrajnejše remisije, več kot pet let, so dosegli pľi 5 do 10% bolnikov. Dve meta- analizi kliničnih ľaziskav v katerih so bili bolniki zdľavljeni s kemoterapijo, imuno- teľapijo ali kombinacijo, sta pokazali po- membno višji odstotek odgovoľov na kom- biniľano zdľavljenje, vendaľ pa statistično značilne ľaz|1ke v pľeživetju bolnikov međ skupinami ni bi1o.39,a0 Tako kombiniľanega zdľavljenja z imunoteľapijo pľi bolnikih z metastatskim melanomom ne pľiporočamo izven kliničnih ľaziskav. Sistemska kemoterapija a kombinaciji s taľčnimi zdľaaili Tudi pľi metastatskem melanomu so pro- učevali učinkovitost taľčnih zdľavil, ki so usmerjena na mehanizme aPoptoze, razIič- ne proteinske kinaze in na napake na mole- kulaľnem nivoju, kot so metilacija APAF-1 gena, povečana ekspresijaBcl-2 in kaspaze 1, aktiviľane mutacije BRAF gena.al Soľafenib je mala molekula, ki se ve- že na vezalna mesta za adenozin tľifosfat in tako inhibira vrsto proteinskih kinaz z blokado ľeceptoľja za c-RAF, ľeceptoľ 2 za žLlni endotelijski rastni faktor, receptor p za trombocitni ľastni faktoľ, p38, fit-3 in c-kit. Predklinične ľaziskave so bile obe- tajoče. Tako so v klinični ruziskavi Íaze I s sorafenibom v monoterapiji določili ma_ ksimalno tolerančno dozo 400 mg dvakľat dnevno, najpogostejši neželeni učinki so bili gastrointestinalni (dľiska), koźni (izpu- ščaj, sindĺom ľoka-noga) in utľujenost.a2 V kliničnih raziskavah ÍazeIl s soľafenibom v monoteľapiji pa niso dosegli pomembnega izboljšanja, saj ni bilo doseženih objektiv- nih odgovorov na zdľavljenje.a3 obetavnejši so ľezultati klinične raziskave faze I/II, ko so s kombiniľanim zdravljenjem s kemote- rapijo s karboplatinom in paklitakselom in z naraščajočimi dozami soľafeniba pľi 35 bolnikih dosegli objektivni odgovor v 3\%, pti 54oÁ bolnikov pa so dosegli miĺovanje bolezni, ki ie tľaialo več kot 3 mesece.aa Na podlagi teh rezultatov potekata 2 klinični ľaziskavi fazeIII, v katerih primerjajo učin- kovitost kemoterapije s karboplatinom in paklitakselom v kombinaciji s soľafenibom z učinkovitostjo same kombiniľane kemo- teĺapije. V raziskavo so vključeni tako bol- niki, ki so bili že predhodno zdravljeni, in bolniki' ki pĺedhodno še niso bili zdravljeni zarađi metastatske bo7ezni.a5,a6 Poteka tudi randomiziľana klinična raziskava Íaze II s kombiniĺanim zdravljenjem s temozolomi- dom in sorafenibom.aT oblimersen je >antĹBcl-2 antisenseu oli- gonukleotid' Po pređhodnih obetajočih kli- ničnih raziskavah faze I/Il v kombinaciji z dakaľbazinom So v randomiziľani klinični ľaziskavi faze III primerjali učinkovitost Reberšek M / Sistemsko zdĺaaljenje metastatskega meląnoma s49 dakarbazina v kombinaciji z oblimersenom in dakarbazina v monoterapiji. Čep'av po- membnega izboljšanja v celokupnem pre- živetju s kombiniľanem zdľavljenjem niso dosegli, pa so S kombiniľanim zdľavljenjem dosegli večji delež objektivnih odgovorov (11,7% as. 6,8o/o, p=0,0L9), in tudi popolnih odgovoľov, pomembno daljši je bil tudi čas do napredovanjabolezni (p=0,0003). V pod- skupini bolnikov s povišano LDH dvakrat nad normalno vľednostjo pa So dokazali pomembno daljše celostno preživetje pri kombiniranem zdravljenju (p=0,02).48 obetajoče so tudi klinične raziskave faze I/II s protitelesi proti CTLA-4 in humanizira- nim monoklonalnim protitelesom proti uVB3 integrinu, vendaľ pa bo potrebno počakati še na ľezultate kliničnih raziskav fazeIIIza opredelitev njihove vloge v zdľavljenju me- tastatskega melanoma.4e-51 Zaključki Metastatski melanom je še vedno neoz- dľavljiva bolezen, pogosto s kratkim pľežĹ vetjem bolnikov kljub zdravljenju. Čeprav so bile nare;'ene številne ľaziskave s kombĹ nirano terapijo, ostaja dakarbazinv mono- terapij i standaľdno zdľavlj enj e metastatske- ga melanoma z odgovoľom na zdravljenje v 15 do 20% in sľednjim trajanjem odgovora 4 mesece. Analog dakarbazina, temozolomid je podobno učinkovit kot đakarbazin' Pľi upo- ľabi temozolomida pa je manj napredova- nja bolezni v centralni živčni sistem, vendaľ značilne ľazlike v odgovoľu na zdravljenje in v pľeživetju ľaziskave niso pokazale, za- to ga v ľutinskem zdravljenju ne uporablja- mo. Številne klinične ľaziskave, v katerih so pľoučevali ľazlične citostatike, imuno- teľapijo in novejša tarčna zdtav7la, niso po- kazale pomembno podaljšanega pľeživetja bolnikov in v večini kliničnih ľaziskav tudi Radiol Oncol 2007;41-(Suppl 1): 546-552 s50 ne pomembno višjega odstotka ođgovora na zdravljenje. Vedno nova spoznanja na mo- lekularnem nivoju in o mehanizrnih zavore imunskega sistema ob napľedovali bolezni pa dajejo upanje, da bomo v prihodnosti s temi spoznanji lahko določili, kdaj in s ka- teľimí zdľavili bomo učinkovitejše zdľavili bolnike z metastatskim melanomom. Liteľafuľa 1. Atkins MB. The tľeatment of metastatic melanoma with chemotherapy and bio1ogics. Curľ opin oncol 1,997;9:205-13. 2. Coates AS, Segelov E. Long term ľesPonse to chemotheľapy in patients with visceĺal metastatic melanoma. Ann Oncol 1994; 5: 249-5'l'. 3. Falkson CI, Ibĺahim J, Kiĺkwoođ JM, Coates AS, Atkins MB' Blum RH. Phase III tĺia1 oŕ dacaĺbazine veĺsus dacaĺbazine with tamoxifen veľsus dacaĺ- bazine with inteľferon alfa-2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Coopeľative Oncology Group study../ Cllĺl Oncol L998; 16: 1743-51'. 4. Middleton M, Gĺob J, Aaĺonson N, Fierlbeck G, Tilgen Ę Seiter S' et al. Ranđomized phase III study of temozolomide versus dacaĺbazine in the tľeatment of patients with advanced metastatic maligrrant melanoma. J Clin Oncol 2000; 18: 158- 66. 5. Avĺil MĘ Aamdal S, Gľob JJ, Hauschild A, Mohĺ Ł Boneĺandi JJ, et al. Fotemustine compared with da- carbazine in patients with disseminated malignant melanoma: a phase II study. J Clin Oncol2004;22:. 1118-25. 6. Bedikian AY Millward M, Pehambergeĺ H, Conry R, Gore M, Trefzer U, et al. Bcl-2 antisense (obli- meĺsen sodium) plus dacaĺbazine in patients with advanced metanoma: the Oblimersen Melanoma Study Group. J Clin Oncol 2006; 242 4738-45. 7. Eggeĺmont AMM, Kiľkwood JM. Re-evaluating of the ĺole of dacaĺbazine in metastatic melanoma: what have we learned in 30 yeaĺs? Euľ J Cancer 2004; 40:1825-36. 8. Bafaloukos D, Aľavantinos G, Fountzilas G, Stathopoulos G, Gogas H, Samonis G, et al. Docetaxel in combination with dacaĺbazine (DTIC) in patients with advanced melanoma: a phase II study of the Hellenic Cooperative Oncology cĺoĺp. oncology 2002;63:. 333-7- Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): 546-552. Reberšek M / Sisteĺnsko zdľaaljenje metastatskega melanoma 9. Kirkwood JM, Agaĺwala S. Systemic cytotoxic and biologic theĺapy oÍ melanoma. In: DeVita Vl Hellman S, Rosenberg SA, eđitors. PPo Updates' Vol 7. Philadelphia: Lippincotf 1993:1. 10' G]oveľ D, Ibľahim J, Kiĺkwood J' Glick J, Kaĺp D, Stewaĺt J, et aI. Phase II randomized tĺial oŕ cisplatin and \NR'2721' veľsus cisplatin alone foĺ metastatic melanoma: an Eastern Coopeĺative oncology Gľoup Study (E1686). Melanoma Res 2003;13: 619-Ż6' 11. Evans LM, Caspeľ ES, Rosenbluth R. Participating community oncolo5l pľogľam investigatoĺs: phase II trial of carboplatin in advanced malignant mela- noma. Cancer Treat Rep 1987:71:.171'-2. 1'2. Lutzky J, Nunez Y, Gĺaham P A phase II tľial of oxaliplatin in patients with advanced melanoma. 2006 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post- meeting Edition). J CIin Oncol 2006; 24(Supp1): 18S. Abstĺact 18016. 13. Boaziz C, Breau JL' Moĺere JĘ Isĺaél L. Bľain me- tastases of malignant melanoma. [French]. Błll Cancer 199L ; 7 8: 347 -53. 14. Jacquillat C, Khayat D, Banzet Ę Weil M, Fumoleau Ę Avľil MF, et al. Final ĺepoĺt of the French mul- ticentľic phase II study oŕ the nitĺosuĺea fotemu- stine in 153 evaluable patients with disseminated maligĺrant melanoma including patients with ceĺe- bral metastases. Cancer 1990; 66:.1873-8. 15. Calabĺesi Ę Aapĺo M, Becquart D, Dirix L, Wils J, Aĺdizzoni A, et al. Multicenteĺ phase II tľial of the single fotemustine in patients with advanced malignant melanoma. Ann Oncol "1991'; 2: 377-8. 16. Retsas S. Inteĺnational phase II clinical study of 510036 (fotemustine) as single agent by intľaveno- us administration in tÍeatment of metastatic ma- lignant melanoma. ConÍiĺmatory study in Gĺeat Bĺitain. Data fľom Servier Internal Repoĺt NP 1478, Fľance. 17. Kleebeĺg UR, Engel E, Israels Ę Tilgen W, Kennes C, Géľaĺd B, et al. Palliative theĺapy of melanoma patients \i/ith fotemustine. Inverse relationship be- tvr'een tumouÍ load and tÍeatment effectiveness. A multicenteĺ phase II tria1 of the EoRTC Melanoma Cooperative Gľoup (MCG). Melanoma Res \995;5z 195-Ż00' 18. Scha11ĺeuteĺ KU, Wenzel E' Bĺassow FĘ Beĺgeľ J, Breitbart EĘ Teichmann W. Positive phase II study in the treatment of advanced malignant melanoma with fotemustĹne. Canceĺ Chemother Ph ąľ macol 1'9 91' ; 29 : 167 -71'. 19. Quagliana JM, Stephens RL, Bakeľ LH' Costanzi JJ. Vindesine in patients \ /ith metastatic malignant melanoma: a Southwest oncology Gĺoup study. / Clin Oncol 1984; 4: 316-9. 2l.Einzig AI, Hochster H, Wiernik PH, Trump DL, Dutcher JĘ Gaĺowski E, et al. A phase II study of Taxol in patients with malignant melanoma. Inoesŕ New Dľugs 1991; 9: 59-64. 21. Bedikian AY Weiss GR, Legha SS, Buľľis HA 3rd, Eckaľdt JĘ Jenkins f, et al. Phase II tĺial of docetaxel in patients with advanced cutaneous malignant melanoma previously untľeated with chemotheĺapy. / Clin oncol 1995; |3: 2859-99. 22. Aamđal S, Wolff I, Kaplan S' Paridaens R, Keľgeľ J' Schachteľ J, et al. Docetaxel (Taxotere) in advan- ced malignant melanoma: a phase II study oŕ the EORTC Early Clinical Tľials Group. Eur J Cancer 1994;30A2 1061-4. 23. Costanza M, Nathanson L, Schoenfeld D, Wo]teľ J, Colsky J, Regelson W, et al. Results with methyl- CCNU and DTIC in metastatic melanoma. Canceľ 1997; 40:1010-5. 24. AvĺiI MĘ Bonneteĺĺe J, Delaunay M, Gĺosshans E, Fumoleua Ę Isĺael L, et al. Combination che_ motheĺapy of dacaĺbazine and fotemustine in disseminated malignant melanoma. Expeĺience of the French Study Group. Cąncer Chemotheľ P h ĺł r m a c o l 1'990 ; 27 : 81 -4. 25. Costanzi J|, Vaitkevicius VK, Quagliana JM, Hoogstraten B, Coltman CA Jr, Delaney FC. Combination chemotherapy foľ disseminated ma- lignant melanoma' Cąnceĺ 1975; 35: 342-6. 26. Fletcheĺ WS, Gľeen S, F1etcher JĘ Dana B, Jewell Ę Townsend RA. Eva1uation of cis-platinum and DTIC combination chemotheĺapy in disseminated melanoma. A Southwest Oncology Gľoup Study. Am J Clin Oncol 1.988; !'1,: 589-93. 27. YotobioÍ DA, Saľli Ę Falkson G. Combination chemotherapy with dacaľbazine and vindesine in the treatment of metastatic malignant melanoma. Cancer Treat Rep 1986;70: 927-8. 28. Legha SS, Ring S, Papadopoulos N, Plageĺ C, Chawla S, Benjamin R. A pĺospective eva]uation of a tĺiple-dĺug ĺegimen containing cisplatin, vinbla- stine and DTIC (CVD) foĺ metastatic melanoma. Cancer 1989 ; 64: 2024-9. 29. Bĺzaid AC, Legha SS, Winn Ę et al. Cicplatin (C), vinblastine (V), and dacarbazine (D) (CVD) versus đacaľbazine alone in metastatic melanoma: preli- minaľy ľesults of a phase II Canceľ Community oncology Pĺogľam (CCoP) tĺial. [Abstľact]. Proc Am Soc CIin Oncol 1993; 12: 389a. ssl 30. Lattanzi SC, Tosteson T Chertoff J, Mauĺer LH, O'Donnell J, LeMaĺbre PJ, et al. Dacarbazine, cisplatin and carmustine, with or without tamoxi- fen, foĺ metastatic melanoma: S'yeaĺ follow-up. Meląnomą Res 1'995;5: 365-9' 31' Rusthoven JJ' Quiĺt IC, Iscoe NA, McCul]och PB' James KĘ Lohmann RC, et al. Randomized, double-blind placebo-controlled trial comparing the ĺesponse ĺates of carmustine, dacaľbazine and cisplatin v/ith and without tamoxifen in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1996;14: 2083-90. 32. Chapman PB, Einhoľn LH, Meyers ML, Saxman S, Destro AN, Panageas KS, et al. Phase III mul- ticenteť ĺandomized trial of Daľtmouth Íegimen veĺsus dacarbazine in patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol L999; 17:2745-61. 33. Cocconi G, Bella M, Calabresi Ę Tonato M, Canaletti R, Boni C, et al. Tľeatment of metastatic malignant melanoma with dacaĺbazine plus ta- moxifen. N Engl J Med 1992;327l.516-23. 34. Falkson CI, Falkson G, Falkson HC. Impĺoved Íesults v/ith the addition oŕ interferon a|Ía-2b to dacaĺbazine in the treatment of patients with me- tastatic malignant melanoma.,f Clin Oncol 1991,; 9z 1403-8. 35. Lens MB, Relman T, Husain AF. Use of tamoxi- fen in the tľeatment of malignant melanoma. Systematic review and metaanalysis of randomi- zed controlled trja|' Canceľ 2003; 98: 1355-61'. 36. Hwu WJ, Kĺown SE, Menell JH' Panageas KS, Meĺreil J' Lamb LA, et al. Phase II study oŕ temo- zolomide plus thalidomide for the treatment of metastatic melanoma. I Clin Oncol 2003;2'1.:3351.- 6. 37. Legha SS, Ring S, Eton o, Bedikian A, Buzaiđ AC, Plager C, et al. Development oĺ a biochemotherapy regimen with concuĺĺent administration of cispla- tin' vinblastine, dacatbazine, interfeľon alía, and inteľleukin-2 for patients with metastatic melano- ma. J Clin Oncol'1998;16:1752-9. 38. o'Day S, Gammon G, Boasberg Ę Martin MA, Kĺistedja TS, Guo M, et al. Advantages of con- curĺent biochemotherapy modified by decĺescen- đo interleukin-2, gĺanulocyte colony-stimulating factoľ and tamoxifen foľ patients with metastatic melanoma.,f Clin Oncol 1.999; !7: 2752-61.. 39. Allen IE, Kupelnick B' Kumashiĺo M. Efficacy of interleukin-2 in the treatment of metastatic melanoma - systematic review and meta-analysis. Cąncer Ther 1'998;']': 1"68-73. Radiol Oncol 2007;41(Suppl 1): 546-552. Reberšek M / Sistenlsko zĺlrcoljenje metastntskega ffielanoma s52 40. Eton O, Legha SS, Bedikian AY Lee JJ, Buzaid AC, Hodges C, et al. Sequentia1 biochemotheľapy veĺsus chemotheľapy foĺ metastatic melanoma.: results fĺom a phase III ĺandomized trial. J Clin Oncol 2002; 20:. 2045-52. 41. Wilhelm SM, Caĺteľ C, Tang L, Wilkie D, McNabola A, RongH, et al. BAY 43-9006 exhibits broad spec- tĺum oĺal antitumoľ activity and targets the RAF/ MEK/ERK pathway and receptor tyľosine kinases involved in tumoľ pĺogľession anđ angiogenesis. Cancer Res 2004; 64:7099-109. 42. Strumberg D, Richly H, Hilgeĺ RA, Schleucheĺ N' Koĺŕee S, Tewes M, et al. Phase I clinical and phaÍ- macokinetic study oÍ the novel Raf kinase and va- sculaĺ endothelial gľowth factoĺ ĺeceptor inhibitoĺ BAY 43-9006 in patients with advanced refractoĺy solid tumoĺs. J Clin oncol2005; 23:. 965-72. 43. Eisen T, Ahmad l Flaheĺty Kl Goĺe M' Kaye S, Maľais R, et al. SoĺaÍenib in advanced melano- ma: a phase II ĺandomised discontinuation trial analysis. Br J Cancer 2006;95.581'-6. 44. Flaheĺty KT, Bĺose M, Schucteľ L, et al' Phase I/II tĺial of BAY 43-9006, caľboplatin (C) and paclitaxel (P) demonstrates pĺeliminary antitumoĺ activity in the expansion cohoľt of patients with meta- static melanoma. 2004 ASCO Annual Meeting Pĺoceedings (Post-meeting Edition). ] Clin oncol 2004; 22(Supp1) : 14S. Abstĺact 7507' 45. Zimpfer Rechneľ C, Hofmann U, Figl Ę Tĺefzeĺ U, Keller I, Hauschild A, et al. Randomized pha- se II study of weekly paclitaxel veĺsus pacli' taxe1 and caľboplatin as second-line theľapy in disseminated melanoma: a multicenteĺ trial of the Deľmatologic Co-opeŤative Oncology Gĺoup (DeCOG). Melanoma Res 2003; 1.3: 531-6 - 46. Hodi FS, Soiffeĺ RJ, Clark J, Finkelstein DM, Haluska FG. Phase II study of paclitaxel and caĺ- boplatin foĺ maligĺrant melanoma. Am J Clin oncol 2002;252 283-6. 47 Amaĺavadi RK, Schucteĺ LM, Kĺameľ A, et al. Preliminary ľesults of a ľandomized phase II study compaĺing two schedules of temozolomide in combination with soĺafenib in patients with advanced melanoma. 2005 ASCO Annual Meeting Pĺoceedings. J Clin oncol 2006; 24(Suppl): 18S. Abstĺact 8009. 48. Eggeľmont A. Reaching first base in the treatment oŕ metastatíc melanoma [editoĺial]. J Clin oncol 2006;24:4673. Radiol Oncol 2007;41(Suppl 1): 546-552. Reberšek M / Sistemsko zdľaoljenje metastatskega meląnoma 49. Hersh EM, Webeľ J, Powdeĺly J, et al' A phase II' randomized multĹcenteľ study of MDX-010 alone or in combination with dacaĺbazine (DTIC) in stage IV metastatic malignant melanoma. 2004 ASCo Annual Meeting Pĺoceedings (Post-mee- ting Edition). J Clin Oncol 2004; 22(Suppl): 14S. Abstĺact 7511. 50. Fischkoff SA, Hersh E, Webeľ J, et a1. Duĺable ľesponses and long-term pľogĺession-ŕĺee suľvival observed in a phase II study of MDX-010 alone oĺ in combination with dacarbazine (DTIC) in meta- static melanom a. Proc Am Soc Clin Oncol 2005; 23. 7165. Abstract7525. 51. Heĺsey Ę Sosman l, o'Day S, et al. A phase II, randomized, openJabel study evaluating the antitumoĺ activity of MEDI-522, a humanized monoclonal antibody diĺected against the human metastatic melanoma (MM). Proc Am Soc CIin oncol 2005; 23: 71L3. Abstĺact 7507. Rądiol oncol 2007; 41(Suppl 1): S53'S55. Melanom - algoľitmi diagnostike in zdravljenja Maľko Snoj Sektor operatianih dejaanosti, onkološki inštitut Ljubljana, Ljubljana, Sloaenia Izoleček' V prispeoku so pńkazani algorihni diagnostike in zdľaoljena melanoma. KIj učne b e s e d e : melanom, di agn o s tik a, z dr aaĺj enj e Uvod Algorítmi shematično pľikazujejo postop- ke, potľebne v diagnostiki in zdravljenju melanoma. Posamezni postopki diagnostĹ ke in zdĺavljenja so podľobneje opisani v ostalih prispevkih te publikacije. Algoľitmi V Tabeli 1' pľedstavljamo postopek pri raz- vľščanju bolnikov v posamezne stadije. Prikazane so potrebne diagnostične pľeĹ skave in njihovo zapoľedje. V Tabeli 2 predstavljamo postopek pľi bolnikih s stadijem bolezni 0, I in II. Pri teh bolnikih poleg široke ekscizije pľimaĺnega tumoľja, ki je diagnostíčni in hkrati tera- pevtski postopek, napravimo tudi biopsijo vaľovalne bezgavke. Ta služi predvsem di- agnostiki, lahko pa je - kadar je varovalna bezgavka pozitivna - tudi del terapevtske obravnave takega bolnika. Bolnike z večjim tveganjem za ponovitev bolezni lahko do- datno zdravimo z interfeľonom. Naslov avtorja: izĺ. pľof' dĺ. Maĺko Snoj, dľ. med. svetniĘ Sektor operativnih dejavnosti, onkološki inštitut Ljubljana' Zaloška 2, SI-1000 Ljubljana, Slovenija; Tel.: +386 1 5879 518; Elektronska pošta: msnoj@onko-i.si V Tabeli 3 prikazujemo postopek pri bolnikih s stadijem III. Pri teh bolnikih je v ospľedju popolna kiľuľška izpľaznitev prizadete bezgavčne lože, ki ji, odvisno od pľisotnosti oziroma odsotnosti negativnih napovednih kazalcev, sledi dodatno zdra- vljenj e z obsevanj e ali z interÍeronom. V Tabeli 4 predstavljamo postopek pri bolnikih s stadijem IV. Pľi tej skupini bol- nikov se zdľavljenje razlikuje glede na le- go, število in velikost zasevkov. Posamezne možganske metastaze (1-3 manjši zasevki) zdravimo z operucljo ali s ciljanim obseva- njem posamezne lezije (steľeotaktična ľa- diokirurgija). Multiple možganske zasevke zdravimo z obsevanjem cele glave. Dodatek sistemskega zdravljenja je predvsem odvi- sen od splošnega stanja bolnika. Zasevke drugod po telesu zdľavimo z enim od na- slednjih načinov ali njihovo kombinacijo: sistemskím zdľavljenjem, operacijo in z ob- sevanjem. s54 Slloj M / Melanom - algoľitmi diagnostike in zdrauljenja PAToLoŠK| KLlNlcNl KLlNlČNl sTADlJ IZVID PREGLED Tabela 2. Postopek pri melanomu stadija 0, I in II Klinični stadĺ Dĺagnostična obdelava Začetno zdravljenje Dodatno zdravljenje B.V.B. = biopsija vaĺovalne bezgavke IF = inteľfeĺon Radiol Oncol 2007;41(Suppl 1): 553-555. Sumljivo pigmentno znaÍnenle Biopsija lokalne ln régiona'ĺe bezgavke popolni pľégled kože' druänBka anamneza prégléd Debclina po Broslowu U|céracija Nivo po Clarku Gĺoboki in stranski rob bioprile satelltoza stadł 0 (in sltu) sładij lA (nizka stopnia tvegania) stadij lB' ł| (sr6dnja in visoka stopnja tveganja) $tadij lll (pozillvna varovalna b6?{avka) Stadij lll Stadli lll (lnłranzit zasevki) pozilivne Stadij lV (métastatskD Stadil O Široka ekscizija škoka ekscĺżJa stadü lA Dlagnostlćna obdelava ob simptomlh B.V.B.- Biopsija Vaľovalne b629ávke ? B.V.B. B.V.B. + Nadaljni postopEk stadĺ lll B.V.B.+ Diagnostiöna obdslava ob simpt'omih B.V.B.- stadł lB' Stadij ll ulceracijo za lF ali < 2mm je< B.V.B. ekscĺzija Snoj M / Melanom - algoritmi diagnostike in zdravljenja sss Tabela 3. Postopek pĺi melanomu stadija III stadij Diagnostična obdelava Zaöetno zdravłenje B'V.B. = biopsija vaľovalne bezgavke; KKS = krvna slika; IF = inteĺÍeron; Tabela 4. Postopek pĺi melanomu stadija IV Dodatno zdravljenje $ladii lll B.V.B.+ Rtg pÍsnih organov KK$, jolmi teiil ostale pľeiskavo ob 8imptomih Diäakoĺa bezgavönih loż lF allobeeľłclja Široka ekscizija + DĺsokoiJa bezgavěnih loŻ < 3 om' ali preraěöanjo kapsulo kädarJo zájetih <3 stadĺ llĺ kllnično pozltlvon ostdo pr€iskave ob eimptomlh Biop8ĺJa 3 tanko lglo Rb pÍ8nlh orgaĺov cT môdgnic6 städü lll lnłranslt Blopsija s tanko ĺglo RTG prsnih organov ostale prelskave ob Bĺmptomĺh kĺřurěka sk8cizĺa ě€ mogoěa glceí: -obge\ranje -6lgtem9ko zdravl'eł|e -kollräna perfuzÜa ali ĺĺfÜáJE Stadij Diagnostiěna obdelava Zdravljenje Radiol Oncol 2007; 41(Suppl 1): 553-555. Możga'l8ki zassvki slštem$ko zdrav||onjo an rg8Ôkc||a możganśklh zäBevkov alĺ obsevenle gĺave stadü M Birp6ija 6 tanko ĺ9lo RTo prsnĺh organov LDH ostalě preiôl(Evé ob ďnplomlh (cT, PET, MRr) Bĺoz mo&anskih zaeevkov sistěm5ko zdľavĺ'|enje Beležke