Slovenska pediatrija 2020 | 9 KliniËni primer / Case report Hipoplazija sklenine kot znak avtoimunske poliendokrinopatije-kandidiaze-ektoder- mal ne distrofije − prikaz kliniËnega primera Dental enamel hypoplasia as a presenting sign of autoimmune polyendocrinopathy with candidiasis-ectodermal dystrophy - a case report IzvleËek Avtoimunska poliendokrinopatija s kandidiazo in ektoder- malno distrofijo (APECED) je redka monogenska bolezen, ki jo povzroËajo prirojene patološke genetske spremembe v genu AIRE. Gen AIRE kodira beljakovino avtoimunski regu- lator, ki je vpletena v vzpostavitev imunske tolerance na lastne antigene. Osebe s sindromom APECED lahko razvijejo pestro kliniËno sliko z avtoimunsko prizadetostjo razliËnih tkiv, ektoder- malno distrofijo in specifiËnmi motnjami imunosti, pove- zanimi s prisotnostjo avtoprotiteles proti interferonom in interlevkinom. Za diagnosticiranje bolezni je potrebno izpolnjevanje dveh od treh glavnih meril − kroniËna okuž- ba s kandido, hipoparatiroidizem in Addisonova bolezen. V prispevku predstavljamo bolnico s tem redkim sindromom, pri kateri se je bolezen izrazila najprej s kroniËno gliviËno okužbo nohtov, nato pa z znaËilno prizadetostjo stalnih zob v smislu hipoplazije sklenine. Na osnovi ektodermal- nih znakov smo postavili sum na sindrom APECED, kmalu po potrditvi diagnoze pa smo še pred kliniËnimi znaki ugo- tovili tudi Addisonovo bolezen. Z zgodnjim diagnosticira- njem in zdravljenjem smo lahko prepreËili kliniËno izraženo addisonsko krizo. KljuËne besede: avtoimunska poliendokrinopatija-kan- didiaza-ektodermalna distrofija (APECED), avtoimunska, mukokutana kandidiaza, hipoparatiroidizem, Addisonova bolezen, hipoplazija sklenine. Abstract Autoimmune polyendocrinopathy with candidiasis and ectodermal dystrophy (APECED) is a rare monogenic disor- der caused by pathological genetic alterations in the AIRE gene, which encodes a protein autoimmune regulator, which is implicated in the regulation of immune tolerance to autoantigens. Individuals with the APECED syndrome can develop a diverse clinical picture characterised by organ-specific auto- immune manifestations, ectodermal dystrophy and spe- cific immune defects associated with the development of autoantibodies against interferons and interleukins. The diagnosis of APECED should be considered if two out of three main criteria are present: chronic mucocutaneous can- didiasis, hypoparathyroidism and Addison disease. In the article, the case of a patient with this rare syndrome who presented initially with candidal infection of the nails and then with typical manifestations of enamel hypoplasia of the permanent teeth, is described. On the basis of the ecto - dermal presentation, the clinical suspicion of the APECED syndrome was made, even before the clinical signs of Addi- son’s disease appeared. Early diagnosis and treatment pre- vented the development of an Addisonian crisis. Key words: Autoimmune polyendocrinopathy with can- didiasis and ectodermal dystrophy (APECED), autoimmune, mucocutaneous candidiasis, hypoparathyroidism, Addison’s disease, enamel hypoplasia. Lea Regoršek Vrabec, Tina Leban, Katarina Trebušak Podkrajšek, Nataša Bratina, Sara Bertok, Alenka PavliË, Magdalena Avbelj Stefanija Slovenska pediatrija 1/2020.indd 9 01/04/2020 12:30 10 | Slovenska pediatrija 2020; 27(1) Uvod Avtoimunska poliendokrinopatija-kan- didiaza-ektodermalna distrofija (APE- CED) je redek, monogenski, avtosomno recesivno deden sindrom, ki ga pozna- mo tudi kot avtoimunski poliglandular- ni sindrom tipa 1 (APS 1) (angl. multiple endocrine deficiency tautoimmune candidiasis syndrome, MEDAC) ali Whi- takerov sindrom (1−4). Vzrok bolezni so bialelne patološke spremembe v genu AIRE, ki leži na kromosomu 21q22.3 (5,6) in jih lahko potrdimo z genetsko preiskavo (1−7). V Sloveniji je pojavnost 1/43.000 otrok (7). Beljakovina − avtoimunski regula- tor, ki se prevede in prepiše iz gena AIRE, deluje kot transkripcijski fak- tor in je odgovorna za imunsko tole- ranco na lastne antigene v priželjcu in tudi drugih limfnih tkivih (monoci- tih, dendritiËnih celicah in bezgavkah) (8,9). Sodeluje pri predstavitvi lastnih antigenov limfocitom T, ki še dozo - revajo. Po prepoznavi limfocitov T z lastnimi antigeni so ti nato odstranje- ni, kar imenujemo negativna selekci- ja. V primeru okvare avtoimunskega regulatorja je motena predstavitev doloËenih tkivnospecifiËnih beljakovin v priželjcu, zato ne pride do prepozna - ve in uniËenja avtoreaktivnih limfoci- tov T, kar vodi v številne avtoimunske bolezni (6, 10−12). Do zdaj so odkrili veË tkivnospecifiËnih avtoprotiteles, ki privedejo do avtoimunskega vne- tja endokrinih in drugih organov ali so njegov znak. Tako so dokazali pro- titelesa proti encimom družine citok- rom p450, ki so vpletena v procese steroidogeneze, protitelesa proti kal- cijevim receptorjem v obšËitnicah, pro- titelesa proti inzulinu, protitelesa proti šËitniËni peroksidazi in tiroglobulinu, protitelesa proti intrinziËnemu faktor- ju in parietalnim celicam v želodcu ter protitelesa proti tirozinski hidroksila- zi v lasnih mešiËkih (5,6,10−11,13−14). Za sindrom APECED so znaËilna tudi avtoimunskaprotitelesa proti interfe- ronom in interlevkinom, ki nevtralizi- rajo njihovo delovanje. Protitelesa proti interferonom IFN-α in IFN-ω so patog- nonomiËna za sindrom APECED in bi jih lahko uporabljali pri diagnosticira- nju, saj so prisotna pri bolnikih z APE- CED že pred kliniËnimi znaki (15−17). Protitelesa proti interlevkinom IL-17F, IL-17A in IL-22 so vpletena v zmanjšan imunski odziv na kandido in so pato- fiziološko vpletena v kroniËne gliviËne okužbe pri bolnikih s sindromom APE- CED (13,14,18−21). Prav slednja je pomembna za diagno- zo bolezni, ki temelji na prisotnosti dveh od treh glavnih kliniËnih znakov: (1) kroniËni mukokutani okužbi s kan- dido, ki se pri veËini pojavi do 5. leta starosti, (2) hipoparatiroidizmu in (3) Addisonovi bolezni, ki se izrazita nek- je do 5. desetletja življenja. Ob treh glavnih kliniËnih zapletih lahko sin- drom spremljajo še razliËni znaki ekto- dermalne distrofije in številne druge avtoimunske bolezni endokrinih in drugih organov, kot so avtoimunski hepatitis, sladkorna bolezen, hipotiro- idizem, perniciozna anemija, kroniËni atrofiËni gastritis, hipergonadotropni hipogonadizem, tubolointersticijski nefritis, avtoimunski bronhiolitis in bronhiektazije, limfocitni hipofizitis in slabše delovanje hipofize, ki se kaže SLIKA 1. MENJALNO ZOBOVJE PRI 5 LET IN 8 MESECEV STARI DEKLICI Z ZABARVANIMI IN HIPOPLA - STI»NIMI IZRA©»AJO»IMI SEKALCI. FIGURE 1. DECIDUOUS TEETH OF A 5-y EAR-8-MONTH-OLD GIRL WITH DISCOLOURED AND Hy PO- PLASTIC PERMANENT INSCISORS. Slovenska pediatrija 1/2020.indd 10 01/04/2020 12:30 Slovenska pediatrija 2020 | 11 s pomanjkanjem hormonov hipofize (npr. rastnega hormona, centralnega diabetesa insipidusa) (1−4,18). Med znaki ektodermalne distrofije so pogosti hipoplazija sklenine, vitiligo, keratitis, alopecija, nohtna distrofija in kalcinoza timpanalne membrane. Med temi so vitiligo, keratitis in alope - cija avtoimunskega izvora (5,31), avto- imunsko povzroËena bi lahko bila tudi hipoplazija sklenine (22), medtem ko je prizadetost nohtov posledica oniho- mikoze (23). Za sindrom sta znaËilna izrazito variabil- na kliniËna slika in nepredvidljiv potek (1−3,24). V prispevku opisujemo kliniËni primer deklice, pri kateri smo sum na sindrom APECED postavili na osnovi kroniËne kandidiaze nohtov in hipopla- stiËne sklenine izrašËajoËih stalnih zob. KliniËni primer Zobozdravnik je na PediatriËno klini- ko napotil 6-letno deklico. Deklica je prvi otrok od dveh v družini, v kateri ni podatka o morebitni konsangvinosti. Starši so tudi zanikali avtoimunske bolezni v družini. Pri deklici so se zdra- vstvene težave pojavile v starosti dve leti in se pokazale s spremembami na nohtih prstov rok in nog. Nohti so bili sprva zadebeljeni, rumenkasti in nepravilnih oblik ter so kasneje priËeli odpadati. Z nativno mikološko kulturo nohtov smo potrdili gliviËno okužbo z glivama Candida albicans in Candi- da parapsilosis. ProtigliviËno zdravlje- nje je trajalo 2 leti, najprej lokalno z terbinafinom in klotrimazolom, nato še sistemsko z terbinafinom in s flu- konazolom. Po zdravljenju se je stanje nohtov izboljšalo. že v starosti 4 let so deklici priËeli izpadati mleËni zobje in izrašËati stalni zobje. IzrašËajoËi prvi stalni koËniki in stalni sekalci so imeli hipoplastiËno, rumenoobarvano skle- nino (Slika 1). Na ortopantomogramskem rentgen- skem posnetku ob prvem obisku dekli- ce na Stomatološki kliniki v starosti 5 let in 8 mesecev smo videli razvojne okva- re sklenine kron vseh stalnih sekalcev, prvih stalnih koËnikov in tudi približno polovice zobnih kron zobnih zametkov vseh štirih podoËnikov (Slika 2). PreobËutljive hipoplastiËne zobe smo sprva zaËasno oskrbeli s steklasti - mi cementi in fluoridnimi premazi, po zakljuËeni izrasti teh zob pa zob - ne krone dogradili s kompoziti ali jih oskrbeli s fiksno protetiko. Na osno- vi kliniËne slike zob in gliviËnih okužb smo postavili sum na sidrom APECED in deklico napotili na PediatriËno kli- niko. Splošni kliniËni pregled ni poka- zal posebnosti. Po protigliviËnem zdravljenju se je stanje nohtov izbolj- šalo (Slika 3). V starosti 6 let je bila glukokortikoi- dna funkcija glede na laboratorijske vrednosti še primerna (ACTH 10,80 pmol/l, kortizol bazalno 328 nmol/l). Razširjeno ciljno diagnosticiranje Ëez šest mesecev je razkrilo do tedaj kli- niËno nemo Addisonovo bolezen z zmanjšanim delovanjem glukokorti- koidne osi (ACTH bazalno 88,6 pmol/l, bazalna vrednost kortizola 181 nmol/l, po stimulaciji s Synachtenom 250 ug i.m. porast kortizola 439 nmol/l) in SLIKA 2. NA ORTOPANOGRAMSKEM RENTGENSKEM POSNETKU VIDIMO NEUSTREZNO RAZVITO SKLENINO STALNIH SEKALCEV, PODO»NIKOV IN PRVIH STALNIH KO»NIKOV. FIGURE 2. ORTHOPANTOMOGRAM SHOWING INAPPROPRIATE DEVELOPMENT OF THE ENAMEL OF THE PERMANENT INCISORS, CANINES AND MOLARS. SLIKA 3. NOHTI PO ZA»ETKU PROTIGLIVI»NE - GA ZDRAVLJENJA S ©E VIDNIMA RUMEN - KASTIM RAZBARVANJEM IN ZADEBELITVIJO NOHTA SREDNJEGA PRSTA. FIGURE 3. NAILS AFTER ANTIMyCOTIC TREAT- MENT. y ELLOW DISCOLOURATION AND THICK- ENING OF THE NAIL CAN STILL BE SEEN ON THE MIDDLE FINGER. Slovenska pediatrija 1/2020.indd 11 01/04/2020 12:30 12 | Slovenska pediatrija 2020; 27(1) naknadno tudi mineralokortikoidne osi (aldosteron 0,13 nmol/l, plazemska reninska aktivnost 37,1 μg/l/h ob nor- malnem ionogramu). Znak avtoimun- ske patogeneze odpovedi nadledviËnh žlez so bila tudi povišana protitelesa proti encimu 21-hidroksilazi iz naddru- žine citokromov P450 z vrednostjo > 10 U/ml. Uvedli smo nadomestno zdravlje - nje s hidrokortizonom in fludrokor- tizonom. V dosedanjem enoletnem spremljanju bolnice nismo ugotovili dodatnih znakov bolezni. Delovanje obšËitnic je bilo v Ëasu spremljanja bol- nice normalno (intaktni parathormon 23 mmol/l ob normalni ravni serum- skega kalcija). Do priprave prispevka se tudi niso razvili znaki drugih avto- imunskih bolezni. Vrednosti tTG IgA, protiteles proti šËitniËni peroksida- zi in tiroglobolinu ter protiteles, spe- cifiËnih za sladkorno bolezen tipa 1 (anti-GAD65, anti-IA-2, anti-ZnT8) so bile normalne. Genetsko analizo smo opravili s prej opisano metodo (7). Genetska ana- liza je potrdila v literaturi že pozna- no homozigotno mutacijo gena AIRE c.769C>T (https://www.ncbi.nlm.nih. gov/clinvar/variation/68218/), ki se zaradi predËasne prisotnosti zakljuËne- ga kodona prevede v nefunkcionalno beljakovino p.Arg257Ter (5). Starši so se strinjali z genetsko analizo, objavo prispevka in slik ter podpisali potrebna soglasja, odobrena s strani Komisije za medicinsko etiko in v skla- du s Helsinško deklaracijo in Tokijsko deklaracijo. Razpravljanje APECED je redka avtosomno-recesiv- na bolezen zaradi patoloških spre - memb v genu AIRE. V opisanem kliniËnem primeru smo potrdili vari- anto p.Arg257Ter, ki je najpogostejša tako pri bolnikih s sindromom APECED v Sloveniji (alelna pogostost 63,3 %) (25) kot tudi v centralni in severni Evro- pi (26). Na Finskem, kjer je razširjenost bolezni najveËja (1:25.000), je ta vari- anta prisotna celo pri 82 % bolnikov (2). Pri opisani bolnici sta bila do sta- rosti 7 let izražena dva od treh glavnih znakov bolezni APECED (mukokutana kandidiaza in Addisonova bolezen), od drugih znakov bolezni pa še hipoplazi- ja sklenine. Prvi znak bolezni, v njenem primeru kandidiaza nohtov, se je poja- vil v starosti dve leti. Rezultati finske raziskave, ki je vkljuËevala najveËje število bolnikov s sindromom APE - CED, kažejo, da se prvi znaki bolezni pojavljajo z veliko variabilnostjo, v sta - rosti 0,2−18 let, v povpreËju v staros- ti 6,6 leta (1). KliniËna slika bolezni je lahko zelo raznolika tudi med bolniki z enakim genotipom in iz istih družin (1−3,25,27−31). Razlogov kliniËne varia- bilnosti med bolniki z istim genotipom ne poznamo in so morda povezani z drugimi genetskimi ali okoljskimi dejavniki (1). Le pri bolnikih z varianto p.Arg257Ter je razvidna povezava med fenotipom in genotipom, saj je pri njih mukokutana kandidiaza v primerjavi z bolniki z drugimi genetskimi varianta- mi v genu AIRE še pogostejša, Ëeprav je kandidiaza tudi pri drugih genoti- pih navadno prvi izmed glavnih zna- kov bolezni. V skupini finskih bolnikov s sindromom APECED je bilo s kandi- do okužena šestina bolnikov še pred prvim letom starosti, polovica bolni- kov do 5. leta, 70 % do 10. leta in 97 % do 30. leta (3). V kliniËno opredelje- ni slovenski kohorti so imeli vsi bolni- ki z APECED težave s kandidiazo (25). VËasih so prva manifestacija bolezni hepatitis, keratokonjuktivitis, izpušËaj z vroËino, kroniËna driska, hudo zapr- tje, alopecija ali vitiligo (4). KliniËni znaki kandidiaze so lahko zelo raznovrstni, npr. gliviËna okužba ustne sluznice, onihomikoza, gliviËni ezofa- gitis ali kolitis. KroniËna kandidiaza je lahko tudi vzrok plošËatoceliËnega karcinoma ustne votline, ki zahteva, da k zdravljenju oralne in ezofageal- ne kandidiaze pristopimo resno (1,3). V primeru kroniËne mukokutane kan- didiaze moramo v diferencialni dia- gnozi izkljuËiti tudi bolezen APECED. DiagnostiËno pride v poštev genetska analiza gena AIRE, diagnostiËna pa je tudi doloËitev avtoprotiteles proti IFNα in IFNω (15). Pri naši deklici smo ugo- tovili samo onihomikozo, kliniËno izra- žene kandidiaze kože in sluznic pa ni imela. Onihomikoza v splošni popula- ciji z razširjenostjo 3,22 % med odra- slimi ni redko stanje in je med otroki z ocenjeno razširjenostjo 0,14 % veli- ko redkejša (32). Pri otrocih je oniho- mikoza pogostejša na nohtih nog kot na nohtih rok, pri najmlajših otrocih pa je pogostejša prizadetost nohtov na rokah (33). Pri naši deklici se je oniho- mikoza zaËela na prstih rok in se nato pojavila še na nogah. Po protigliviËne- mu zdravljenju se je stanje nohtov pri naši deklici izboljšalo. Raziskave kaže- jo, da je nohtna distrofija, opisana pri sindromu APECED, najverjetneje v veËi - ni sekundarne narave (23). Med ektodermalnimi znaki smo pri bolnici ugotovili hipoplazijo skleni- ne, ki se pogosto pojavlja pri bolnikih s sindromom APECED (1,4). V Norve- ški populaciji bolnikov je hipoplazija sklenine celo med tremi najpogostej- šimi manifestacijami APECED in je pri- sotna pri 72 % bolnikov (28). Vzrok hipoplazije sklenine so sprva pripiso- vali motenemu delovanju obšËitnic, kar so kasneje ovrgli (34). Motena amelogeneza, ki se izrazi v hipoplaziji dokonËno izgrajene sklenine, bi lahko bila posledica avtoimunskih protiteles na amelogenine (22), a jih doslej niso dokazali. Podobne hipoplastiËne spre- membe se lahko pojavljajo na zobeh bolnikov s celiakijo in ugotovili so, da se antigliadinska protitelesa, izolirana iz seruma bolnikov s celiakijo, vežejo na amelogeninsko beljakovino zobne sklenine prašiËev (35). KliniËna slika hipoplazije skleni - ne pri bolnikih z APECED je raznovr- stna. Kaže se lahko v obliki toËkovnih hipoplastiËnih okvar na površini skle- nine, v obliki pasov manjkajoËe skleni- ne, v katerih se hipoplastiËna sklenina izmenjuje s sklenino normalne debeli- ne in zgradbe, ali pa sta okrnjeni tako koliËina kot kakovost sklenine celotne zobne krone (22,36,37). V opisanem kliniËnem primeru je imela deklica Slovenska pediatrija 1/2020.indd 12 01/04/2020 12:30 Slovenska pediatrija 2020 | 13 hipoplastiËno sklenino stalnih zob, katerih zobne krone se priËno izgra- jevati malo pred rojstvom (prvi koËni- ki) oziroma v prvih mesecih življenja (zgornja centralna sekalca in vsi spo- dnji sekalci v tretjem mesecu življenja, spodnji in zgornji podoËniki v Ëetrtem do petem mesecu ter zgornja stranska sekalca pri enajstih mesecih). Zanimivo je, da imajo lahko bolniki s sindromom APECED prizadete razliËne skupine zob. Pri nekaterih so hipoplastiËni stal- ni sekalci in prvi stalni koËniki − kot v našem primeru. Pri drugih so hipopla- stiËni liËniki in drugi ter tretji koËniki. Nekateri bolniki imajo hipoplastiËne vse stalne zobe. »eprav so skupine zob z znaki hipoplazije razliËne, praviloma vkljuËujejo zobe, katerih zobne krone so se izgrajevale v podobnem Ëasov- nem okviru oziroma so se priËele izgra- jevati v istem Ëasu. Glede na podatke iz literature ni jasne povezave med geno- tipi in manifestacijo bolezni na zobeh (25,27−31). Pri deklici smo na podlagi sprememb na zobeh in kroniËne kandidiaze pos- tavili sum na sindrom APECED, ki smo ga kasneje tudi potrdili. Ob ciljnem diagnosticiranju se je izkazalo, da je imela deklica tudi Addisonovo bole- zen, ki je potencialno življenje ogro- žajoËe stanje. V raziskavi na vzorcu finskih bolnikov s sindromom APECED se je Addisonova bolezen do 10. leta izrazila pri 40 % bolnikov in do 30. leta pri 78 % bolnikov (3). Pri 53 % sloven- skih bolnikov s sindromom APECED se je Addisonova bolezen izrazila že v prvih desetih letih življenja. V 37,5 % je prišlo do odpovedi mineralokortiko- idne osi pred odpovedjo glukokortiko- idne osi (25). »e se razvije adrenalna insuficienca pred odpovedjo obšËitnic, je verjetnost odpovedi obšËitnic manj- ša in nastopi kasneje, kot Ëe bolnik nima adrenalne insuficience, zlasti pri moških (38). Po odpovedi nadledviËne žleze se tudi ostali kliniËni znaki razvi- jejo redkeje (1). Deklica, ki smo jo opisali v kliniËnem primeru, za zdaj nima tretje od glav- nih manifestacij sindroma APECED, to je odpovedi obšËitnic. Pri veËini slo- venskih bolnikov s sindromom APECED (80 %) se kot drugi glavni kliniËni znak izrazi odpoved obšËitnic, kar je podob- no kot v finski populaciji bolnikov s sin- dromom APECED (1−3,7,25). Odpoved obšËitnic je prav tako lahko življenje ogrožajoËe stanje, zato je zgodnje odkritje kliniËno izrednega pomena. ZakljuËek Sindrom APECED je kliniËno heteroge- na, kompleksna bolezen s številnimi obrazi, med pogostejšimi manifesta- cijami pa sta tudi življenje ogroža - joËi Addisonova bolezen in odpoved obšËitnic. V opisanem kliniËnem prime- ru smo na podlagi kroniËne kandidia- ze in enega od ektodermalnih znakov, hipoplazije sklenine doloËenih stal- nih zob, odkrili in zdravili Addisonovo bolezen, še preden se je izrazila tudi kliniËno. Ciljno diagnosticiranje oseb s hipoplazijo zobne sklenine in oseb s kroniËno mukokutano kandidiazo tudi v smeri sindroma APECED je za bolnike lahko življenjskega pomena. Literatura: 1. Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I, Perheentu- pa J. Clinical variation of autoimmune polyen- docrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy (APECED) in a series of 68 patients. N Engl J Med 1990; 322: 1829-36. 2. Betterle C, Greggio NA, Volpato M. Auto- immune Polyglandular Syndrome Type 1. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83(4): 1049-55. 3. Husebye ES, Perheentupa J, Rautemaa R, Kämpe O. Clinical manifestations and manage- ment of patients with autoimmune polyendo- crine syndrome type I. J Intern Med 2009; 265: 514-29. 4. Perheentupa J. Autoimmune Polyendocrino- pathy-Candidiasis-Ectodermal Dystrophy. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91(8): 2843−50. 5. Nagamine K, Peterson P, Hamish S, Kudoh J, Minoshima S, Heino M et al. Positional cloning of the APECED gene. Nat Genet 1997; 17(4): 393−8. 6. Finnish-German APECED Consortium. An autoimmune disease, APECED, caused by mutati- ons in a novel gene featuring two PHD-type zinc- finger domains. Nat. Genet 1997; 17: 399−403. 7. Podkrajšek KT, Bratanic N, Kržišnik C, Batte- lino T. Autoimmune Regulator-1 Messenger Ribo- nucleic Acid Analysis in a Novel Intronic Mutation and Two Additional Novel AIRE Gene Mutations in a Cohort of Autoimmune Polyendocrinopathy- Candidiasis-Ectodermal Dystrophy Patients, J Clin Endocrinol Metab 2005, 90(8): 4930−5. 8. Kogawa K, Nagafuchi S, Katsuta H, Kudoh J, Tamiya S, Sakai Y, Shimizu N, Harada M. Expression of AIRE gene in peripheral monocyte/ dendritic cell lineage. Immunol Lett 2002; 80(3): 195-8. 9. Lee JW, Epardaud M, Sun J, Becker JE, Cheng AC, Yonekura AR, Heath JK, Turley SJ. Peripheral antigen display by lymph node stroma promotes T cell tolarance to intestinal self. Nat Immunol 2007; 8(2): 181-90. 10. Perniola R. Twenty Years of AIRE. Front Immunol. 2018; 9: 98. 11. Anderson MS, Su MA. Aire and T cell development. Curr Opin Immunol 2010; 23(2): 198−206. 12. De Martino L, Capalbo D, Improda N, et al. APECED: A Paradigm of Complex Interactions between Genetic Background and Susceptibility Factors. Front Immunol 2013; 4: 331. 13. Kisand K, Lilic D, Casanova J, Peterson P, Meager A, Willcox N. Mucocutaneous candidiasis and autoimmunity against cytokines in APECED and thymoma patients: Clinical and pathogenetic implications. Eur J Immunol 2011; 41: 1517-27. 14. Fishman D, Kisand K, Hertel C, et al. Auto- antibody Repertoire in APECED Patients Targets Two Distinct Subgroups of Proteins. Front Immu- nol 2017; 8: 976. 15. Meloni A, Furcas M, Cetani F, Marcocci C, Falorni A, Perniola R et at. Autoantibodies aga- inst Type I Interferons as an Additional Diagnostic Criterion for Autoimmune Polyendocrine Syn- drome Type I. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4389-97. 16. Meager A, Visvalingam K, Peterson P et al. Anti-interferon autoantibodies in autoimmune Slovenska pediatrija 1/2020.indd 13 01/04/2020 12:30 14 | Slovenska pediatrija 2020; 27(1) polyendocrinopathy syndrome type 1. PLoS Med 2006; 3(7): 289. 17. Kisand K, Link M, Wolff AS, et al. Interferon autoantibodies associated with AIRE deficiency decrease the expression of IFN-stimulated genes. Blood 2008; 112(7): 2657-66. 18. Puel A, Döffinger R, Natividad A, et al. Autoantibodies against IL-17A, IL-17F and IL-22 in patients with chronic mucocutaneous candidiasis and autoimmune polyendocrine syndrome type I. J Exp Med 2010; 207(2): 291−7. 19. Kisand K, Bøe Wolff AS, Podkrajsek KT, et al. Chronic mucocutaneous candidiasis in APECED or thymoma patients correlates with autoim- munity to Th17-associated cytokines. J Exp Med 2010; 207(2): 299−308. 20. Bichele R, Kärner J, Truusalu K, et al. IL-22 neutralizing autoantibodies impair fungal cle- arance in murine oropharyngeal candidiasis model. Eur J Immunol 2017; 48(3): 464−470. 21. Humbert L, Cornu M, Proust-Lemoine E, et al. Chronic Mucocutaneous Candidiasis in Auto- immune Polyendocrine Syndrome Type 1. Front Immunol 2018; 9: 2570. 22. PavliË A, Waltimo-Sirén J. Clinical and microstructural aberrations of enamel of deci- duous and permanent teeth in patients with autoimmune polyendocrinopathy-candidia- sis-ectodermal dystrophy. Arch Oral Biol 2009; 54(5): 424-31. 23. Collins SM, Dominguez M, Ilmarinen T, Costigan C, Irvine AD. Dermatological manife- stations of autoimmune polyendocrinopathy- candidiasis-ectodermal dystrophy syndrome. Br J Dermatol 2006 Jun; 154(6): 1088-93. 24. Dittmar M, Kahaly JG. Polyglandular Autoi- mmune Syndromes: Immunogenetics and Long -Term Follow-Up. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(7): 2983−92. 25. Bratanic N, Kisand K, Avbelj Stefanija M, Battelino T, Trebusak Podkrajsek K. Clinical, Genetic and Immunological Characteristics of Paediatric Autoimmune Polyglandular Syndrome Type 1 Patients in Slovenia. Zdr Varst 2015; 54: 112-8. 26. Cihakova D, Trebušak Podkrajšek K, Heino M, Fadayev V, Tiulpakov A, Battelino T et at. Novel AIRE mutations and P450 cytochrome autoantibodies in Central and Eastern Europe- an patients with APECED. Hum Mutat 2001; 13: 69-74. 27. Millar S, Carson D. Clinical phenotypes of autoimmune polyendocrinopathycandidiasis -ectodermal dystrophy seen in the Northern Ire- land paediatric population over the last 30 years. Ulster Med J 2012; 81(3): 118-22. 28. Bruserud Ø, Oftedal BE, Landegren N, et al. A Longitudinal Follow-up of Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 1. J Clin Endocri- nol Metab 2016; 101(8): 2975−2983. 29. Zlotogora, J & S Shapiro, M. Polyglandular syndrome type I among Iranian Jews. J med Gent 1992; 29: 824-6. 30. Ferre EM, Rose SR, Rosenzweig SD, et al. Redefined clinical features and diagnostic criteria in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis -ectodermal dystrophy. JCI Insight 2016; 1(13): e88782. 31. Meloni A, Willcox N, Meager A, et al. Auto- immune polyendocrine syndrome type 1: an extensive longitudinal study in Sardinian patients. J Clin Endocrinol Metab 2012; 97: 1114−1124. 32. Gupta AK, Daigle D, Foley KA. The prevalen- ce of culture-confirmed toenail onychomycosis in at-risk patient populations. J Eur Acad Dermatol Venereol 2015; 29(6): 1039-44. 33. Kim DM, Suh MK, Ha GY. Onychomycosis in children: an experience of 59 cases. Ann Derma- tol 2013; 25(3): 327-34. 34. Perniola R, Tamborrino G, Marsigliante S, Rinaldis C. Assessment of enamel hypoplasia in autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis- ectodermal dystrophy. J Oral Pathol Med 1998; 27: 278-82. 35. Sóñora C, Arbildi P, Rodríguez-Camejo C, Beovide V, Marco A, Hernández A. Enamel organ proteins as targets for antibodies in celiac dise- ase: implications for oral health. Eur J Oral Sci 2016; 124(1): 11-6. 36. PavliË A, JureËiË L. Zgradba sklenine in last- nosti sline pri dveh pacientih z boleznijo APECED. Zobozdrav Vestn 2009; 64: 145-152. 37. Porter SR, Eveson JW, Scully C. Enamel hypoplasia secondary to candidiasis endocrino- pathy syndrome: case report. Pediatr Dent 1995; 17(3): 216-9 38. Gylling M, Kääriäinen E, Väisänen R, Kerosuo L, Solin ML, Halme L et at. The Hypoparathyroi- dism of Autoimmune Polyendocrinopathy-Candi- diasis-Ectodermal Dystrophy Protective Effect of Male Sex. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(10): 4602−8. Lea Regoršek Vrabec, dr. med Dispanzer za otroke, Zdravstveni dom ©marje pri Jelšah, ©marje pri Jelšah, Slovenija asist. Tina Leban, dr. dent. med., spec. otroškega in preventivnega zobozdravstva Katedra za otroško in preventivno zobozdravstvo, Medicinska fakulteta, Ljubljana, Slovenija doc. dr. Katarina Trebušak Podkrajšek, spec. med. biokem., spec. lab. genet., univ. dipl. kem. Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani in Služba za specialno laboratorijsko diagnostiko, PediatriËna klinika, Ljubljana, Slovenija izr. prof. dr. Nataša Bratina, dr. med., spec. pediatrije KliniËni oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana in Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija asist. dr. Sara Bertok, dr. med., specialist kliniËne genetike, specialist pediatrije KliniËni oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija izr. prof. dr. Alenka PavliË, dr. dent. med., spec. otroškega in preventivnega zobozdravstva Katedra za otroško in preventivno zobozdravstvo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani in Center za otroško in preventivno zobozdravstvo, Stomatološka klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija doc. dr. Magdalena Avbelj Stefanija, dr. med, spec. pediatrije (kontaktna oseba/contact person) KliniËni oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana BohoriËeva ulica 20, 1000 Ljubljana, Slovenija e-naslov: magdalena.avbelj@mf.uni-lj.si prispelo / received: 26. 6. 2019 sprejeto / accepted: 6. 9. 2019 Regoršek Vrabec L, Leban T, Trebušak Podkrajšek K, Bratina N, Bertok S, PavliË A, Avbelj Stefani- ja M. Hipoplazija sklenine kot znak avtoimunske poliendokrinopatije-kandidiaze-ektodermalne distrofije − prikaz kliniËnega primera. Slov Pedi- atr 2020; 27(1): 9−14. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2020-1-02. Slovenska pediatrija 1/2020.indd 14 01/04/2020 12:30