LETNIK 64  šTEvILKA 1  MAREC 2025 M ED ICIN S K I R A Z G LED I    LETN IK  64   š TEv ILK A  1  M A R EC 20 25 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 • doi: 10.61300/MR6401 3 Nadlahtnica and Nadlaktnica in Slovenian Written Sources – Vita Čebašek 21 Probiotic Lactobacillus Therapy and Glucagon-Like Peptide 1 Secretion in Type 2 Diabetes Mellitus: A Review of Recent Literature – Emil Noah Glisik 33 Etiology, Diagnostics, and Clinical Significance of Alloimmunization to Erythrocyte Antigens – Klara Železnik, Ivica Marić 43 Cancer Pain Characteristics and the Management of Breakthrough Pain in Adults – Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik 61 Academic Doping: Pharmaceutical Cognitive Enhancers – Erazem Bahčič, Mojca Kržan 81 Diagnosis and Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms: A Literature Review – Lara Mastnak, David Badovinac 101 Vision and Traffic Safety – Miha Tavčar, Barbara Tratnik Jakljič, Martin Kurent 111 Treatment of Pain Using Mild Opioid Drugs with Prolonged Release in Outpatient Clinic’s – Katarina Skubec Moćić, Breda Barbič Žagar 123 Diagnostic Challenge 127 List of Graduated Students 135 Guidelines for Authors 3 Nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih pisnih virih – Vita Čebašek 21 Probiotična terapija s sevom Lactobacillus in izločanje glukagonu podobnega peptida 1 pri sladkorni bolezni tipa 2: pregled novejše literature – Noah Emil Glisik 33 Etiologija, diagnostika in klinični pomen aloimunizacij na eritrocitne antigene – Klara Železnik, Ivica Marić 43 Bolečina pri odraslih bolnikih z rakom in obravnava prebijajoče bolečine – Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik 61 Akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije – Erazem Bahčič, Mojca Kržan 81 Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne slinavke: pregled literature – Lara Mastnak, David Badovinac 101 Vid in varnost v prometu – Miha Tavčar, Barbara Tratnik Jakljič, Martin Kurent 111 Zdravljenje bolečine s šibkimi opioidnimi analgetiki s podaljšanim sproščanjem v ambulanti družinske medicine – Katarina Skubec Moćić, Breda Barbič Žagar 123 Diagnostični izziv 127 Seznam diplomantov 129 Navodila avtorjem 135 Guidelines for Authors mr25_1-naslov_naslov.qxd 24.3.2025 7:39 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NA uREDNICA Manca Bregar ODGOvORNA uREDNICA Hana Rakuša TEHNIČNI uREDNIKI Niko Farič, Julija Kalcher, Matija Kiker, Gaj Kušar, Eva Pušnik uRED NIš KI ODbOR Ela Cerar, Rok Erzar, Ema Grašič, Anja Horvat, Matic Ivančič, Tinka Mesarič, Leonie Vrtačnik Horvat, Nina Zimič, Larisa Žerovnik LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Jerca Polc LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Eva Pušnik PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za znanstveno- raziskovalno in inovacijsko dejavnost RS (ARIS) Revija izhaja štirikrat letno v 900 izvodih. Cena izvoda: študenti 6 €, posamezniki 8 €, ustanove 12€ Letna naročnina znaša 30€, za študente 15 €, za ustanove 65€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2025 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Manca Bregar MANAGING EDITOR Hana Rakuša PRODuCTION EDITORS Niko Farič, Julija Kalcher, Matija Kiker, Gaj Kušar, Eva Pušnik EDITORIAL bOARD Ela Cerar, Rok Erzar, Ema Grašič, Anja Horvat, Matic Ivančič, Tinka Mesarič, Leonie Vrtačnik Horvat, Nina Zimič, Larisa Žerovnik READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Jerca Polc READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FRONT COvER Eva Pušnik SuPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research and Innovation Agency (ARIS) Medicinski razgledi is published in four issues a year, 900 copies per issue. Regular price per copy: for students 6 €, for individuals 8 €, for institutions 12€. The annual subscription is 30€, for students 15€, for institutions 65€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2025 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr25_1-naslov_naslov.qxd 24.3.2025 7:39 Page 2 LETNIK 64  šTEvILKa 1  MaREC 2025 3 Nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih pisnih virih – Vita Čebašek 21 Probiotična terapija s sevom Lactobacillus in izločanje glukagonu podobnega peptida 1 pri sladkorni bolezni tipa 2: pregled novejše literature – Noah Emil Glisik 33 Etiologija, diagnostika in klinični pomen aloimunizacij na eritrocitne antigene – Klara Železnik, Ivica Marić 43 Bolečina pri odraslih bolnikih z rakom in obravnava prebijajoče bolečine – Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik 61 Akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije – Erazem Bahčič, Mojca Kržan 81 Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne slinavke: pregled literature – Lara Mastnak, David Badovinac 101 Vid in varnost v prometu – Miha Tavčar, Barbara Tratnik Jakljič, Martin Kurent 111 Zdravljenje bolečine s šibkimi opioidnimi analgetiki s podaljšanim sproščanjem v ambulanti družinske medicine – Katarina Skubec Moćić, Breda Barbič Žagar 123 Diagnostični izziv 127 Seznam diplomantov 129 Navodila avtorjem 135 Guidelines for Authors mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 1 2 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 2 Vita Čebašek1 Nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih pisnih virih Nadlahtnica and Nadlaktnica in Slovenian Written Sources IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: mednarodni anatomski termin, slovenski anatomski termin, tiskani in elektronski slovenski pisni viri, jezikovna zadrega IZHODIŠČA. Mednarodni anatomski termin humerus ima dva slovenska sinonima, nad- lahtnica in nadlaktnica. Namen prispevka je ugotoviti, kateri od njiju se v slovenskih pis- nih virih pogosteje pojavlja in kateri je bolj priporočen za področje anatomije. METODE. Pogostost obeh besed smo ugotavljali v elektronskih korpusih slovenskega jezika, v iz- točnicah spletnih slovarjev ter v tiskanih izdajah slovenskih učbenikov in atlasov z ana- tomsko vsebino. Dodatno smo pregledali dve elektronski publikaciji Nacionalnega inšti- tuta za javno zdravje, ki se v zdravstvu dnevno uporabljata za razvrščanje bolezni in stanj ter za razvrščanje postopkov in posegov, ter poiskali mnenja jezikoslovcev o prednostni rabi besed. REZULTATI. V korpusih slovenskega jezika, v spletnih slovarjih ter v tiska- nih izdajah učbenikov anatomije se beseda nadlahtnica pojavlja pogosteje kot beseda nad- laktnica, v anatomskih atlasih in elektronskih publikacijah Nacionalnega inštituta za javno zdravje pa sta besedi enako pogosti. Jezikoslovci Terminološke svetovalnice in Slovenskega medicinskega slovarja priporočajo prednostno izbiro besede nadlahtnica. RAZPRAVA. Glede na vse raziskano je nadlahtnica pravilnejši in priporočljivejši slovenski anatomski sino- nim za latinski termin humerus kot nadlaktnica. aBSTRaCT KEY WORDS: international anatomical term, Slovenian anatomical term, printed and electronic Slovenian written sources, linguistic problem BACKGROUNDS. The international anatomical term humerus has two Slovenian syno- nyms, nadlahtnica and nadlaktnica The purpose of this paper was to find out which of the two appears more frequently in Slovenian written sources, and which is more recom- mended for the field of anatomy. METHODS. The frequency of both words was determined in electronic corpora of the Slovenian language, in online dictionaries and in printed edi- tions of Slovenian textbooks and atlases with anatomical content. Additionally, we re- viewed two electronic publications of the National Institute of Public Health, which are used daily to classify diseases and conditions as well as procedures and interventions and sought the opinions of linguists on the priority use of words. RESULTS. In the 3Med Razgl. 2025; 64(1): 3–19 • doi: 10.61300/MR6401aa1 • Raziskovalni članek 1 Doc. dr. Vita Čebašek, dr. med., Inštitut za anatomijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana; vita.cebasek@mf.uni-lj.si mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 3 cine, ki ga v medicinskih strokah v prime- ru jezikovne dileme vedno uporabimo prve- ga (7). Slovenske anatomske izraze najdemo v številnih medicinskih in anatomskih učbe- nikih ter tudi v drugih strokovnih besedi- lih, kot so strokovni priročniki in speciali- zirani slovarji. Kot sestavni del slovenskega splošnega jezika pa jih lahko zasledimo tudi v poljudnih besedilih in splošnih jeziko- slovnih slovarjih. Večina slovarjev je danes v elektronski obliki in je prosto dostopna na slovarskih portalih, potrpežljiv iskalec pa lahko najde latinska in slovenska anatom- ska imena tudi v knjižnih izdajah specializi- ranih slovarjev (8–12). Prvi slovensko-latin- ski in latinsko-slovenski slovar anatomskih pojmov Nomina anatomica je napisal prof. dr. Alija Košir, redni profesor histologije na Medicinski fakulteti v Ljubljani in član Slovenske akademije znanosti in umetnosti ter eden izmed pionirjev slovenske ana- tomske terminologije (13). Kljub številnim normativnim zapisom domačih anatomskih imen v slovenskih učbenikih in slovarjih, ki usmerjajo rabo anatomske terminologije, se pisec sloven- skih anatomskih besedil pogosto znajde v jezikovni zadregi, ker ne ve, katero po- imenovanje prednostno izbrati za določen anatomski pojem. Nabor poimenovanj je namreč širok – izbrati je možno med- narodno standardizirano latinsko ime, v nje- govi citatni, polcitatni ali poslovenjeni obliki ali pa domače slovensko ime, če to obstaja (14). Če obstaja več različic sloven- 4 Vita Čebašek Nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih pisnih virih corpora of the Slovenian language, in online dictionaries, and in printed editions of ana- tomy textbooks, the word nadlaktnica appears more frequently than the word nadlaktnica. In Slovenian anatomical atlases and electronic publications of the National Institute of Public Health, both words appear equally frequently. The linguists of the Terminological Consulting Service and the Slovenian Medical Dictionary, however, recommend the use of the word nadlaktnica. DISCUSSION. Based on the conducted research, the word nad- laktnica is a more correct and recommended Slovenian anatomical synonym for the Latin term humerus than the word nadlaktnica. IZHODIšČa Termin je beseda ali besedna zveza, ki poimenuje pojme določene stroke (1). Celotno zbirko strokovnih poimenovanj, ki jo z dogovorom oblikuje večja skupina področnih strokovnjakov, imenujemo ter- minologija (2, 3). Terminologija je bistve- na za razvoj vsake stroke. Omogoča jasno in jedrnato sporazumevanje, in pomembno je, da je urejena in usklajena (4). Uradna mednarodna anatomska terminologija je latinska. Vsi trenutno veljavni in med- narodno dogovorjeni (standardizirani) ana- tomski termini so zbrani v publikaciji Mednarodne zveze anatomskih združenj (International Federation of Associations of Anatomists, IFAA), imenovani Terminologia anatomica (5). Vsak termin ima svojo iden- tifikacijsko številko in pripisan latinski in angleški sinonim ter morebitni eponim. IFFA si prizadeva za široko uporabo stan- dardiziranih latinskih imen, nacionalna anatomska društva pa spodbuja, da po zgle- du angleških sinonimov oblikujejo svoje nacionalne anatomske sinonime. Anatomija je ena izmed osnovnih medicinskih ved. Poznavanje standardiziranih anatomskih terminov zato ni pomembno le za stro- kovnjake tega področja, temveč je ključno za učinkovito sporazumevanje med stro- kovnjaki vseh področij medicine (6). Večino latinskih anatomskih terminov in njihovih slovenskih sinonimov vsebuje Slovenski medicinski slovar, temeljno terminološko delo slovenske medicinske stroke in zna- nosti ter referenčni okvir za področje medi- mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 4 skih poimenovanj, je jezikovna zadrega še večja, še posebej, če obstaja razkorak med zapisanimi priporočili, kot je to v primeru anatomskega termina humerus (7, 15). Ime edine kosti nadlahti je mogoče zapisati v citatni obliki (humerus) ali polcitatni obli- ki (humerus; humerusa), ali pa z enim od domačih imen (nadlahtnica; nadlaktnica). Tudi ime dela telesa, v katerem se humerus nahaja, je mogoče zapisati različno – bodi- si v citatni obliki (brachium), polcitatni obliki (brahium; brahiuma) ali kratki po- slovenjeni obliki (brahij) bodisi je možno izbrati eno od domačih imen (nadlahet ali nadlaket), s tem da je beseda nadlaket lahko ženskega ali moškega spola, medtem ko je beseda nadlahet samo ženskega spola in se običajno uporablja le v rodilniku ali pa v množini (16, 17). Poleg osnovne dileme strokovnega pisan- ja, kdaj in kaj po slovensko in kdaj po latin- sko, se pisec slovenskega anatomskega besedila tako srečuje še z dodatno dilemo – katero od domačih različic imen izbrati. Če je piscev besedila več (npr. med pisanjem učbenika) in nimajo enakega mnenja glede prednostne izbire domačih anatomskih imen, je situacija še bolj zapletena, še pose- bej, če tudi z uredniki in lektorji publika- cije ne delijo enakih mnenj. Namen raziskave je bil ugotoviti pogos- tost rabe besed nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih elektronskih besedilih in v tiskanih izdajah učbenikov z anatomsko vsebino ter poiskati mnenja jezikoslovcev o prednostni rabi besed. Zbrani podatki bodo pokazali, kateri od domačih sinonimov za latinski humerus je trenutno za strokov- no področje anatomije priporočljivejši in kako pristopiti k reševanju podobnih jezi- kovnih zadreg. METODE Pogostost besed nadlahtnica in nadlak- tnica v korpusih slovenskega jezika smo ugotavljali z besedilnim analizatorjem Korpusnik, ki je prosto dostopen na sple- tni strani Centra za jezikovne vire in teh- nologije Univerze v Ljubljani (18). Orodje je bilo izdelano v letih 2022–2023 v okvi- ru projekta SLOKIT in ga je financiralo Ministrstvo za kulturo Republike Slovenije za pregledovanje petih korpusov sloven- skega jezika: Korpus akademske slovenščine OSS 1.0, Korpus standardne pisne sloven- ščine Gigafida 2.0, Korpus sprotne sloven- ščine Trendi, Korpus spletne slovenščine JANES 1.0, Korpus govorjene slovenščine Gos 2.0 (19–23). Pogostost besed nadlahtnica in nad- laktnica v iztočnicah prosto dostopnih sple- tnih slovarjev smo ugotavljali s pomočjo iskalnih polj portalov Termania in Fran (8, 9). Iz rezultatov poizvedbe smo si iz- pisali imena slovarjev z iskanima beseda- ma v iztočnicah. Rabo besed nadlahtnica in nadlaktnica smo ugotavljali tudi v dveh elektronskih publikacijah Nacionalnega inštituta za javno zdravje (NIJZ), ki se dnevno uporabljata v zdravstvu. Pregledali smo enajsto izdajo Mednarodne klasifikacije bolezni in sorod- nih zdravstvenih problemov, Avstralsko modifikacijo (The International Statistical Classification of Diseases and Health Related Problems, MKB-10-AM) in šesto izdajo Klasifikacije terapevtskih in diagnostičnih postopkov in posegov (The Australian Classification of Health Interventions, KTDP) ter si primere uporabe besed nad- lahtnica, nadlaktnica in humerus izpisali (24, 25). Rabo besed nadlahtnica in nadlaktni- ca smo analizirali tudi v knjižnih izdajah učbenikov in atlasov anatomije, ki smo si jih izposodili v Centralni medicinski knjiž- nici Univerze v Ljubljani (CMK), v Mestni knjižnici Ljubljana (MKL) ali pa so bile iz osebnih knjižnih zbirk avtorice tega pri- spevka in njenih sodelavk. Učbenike in atlase smo pregledali in si za vsak učbenik in atlas posebej izpisali rabo besed nad- lahtnica in nadlaktnica. 5Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 5 REZULTaTI Pogostost rabe besed nadlahtnica in nad- laktnica v različnih korpusih slovenskega jezika prikazuje tabela 1. Rabo besed nadlahtnica in nadlaktnica v različnih tipih besedil dveh korpusov slo- venskega jezika, v katerih se besedi pojavljata najpogosteje, prikazujeta slika 1 in slika 2. Rabo besed nadlahtnica in nadlaktnica v vedah korpusa OSS 1.0 prikazuje slika 3. Rabo besed nadlahtnica in nadlaktnica v virih korpusa Gigafida 2.0 prikazuje slika 4. Rabo besed nadlahtnica in nadlaktnica v iztočnicah spletnih slovarjev portalov Termania in Fran prikazujeta tabela 2 in tabela 3. Rabo besed nadlahtnica in nadlaktnica v elektronskih publikacijah NIJZ prikazu- je tabela 4. 6 Vita Čebašek Nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih pisnih virih Tabela 1. Število pojavitev besed nadlahtnica in nadlaktnica v korpusih slovenskega jezika in število poja- vitev obeh besed na milijon besed (18). Področje, ime in opis korpusa akronim Nadlahtnica Nadlaktnica 1 Akademska slovenščina OSS 1.0 2.222 122 Korpus akademske slovenščine OSS 1.0 (0,68 pojavitev (0,04 pojavitev vsebuje 3,2 milijarde besed in več na milijon besed) na milijon besed) kot 150.000 znanstvenih besedil z Nacionalnega portala odprte znanosti 2 Standardna slovenščina Gigafida 280 20 Referenčni korpus standardne pisne 2.0 (0,21 pojavitev (0,01 pojavitev slovenščine Gigafida 2.0 vsebuje na milijon besed) na milijon besed) 1,3 milijarde pojavnic v besedilih iz let 1990–2018 3 Sprotna slovenščina Trendi 326 5 Spremljevalni korpus Trendi, ki se 2024–03 (0,37 pojavitev (0,01 pojavitev posodablja mesečno in črpa besedila na milijon besed) na milijon besed) s spletnih medijskih portalov, vsebuje besedila od 2019 do danes 4 Spletna slovenščina JANES 1.0 53 5 Korpus internetne slovenščine JANES 1.0 (0,21 pojavitev (0,02 pojavitev vsebuje več kot 252 milijonov pojavnic in na milijon besed) na milijon besed) besedila s slovenskih družbenih omrežij (blogi, komentarji na novice, tviti); v kar 75.230 sestavkih prinaša prikaz pomensko podobnih besed in besednih zvez v slovenskem jeziku 5 Govorjena slovenščina Gos 2.0 ni zadetkov ni zadetkov Referenčni korpus govorjene slovenščine Gos 2.0 vsebuje 2,5 milijona pojavnic in približno 300 ur govora Rabo besed nadlahtnica in nadlaktnica v knjižnih izdajah učbenikov s področja ana- tomije prikazuje tabela 5. Rabo besed nadlahtnica in nadlaktnica v knjižnih izdajah slovenskih anatomskih atlasov prikazuje tabela 6. RaZPRava V korpusih slovenskega jezika se beseda nadlahtnica pojavlja pogosteje kot beseda nadlaktnica (tabela 1) (18). Raba besed nadlahtnica in nadlaktnica je v razno- rodnih vsebinah različna. V korpusu aka- demske slovenščine OSS 1.0, kjer se bese- di najpogosteje pojavljata (razmerje med besedama je 2222 : 122, v korist besede nad- lahtnica), se beseda nadlahtnica najbolj tipično uporablja v poljudnih člankih, enci- klopedijah, slovarjih, leksikonih, priročni- mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 6 kih in v objavljenih prispevkih vabljenih predavanj na konferenci, beseda nadlaktnica pa v objavljenih strokovnih prispevkih na konferenci, v zbornikih strokovnih ali ne- recenziranih znanstvenih prispevkov na konferenci, v znanstvenih monografijah in drugih zaključenih delih (slika 1). V korpusu standardne slovenščine Gigafida 2.0 (raz- merje med besedama je 280 : 20, v korist besede nadlahtnica), se beseda nadlahtni- ca najbolj tipično uporablja v leposlovju, strokovnih besedilih in na internetu, bese- da nadlaktnica pa v strokovnih besedilih, na internetu in v časopisih (slika 2). Zanimivo je, da se v obeh korpusih beseda nadlaktnica najbolj tipično pojavlja v strokovnih bese- dilih. Možno je, da se pisci nerecenziranih strokovnih besedil ravnajo po lastnem jezi- kovnem občutku, ki so ga pridobili med šolanjem iz učbenikov in atlasov anatomi- je, jezikovne zadrege in potrebe po iskanju druge oz. bolj prave slovenske ustreznice za latinski termin humerus pa ne čutijo zara- di dobrega poznavanja besede. Raba besed nadlahtnica in nadlaktnica se razlikuje tudi med posameznimi vedami korpusa OSS 1.0. 7Med Razgl. 2025; 64 (1): poljudni članek enciklopedija, slovar, leksikon, priročnik, atlas, zemljevid objavljeni znanstveni prispevek na konferenci (vabljeno predavanje) univerzitetni, visokošolski ali višješolski učbenik z ... druge monografije in druga zaključna dela pregledni znanstveni članek diplomsko delo zbornik strokovnih ali nerecenziranih znanstvenih prispevkov ... objavljeni strokovni prispevek na konferenci znanstvena monografija izvirni znanstveni članek magistersko delo doktorska disertacija 0 800200 400 600 1000 1200 1400 1600 1800 2000 2200 32,4 13,1 92,6 33,8 95,0 121,4 0 376,7 29,0 2116,1 115,8 1687,7 117,2 138,8 136,2 137,8 136,8 622,8 170,1 0 175,2 0 214,0 0 412,3 0 Slika 1.Raba besed nadlahtnica (svetla črta) in nadlaktnica (temna črta) v različnih besedilnih tipih korpusa OSS 1.0 glede na korpusno povprečje, pri čemer je raba nad 100 nadpovprečna (nad 100 = bolj tipično, pod 100 = manj tipično) (18). mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 7 Beseda nadlahtnica se najbolj tipično upo- rablja v vedah Diagnostika (B725), Kirurgija, ortopedija, travmatologija (B600) in Okostje, mišice, revmatologija, lokomocija (B580), beseda nadlaktnica pa v vedah Kirurgija, ortopedija, travmatologija (B600), Farma- cevtska in sorodne tehnologije (T410), Farmakološke vede, farmakognozija, far- macija, toksikologija (B740) (slika 3). Izključno pojavljanje besede nadlahtnica v medicinskih vedah Diagnostika (B725) in Pediatrija (B660) je pričakovano in je v skla- du s priporočilom Slovenskega medicin- skega slovarja, ki je besedo nadlahtnica izbral kot prednostni slovenski sinonim za latinski humerus (7). Manj pričakovana je dvojna raba besed nadlahtnica in nad- laktnica v medicinski vedi Kirurgija, orto- pedija, travmatologija (B600), pri čemer posebej preseneča nadpovprečno visoka raba besede nadlaktnica, saj je v nasprotju s priporočilom Slovenskega medicinskega slovarja. Možno je, da so avtorji besedil iz te vede pod večjim vplivom učbenika ana- tomije Medicinske fakultete v Ljubljani, v katerem so besedo nadlaktnica izbrali za slovenski sinonim za latinski humerus kot avtorji besedil iz nekaterih drugih medi- cinskih ved (npr. iz ved Diagnostika (B725) in Pediatrija (B660), kjer je v rabi izključno le beseda nadlahtnica) (15). Raba besed nadlahtnica in nadlaktnica se razlikuje tudi med posameznimi viri korpusa Gigafida 2.0 (slika 4). Raba besede nadlahtnica je največja v založbi Beletrina, raba besede nadlaktni- ca pa v založbi DZS (slika 5). Zanimivo je, da se v nekaterih založbah uporablja izključ- no le beseda nadlahtnica (Beletrina, Didakta in Ekipa), v nekaterih pa obe besedi. Možno je, da je izključna raba le ene besede pove- zana z internimi pravopisno-slogovnimi pravili teh založb. V iztočnicah spletnih slovarjev Termania in Fran se beseda nadlahtnica pojavlja 8 Vita Čebašek Nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih pisnih virih internet časopisi revije strokovna besedila leposlovje drugo 0 10050 150 200 45,6 0 66,5 0 67,1 180,3 43,9 27,3 32,6 33,4 58,9 65,0 Slika 2.Raba besed nadlahtnica (svetla črta) in nadlaktnica (temna črta) v različnih besedilnih tipih korpusa Gigafida 2.0 glede na korpusno poprečje, pri čemer je raba nad 100 nadpovprečna (nad 100 = bolj tipično, pod 100 = manj tipično) (18). mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 8 9Med Razgl. 2025; 64 (1): Tabela 2. Slovarji portala Termania z besedo nadlahtnica in/ali besedo nadlaktnica v iztočnicah (8). + – beseda prisotna v slovarju, – – besede v slovarju ni, SSKJ – Slovar slovenskega knjižnega jezika, SAZU – Slovenska akademija znanosti in umetnosti, ZRC – Znanstvenoraziskovalni center, IATE – Interaktivna ter- minologija za Evropo (Interactive Terminology for Europe), CJVT – Center za jezikovne vire in tehnologije. Slovarji akronim Nadlahtnica Nadlaktnica 1 Slovar slovenskega knjižnega jezika SSKJ + + 2 Presisov večjezični slovar – Amebis Presis + + 3 Slovenski pravopis 2001 – SAZU in ZRC SAZU, pravopis + + Inštitut za slovenski jezik Frana Ramovša 4 Slovenski oblikoslovni leksikon – Projekt Sloleks + + »Sporazumevanje v slovenskem jeziku«, 2008–2013, Ministrstvo za izobraževanje, znanost, kulturo in šport 5 Slovensko-srbskohrvaški slovar – Janko Jurančič sl-sh – + 6 Veliki slovensko-italijanski slovar – Sergij Šlenc sl-it veliki + – 7 Veliki slovensko-nemški slovar – Doris Debenjak, sl-de veliki + – Božidar Debenjak, Primož Debenjak 8 Slovensko-francoski slovar – Viktor Jesenik, sl-fr + – Narcis Dembskij 9 Interaktivna terminologija za Evropo, 2016 IATE + – 10 Slovensko-nemški slovar – Maks Pleteršnik Pleteršnik + – 11 Slovenski medicinski slovar – Univerza v Ljubljani, medicina + – Medicinska fakulteta 12 Slovensko-esperantski slovar – Mica Petrič sl-eo + – 13 Sopomenke 1.0 – Slovar sopomenk sodobne Sopomenke + – slovenščine – Center za jezikovne vire in CJVT tehnologije, Univerza v Ljubljani pogosteje kot beseda nadlaktnica (tabela 2 in tabela 3). Skoraj vsi slovarji z besedo nad- lahtnica in/ali besedo nadlaktnica v iz- točnicah imajo v iztočnicah besedo nad- lahtnica (na portalu Termania 12/13, na portalu Fran pa 7/7). Edini slovar, ki v iz- točnicah nima besede nadlahtnica, temveč le besedo nadlaktnica, je Slovensko-srbsko- -hrvaški slovar na portalu Termania (26). Prevod za slovensko besedo nadlaktnica se v tem slovarju glasi: »nadláktnica ž nadlak- tična kost, mišična kost«. V Srbsko-hrvaško- -slovenskem slovarju istega avtorja pa se prevod za srbskohrvaško besedo nadlakti- ca glasi: »nàdlaktica ž anat. nadlahtnica« (27). Iz geselskih zapisov je videti veliko podobnost med besedama nadlaktnica in nadlaktica, beseda nadlahtnica pa se zdi zaradi svojega »h-ja« bolj slovenska. Štir- je slovarji portala Termania imajo v izto- čnicah obe besedi hkrati, to so: Slovar slovenskega knjižnega jezika (SSKJ), Slovenski pravopis 2001, Presisov večjezi- čni slovar in Slovenski oblikoslovni leksi- kon, osem slovarjev pa ima v iztočnicah zgolj besedo nadlahtnica, to so: Slovenski medicinski slovar, vsi »slovensko-tujejezi- čni slovarji« in Slovar sopomenk sodobne slovenščine (Sopomenke 1.0) (7, 16, 28–37). V slovarjih, kjer sta oba izraza, je beseda nadlaktnica podrejeni sinonim. Na portalu Fran ni niti enega slovarja, ki bi v iztočni- cah imel zgolj besedo nadlaktnica. Štirje slo- varji portala Fran imajo v iztočnicah obe mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 9 10 Vita Čebašek Nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih pisnih virih Diagnostika (B725) Kirurgija, ortopedija, travmatologija (B600) Okostje, mišice, revmatologija, lokomocija (B580) Prazgodovina (H341) Arheologija (H340) Paleontologija (P006) Pediatrija (B660) Telesna kultura, motorično učenje, šport (S273) Farmacevtska in sorodne tehnologije (T410) Farmakološke vede, farmakognozija, farmacija, toksikologija (B740) Gerontologija (B670) Medicina (človek in vretenčarji) (B007) Imunologija, serologija, transplantacija (B500) Hematologija, zunajcelične tekočine (B490) Fizična antropologija (B460) 0 200100 300 400 500 433,2 0 369,7 409,7 321,5 47,8 208,8 148,5 184,9 90,2 182 0 174,2 0 127,5 163,3 104,6 300,8 104,6 300,8 82,6 157,6 55,5 124,8,2 57,9 86,7 78,9 80,5 78,9 80,5 15,3 80,1 Splošna medicina, zdravniško izobraževanje (B720) Slika 3. Raba besed nadlahtnica (svetla črta) in nadlaktnica (temna črta) v različnih vedah korpusa OSS 1.0 glede na korpusno povprečje, pri čemer je raba nad 100 nadpovprečna (nad 100 = bolj tipično, pod 100 = manj tipično; do 8 najpogostejših ved na besedo) (18). mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 10 11Med Razgl. 2025; 64 (1): Tabela 3. Slovarji portala Fran z besedo nadlahtnica in/ali besedo nadlaktnica v iztočnicah (9). SSKJ – Slovar slovenskega knjižnega jezika, eSSKJ – elektronski Slovar slovenskega knjižnega jezika, + – beseda prisot- na v slovarju, – – besede v slovarju ni. Slovarji akronim Nadlahtnica Nadlaktnica 1 Slovar slovenskega knjižnega jezika, druga, SSKJ2 + + dopolnjena in deloma prenovljena izdaja: tiskana izdaja 2014, spletna izdaja 2014. Slovar v 97.669 sestavkih prinaša celovit opis besedja slovenskega knjižnega jezika iz obdobja od slovenskih klasikov 19. stoletja do leta 2013. 2 Slovar slovenskega knjižnega jezika. Rastoči eSSKJ + – slovar (od leta 2016). Slovar s popolnoma novim celovitim opisom besedja slovenskega knjižnega jezika od druge polovice 20. stoletja do danes. 3 Slovenski pravopis 2001: pravopisni slovar, Pravopis + + tiskana izdaja 2001, 2003, spletni izdaji 2010, 2014. Slovar v 97.669 sestavkih prinaša celovit opis besedja slovenskega knjižnega jezika iz obdobja od slovenskih klasikov 19. stoletja do leta 2013. 4 Sinonimni slovar slovenskega jezika: tiskana Sinonimni + + izdaja 2016, spletna izdaja 2018. Slovar v 75.230 sestavkih prinaša prikaz pomensko podobnih besed in besednih zvez v slovenskem jeziku. 5 Geološki terminološki slovar: tiskana izdaja Terminološki + – 2006, spletna izdaja 2013. Slovar vsebuje Geologija termine s področja geologije in je namenjen zlasti strokovnjakom; vsebuje definicije in podatke o prednostnih terminih. 6 Maks Pleteršnik, Slovensko-nemški slovar: Zgodovinski + – tiskana izdaja 1894–1895, 2006, elektronska izdaja 2006, spletni izdaji 2010, 2014. Slovar v 103.185 sestavkih prinaša besedje slovenskega knjižnega jezika, ki je bilo v rabi v času njegovega nastanka, poleg tega pa tudi številne starejše in narečno obarvane besede o prednostnih terminih. 7 Slovar slovenskega knjižnega jezika: tiskane SSKJ + + izdaje 1970–1991, 1995, 2008, spletne izdaje 2000, 2010, 2014. Slovar v 93.154 sestavkih prinaša celovit opis slovenskega knjižnega jezika iz obdobja od slovenskih klasikov 19. stoletja do zaključka redakcije posameznih knjig. Naslov publikacije NIJZ akronim Nadlahtnica Nadlaktnica 1 Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih MKB-10-AM – + zdravstvenih problemov, avstralska modifikacija, enajsta izdaja 2 Klasifikacija terapevtskih in diagnostičnih KTDP + – postopkov in posegov, šesta izdaja Tabela 4. Raba besed nadlahtnica in nadlaktnica v publikacijah Nacionalnega inštituta za javno zdravje. NIJZ – Nacionalni inštitut za javno zdravje, MKB-10-AM – Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdrav- stvenih problemov, Avstralska modifikacija, enajsta izdaja, KTDP – Klasifikacija terapevtskih in diagno- stičnih postopkov in posegov. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 11 12 Vita Čebašek Nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih pisnih virih Tabela 5. Raba besed nadlahtnica in nadlaktnica v tiskanih izdajah slovenskih učbenikov z anatomsko vsebino. + – beseda prisotna v učbeniku, – – besede v učbeniku ni. Učbeniki Leto izdaje Nadlahtnica Nadlaktnica 1 Anatomija: skripta za študente medicine. 1965 + – 2 Del 1, Uvod, osteologia, syndesmologia, 1974 + – 3 myologia 1978 + – 4 Valentina Kobe in sodelavci 1986 – + 5 2003 – + 6 2012 – + 7 Anatomija, histologija, fiziologija 2007 + – 8 Draga Štiblar-Martinčič in sodelavci 2008 + – 9 2012 + – 10 2016 + – 11 Splošna anatomija in fiziologija 1979 + – 12 Anton Širca 1983 + – 13 Anatomija človeškega telesa: praktikum 2016 + – iz virtualne anatomije človeškega telesa Del 1, (Anatomage). Lidija Šaherl Kocbek, Mateja Rakuša 14 Funkcionalna anatomija zgornjega uda: 2019 + – skripta za študente Zdravstvene fakultete Sonja Hlebš 15 Manualno testiranje mišic 1998 – + Miroljub Jakovljević, Sonja Hlebš 16 500 testnih vprašanj iz anatomije 1996 + – Raja Gošnak Dahmane, Samo Ribarič 17 Ilustrirana anatomija 1998 + – Raja Gošnak Dahmane 18 Anatomija za zdravstvene delavce 2021 + – Raja Gošnak Dahmane 19 Anatomija in fiziologija človeka: učbenik za 2016 + – programe Zdravstvena nega, Farmacevtski tehnik, Zobotehnik, Kozmetični tehnik in Tehnik laboratorijske biomedicine Marjana Dolinar, Vera Cunk Manić, Ida Tarman-Šmit 20 Anatomske slike, študijsko gradivo 2022 + – Draga Štiblar-Martinčič, Erika Cvetko 21 Anatomija in fiziologija človeka 2002 + – Štefan Plut 22 Funkcionalna anatomija: za študente 2018 – + Aplikativne kineziologije Dean Ravnik, Andrej Kocjan 23 Biologija 9. Učbenik za 9. razred devetletke 2005 + – Urška Lunder 24 Anatomija gibanja: Uvod v analizo 2007 + – telesnih tehnik Balandine Calais-Germain 25 Nujna medicinska pomoč 1984 – + Ivan Kalinšek 26 Kirurgija 2014 + – Vladimir Smrkolj (glavni urednik) mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 12 13Med Razgl. 2025; 64 (1): Tabela  6. Raba besed nadlahtnica in nadlaktnica v  tiskanih izdajah slovenskih anatomskih atlasov. + – beseda prisotna v atlasu, – – besede v atlasu ni. atlas Leto izdaje Nadlahtnica Nadlaktnica 1 Anatomski atlas iz sistemskega in topografskega 1987 + – gledišča. Del 1, Zgornji in spodnji ud Rolf Leutert, Gerald Bertolini, Alenka Dekleva (urednik) 3 Slikovni slovar človeškega telesa 1993 + – 4 Barvni atlas anatomije človeka 1995 + – Robert Matthew Hay Mcminn, Dean Ravnik (odgovorni urednik) 5 Anatomski atlas: vodnik po človeškem telesu 1996 – + 6 Človeško telo: vodnik po človeškem telesu 1997 – + 4 Usbornova enciklopedija človeškega telesa 2005 + – 7 Atlas anatomije človeka 2005 – + Frank H. Netter, Dean Ravnik (prevajalec, urednik); John T. Hansen (urednik, avtor dodatnega besedila) 8 Anatomska pobarvanka 2011 – + Beletrina DZS Didakta internet, ustanove neznano internet, novice Ekipa drugo Adria Media Delo Dnevnik 0 400200 600 800 1000 1200 1400 30,3 71,4 126,7 122,2 342,9 1200,2 147,1 457,8 134,8 0 239,5 0 395,4 0 131,5 116,3 130,7 0 100,7 88,7 59,2 276,3 Slika 4.Raba besed nadlahtnica (svetla črta) in nadlaktnica (temna črta) v različnih virih korpusa Gigafida 2.0 glede na korpusno poprečje, pri čemer je raba nad 100 nadpovprečna (nad 100 = bolj tipično, pod 100 = manj tipično; do 8 najpogostejših virov na besedo) (18). mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 13 besedi hkrati, to so: Slovenski pravopis, Sinonimni slovar slovenskega jezika in dve izdaji SSKJ, prva izdaja in druga izdaja, trije slovarji pa imajo v iztočnicah le bese- do nadlahtnica, to so: Rastoči slovar slo- venskega knjižnega jezika (eSSKJ), Geološki terminološki slovar in zgodovinski Slo- vensko-nemški slovar (38–44). Geselski zapisi za besedo nadlahtnica se med slovarji razlikujejo: v drugi izdaji SSKJ se glasi: »nadláhtnica -e ž (ȃ) anat. kost v nadlakti: zlomiti si nadlahtnico; nadlahtnica in pod- lahtnica«, v slovarju eSSKJ se glasi: »nad- láhtnica nadláhtnice samostalnik ženskega spola [nadláhtnica]; kost v nadlahti, ki sega od rame do komolca«. ETIMOLOGIJA: ↑nadlahten, v slovarju Sopomenke 1.0 se glasi: »medicina humerus«, v slovarju Sinonimni se glasi: »anat. kost v nadlakti« in dodatno še SINONIMI: anat. nadlaktnica in GLEJ ŠE: kost, v Slovenskem medicinskem slovarju pa se glasi: »nadláhtnica -e ž kost v nadlaktu sin. humerus -a, humerus -i«. Iz zapisov je razvidno, da je nepoenoteno poimenovan tudi del telesa, v katerem nad- lahtnica leži. Slovenski medicinski slovar je najizčrpnejša zbirka slovenskih medi- cinskih izrazov, ki ima pomembno vlogo pri uveljavljanju domačih medicinskih izra- zov (45). Upravičeno lahko domnevamo, da ima tudi njegov geselski zapis za nad- lahtnico pomemben usmerjevalni vpliv in da je povezan s pogostejšim pojavljanjem besede nadlahtnica v slovenskih medicinskih besedilih, verjetno tudi v drugih nemedicin- skih strokovnih in poljudnih besedilih. S pregledom elektronskih publikacij NIJZ smo ugotovili, da se eden od doma- čih izrazov pojavlja izključno v eni publi- kaciji, drugi pa izključno v drugi publikaciji, medtem ko se standardiziran anatomski izraz humerus pojavlja v obeh publikacijah. V publikaciji MKB-10-AM se uporabljata izraza nadlaktnica in humerus. Izraz nad- laktnica npr. najdemo v poglavju 19 – Poškodbe, zastrupitve in nekatere druge posledice zunanjih vzrokov (S00–T98), izraz humerus pa npr. v poglavju 13 – Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva (M00–M99) (24). Primeri kodnih zapi- sov v tej publikaciji se npr. glasijo: »Zlom zgornjega dela nadlaktnice, velika grča« (koda S42.24); »Zlom spodnjega dela nad- laktnice, obeh kondilov, neopredeljen« (koda S42.44) in 2 »Zgornji ud; humerus, komo- lec« (koda M00), ki ga najdemo pod točko 2 v uvodnem poglavju Gnojni artritis, kjer so našteta mesta prizadetosti v telesu. V šesti izdaji KTDP se uporabljata izraza nadlahtnica in humerus. Oba izraza lahko najdemo v poglavju 15 – Klinični posegi na mišično- -skeletnem sistemu (bloki 1360–1580) (25). Primeri zapisov v tej publikaciji so: »Zaprta naravnava zloma nadlahtnice ali komolca« (blok 1413), »Zaprta naravnava zloma distal- nega dela nadlahtnice; vključeno: kondil humerusa in suprakondil humerusa« (koda 47456–00). Zakaj raba izrazov nadlahtnica in nadlaktnica med obema publikacijama ni usklajena, ne vemo, kot tudi ne vemo, zakaj se v tovrstnih strokovnih publikacijah za poimenovanje anatomskih struktur raje ne uporabljajo zgolj standardizirani med- narodni anatomski termini v poslovenjeni obliki. V knjižnih izdajah slovenskih učbenikov z anatomsko vsebino se beseda nadlahtnica pojavlja pogosteje od besede nadlaktnica (tabela 5). Le šest od šestindvajsetih pre- gledanih učbenikov uporablja besedo nad- laktnica. Ti učbeniki so: Nujna medicinska pomoč, zadnje tri izdaje učbenika anatomije za študente medicine in dentalne medicine na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani, učbenik Manualno testiranje mišic za študente Zdravstvene fakultete Univerze v Ljubljani in učbenik Funkcionalna ana- tomija za študente kineziologije na Univerzi na Primorskem (15, 46–50). Ostalih dvajset učbenikov je kot slovenski sinonim za latinski humerus izbralo besedo nadlahtni- ca. Ti učbeniki so: prve tri izdaje učbenika anatomije za študente medicine in dental- ne medicine na Medicinski fakulteti Univerze 14 Vita Čebašek Nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih pisnih virih mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 14 v Ljubljani, štiri izdaje učbenika Anatomija, histologija, fiziologija, dve izdaji učbenika Splošna anatomija in fiziologija, Anatomija človeškega telesa, Funkcionalna anatomi- ja zgornjega uda, trije učbeniki za anatomijo Zdravstvene fakultete, Anatomija in fizio- logija človeka: Učbenik za programe Zdravstvena nega, Farmacevtski tehnik, Zobotehnik, Kozmetični tehnik, Tehnik laboratorijske biomedicine, učbenik za štu- dente na Fakulteti za šport, učbenik ana- tomije in fiziologije človeka za srednje šole, učbenik biologije za osnovne šole, Anatomija gibanja – Uvod v analizo teles- nih tehnik in učbenik za kirurgijo (51–70). Število pregledanih učbenikov je relativno majhno in zavedamo se, da je to slabost naše raziskave. Vendar menimo, da smo pregle- dali ključne slovenske univerzitetne učbe- nike anatomije in da so naši rezultati pomembni za ta segment učbenikov. Večina učbenikov kot prednostni slovenski sinonim za latinski humerus uporablja besedo nad- lahtnica. Ta izbira se ujema z zapisom v Slovenskem medicinskem slovarju (7). Čeprav besedo nadlaktnica uporabljajo le redki učbeniki, se zdi, da njihov vpliv ni nepomemben. Možno je, da je pojavljanje besede nadlaktnica v nerecenziranih stro- kovnih in znanstvenih besedilih, v medi- cinski vedi Kirurgija, ortopedija, travma- tologija (B600) in v slovenskem prevodu enajste izdaje MKB-10-AM posledica nji- hovega usmerjevalnega vpliva. S pregledom slovenskih izdaj anatom- skih atlasov smo ugotovili, da se besedi nad- lahtnica in nadlaktnica pojavljata enako pogosto (tabela 6). Štirje atlasi uporablja- jo besedo nadlahtnica, med njimi tudi Bertolinijev in McMinnov atlas, drugi štir- je pa besedo nadlaktnica, med njimi tudi Netterjev atlas (71–78). Možno je, da se dvoj- nost rabe besed nadlahtnica in nadlaktni- ca v anatomskih atlasih odraža v neuskla- jeni rabi besed nadlahtnica in nadlaktnica v učbenikih ter v strokovnih in znanstve- nih besedilih s tega področja. Za nasvet glede prednostne izbire besed smo se obrnili tudi na Terminološko sve- tovalnico, ki deluje pod okriljem Inštituta za slovenski jezik Frana Ramovša Znan- stvenoraziskovalnega centra Slovenske akademije znanosti in umetnosti (ZRC SAZU) in je namenjena zlasti področnim strokov- njakom, pa tudi drugim uporabnikom, ki se srečujejo s terminološkimi problemi (79). Avtorici tega prispevka se je nedavno zgo- dilo, da s soavtoricami nastajajočega učbenika ni našla skupnega jezika glede prednostne izbire domačih imen za ana- tomske strukture nadlahti. Za področje medicine so ji priporočili rabo ustaljenih izrazov, ki jih navaja Slovenski medicinski slovar, torej besedi »nadlahtnica« in »nad- laket«, pri terminih s pridevniško sestavi- no pa obliko »nadlaktni« (7). Ker pa so tudi oni opazili, da povezani pojmi »nadlahtni- ca, nadlaket in nadlaktni« niso poimenovani usklajeno in da je pri rabi teh besed prišlo do nenavadne situacije, so za dodatno razla- go v zvezi s tem zaprosili še etimologa aka- demika profesorja doktorja Marka Snoja, katerega obširno razlago so vključili v svoj odgovor, ki je objavljen tudi na spletni strani portala Fran (9). Iz razlage akademika profesorja Snoja je razumeti, da povezani pojmi »nadlahtnica, nadlaket in nadlaktni« niso usklajeno poimenovani zato, ker ima pridevnik »nadlakten« med glasoma »t« in »n« polglasnik v dveh zelo pogosto rablje- nih oblikah, beseda »nadlahtnica« pa v no- beni. Zaključni stavek razlage se glasi: »Prvotna beseda nadlaktnica je bila torej glasoslovno nesprejemljiva, njena vez s samostalnikoma laket in nadlaket ter pri- devnikom nadlakten, ki že sami na pol klju- bujejo glasovnim zakonitostim, pa prešibka, zato je pričakovano podlegla priliki kt > ht in se prevladujoče razvila v nadlahtnica.« Dilema glede izbire besed nadlahtnica in nadlaktnica torej ne obstaja le v stro- kovnem jeziku, temveč je v slovenščini že dolgo prisotna. To potrjuje tudi prispevek priznanega jezikoslovca, leksikografa in 15Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 15 prevajalca, Ivana Tominca, ki je v rubriki Slovniške in pravopisne drobtine v reviji Jezik in slovstvo izšel že pred skoraj sedem- desetimi leti (17). V prispevku z naslovom »Nadlaktnica ali nadlahtnica« jezikoslovec Tominec pojasnjuje, zakaj so v primeru besed nadlahtnica in nadlahten v sloven- skem knjižnem jeziku pravilne samo obli- ke s »ht«. Pojasnilo izhaja iz dejstva, da je soglasniško skupino »kt« slovenščina pre- obrazila v »ht« in da glasovni razvoj terja v imenovalniku obliko »laket«, v sklonih, kjer je polglasnik onemel, pa soglasniško skupino »ht«, tako v rodilniku »lahta«, v množini pa »lahti«. Ker pa pri razvoju jezi- ka igra pomembno vlogo tudi analogija, se je imenovalnik »laket«, zaradi oblik v sklo- nih, preobrazil v »lahet«. Avtor v prispev- ku med drugim pravi: »Ker so po zgodo- vinskem ravnanju vse oblike besede »laket« upravičene, jih je vse v svoj slovar sprejel tudi Slovenski pravopis,« in sklene prispe- vek z besedami: »Pri pridevnikih »pod- lahten« in »nadlahten« pa pri samostalnikih »podlahtnica« in »nadlahtnica« za analogi- jo, ki bi bila nadomestila skupino »ht« s »kt«, ni bilo osnove, zato so samo oblike s »ht« v knjižnem jeziku pravilne« (17). Danes ta pravila veljajo le še za samostal- nik »nadlahtnica«, za pridevnik »nadlahten« pa ne več – saj so tako splošnojezikovni slo- varji kot tudi Slovenski medicinski slovar za prednostni izraz izbrali pridevnik »nad- lakten« (79). Ta usmerjevalna priporočila se kažejo tudi v spremembi rabe besed »nad- lahten« in »nadlakten« v korpusu sprotne slo- venščine Trendi, saj je v obdobju 2019–2024 v povprečju besedi »nadlakten« raba nara- sla za 2229 %, besedi »nadlahten« pa raba upadla za 72 % (18). Jezik se razvija, določeni termini lahko postanejo zastareli in se uveljavijo sčaso- ma drugi. Do sprememb so odprti vsi slo- varji, vendar posodobitev geselskih zapisov razumljivo poteka z določenim časovnim zamikom. Zapisi v učbenikih, jezikovnih pri- ročnikih in slovarjih so pomembni za raz- voj strokovnega besedja, saj so uporabniki teh jezikovnih virov pogosto tudi sami pisci usmerjevalnih besedil. Glede na vse raziskano lahko zaključimo, da je beseda nadlahtnica trenutno pravilnejši sloven- ski sinonim za latinski humerus kot bese- da nadlaktnica. Zaključek Z raziskavo smo ugotovili, da se v pregle- danih pisnih virih beseda nadlahtnica pojavlja pogosteje od besede nadlaktnica. Pogostejša je v korpusih slovenskega jezi- ka, v iztočnicah spletnih slovarjev in v uni- verzitetnih učbenikih anatomije. Prednostno rabo besede nadlahtnica za strokovna področja medicine priporočata tudi Slovenski medicinski slovar in Terminološka sveto- valnica. Med redkimi pomembnimi pre- gledanimi viri, ki uporabljajo besedo nadlaktnica, so učbenik anatomije na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani, Netterjev Atlas anatomije človeka in enaj- sta izdaja MKB-10-AM, ki se v zdravstvu dnevno uporablja za klasifikacijo bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov. Čeprav dvojnost rabe besed nadlahtnica in nad- laktnica ni pravi vsebinski problem, ki bi vplival na razumljivost strokovnega bese- dila, menimo, da je vsaka skrb za enotno in usklajeno strokovno besedje pomembna. V prispevku je tudi prikazano, na kaj vse se lahko naslonimo ob iskanju najboljše ter- minološke ustreznice. 16 Vita Čebašek Nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih pisnih virih mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 16 LITERaTURa 1. Vintar Š. Terminologija: Terminološka veda in računalniško podprta terminografija [internet]. Ljubljana: Znanstvena založba Filozofske fakultete; c2017 [citirano 2024 Jun 24]. Dosegljivo na: https://e-knjige.ff.uni-lj.si. doi: 10.4312/9789612379889 2. Tonin G. Medicinska terminologija: Terminotvorni postopki in kratice [diplomsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2021. 3. Tonin G. Medicinska terminologija in terminotvorje. Med Razgl. 2022; 61 Suppl 1: 47–62. 4. Žagar Karer M. Terminologija, terminološki viri in terminološko svetovanje. Med Razgl. 2022; 61 Suppl 1: 39–45. 5. F: Terminologia Anatomica. 2nd ed. [internet]. Halifax: Federative International Programme for Anatomical Terminology; 2020 [citirano 2023 Oct 24]. Dosegljivo na: https://libraries.dal.ca/Fipat/ta2.html 6. Strzelec B, Chmielewski PP, Gworys B. The Terminologia anatomica matters: Examples from didactic, scientific, and clinical practice. Folia Morphol (Warsz). 2017; 76 (3): 340–7. 7. Medicinska fakulteta: Slovenski medicinski slovar [internet]. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani; Kamnik: Amebis. c2012–2024 [citirano 2024 Jul 23]. Dosegljivo na: http://www.termania.net/slovarji/95/ slovenski-medicinski-slovar 8. Amebis: Termania [internet]. Kamnik: Amebis. c2010–2024 [citirano 2024 Jul 23]. Dosegljivo na: https://www.termania.net 9. ISJFR, ZRC SAZU: Fran [internet]. Ljubljana: Inštitut za slovenski jeznik Franca Ramovša, Znanstvenoraziskovalni center Slovenske akademije znanosti in umetnosti; Kamnik: Amebis, Hruška. c2023 [citirano 2024 Jul 23]. Dosegljivo na: https://fran.si 10. Bradač F. Latinsko-slovenski slovar. 3rd ed. Ljubljana: Državna založba Slovenije; 1980. 11. Likar M. Medicinski slovar: Slovensko-angleški, angleško-slovenski. Radovljica: Didakta; 2009. 12. Pejković B, Jesenšek M. Vodnik skozi anatomsko terminologijo. 1st ed. Maribor: Medicinska fakulteta; 2013. 13. Košir A. Nomina anatomica po naše. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 1966. 14. Širca A. Kako pisati anatomske strokovne izraze v slovenskih besedilih. Med Razgl. 1993; 32 (4): 657–64. 15. Kobe V, Dekleva A, Lenart IF, et al. Anatomija: Skripta za študente medicine. Del 1, Kosti, sklepi, mišice. 5th ed. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2012. 16. Dobrovoljc K, Krek S, Holozan P, et al. Sloleks: Slovenski oblikoslovni leksikon [internet]. Ljubljana: Trojina, Zavod za uporabno slovenistiko; 2015 [citirano 2024 Jul 23]. Dosegljivo na: http://hdl.handle.net/11356/1039 17. Gaberc V, Tominec I, Jesenovec F. Slovniške in pravopisne drobtine. Jez Slovst. 1956; 2 (3): 125–8. 18. CJVT: Korpusnik: Povzemalnik korpusnih podatkov [internet]. Ljubljana: Center za jezikovne vire in tehnologije, CLARIN.SI, Univerza v Ljubljani, Inštitut Jožef Štefan, Ministrstvo za Kulturo. c2022–2023 [citirano 2024 Apr 23]. Dosegljivo na: https://korpusnik.cjvt.si 19. Žagar K, Ferme M, Ojsteršek M, et al. Corpus of scientific texts from the Open Science Slovenia portal OSS 1.0 [internet]. Maribor: Fakulteta za elektrotehniko, računalništvo in informatiko, Univerza v Mariboru; Ljubljana: CLARIN.SI. 2023 [citirano 2024 Apr 23]. Dosegljivo na: http://hdl.handle.net/11356/1774 20. Krek S, Erjavec T, Repar A, et al. Corpus of written standard Slovene Gigafida 2.0 [internet]. Ljubljana: Center za jezikovne vede in tehnologije, Univerza v Ljubljani, CLARIN.SI. 2019 [citirano 2024 Apr 23]. Dosegljivo na: http://hdl.handle.net/11356/1320 21. Kosem I, Čibej J, Dobrovoljc K, et al. Spremljevalni korpus Trendi: Metode, vsebina in katalogizacija besedil. In: Fišer D, Erjavec T, eds. Zbornik konference: Jezikovne tehnologije in digitalna humanistika; 2022 Sep 15–16; Ljubljana: Inštitut Jožef Štefan, Filozofska Fakulteta, Univerza v Ljubljani; c2022. p. 86–92. 22. JANES: Jezikoslovna analiza nestandardne slovenščine [internet]. c2014–2017 [citirano 2024 Apr 23]. Dosegljivo na: https://nl.ijs.si/janes/ 23. Zwitter Vitez A, Zemljarič Miklavčič J, Krek S, et al. Gos [internet]. Ljubljana: Ministrstvo za izobraževanje, znanost, kulturo in šport. 2012 [citirano 2024 Apr 23]. Dosegljivo na: http://www.korpus-gos.net 24. WHO, NIJZ: Mednarodna klasifikacija bolezni in sorodnih zdravstvenih problemov za statistične namene, Avstralska modifikacija (MKB-10AM), verzija 11 [internet]. Geneva: World Health Organization; Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2019 [citirano 2024 Jul 24]. Dosegljivo na: https://nijz.si/wp-content/ uploads/2022/12/MKB-10-AM_v11_slo.pdf 25. IVZ: Klasifikacija terapevtskih in diagnostičnih postopkov (KTDP), verzija 6 [internet]. London: Commonwealth of Australia; Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravje; c2008 [citirano 2024 Jul 24]. Dosegljivo na: https://nijz.si/ wp-content/uploads/2021/12/ks_ktdp_verzija_6.pdf 17Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 17 26. Jurančič J. Slovensko-srbskohrvaški slovar [internet]. Kamnik: Amebis. c2023 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: https://www.termania.net/slovarji/589/Slovensko_srbskohrvaski_slovar 27. ISJFR, ZRC SAZU: Slovar slovenskega knjižnega jezika [internet]. Ljubljana: Inštitut za slovenski jezik Frana Ramovša, Založba Znanstvenoraziskovalnega centra, Znanstvenoraziskovalni center Slovenske akademije znanosti in umetnosti; Kamnik: Amebis. c1970–2010 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: http://www.ter- mania.net/slovarji/58/slovar-slovenskega-knjiznega-jezika 28. ISJFR, ZRC SAZU. Slovenski pravopis 2001 [internet]. Ljubljana: Inštitut za slovenski jezik Frana Ramovša, Založba Znanstvenoraziskovalnega centra, Znanstvenoraziskovalni center Slovenske akademije znanosti in umetnosti; Kamnik: Amebis. c2001–2010 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: http://www.termania.net/ slovarji/20/slovenski-pravopis 29. Holozan P. Presisov večjezični slovar [internet]. Kamnik: Amebis. c2010 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: http://www.termania.net/slovarji/70/presisov-vecjezicni-slovar 30. Jurančič J. Srbskohrvatsko-slovenski in slovensko-hrvatskosrbski slovar. Ljubljana: Cankarjeva založba; 1976. 31. Pleteršnik M. Slovensko-nemški slovar [internet]. Kamnik: Amebis; Ljubljana: Založba Znanstvenoraziskovalnega centra, Znanstvenoraziskovalni center Slovenske akademije znanosti in umetnosti. c2010 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: http://www.termania.net/slovarji/19/slovensko-nemski-slovar 32. Interactive Terminology for Europe (IATE) [internet]. Luxembourg: Translation Centre for the Bodies of the European Union. c1999–2024 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: https://iate.europa.eu/home 33. Petrič M. Slovensko-esperantski slovar. Ljubljana: Mladinska knjiga; 1963. 34. Debenjak D, Debenjak B, Debenjak P. Veliki slovensko-nemški slovar [internet]. Kamnik: Amebis. c2023 [citi- rano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: https://www.termania.net/slovarji/587/Veliki_slovensko_nemski_slovar 35. Jesenik V, Dembskij N. Slovensko-francoski slovar [internet]. Kamnik: Amebis. c2023 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: https://www.termania.net/slovarji/584/Slovensko_francoski_slovar 36. Šlenc S. Veliki slovensko-italijanski slovar [internet]. Kamnik: Amebis. c2023 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: https://www.termania.net/slovarji/586/Veliki_slovensko_italijanski_slovar 37. Slovar sopomenk sodobne slovenščine [internet]. Ljubljana: Znanstvena založba Filozofske fakultete, Univerza v Ljubljani. c2017 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: http://viri.cjvt.si/sopomenke/slv/ 38. ZRC SAZU, ISJFR: Slovenski pravopis [internet]. Ljubljana: Znanstvenoraziskovalni center Slovenske akademije znanosti in umetnosti, Inštitut za slovenski jezik Frana Ramovša; Kamnik: Amebis, Hruška. 2014 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: http://www.fran.si 39. Snoj J, Ahlin M, Lazar B, et al. Sinonimni slovar slovenskega jezika [internet]. Ljubljana: Znanstvenoraziskovalni center Slovenske akadamije znanosti in umetnosti, Inštitut za slovenski jezik Frana Ramovša; Kamnik: Amebis, Hruška. c2018 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: https://fran.si/iskanje?FilteredDictionaryIds=208&View= 1&Query=%2A 40. Ahlin M, Bokal L, Gložančev A, et al. Slovar slovenskega knjižnega jezika [internet]. Ljubljana: Znanstveno- raziskovalni center Slovenske akademije znanosti in umetnosti, Inštitut za slovenski jezik Frana Ramovša; Kamnik: Amebis, Hruška; c2014 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: http://www.fran.si/130/sskj-slovar- slovenskega-knjiznega-jezika 41. Ahlin M, Lazar B, Praznik Z, et al. Slovar slovenskega knjižnega jezika. Druga, dopolnjena in deloma pren- ovljena izdaja. Jez Slovst. 2014; 59 (4): 121–7. 42. ZRC SAZU, ISJFR: eSSKJ: Slovar slovenskega knjižnega jezika 2016 [internet]. Ljubljana: Znanstvenoraziskovalni center Slovenske akademije znanosti in umetnosti, Inštitut za slovenski jezik Frana Ramovša; Kamnik: Amebis, Hruška. 2014 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: http://www.fran.si 43. Pleničar M. Geološki terminološki slovar [internet]. Ljubljana: Znanstvenoraziskovalni center Slovenske akademije znanosti in umetnosti. c2013 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: http://isjfr.zrc-sazu.si/sl/ terminologisce/slovarji/geoloski#v 44. Pleteršnik M. Slovensko-nemški slovar [internet]. Ljubljana: Znanstvenoraziskovalni center Slovenske akademije znanosti in umetnosti, Inštitut za slovenski jezik Frana Ramovša; Kamnik: Amebis, Hruška. 2014 [citirano 2024 Jun 20]. Dosegljivo na: http://www.fran.si/136/maks-pletersnik-slovensko-nemski-slovar 45. Legan M, Legan Kokol N. Slovenščina v znanstvenih člankih in vloga Slovenskega medicinskega slovarja. Med Razgl. 2022; 61 Suppl 1: 35–8. 46. Kalinšek I. Nujna medicinska pomoč. 1st print. Ljubljana: Dopisna delavska univerza, Univerzum; 1984. 47. Kobe V, Dekleva A, Lenart IF, et al. Anatomija: Skripta za študente medicine. Del 1, Kosti, sklepi, mišice. 4th ed. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 1986. 18 Vita Čebašek Nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih pisnih virih mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 18 48. Kobe V, Dekleva A, Lenart IF, et al. Anatomija: Skripta za študente medicine. Del 1, Kosti, sklepi, mišice. Updated 6th ed. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2003. 49. Jakovljević M, Hlebš S. Manualno testiranje mišic. 8th reprint. Ljubljana: Zdravstvena fakulteta; 2023. 50. Ravnik D, Kocjan A. Funkcionalna anatomija: Za študente Aplikativne kineziologije. Koper: Založba Univerze na Primorskem; 2018. 51. Kobe V, Dekleva A, Lenart IF, et al. Anatomija: Skripta za študente medicine. Del 1, Uvod, osteologia, syndesmologia, myologia. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 1965. 52. Kobe V, Dekleva A, Kordaš I, et al. Anatomija: Skripta za študente medicine. Del 1. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 1974. 53. Kobe V, Dekleva A, Kordaš I, et al. Anatomija: Skripta za študente medicine. Del 1. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 1978. 54. Štiblar-Martinčič D, Cör A, Cvetko E, et al. Anatomija, histologija, fiziologija. 1st ed. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2007. 55. Štiblar-Martinčič D, Cör A, Cvetko E, et al. Anatomija, histologija, fiziologija. 2nd ed. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2008. 56. Štiblar-Martinčič D, Cvetko E, Cör A, et al. Anatomija, histologija, fiziologija. 3rd ed. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2012. 57. Štiblar-Martinčič D, Cvetko E, Cör A, et al. Anatomija, histologija, fiziologija. 4th ed. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2016. 58. Širca A. Splošna anatomija in fiziologija. Ljubljana: Višja šola za zdravstvene delavce; 1979. 59. Širca A. Splošna anatomija in fiziologija: Slikovna priloga. 2nd ed. Ljubljana: Višja šola za zdravstvene delavce; 1983. 60. Kocbek Šaherl L, Rakuša M. Anatomija človeškega telesa: Praktikum iz virtualne anatomije človeškega telesa. Del 1. 1st ed. Maribor: Medicinska fakulteta; 2016. 61. Hlebš S. Funkcionalna anatomija zgornjega uda: Skripta za študente Zdravstvene fakultete. 3rd reprint. Ljubljana: Zdravstvena fakulteta; 2019. 62. Gošnak Dahmane R. Anatomija. 1st ed. Ljubljana: Visoka šola za zdravstvo; 1996. 63. Gošnak Dahmane R. Ilustrirana anatomija. 1st ed. Ljubljana: Tehniška založba Slovenije; 1998. 64. Gošnak Dahmane R. Anatomija za zdravstvene delavce. 1st ed. Ljubljana: Zdravstvena fakulteta; 2021. 65. Dolinar M, Cunk Manić V, Tarman-Šmit I. Anatomija in fiziologija človeka: Učbenik za programe zdravstvena nega, farmacevtski tehnik, zobotehnik, kozmetični tehnik in tehnik laboratorijske biomedicine. 2nd ed. Podsmreka: Pipinova knjiga; 2016. 66. Štiblar-Martinčič D, Cvetko E. Anatomske slike: Študijsko gradivo. 3rd reprint. Ljubljana: Fakulteta za šport; 2022. 67. Plut Š. Anatomija in fiziologija človeka. Učbenik. 1st ed. Ljubljana: Državna založba Slovenije; 2022. 68. Lunder U. Biologija 9. učbenik za 9. razred devetletke. 1st ed. Ljubljana: Rokus; 2005. 69. Calais-Germain B. Anatomija gibanja: Uvod v analizo telesnih tehnik. Ljubljana: Zavod Emanat; 2007. 70. Smrkolj V, Pivec G, Turčić J, et al. Kirurgija. Celje: Grafika Gracer; 2014. 71. Bertolini R, Leutert G. Anatomski atlas iz sistemskega in topografskega gledišča. Del 1, Zgornji in spodnji ud. Ljubljana: Državna založba Slovenije; 1987. 72. McMinn RMH. Barvni atlas anatomije človeka. 1st slovene ed. Ljubljana: EWO; Državna založba Slovenije; 1995. 73. Peček A, Plešej J. Slikovni slovar človeškega telesa. Ljubljana: Mladinska knjiga; 1993. 74. Claybourne A. Usbornova enciklopedija človeškega telesa. Ljubljana: Karantanija; 2005. 75. Muñoz Tenllado A. Anatomski atlas: Vodnik po človeškem telesu. 1st print. Ljubljana: Tehniška založba Slovenije; 1996. 76. Arnau E. Človeško telo: Vodnik po človeškem telesu. 1st print. Ljubljana: Tehniška založba Slovenije; 1997. 77. Constant CR, Brassett C, Spear M. Anatomska pobarvanka. 1st print. Ljubljana: Tehniška založba; 2011. 78. Netter FH, Ravnik D, Hansen JT. Atlas anatomije človeka. 1st slovenian ed. Beograd: Data status; 2005. 79. ZRC SAZU: Terminološka svetovalnica [internet]. Ljubljana: Znanstvenoraziskovalni center Slovenske akademi- je znanosti in umetnosti. c2000–2024 [citirano 2023 Oct 26 ]. Dosegljivo na: https://isjfr.zrc-sazu.si/sl/ terminologisce/svetovanje/nadlahtnica Prispelo 8. 8. 2024 19Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 19 20 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 20 Noah Emil Glisik1 Probiotična terapija s sevom Lactobacillus in izločanje glukagonu podobnega peptida 1 pri sladkorni bolezni tipa 2: pregled novejše literature Probiotic Lactobacillus Therapy and Glucagon-Like Peptide 1 Secretion in Type 2 Diabetes Mellitus: A Review of Recent Literature IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: Lactobacillus, probiotiki, sladkorna bolezen tipa 2, glukagonu podoben peptid 1 (GLP-1), presnova glukoze IZHODIŠČA. Probiotične intervencije, zlasti z uporabo sevov Lactobacillus, pridobivajo na pomenu kot možna terapevtska možnost za izboljšanje izločanja glukagonu podob- nega peptida 1, kar je ključen mehanizem pri obvladovanju sladkorne bolezni tipa 2. METODE. Pregled literature vključuje klinične in predklinične raziskave, objavljene med letoma 2015 in 2024, ki proučujejo učinke različnih sevov Lactobacillus na izločanje glu- kagonu podobnega peptida 1 ter povezane presnovne učinke. Iskanje je bilo izvedeno v bazah PubMed, JSTOR in Web of Science, dostopnih prek Univerze v Mariboru, z uporabo spe- cifičnih ključnih besed in logičnih operatorjev. Podatki so bili analizirani in zbrani v pro- gramu Microsoft Excel. REZULTATI. Rezultati predkliničnih raziskav na živalskih modelih kažejo obetavne učinke Lactobacillus na izločanje glukagonu podobnega peptida 1. Vendar pa klinične raziskave na ljudeh prinašajo bolj raznolike rezultate, kar je posledica razlik v mikrobioti, fizioloških razlikah in neskladnostih v probiotičnih formulacijah. RAZPRAVA. Medtem ko predklinične raziskave podpirajo pozitiven vpliv Lactobacillusa na glukago- nu podoben peptid 1, je potrebna večja skladnost v kliničnih raziskavah, da bi potrdili terapevtsko zmožnost pri ljudeh. Nadaljnje raziskave, vključno z večcentričnimi in dol- goročnimi raziskavami, bi lahko prispevale k razvoju posamezniku prilagojenih probio- tičnih strategij za izboljšanje glikemičnega nadzora pri sladkorni bolezni tipa 2. 1 Noah Emil Glisik, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor; noah.glisik@student.um.si 21Med Razgl. 2025; 64 (1): 21–32 • 10.61300/MR6401aa2 • Raziskovalni članek mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 21 22 Noah Emil Glisik Probiotična terapija s sevom Lactobacillus in izločanje glukagonu podobnega… intervencije, kot so metformin, agonisti receptorjev glukagonu podobnega peptida 1 (angl. glucagon-like peptide 1, GLP-1) in zaviralci dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), katerih cilj je izboljšati izločanje inzulina, zavreti učinke glukagona in upočasniti praznjenje želodca. Kljub učinkovitosti imajo ta zdravljenja omejitve, kot so gastrointe- stinalni stranski učinki, visoki stroški in variabilen odziv pri bolnikih (3, 4). V novejših raziskavah se pozornost usmerja na vlogo črevesne mikrobiote pri presnovnem zdravju, saj ta vpliva na vne- tje, presnovo glukoze in občutljivost pre- bavnega trakta na inzulin. Med proučeva- nimi probiotiki se sevi bakterije Lactobacillus izkazujejo kot morebitna terapevtska meto- da pri uravnavanju črevesne mikrobiote in povečanju izločanja GLP-1, enega izmed ključnih hormonov za uravnavanje ravni glukoze v krvi (5). Ta pregled združuje ugotovitve različnih raziskav, ki proučuje- jo mehanizme vpliva bakterije Lactobacillus UvOD Sladkorna bolezen tipa 2 (angl. type 2 dia- betes mellitus, T2DM) je presnovna motnja, katere incidenca se je v zadnjih desetletjih povečala. Po ocenah Svetovne zdravstvene organizacije (World Health Organisation, WHO) ima T2DM več kot 422 milijonov odraslih po vsem svetu, pri čemer se pri- čakuje nadaljnja rast zaradi staranja prebi- valstva, nizke ravni telesne aktivnosti in povečane incidence debelosti (1). T2DM zaznamujeta inzulinska rezistenca in posle- dična disfunkcija β-celic Langerhansovih otočkov trebušne slinavke, kar vodi v kro- nično hiperglikemijo. Ta bolezen prispeva k znatnemu povečanju obolevnosti in umr- ljivosti zaradi zapletov, saj imajo bolniki s T2DM dvakrat večje tveganje za srčno- -žilne bolezni, kot sta ishemična srčna bole- zen in srčni infarkt, poleg pogosto prisotnih dolgotrajnih zapletov, kot sta diabetična nevropatija in nefropatija (2). Obvladovanje T2DM običajno vključuje farmakološke aBSTRaCT KEY WORDS: Lactobacillus, probiotics, type 2 diabetes mellitus, glucagon-like peptide 1 (GLP-1), glucose metabolism BACKGROUNDS. Probiotic interventions, particularly those involving Lactobacillus strains, are gaining attention as a potential therapeutic option for enhancing glucagon-like pep- tide 1 secretion, a key mechanism in the management of type 2 diabetes mellitus. METHODS. This literature review includes clinical and preclinical studies published be- tween 2015 and 2024 that examine the effects of various Lactobacillus strains on gluca- gon-like peptide 1 secretion and related metabolic outcomes. Searches were conducted in the PubMed, JSTOR and Web of Science databases, which were accessed through the University of Maribor, using specific keywords and Boolean operators. Data were analy- zed and organized in Microsoft Excel. RESULTS. Preclinical studies on animal models demonstrate promising effects of Lactobacillus on glucagon-like peptide 1 secretion. However, clinical studies in humans yield more variable results, largely due to differences in microbiota, physiological factors, and inconsistencies in probiotic formulations. DISSCUSSION. While preclinical studies support a positive impact of Lactobacillus on glucagon-like peptide 1, greater consistency in clinical research is needed to validate its therapeutic potential in humans. Further research, including multicenter and long-term studies, may help develop personalized probiotic strategies to improve glycemic control in type 2 diabetes mellitus. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 22 na izločanje GLP-1, in ocenjuje dokaze o njeni terapevtski zmožnosti pri obvlado- vanju T2DM. Glukagonu podoben peptid 1 GLP-1 je hormon, ki ga primarno proizva- jajo enteroendokrine L-celice v tankem črevesju, zlasti v distalnem vitem črevesu (ileumu) in debelem črevesju (kolonu). Ima ključno vlogo pri uravnavanju apetita in presnove glukoze, zato je pomemben pri obvladovanju stanj, kot je T2DM (3, 6). Zaužitje hranil, zlasti ogljikovih hidra- tov in lipidov, sproži sproščanje GLP-1. Ta sprostitev spodbuja glukozno odvisno pove- čanje izločanja inzulina iz β-celic v trebu- šni slinavki. Glukozno odvisna narava delovanja GLP-1 zagotavlja, da se inzulin sprošča le, ko je raven glukoze v krvi povi- šana, kar zmanjšuje tveganje za hipoglike- mijo (6, 7). Poleg tega GLP-1 zavira izločanje glukagona, hormona, ki spodbuja gluko- neogenezo v jetrih. Ta dvojni učinek – spod- bujanje sproščanja inzulina in zaviranje delovanja glukagona – učinkovito zniža raven glukoze v krvi (7). GLP-1 vpliva tudi na zdravje β-celic tre- bušne slinavke. Spodbuja njihovo prolife- racijo in zmanjšuje apoptozo, kar prispeva k izboljšanju izločanja inzulina. Z izboljša- njem občutljivosti in funkcije β-celic so ana- logi GLP-1 postali pomembno orodje v farmakološkem zdravljenju T2DM, saj posnemajo delovanje hormona in podpira- jo homeostazo glukoze (6–8). GLP-1 vpliva na apetit in vnos hrane, saj deluje kot anoreksigenski dejavnik (zavi- ralec apetita). Po sprostitvi iz črevesja GLP-1 aktivira receptorje v osrednjem živč- nem sistemu, zlasti v hipotalamusu in možganskem deblu, ki sta ključna centra za uravnavanje apetita (9). To signaliziranje prispeva k občutku sitosti in zmanjšuje željo po hrani. Vagusni živec, ki zagotavlja neposredno komunikacijsko pot med čre- vesjem in osrednjim živčevjem, ima ključno vlogo pri prenosu teh signalov ter povezuje periferne in centralne regulacijske meha- nizme (10). Poleg tega GLP-1 upočasnjuje praznje- nje želodca, kar podaljšuje proces prebave in spodbuja sitost. Z upočasnjevanjem giba- nja hrane skozi prebavni trakt GLP-1 podalj- ša trajanje občutka polnosti po obroku, kar prispeva k zmanjšanemu skupnemu vnosu hrane in pomaga pri uravnavanju telesne mase (8). Črevesna mikrobiota ima bistveno vlogo pri uravnavanju izločanja GLP-1. Določene bakterijske vrste, kot so Akkermansia muci- niphila in bakterije, ki proizvajajo butirat (Alistipes), so povezane s povečanim sproš- čanjem GLP-1 (11). Kratkoverižne maščob- ne kisline (angl. short-chain fatty acids, SCFA), kot sta butirat in propionat, ki jih te bakterije proizvajajo s fermentacijo pre- hranskih vlaknin, aktivirajo z G-proteini sklopljene receptorje 43/41 (angl. G-protein- -coupled receptor, GPR43/41) na L-celicah. Ta aktivacija vodi do povečanja izločanja GLP-1, kar neposredno povezuje sestavo in aktivnost črevesnih bakterij z uravnavanjem glukoze in apetita (12). vpliv sevov Lactobacillus na izločanje glukagonu podobnega peptida 1 Stimulacija izločanja GLP-1 s strani sevov Lactobacillus v prebavnem traktu vključu- je več mehanizmov, ki se nanašajo predvsem na njihovo interakcijo s črevesno mikro- bioto, produkcijo metabolitov, kot so SCFA, in uravnavanje celovitosti črevesne pre- grade (12). Znano je, da sevi Lactobacillus s fer- mentacijo prehranskih vlaknin proizvajajo SCFA, kot sta butirat in propionat. Te SCFA igrajo ključno vlogo pri povečanju izloča- nja GLP-1 z aktivacijo GPR43/41-signalne poti (12). Raziskave, ki so uporabljale gensko spremenjene seve, kot je Lactobacillus plan- tarum-pMG36e-GLP-1, so pokazale, da te modifikacije lahko še dodatno povečajo 23Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 23 produkcijo SCFA in okrepijo receptorsko posredovano izločanje GLP-1 (13). To nakazuje, da bi lahko optimizacija sevov Lactobacillus za povečanje produkcije SCFA predstavljala ciljno usmerjeno strategijo za izboljšanje terapevtskih izidov pri obvla- dovanju T2DM (5). Sevi Lactobacillus prav tako prispevajo k bolj zdravi črevesni mikrobioti s spod- bujanjem rasti koristnih bakterijskih popu- lacij in hkratnim zaviranjem patogenih. Npr. izkazalo se je, da sevi Lactobacillus plantarum, kot sta FRT4 in NA136, pove- čujejo količino bakterij, ki proizvajajo buti- rat, kot sta Alistipes in Intestinimonas (14). Poleg tega Lactobacillus plantarum spodbuja rast drugih probiotičnih rodov, kot sta Bifidobacterium in Allobaculum, medtem ko zavira morebitno patogene vrste, kot so Dorea, Clostridium in Shigella (15). Vendar pa nekatere raziskave opažajo, da lahko sevi Lactobacillus povzročijo variabilne učinke na sestavo mikrobiote, občasno tudi z zmanj- šanjem določenih koristnih bakterijskih populacij. Kljub temu ima celoten učinek običajno pozitiven vpliv na razširitev vrst, ki spodbujajo zdravje (16). Sevi Lactobacillus, zlasti Lactobacillus plantarum (vključno s sevi NA136 in CBT) ter Lactobacillus johnsonii, izboljšujejo funk- cijo črevesne pregrade z večanjem proiz- vodnje ključnih beljakovin tesnih stikov, kot so klaudin 1, okludin in beljakovina ZO-1 (lat. zonula occloudens-1), ter mucinov, ki so bistveni za ohranjanje celovitosti čreves- nega epitela (16–18). Lactobacillus johnsonii dodatno podpira celovitost pregrade preko zunajceličnih veziklov, ki zmanjšujejo čre- vesno vnetje in spodbujajo polarizacijo makrofagov, aktiviranih po alternativni poti (makrofagi M2), kar prispeva k protivnetnim učinkom v črevesju (18). Z utrjevanjem čre- vesne pregrade te vrste Lactobacillus ome- jujejo translokacijo provnetnih dejavnikov in patogenov, kar zmanjšuje vnetje, ki bi sicer lahko motilo signalne poti GLP-1. Neokrnjena pregrada tako zagotavlja učin- kovito zaznavanje hranil s strani receptor- jev, ki jih stimulirajo SCFA, in omogoča pra- vilno signalizacijo L-celicam za izločanje GLP-1. Ta interakcija spodbuja uravnote- ženo imunsko okolje, kar omogoča opti- malno endokrino signalizacijo iz črevesja do trebušne slinavke in drugih organov, vključenih v presnovo glukoze (16, 17). Raziskovalci so prav tako proučevali uporabo sinbiotikov, ki združujejo seve Lactobacillus s prebiotiki (npr. prehran- ske vlaknine), za povečanje učinkovito- sti probiotikov. Te sinbiotične kombina- cije izboljšajo preživetje in aktivnost sevov Lactobacillus v črevesju, kar vodi do pove- čane proizvodnje SCFA in izrazitejše sti- mulacije sproščanja GLP-1 (19). Take kom- binacije so še posebej učinkovite, saj prebiotiki zagotavljajo potrebne substrate, da probiotiki proizvedejo koristne metabolite, s čimer dodatno okrepijo njihov učinek (20). METODE Ta pregled literature vključuje raziskave, objavljene med letoma 2015 in 2024, ki razi- skujejo učinke sevov Lactobacillus na izlo- čanje GLP-1 pri T2DM. Viri vključujejo klinična preskušanja, predklinične raziska- ve na živalih in opazovalne raziskave, dostop- ne prek podatkovnih baz PubMed, JSTOR in Web of Science. Dostop do teh podatkovnih baz je bil omogočen prek institucionalnega prijavnega sistema Univerze v Mariboru. Iskanje je bilo izvedeno 23. julija 2024. Iskalna strategija in merila vključitve/izključitve Iskalna strategija je uporabila kombinaci- jo ključnih besed in Boolovih logičnih ope- ratorjev (AND, OR) za zajem širokega nabora relevantnih raziskav. Celotni iskal- ni izrazi in strategije po podatkovnih bazah so prikazani v tabeli 1. Merila vključitve in izključitve Merila za vključitev so zahtevala raziska- ve, ki: 24 Noah Emil Glisik Probiotična terapija s sevom Lactobacillus in izločanje glukagonu podobnega… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 24 • raziskujejo učinke sevov Lactobacillus na izločanje GLP-1, • so klinične, predklinične (živalske) ali opazovalne, • so bile objavljene v strokovno recenzi- ranih revijah med letoma 2019 in 2024, • so napisane v angleščini in dostopne v celotnem besedilu in • vključujejo merjenje izločanja GLP-1 ali povezanih presnovnih označevalcev, kot so SCFA, presnova glukoze ali toleranca na glukozo. Izključitvena merila so zajemala: • raziskave, ki ne merijo neposredno izlo- čanja GLP-1 ali nimajo ustreznih podat- kov o vplivu na GLP-1, • članke, ki niso dostopni v celotnem bese- dilu ali niso napisani v angleščini, in • dvojne zapise in nerelevantne prispevke. Postopek pregleda in sinteze Izvlečki so bili pregledani glede na inter- vencijo (sevi Lactobacillus) in merjen izid (izločanje GLP-1). Vsi relevantni podatki so bili zbrani v programu Microsoft Excel, kar je omogočilo enostavno organizacijo in ana- lizo ključnih spremenljivk, vključno s popu- lacijo (npr. živalski modeli ali človeške popu- lacije), specifičnimi sevi Lactobacillus (kot 25Med Razgl. 2025; 64 (1): sta Lactobacillus casei in Lactobacillus para- casei) ter merjenimi izidi (GLP-1, SCFA, sestava črevesne mikrobiote). Ocena tveganja pristranskosti Metodološka kakovost vključenih raziskav je bila ocenjena s pomočjo lestvice Cochrane za oceno tveganja pristranskosti. Lestvica je ocenjevala tveganje v sedmih domenah: naključna generacija zaporedja, skrivanje dodelitve, slepljenje udeležencev, slepljenje ocenjevalcev izidov, nepopolni izidni podat- ki, selektivno poročanje in druge možne pri- stranskosti. Vsaka domena je bila ocenjena kot »nizko tveganje«, »nekateri pomisleki« ali »visoko tveganje«. REZULTaTI Ugotovitve raziskav V tem pregledu je bilo analiziranih 10 razi- skav, vključno z modeli na živalih, in vitro raziskavami in kliničnimi preskušanji na ljudeh (povzeto v tabeli 2). Ugotovitve nakazujejo, da sevi Lactobacillus lahko pove- čajo izločanje GLP-1 in izboljšajo toleranco na glukozo, zlasti pri živalskih modelih, kjer so opazili izide, kot so povečane ravni GLP-1, izboljšana celovitost črevesne pre- grade in zmanjšano vnetje. Vendar pa so bili rezultati pri raziskavah na ljudeh bolj Tabela 1. Povzeta strategija iskanja po podatkovnih bazah. Podatkovna  Boolovi operatorji število  število ustreznih vključene baza in iskalni izrazi rezultatov člankov raziskave PubMed glucagon-like 57 8 Archer in sodelavci, 2021; peptide 1 AND Cheng in sodelavci, 2024; Lactobacillus Lopez-Escalera in sodelavci, 2023; Luo in sodelavci, 2021; Simon in sodelavci, 2015; Zhang in sodelavci, 2021; Zhao in sodelavci, 2022 JSTOR glucagon-like 41 0 / peptide 1 AND Lactobacillus Web glucagon-like 130 3 Lai in sodelavci, 2024; of Science peptide 1 AND Song in sodelavci, 2023; Lactobacillus Yi in sodelavci, 2022 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 25 raznoliki, saj so pokazali omejene ali sevom specifične učinke na izločanje GLP-1 in pres- novne označevalce. Te razlike poudarjajo potrebo po večjih, standardiziranih pre- skušanjih za pojasnitev terapevtske zmož- nosti sevov Lactobacillus pri ljudeh. Ocena tveganja pristranskosti Kot je razvidno iz tabele 3, je bila ocenje- na metodološka kakovost desetih pregleda- nih raziskav z ocenami v sedmih domenah: naključna generacija zaporedja, skrivanje dodelitve, slepljenje udeležencev, slepljenje ocenjevalcev izidov, nepopolni izidni podat- ki, selektivno poročanje in druga pristran- skost. Vsaka domena je bila ocenjena na treh ravneh tveganja: »nizko tveganje«, »neka- teri pomisleki« in »visoko tveganje«, v skla- du s smernicami iz priročnika Cochrane za sistematične preglede intervencij (32–34). Naključna generacija zaporedja je v večini raziskav ocenjena kot »nekateri pomisleki«, saj jih le malo eksplicitno opi- suje metode naključnega izbora, pogosto brez potrditve zanesljivih postopkov naključ- nega razporejanja. Kljub temu da tukaj ni bila dodeljena ocena »visoko tveganje«, ta pomanjkljivost pušča negotovost glede metod dodeljevanja udeležencev v več razi- skavah. Skrivanje dodelitve je bilo ocenjeno kot »visoko tveganje« v večini raziskav, kar kaže na pomanjkanje informacij o meto- dah za preprečevanje, da bi osebje predvi- delo ali vplivalo na dodelitev skupin. Le nekaj raziskav je podrobno opisalo upora- bo neprozornih ovojnic ali drugih meha- nizmov za zagotovitev prikritja, kar odraža področje, kjer je metodološka strogost pomanjkljiva. Slepljenje udeležencev je pokazalo mešane rezultate, pri čemer so bile mnoge raziskave označene kot »nesmiselne« zara- di zasnove raziskave (npr. in vitro ali neka- teri živalski modeli, kjer je bilo slepljenje udeležencev nesmiselno). Kjer je bilo slep- ljenje udeležencev smiselno, kot npr. v kli- ničnih preskušanjih na ljudeh, so bile neka- tere raziskave ocenjene kot »visoko tveganje« zaradi pomanjkanja učinkovitih postopkov slepljenja. Slepljenje ocenjevalcev izidov je dosled- no doseglo oceno »nekateri pomisleki«, kar kaže, da čeprav je bilo predvideno slep- ljenje ocenjevalcev, so le redke raziskave jasno navedle te metode. Pomanjkanje teh informacij povečuje možnost pristranskosti pri ocenjevanju izidov, zlasti v preskušanjih, ki vključujejo subjektivne ali interpretativne izide. Nepopolni izidni podatki so bili na splošno dobro obravnavani, saj je bila veči- na raziskav ocenjena kot »nizko tveganje«, kar kaže na minimalno manjkajoče podat- ke ali ustrezno obravnavo pri analizi. Vendar pa je bilo nekaj primerov ocenjenih kot »nekateri pomisleki« zaradi omejene trans- parentnosti o načinu obravnave manjkajo- čih podatkov. Selektivno poročanje je v več raziska- vah doseglo oceno »nekateri pomisleki«, kar odraža nejasne prakse poročanja in pove- čano tveganje selektivnega razkrivanja izi- dov. Nekatere raziskave so pomanjkljivo poročale o izidih, kar otežuje potrditev, ali so bili vsi vnaprej določeni izidi transpa- rentno predstavljeni. Druga pristranskost je bila označena v mnogih raziskavah kot »nekateri pomi- sleki«, pogosto zaradi možne pristransko- sti financiranja, zgodnje prekinitve ali neuravnoteženosti osnovnih značilnosti. RaZPRava Zapletenost uravnavanja glukagonu podobnega peptida 1 s strani mikrobiote Pregledane raziskave kažejo zmožnost sevov Lactobacillus za povečanje izločanja GLP-1 in izboljšanje presnovnega zdravja, predvsem z uravnavanjem črevesne mikro- biote in povečanjem proizvodnje SCFA. Nekatere raziskave na živalih kažejo, da imajo sevi Lactobacillus pozitiven vpliv na 26 Noah Emil Glisik Probiotična terapija s sevom Lactobacillus in izločanje glukagonu podobnega… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 26 27Med Razgl. 2025; 64 (1): Ta be la  2 .P ov ze ti re zu lt at i d es et ih ra zi sk av o v pl iv u La ct ob ac ill us na iz lo ča nj e G LP -1 p ri T2 D M (2 1– 31 ). ST Z – s tr ep to zo to ci n (a lk ili ra jo či a ge ns , k i j e se le kt iv no t ok si če n za β -c el ic e tr eb uš ne s lin av ke ), ST C- 1 – in te st in al na s ek re ti ns ka t um or sk a ce lič na li ni ja 1 (a ng l. in te st in al s ec re ti n tu m or c el l l in e 1) , T 2D M – s la dk or na b ol ez en t ip a 2 (a ng l. ty pe 2 d ia be te s m el - lit us , T 2D M ), G K (p od ga ne ) – G ot o K ak iz ak i, G LP -1 – g lu ka go nu p od ob en p ep ti d 1 ( an gl . g lu ca go n- lik e pe pt id e 1, G LP -1 ), FP G – p la ze m sk a gl uk oz a na te šč e (a ng l. fa st in g pl as m a gl u- co se ), G LP -2 – g lu ka go nu p od ob en p ep ti d 2 (a ng l. gl uc ag on -l ik e pe pt id e 2) , S CF A – k ra tk ov er iž ne m aš čo bn e ki sl in e (a ng l. sh or t- ch ai n fa tt y ac id s) , n – š te vi lo p os am ez ni ko v. R az is ka va  (a vt or , l et o) P op ul ac ija N eo dv is na  s pr em en lji vk a O dv is na  s pr em en lji vk a R ez ul ta ti O m ej it ve A rc he r i n so de la vc i, po dg an e s  sl ad ko rn o bo le zn ijo , La ct ob ac ill us f er m en tu m iz ra ža nj e G LP -1 , p la ze m sk i iz bo ljš an a to le ra nc a m od el n a ži va lih , s pe ci fi če n 20 21 po vz ro če no z  v is ok om aš čo bn o M CC 27 59 in M CC 27 60 , in zu lin , p ro vn et ni o zn ač ev al ci na g lu ko zo , p ov eč an o za M CC 27 59 /M CC 27 60 di et o in S TZ do da te k pr ob io ti ko v G LP -1 , z m an jš an o vn et je Ch en g in s od el av ci , in v it ro na c el ic ah S TC -1 , ra zl ič ni s ev i L ac to ba ci llu s iz lo ča nj e G LP -1 , po ve ča no iz lo ča nj e G LP -1 ce lič ni n iv o; p ot re bu je 20 24 iz ol ira ni s ev i i z lju di s  T 2D M in B if id ob ac te riu m an ti ok si da ti vn e ak ti vn os ti , po tr di te v v  ra zi sk av ah en ci m sk e ak ti vn os ti na lj ud eh La i i n so de la vc i, 20 24 m iš i, zd ra vl je ne z  a nt ib io ti ki ši ro ko sp ek tr al ni a nt ib io ti ki , ra vn i G LP -1 , a kt iv no st , zd ra vl je nj e z  an ti bi ot ik i m od el n a ži va lih , m or eb it ne in b re z kl ic La ct ob ac ill us re ut er i, m iš i va gu sn i ž iv ec , r av ni S CF A po ve ča lo iz lo ča nj e G LP -1 ra zl ik e pr i l ju de h Lo pe z- Es ca le ra čl ov eš ke k ol on sk e ce lic e 42 s ev ov L ac to ba ci llu s ce lo vi to st č re ve sn e pr eg ra de , po ve ča no iz lo ča nj e G LP -1 , m od el n a ce lic ah ; b re z in s od el av ci , 2 02 3 Ca co -2 in S TC -1 in B if id ob ac te riu m m et ab ol it i iz bo ljš an a ce lo vi to st ra zi sk av n a lju de h čr ev es ne ga e pi te lij a Lu o in s od el av ci , 2 02 1 T2 D M p ri op ic ah rh ez us La ct ob ac ill us p la nt ar um - FP G , s es ta va č re ve sn e zn at no z m an jš an je g lu ko ze m aj he n vz or ec , m od el n a -p M G 36 e- G LP -1 (g en sk o m ik ro bi ot e na t eš če ne čl ov eš ki h pr im at ih sp re m en je n se v) Si m on in s od el av ci , pr ek om er no t ež ki /d eb el i La ct ob ac ill us re ut er i G LP -1 , G LP -2 , i nz ul in , ni s ta ti st ič no z na či ln ih ra zl ik ze lo m aj he n vz or ec (n = 1 0) 20 15 po sa m ez ni ki gl uk ag on So ng in s od el av ci , m od el m iš i s  T 2D M št irj e se vi L ac to ba ci llu s iz lo ča nj e G LP -1 , t ol er an ca po ve ča no iz lo ča nj e G LP -1 , i m od el n a ži va lih ; p ot re bn e 20 23 na g lu ko zo zb ol jš an a to le ra nc a na g lu ko zo so ra zi sk av e na lj ud eh Yi in s od el av ci , 2 02 2 G K p od ga ne (m od el T 2D M ) Li u– W ei –D i– H ua ng t ab le te iz lo ča nj e G LP -1 , r av ni S CF A po ve ča no iz lo ča nj e G LP -1 , ra zi sk av a na ž iv al ih ; n ez na na z  La ct ob ac ill us se vi iz bo ljš an a pr oi zv od nj a SC FA po m em bn os t za lj ud i Z ha ng in s od el av ci , m od el m iš i s  T 2D M La ct ob ac ill us c as ei iz lo ča nj e G LP -1 , v ne tn i vi šj i G LP -1 , z m an jš an o vn et je om ej en o na ra zi sk av e na 20 21 z  ra st lin sk im i i zv le čk i oz na če va lc i ži va lih Z ha o in s od el av ci , 2 02 2 m od el m iš i s  T 2D M La ct ob ac ill us p ar ac as ei JY 06 2 iz lo ča nj e G LP -1 , s es ta va po ve ča no G LP -1 , b ol jš e br ez k lin ič ni h pr ei zk us ov čr ev es ne m ik ro bi ot e ra vn ov es je č re ve sn e m ik ro bi ot e mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 27 28 Noah Emil Glisik Probiotična terapija s sevom Lactobacillus in izločanje glukagonu podobnega… Ta be la  3 .O ce na t ve ga nj a pr is tr an sk os t za d es et ra zi sk av , v kl ju če ni h v  pr eg le d lit er at ur e. R az is ka va N ak lju čn a  ge ne ra ci ja Sk ri va nj e Sl ep lje nj e Sl ep lje nj e N ep op ol ni Se le kt iv no D ru ga (a vt or , l et o) za po re dj a do de lit ve ud el ež en ce v oc en je va lc ev  iz id ov iz id ni  p od at ki po ro ča nj e pr is tr an sk os t A rc he r i n so de la vc i, ne ka te ri po m is le ki vi so ko t ve ga nj e vi so ko t ve ga nj e ne ka te ri po m is le ki ni zk o tv eg an je ne ka te ri po m is le ki ne ka te ri po m is le ki 20 21 Ch en g in s od el av ci , ne ka te ri po m is le ki vi so ko t ve ga nj e ne sm is el no ne ka te ri po m is le ki ni zk o tv eg an je ne ka te ri po m is le ki ne ka te ri po m is le ki 20 24 La i i n so de la vc i, ne ka te ri po m is le ki vi so ko t ve ga nj e ne sm is el no ne ka te ri po m is le ki ni zk o tv eg an je ne ka te ri po m is le ki ne ka te ri po m is le ki 20 24 Lo pe z- Es ca le ra ne sm is el no ne sm is el no ne sm is el no ne ka te ri po m is le ki ni zk o tv eg an je ni zk o tv eg an je ne ka te ri po m is le ki in s od el av ci , 2 02 3 Lu o in s od el av ci , ne ka te ri po m is le ki vi so ko t ve ga nj e ne sm is el no ne ka te ri po m is le ki ni zk o tv eg an je ni zk o tv eg an je ne ka te ri po m is le ki 20 21 Si m on in s od el av ci , ni zk o tv eg an je ni zk o tv eg an je ni zk o tv eg an je ni zk o tv eg an je ni zk o tv eg an je ne ka te ri po m is le ki ne ka te ri po m is le ki 20 15 So ng in s od el av ci , ne ka te ri po m is le ki vi so ko t ve ga nj e ne sm is el no ne ka te ri po m is le ki ni zk o tv eg an je ni zk o tv eg an je ne ka te ri po m is le ki 20 23 Yi in s od el av ci , ne ka te ri po m is le ki vi so ko t ve ga nj e ne sm is el no ne ka te ri po m is le ki ni zk o tv eg an je ne ka te ri po m is le ki ne ka te ri po m is le ki 20 22 Z ha ng in s od el av ci , ne ka te ri po m is le ki vi so ko t ve ga nj e ne sm is el no ne ka te ri po m is le ki ni zk o tv eg an je ne ka te ri po m is le ki ne ka te ri po m is le ki 20 21 Z ha o in s od el av ci , ne ka te ri po m is le ki vi so ko t ve ga nj e ne sm is el no ne ka te ri po m is le ki ni zk o tv eg an je ni zk o tv eg an je ne ka te ri po m is le ki 20 22 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 28 izločanje GLP-1, kar je verjetno posledica sprememb v sestavi črevesne mikrobiote, natančneje povečanja števila bakterij, ki proizvajajo SCFA, in izboljšanja tolerance na glukozo (21, 23, 26, 28). Npr. gensko spre- menjeni sevi, kot je Lactobacillus plantarum- -pMG36e-GLP-1, so v modelih opic s slad- korno boleznijo znatno znižali raven glukoze na tešče in povečali rodove, ki proizvajajo butirat, kar nakazuje možno terapevtsko zmožnost probiotikov pri uravnavanju glu- koze (26). Raziskava Lai in sodelavcev prinaša zanimiv pogled, ki nasprotuje prevladujo- čim ugotovitvam, saj kaže, da izčrpanje mikrobiote z antibiotiki povečuje izločanje GLP-1, medtem ko kolonizacija s sevom Lactobacillus reuteri to zmanjšuje. Ta razli- ka poudarja zapleteno in kontekstno odvi- sno naravo interakcij med mikrobioto in sproščanjem hormonov. Nasprotujoči si rezultati kažejo, da odnos med sestavo mikrobiote in GLP-1 ni linearen, temveč vključuje zapletene signalne poti, ki zah- tevajo nadaljnje preučevanje (24). Omejitve prenosa ugotovitev v klinični prakso Kljub rezultatom na nekaterih živalskih modelih ostajajo dokazi o učinkovitosti pri ljudeh omejeni. Medtem ko so nekatera klinična preskušanja pokazala izboljšanje glikemičnega nadzora, če izvzamemo razi- skavo Simona in sodelavcev, ki je vključe- vala majhen vzorec, ta pregled ne zajema raziskav, ki bi neposredno ocenjevale izlo- čanje GLP-1 pri ljudeh ali uporabljale člo- veške celice za preučevanje izločanja. Ta vrzel v raziskavah omejuje prenos ugoto- vitev na klinično prakso, kar poudarja potrebo po dobro zasnovanih raziskavah na ljudeh (22). Priporočila za prihodnje raziskave Prihodnje raziskave o sevih Lactobacillus za povečanje izločanja GLP-1 in izboljšanje presnovnih rezultatov bi se morale osre- dotočiti na več ključnih področij za nad- gradnjo obstoječih ugotovitev in odpravo trenutnih omejitev, in sicer: posamezniku prilagojena probiotična terapija: prilagoditev probiotikov na podlagi mikrobiomskega profila posameznika z uporabo metagenomskega profiliranja za optimizacijo rezultatov. Takšen pristop lahko zmanjša variabilnost učinkov pro- biotikov med posamezniki in izboljša kli- nične izide (35). Obsežne klinične raziskave: dolgoročne, večcentrične raziskave z večjimi vzorci za potrditev učinkov Lactobacillusa na GLP-1 in glikemični nadzor. Te raziskave morajo upoštevati raznolikost populacij, da bi povečale njihovo možnost prenosa v kli- nično prakso (36, 37). Raziskovanje sinbiotskih strategij: raziskave kombinacij probiotikov in pre- biotikov za povečanje učinkovitosti pri spodbujanju GLP-1 in presnovnih koristi. Sinbiotični pristopi omogočajo boljše pre- živetje probiotikov v črevesju in povečano proizvodnjo SCFA (38, 39). Raziskovanje novih in gensko spreme- njenih sevov: razvoj novih inovativnih sevov z večjo specifičnostjo in učinkovi- tostjo pri spodbujanju GLP-1. Gensko spre- menjeni sevi lahko ciljajo specifične presnovne poti, kar poveča terapevtsko vrednost (25, 26, 40). Standardizacija: uvedba enotnih proto- kolov za izboljšanje primerljivosti in ponov- ljivosti rezultatov. To vključuje določitev optimalnih odmerkov, trajanja zdravljenja in načinov dostave probiotikov (41). Mehanistične raziskave: uporaba in vitro modelov, kot so organoidi, za podrob- nejšo analizo poti vpliva sevov Lactobacillus na GLP-1. Takšni modeli omogočajo razi- skovanje molekularnih mehanizmov v nad- zorovanih pogojih (42, 43). Prehranski kontekst: proučevanje vpli- va različnih diet na učinkovitost sevov Lactobacillus. Prehrana pomembno vpliva 29Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 29 na črevesno mikrobioto, kar lahko bistve- no spremeni učinke probiotičnih posegov (44, 45). Integracija z obstoječimi zdravili: pre- učevanje kombinacij probiotikov s proti- diabetičnimi zdravili, kot so agonisti recep- torjev GLP-1. Sinergistični učinki takšnih kombinacij lahko izboljšajo glikemični nad- zor in zmanjšajo potrebo po višjih odmer- kih zdravil (45, 46). Z raziskovanjem naštetih prihodnjih usmeritev lahko raziskave nadgrajujejo razumevanje in terapevtsko zmožnost sevov Lactobacillus ter ponudijo natančnejši, pri- lagojen in učinkovit pristop k izboljšanju izločanja GLP-1 in obvladovanju presnov- nih motenj, kot je T2DM. ZaKLJUČEK Ugotovitve pregleda literature poudarjajo obetavno zmožnost sevov Lactobacillus pri povečanju izločanja GLP-1 in izboljšanju gli- kemičnega nadzora, zlasti z mehanizmi, kot so produkcija SCFA, uravnavanje črevesne mikrobiote in krepitev črevesne pregrade (16, 26, 28, 30). Ti predklinični vpogledi, vključno z živalskimi modeli in in vitro razi- skavami, zagotavljajo osnovo za nadaljnji razvoj raziskav v smeri posamezniku pri- lagojene probiotične terapije. Kljub temu pa ostajajo izzivi pri prenosu teh ugotovitev v klinično prakso. Razlike v mikrobiomskih profilih posameznika, izbiri sevov, doziranju in trajanju inter- vencij prispevajo k variabilnosti opaženih učinkov. Majhni vzorci in kratkotrajnost raziskav dodatno omejujejo pospošljivost ugotovitev, kar poudarja potrebo po prila- gojenih probiotičnih strategijah, ki teme- ljijo na mikrobiomskem profiliranju posa- meznikov (22, 27, 35). Prednosti sinbiotičnih pristopov, kjer se probiotiki kombinirajo s prebiotiki za pove- čanje učinkovitosti, so še posebej pomemb- ne. Sinbiotiki ne podpirajo le rasti in aktiv- nosti sevov Lactobacillus v črevesju, temveč tudi maksimirajo proizvodnjo SCFA, ki so ključne za stimulacijo GLP-1. Prihodnje raziskave bi morale zato dati prednost raz- voju optimiziranih sinbiotičnih izdelkov za doslednejše in trajnejše učinke (19, 20). Da bi v celoti izkoristili terapevtsko zmožnost sevov bakterij Lactobacillus za povečanje izločanja GLP-1 in obvladovanje T2DM, je treba narediti več pomembnih korakov. Potrebne so nadaljnje raziskave, da se premagajo obstoječe omejitve in zago- tovi njihova učinkovitost in varnost v kli- nični praksi. S preboji v prilagojenih probiotičnih pristopih bi zdravljenje na osnovi Lactobacillusa lahko postala učin- kovita in dostopna možnost za izboljšanje presnovnega zdravja in obvladovanja T2DM. 30 Noah Emil Glisik Probiotična terapija s sevom Lactobacillus in izločanje glukagonu podobnega… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 30 LITERaTURa 1. Wang G, Li X, Zhao J, et al. Lactobacillus casei CCFM419 attenuates type 2 diabetes via a gut microbiota depen- dent mechanism. Food Funct. 2017; 8 (9): 3155-64. doi: 10.1039/c7fo90032e 2. Ghusn W, Hurtado MD, Acosta A. Weight-centric treatment of type 2 diabetes mellitus. Obes Pillars. 2022; 4: 100045. doi: 10.1016/j.obpill.2022.100045 3. Padhi S, Nayak AK, Behera A. Type II diabetes mellitus: A review on recent drug based therapeutics. Biomed Pharmacother. 2020; 131: 110708. doi: 10.1016/j.biopha.2020.110708 4. Su J, Luo Y, Hu S, et al. Advances in research on type 2 diabetes mellitus targets and therapeutic agents. Int J Mol Sci. 2023; 24 (17). doi: 10.3390/ijms241713381 5. Wu J, Yang K, Fan H, et al. Targeting the gut microbiota and its metabolites for type 2 diabetes mellitus. Front Endocrinol (Lausanne). 2023; 14: 1114424. doi: 10.3389/fendo.2023.1114424 6. Müller TD, Finan B, Bloom SR, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019; 30: 72–130. doi: 10.1016/ j.molmet.2019.09.010 7. Drucker DJ. GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity. Mol Metab. 2022; 57: 101351. doi: 10.1016/ j.molmet.2021.101351 8. Maselli DB, Camilleri M. Effects of GLP-1 and its analogs on gastric physiology in diabetes mellitus and obesity. Adv Exp Med Biol. 2021; 1307: 171–92. doi: 10.1007/5584_2020_496 9. Zhao X, Wang M, Wen Z, et al. GLP-1 Receptor agonists: Beyond their pancreatic effects. Front Endocrinol (Lausanne). 2021; 12: 721135. doi: 10.3389/fendo.2021.721135 10. Longo S, Rizza S, Federici M. Microbiota-gut-brain axis: Relationships among the vagus nerve, gut microbiota, obesity, and diabetes. Acta Diabetol. 2023; 60 (8): 1007–17. doi: 10.1007/s00592-023-02088-x 11. Barakat GM, Ramadan W, Assi G, et al. Satiety: A gut-brain-relationship. J Physiol Sci. 2024; 74 (1): 11. doi: https://doi.org/10.1186/s12576-024-00904-9 12. Zhang D, Jian YP, Zhang YN, et al. Short-chain fatty acids in diseases. Cell Commun Signal. 2023; 21 (1): 212. doi: 10.1186/s12964-023-01219-9 13. Hu H, Luo J, Liu Y, et al. Improvement effect of a next-generation probiotic L. plantarum-pMG36e-GLP-1 type 2 diabetes mellitus via the gut-pancreas-liver axis. Food Funct. 2023; 14 (7): 3179–95. doi: 10.1039/ d3fo00044c 14. Cai H, Wen Z, Zhao L, et al. Lactobacillus plantarum FRT4 alleviated obesity by modulating gut microbiota and liver metabolome in high-fat diet-induced obese mice. Food Nutr Res. 2022; 66. doi: 10.29219/fnr.v66.7974 15. Wang B, Zhou Y, Mao Y, et al. Dietary supplementation with Lactobacillus plantarum ameliorates compromise of growth performance by modulating short-chain fatty acids and intestinal dysbiosis in broilers under clostri- dium perfringens challenge. Front Nutr. 2021; 8: 706148. doi: 10.3389/fnut.2021.706148 16. Zhao Z, Chen L, Zhao Y, et al. Lactobacillus plantarum NA136 ameliorates nonalcoholic fatty liver disease by modulating gut microbiota, improving intestinal barrier integrity, and attenuating inflammation. Appl Microbiol Biotechnol. 2020; 104 (12): 5273–82. doi: 10.1007/s00253-020-10633-9 17. Chen YY, Fei F, Ding LL, et al. Integrated gut microbiome and metabolome analysis reveals the inhibition effect of Lactobacillus plantarum CBT against colorectal cancer. Food Funct. 2024; 15 (2): 853–65. doi: 10.1039/ d3fo04806c 18. Tao S, Fan J, Li J, et al. Extracellular vesicles derived from Lactobacillus johnsonii promote gut barrier home- ostasis by enhancing M2 macrophage polarization. J Adv Res. 2025; 69: 545–63. doi: 10.1016/j.jare.2024.03.011 19. Vallianou N, Stratigou T, Christodoulatos GS, et al. Probiotics, prebiotics, synbiotics, postbiotics, and obesity: Current evidence, controversies, and perspectives. Curr Obes Rep. 2020; 9 (3): 179–92. doi: 10.1007/s13679-020- 00379-w 20. Álvarez-Arraño V, Martín-Peláez S. Effects of probiotics and synbiotics on weight loss in subjects with overweight or obesity: A systematic review. Nutrients. 2021; 13 (10). doi: 10.3390/nu13103627 21. Archer AC, Muthukumar SP, Halami PM. Lactobacillus fermentum MCC2759 and MCC2760 alleviate inflammation and intestinal function in high-fat diet-fed and streptozotocin-induced diabetic rats. Antimicrob Proteins. 2021; 13 (4): 1068–80. doi: 10.1007/s12602-021-09744-0 22. Simon MC, Strassburger K, Nowotny B, et al. Intake of Lactobacillus reuteri improves incretin and insulin secre- tion in glucose-tolerant humans: A proof of concept. Diabetes Care. 2015; 38: 1827–34. doi:10.2337/dc14-2690 23. Cheng Z, Chen J, Zhang Y, et al. In vitro hypoglycemic activities of lactobacilli and bifidobacterium strains from healthy children’s sources and their effect on stimulating GLP-1 secretion in STC-1 cells. Foods. 2024; 13 (4): 519. doi: 10.3390/foods13040519 31Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 31 24. Lai TT, Tsai YH, Liou CW, et al. The gut microbiota modulate locomotion via vagus-dependent glucagon-like peptide-1 signaling. NPJ Biofilms and Microbiomes. 2024; 10 (1): 2. doi: 10.1038/s41522-024-00477-w 25. Lopez-Escalera S, Lund ML, Hermes GDA, et al. In vitro screening for probiotic properties of lactobacillus and bifidobacterium strains in assays relevant for non-alcoholic fatty liver disease prevention. Nutrients. 2023; 15 (10): 2361. doi: 10.3390/nu15102361 26. Luo J, Zhang H, Lu J, et al. Antidiabetic effect of an engineered bacterium Lactobacillus plantarum-Pmg36e on GLP-1 in monkey model. Synth Syst Biotechnol. 2021; 6 (4): 272–82. doi: 10.1016/j.synbio.2021.09.009 27. Song H, Xue H, Zhang Z, et al. Amelioration of type 2 diabetes using four strains of Lactobacillus probiotics: Effects on gut microbiota reconstitution-mediated regulation of glucose homeostasis, inflammation, and oxidative stress in mice. J Agric Food Chem. 2023; 71 (51): 20801–14. doi: 10.1021/acs.jafc.3c04665 28. Yi Z-y, Chen L, Wang Y, et al. The potential mechanism of Liu–Wei–Di–Huang pills in treatment of type 2 dia- betic mellitus: From gut microbiota to short-chain fatty acids metabolism. Acta Diabetol. 2022; 59 (10): 1295–308. doi: 10.1007/s00592-022-01922-y 29. Zhang Z, Bai L, Guan M, et al. Potential Probiotics Lactobacillus casei K11 combined with plant extracts reduce markers of type 2 diabetes mellitus in mice. J Appl Microbiol. 2021; 131 (4): 1970–82. doi: 10.1111/jam.15061 30. Zhao J, Wang L, Cheng S, et al. A potential synbiotic strategy for the prevention of type 2 diabetes: Lactobacillus paracasei JY062 and exopolysaccharide isolated from Lactobacillus plantarum JY039. Nutrients. 2022; 14 (2): 377. doi: 10.3390/nu14020377 31. Sterne JA, Hernán MA, McAleenan A, et al. Assessing risk of bias in a non-randomized study. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Web: Cochrane; 2019. p. 621–41. 32. Higgins JP, Savović J, Page MJ, et al. Assessing risk of bias in a randomized trial. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Web: Cochrane; 2019. p. 205–28. 33. Boutron I, Page MJ, Higgins JP, et al. Considering bias and conflicts of interest among the included studies. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions. Web: Cochrane; 2019. p. 177–204. 34. Ratiner K, Ciocan D, Abdeen SK, et al. Utilization of the microbiome in personalized medicine. Nat Rev Microbiol. 2024; 22 (5): 291–308. doi: 10.1038/s41579-023-00998-9 35. Warner WS, Mahan MA. What is a high-quality randomized controlled trial?. Pain Med. 2022; 23 (4): 607–9. doi: 10.1093/pm/pnac040 36. Zabor EC, Kaizer AM, Hobbs BP. Randomized controlled trials. Chest. 2020; 158 (1S): 579–87. doi: 10.1016/ j.chest.2020.03.013 37. Rabiei S, Hedayati M, Rashidkhani B, et al. The effects of synbiotic supplementation on body mass index, metabolic and inflammatory biomarkers, and appetite in patients with metabolic syndrome: A triple-blind randomized controlled trial. J Diet Suppl. 2019; 16 (3): 294–306. doi: 10.1080/19390211.2018.1455788 38. Yadav MK, Kumari I, Singh B, et al. Probiotics, prebiotics and synbiotics: Safe options for next-generation therapeutics. Appl Microbiol Biotechnol. 2022; 106 (2): 505–21. doi: 10.1007/s00253-021-11646-8 39. Ma J, Lyu Y, Liu X, et al. Engineered probiotics. Microb Cell Fact. 2022; 21 (1): 72. doi: 10.1186/s12934-022- 01799-0 40. Granato D, Barba FJ, Bursać Kovačević D, et al. Functional foods: Product development, technological trends, efficacy testing, and safety. Annu Rev Food Sci Technol. 2020; 11: 93–118. doi: 10.1146/annurev-food-032519- 051708 41. Müller M, Van Liefferinge E, Navarro M, et al. CCK rnd GLP-1 release in response to proteinogenic amino acids using a small intestine ex vivo model in pigs. J Anim Sci. 2022; 100 (4): skac093. doi: 10.1093/jas/skac093 42. Goldspink DA, Lu VB, Miedzybrodzka EL, et al. Labeling and characterization of human GLP-1-secreting L-cells in primary ileal organoid culture. Cell Rep. 2020; 31 (13): 107833. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107833 43. Galica AN, Galica R, Dumitrașcu DL. Diet, fibers, and probiotics for irritable bowel syndrome. J Med Life. 2022; 15 (2): 174–9. doi: 10.25122/jml-2022-0028 44. Divella R, DE Palma G, Tufaro A, et al. Diet, probiotics and physical activity: The right allies for a healthy micro- biota. Anticancer Res. 2021; 41 (6): 2759–72. doi: 10.21873/anticanres 45. Kattar SA, Jurjus R, Pinon A et al. Metformin and probiotics in the crosstalk between colitis-associated colorectal cancer and diabetes in mice. Cancers (Basel). 2020; 12 (7): 1857. doi: 10.3390/cancers12071857 Prispelo 12. 11. 2024 32 Noah Emil Glisik Probiotična terapija s sevom Lactobacillus in izločanje glukagonu podobnega… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 32 Klara Železnik1*, Ivica Marić2* Etiologija, diagnostika in klinični pomen aloimunizacij na eritrocitne antigene Etiology, Diagnostics, and Clinical Significance of Alloimmunization to Erythrocyte Antigens IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: transfuzija, protitelesa, hemoliza, imunohematologija, imunost Eritrocitna aloprotitelesa nastanejo ob stiku s tujimi eritrocitnimi antigeni (po prejetju transfuzije, po presaditvi organov, med nosečnostjo), lahko pa nastanejo tudi brez jasnega predhodnega imunskega dražljaja. V tem primeru govorimo o t. i. naravno prisotnih proti- telesih. Na nastanek aloimunizacije vpliva mnogo dejavnikov. Med najpomembnejšimi so genetski dejavniki (npr. fenotip humanih levkocitnih antigenov prejemnika), vplivi okolja (npr. način priprave krvnih komponent), trajanje stika s tujim antigenom, imu- nogenost eritrocitnih antigenov, stopnja neskladnosti med prejemnikom in dajalcem oz. nosečnico in plodom, imunski status ter pridružena obolenja pri prejemniku. Eritrocitna protitelesa lahko povzročijo hemolitično transfuzijsko reakcijo pri prejemniku transfuzi- je ter hemolitično bolezen ploda in novorojenčka. Dodatni zapleti so težave pri zagotavljanju skladnih enot eritrocitov, podaljšanje časa predtransfuzijskega testiranja in posledični zamik pri sproščanju krvi ter višji finančni stroški obravnave bolnika. Zakonodaja opredeljuje pre- sejalno testiranje na prisotnost eritrocitnih protiteles pri nosečnicah, prejemnikih trans- fuzije in krvodajalcih. Objav statističnih podatkov o incidenci aloimunizacij za Slovenijo ni. Groba ocena je, da ima 1–1,5 % bolnikov prisotna aloimuna protitelesa, kar je primerljivo z nekaterimi tujimi raziskavami. Aloimunizacija med krvodajalci je po naših ocenah še redkejša (< 0,001 %). aBSTRaCT KEY WORDS: transfusion, antibodies, hemolysis, immunohematology, immunity Red cell alloantibodies can be formed after contact with foreign red cell antigens (after a transfusion or organ transplant, during pregnancy). Naturally occurring antibodies may also be present without an obvious previous immune stimulus. Many factors influence the occurrence of alloimmunization. Among the most important are genetic factors (e.g., human leukocyte antigen phenotype of the recipient), environmental influences (e.g., pro- cessing of blood components), duration of contact with the foreign antigen, immunogenicity of erythrocyte antigens, degree of mismatch between recipient and donor or pregnant * Avtorja si delita mesto prvega avtorstva 1 Dr. Klara Železnik, dr. med., Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino, Šlajmerjeva ulica 6, 1000 Ljubljana; klara.zeleznik@ztm.si 2 Ivica Marić, dr. med., Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino, Šlajmerjeva ulica 6, 1000 Ljubljana 33Med Razgl. 2025; 64 (1): 33–42 • doi: 10.61300/MR6401aa4 • Pregledni članek mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 33 trombocitopenij ali krvavitev si ne more- mo predstavljati brez transfuzijske podpo- re. Zdravljenje s krvnimi komponentami je varno, vendar kljub temu lahko pride do zapletov oz. neželenih učinkov (tabela 1). Med najpogostejšimi transfuzijskimi reak- cijami sta nehemolitična vročinska trans- fuzijska reakcija (angl. non-hemolytic febrile transfusion reaction, NHFTR) z mrzlico ali brez ter blaga alergijska reakcija s kožno reakcijo v ospredju. Med pogostejšimi zaple- 34 Klara Železnik, Ivica Marić Etiologija, diagnostika in klinični pomen aloimunizacij na eritrocitne… woman and fetus, immune status, and comorbidities of the recipient. Depending on the clinical significance of the red cell antibodies, they may cause a hemolytic transfusion reaction in the transfused recipient and hemolytic disease of the fetus and newborn. Additional complications include difficulties in providing compatible units of erythro- cytes, prolongation of the pre-transfusion testing time with the consequent delay in the issue of the blood, and increased financial costs of patient management. The legislation defines red cell antibody screening for pregnant women, transfusion recipients, and blood donors. There are no published statistics on the incidence of alloimunizations for Slovenia. A rough estimate is that between 1 and 1.5% of patients have antibodies present, which is comparable to some foreign studies. We estimate that alloimmunization among blood donors is even rarer (< 0.001%). UvOD Transfuzija je del osnovnega zdravljenja mnogih obolenj. V ZDA je z 11 milijoni transfuzij letno zdravljenje s krvnimi kom- ponentami najpogosteje izveden postopek pri hospitaliziranih bolnikih (1). Omenjenega podatka za Slovenijo sicer nimamo, vendar je s približno 100.000 izdanimi krvnimi komponentami letno transfuzija verjetno med pogosteje izvedenimi postopki zdrav- ljenja (2). Obravnave hudih oblik anemij, Tabela 1.Neželeni učinki zdravljenja s transfuzijo. TRALI – s transfuzijo povzročena okvara pljuč (angl. trans- fusion-related acute lung injury), TACO – s transfuzijo povezana volumska preobremenitev (angl. transfu- sion-associated circulatory overload), GVHD – bolezen presadka proti gostitelju (angl. graft-versus-host disease). akutne reakcije (nastanek < 24 ur  akutne reakcije (nastanek < 24 ur  po transfuziji) – imunske po transfuziji) – neimunske hemolitična reakcija sepsa vročinska nehemolitična reakcija hipotenzija TRALI TACO alergijska reakcija sepsa neimunska hemoliza zračna embolija hipokalcemija Odložene reakcije (nastanek > 24 ur Odložene reakcije (nastanek > 24 ur po transfuziji) – imunske po transfuziji) – neimunske aloimunizacija preobremenitev z železom hemolitična reakcija prenos okužbe GVHD potranfuzijska purpura mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 34 ti transfuzije je tudi aloimunizacija. Alo- imunizacija je imunski odgovor telesa s tvorbo protiteles proti vnesenemu tuje- mu (telesu nelastnemu) antigenu. Posledica aloimunizacije na eritrocitne antigene je lahko hemoliza, ki se kaže v obliki akutne ali odložene hemolitične transfuzijske reak- cije (HTR) in hemolitične bolezni ploda oz. novorojenca (HBPN). Aloimunizacija ima lahko še dodatne zaplete, kot so težave pri zagotavljanju antigensko ustreznih enot, podaljšanje časa predtransfuzijskega testi- ranja in posledičnega zamika pri sproščanju krvi za namene transfuzije ter višji strošek obravnave bolnika. Čeprav lahko tvorimo protitelesa proti kateremukoli antigenu na različnih krvnih celicah, se bomo v tem pre- glednem članku omejili na etiologijo, kli- nični pomen in diagnostiko aloimunizacij na eritrocitne antigene ter predstavili dostopne epidemiološke podatke za bolni- ke in krvodajalce v Sloveniji (3–7). ZNaČILNOSTI ERITROCITNIH aNTIGENOv Eritrocitni antigeni so dedna znamenja, ki jih podedujemo od staršev. Poleg eritroci- tov najdemo nekatere eritrocitne antigene tudi na drugih celicah, tkivih oz. organih, kot so trombociti, endotelij, ledvice, srce, črevo, trebušna slinavka in pljuča (8). Trenutno je poznanih 354 eritrocitnih antigenov, ki so razporejeni v 44 krvnoskupinskih sistemov (9). Glede na biokemijsko zgradbo eritrocitne antigene v splošnem delimo na beljakovi- ne in ogljikove hidrate. Vzrok za razliko med posameznimi eritrocitnimi antigeni znotraj krvnoskupinskega sistema so lahko le poli- morfizmi posamezne aminokisline (npr. KEL1/KEL2, DI1/DI2, DO1/DO2 itd.), pri drugih sistemih pa se antigeni med sabo razlikujejo v številnih aminokislinah (npr. sistem rezus (angl. rhesus, Rh)). Z razvojem molekularnobioloških preiskav so ugotovili, da imajo lahko določeni antigeni številne variantne oblike. Med najbolj raziskanimi so ABO, RHD in RHCE. 35Med Razgl. 2025; 64 (1): Določeni eritrocitni antigeni se razvi- jejo že zelo zgodaj v embriogenezi (antigeni sistema ABO se razvijejo že od petega do šestega tedna nosečnosti), drugi pa se raz- vijejo šele več let po porodu (antigen I je značilen za odraslo populacijo in se dokon- čno razvije v adolescenci). Na izražanje (fenotip) eritrocitnih antigenov lahko vpli- vajo nekatera obolenja in stanja, kot so hematološke maligne bolezni, presaditev krvotvornih matičnih celic, nosečnost itd. Vloga eritrocitnih antigenov je različna in v večini primerov nepopolno pojasnjena. Med drugim eritrocitni antigeni sodeluje- jo pri celičnem sporazumevanju kot recep- torji, transportni kanali in encimi. Sodelujejo tudi pri celični adheziji, vzdrže- vanju celične integritete, imunskih reak- cijah, vnetjih in okužbah (7, 8, 10, 11). aLOIMUNIZaCIJa Aloimunizacija je tvorba protiteles proti antigenom, ki so telesu tuji. Naravno pri- sotna protitelesa anti-A in/ali anti-B iz sistema ABO so normalna in pričakovana najdba v serumu oz. plazmi odrasle osebe. Vsa ostala protitelesa proti eritrocitnim antigenom izven sistema ABO so nepriča- kovana. Mehanizem aloimunizacije na eritro- citne antigene ni dokončno pojasnjen. Za aloimunizacijo morata biti izpolnjena dva osnovna pogoja. Prvi je izpostavljenost tujemu (eritrocitnemu) antigenu, najpo- gosteje s transfuzijo ali nosečnostjo. Drugi je prisotnost ustreznega podtipa humane- ga levkocitnega antigena (HLA), ki je spo- soben predstavitve tujega antigena. Odkrili so številne podtipe HLA, ki so sposobni predstavitve eritrocitnih antigenov, pred- vsem pomemben je podrazred HLA-DR (1, 12–14). Upoštevajoč le omenjena pogoja bi večina bolnikov po transfuziji eritrocitov razvila protitelesa, vendar jih ne, kar pome- ni, da obstajajo še dodatni dejavniki. Na oba, dajalca in prejemnika transfu- zije, vplivajo tako genetski dejavniki kot mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 35 dejavniki okolja. Različni načini priprave krvnih komponent imajo za posledico razli- čno koncentracijo citokinov in drugih mole- kul, ki aktivirajo imunski sistem ter posle- dično vodijo v različne stopnje imunogenosti krvne komponente. Krvne komponente z višjo koncentracijo mikro RNA (miRNA) so bolj imunogene, saj naj bi miRNA urav- navala delovanje limfocitov T. Na imuni- zacijo vpliva tudi hitrost odstranjevanja dajalčevih eritrocitov iz krvnega obtoka prejemnika. Hitrejše kot je odstranjevanje eritrocitov (stari ali poškodovani eritroci- ti, krvavitev itd.), tem krajši je čas izposta- vitve tujemu antigenu in manjša je verjet- nost imunizacije (15, 16). Na imunizacijo vplivajo tudi lastnosti antigenov na dajalčevih eritrocitih. Eritro- citni antigeni se razlikujejo v imunogeno- sti – med najbolj imunogenimi so antigeni D, K, E, FYa in Jka. Pri tem sta pomembni stopnja razlike med dajalcem in prejemni- kom ter velikost antigena. Polimorfizmi posamezne aminokisline so manj imunogeni kot popolna odsotnost gena (npr. popolna delecija RHD pri D-negativnih posamezni- kih kavkazijske rase). Večji antigeni imajo več regij, ki jih lahko molekule HLA pred- stavijo kot tuje. Pomembno vlogo ima tudi koncentracija antigena na površini eritro- citov, saj antigeni v nizki koncentraciji ne spodbujajo imunskega odziva k tvorbi proti- teles (7, 15, 17). Poleg omenjenega je pomemben tudi prejemnik, predvsem stanje njegovega imunskega sistema. Poleg razlik v sistemu HLA so pomembne tudi genetske razlike v ekspresiji limfocitov B z označevalcem pri- padnosti 81 (angl. cluster of differentiation 81), znotrajceličnega receptorja za protitelesa, vsebujoča tripartitni motiv 21 (angl. tripartite motif containing-21, TRIM21), regulator- nih limfocitov T s CD4 ali CD25, stanje kom- plementa itd. (12, 15, 16, 18). Pomembna so tudi pridružena obolenja pri prejemniku, predvsem tista, ki vplivajo na imunski odziv (avtoimunska obolenja oz. prisotnost avto- protiteles, okužbe itd.). Na imunizacijo lahko vpliva prisotnost bakterijskih lipo- polisaharidov (15, 19–21). Občasno pri posa- meznikih zaznamo t. i. naravna eritrocitna protitelesa, ki so posledica stimulacije iz okolja in niso posledica izpostav-ljenosti eri- trocitnim antigenom, saj imajo določene bakterije na svoji površini antigene, ki so jim podobni (15). V splošnem je stopnja senzibilizacije med bolniki, ki so prejeli transfuzijo, rela- tivno nizka, med 0,5 in 4 %. Se pa močno zviša med bolniki, ki so na dolgotrajnem podpornem zdravljenju s krvnimi kompo- nentami (bolniki z anemijo srpastih celic, mielodisplastičnim sindromom, talasemi- jo itd.), kjer celo do 50 % prejemnikov raz- vije protitelesa proti eritrocitnim antigenom (1, 22–26). Eritrocitna protitelesa so veči- noma imunoglobulini razreda G (IgG) in M (IgM), izjemoma oz. v sledovih pa lahko zaznamo tudi imunoglobuline razreda A (IgA). Splošno pravilo, da pri primarnem imunskem odgovoru prevladujejo IgM, ki nato preidejo v IgG, pri eritrocitni serolo- giji ne velja povsem, saj lahko pogosto še dolgo po primarni senzibilizaciji zasledimo oba razreda protiteles. Klinični pomen eritrocitnih antigenov oz. protiteles Klinično pomembna protitelesa so tista, ki lahko povzročijo HTR in/ali HBPN. Klinični pomen je odvisen od pogostosti antigena v populaciji, kako pogosto se pojavljajo specifična protitelesa znotraj krvnosku- pinskega sistema in značilnosti protiteles, kot so razred in podrazred, temperaturno območje delovanja ter sposobnost aktiva- cije komplementa. Glede na čas nastanka v odvisnosti od prejema transfuzije in mesto hemolize deli- mo HTR na akutno in odloženo. Klinični potek je hujši pri akutni HTR, za katero je značilna znotrajžilna liza eritrocitov, ki je posledica aktivacije komplementa in posle- dičnega oblikovanja t. i. kompleksa mem- 36 Klara Železnik, Ivica Marić Etiologija, diagnostika in klinični pomen aloimunizacij na eritrocitne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 36 branskega napada (angl. membrane attack complex, MAC). Skoraj vedno so vzrok IgM, tipično proti antigenom sistema ABO, čeprav so sposobna sprožiti akutno hemolizo tudi protitelesa proti nekaterim drugim eritro- citnim antigenom. Zgolj nekaj mililitrov ABO neskladnih eritrocitov lahko povzroči hudo obliko akutne HTR, ki se lahko konča s smrtjo bolnika. Vzrok za ABO neskladno transfuzijo je skoraj vedno človeška napaka, najpogosteje zaradi napake pri odvzemu vzorca krvi in pri identifikaciji bolnika pred transfuzijo. Zaradi številnih varnostnih mehanizmov je akutna HTR zaradi nesklad- ja v sistemu ABO redek dogodek z inciden- co 1 na 76.000 transfuzij oz. s smrtnim izi- dom pri 1 na 1,8 milijona transfuzij (27, 28). Pri odloženi HTR fagociti odstranjuje- jo s protitelesi in/ali s C3b označene eri- trocite. Poteka zunajžilno v retikuloendo- telijskem sistemu predvsem vranice in jeter. V primeru odložene HTR je izraz hemoliza zastarel in zavajajoč, saj ni dejan- ske lize eritrocitov, ampak so neskladni eri- trociti odstranjeni s fagocitozo, podobno kot pri fiziološki odstranitvi ostarelih eritro- citov. Večinoma so vzrok IgG. Obseg hemo- lize in posledično klinična slika ter ogro- ženost bolnika so odvisni od titra protiteles in podrazreda IgG. Protitelesa z nizkim titrom načeloma povzročajo postopno hemolizo z blagim ali nepomembnim kli- ničnim pomenom. Nasprotno lahko proti- telesa z visokim titrom povzročijo burno klinično sliko ter celo ogrozijo življenje bol- nika. V izjemnih primerih lahko IgG z zelo visokim titrom povzročijo akutno HTR. Pomemben je tudi podrazred IgG, saj je dokazano, da podrazreda IgG2 in IgG4 ne povzročata hemolize, medtem ko IgG1 in IgG3 jo. Večina protiteles je poliklonske narave in mešanica več razredov in pod- razredov (27, 28). Če plod od očeta podeduje antigene, ki jih mama nima, lahko pride zaradi feto- maternalnih krvavitev do aloimunizacije in tvorbe protiteles proti plodovim antigenom. HBPN je posledica hemolize plodovih eri- trocitov, ki jo povzročajo materina proti- telesa, ki prehajajo skozi posteljico v plodov krvni obtok. Skozi posteljico lahko prehajajo samo IgG, IgM pa zaradi svoje velikosti ne prehajajo. Materina protitelesa se v plo- dovem krvnem obtoku vežejo na dotične eri- trocitne antigene, kar povzroči pospešen razpad eritrocitov v retikuloendotelijskem sistemu ploda s posledično anemijo (29). Najpogostejša klinično pomembna pro- titelesa so protitelesa iz sistema ABO (anti- A in anti-B), iz sistema Rh (anti-D, anti-C, anti-E, anti-c anti-e in anti-Cw ), iz sistema Kell (anti-K) in iz sistemov Kidd (JK), Duffy (FY) ter MNS (tabela 2) (29, 30). Odkrivanje aloimunizacij Protitelesa proti eritrocitnim antigenom so lahko prisotna v plazmi in/ali vezana na dotične eritrocitne antigene. Osnova veči- ne testiranj v transfuzijski medicini je aglutinacija eritrocitov, ki jo sproži vezava antigen-protitelo. Uporabljamo dva različna testa, s katerima dokazujemo prisotnost pro- stih oz. vezanih protiteles. S posrednim Coombsovim testom (angl. indirect Coombs test, ICT) oz. posrednim antiglobulinskim testom dokazujemo prisotnost protiteles v plazmi, z neposrednim Coombsovim testom (angl. direct Coombs test, DCT) pa nji- hovo vezavo na eritrocitne antigene. Osnova ICT je inkubacija plazme s komercialnimi (testnimi) eritrociti z znano antigensko sestavo v mediju z dodanim antihumanim globulinom (AHG). Če so v plazmi prisot- na protitelesa, se ta vežejo na testne eri- trocite, AHG pa navzkrižno poveže proti- telesa med seboj in okrepi reakcijo, ki jo s prostim očesom vidimo kot aglutinacijo testnih eritrocitov. V primeru pozitivnega ICT nadalje s specifikacijo eritrocitnih pro- titeles opredelimo njihovo specifičnost. Princip specifikacije je enak kot pri ICT z izjemo številčnejšega nabora testnih eritrocitov z različnimi fenotipi. Na pod- lagi pozitivnih in negativnih rezultatov 37Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 37 38 Klara Železnik, Ivica Marić Etiologija, diagnostika in klinični pomen aloimunizacij na eritrocitne… Tabela 2. Klinični pomen najpogostejših eritrocitnih protiteles iz sistema ABO (anti-A in anti-B), iz sistema Rh (anti-D, anti-C, anti-E, anti-c, anti-e in anti-Cw), iz sistema Kell (anti-K) in iz sistemov Kidd (JK), Duffy (FY) ter MNS (31). HTR – hemolitična transfuzijska reakcija, HBPN – hemolitična bolezen ploda oz. novorojenca, Rh – sistem rezus (angl. rhesus). Sistem Protitelo Klinični pomen protiteles HTR HBPN ABO anti-A • brez reakcije do hude oblike • blaga do zmerna oblika (redko) anti-B (življenje ogrožajoča), • akutna ali odložena, • znotraj- ali zunajžilna Rh anti-D • zmerna do huda, • zmerna do huda • odložena ali akutna anti-C • zmerna do huda, • blaga • odložena ali akutna anti-E • zmerna do huda, • blaga • odložena ali akutna anti-c • zmerna do huda, • zmerna do huda • odložena ali akutna anti-e • blaga do zmerna, • blaga (redko) • odložena anti-Cw • zmerna do huda, • blaga do zmerna • odložena ali akutna Kell anti-K • zmerna do huda, • zmerna do huda • odložena anti-k • blaga do zmerna, • zmerna do huda (redko) • odložena anti-Kpa • blaga do zmerna, • zmerna do huda • odložena Duffy (FY) anti-FYa • zmerna do huda, • zmerna do huda (redko) • odložena ali akutna anti-FYb • blaga do zmerna, • zmerna (redko) • odložena Kidd (JK) anti-Jka • zmerna do huda, • blaga do zmerna (redko) • odložena ali akutna anti-Jkb • zmerna do huda, • blaga do zmerna (redko) • odložena ali akutna MNS anti-M • izjemno redko • izjemno redko anti-N / / anti-S • zmerna (redko) • zmerna do huda (zelo redko) anti-s • zmerna (redko) • zmerna do huda (zelo redko) Lutheran anti-Lua / • blaga (redko) (LuLU) anti-Lub • zmerna • blaga Lewis (LE) anti-Lea / / anti-Leb / / mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 38 (prisotnost in odsotnost aglutinacije) skle- pamo, kakšna je specifičnost protiteles (npr. protitelesa anti-D podajo pozitiven rezultat samo z D-pozitivnimi testnimi eri- trociti). ICT in specifikacija protiteles sta rutinska testa za določitev prisotnosti in specifičnosti eritrocitnih protiteles. V pri- meru nejasne specifičnosti si lahko poma- gamo še z encimsko obdelanimi testnimi eri- trociti; med najpogosteje uporabljenimi encimi sta papain ter bromelin. Dodatna imunohematološka testiranja so še določitev titra protiteles, elucija protiteles in adsorb- cija protiteles (32–34). Podatki za Slovenijo Zakon o preskrbi s krvjo (Pravilnik o trans- fuzijskih preiskavah in postopkih ob trans- fuziji) določa obvezne imunohematološke preiskave pri nosečnicah ter pri bolnikih pred transfuzijo. Nosečnici do 12. tedna nosečnosti določimo krvno skupino in izve- demo ICT. Bolniku pred transfuzijo katere koli krvne komponente (eritrociti, trom- bociti, plazma, granulociti) določimo krvno skupino, pred transfuzijo eritrocitov in gra- nulocitov pa dodatno izvedemo še ICT in navzkrižni preizkus med prejemnikovo plazmo in eritrociti krvodajalca (35, 36). Številčni podatki za Slovenijo so pomanj- kljivi, saj nimamo enotnega informacijske- ga sistema, iz katerega bi lahko pridobili informacijo o incidenci med slovenskimi bol- niki in nosečnicami. Razpolagamo s podat- koma o deležu pozitivnih ICT med bolniki, za katere smo prejeli naročilo eritrocitov, in deležu protiteles glede na specifičnost. Na letni ravni na Zavodu Republike Slo- venije za transfuzijsko medicino (ZTM), ki pokriva približno dve tretjini nacionalne preskrbe s krvjo, pridobimo približno 4 % pozitivnih rezultatov ICT, kar zajema bol- nike z že znanimi protitelesi, z novoodkri- timi protitelesi in z avtoprotitelesi ter bolnike, ki imajo pozitiven ICT zaradi zdravljenja (npr. daratumumab). S približno 300 novo- odkritimi aloimunizacijami letno je oce- njena incidenca aloimunizacij med bolniki 1–1,5 %, kar je primerljivo z nekaterimi tuji- mi raziskavami (22, 23, 26). Najpogosteje odkrita protitelesa so anti-E (26 %), anti-M (12 %) in anti-K (9 %), v čemer smo pri- merljivi s tujimi raziskavami (tabela 3). Razlikujemo se v nižjem številu odkritih protiteles anti-K, kar je pričakovano, saj v Sloveniji zagotavljamo skladne enote eritrocitov tudi v antigenu K, v tujini pa ni vedno tako (22, 23, 38). Raziskave med bol- niki navajajo zelo različno incidenco alo- imunizacij, kar je razumljivo, saj na rezultat zelo pomembno vpliva, katere bolnike vključimo v raziskavo (npr. bolniki na dol- gotrajnem zdravljenju imajo višjo stopnjo aloimunizacij kot kirurški bolniki), v kate- ri ustanovi se raziskava izvaja (ustanove, ki obravnavajo hematološke bolnike, imajo 39Med Razgl. 2025; 64 (1): Tabela 3. Podatki za Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino: pregled aloimunizacij pri bolnikih glede na specifičnost protiteles v obdobju 2012–2021. Specifičnost % Specifičnost % Specifičnost % protiteles protiteles protiteles anti-E 26 anti-Cw 6 anti-Kpa 2 anti-M 12 anti-Lea 5 anti-Jkb 1 anti-K 9 anti-C 4 anti-Leb 1 anti-c 7 anti-Lua 4 anti-e < 1 anti-Jka 7 anti-Fya 3 anti-s < 1 anti-D 6 anti-S 2 anti-N < 1 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 39 višjo stopnjo aloimunizacij kot ustanove, ki obravnavajo samo kirurške bolnike), ali so v raziskavo vključene ženske (pri ženskah, ki so bile noseče, je včasih težko opredeli- ti, ali je odkrita aloimunizacija posledica nosečnosti ali transfuzije) itd. Glede na nekatere raziskave odkrijemo le tretjino bol- nikov, ki po transfuziji tvorijo protitelesa, bodisi ker bolnika po transfuziji ne dobimo več v imunohematološko obravnavo bodi- si ker titer protiteles do naslednjega pred- transfuzijskega testiranja pade pod mejo zaznave (1, 27, 38). Od leta 2005 smo v Službi za hemovi- gilanco obravnavali 35 prijav odložene HTR (1,6 % vseh prijavljenih transfuzijskih reak- cij). Vsi obravnavani primeri so imeli blago do zmerno hemolizo z ugodnim kliničnim potekom. Primera akutne HTR ali smrti bolnika zaradi aloimunizacije oz. transfuzije krvne komponente nismo zaznali. Natančnejši podatki so dostopni za področje imunohematološkega testiranja krvodajalcev, ki ga izvajajo na ZTM in ga prav tako opredeljuje Zakon o preskrbi s krvjo (35). Pravilnik o obveznem testira- nju krvi in komponent krvi med drugim določa, da moramo pri vsaki odvzeti enoti krvi določiti ICT in krvno skupino ABO in D (35, 37). Za transfuzijo bolnikom lahko namenimo zgolj kri, v kateri protiteles proti eritrocitnim antigenom nismo doka- zali. Na državnem nivoju na ZTM zberemo približno dve tretjini krvi, preostalo tretji- no pa zberejo v Centru za transfuzijsko medicino Maribor in v Transfuzijskem cen- tru Celje. Tabela 4 prikazuje celokupno število na ZTM zbranih in testiranih enot krvi ter število (odstotek) enot krvi, pri kate- rih smo pridobili pozitiven rezultat ICT. Najpogosteje odkrita protitelesa med krvo- dajalci so t. i. naravna protitelesa (anti-M, anti-Lea, anti-E), ki niso posledica predhodne transfuzije ali nosečnosti ter so pogosto pre- hodne narave. Aloimunizacija je pri zdra- vi populaciji dajalcev krvi redek pojav. ZaKLJUČEK ICT in specifikacija protiteles sta rutinska testa za opredelitev prisotnosti in specifi- čnosti eritrocitnih protiteles. Zaradi kli- ničnega pomena določenih eritrocitnih protiteles je ICT obvezna preiskava pri nosečnicah, pri bolnikih pred transfuzijo eritrocitov in granulocitov ter pri dajalcih krvi pri vsakem darovanju kri. Točnih podatkov glede aloimunizacij pri bolnikih za Slovenijo nimamo. Groba ocena ZTM je, da ima 1–1,5 % bolnikov prisotna protitelesa. Najpogosteje specificirana proti- telesa so anti-E, anti-M in anti-K. Primera smrti zaradi neodkritih aloimunizacij v Sloveniji nismo zaznali, kar je posledica dobrega sistema presejalnega testiranja na prisotnost nepričakovanih eritrocitnih protiteles ter izvajanja serološkega navz- križnega preizkusa, ki ga v nekaterih drža- vah ne izvajajo. 40 Klara Železnik, Ivica Marić Etiologija, diagnostika in klinični pomen aloimunizacij na eritrocitne… Tabela 4. Podatki za Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino: število testiranih enot krvi in število (odstotek) enot krvi, pri katerih smo pridobili pozitiven rezultat ICT med leti 2017–2021. ICT – posredni Coombsov test (angl. indirect Coombs test). Leto število testiranih enot krvi  število (%) enot s pozitivnim ICT 2017 61.201 52 (< 0,001 %) 2018 60.309 46 (< 0,001 %) 2019 58.043 48 (< 0,001 %) 2020 52.313 60 (0,001 %) 2021 57.421 82 (0,001 %) mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 40 Aloimunizacija je med krvodajalci redek pojav. Najpogosteje odkrita protitelesa so naravna protitelesa. Enote krvi, ne glede na vrsto komponente (eritrociti, trombociti, sveža zamrznjena plazma), pri kateri smo ugotovili prisotnost nepričakovanih eri- trocitnih protiteles, ne smemo uporabiti za transfuzijo ali za izdelavo zdravil iz krvi. V odvisnosti od specifičnosti prisotnih proti- teles pri krvodajalcu za določeno obdobje (nekaj let) darovanje krvi odklonimo. 41Med Razgl. 2025; 64 (1): LITERaTURa 1. Tormey CA, Hendrickson JE. Transfusion-related red blood cell alloantibodies: Induction and consequences. Blood. 2019; 133 (17): 1821. doi: 10.1182/blood-2018-08-833962 2. Razboršek I, Bricl I, Cukjati M, et al. Življenje teče. Poročilo o transfuzijski dejavnosti v Sloveniji med epidemijo covida-19 (2020–2021). Ljubljana: Zavod Republike Slovenije za transfuzijsko medicino; 2021. 3. Sharma S, Sharma P, Tyler LN. Transfusion of blood and blood products: Indications and complications. Am Fam Physician. 2011; 83 (6): 719–24. 4. Abdallah R, Rai H, Panch SR. Transfusion reactions and adverse events. Clin Lab Med. 2021; 41 (4): 669–96. doi: 10.1016/j.cll.2021.07.009 5. Marić I, Bricl I. Hemovigilanca – Poročilo Službe za hemovigilanco za leto 2020. ISIS. 2021; 11: 48–50. 6. Marić I, Mlakar P, Bricl I. Respiracijske transfuzijske reakcije. Zdrav Vestn. 2017; 86 (9–10): 414–21. 7. Zimring JC, Hudson KE. Cellular immune responses in red blood cell alloimmunization. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2016; 2016 (1): 452–6. doi: 10.1182/asheducation-2016.1.452 8. Olsson ML, Westman JS. ABO and other carbohydrate blood group systems. In: Cohn CS, Delaney M, Johnson ST, et al., eds. Technical Manual. 20th ed. Bethesda: Association for the Advancement of Blood & Biotherapies; 2020. p. 297–328. 9. ISBT: Red cell immunogenetics and blood group terminology [internet]. Amsterdam: International Society of Blood Transfusion; c2025 [citirano 2022 Sep 20]. Dosegljivo na: https://www.isbtweb.org/isbt-working- parties/rcibgt.html 10. Peyrard T, Wagner FF. The Rh system. In: Cohn CS, Delaney M, Johnson ST, et al., eds. Technical Manual. 20th ed. Bethesda: Association for the Advancement of Blood & Biotherapies; 2020. p. 329–54. 11. Melland C, Nance S. Other blood group systems and antigens. In: Cohn CS, Delaney M, Johnson ST, et al., eds. Technical Manual. 20th ed. Bethesda: Association for the Advancement of Blood & Biotherapies; 2020. p. 355–88. 12. Bao W, Yu J, Heck S, et al. Regulatory T-cell status in red cell alloimmunized responder and nonresponder mice. Blood. 2009; 113 (22): 5624–7. doi: 10.1182/blood-2008-12-193748 13. Chiaroni J, Dettori I, Ferrera V, et al. HLA-DRB1 polymorphism is associated with Kell immunisation. Br J Haematol. 2006; 132 (3): 374–8. doi: 10.1111/j.1365-2141.2005.05868.x 14. Reviron D, Dettori I, Ferrera V, et al. HLA-DRB1 alleles and Jk(a) immunization. Transfusion. 2005; 45 (6): 956–9. doi: 10.1111/j.1537-2995.2005.04366.x 15. Ryder AB, Zimring JC, Hendrickson JE. Factors influencing RBC alloimmunization: Lessons learned from murine models. Transfus Med Hemother. 2014; 41 (6): 406–19. doi: 10.1159/000368995 16. Hendrickson JE, Eisenbarth SC, Tormey CA. Red blood cell alloimmunization: New findings at the bench and new recommendations for the bedside. Curr Opin Hematol. 2016; 23 (6): 543–9. doi: 10.1097/MOH.0000000000000277 17. Arthur CM, Patel SR, Smith NH, et al. Antigen density dictates immune responsiveness following red blood cell transfusion. J Immunol. 2017; 198 (7): 2671–80. doi: 10.4049/jimmunol.1601736 18. Mener A, Arthur CM, Patel SR, et al. Complement component 3 negatively regulates antibody response by mod- ulation of red blood cell antigen. Front Immunol. 2018; 9: 676. doi: 10.3389/fimmu.2018.00676 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 41 19. Ryder AB, Hendrickson JE, Tormey CA. Chronic inflammatory autoimmune disorders are a risk factor for red blood cell alloimmunization. Br J Haematol. 2016; 174 (3): 483–5. doi: 10.1111/bjh.13781 20. Ahrens N, Pruss A, Kähne A, et al. Coexistence of autoantibodies and alloantibodies to red blood cells due to blood transfusion. Transfusion. 2007; 47 (5): 813–6. doi: 10.1111/j.1537-2995.2007.01194.x 21. Ahrens N, Pruss A, Mayer B, et al. Association between alloantibody specificity and autoantibodies to red blood cells. Transfusion. 2008; 48 (1): 20–4. doi: 10.1111/j.1537-2995.2007.01505.x 22. Liu C, Grossman BJ. Antibody of undetermined specificity: Frequency, laboratory features, and natural history. Transfusion. 2013; 53 (5): 931–8. doi: 10.1111/trf.12070 23. Politou M, Valsami S, Dryllis G, et al. Retrospective study on prevalence, specificity, sex, and age distribu- tion of alloimmunization in two general hospitals in Athens. Turk J Hematol. 2020; 37 (3): 154–66. doi: 10.4274/ tjh.galenos.2020.2019.0459 24. Tormey CA, Fisk J, Stack G. Red blood cell alloantibody frequency, specificity, and properties in a population of male military veterans. Transfusion. 2008; 48 (10): 2069–76. doi: 10.1111/j.1537-2995.2008.01815.x 25. Pessoni LL, Ferreira MA, Silva JCRD, et al. Hematology, transfusion and cell therapy red blood cell alloimmunization among hospitalized patients: Transfusion reactions and low alloantibody identification rate. Hematol Transfus Cell Ther. 2018; 40 (4): 326–31. doi: 10.1016/j.htct.2018.04.001 26. Wittkopf D, Grundmann A, Sibrowski W, et al. Analysis of irregular antibodies at the department of transfu- sion medicine of the Hamburg-Eppendorf University Hospital 1984–1988. Infusionstherapie. 1990; 17 (5): 280–2. 27. Siddon AJ, Kenney BC, Hendrickson JE, et al. Delayed haemolytic and serologic transfusion reactions: Pathophysiology, treatment and prevention. Curr Opin Hematol. 2018; 25 (6): 459–67. doi: 10.1097/MOH.0000000000000462 28. Flegel WA. Pathogenesis and mechanisms of antibody-mediated hemolysis. 2015; 55 (Suppl 2): S47–58. doi: 10.1111/trf.13147 29. Železnik K, Drnovšek TD, Rožman P, et al. Prevention and diagnostics of haemolytic disease of the fetus and newborn. Zdrav Vestn. 2012; 81 (2): 312–21. 30. Shirey RS, Boyd JS, Parwani AV, et al. Prophylactic antigen-matched donor blood for patients with warm autoan- tibodies: An algorithm for transfusion management. Transfusion. 2002; 42 (11): 1435–41. doi: 10.1046/j.1537- 2995.2002.00234.x 31. Reid ME, Lomas-Francis C, Olsson ML. Front-matter. In: The Blood Group Antigen FactsBook. 3rd ed. Burlington: Elsevier; 2012. 32. Garratty G. Advances in red blood cell immunology 1960 to 2009. Transfusion. 2010; 50 (3): 526–35. doi: 10.1111/ j.1537-2995.2009.02493.x 33. Orlando N, Bianchi M, Valentini CG, et al. Red cell alloantibody screening: Comparative analysis of three different technologies. Transfus Med Hemother. 2018; 45 (3): 179–83. doi: 10.1159/000484570 34. Hendrickson JE, Tormey CA. Red blood cell antibodies in hematology/oncology patients: Interpretation of immunohematologic tests and clinical significance of detected antibodies. Hematol Oncol Clin North Am. 2016; 30 (3): 635–51. 35. Zakon o preskrbi s krvjo (ZPKRV-1). Uradni list RS, št. 104/06 2006. 36. Pravilnik o transfuzijskih preiskavah in postopkih ob transfuziji. Uradni list RS, št. 9/07 in 32/18. 2007. 37. Pravilnik o obveznem testiranju krvi in komponent krvi. Uradni list RS, št. 9/07 in 62/18 2007. 38. Tormey CA, Stack G. The persistence and evanescence of blood group alloantibodies in men. Transfusion. 2009; 49 (3): 505–12. doi: 10.1111/j.1537-2995.2008.02014.x Prispelo 20. 8. 2023 42 Klara Železnik, Ivica Marić Etiologija, diagnostika in klinični pomen aloimunizacij na eritrocitne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 42 Manca Bregar1, Hana Rakuša2, Sara Topić3, Branka Stražišar4, Iztok Potočnik5 Bolečina pri odraslih bolnikih z rakom in obravnava prebijajoče bolečine Cancer Pain Characteristics and the Management of Breakthrough Pain in Adults IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: kronična rakava bolečina, prebijajoča bolečina, lestvica analgezije Svetovne zdravstvene organizacije, farmakološko zdravljenje rakave bolečine, nefarmakološko zdravljenje rakave bolečine, rešilni odmerki opioidnega analgetika Mednarodno združenje za raziskovanje bolečine slednjo opredeljuje kot neprijetno čutno in čustveno izkušnjo, ki je povezana z dejansko ali morebitno poškodbo tkiva. Glede na mehanizem nastanka jo lahko razvrstimo na nociceptivno, ki jo delimo na somatsko in visceralno, ter nevropatsko in nociplastično. Glede na trajanje jo razdelimo na akutno ali kronično, akutna ob neustreznem zdravljenju lahko vztraja in pridobi lastnosti kronične bolečine. Posebna oblika bolečine, ki zahteva dodatno pozornost, je rakava bolečina, ki se razvije neposredno zaradi razraščanja novotvorbe ali pa je posledica zdravljenja mali- gnega obolenja. Tudi ob uspešnem obvladovanju kronične rakave bolečine lahko bolni- ka obremenjuje prebijajoča bolečina, katere zdravljenje zahteva večdisciplinaren pristop. Farmakološko zdravljenje kronične rakave bolečine mora biti uvedeno v skladu s prila- gojeno lestvico analgezije Svetovne zdravstvene organizacije. Zlati standard za zdravljenje rakave bolečine so opioidni analgetiki, ki jim dodajamo še neopioidne analgetike in adju- vante. Nefarmakološke metode farmakološko zdravljenje dopolnjujejo, vendar niso prva oz. edina izbira v načrtu zdravljenja. Dodajajo se lahko na vseh stopnjah zdravljenja raka- ve bolečine. Zdravljenje prebijajoče bolečine predstavlja izziv za zdravnike zaradi raznolike etiologije in pomanjkanja državnih ter mednarodnih smernic. Za uspešno zdravljenje je tudi v tem primeru treba združevati farmakološke in nefarmakološke pristope, zelo pomembna je predvsem uvedba kratkodelujočih opioidnih analgetikov, nefarmakoloških metod, za katere bolniki menijo, da ugodno vplivajo na njihovo doživljanje bolečine, in psihološke podpore. 1 Manca Bregar, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 2 Hana Rakuša, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Sara Topić, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 4 Asist. dr. Branka Stražišar, dr. med., Oddelek za anestezijo in intenzivno terapijo operativnih strok, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za anesteziologijo z reanimatologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 5 Doc. dr. Iztok Potočnik, dr. med., Oddelek za anesteziologijo, intenzivno medicino in terapijo bolečine, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za anesteziologijo z reanimatologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; ipotocnik@onko-i.si 43Med Razgl. 2025; 64 (1): 43–60 • doi: 10.61300/MR6401aa5 • Pregledni članek mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 43 aBSTRaCT KEY WORDS: chronic cancer pain, breakthrough pain, World Health Organization’s analgesic ladder, pharmacological treatment of cancer pain, non-pharmacological treatment of cancer pain, acupuncture The International Association for the Study of Pain defines pain as an unpleasant sen- sation associated with damage or potential damage of body tissue. Based on the patho- physiological mechanism, we can categorize pain as nociceptive, which is further divided into somatic and visceral pain, neuropathic, and more recently, as nociplastic pain. Depending on the duration, pain can also be divided into acute or chronic. Acute pain, when inadequately treated, can persist and obtain certain properties of chronic pain. A spe- cific form of pain that requires special attention is cancer pain, which manifests either as a direct consequence of the neoplasm’s behaviour in the patient’s body, or as a con- sequence of the malignant disease treatment. Even when chronic cancer pain is successfully managed and tolerable with the help of pharmacological therapy and non-pharmaco- logical methods, patients can still suffer from breakthrough pain, the treatment of which requires a special multi-disciplinary approach. The pharmacological treatment of chron- ic cancer pain should be implemented according to the adapted World Health Organization’s analgesic ladder and should include opioids, as well as non-opioids, and adjuvant anal- gesics if indicated. Non-pharmacological therapy should complement pharmacological therapy, and should never be the first or only choice of cancer pain treatment. It can be implemented at any stage of the cancer pain treatment. The management of breakthrough pain is challenging due to its diverse etiology and lack of both national and internation- al guidelines. To achieve the effective alleviation of breakthrough pain, it is necessary to combine both pharmacological and non-pharmacological methods. The implementa- tion of short-acting opioids together with non-pharmacological methods that patients find effective and adequate psychological support is crucial to achieve the desired results. 44 Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik Bolečina pri odraslih… psihosocialno počutje bolnika. Bolniki, ki ne morejo besedno izraziti bolečine, jo lahko tudi občutijo in izražajo z bolečinskim vedenjem (1). Zaradi vpliva bolečine zdrav- ljenje raka včasih ne poteka po zadanih načrtih. Bolečina zmanjša imunski odziv proti tumorskim celicam in slabo vpliva na duševno stanje bolnika. Pri bolnikih z rakom naj bi bila bolečina prisotna v pri- bližno 25 % novo odkritih bolezni in v 75 % napredovalih oblik bolezni (2, 3). Bolečino razvrščamo glede na čas trajanja, vzrok in mehanizem nastanka. Pogosto gre za več mehanizmov hkrati; takrat govorimo o mešani bolečini. Glede na čas trajanja loči- mo akutno in kronično bolečino. UvOD  Bolečina je univerzalna, vsem znana nepri- jetna izkušnja, ki je lahko samostojna bole- zen ali zgolj njen simptom, kar največkrat velja za bolečino, ki spremlja rakavo bole- zen. Mednarodno združenje za raziskovanje bolečine (International Association for the Study of Pain, IASP) jo opredeljuje kot neprijetno čutno in čustveno izkušnjo, ki je povezana z dejansko ali morebitno poškod- bo tkiva (1). Bolečina ni le zaznavanje dra- žljaja bolečine, ampak pomeni celostno doživetje z vsemi čustvenimi, spoznavnimi in motivacijskimi dejavniki. Bolečina je vedno osebna izkušnja, ki jo pridobimo v življenju, navedbo bolečine pa je treba spoštovati. Bolečina negativno vpliva na mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 44 aKUTNa IN KRONIČNa BOLEČINa  Akutna bolečina je neposredni odgovor na bolezen, vnetje ali poškodbo tkiva in obi- čajno traja manj kot en mesec. Lahko je stal- na ali občasna. Akutna bolečina je opozorilni znak na dogajanje v telesu, s čimer ima zaščitno vlogo in opozarja, da je treba odstraniti vzrok, ki povzroča bolečino. Vzrok za to bolečino je običajno znan in ga lahko odpravimo. Umiritev vnetja oz. zacelitev tkiva običajno odpravi tudi bolečino (2, 4). Kronična bolečina za razliko od akut- ne nima zaščitne vloge in je samostojna bolezen. Po definiciji traja več kot tri mese- ce in vztraja tudi potem, ko vzrok zanjo ni več prisoten. Kronična bolečina je lahko občasna ali stalno prisotna. Vzrok zanjo so predvsem spremembe v živčnih celicah in bolečinskih signalnih poteh. Pogosto jo spremljajo tudi druge težave in simptomi, kot so npr. utrujenost, težave s spanjem, slabši apetit, depresija in izguba telesne mase (2, 4). MEHaNIZEM NaSTaNKa BOLEČINE PRI BOLNIKIH Z RaKOM Glede na okvaro tkiva ločimo nociceptivno bolečino, ki nastane ob poškodbi tkiv oz. organov, in nevropatsko bolečino, ki je posledica poškodbe ali okvare v samem živ- čnem sistemu. Nova entiteta bolečine je nociplastična bolečina, ki ni povezana s poškodbo tkiva, temveč nastane zaradi sprememb nocicepcije, ki jih ni možno zaznati z obstoječimi nevrofiziološkimi metodami (1). vZROK NaSTaNKa BOLEČINE Rak povzroča bolečino z rastjo, pritiskom ali vraščanjem tumorja v sosednja tkiva. Mogoč je tudi nastanek bolečine posredno zaradi presnovnih sprememb, tj. sproščanja citokinov in drugih signalnih molekul iz tumorja, v tem primeru je mesto bolečine lahko oddaljeno od mesta tumorja. Rakavo bolečino najpogosteje povzročajo razrast maligne bolezni, pristopi, usmerjeni v zdrav- ljenje raka (kirurški posegi, obsevanje, sistemsko zdravljenje), ali kombinacija več dejavnikov. Rakava bolečina je po trajanju največkrat kronična (4). Tumor, ki raste v organu, lahko pov- zroča raztegovanje organa ali njegove stene in s tem bolečino. Drugi vzrok bolečine, povezane s tumorjem, je pritisk na živčne strukture in posledično njihove poškodbe (5). Operacije, kemoterapija, radioterapija, tarčno zdravljenje, podporno zdravljenje in diagnostični postopki so vsi povezani z določeno, večinoma pričakovano mero bolečine. Radioterapija z namenom uničenja raka- vih celic poškoduje tarčna tkiva, vendar so pri tem poškodovana tudi zdrava tkiva. Te poškodbe vodijo v nastanek bolečine in različne bolečinske sindrome ter vnetja (npr. mukozitis, dermatitis) (5). Takoj po obsevanju se zaradi poškodbe tkiva in lokal- ne otekline bolečina še okrepi. Na dolgi rok vzročno zdravljenje zmanjša bolečino. Še kasneje lahko kronične spremembe tkiva zopet povzročijo bolečino. Kemoterapija je prav tako mogoč vzrok bolečine, nekateri kemoterapevtiki pov- zročajo tudi periferno nevropatijo, ki s kon- čanim zdravljenjem izzveni, včasih pa je škoda na živčnih končičih ter ostalih živ- čnih strukturah prevelika in ostane tudi po zdravljenju (6). Mlajši bolniki so bolj nagnje- ni k bolečini zaradi rakave bolezni kot sta- rejši. Bolniki z napredovalo obliko bolezni imajo močnejše bolečine, hkrati se boleči- ne pogosto nadaljujejo tudi po končanem zdravljenju in po ozdravitvi (6–8). PREGLED BOLNIKa Z BOLEČINO Ocena bolečine je klinično pomembna, saj je pogoj za učinkovito lajšanje in sprem- ljanje uspešnosti zdravljenja bolečine. Temeljit pogovor in pregled bolnika z bole- čino sta prvi korak k zdravljenju oz. obvla- dovanju bolečine (2, 4). 45Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 45 anamneza Zdravnik mora verjeti bolnikovi pritožbi o bolečinah. S pregledom in preiskavami poskušamo ugotoviti, kaj je vzrok zanje. Zanimajo nas jakost, vrsta bolečine, mesto in čas trajanja bolečine. Pomembno je iz- vedeti, kaj bolečino olajša oz. kaj jo sproži, ali so prisotne motnje spanja, strah ali mot- nje razpoloženja (1, 2). Poleg poglobljenega pogovora si lahko pomagamo tudi z vpra- šalniki (Kratek vprašalnik o bolečini) in s pomočjo lestvic, npr. vizualne analogne lestvice (angl. visual analog scale, VAS), ki se najpogosteje uporablja za oceno jakosti bolečine (2, 4). Pregled S pregledom bolnika zdravnik poskuša ugotoviti, kaj je vzrok bolečine. Učinkovit pregled pa je pomemben tudi, ker v 5–10 % primerov bolniki z malignimi obolenji toži- jo zaradi bolečine, ki ni posledica raka oz. je posledica zdravljenja. Pri oceni bolečine pri bolniku z rakom je treba razmišljati še o drugih možnih vzrokih za bolečino, npr. o diabetični nevropatiji, revmatoidnem artritisu, periferni nevropatiji zaradi sistem- skega zdravljenja itd., in temu prilagoditi diagnostiko (2). Preiskave Včasih so potrebne dodatne preiskave, kot so laboratorijski testi, slikovne in elektro- diagnostične preiskave. Z RTG in MR išče- mo nepravilnosti v kosteh, sklepih in meh- kih tkivih. Z elektromiografijo (EMG) in s testi prevodnosti živcev ugotavljamo, kate- re mišice in živci so prizadeti. Psihološko testiranje je uporabno za ugotavljanje psiholoških lastnosti bolnika, ki so pomemb- ne pri dojemanju bolečine (2). OCENa JaKOSTI BOLEČINE Za oceno jakosti bolečine uporabljamo bolečinske lestvice, ki jih delimo na eno- dimenzionalne (upoštevajo samo jakost bolečine) in večdimenzionalne (poleg jako- sti upoštevajo še lokacijo in čustveno kom- ponento) (3). Osnovna lestvica za oceno bolečine v kliničnem okolju je VAS, pri kate- ri se jakost bolečine pretvori v številčno oceno (2). Bolniku pri ocenjevanju boleči- ne pokažemo merilo, dolgo 10 cm, na kate- rem mora prikazati, do kod sega njegova bolečina; 0 cm pomeni brez bolečine, 3 cm govori za blago, 5 cm za zmerno, 7 cm za hudo in 10 cm za neznosno bolečino. Pri bolnikih z demenco se lahko upo- rablja lestvico za oceno bolečine pri na- predovali demenci (Pain Assessment in Advanced Dementia Scale, PAINAD). Pomembno je, da za vsakega bolnika izbe- remo primerno lestvico in mu jo čim bolje razložimo (2, 7). OSNOvNa NaČELa ZDRavLJENJa KRONIČNE BOLEČINE PRI BOLNIKIH Z RaKOM Svetovna zdravstvena organizacija (World Health Organization, WHO) je že leta 1986 prvič objavila smernice zdravljenja boleči- ne pri bolnikih z rakom. Predstavili so tri- stopenjsko lestvico analgezije za pomoč pri odločanju o uvedbi posameznih skupin analgetikov v načrt zdravljenja bolečine pri bolnikih z rakom. Lestvica opredeljuje tri stopnje zdravljenja glede na moč bolečine po VAS, kot je prikazano na sliki 1 (9, 10). Adjuvantno zdravljenje je upravičeno v pri- meru nevropatske bolečine. Če bolnik npr. navaja bolečino stopnje 4 po VAS, lahko prvi korak preskočimo in že na začetku uvede- mo zdravljenje s šibkimi opioidnimi anal- getiki (11). Glavna pomanjkljivost osnovne lestvi- ce je, da se osredotoča izključno na farma- kološko zdravljenje in v celoti zapostavlja pomen nefarmakoloških metod zdravljenja. Lestvica je bila večkrat dopolnjena, sedaj se nefarmakološke metode dodajajo na vseh stopnjah. Te metode vključujejo akupunk- turo, muzikoterapijo, psihoterapijo itd. Prav tako se na vseh stopnjah uporabljajo adju- 46 Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik Bolečina pri odraslih… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 46 vantna zdravila. Ob prehodu na višjo stop- njo je možno ohraniti tudi skupine zdra- vil z nižje stopnje. Lestvici je bil dodan 4. korak, ki vključuje uvedbo intervencijskih tehnik za lajšanje bolečine, kot so živčni, epiduralni in subarahnoidni bloki, radio- frekvenčna stimulacija, trajne črpalke PCA (angl. patient-controlled analgesia) itd., v kombinaciji z neopioidnimi zdravili in adjuvanti (12). Kronična bolečina Kronična bolečina je pogosta predvsem pri bolnikih z napredovalo boleznijo, pri katerih močno vpliva na slabo fizično in čustveno stanje. Moč bolečine se pravilo- ma povečuje z napredovanjem bolezni. Kronična bolečina je lahko nociceptivna, nevropatska ali nociplastična. Nevropatska bolečina se klinično izrazi predvsem kot zapleteni bolečinski sindromi (13). Kljub temu da teoretično lahko kronično boleči- no učinkovito obvladamo pri do 90 % bol- nikov z rakom, pri številnih ostaja neučin- kovito ali neustrezno zdravljena (14). Posle- dično sta okrnjena uspešnost zdravljenja in kakovost življenja številnih bolnikov. Zaradi močnega vpliva bolečine na vse vidike bolnikovega življenja je učinkovito obvla- dovanje kronične bolečine ključnega pome- na (8). Farmakološko zdravljenje kronične bolečine pri bolnikih z rakom Povečano preživetje bolnikov z rakavimi obolenji je obravnavo bolečine preusmeri- lo s kratkoročne analgezije v dolgoročno obvladovanje kronične bolečine; velik poten- cial imajo zdravljenja, ki dosežejo dolgo- ročno analgezijo s čim manj neželenimi učinki (NU) in ohranjajo kakovost življenja bolnika na čim višji ravni. Za preprečevanje in lajšanje kronične rakave bolečine je ključno vzpostaviti reden režim jemanja neopioidnih in dolgodelujočih opioidnih analgetikov. Analgetike mora bolnik jemati v rednih 47Med Razgl. 2025; 64 (1): 3. korak 2. korak 1. korak VAS 8–10 (morfij, fentanil) + +/- adjuvanti opioidni analgetiki neopioidni analgetiki VAS 4–7 (tramadol, kodein) +/- adjuvanti opioidni analgetiki VAS 1–3 (paracetamol, NSAID) +/- adjuvanti opioidni analgetiki Adjuvante lahko dodamo kateremukoli koraku. Primeri: antidepresivi, antikonvulzivi, anksiolitiki, kortikosteroidi. če bo leč ina vz tra ja oz . se ok rep i če bo leč ina vz tra ja oz . se ok rep i Slika 1. Lestvica analgezije Svetovne zdravstvene organizacije. Na vsaki stopnji je ob neučinkovitosti osnov- nih ukrepov možno v zdravljenje vključiti adjuvantna zdravila in se tako poslužiti večtirnega farmakolo- škega zdravljenja, ki ima poleg večje učinkovitosti tudi boljši varnostni profil. VAS – vizualna analogna lestvica (angl. visual analog scale), NSAID – nesteroidna protivnetna zdravila (angl. nonsteroidal anti-inflamma- tory drugs). mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 47 intervalih in odmerkih, prilagojenih posa- mezniku. V primeru nevropatske bolečine mora zdravljenje vključevati tudi adju- vantna zdravila, kot so npr. antidepresivi, antikonvulzivi ali glukokortikoidi. Ker ima vsako zdravilo določene NU, moramo sled- nje predvideti in jih ustrezno preprečevati oz. lajšati (15). Farmakološko zdravljenje vedno po potrebi dopolnjujemo z nefarma- kološkimi metodami lajšanja bolečine (36). Zdravljenje z neopioidnimi analgetiki Paracetamol, metamizol natrij in nesteroidna protivnetna zdravila (angl. nonsteroidal anti- -inflammatory drugs, NSAID) so pomemben del zdravljenja pri vseh korakih lestvice anal- gezije WHO (15, 16). Lahko jih uporabljamo samostojno ali v kombinaciji z opioidnimi analgetiki, v tem primeru boljše analgeti- čno delovanje dosežemo že ob manjših odmerkih opioidnih analgetikov. Apliciramo jih lahko per os ali intravensko, ne povzro- čajo odvisnosti, nanje organizem ne razvi- je tolerance (3, 17). V primeru srednje do zelo močne bolečine (vrednosti 4–10 po VAS) bol- niku poleg neopioidnih zdravil predpišemo tudi opioidne analgetike. NSAID so učin- koviti predvsem pri zdravljenju somatske in visceralne bolečine. Zaradi dražečega učin- ka na sluznico prebavil ne predpisujemo različnih NSAID hkrati, poleg tega po potre- bi uvedemo dodatna zdravila za zaščito sluznice želodca (npr. zaviralce protonske črpalke). Ker vplivajo na čas strjevanja krvi, previdnost zahtevajo tudi bolniki z anti- koagulacijskimi ali anti-agregacijskimi zdra- vili. Kontraindicirani so pri bolnikih s težjo ledvično okvaro, zdravljenje s paracetamo- lom pa je kontra-indicirano v primeru težje jetrne okvare. Zdravljenju kronične bolečine z acetilsalicilno kislino se izogibamo zaradi njenih pogostih in resnih NU ob dolgotraj- nem jemanju (18). Zdravljenje z opioidnimi analgetiki V skupino opioidnih analgetikov spadajo vsa zdravila, ki učinkujejo na opioidne receptorje. Delimo jih lahko na številne načine. Najpogosteje jih razdelimo glede na sesta- vo, in sicer na naravne in sintetične, glede na moč, tj. na šibke, srednje močne in močne opioidne analgetike, ali glede na mehanizem delovanja, in sicer na čiste agoniste, delne agoniste oz. antagoniste ter čiste antagoni- ste opioidnih receptorjev. Glede na tradi- cionalno delitev v skupino močnih opioid- nih analgetikov vključujemo čiste agoniste opioidnih receptorjev, med srednje močne pa delne agoniste (19–22). Predstavnika sred- nje močnih opioidnih analgetikov sta npr. tramadol in kodein, ki se ju poslužujemo za zdravljenje srednje močne bolečine. Med močne opioidne analgetike spadajo morfin, fentanil, metadon, oksikodon itd. Uporabljamo jih za zdravljenje zelo močne bolečine. So prva izbira obvladovanja sred- nje do zelo močne rakave bolečine (tretji korak po lestvici analgezije WHO). Odsvetovana je sočasna uporaba več opioid- nih analgetikov, zato jih kombiniramo z neo- pioidnimi analgetiki, prav tako je ob sumu na razvoj tolerance na en opioid ali ob pre- hudih NU zdravila priporočljivo uvesti rota- cijo opioidnih analgetikov – menjavo uve- denega opioida z drugim ali menjavo poti vnosa učinkovine v telo (3, 23, 24). Odmerek opioida vedno titriramo glede na ustrezno število morfinskih kapljic in zaradi možnih resnih NU upoštevamo maksi- malne dnevne odmerke. Ko imamo izraču- nano ustrezno število morfinskih kapljic, lahko s pomočjo različnih tabel izberemo sorazmerni odmerek drugega opioida. Če maksimalni dnevni odmerki srednje močnih opioidnih analgetikov za obvladovanje bole- čine ne zadoščajo, preidemo na močne opioidne analgetike. Večina opioidnih anal- getikov nima absolutnega največjega odmer- ka; odmerek je odvisen predvsem od stop- nje razvitosti tolerance bolnika. Ustrezen odmerek opioida je tisti, ki bolniku zmanj- ša bolečino brez pojava hujših NU. Opioidni analgetiki obstajajo v več far- macevtskih oblikah, apliciramo jih lahko per 48 Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik Bolečina pri odraslih… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 48 os, sublingvalno, transdermalno, subkutano, intravensko, epiduralno, spinalno itd. (24). Predvsem pri bolnikih, ki imajo težave s požiranjem, so obliži s fentanilom ali buprenorfinom učinkovita in neinvazivna metoda lajšanja kronične bolečine. Subkutano se največkrat aplicira morfin, predvsem kadar sta per os ali transdermal- ni način kontraindicirana. Intravenska infu- zija je uporabna predvsem, ko moramo hitro doseči zmanjšanje hude bolečine (15). Ko bolniku spremenimo način jemanja mor- fina s per os na subkutani ali intravenski način, moramo upoštevati razliko v potent- nosti morfina, saj je slednji v subkutani in intravenski obliki trikrat močnejši kot per os. Do razlik v potentnosti morfina med per os in parenteralnim vnosom pride zaradi učin- ka prvega prehoda skozi jetra, saj se mor- fin ob vnosu per os v veliki meri v jetrih pres- novi, še preden bi lahko učinkoval na opiodne receptorje. V primeru parenteral- nega odmerjanja učinka prvega prehoda skozi jetra ni (25, 26). Odmerke močnih opioidnih analgetikov povečujemo do dose- ženega učinka analgezije (27, 28). Neželeni učinki zdravljenja z opioidnimi analgetiki NU zdravil se pojavijo predvsem na začet- ku zdravljenja in ob ustrezni titraciji odmer- ka izzvenijo. NU opioidnih analgetikov so najpogosteje zaprtje, slabost in bruhanje. Simptome lajšamo z antiemetiki, npr. meto- klopramidom, setroni ali nizkimi odmerki antipsihotikov (24). Pri starejših bolnikih se pogosteje pojavijo tudi izguba orientacije, zmedenost in omotica. Najnevarnejši NU je zavrtje dihalnega centra (29). Prve dni uva- janja je zato ključna previdnost. Na večino NU se v nekaj dneh razvije toleranca, izje- ma so učinki na prebavni trakt, ki vztrajajo ves čas zdravljenja (24). Zaprtje prepreču- jemo z zdravili, npr. redno jemanje odvajal, in nefarmakološkimi ukrepi, kot je npr. zadosten vnos tekočin (30). Morebitne nevar- ne posledice uporabe opioidnih analgetikov v perioperativnem obdobju so tudi nastanek mikrometastaz, okrepljena angiogeneza in pospešeno metastaziranje, zato je pri kar- cinomskih bolnikih smiselno uporabljati predvsem vodotopne predstavnike, ki se v manjši meri absorbirajo v tkivo (31–33). Adjuvantno zdravljenje Adjuvantni analgetiki so učinkovine, ki imajo posredno učinkovite analgetične učin- ke v zdravljenju nevropatske bolečine, a nji- hova primarna indikacija za predpis v kli- ničnem okolju ni lajšanje bolečine (34). Med adjuvante spadajo npr. antidepresivi, anti- konvulzivi, glukokortikoidi itd. Adjuvantne analgetike moramo ločiti od adjuvantnih zdravil, ki jih v redno zdravljenje uvedemo za 49Med Razgl. 2025; 64 (1): Tabela 1. Adjuvantni analgetiki (12, 34, 36–39). SNRI – zaviralci ponovnega privzema serotonina in nor- adrenalina (angl. serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors), NMDA – N-metil-D-asparaginska kislina (angl. N-methyl-D-aspartic acid), GABA – γ-aminomaslena kislina (angl. gamma-aminobutyric acid). Skupina zdravil Tipični predstavniki Indikacija Antidepresivi triciklični antidepresivi; amitriptilin nevropatska bolečina SNRI; duloksetin nevropatska bolečina Antikonvulzivi pregabalin, gabapentin nevropatska bolečina Zaviralci natrijevih kanalčkov tokainid, flekainid nevropatska bolečina Agonisti receptorjev α2 klonidin nevropatska bolečina Agonisti receptorjev NMDA ketamin nevropatska bolečina Agonisti GABA baklofen nevropatska bolečina mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 49 lajšanje NU analgetikov (npr. lajšanje zaprtja z makrogolom, laktulozo, preparati sene itd., lajšanje slabosti z metoklopramidom), ki sami po sebi nimajo nujno analgetičnega učinka (35). V tabeli 1 so prikazane skupi- ne adjuvantnih analgetikov in tipični pred- stavniki (12, 34, 36). Uporaba kanabinoidov za lajšanje bolečine Metaanaliza iz leta 2021, ki so jo izvedli Wang in sodelavci, je pokazala, da vloga neinhalatornih kanabinoidov v lajšanju kronične bolečine še ni popolnoma razjas- njena. Kanabinoidi naj bi dosegli majhno olajšanje bolečine ob pogostih prehodnih NU (40). Do podobnih ugotovitev so prišli tudi v drugih raziskavah, v katerih razisko- valci poudarjajo potrebo po nadaljnjih oce- nah učinkovitosti v primerjavi s placebom in uveljavljenimi analgetiki (41). Možnost uporabe medicinskega kanabisa je pred- vsem v lajšanju bolečine pri bolnikih z napredovalo rakavo boleznijo, kjer je pri- sotna nevropatska komponenta, pri kateri niti visoki odmerki močnih opioidnih anal- getikov ne zadoščajo (42). Kanabinoidi se uporabljajo predvsem, če želimo zdraviti več simptomov hkrati (npr. bolečino, slabost, neješčnost, nespečnost). V Sloveniji so na voljo sintetični kanabinoidi v magistralni obliki, predpiše se jih lahko na recept, ki ga krije Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije (ZZZS; t. i. zeleni recept) (43). Nefarmakološke metode zdravljenja kronične rakave bolečine Nefarmakološke metode lajšanja bolečine dopolnjujejo farmakološke ukrepe. Poslu- žujemo se jih lahko od vsega začetka, tj. vse od blage bolečine dalje. Učinkovitost nefarmakoloških metod je subjektivna, v stroki tudi ni dogovora glede varnosti tovrstnih metod, a dopolnjevanje konven- cionalnega farmakološkega zdravljenja z nefarmakološkimi metodami ni sporno, dokler slednji bolnikom ne škodujejo (44). Razumevanje patofizioloških mehanizmov 50 Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik Bolečina pri odraslih… nastanka bolečine vodi do sklepa, da ima pozitiven učinek na lajšanje bolečine vse, kar podpira sprostitev, izboljšanje spanca in splošnega počutja (12, 36, 42, 44). Metode lahko v grobem razdelimo v tri kategorije: • Komplementarne metode: nekonvencio- nalne ukrepe kombiniramo s klasično medicino, a sta oba načina lajšanja bole- čine strogo ločena. • Alternativne metode: bolnik se poslužu- je nekonvencionalnih metod analgezije namesto klasične medicine. • Integrativne metode: nekonvencionalne metode in klasično medicino usklajujemo, da dosežemo karseda učinkovito olajša- nje bolečine. V tem primeru farmakološko zdravljenje usklajujemo z duševno-teles- nimi tehnikami (npr. tai chi), duševnimi vajami, fizioterapijo itd. Akupunktura Akupunktura je najbolj poznan način zdrav- ljenja v sklopu tradicionalne kitajske medicine. Vključuje vbadanje tankih igel v točno dolo- čene anatomske točke po celotnem telesu, ki se nahajajo na t. i. meridianih (45). Z draže- njem akupunkturnih točk dosežemo olajšanje simptomov, specifičnih za posamezni meri- dian. Dandanes je akupunktura zelo razširje- na v kliničnem okolju po vsem svetu, njeni učinkovitost in varnost za zdravljenje rakave bolečine sta bili potrjeni z več raziskavami (46, 47). Poleg lajšanja bolečine akupunktura ugodno vpliva tudi na morebitne NU različnih vrst protitumorskega zdravljenja, kot so sla- bost in bruhanje, zaprtje, vrtoglavica itd. (42). Slovensko združenje za akupunkturo (SZZA) redno organizira dvoletne tečaje izvajanja aku- punkture za zdravnike, ki so priznani s stra- ni Zdravniške zbornice Slovenije (ZZS). Akupunktura se je že uveljavila v več zdrav- stvenih ustanovah po Sloveniji. Fizikalne metode Transkutana električna živčna stimulacija Ena najbolj razpoznavnih fizikalnih metod s številnimi indikacijami je transkutana mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 50 električna živčna stimulacija (angl. trans- cutaneous electrical nerve stimulation, TENS). Je varna, neinvazivna nefarmakološka meto- da zdravljenja bolečine (48, 49). Elektrode, povezane na napravo, pritrdimo na mesto bolečine, kjer stimulirajo debela aferentna bolečinska živčna vlakna (vlakna Aβ), s čimer je dosežen učinek analgezije (50). Določene raziskave so ugotovile, da učin- kujejo tudi na opioidne receptorje (51). Prednosti TENS so med drugim enostavna uporaba, nizki stroški uporabe, redke kontra- indikacije in možnost pogoste uporabe, tudi doma (48, 49). Poleg lajšanja bolečine je več različnih raziskav dokazalo tudi bla- godejen učinek na NU zdravil, kot so sla- bost, zaprtje in utrujenost (51–53). Druge možnosti lajšanja bolečine s fizikalnimi metodami Poleg TENS poznamo še številne druge fizi- kalne metode. Bolnikom se priporoča redno telesno vadbo, ki je prilagojena njihovemu specifičnemu stanju, in se ji dodaja druge ukrepe. Med fizikalne metode spadajo tudi osteopatija, balneoterapija in manualne teh- nike, kot so masaže, kiropraktika, Bownova terapija ter metoda Feldenkrais (54). Najbolj razpoznavne fizikalne metode so še fizio- terapija (klasična ali na napravah za nad- zorovano razgibavanje) in terapije z UZ, svetlobo (laserji, posebne barvne svetilke itd.), magnetnim poljem, toplimi ali hladnimi obkladki itd. Psihološki vidiki kronične rakave bolečine Zaznavanje bolečine je pri ljudeh pod močnim vplivom duševnega zdravja. Anksioznost, depresija, nespečnost, podaljšan stres in podobna stanja znatno okrepijo jakost zaznane bolečine (3). Skrb za duševno zdravje je pri bolnikih s kronično bolečino izrednega pomena, saj določene raziskave kažejo, da ima kar do 50% tovrstnih bolnik- ov samomorilna nagnjenja. Da preprečimo poslabšanje depresije zaradi učinka nevro- patske bolečine, je pomembno, da čim bolj učinkovito zavremo nevroinflamatorni odgo- vor. Učinek citokinov, ki podpirajo vnetje, je očiten tudi v pooperativnem stanju, ko imajo znaten vpliv na kognicijo, razpolo- ženje in ješčnost (55, 56). Za zdravljenje nevropatske bolečine in posledic na dušev- nem zdravju zato uporabljamo adjuvantne analgetike, kot so antidepresivi in anti- konvulzivi (12, 34, 36). Če je pri bolniku z depresijo v ospredju anksiozna kompo- nenta, je v zdravljenje nujno vključiti sele- ktivne zaviralce ponovnega privzema sero- tonina (angl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) (34, 36). Invazivne intervencijske tehnike Med invazivne intervencijske tehnike spa- dajo različne periferne področne in cen- tralne blokade (epiduralna, spinalna, para- vertebralna in intratekalna analgezija), stalne elastomerne črpalke za podkožno aplikacijo mešanice analgetikov in adju- vantov, operativno zdravljenje itd. (57–60). Predvsem elastomerne črpalke so primer- ne in enostavne za uporabo v obvladovanju kronične bolečine v napredovalih primerih (61). Invazivnih tehnik se poslužujemo na vseh stopnjah zdravljenja bolečine. V poštev pridejo tudi, ko bolnik zdravil ne more prejemati per os (zaradi slabosti, bruhanja, motenj požiranja itd.) ali ko že prejema veli- ke odmerke per os in transdermalnih zdra- vil. Posebnosti zdravljenja kroničnih kompleksnih bolečinskih sindromov Kronični kompleksni bolečinski sindromi pri bolnikih z rakom so lahko nociceptiv- nega ali nevropatskega izvora. V 75 % se razvijejo neposredno zaradi delovanja tumorja na netumorske celice, lahko so posledica protitumorskega zdravljenja (predvsem po obsevalnem zdravljenju) ali pa so nepovezani z rakavim obolenjem (62, 63). Najpogostejši kompleksni bolečinski sindrom pri raku je t. i. postmastektomijska 51Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 51 bolečina, tj. bolečina, ki se razvije po kirur- ški odstranitvi dojke in okolnih tkiv, najpo- gosteje zaradi raka dojk. Bolečinski sindromi ostajajo slabo raziskana težava zaradi ne- usklajenosti diagnostičnih kriterijev za posa- mezne sindrome. Pri postavljanju diagnoze si lahko pomagamo z obstoječimi smerni- cami, kot so smernice Evropskega združenja za medicinsko onkologijo za obravnavo rakave bolečine pri odraslih (European Society for Medical Oncology Clinical Practice Guidelines on Management of Cancer Pain in Adult Patients) (36). Zdravljenje je zapleteno in zahteva poglobljeno specialistično obravnavo. V zdravljenju bolečinskih sindromov se pogosto poslužujemo invazivnih načinov zdravljenja, kot so intratekalna aplikacija zdravil, periferni živčni bloki, nevrolitične blokade, spinalna stimulacija, hordotomi- ja itd. (15, 36, 57–60). Farmakološko zdrav- ljenje tovrstnih sindromov pogosto vklju- čuje tramadol ali tapentadol v kombinaciji z drugimi analgetiki (64). V primeru kostnih metastaz v zdravljenje poleg farmako- loškega zdravljenja lahko vključimo še ob- sevanje ali tarčno zdravljenje (65). Z raz- vojem stereotaktičnega obsevanja je bolnike možno obsevati z bistveno višjimi dozami in manjšim vplivom na zdravo okoliško tkivo. V tarčnem zdravljenju so v uporabi radioizotopi, bisfosfonati ali denosumab (42, 63, 65). Posebnosti zdravljenja kronične rakave bolečine pri otrocih Zdravljenje rakavih obolenj pri otrocih ima določene posebnosti zaradi spreminjajoče se presnove, rasti in hitrega fizičnega kot tudi duševnega razvoja. Ozdravljivost v pri- meru rakavih obolenj je v primerjavi z odra- slo populacijo bistveno višja, a so neozdrav- ljivi primeri zato znatno bolj zapleteni. Zmanjšanje trpljenja je vedno dosegljivo – tudi pri otrocih se lahko poslužujemo opioidnih analgetikov za zdravljenje sred- nje do hude bolečine, ki je v terminalni fazi prisotna pri okrog 80 % bolnikov (66). Če kronične bolečine v ozdravljivih primerih v otroštvu ne zdravimo ustrezno, takšni bol- niki lahko trpijo za trajnimi fizičnimi ali duševnimi posledicami. Za farmakološko zdravljenje kronične bolečine pri otrocih lahko predpišemo NSAID, paracetamol, antidepresive, anti- konvulzive in, če neopioidni analgetiki ne zaležejo, tudi opioidne analgetike (67). Principi uporabe opioidnih analgetikov za laj- šanje bolečine v pediatrični populaciji sledijo smernicam za odrasle, vendar je uvajanje opioidnih analgetikov v zdravljenje pri otro- cih v praksi opazno bolj konzervativno (68). OSNOvNa NaČELa ZDRavLJENJa PREBIJaJOČE BOLEČINE PRI BOLNIKIH Z RaKOM Prebijajoča bolečina Izraz prebijajoča bolečina je bil prvič defi- niran v 80-ih letih prejšnjega stoletja in označuje hiter preboj močnejše bolečine, ki se lahko pojavi večkrat na dan in traja nekaj minut, povprečno okrog 30 minut. Običajno se pojavi na istem mestu, kjer se nahaja kronična vztrajajoča oz. perzistent- na bolečina. Gre za bolečino zmerne do višje jakosti, ki je po VAS ponavadi ocenjena s 7–10. Najpogosteje se pojavi pri bolnikih, ki imajo zmerno do hujšo perzistentno bolečino, lajšano z opiodnimi analgetiki. Skupno se pojavi pri 50% bolnikov z rakom. Pri definiciji je treba izvzeti bolnike, ki nimajo optimalno lajšane perzistentne bole- čine zaradi rakave bolezni (69, 70). Prebijajoča bolečina se lahko pojavi spontano ali pa je povezana s predvidljivim ali nepredvidljivim sprožilcem. Prav tako kot perzistentna bolečina je prebijajoča bolečina lahko nociceptivna ali nevropatska. Mogoče jo je razdeliti v nasled- nje kategorije (69, 70): • sprožena (incidentalna) prebijajoča boleči- na, ki je vsaj delno predvidljiva in jo sprožijo: • hotene aktivnosti, npr. premiki pri hoji ali obračanju v postelji, 52 Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik Bolečina pri odraslih… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 52 • nehotene aktivnosti, npr. kašelj, poži- ranje, bruhanje itd., in • dejavnosti, povezane z zdravstveno oskrbo, npr. preveza rane, • spontana (idiopatska) prebijajoča bole- čina, ki nima jasnega sprožilca, ter • prebijajoča bolečina, ki se pojavi ob popuščanju odmerka, tj. koncu delovanja opiodnega analgetika. Zadnja kategorija opisuje neoptimizirano uporabo opioidnih analgetikov, zato je nekateri avtorji ne uvrščajo med prebijajočo bolečino. Če bolnik zaradi NU ne prenese povišanja dnevnega odmerka opiodnega analgetika, je mogoče ohraniti enak celo- kupni odmerek, ga razdeliti na več manjših odmerkov in tako bistveno zmanjšati pojav tovrstne prebijajoče bolečine. Zdravljenje prebijajoče bolečine Zdravljenje prebijajoče bolečine predsta- vlja izziv za zdravnike zaradi svoje razno- like etiologije, slabe prepoznave pojava prebijajoče bolečine in nesuverenosti ob predpisu zdravljenja, kar je mogoče pri- pisati pomanjkanju državnih in medna- rodnih smernic. Za uspešno zdravljenje je treba kombinirati farmakološke in nefar- makološke pristope (71). Raziskava O’Hagna in sodelavcev je pokazala, da bolniki v Evropski uniji v pov- prečju čakajo osem tednov od prve pritož- be zdravniku zaradi pojava prebijajoče bole- čine do predpisa kratkodelujočih opioidnih analgetikov (71). Rudowska pa v svoji razi- skavi navaja, da kar tretjina poljskih bol- nikov nikoli ne dobi farmakološkega zdravljenja za prebijajočo bolečino (69). Prebijajoča bolečina pri raku je razširjena in podcenjena klinična težava pri bolnikih, tudi kadar je osnovna bolečina dobro zdrav- ljena z analgetiki. Bolniki so zato za daljši čas neupravičeno izpostavljeni epizodam hude bolečine, kar zmanjšuje kakovost nji- hovega življenja. Zato je pomembno pra- vočasno postaviti diagnozo in prebijajočo bolečino ustrezno zdraviti. Bolečino je pra- viloma treba zmanjšati pod 3 po VAS. Še pomembnejša od ocene po VAS pa je bol- nikova prizadetost zaradi bolečine. Včasih bolečine ni mogoče povsem omiliti, vendar pa je pomembno, da jo obvladujemo v tolik- šni meri, da so bolniki kljub bolečini funkcio- nalni in živijo karseda kakovostno (69, 71). Prebijajoča bolečina pogosto ni ustrezno zdravljena tudi zaradi neuporabe nefarmako- loških metod in bolnikovih predsodkov do uporabe opiodnih analgetikov – predvsem razvoja tolerance, zaradi česar uporabljajo premajhne odmerke (72). Farmakološko zdravljenje prebijajoče bolečine Rešilno zdravilo je ponavadi kratkodelujo- či opioid, ki omogoča boljšo, hitrejšo anal- gezijo in povzroča manj NU kot zgolj pove- čevanje odmerka opiodnih analgetikov za zdravljenje osnovne bolečine. Če je mogo- če, je treba tudi pri zdravljenju prebijajoče bolečine uporabiti analgetik per os, sicer izberemo obliko, ki najbolj ustreza bolnik- ovim potrebam in njegovi bolečini. Izbira pravega analgetika je ključna za dobro obvladovanje bolečine. Opioidni analgetiki, ki nimajo zelo hitrega nastopa delovanja, so prepočasni za zdravljenje prebijajoče bole- čine. V zadnjem desetletju se je povečal nabor analgetikov, ki jih je mogoče upora- biti za zdravljenje prebijajoče bolečine, zato skupaj z dolgodelujočim opioidnim anal- getikom predpišemo tudi kratkodelujoč opioid za lajšanje prebijajoče bolečine (69). V prispevku predstavljamo rabo kratko- delujočega morfina in fentanila. Pri spro- ženi prebijajoči bolečini bolnik vnese rešilni odmerek kratkodelujočega morfina 20–30 minut pred načrtovano dejavnostjo, ki po navadi povzroča bolečine, ali fentanila 10–15 minut pred načrtovano dejavnostjo. Pri spontani oz. nepričakovani bolečini pa naj vnos sledi nastopu bolečine (3). 53Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 53 Kratkodelujoči morfin Rešilni odmerek kratkodelujočega morfina v obliki tablet ali kapljic naj predstavlja 10–15% dnevnega odmerka, če en odmerek ne pomaga, naj se odmerek po 30 minutah ponovi (tabela 2). Če se bolečina tudi po dru- gem odmerku ne omili, bi bilo treba bolnik- ovo stanje znova oceniti. Kadar bolnik potrebuje rešilni odmerek morfina več kot štirikrat dnevno, povečamo dnevni odme- rek dolgodelujočega opioida (3, 70). Rešilni odmerek začne delovati po 20–30 minutah, največji učinek doseže po 30–45 minutah. Učinek zdravila traja 3–6 ur, kar je dlje kot trajanje povprečne epizode prebijajoče bolečine. Podaljšan učinek lahko bolnika izpostavi NU morfina. Podaljšano delovanje je mogoče izkoristiti pri bolnikih, ki navajajo, da so epizode prebijajoče bole- čine daljše od dveh ur (3, 73). Kratkodelujoči fentanil Rešilni odmerek kratkodelujočega sinteti- čnega opioida fentanila je primeren za bol- nike s prebijajočo bolečino, ki dnevno jemljejo vsaj 60 mg morfina ali drugega močnega opioida v primerljivem odmerku. Učinek fentanila je v primerjavi s kratko- delujočim morfinom hitrejši in krajši, zato je fentanil primeren predvsem za bolnike, ki imajo nepredvidljive in kratkotrajne epi- zode prebijajoče bolečine. Zdravljenje pre- 54 Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik Bolečina pri odraslih… bijajoče bolečine začnemo z najmanjšim oz. začetnim odmerkom fentanila, ki ga je treba titrirati do učinkovitega rešilnega odmerka. Za zdravljenje pa nato uporablja- mo najvišji učinkovit odmerek (tabela 3) (3). Titracija fentanila Titracija je potrebna, ker želimo prepreči- ti NU opiodov, zato bolnike med titracijo skrbno spremljamo. Dodatno pa titracija omogoča učinkovitejšo lajšanje prebijajo- če bolečine, saj rešilni odmerek kratko- delujočega opioida ni vedno sorazmeren s celodnevnim odmerkom dolgodelujočega opioida, zato zgolj predpis sorazmernega odmerka ni ustrezen. Zaradi različnih absorp- cijskih profilov je treba titracijo ponoviti tudi ob predpisu konkurenčnega zdravila dru- gega proizvajalca (73, 74). Začetni odmerek v evropskem prosto- ru znaša 100 μg fentanila. Če ustrezna analgezija ni dosežena, se sme po 15–30 minutah odmeriti še 100 μg. Če analgezija kljub temu ni dosežena, je treba odmerek pri naslednji epizodi postopoma povišati, kot prikazuje tabela 3. Odmerek je treba višati, dokler ni dosežena ustrezna raven analgezije s še sprejemljivo stopnjo NU (3). Pri odmerkih, višjih od 400 μg, je dodatni odmerek treba povišati na 200μg. Izjemoma je mogoče uporabiti vmesni odmerek (100 μg), če se pri 200 μg pojavijo ne- Tabela 2. Rešilni odmerki kratkodelujočega morfina glede na dnevni odmerek dolgodelujočega opiodnega analgetika (najprej je treba preračunati ekvivalenten odmerek morfina). Dnevni odmerek zaužitega morfina Priporočen rešilni odmerek kratkodelujočega oz. njegov ekvivalent (mg) morfina (mg) 30 5 60 10 90 15 120 20 180 30 240 40 360 50 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 54 sprejemljivi NU. Pri 80 % bolnikov je titra- cija uspešna. Zaradi nižjih odmerkov v prvih dneh je takrat verjetnost slabše obvladovane prebijajoče bolečine večja (74). Načini aplikacije fentanila Analgetičen učinek podjezične ali bukalne tablete fentanila se izrazi po 10–20 minu- tah in traja približno dve uri. Bolniki s pomanjkanjem sline si lahko pred vnosom tablete navlažijo sluznico, saj bi se tableta sicer slabše raztopila, kar bi neugodno vpli- valo na doseganje terapevtskih koncentra- cij fentanila. Nosno pršilo s fentanilom ima najhitrejši učinek, ki se izrazi že po petih minutah, največji učinek pa je izražen po desetih minutah. Primerno je tudi za bol- nike s pomanjkanjem sline in suhimi sluz- nicami (3). Rešilni odmerek fentanila bolnik lahko uporabi največ štirikrat dnevno. Če ga v šti- rih zaporednih dneh potrebuje večkrat, je smiselno povečati dnevni odmerek dolgo- delujočega opioida. Največji enkratni odme- rek podjezične ali bukalne tablete je 800μg, saj višji odmerki niso bili preverjeni v kli- ničnih raziskavah. Med posameznima vnos- oma kratkodelujočega sublingvalnega in bukalnega fentanila morata miniti vsaj dve uri. Največji odmerek nosnega pršila je 400 μg, do naslednjega zdravljenja prebi- jajoče bolečine pa je treba počakati vsaj štiri ure (3, 69, 75). Nesteroidna protivnetna zdravila NSAID niso primerni za zdravljenje prebi- jajoče bolečine, saj praviloma učinkujejo počasneje. Poleg neučinkovitosti so bolni- ki izpostavljeni že opisanim NU NSAID (3). Nefarmakološko zdravljenje Bolniku je treba svetovati, naj se izogiba sprožilcem, ki povzročajo prebijajočo bole- čino. Treba je vzpostaviti širšo socialno mrežo, ki bo bolniku pomagala premostiti njegove omejitve pri vsakdanjih opravilih (69, 72). Razmišljati je treba tudi o reverzibilnih sprožilcih prebijajoče bolečine. Prebijajočo bolečino, ki je posledica kašlja, je mogoče obvladovati z antitusiki, bolečino kot posle- dico zaprtja pa z odvajali. Nestabilnost in bolečino zaradi metastaz v aksialnem ske- letu je mogoče preprečiti z opornicami (69). Poskus vzročne odprave bolečine V specializiranih terciarnih ustanovah se je mogoče poslužiti invazivnih in neinva- zivnih intervencijskih tehnik, s katerimi je mogoče vsaj delno odpraviti vzrok bole- čine. Izbrane tehnike so večinoma palia- tivne, nekatere pa tudi kurativne. Balonska 55Med Razgl. 2025; 64 (1): Podjezična tableta fentanila (µg) Bukalna tableta fentanila (µg) Nosno pršilo fentanila (µg) osnovni dodan odmerek osnovni dodan odmerek osnovni dodan odmerek odmerek (po 15–30 minutah, odmerek (po 30 minutah, odmerek po 10 minutah, po potrebi) po potrebi) po potrebi 100 100 100 100 50 50 200 100 200 200 50 50 300 100 200 200 100 100 400 200 400 200 100 100 600 200 600 200 200 200 800 / 600 200 200 200 Tabela 3. Rešilni odmerki fentanila. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 55 dilatacija stenoz v prebavnem traktu, trans- hepatična biliarna drenaža v primeru zapo- re žolčnih izvodil in različni znotrajžilni posegi pri žilnih zaporah ali zožitvah bol- nikom lahko bistveno olajšajo vztrajajočo in prebijajočo bolečino (12). Posebej uveljavljeno je paliativno obse- vanje kostnih zasevkov, ki omili bolečino pri 75% obsevanih bolnikov, kar pri njih zmanj- ša uporabo drugih analgetikov, zaradi česar so manj izpostavljeni njihovim NU. Pri kostni bolečini se je kot alternativo obse- vanju mogoče posluževati bisfosfonatov. Bisfosfonati niso učinkoviti le pri hiperkal- cemiji in preprečevanju zlomov, temveč je vse bolje prepoznan tudi njihov analgetičen učinek. Pri razsejani bolezni je bolečino mogoče lajšati tudi s paliativnim sistemskim zdravljenjem (kemoterapijo) (69, 76). ZaKLJUČEK Z zdravljenjem bolečine se izboljša fizično in čustveno stanje bolnika ter njegov imun- ski odziv proti rakavim celicam, zato jo je treba podrobno obravnavati in učinkovito obvladovati. Posebna entiteta je prebijajo- ča bolečina, ki se kot kratkotrajna epizoda močne bolečine pojavi predvsem pri bol- nikih z zmerno in hujšo perzistentno bole- čino. Prebijajoča bolečina je ena izmed najzahtevnejših oblik za zdravljenje. Za obvladovanje prebojev se uporabljajo krat- kodelujoči opioidni analgetiki (kratkode- lujoči morfin in fentanil) ob pogoju, da se predhodno oceni in obvladuje tudi perzi- stentna bolečina. Zdravljenje prebijajoče bolečine v Evropi še vedno ni optimalno, saj je zdravljenje pri večini bolnikov zakas- njeno, kar poslabša njihovo kakovost življe- nja. Zdravnike je treba dodatno ozaveščati na tem področju, koristna bi bila pred- vsem posodobljena usmerjena izobraževa- nja in mednarodno sprejete smernice za uporabo kratkodelujočih opioidnih anal- getikov. 56 Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik Bolečina pri odraslih… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 56 LITERaTURa 1. IASP Announces Revised Definition of Pain [internet]. International Association for the Study of Pain (IASP); 2020 [citirano 2024 Jan 18]. Dosegljivo na: https://www.iasp-pain.org/publications/iasp-news/iasp- announces-revised-definition-of-pain/ 2. Lahajnar Čavlovič S. Zdravljenje bolečine pri raku. Ljubljana: Društvo onkoloških bolnikov Slovenije; 2012. 3. Lahajnar S. Priporočila za zdravljenje bolečine pri odraslem bolniku z rakom. Onkologija. 2000; 4 (2): 86–100. 4. Blinc A. Simptomi, znaki bolezni in nekatere laboratorijske nenormalnosti: Bolečina. In: Košnik M, Štajer D, Jug B, et al, eds. Interna medicina. Ljubljana: Buča, Medicinska Fakluteta Univerze v Ljubljani, Slovensko zdravniško društvo; 2022. p. p. 65–71. 5. ASCO. Pain: Causes and diagnosis [internet]. Cancer.Net. [citirano 2023 Dec 12]. Dostopno na: https://www.can- cer.net/coping-with-cancer/physical-emotional-and-social-effects-cancer/managing-physical-side-effects/ pain/pain-causes-and-diagnosis 6. Caraceni A, Shkodra M. Cancer pain assessment and classification. Cancers. 2019; 11 (4): 510. doi: 10.3390/ cancers11040510 7. NCI. Cancer pain (PDQ®)–health professional version [internet]. Bethesda (Maryland): National Cancer Institute; c2023 [citirano 2023 Dec 13]. Dosegljivo na: https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/ side-effects/pain/pain-hp-pdq#_41 8. Scarborough BM, Smith CB. Optimal pain management for patients with cancer in the modern era. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (3): 182–96. doi: 10.3322/caac.21453 9. Yang J, Bauer BA, Wahner-Roedler DL, et al. The modified WHO analgesic ladder: Is it appropriate for chronic non-cancer pain? J Pain Res. 2020; 13: 411–7. doi: 10.2147/JPR.S244173 10. Anekar AA, Hendrix JM, Cascella M. WHO analgesic ladder [internet]. Treasure Island (Florida): StatPearls Publishing; c2023 [citirano 2023 Dec 16]. Dosegljivo na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554435/ 11. OpenAnesthesia: Cancer Pain: WHO Analgesic Ladder [internet]. Charlottesville: OpenAnesthesia; c2023 [citi- rano 2023 Dec 16]. Dosegljivo na: https://www.openanesthesia.org/keywords/cancer-pain-who-analgesic-ladder/ 12. Mestdagh F, Steyaert A, Lavand’homme P. Cancer pain management: A narrative review of current concepts, strategies, and techniques. Curr Oncol. 2023; 30 (7): 6838–58. doi: 10.3390/curroncol30070500 13. Lema MJ, Foley KM, Hausheer FH. Types and epidemiology of cancer-related neuropathic pain: The intersection of cancer pain and neuropathic pain. The Oncologist. 2010; 15 (Suppl 2): 3–8. doi: 10.1634/theoncologist.2009-S505 14. Deandrea S, Montanari M, Moja L, et al. Prevalence of undertreatment in cancer pain. A review of published literature. Ann Oncol. 2008; 19 (12): 1985–91. doi: 10.1093/annonc/mdn419 15. World Health Organization: WHO Guidelines for the Pharmacological and Radiotherapeutic Management of Cancer Pain in Adults and Adolescents [internet]. Geneva: World Health Organization; c2018 [citirano 2023 Dec 17]. Dosegljivo na: https://iris.who.int/handle/10665/279700 16. Wiffen PJ, Derry S, Moore RA, et al. Oral paracetamol (acetaminophen) for cancer pain. Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group, ed. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 2020 (2). doi: 10.1002/14651858.CD012637.pub2 17. Ghlichloo I, Gerriets V. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) [internet]. Treasure Island (Florida): StatPearls Publishing; c2023 [citirano 2023 Dec 16]. Dosegljivo na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547742/ 18. Derry S, Wiffen PJ, Moore RA, et al. Oral nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for cancer pain in adults. Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group, ed. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 2020 (2). doi: 10.1002/14651858.CD012638.pub2. 19. Trivedi M, Shaikh S, Gwinutt C. Pharmacology of opioids – Part 1 anaesthesia tutorial of the week 64 [internet]. London: World Federation of Societies of Anaesthesiologists; c2007 [citirano 2024 May 26]. Dosegljivo na: https://resources.wfsahq.org/atotw/pharmacology-of-opioids-part-1-anaesthesia-tutorial-of-the-week-64/ 20. Lahajnar S. Priporočila za zdravljenje kronične bolečine pri odraslem bolniku z rakom. Onkologija. 2008; 12 (1): 10–2. 21. Onkološki inštitut Ljubljana. Protibolečinsko zdravljenje [internet]. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; c2024 [citirano 26. 5. 2024]. Dostopno na: https://www.onko-i.si/za_javnost_in_bolnike/zdravljenje/proti- bolecinsko_zdravljenje. 22. Vallejo R, Barkin RL, Wang VC. Pharmacology of opioids in the treatment of chronic pain syndromes. Pain Phys. 2010; 14 (4): E343–60. doi: 10.36076/ppj.2011/14/E343 23. Park HJ, Moon DE. Pharmacologic management of chronic pain. Korean J Pain. 2010; 23 (2): 99–108. doi: 10.3344/kjp.2010.23.2.99 57Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 57 24. Benyamin R, Trescot AM, Datta S, et al. Opioid complications and side effects. Pain Physician. 2008; 11 (2 Suppl): S105–20. 25. Herman TF, Santos C. First-pass effect [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing [citirano 2024 Nov 7]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551679/ 26. First pass effect - An overview [citirano 7. 11. 2024]. ScienceDirect Topics [internet]. Dostopno na: https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/first-pass-effect 27. Wiffen PJ, Wee B, Moore RA. Oral morphine for cancer pain. Cochrane Database Syst Rev. 2016; 4 (4): CD003868. doi: 10.1002/14651858.CD003868.pub4 28. Lasheen W, Walsh D, Mahmoud F, et al. The intravenous to oral relative milligram potency ratio of morphine during chronic dosing in cancer pain. Palliat Med. 2010; 24 (1): 9–16. doi: 10.1177/0269216309346595 29. Trescot AM, Datta S, Lee M, et al. Opioid pharmacology. Pain Physician. 2008; 11 (2 Suppl): S133–53. 30. Farmer AD, Holt CB, Downes TJ, et al. Pathophysiology, diagnosis, and management of opioid-induced constipation. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018; 3 (3): 203–12. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30008-6 31. Aich A, Gupta P, Gupta K. Could perioperative opioid use increase the risk of cancer progression and metas- tases?. Int Anesthesiol Clin. 2016; 54 (4): e1–16. doi: 10.1097/AIA.0000000000000112 32. Wang X, Zhang S, Jin D, et al. µ-opioid receptor agonist facilitates circulating tumor cell formation in bladder cancer via the MOR/AKT/Slug pathway: A comprehensive study including randomized controlled trial. Cancer Commun (Lond). 2023; 43 (3): 365–86. doi: 10.1002/cac2.12408 33. Grandhi RK, Lee S, Abd-Elsayed A. Does opioid use cause angiogenesis and metastasis?. Pain Med. 2017; 18 (1): 140–51. doi: 10.1093/pm/pnw132 34. Lussier D, Huskey AG, Portenoy RK. Adjuvant analgesics in cancer pain management. The Oncologist. 2004; 9 (5): 571–91. doi: 10.1634/theoncologist.9-5-571 35. Grond S, Zech D, Diefenbach C, et al. Prevalence and pattern of symptoms in patients with cancer pain: A prospective evaluation of 1635 cancer patients referred to a pain clinic. J Pain Symptom Manag. 1994; 9 (6): 372–82. doi:10.1016/0885-3924(94)90174-0 36. Fallon M, Giusti R, Aielli F, et al. Management of cancer pain in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol. 2018; 29: iv166–91. doi: 10.1093/annonc/mdy152 37. Eisenach JC, DuPen S, Dubois M, et al. Epidural clonidine analgesia for intractable cancer pain. Pain. 1995; 61 (3): 391–9. doi: 10.1016/0304-3959(94)00209-W 38. Ver Donck A, Vranken JH, Puylaert M, et al. Intrathecal drug administration in chronic pain syndromes. Pain Pract. 2014; 14 (5): 461–76. doi: 10.1111/papr.12111 39. Culp C, Kim HK, Abdi S. Ketamine use for cancer and chronic pain management. Front Pharmacol. 2021; 11: 599721. doi: 10.3389/fphar.2020.599721 40. Wang L, Hong PJ, May C, et al. Medical cannabis or cannabinoids for chronic non-cancer and cancer related pain: A systematic review and meta-analysis of randomised clinical trials. BMJ. 2021; 374: n1034. doi: 10.1136/ bmj.n1034 41. Meng H, Dai T, Hanlon JG, et al. Cannabis and cannabinoids in cancer pain management. Curr Opin Support Palliat Care. 2020; 14 (2): 87–93. doi: 10.1097/SPC.0000000000000493 42. Ebert Moltara M, Bernot M, eds. Paliativna oskrba odraslih bolnikov z rakom v Sloveniji: Temeljni pojmi in priporočila. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2023. p. 70–85, 97, 186–203. 43. JAZMP: Dostop do zdravil s kanabinoidi v Republiki Sloveniji [internet]. Ljubljana: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke; c2024 [citirano 2024 Jan 16]. Dostopno na: https://www.jazmp.si/ za-paciente-in-javnost/konoplja-in-kanabinoidi/dostop-do-zdravil-s-kanabinoidi-v-republiki-sloveniji/ 44. Deng G. integrative medicine therapies for pain management in cancer patients. Cancer J. 2019; 25 (5): 343–8. doi: 10.1097/PPO.0000000000000399. 45. Longhurst JC. Defining meridians: A modern basis of understanding. J Acupunct Meridian Stud. 2010; 3 (2): 67–74. doi:10.1016/S2005-2901(10)60014-3 46. Zhang Y, Zhang Y, Liu S, et al. Acupuncture for cancer pain: A scoping review of systematic reviews and meta- analyses. Front Oncol. 2023; 13: 1169458. doi: 10.3389/fonc.2023.1169458 47. Yang J, Wahner-Roedler DL, Zhou X, et al. Acupuncture for palliative cancer pain management: Systematic review. BMJ Support Palliat Care. 2021; 11 (3): 264–70. doi: 10.1136/bmjspcare-2020-002638 48. Vance CG, Dailey DL, Rakel BA, et al. Using TENS for pain control: The state of the evidence. Pain Manag. 2014; 4 (3): 197–209. doi: 10.2217/pmt.14.13 58 Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik Bolečina pri odraslih… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 58 49. Johnson MI, Paley CA, Jones G, et al. Efficacy and safety of transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) for acute and chronic pain in adults: A systematic review and meta-analysis of 381 studies (the meta-TENS study). BMJ Open. 2022; 12 (2): e051073. doi: 10.1136/bmjopen-2021-051073 50. Siemens W, Boehlke C, Bennett MI, et al. Transcutaneous electrical nerve stimulation for advanced cancer pain inpatients in specialist palliative care-a blinded, randomized, sham-controlled pilot cross-over trial. Support Care Cancer. 2020; 28 (11): 5323–33. doi: 10.1007/s00520-020-05370-8 51. Ying J, Xiao R, Xu L, et al. Transcutaneous electrical nerve stimulation (TENS) for opioid-induced constipa- tion in palliative care: A systematic review and network meta-analysis. Evid Based Complement Altern Med. 2023; 2023: 5383821. doi: 10.1155/2023/5383821 52. Guo WC, Wang F. Effect of nerve electrical stimulation for treating chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with advanced gastric cancer: A randomized controlled trial. Medicine (Baltimore). 2018; 97 (51): e13620. doi: 10.1097/MD.0000000000013620 53. Li WH, Li D. Effect of electrical stimulation for chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with liver cancer. Medicine (Baltimore). 2019; 98 (16): e15255. doi: 10.1097/MD.0000000000015255 54. Berland R, Marques-Sule E, Marín-Mateo JL, et al. Effects of the Feldenkrais method as a physiotherapy tool: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Environ Res Public Health. 2022; 19 (21): 13734. doi: 10.3390/ijerph192113734 55. Shenkin A. Cytokine changes in the postoperative period. Proc Nutr Soc. 1994; 53 (1): 159–67. doi: 10.1079/pns19940019 56. Helander EM, Webb MP, Menard B, et al. Metabolic and the surgical stress response considerations to improve postoperative recovery. Curr Pain Headache Rep. 2019; 23 (5): 33. doi: 10.1007/s11916-019-0770-4 57. Brozović G, Lesar N, Janev D, et al. Cancer pain and therapy. Acta Clin Croat. 2022; 61 (Suppl 2): 103–8. doi: 10.20471/acc.2022.61.s2.13 58. Kedlaya D, Reynolds L, Waldman S. Epidural and intrathecal analgesia for cancer pain. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2002; 16 (4): 651–65. doi: 10.1053/bean.2002.0253 59. Aman MM, Mahmoud A, Deer T, et al. The American Society of Pain and Neuroscience (ASPN) best practices and guidelines for the interventional management of cancer-associated pain. J Pain Res. 2021; 14: 2139–64. doi: 10.2147/JPR.S315585 60. Fumić Dunkić L, Hostić V, Kustura A. Palliative treatment of intractable cancer pain. Acta Clin Croat. 2022; 61 (Suppl 2): 109–14. doi: 10.20471/acc.2022.61.s2.14 61. Schöffski P, Cerbone L, Wolter P, et al. Administration of 24-h intravenous infusions of trabectedin in ambu- latory patients with mesenchymal tumors via disposable elastomeric pumps: An effective and patient-friend- ly palliative treatment option. Onkologie. 2012; 35 (1–2): 14–7. doi: 10.1159/000335879 62. Portenoy RK, Ahmed E. Cancer pain syndromes. Hematol Oncol Clin North Am. 2018; 32 (3): 371–86. doi: 10.1016/j.hoc.2018.01.002 63. Karri J, Lachman L, Hanania A, et al. Radiotherapy-specific chronic pain syndromes in the cancer population: An evidence-based narrative review. Adv Ther. 2021; 38 (3): 1425–46. doi: 10.1007/s12325-021-01640-x 64. Pergolizzi J, Magnusson P, Coluzzi F, et al. Multimechanistic single-entity combinations for chronic pain con- trol: A narrative review. Cureus. 2022; 14 (6): e26000. doi: 10.7759/cureus.26000 65. Zajączkowska R, Kocot-Kępska M, Leppert W, et al. Bone pain in cancer patients: Mechanisms and current treatment. Int J Mol Sci. 2019; 20 (23): 6047. doi: 10.3390/ijms20236047 66. WHO: Childhood cancer [internet]. Geneva: World Health Organization; c2024 [citirano 2023 Dec 17]. Dosegljivo na: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer-in-children 67. Banerjee S, Butcher R. Pharmacological interventions for chronic pain in pediatric patients: A review of guide- lines [internet]. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2020 [citirano 2023 Dec 17]. Dosegljivo na: https://www.cda-amc.ca/pharmacological-interventions-chronic-pain-pediatric-patients- review-guidelines 68. Wiffen PJ, Cooper TE, Anderson AK, et al. Opioids for cancer-related pain in children and adolescents. Cochrane Database Syst Rev. 2017; 7 (7): CD012564. doi: 10.1002/14651858.CD012564.pub2 69. Rudowska J. Management of breakthrough pain due to cancer. Contemp Oncol (Pozn). 2012; 16 (6): 498–501. doi: 10.5114/wo.2012.32481 70. Portenoy RK, Hagen NA. Breakthrough pain: Definition, prevalence and characteristics. Pain. 1990; 41 (3): 273–81. doi: 10.1016/0304-3959(90)90004-W 71. O'Hagan P, Mercadante S. Breakthrough cancer pain: The importance of the right treatment at the right time. Eur J Pain. 2018; 22 (7): 1362–74. doi: 10.1002/ejp.1225 59Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 59 72. Doulton B. Pharmacologic management of adult breakthrough cancer pain. Can Fam Physician. 2014; 60 (12): 1111–4, e585–9. 73. Manirakiza A, Irakoze L, Manirakiza S, et al. Efficacy and safety of fentanyl compared with morphine among adult patients with cancer: A meta-analysis. East Afr Health Res J. 2020; 4 (1): 8–16. doi:10.24248/eahrj.v4i1.617 74. Centralna baza zdravil: Abstral [internet]. Ljubljana: Centralna baza zdravil; c2023 [citirano 2024 Jan 16]. Dosegljivo na: http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/o/5956F50136A95770C12579EC001FF975/$File/s-027010.pdf 75. Yeo J. Breakthrough pain and rapid-onset opioids in patients with cancer pain: A narrative review. J Yeungnam Med Sci. 2023. doi: 10.12701/jyms.2023.00367 76. Tzschentke TM. Pharmacology of bisphosphonates in pain. Br J Pharmacol. 2021; 178 (9): 1973–94. doi: 10.1111/ bph.14799 Prispelo 2. 4. 2024 60 Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik Bolečina pri odraslih… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 60 Erazem Bahčič1, Mojca Kržan2 akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije Academic Doping: Pharmaceutical Cognitive Enhancers IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: akademski doping, kognitivni ojačevalci, nootropiki, metilfenidat, modafinil, zloraba, nepravilna raba Kognitvni ali akademski doping zadnji dve desetletji pridobiva na zanimanju in odpira številna vprašanja na področju medicine, nevroznanosti, psihofarmakologije in etike. V šir- šem pomenu gre pri akademskem dopingu za prizadevanja sicer zdravih ljudi, da bi z dolo- čenimi, običajno farmakološkimi intervencijami, izboljšali svoje kognitivne sposobnosti in jih pomaknili na suprafiziološko raven. Učinkovine, po katerih posegajo zdravi ljudje, so večinoma nootropiki ali kognitivni ojačevalci – gre za zdravila na recept (metilfeni- dat, modafinil itd.), ki imajo dokazane ugodne učinke pri bolnikih s kognitivnimi pri- manjkljaji, manj pa je znanega o njihovi uporabi pri zdravih ljudeh. V dosedaj objavljeni literaturi obstajajo deljena mnenja o njihovi učinkovitosti, uporabi in varnosti v popu- laciji zdravih ljudi. V ospredje te tematike so velikokrat postavljeni študenti, pri katerih je glede na ameriške podatke prevalenca zlorabe nootropikov med 6,9 in 35,5 %. Medtem ko nekatere raziskave ugotavljajo ugodne učinke nootropikov na zmogljivost v določe- nih kognitivnih domenah ali pri reševanju specifičnih nalog, spet druge kažejo, da je nji- hov učinek zanemarljiv, ga sploh ni ali pa celo, da nootropiki lahko delujejo škodljivo na kognitivne sposobnosti. Trenutno se zdi, da bi bil njihov učinek lahko odvisen tudi od naravnih danosti oz. človekovih bazalnih kognitivnih sposobnosti. Nenazadnje akadem- ski doping odpira tudi mnoga vprašanja glede etičnosti uporabe oz. zlorabe nootropikov, izvora viška zdravil na recept in morebitnih nevarnosti z vidika zasvoljivosti ter novih učinkovin, ki posnemajo delovanje že uveljavljenih nootropikov. aBSTRaCT KEY WORDS: academic doping, cognitive enhancers, nootropics, methylphenidate, modafinil, abuse, misuse Cognitive or academic doping has garnered increasing attention over the last two dec- ades, raising numerous questions in the fields of medicine, neuroscience, psychophar- macology, and ethics. The term refers to the efforts of otherwise healthy individuals to enhance their cognitive abilities beyond normal physiological levels through certain, 1 Erazem Bahčič, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 2 Prof. dr. Mojca Kržan, dr. med., Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana 61Med Razgl. 2025; 64 (1): 61–79 • doi: 10.61300/MR6401aa6 • Pregledni članek mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 61 demskega uspeha. Še zdaleč pa ne gre le za akademske dosežke; o tem pričajo raziska- ve, v katerih so že leta 1940 preučevali vpliv enega izmed nootropikov, modafinila, na sposobnosti vojaških pilotov (1). Z razvojem e-športov, kamor spadajo pretežno raču- nalniške igrice, je bilo le vprašanje časa, kdaj se bodo nootropiki pojavili tudi na odrih e-tekmovanj. Da gre za zapleteno in razmi- sleka vredno vprašanje, priča tudi odloči- tev organizatorjev enega izmed večjih e-tek- movanj, Electronic Sports League One (ESL One), kjer so leta 2015 v Kölnu prvič v zgo- dovini naključnim tekmovalcem vzeli vzo- rec sline in ga testirali za prisotnost noo- tropikov (2). Pri 80 tekmovalcih in 250.000 ameriških dolarjih glavne nagrade organi- zatorji niso želeli tvegati, da bi ta prišla v roke nekomu z nedovoljeno prednostjo. V medijih je izboljševanje kognicije pri zdravih ljudeh pogosto prikazano kot nekaj neizogibnega, zaželenega in skoraj nujne- ga, če se želimo po načelih evolucije raz- vijati naprej. Trenutno obstaja mnogo učin- kovin, od dolgo poznanih naravnih do sintetičnih, ki bi bile lahko uporabne za kre- pitev kognitivnih sposobnosti zdravih ljudi. Ta članek se osredotoča na dve učinkovini, ki spadata med doslej najbolj raziskane na 62 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije UvOD Pričakovanja današnje družbe do posa- meznika, ki naj bi se v življenju nepresta- no izpopolnjeval, dosegal vedno boljše (in hkrati nič manj kot izjemne) rezultate ter z mero prefinjenosti ob študiju ali karieri usklajeval ostala področja življenja, so viso- ka. Napredek je rezultat dela, truda ter vedno večje storilnosti in produktivnosti, kar hkrati vodi v vedno večje obremenitve. V športu, kjer je cilj zmagati, se nekateri posamezniki odločijo za spodbudo oz. bliž- njico do uspeha, poznano kot doping. Za pre- prečevanje športnega dopinga se v svetu namenja veliko denarja in se ga tudi stro- go preganja. Poleg tega ima v javnosti ter- min izrazito negativen prizvok, dopingira- nje pa športnika povsem diskreditira. Nekoliko drugače je z dopingom na osta- lih področjih, kjer so bolj kot fizične v ospre- dje postavljene kognitivne sposobnosti. Kognitivni ali akademski doping trenutno predstavlja sivo območje, ki v zadnjih dveh desetletjih pridobiva zanimanje in prepo- znavnost ter odpira mnoge dileme na področju medicine, farmacije in etike. V ospredje te problematike so pogosto postavljeni študenti, ki si z določenimi učinkovinami skušajo olajšati pot do aka- usually pharmacological, interventions. The most commonly used substances are noo- tropics or cognitive enhancers – prescription drugs such as methylphenidate, modafi- nil, and others, which have demonstrated beneficial effects in patients with cognitive deficits, however far less is known about their use in healthy individuals. To date, there is little consensus about their efficacy, usage, and safety in healthy people. College stu- dents are often foregrounded in the discussion of nootropic abuse, with the prevalence of use among students estimated to be between 6.9% and 35.5%. While some studies have found beneficial effects of nootropics on performance in specific cognitive domains or during specific cognitive tasks, others have suggested that their effect is negligible, non-existent or even that nootropics may have a detrimental effect on cognitive abilities. At present, it seems that their effect might also depend on natural endowments or baseline cogniti- ve abilities. Furthermore, academic doping raises important ethical questions, including concerns about the fairness of using nootropics in healthy individuals, the origins of pres- cription drug surpluses, and potential risks related to addiction and the emergence of new substances that mimic the effects of established nootropics. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 62 področju krepitve kognicije, to sta metil- fenidat in modafinil. FaRMaKOLOšKa SREDSTva Za KREPITEv KOGNICIJE Farmakološka sredstva za krepitev kognici- je (FSK) imenujemo tudi kognitivni ojače- valci (angl. cognitive enhancers), nootropiki ali pametne droge. To so snovi z biološkim učin- kom ali zdravila, ki so sposobna okrepiti kognitivne sposobnosti in so indicirana v primerih kognitivnih primanjkljajev. Takšna zdravila naj bi bila s kliničnega vidi- ka ljudem dostopna le z receptom ob natan- čno določenih indikacijah, v realnosti pa se jih poslužujejo tudi povsem zdravi ljudje, da bi dvignili kognicijo nad svojo običajno raven. 63Med Razgl. 2025; 64 (1): Metilfenidat in modafinil po anatom- sko-terapevtsko-kemični klasifikaciji spa- data med simpatikomimetike s centralnim delovanjem (N06BA; slika 1) (3). Metilfenidat Metilfenidat je psihostimulans, ki se upo- rablja za zdravljenje hiperkinetične motnje (angl. attention deficit/hyperactivity disor- der, ADHD) in narkolepsije (4, 5). Generično ime zdravila je tvorjenka iz njegovega IUPAC (The International Union of Pure and Applied Chemistry) imena (metil 2-fenil-2- (piperidin-2il)acetat). Prvič ga je sintetizi- ral Leandro Panizzon leta 1944, deset let kasneje ga je pod imenom Ritalin® paten- tiralo farmacevtsko podjetje CIBA® (6, 7). Po N06 Psihoanaleptiki N06BA Simpatikomimetiki s centralnim delovanjem N06BA04 Metilfenidat N06BA07 Modafnil N Zdravila z delovanjem na živčevje Slika 1. Anatomsko-terapevtsko-kemična klasifikacija metilfenidata in modafinila (3). Slika 2. Struktura metilfenidata (6). Slika je bila izdelana s programom MolView. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 63 prenehanju veljavnosti patenta je metil- fenidat začelo proizvajati več podjetij v različ- nih farmacevtskih oblikah (8). Metilfenidat je po strukturi zelo podoben kateholaminom, le da ima namesto aminoskupine piperi- dinski obroč (slika 2) (6). V Sloveniji metil- fenidat lahko predpiše zdravnik specialist pedopsihiater, psihiater ali nevrolog po postavljeni diagnozi ADHD, po uvedbi lahko zdravilo predpisujejo tudi družinski zdrav- niki in pediatri. Na domačem tržišču je metilfenidat registriran kot Ritalin 10 mg tablete® in Concerta (18, 36 ali 54 mg) tablete s podaljšanim sproščanjem®, trans- dermalna farmacevtska oblika v Sloveniji ni registrirana (9). Farmakodinamika metilfenidata Metilfenidat deluje podobno kot kokain, saj se veže na dopaminski prenašalec (angl. dopamine transporter, DAT) in zavre ponov- ni privzem dopamina v nevron (10). Prav tako se veže na noradrenalinski prenašalec (angl. norepinephrine transporter, NET) in zavre ponovni privzem noradrenalina v nevron (11). V osrednjem živčevju (OŽ) torej metilfenidat tekmuje s kateholamini za vezavo na DAT in NET ter ju zavira, kar se odrazi v večji sinaptični koncentraciji obeh živčnih prenašalcev (12). Volkow in sodelavci so v raziskavi ugotovili, da je za zavoro 50 % DAT v OŽ potreben odmerek 0,25 mg/kg per os apliciranega metil- fenidata, medtem ko je za enakovreden učinek na NET potreben večji odmerek metilfenidata (11, 13). Nekatere raziskave so pokazale agonistični učinek metilfeni- data na serotoninske receptorje 1A, v lite- raturi pa je opisan tudi neposredni vpliv metilfenidata na adrenergične receptorje α2, s čimer naj bi metilfenidat povečal vzdraž- nost možganske skorje (14–17). Slednje je podkrepljeno z ugotovitvijo, da idazoksan, antagonist adrenergičnih receptorjev α2, izniči ugodne učinke metilfenidata na kognitivne sposobnosti (17). Raziskava, ki je s funkcionalno MR preverjala učinke metilfenidata pri zdravih moških na reše- vanje nalog vizualne pozornosti in delovnega spomina, je pokazala, da pod vplivom metil- fenidata pride do povečane aktivacije možgan- ske skorje, predvsem parietalnega in pre- frontalnega režnja, ter zmanjšane aktivnosti insule in zadnje cingulatne skorje (18). Farmakokinetika metilfenidata Farmakokinetične lastnosti metilfenidata so odvisne od farmacevtske oblike. Najpo- gosteje gre za metilfenidatijev klorid v obli- ki tablet (Ritalin® in Concerta®). Učinkovina se lahko aplicira tudi kot transdermalni obliž (Daytrana®). Absorpcija Metilfenidat se najpogosteje aplicira per os v obliki tablet s takojšnjim (Ritalin®) ali podaljšanim sproščanjem (Concerta®). Po zaužitju se v obliki metilfenidatijevega klorida hitro absorbira. Pri tabletah s takojš- njim sproščanjem je maksimalna plazem- ska koncentracija (angl. peak plasma con- centration, Cmax) dosežena v 1–3 urah (19). Zaradi obsežnega učinka prvega prehoda skozi jetra je biološka uporabnost zdravila v obliki tabet s takojšnjim sproščanjem majhna in se močno razlikuje med posa- mezniki; od 11 do 52 % (20). Metilfenidat v obliki tablet s podaljša- nim sproščanjem (Concerta®) se sprošča iz osmotsko nadzorovanega dostavnega siste- ma (angl. osmotic-controlled release oral deliv- ery system, OROS), pri čemer se 22% odmer- ka sprosti takoj (v 1 uri), 78% pa postopoma (v naslednjih 6–7 urah) (21). Pri obliki OROS je ne glede na velikost odmerka Cmax dose- žena v 6–10 urah po zaužitju (22). Pri trans- dermalnem sistemu Daytrana® se biološka uporabnost razlikuje glede na mesto apli- kacije obliža, in sicer je večja na boku kot na lopatici (23). Porazdelitev Metilfenidat se v manjši meri (okrog 15 %) veže na plazemske beljakovine (24). Je dobro 64 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 64 lipidotopen in zlahka prehaja krvno-možgan- sko pregrado; razmerje med koncentracijo metilfenidata v možganih in v krvi znaša 3,4 : 1 (25). Porazdelitveni volumen (angl. volume of distribution, Vd) zdravila Ritalin® je pri otrocih okrog 20 l/kg, pri zdravih odraslih pa je Vd po intravenski dozi zna- šal 2,23 l/kg (20). Za OROS velja, da se pri odraslih plazemska koncentracija metilfe- nidata znižuje eksponentno (22). Presnova Presnova metilfenidata primarno poteka v jetrih. Razgradi ga karboksilesteraza CES1A1, encim, ki izvede deesterifikacijo in metilfenidat pretvori v neaktivno rita- linsko kislino (26). Zelo majhna količina metilfenidata (okrog 2 %) se v procesih mikrosomalne oksidacije in konjugacije pretvori tudi v druge, manj pomembne in prav tako farmakološko neaktivne pre- snovke (25, 27). Izločanje Do 97 % odmerka, zaužitega per os, se izlo- či z urinom, preostanek pa z blatom, oboje v 48–96 urah (20). Večina odmerka se izlo- či z urinom v obliki ritalinske kisline 65Med Razgl. 2025; 64 (1): (75–91 %), manjši delež pa v obliki ostalih metabolitov (25). Nespremenjenega se z uri- nom izloči manj kot 1 % metilfenidata (20). Razpolovni čas je različen glede na rezul- tate različnih raziskav in znaša 2–4 ure (28). Modafinil Modafinil je evgeroik oz. snov, ki spodbu- ja budnost, in se uporablja za zdravljenje narkolepsije in idiopatske prekomerne zaspanosti (29). Učinkovit je tudi pri zdrav- ljenju prekomerne zaspanosti ob sindro- mu obstruktivne spalne apneje in motnjah spanja zaradi izmenskega dela (30, 31). Modafinil so prvič sintetizirali v Franciji leta 1974, ko je farmacevtsko podjetje Laboratoire L. Lafon skupaj z nevroznanstvenikom in raziskovalcem Michelom Jouvetom razvilo učinkovino adrafinil, šibek stimulans OŽ, ki se v telesu metabolizira v modafinil (32, 33). Poleg modafinila (Provigil®) je od leta 2007 v ZDA za uporabo odobren tudi armo- dafinil (Nuvigil®), R-enantiomera modafi- nila (slika 3) (33). V Sloveniji je na voljo modafinil (Altasomil®) v obliki 100 mg tablet in se lahko predpiše le za narkolep- sijo po priporočilu somnologa z Inštituta za klinično nevrofiziologijo Nevrološke klinike a) c)b) Slika 3. Strukture: adrafinila (a), modafinila (b) in armodafinila (c) (32, 33). Slika je bila izdelana s progra- mom MolView. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 65 Univerzitetnega kliničnega centra (UKC) Ljubljana (34). Farmakodinamika modafinila Mehanizem delovanja modafinila še ni popolnoma pojasnjen. Ena izmed možnosti je delovanje modafinila na adrenergične receptorje α1, saj antagonisti adrenergičnih receptorjev α1Β pri miših zavrejo njegove učinke (35). V hipotalamusu in amigdali modafinil poveča izražanje gena c-fos, pro- dukt katerega služi kot označevalec nevron- ske aktivnosti (36). Prav tako modafinil vpli- va na ravni γ-aminomaslene kisline in serotonina ter uravnava delovanje hipokre- tinskega oz. oreksinergičnega sistema v hipo- talamusu in s tem tudi uravnava delovanje histaminergičnih nevronov (37, 38). Več dose- danjih raziskav je pokazalo, da je prav orek- sinergični sistem ključen pri ohranjanju budnosti, kar ločuje modafinil od ostalih stimulansov OŽ, ki svoje učinke posreduje- jo predvsem z uravnavanjem dopaminergi- čnega in noradrenergičnega sistema (39, 40). Mehanizem delovanja modafinila torej še ni popolnoma razjasnjen, pomembno vlogo pri posredovanju njegovih učinkov pa naj bi imeli tudi mezencefalični dopamin- ski nevroni (41). Farmakokinetika modafinila Absorpcija Modafinil je slabo vodotopen, zato se po per os vnosu absorbira le 40–65 % odmer- ka (42). Cmax doseže po 2–4 urah, vendar se ta lahko podaljša za eno uro, če se zdravi- lo zaužije skupaj s hrano (43). Raziskave so pokazale, da ima modafinil večjo biološko uporabnost pri ženskah kot pri moških, saj po enkratnem 200 mg odmerku ženske dosežejo višjo Cmax (42). Porazdelitev Modafinil se v 60 % veže na plazemske beljakovine, predvsem na albumine (43). Raziskave so pokazale, da modafinil v tera- pevtskih odmerkih ne izpodrine varfarina z albuminov kljub zmerni vezavi na pla- zemske beljakovine (44). Vd znaša okrog 0,8 l/kg, kar je malo več kot volumen vode v telesu (45). Presnova Primarno mesto pretvorbe so jetra, v pre- snovi so udeleženi predvsem esteraze in citokrom P450 (angl. cytochrome P450, CYP) 3A4. Glavna presnovka, ki ju zaznamo v plazmi, sta modafinilijeva kislina (nasta- ne z esterazami) in modafinilijev sulfon (sodeluje CYP 3A4), ki nimata farmakolo- ške aktivnosti (46). Razpolovni čas S-enan- tiomera je krajši (4–6 ur), R-enantiomera pa daljši (okrog 15 ur) (45). Izločanje V nespremenjeni obliki se z urinom izloči 5 % ali manj modafinila (42). V raziskavi, kjer so uporabili radioaktivno označen modafinil, so v 11 dneh po aplikaciji odmer- ka zaznali večino celokupne radioaktivno- sti v urinu (80 %) in le malo v blatu (1 %), kar nam pove, da se metaboliti modafinila v veliki večini izločajo z urinom (46). Glavni metabolit v urinu je predstavljala modafi- nilijeva kislina (35 % odmerka pri moških in 51 % pri ženskah), precej manj je bilo ostalih metabolitov (42, 43). vERJETNOST ZLORaBE FaRMaKOLOšKIH SREDSTEv Za KREPITEv KOGNICIJE Metilfenidat terapevtske učinke posredu- je predvsem posredno. Zaradi zvišane zunaj- celične koncentracije dopamina je povečana stimulacija dopaminskih receptorjev na vseh tarčnih mestih, tudi v mezolimbični progi oz. sistemu nagrajevanja (47). Zaradi domneve, da je metilfenidat možno precej enostavno zlorabiti, se je več raziskav poglobilo v subjektivne učinke, o katerih so poročali uporabniki metilfenidata po zau- žitju zdravila (48). Metilfenidat je pri pre- iskovancih izzval občutke stimulacije, poživitve, večje pozornosti, užitka in želje, 66 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 66 da bi zdravilo prejeli ponovno (49, 50). Podobne občutke sta izzvala tudi d-amfe- tamin in metamfetamin, kar kaže na to, da ima metilfenidat zaradi podobnega delo- vanja tudi določeno verjetnost zlorabe in lahko povzroči zasvojenost (51). Poleg tega socialna omrežja in mediji nemalokrat opi- sujejo stimulanse ali nootropike z izrazi, kot so »doping za možgane« (angl. brain doping), »pametna zdravila« (angl. smart drugs) in »zdravila za učenje« (angl. study drugs) ter jih predstavljajo kot zdravila, ki lahko izboljšajo spomin, povečajo zbranost in pozornost ter omogočajo lažje učenje, čeprav obstaja malo dokazov, da imajo noo- tropiki pri zdravih preiskovancih iz nemško govorečih evropskih držav ugodne učinke na kognicijo (52–54). Tudi nekatere osebe z ADHD so pri- pravljene dati ali prodati svoja zdravila, ki jih lahko zlorabijo zdravi ljudje v želji po izboljšanju kognitivnih sposobnosti. Upadhyaya in sodelavci v raziskavi poro- čajo, da je 29 % študentov iz ZDA, ki imajo ADHD, dalo ali prodalo svoja zdravila dru- gim osebam, prav tako je to v raziskavi, ki so jo izvedli Aldridge in sodelavci, enako naredilo 16,6% vprašanih odraslih bolnikov z ADHD iz ZDA (55, 56). PREvaLENCa NEPRavILNE RaBE IN ZLORaBE FaRMaKOLOšKIH SREDSTEv Za KREPITEv KOGNICIJE Oseba brez diagnosticirane ADHD lahko pride do metilfenidata na več različnih načinov, najpogosteje s simuliranjem simp- tomov ali nakupom zdravila na črnem trgu (57). V eni izmed raziskav je namreč 43,8 % ameriških študentov poročalo, da so vsaj enkrat v življenju dali oz. prodali ali kupi- li stimulans na recept (58). Ameriška Uprava za storitve na področju zlorabe substanc in duševnega zdravja (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, SAMHSA) je v poročilu za leto 2022 ugo- tovila, da je 1,5 % Američanov, starih 12 ali več let, zlorabljalo metilfenidat in modafi- nil. Še posebej je izstopala starostna sku- pina 18–25 let, kjer je bil odstotek zlorabe najvišji, in sicer 3,7 % (59). Njihovi podat- ki so skladni s številnimi predhodnimi raziskavami, ki so potrdile, da je največ zani- manja za zlorabo teh zdravil predvsem med srednješolci in študenti v času pre- verjanj znanja (60–62). Pregled več raziskav na populaciji študentov v ZDA je pokazal, da je prevalenca uporabe FSK v namene akademskega dopinga 6,9–35,5 % (63). Zdaleč pa zloraba teh nootropikov ni ome- jena na mlade. Franke in sodelavci so v razi- skavi leta 2013 ugotovili, da je skoraj 20 % izmed vprašanih 1145 kirurgov vsaj enkrat v življenju uporabilo stimulans na recept za izboljšanje svojih kognitivnih sposob- nosti (54). Spletna anketa znanstvene revi- je Nature je pokazala, da je 20 % anketi- rancev vsaj enkrat v življenju uporabilo FSK. 62 % anketirancev je zaužilo metilfenidat, 44 % pa modafinil (natančneje, Provigil®). Tretjino teh farmakološko aktivnih snovi so anketiranci kupili na spletu, preostanek pa so predstavljala zdravila, izdana na recept (64). V Sloveniji Nacionalni inštitut za javno zdravje (NIJZ) letno izdaja Poročilo o pora- bi zdravil, predpisanih na recept. V letu 2023 je bilo izdanih 8290 receptov za metil- fenidat osebam v starosti 0–19 let, kar je 753 receptov več kot leta 2022. Največ pre- jemnikov je bilo iz koroške in podravske regije. Med letoma 2020 in 2023 se je šte- vilo predpisanih receptov prejemnikom v starosti 0–19 let povečalo za 2455, kar je več kot razlika med letoma 2012 in 2018 (65). Za modafinil podatki (še) ne obstaja- jo. Iz poročila NIJZ za leto 2023 lahko ugotovimo, da se poraba metilfenidata v Sloveniji veča, žal pa nimamo informacije o nepravilni rabi ali zlorabi zdravila. Eden redkih, ki se je v Sloveniji ukvar- jal z izzivi na področju uporabe FSK pri zdravih ljudeh, je bil dr. Toni Pustovrh. V letu 2014 je s spletnim vprašalnikom 67Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 67 preverjal, kakšna je prevalenca uporabe FSK med študenti različnih fakultet Univerze v Ljubljani. Verjetno ni presenetljivo, da so se v največjem številu odzvali študentje Medicinske fakultete v Ljubljani (174 od 445 anketirancev). 27 (6,1 %) študentov je poročalo, da so že uporabili FSK, kot sta metilfenidat in modafinil, da bi si izboljšali koncentracijo, spomin, budnost ali mir- nost med učenjem. Samo štirje študenti izmed 27, ki so na uporabo FSK odgovori- li pritrdilno, so zdravilo dobili na recept na podlagi prej postavljene diagnoze. Zanimiv je tudi podatek, da je bila večina uporab- nikov FSK ženskega spola (19 študentk), manjšina (8 študentov) pa moškega (66). UČINKI FaRMaKOLOšKIH SREDSTEv Za KREPITEv KOGNICIJE PRI ZDRavIH LJUDEH Rezultati raziskav, ki so preučevale, kako FSK vplivajo na reševanje vsakodnevnih večplastnih težav, so mešani, učinkovitost FSK pri zdravih ljudeh v splošnem ostaja še nerazjasnjena. Eliott in sodelavci so pri 28 zdravih moških preučevali vpliv metilfenidata na prostorski delovni spomin in načrtovanje, za kar so uporabili baterijo nevropsiholo- ških testov iz Cambridgea (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery, CANTAB) in nekatere druge teste, ki so jih preiskovanci izvedli dvakrat v razmiku 1–2 tednov. Naloge CANTAB se sicer uporab- ljajo za nevropsihološko oceno bolnikov po resekciji sprednjega možganskega režnja (40). Izkazalo se je, da je imel metilfenidat ugodne učinke predvsem na izvršilne funk- cije pri spoprijemanju z novimi nalogami in izzivi, nasprotno pa je oslabil že prido- bljene sposobnosti za reševanje enakih nalog (67). Battleday in Brem sta v sistematičnem pregledu proučila pet raziskav, kjer so na zdravih in spočitih preiskovancih preizku- šali učinke modafinila pri reševanju zaple- tenih nalog. Vseh pet raziskav je pokazalo ugodne učinke modafinila na kognicijo. Pri preiskovancih so potrdili večjo točnost, hitrejše učenje, okrepljeno pozornost in boljši spomin. Po drugi strani so raziskave, ki so uporabljale predvsem preproste kogni- tivne teste, dale neskladne rezultate; vpliv modafinila na motoriko in ustvarjalnost je bil zanemarljiv, na učenje in spomin pa mešan (68). Bowman in sodelavci so v svoji razi- skavi preverjali vpliv modafinila in metil- fenidata na reševanje preproste težave nahrbtnika (angl. knapsack problem). Preiskovance pod vplivom zdravil so pri- merjali s preiskovanci, ki so pred reševa- njem naloge zaužili placebo. Princip naloge (težava nahrbtnika) temelji na nahrbtniku z omejitvijo nosilne mase. Preiskovanec mora vanj zlagati predmete, od katerih ima vsak določeno maso in pripisano vred- nost. Cilj naloge je, da preiskovanec najbolje izkoristi dano maso nahrbtnika in z zlaga- njem predmetov vanj doseže čim višjo vrednost, ne da bi presegel omejitev mase nahrbtnika (slika 4). Ne samo da metil- fenidat in modafinil nista vplivala na spo- sobnost preiskovancev, da so prišli do pravilne rešitve, temveč so preiskovanci pod vplivom metilfenidata ali modafinila v pov- prečju dosegali nižje vrednosti nahrbtnika, porabili več časa pri posamezni nalogi in izvedli več premikov predmetov v nahrbt- nik ter iz njega. Avtorje je zanimalo tudi, kako kakovostni so ti premiki, kar so opre- delili kot produktivnost – povprečno pove- čanje v vrednosti nahrbtnika na posamezen premik. Ugotovili so, da se je produktivnost statistično značilno zmanjšala pri preisko- vancih pod vplivom metilfenidata in moda- finila (69). Podobno so ugotovili v dvojno slepi ran- domizirani, s placebom nadzorovani razi- skavi, ki so jo izvedli Franke in sodelavci. Zanimalo jih je, ali metilfenidat in moda- finil vplivata na rezultate pri šahu, kogni- tivno zahtevni nalogi. Analizirali so igro 39 šahistov; vsak je pod vplivom določene 68 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 68 izgubili zaradi izteka časa. Šele ko so razi- skovalci iz analize izključili igre, ki so jih preiskovanci izgubili zaradi pretečenega nastavljenega časa, se je pokazala statisti- čno značilna večja razlika v točkah med pre- iskovanci pod vplivom FSK in tistimi, ki so prejeli placebo. Raziskovalci so zaključili, da FSK poslabšajo izvršilne funkcije pri ose- bah, ki počasneje razmišljajo, in pri pre- iskovancih pod časovnim pritiskom (70). Longitudinalna raziskava, ki je tri leta spremljala povprečno oceno 898 študentov v ZDA, je pokazala, da metilfenidat, moda- finil in ostali nootropiki ali stimulansi ver- jetno niso primerni za izboljšanje aka- demskih dosežkov. Nihče izmed študentov, udeleženih v raziskavo, ni imel diagnoze ADHD. Edina skupina, ki je statistično pomembno izboljšala svoje povprečje, so 69Med Razgl. 2025; 64 (1): snovi (metilfenidata, modafinila, kofeina ali placeba) odigral 20 časovno omejenih iger, skupno torej vsak posameznik 80 iger, proti računalniškemu programu, ki je bil nastavljen na enako težavnost kot ocenje- ne sposobnosti šahista. Za zmago so prejeli 1 točko, za poraz 0 točk, remi jim je prine- sel polovico točke. Analiza vseh odigranih iger je pokazala, da so preiskovanci pod vpli- vom FSK sicer dosegli višje število točk, a razlika s placebom ni bila statistično značilna. Poglavitna ugotovitev pri šahistih, ki so bili pod vplivom FSK, je bil daljši ref- leksijski čas (tj. čas med dvema potezama), še posebej v bolj zapletenih delih igre (10–20. poteza). Izkazalo se je, da so ti igralci ravno zaradi podaljšanega reflek- sijskega časa v zahtevnejšem delu šahov- ske partije statistično značilno več iger 1 € 2 k g 4 € 12 k g 2 € 2 kg 10 € 4 kg 1 € 1 kg 15 kg ? Slika 4. Shema naloge preproste težave nahrbtnika. Okrog nahrbtnika z omejitvijo nosilne mase so pred- meti z različno težo in vrednostjo v €. Cilj preiskovanca je napolniti nahrbtnik tako, da bo imel največjo možno vrednost, ne da bi presegel omejitev nahrbtnika. Slika je bila izdelana z orodjem BioRender. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 69 bili abstinenti (tisti, ki FSK niso uživali), medtem ko v različnih skupinah uživalcev FSK, ne glede na pogostnost jemanja, niso zaznali statistično značilne razlike v pov- prečni oceni. Avtorji so poudarili, da na pov- prečno oceno vpliva veliko število dejav- nikov. Prav tako je več dosedanjih raziskav ugotovilo pozitivno povezavo med zlorabo FSK in zlorabo ostalih substanc, kot so marihuana, alkohol in ostala zdravila. Zlo- raba FSK za izboljšanja akademskih dosež- kov je verjetno eden izmed škodljivih mehanizmov, ki se je kot rešilne bilke okle- nejo študenti, ki so že predhodno imeli teža- ve z ocenami (71). Nekaj dosedanjih raziskav je pokazalo, da je učinek FSK na kognicijo posameznih preiskovancev odvisen predvsem od nji- hovih naravnih oz. bazalnih kognitivnih sposobnosti (72–74). Te raziskave so pre- iskovance pred testiranjem razdelile v tiste z nizko bazalno kognitivno zmogljivostjo in tiste z visoko bazalno kognitivno zmoglji- vostjo. V vseh raziskavah so ugotovili, da je imela preiskovana učinkovina (modafi- nil, metilfenidat ali dekstroamfetamin) pozitivne učinke na kognicijo predvsem pri osebah z nizko bazalno kognitivno zmog- ljivostjo, medtem ko je zmogljivost pri ose- bah z visoko bazalno kognitivno zmoglji- vostjo ostala nespremenjena ali se je celo poslabšala. Podobno so Metha in sodelav- ci v raziskavi pokazali, da je metilfenidat največje izboljšanje prostorskega delovne- ga spomina povzročil ravno pri osebah z nizko bazalno kognitivno zmogljivostjo (75). To bi lahko preprosto razložili s pred- postavko, da pri slednjih obstaja več mane- vrskega prostora za izboljšavo kognitivnih sposobnosti. Past takšne razdelitve se skri- va predvsem v izredni zapletenosti kogni- cije pri človeku. Četudi preiskovance ustre- zno razdelimo na nizko in visoko zmogljive na podlagi predhodno rešenega kognitiv- nega testa, se je treba zavedati, da večina preprostih kognitivnih testov preizkuša le eno izmed podskupin kognicije, npr. delo- vni spomin. Pomembno je poudariti, da je preiskovanec lahko opredeljen kot oseba z nizko bazalno kognitivno zmogljivostjo pri testiranju ene izmed domen kognicije, a je morda oseba z visoko zmogljivostjo pri kateri izmed ostalih domen (76). Inteligenčni količnik Randall in sodelavci so preverjali vpliv 100 mg in 200 mg modafinila na reševanje določenih kognitivnih testov pri 89 zdravih študentih. Na podlagi nacionalnega bral- nega testa za odrasle (National Adult Reading Test) so študente predhodno raz- delili v dve skupini; tiste z nizkim inteli- genčnim količnikom (IK) in tiste z višjim IK. Zanimivo je, da so se pri reševanju testa hitrega procesiranja vizualnih informacij (Rapid Visual Information Processing Test, RVT test), risanja ure in Stroopovega testa pod vplivom modafinila v primerjavi s pla- cebom statistično značilno bolje odrezali preiskovanci iz skupine z nižjim IK, medtem ko v skupini z višjim IK ni bilo moč opazi- ti razlik, če so preiskovanci prejeli modafi- nil ali placebo. Pri osebah z nižjim IK lahko opazimo ugodni vpliv modafinila (77). Učinek stropa Iz zgoraj navedenega je moč sklepati, da zdravi preiskovanci z visokimi bazalnimi kognitivnimi sposobnostmi oz. visokim IK naletijo na učinek stropa (maksimalnega učinka), ko nadaljnje izboljšanje kognicije ni več mogoče. Slednje so v svoji raziska- vi ugotovili tudi Müller in sodelavci, ki so preučevali učinke modafinila pri zdravih in spočitih preiskovancih. Avtorji so mnenja, da bi bili poskusi izboljšanja kognicije pri osebah z visoko bazalno kognitivno zmo- gljivostjo brez pridružene bolezni ali ekspe- rimentalno povzročenega primanjkljaja OŽ verjetno neuspešni, ne glede na to, katero zdravilo iz skupine FSK bi uporabili (72). Možno pa je, da bi z večanjem zapleteno- sti oz. težavnosti nalog odkrili ugodne učinke FSK tudi pri teh preiskovancih. 70 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 70 Slednje temelji na predpostavki, da če obstaja prostor za izboljšanje zmogljivosti pri določeni nalogi, je verjetnost, da se bodo pokazali ugodni učinki FSK, večja (76). V zvezi s tem Battleday in Brem v sistematičnem pregledu izpostavljata, da so običajno uporabljeni testi za oceno kognitivnih sposobnosti (npr. CANTAB) pri zdravih ljudeh v resnici namenjeni zaznavanju kognitivnega upada pri bole- zenskih stanjih. Vzrok neustreznosti pre- prostih psihometričnih in kognitivnih testov morda leži v njihovi premajhni občutljivosti, da bi zaznali ugodne učinke FSK na kognicijo pri zdravih osebah. Zaradi učinka stropa bi lahko pri interpretaciji rezultatov napačno sklepali, da določena učinkovina nima učinka na kognitivne sposobnosti, vendar bi se ta razkril, ko bi pod drobnogled vzeli le tiste preiskovance, ki spadajo v skupino oseb z nizko bazalno kognitivno zmogljivostjo (68). 71Med Razgl. 2025; 64 (1): Yerkes-Dodsonova zvonasta krivulja Več raziskav je presenetljivo pokazalo, da so se osebe z visoko bazalno kognitivno zmogljivostjo na kognitivnih testih pod vplivom FSK odrezale slabše, kot če so prejele placebo (69, 78, 79). Ta fenomen je zanimiv in se ga ne da pojasniti z učinkom stropa oz. pomanjkanjem prostora za izbolj- šavo (76). Leta 1908 sta Robert Mearns Yerkes in John Dillingham Dodson prvič opisala razmerje med vzburjenjem (angl. arousal) in kognitivno zmogljivostjo pri reševanju določene naloge. Zanimalo ju je, kako moč električnega stimulusa (intenzi- teta kazenskega elektrošoka) vpliva na hitrost učenja pri miših. V poskusu so miši morale ločiti med svetlejšo in temnejšo škatlo ter izbrati svetlejšo, da ne bi bile kaz- novane z elektrošokom. Za uspešno oprav- ljeno nalogo je morala miš tri dni zapored, vsak dan desetkrat (skupno tridesetkrat), nizka nizka visoka visoka r eav n vzburjenja u n č in k o v it o st r e š e v a n ja n a lo g Slika 5. Grafični prikaz Yerkes-Dodsonovega zakona za reševanje zapletenejših nalog, ki prikazuje, da je za optimalno reševanje zapletenejših nalog potrebna optimalna raven vzburjenja. Premalo ali preveč vzbur- jenja otežuje reševanje (80). Slika je bila izdelana z orodjem BioRender. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 71 izbrati svetlejšo škatlo. Raziskovalca sta pri- lagajala svetlost v obeh škatlah in na ta način nadzorovala zapletenost naloge. V laž- jem preizkusu so morale miši ločiti med dvema škatlama z zelo različno svetlostjo, pri čemer se je čas naučene spretnosti linearno nižal z večanjem moči elektri- čnega stimulusa. V težjem delu preizkusa so morale miši ločiti med dvema škatlama z zelo podobno svetlostjo, kar je povzroči- lo, da je graf časa učenja v odvisnosti od moči električnega stimulusa privzel obliko zvona oz. narobe obrnjene črke U (slika 5). Njuni rezultati so bili podlaga za Yerkes- -Dodsonov zakon, ki predstavlja osnovni temelj razumevanja vpliva stresa in vzbur- jenja na proces učenja. Ta pravi, da je pri reševanju enostavnih, preprostih nalog, kjer je potrebna le povečana pozornost, vzburjenje vselej koristno. Nasprotno je pri reševanju težjih, zapletenejših nalog, kjer mora biti pozornost usmerjena na več spre- menljivk in se je hkrati treba še odločati, koristna optimalna raven vzburjenja. Premalo ali preveč vzburjenja se izrazi kot manjša učinkovitost pri reševanju zaple- tenejših nalog (80). Za optimalno reševanje nalog je potreb- na tudi optimalna koncentracija katehol- aminov v prefrontalni možganski skorji. Učinkovini metilfenidat in modafinil zvišata koncentracijo kateholaminov v OŽ. Za opti- malno kognitivno zmogljivost je torej naj- ustreznejša srednja vrednost kateholaminov v možganih (t. i. srednja raven vzburjenja) (81). de Jongh in sodelavci za to vidijo dva možna vzroka (76): • Učinkovina ima hormetični odnos med odmerkom in odzivom, ki se kaže kot narobe obrnjena črka U. • Učinki so odvisni od bazalnih kognitiv- nih sposobnosti preiskovanca. V prvem primeru manjši odmerki zdravila povečajo, večji pa zavrejo kognitivne spo- sobnosti. Gre za posplošitev, saj je odnos mnogo bolj zapleten. Nekateri avtorji so mnenja, da ima vsaka kognitivna domena svojevrstno krivuljo odmerek-odziv. V prak- si to predstavlja oviro pri uporabi FSK v namene krepitve kognicije pri zdravih lju- deh, saj lahko en odmerek hkrati izboljša eno kognitivno domeno in poslabša drugo (82). V drugem primeru so učinki odvisni od tega, ali je preiskovanec oseba z nizko ali visoko bazalno kognitivno zmogljivostjo. Osebi z nizko bazalno kognitivno zmoglji- vostjo FSK dvigne raven kateholaminov (raven vzburjenja) na optimalno vrednost in izboljša kognitivno zmogljivost. Osebe z visoko bazalno kognitivno zmogljivostjo imajo že bazalno raven svojih kateholami- nov v optimalnem področju, zato jih dodat- no zvišanje premakne na desni, padajoči del krivulje, kjer je kognitivna zmogljivost okrnjena v primerjavi z njihovimi bazalni- mi sposobnostmi (76). Te ugotovitve kažejo, da FSK povprečnih ali odličnih kognitivnih sposobnosti morda ne morejo izboljšati, lahko pa izboljšajo zmogljivost oseb s podpovprečnimi kogni- tivnimi sposobnostmi. ZLORaBa IN PREPREČEvaNJE ZLORaBE Za snovi, ki delujejo na dopaminergični sistem, je znano, da po daljši uporabi izgub- ljajo učinek. Zato za doseganje pričakova- nega učinka posamezniki posegajo po vedno večjih odmerkih FSK in/ali dodajo druga zdravila in/ali rekreativne substance. Dodatno nevarnost predstavljajo nove psi- hoaktivne substance, ki stalno večajo nabor učinkovin s podobnim delovanjem (83). Podatki o raziskavah preprečevanja zlorabe stimulansov v Evropi so skopi. Ameriška Uprava za hrano in zdravila (Food and Drug Administration, FDA) je že leta 2019 objavila javni dokument o zlorabi stimulansov OŽ oz. nootropikov, v katerem je od strokovnjakov, ki delujejo na tem področju, zahtevala tudi mnenje o farma- cevtskih oblikah FSK, ki bi preprečevale zlo- 72 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 72 rabo učinkovin, kot so metilfenidat, moda- finil itd. (84). Te farmacevtske oblike bi upo- rabnikom zaradi posebnega načina sproščanja nootropikov preprečevale nepra- vilno rabo ali zlorabo zdravila (angl. abuse- deterrent formulations). Do sedaj so bile far- macevtske oblike, ki preprečujejo zlorabo zdravila, razvite predvsem na področju opioidnih analgetikov, novejše raziskave pa preučujejo možnost njihove uporabe tudi pri nootropikih (85). V ZDA zloraba metilfeni- data in ostalih stimulansov predstavlja perečo javnozdravstveno težavo, pri kate- ri je ključnega pomena preventiva (56). Trenutno se preučuje dejavnike tveganja za zlorabo metilfenidata, psihosocialne inter- vencije in razvoj novih farmacevtskih oblik, ki preprečujejo zlorabo zdravila (86). V eni izmed raziskav na miših so ugo- tovili, da sočasna aplikacija naltreksona izniči učinke metilfenidata na možganske centre za nagrado, ne da bi zmanjšala nje- gov terapevtski učinek (87). Medtem ko far- macevtske oblike metilfenidata s podalj- šanim sproščanjem že predstavljajo zametke farmacevtske oblike, ki preprečuje zlorabo zdravila, Shellenberg in sodelavci menijo, da bi zlorabo in nepravilno rabo najbolj učinkovito preprečevala farmacevtska obli- ka s podaljšanim sproščanjem, pri kateri bi se učinkovina absorbirala izključno ob zau- žitju zdravila per os (86, 88). vaRNOST UPORaBE FaRMaKOLOšKIH SREDSTEv Za KREPITEv KOGNICIJE Žal ni zanesljivih podatkov o varnosti jema- nja sredstev za izboljšanje kognicije pri zdra- vih ljudeh niti po enkratnem niti po ponav- ljajočem jemanju. V raziskavi, kjer so primerjali pojav neželenih učinkov pri sku- pini 205 preiskovancev, ki so prejemali metilfenidat, s skupino 209 preiskovan- cev, ki so prejemali placebo, so ugotovili naslednje neželene učinke metilfenidata: zmanjšan apetit, suha usta, palpitacije, okužbe prebavil, razdraženost, nemir, pre- komerno potenje, tahikardija in izguba telesne mase (89). Koren in Korn sta v razi- skavi izračunala relativno tveganje za nenadno srčno smrt zaradi jemanja metil- fenidata, po njunih izračunih znaša 1,46 (7 smrti na milijon študentov, ki uživajo metilfenidat) (90). Najpogostejši neželeni učinki modafi- nila so glavobol, slabost, tesnoba in nespe- čnost. Ugotovili so, da dolgotrajnejše jema- nje modafinila lahko privede do zlorabe preko istih nevrobioloških mehanizmov kot pri drugih psihotropnih snoveh (sti- mulatorjih OŽ) (89). Znano je, da dolgotrajno povečevanje adrenergične, dopaminergične in glutami- nergične stimulacije v možganih in izven njih lahko privede do srčno-žilnih (motnje ritma, nenadna srčna smrt), nevroloških (zgodnji pojav nevrodegenerativnih bolezni) in duševnih (bolezni odvisnosti) zapletov. ZaKLJUČEK Kateholamini, predvsem dopamin in nor- adrenalin ter zdravila, ki posegajo v nevron- ske mreže teh dveh živčnih prenašalcev, imajo zapleten vpliv na kognitivne funkcije. Visoka družbena pričakovanja in želja po večji storilnosti predstavljajo eno izmed gonilnih sil raziskovanja na področju kre- pitve kognitivne funkcije zdravih ljudi, kar se je do sedaj izkazalo za zapleteno in večplastno vprašanje, ki nima enostavne- ga odgovora. Verjetno lahko trdimo, da bo natančnejše poznavanje učinkov farmako- loških sredstev, kot sta metilfenidat in modafinil, prineslo večjo suverenost stro- ke glede njihovega predpisovanja, ko se že pojavljajo pritiski, da naj se FSK predpisu- je tudi drugače zdravim osebam, ki težje izpolnjujejo zahtevne akademske in delovne naloge. Morebitna neučinkovitost teh dveh zdravil pa bi lahko odprla pot za iskanje novih tarč in novih zdravil ali za preizku- šanje obstoječih zdravil (npr. antidementi- vov) za nove indikacije. 73Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 73 V prihodnosti se bodo raziskave verjetno osredotočile na zapletenejše naloge in teste, ki bodo v čim večji meri poskušali posnemati vsakodnevne situacije z name- nom, da bi se učinki farmakoloških sredstev za krepitev kognicije pokazali v čim bolj realni luči. Treba se je zavedati, da gre pri tovrstnih raziskavah za popolnoma novo populacijo; drugačno od tiste, v katero je bilo usmerjenih veliko do sedaj opravljenih raziskav na področju krepitve kognitivnih sposobnosti. Uporaba nootropikov pri zdravih ljudeh pa spodbuja tudi mnoga etična vprašanja. Ali je etično sprejemljivo, da posamezniki, ki težje izpolnjujejo visoka družbena pri- čakovanja, tako rekoč izsiljujejo, da se jim predpisujejo FSK, ali posegajo po samo- predpisovanju FSK in s tem tvegajo poz- nejše zdravstvene zaplete? Ali je etično sporno opravljanje akademskih in delovnih nalog pod vplivom FSK ter kdo, če in kdaj naj to preverja? Na koncu se ponuja vpra- šanje, ali lahko družba zahteva opravljanje nalog, ki so prezahtevne za velik del posa- meznikov. Nadaljnje raziskave na vseh področjih FSK in nove oblike kognitivnega testiranja bodo potrebne, da bomo lahko natančneje opredelili vpliv FSK na kognicijo zdravih ljudi in odgovorili na mnoga medicinska in etična vprašanja, ki se nam ob tem porajajo. 74 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 74 LITERaTURa 1. Caldwell JA, Smythe NK, Caldwell JL, et al. The effects of modafinil on aviator performance during 40 hours of continuous wakefulness: A UH-60 helicopter simulator study. Aircrew Health and Performance Division [internet]. Fort Rucker (Alabama): U.S. Army Aeromedical Research Laboratory; c1999 [citirano 2024 Sep 13]. Dosegljivo na: https://doi.apa.org/doi/10.1037/e445122005-001 2. Dance A. Smart drugs: A dose of intelligence. Nature. 2016; 531 (7592): S2–3. doi:10.1038/531S2a 3. JAZMP: ATC 2024 [internet]. Ljubljana: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke; c2024 [citirano 2024 Sep 13]. Dosegljivo na: https://www.jazmp.si/fileadmin/datoteke/dokumenti/SRZH/ ATC_2024.pdf 4. Tarrant N, Roy M, Deb S, et al. The effectiveness of methylphenidate in the management of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in people with intellectual disabilities: A systematic review. Res Dev Disabil. 2018; 83: 217–32. doi:10.1016/j.ridd.2018.08.017 5. Bassetti CLA, Kallweit U, Vignatelli L, et al. European guideline and expert statements on the management of narcolepsy in adults and children. J Sleep Res. 2021; 30 (6): e13387. doi:10.1111/jsr.13387 6. Panizzon L. La preparazione di piridil- e piperidil-arilacetonitrili e di alcuni prodotti di trasformazione (Parte Ia). Helv Chim Acta. 2004; 27 (1): 1748–56. doi:10.1002/hlca.194402701222 7. Morton WA, Stockton GG. Methylphenidate abuse and psychiatric side effects. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2000; 2 (5): 159–64. doi:10.4088/pcc.v02n0502 8. Wenthur CJ. Classics in chemical neuroscience: Methylphenidate. ACS Chem Neurosci. 2016; 7 (8): 1030–40. doi:10.1021/acschemneuro.6b00199 9. MZ, JAZMP, ZZZS, NIJZ: Centralna baza zdravil – metilfenidat [internet]. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje, Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2024 [citirano 2024 Sep 13]. Dosegljivo na: http://www.cbz.si/cbz/ bazazdr2.nsf/Search?SearchView&Query=(%5BSEZNAMUCINKNAZIV%5D=_metilfenidat*)&SearchOrder= 4&SearchMax=301 10. Ferris RM, Tang FL, Maxwell RA. A comparison of the capacities of isomers of amphetamine, deoxypipradrol and methylphenidate to inhibit the uptake of tritiated catecholamines into rat cerebral cortex slices, synap- tosomal preparations of rat cerebral cortex, hypothalamus and striatum and into adrenergic nerves of rab- bit aorta. J Pharmacol Exp Ther. 1972; 181 (3): 407–16. 11. Gatley SJ, Pan D, Chen R, et al. Affinities of methylphenidate derivatives for dopamine, norepinephrine and serotonin transporters. Life Sci. 1996; 58 (12): 231–9. doi:10.1016/0024-3205(96)00052-5 12. Kuczenski R, Segal DS. Effects of methylphenidate on extracellular dopamine, serotonin, and norepinephrine: Comparison with amphetamine. J Neurochem. 1997; 68 (5): 2032–7. doi:10.1046/j.1471-4159.1997.68052032.x 13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Dopamine transporter occupancies in the human brain induced by the- rapeutic doses of oral methylphenidate. Am J Psychiatry. 1998; 155 (10): 1325–31. doi:10.1176/ajp.155.10.1325 14. Markowitz JS, DeVane CL, Pestreich LK, et al. A  comprehensive in vitro screening of d-, l-, and dl-threo- methylphenidate: An exploratory study. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2006;16 (6): 687–98. doi:10.1089/ cap.2006.16.687 15. Markowitz JS, DeVane CL, Ramamoorthy S, et al. The psychostimulant d-threo-(R,R)-methylphenidate binds as an agonist to the 5HT(1A) receptor. Pharm. 2009; 64 (2): 123–5. 16. Andrews GD, Lavin A. Methylphenidate increases cortical excitability via activation of alpha-2 noradrenergic receptors. Neuropsychopharmacol. 2006; 31 (3): 594–601. doi:10.1038/sj.npp.1300818 17. Gamo NJ, Wang M, Arnsten AFT. Methylphenidate and atomoxetine enhance prefrontal function through α2- adrenergic and dopamine D1 receptors. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2010; 49 (10): 1011–23. 18. Tomasi D, Volkow ND, Wang GJ, et al. Methylphenidate enhances brain activation and deactivation respon- ses to visual attention and working memory tasks in healthy controls. NeuroImage. 2011; 54 (4): 3101–10. doi:10.1016/j.jaac.2010.06.015 19. Kimko HC, Cross JT, Abernethy DR. Pharmacokinetics and clinical effectiveness of methylphenidate. Clin Pharmacokinet. 1999; 37 (6): 457–70. doi:10.2165/00003088-199937060-00002 20. Novartis Pharmaceuticals Canada Inc. Product monograph: Ritalin [internet]. Quebec: Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.; c2024 [citirano 2024 Sep 14]. Dosegljivo na: https://s3-us-west-2.amazonaws.com/drugbank/ cite_this/attachments/files/000/004/483/original/Health_Canada_-_Ritalin.PDF?1556050208 21. Keating GM, McClellan K, Jarvis B. Methylphenidate (OROS formulation). CNS Drugs. 2001; 15 (6): 495–500, 501–3. doi:10.2165/00023210-200115060-00006 75Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 75 22. USP Monographs: Methylphenidate Hydrochloride Extended-Release Tablets [internet]. Rockville: United States Pharmacopeia – National Formulary; c2024 [citirano 2024 Sep 14]. Dosegljivo na: https://doi.usp.org/USPNF/ USPNF_M52731_09_01.html 23. Keating GM. Methylphenidate transdermal system: In attention-deficit hyperactivity disorder in adolescents. CNS Drugs. 2011; 25 (4): 333–42. doi:10.2165/11206730-000000000-00000 24. Hungund BL, Perel JM, Hurwic MJ, et al. Pharmacokinetics of methylphenidate in hyperkinetic children. Br J Clin Pharmacol. 1979; 8 (6): 571–6. doi:10.1111/j.1365-2125.1979.tb01046.x 25. Faraj BA, Israili ZH, Perel JM, et al. Metabolism and disposition of methylphenidate-14C: Studies in man and animals. J Pharmacol Exp Ther. 1974; 191 (3): 535–47. 26. Aoyama T, Kotaki H, Honda Y, et al. Kinetic analysis of enantiomers of threo-methylphenidate and its metabo- lite in two healthy subjects after oral administration as determined by a gas chromatographic-mass spec- trometric method. J Pharm Sci. 1990; 79 (6): 465–9. doi:10.1002/jps.2600790602 27. Wargin W, Patrick K, Kilts C, et al. Pharmacokinetics of methylphenidate in man, rat and monkey. J Pharmacol Exp Ther. 1983; 226 (2): 382–6. 28. Gualtieri CT, Wargin W, Kanoy R, et al. Clinical studies of methylphenidate serum levels in children and adults. J Am Acad Child Psychiatry. 1982; 21 (1): 19–26. doi:10.1097/00004583-198201000-00005 29. Bastuji H, Jouvet M. Successful treatment of idiopathic hypersomnia and narcolepsy with modafinil. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1988; 12 (5): 695–700. doi:10.1016/0278-5846(88)90014-0 30. Arnulf I, Homeyer P, Garma L, et al. Modafinil in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome: A pilot study in 6 patients. Respir Int Rev Thorac Dis. 1997; 64 (2): 159–61. doi:10.1159/000196661 31. Czeisler CA, Walsh JK, Roth T, et al. Modafinil for excessive sleepiness associated with shift-work sleep disorder. N Engl J Med. 2005; 353 (5): 476–86. doi:10.1056/NEJMoa041292 32. Billiard M, Broughton R. Modafinil: Its discovery, the early European and North American experience in the treatment of narcolepsy and idiopathic hypersomnia, and its subsequent use in other medical conditions. Sleep Med. 2018; 49: 69–72. doi:10.1016/j.sleep.2018.05.027 33. Lu J, Wang X, Yang S, et al. Doping control analysis for adrafinil and its major metabolites in human urine. Rapid Commun Mass Spectrom. 2009; 23 (11): 1592–600. doi:10.1002/rcm.4044 34. MZ, JAZMP, ZZZS, NIJZ: Centralna baza zdravil – modafinil [internet]. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje, Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2024 [citirano 2024 Sep 14]. Dosegljivo na: http://www.cbz.si/cbz/bazaz- dr2.nsf/Search?SearchView&Query=(%5BSEZNAMUCINKNAZIV%5D=_modafinil*)&SearchOrder=4&SearchMax=301 35. Stone EA, Cotecchia S, Lin Y, et al. Role of brain alpha 1B-adrenoceptors in modafinil-induced behavioral activity. Synapse. 2002; 46 (4): 269–70. doi:10.1002/syn.10127 36. Engber TM, Koury EJ, Dennis SA, et al. Differential patterns of regional c-Fos induction in the rat brain by amphet- amine and the novel wakefulness-promoting agent modafinil. Neurosci Lett. 1998; 241 (2–3): 95–8. doi:10.1016/ s0304-3940(97)00962-2 37. Ferraro L, Antonelli T, Beggiato S, et al. The vigilance promoting drug modafinil modulates serotonin trans- mission in the rat prefrontal cortex and dorsal raphe nucleus. Possible relevance for its postulated antide- pressant activity. Mini Rev Med Chem. 2013; 13 (4): 478–92. doi:10.2174/1389557511313040002 38. Ishizuka T, Sakamoto Y, Sakurai T, et al. Modafinil increases histamine release in the anterior hypothalamus of rats. Neurosci Lett. 2003; 339 (2): 143–6. doi:10.1016/s0304-3940(03)00006-5 39. Ishizuka T, Murotani T, Yamatodani A. Action of modafinil through histaminergic and orexinergic neurons. Vitam Horm. 2012; 89: 259–78. doi:10.1016/B978-0-12-394623-2.00014-7 40. Lin JS, Roussel B, Akaoka H, et al. Role of catecholamines in the modafinil and amphetamine induced wake- fulness, a comparative pharmacological study in the cat. Brain Res. 1992; 591 (2): 319–26. doi:10.1016/0006- 8993(92)91713-o 41. Yang YF, Dong H, Shen Y, et al. Mesencephalic dopamine neurons are essential for modafinil-induced arousal. Br J Pharmacol. 2021; 178 (24): 4808–25. doi:10.1111/bph.15660 42. Wong YN, King SP, Simcoe D, et al. Open-label, single-dose pharmacokinetic study of modafinil tablets: Influence of age and gender in normal subjects. J Clin Pharmacol. 1999; 39 (3): 281–8. Doi: 10.1177/009127009903900312 43. Moachon G, Kanmacher I, Clenet M, et al. Pharmacokinetic profile of modafinil. Medicam Actual [internet]. 1996 [citirano 2024 Sep 14]; 32: 327–37. Dosegljivo na: https://www.semanticscholar.org/paper/PHARMACOKI- NETIC-PROFILE-OF-MODAFINIL-Moachon-Kanmacher/6af57124a8b038ab407be65a56c681aba8098688 76 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 76 44. Robertson P, Hellriegel ET, Arora S, et al. Effect of modafinil at steady state on the single-dose pharmacoki- netic profile of warfarin in healthy volunteers. J Clin Pharmacol. 2002; 42 (2): 205–14. doi:10.1177/00912700222011120 45. Wong YN, Simcoe D, Hartman LN, et al. A double-blind, placebo-controlled, ascending-dose evaluation of the pharmacokinetics and tolerability of modafinil tablets in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol. 1999; 39 (1): 30–40. doi:10.1177/00912709922007534 46. Thomson. Physicians’ desk reference 2008 [internet]. Montvale (NJ): Thomson PDR; c2007 [citirano 2024 Sep 14]. Dosegljivo na: http://archive.org/details/physiciansdeskre08mont 47. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS, et al. Is methylphenidate like cocaine? Studies on their pharmacokinetics and dis- tribution in the human brain. Arch Gen Psychiatry. 1995; 52 (6): 456–63. doi:10.1001/archpsyc.1995.03950180042006 48. Clemow DB, Walker DJ. The potential for misuse and abuse of medications in ADHD: A review. Postgrad Med. 2014; 126 (5): 64–81. doi:10.3810/pgm.2014.09.2801 49. Rush CR, Essman WD, Simpson CA, et al. Reinforcing and subject-rated effects of methylphenidate and d-amphetamine in non-drug-abusing humans. J Clin Psychopharmacol. 2001; 21 (3): 273–86. doi:10.1097/ 00004714-200106000-00005 50. Rush CR, Baker RW. Behavioral pharmacological similarities between methylphenidate and cocaine in cocaine abusers. Exp Clin Psychopharmacol. 2001; 9 (1): 59–73. doi:10.1037/1064-1297.9.1.59 51. Sevak RJ, Stoops WW, Hays LR, et al. Discriminative stimulus and subject-rated effects of methampheta- mine, d-amphetamine, methylphenidate, and triazolam in methamphetamine-trained humans. J Pharmacol Exp Ther. 2009; 328 (3): 1007–18. doi:10.1124/jpet.108.147124 52. Schifano F, Catalani V, Sharif S, et al. Benefits and harms of ‘smart drugs’ (nootropics) in healthy individuals. Drugs. 2022; 82 (6): 633–47. doi:10.1007/s40265-022-01701-7 53. Greely H, Sahakian B, Harris J, et al. Towards responsible use of cognitive-enhancing drugs by the healthy. Nature. 2008; 456 (7223): 702–5. doi:10.1038/456702a 54. Franke AG, Bagusat C, Dietz P, et al. Use of illicit and prescription drugs for cognitive or mood enhancement among surgeons. BMC Med. 2013; 11: 102. doi:10.1186/1741-7015-11-102 55. Upadhyaya HP, Rose K, Wang W, et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder, medication treatment, and substance use patterns among adolescents and young adults. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2005; 15 (5): 799–809. doi:10.1089/cap.2005.15.799 56. Aldridge AP, Kroutil LA, Cowell AJ, et al. Medication costs to private insurers of diversion of medications for attention-deficit hyperactivity disorder. Pharmacoeconomics. 2011; 29 (7): 621–35. doi:10.2165/11584590- 000000000-00000 57. Clemow DB. Misuse of Methylphenidate. Curr Top Behav Neurosci. 2017; 34: 99–124. doi:10.1007/7854_2015_426 58. Schultz NR, Silvestri MM, Correia CJ. Diversion of prescription stimulants among college students: an initial investigation of injunctive norms. Addict Behav. 2017; 65: 264–8. doi: 10.1016/j.addbeh.2016.08.022 59. Substance Abuse and Mental Health Services Administration (2023): Key substance use and mental health indicators in the United States: Results from the 2022 national survey on drug use and health (HHS Publication No. PEP23-07-01-006, NSDUH Series H-58) [internet]. Rockville: Center for Behavioral Health Statistics and Quality, Substance Abuse and Mental Health Services Administration; 2023 [citirano 2024 Sep 14]. Dosegljivo na: https://www.samhsa.gov/data/sites/default/files/reports/rpt42731/2022-nsduh-nnr.pdf 60. McCabe SE, Teter CJ, Boyd CJ. The use, misuse and diversion of prescription stimulants among middle and high school students. Subst Use Misuse. 2004; 39 (7): 1095–116. doi:10.1081/ja-120038031 61. McCabe SE, Knight JR, Teter CJ, et al. Non-medical use of prescription stimulants among US college students: Prevalence and correlates from a national survey. Addiction Abingdon Engl. 2005;100 (1): 96–106. doi:10.1111/ j.1360-0443.2005.00944.x 62. McCabe SE, Teter CJ, Boyd CJ. Medical use, illicit use, and diversion of abusable prescription drugs. J Am Coll Health. 2006; 54 (5): 269–78. doi:10.3200/JACH.54.5.269-278 63. Partridge BJ, Bell SK, Lucke JC, et al. Smart drugs ‘as common as coffee’: Media hype about neuroenhancement. PloS One. 2011; 6 (11): e28416. doi:10.1371/journal.pone.0028416 64. Maher B. Poll results: Look who’s doping. Nature. 2008; 452 (7188): 674–5. doi:10.1038/452674a 65. Kostnapfel T, Albreht T, eds. Poraba zdravil, predpisanih na recept v Sloveniji v letu 2023 [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2024 [citirano 2024 Sep 14]. Dosegljivo na: https://nijz.si/wp-content/ uploads/2024/05/Zdravila-na-recept-2023-Final-9.5.2024.pdf 66. Pustovrh T. Pharmaceutical cognitive enhancement among Slovenian university students. Teorija in praksa: revija za družbena vprašanja [internet]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; c2014 [citirano 2024 Sep 14]; 51 (5): 832–49, 997. Dosegljivo na: https://repozitorij.uni-lj.si/IzpisGradiva.php?id=85342 77Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 77 67. Elliott R, Sahakian BJ, Matthews K, et al. Effects of methylphenidate on spatial working memory and plan- ning in healthy young adults. Psychopharmacology (Berl). 1997; 131 (2): 196–206. doi:10.1007/s002130050284 68. Battleday RM, Brem AK. Modafinil for cognitive neuroenhancement in healthy non-sleep-deprived subjects: A systematic review. Eur Neuropsychopharmacol. 2015; 25 (11): 1865–81. doi:10.1016/j.euroneuro.2015.07.028 69. Bowman E, Coghill D, Murawski C, et al. Not so smart? ‘Smart’ drugs increase the level but decrease the quality of cognitive effort. Sci Adv. 2023; 9 (24): eadd4165. doi:10.1126/sciadv.add4165 70. Franke AG, Gränsmark P, Agricola A, et al. Methylphenidate, modafinil, and caffeine for cognitive enhancement in chess: A  double-blind, randomised controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2017; 27 (3): 248–60. doi:10.1016/j.euroneuro.2017.01.006 71. Arria AM, Caldeira KM, Vincent KB, et al. Do college students improve their grades by using prescription stimulants nonmedically? Addict Behav. 2017; 65: 245–9. doi:10.1016/j.addbeh.2016.07.016 72. Müller U, Steffenhagen N, Regenthal R, et al. Effects of modafinil on working memory processes in humans. Psychopharmacology (Berl). 2004; 177 (1–2): 161–9. doi:10.1007/s00213-004-1926-3 73. Mattay VS, Callicott JH, Bertolino A, et al. Effects of dextroamphetamine on cognitive performance and cortical activation. Neuroimage. 2000; 12 (3): 268–75. doi:10.1006/nimg.2000.0610 74. Mehta MA, Swainson R, Ogilvie AD, et al. Improved short-term spatial memory but impaired reversal learning following the dopamine D(2) agonist bromocriptine in human volunteers. Psychopharmacology (Berl). 2001; 159 (1): 10–20. doi:10.1007/s002130100851 75. Mehta MA, Owen AM, Sahakian BJ, et al. Methylphenidate enhances working memory by modulating discrete frontal and parietal lobe regions in the human brain. J Neurosci. 2000; 20 (6): RC65. doi:10.1523/JNEUROSCI.20- 06-j0004.2000 76. de Jongh R, Bolt I, Schermer M, et al. Botox for the brain: enhancement of cognition, mood and pro-social behavior and blunting of unwanted memories. Neurosci Biobehav Rev. 2008; 32 (4): 760–76. doi:10.1016/j.neu- biorev.2007.12.001 77. Randall DC, Shneerson JM, File SE. Cognitive effects of modafinil in student volunteers may depend on IQ. Pharmacol Biochem Behav. 2005; 82 (1): 133–9. doi:10.1016/j.pbb.2005.07.019 78. Kimberg DY, D’Esposito M. Cognitive effects of the dopamine receptor agonist pergolide. Neuropsychologia. 2003; 41 (8): 1020–7. doi:10.1016/s0028-3932(02)00317-2 79. Kimberg DY, Aguirre GK, Lease J, et al. Cortical effects of bromocriptine, a D-2 dopamine receptor agonist, in human subjects, revealed by fMRI. Hum Brain Mapp. 2001; 12 (4): 246–57. doi:10.1002/1097-0193(200104)12: 4<246::aid-hbm1019>3.0.co;2-9 80. Yerkes RM, Dodson JD. The relation of strength of stimulus to rapidity of habit-formation. J Comp Neurol Psychol. 1908; 18 (5): 459–82. doi: 10.1002/cne.920180503 81. Diamond DM, Campbell AM, Park CR, et al. The temporal dynamics model of emotional memory processing: A synthesis on the neurobiological basis of stress-induced amnesia, flashbulb and traumatic memories, and the Yerkes-Dodson law. Neural Plast. 2007; 2007: 60803. doi:10.1155/2007/60803 82. Konrad K, Gunther T, Hanisch C, et al. Differential effects of methylphenidate on attentional functions in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2004; 43 (2): 191–8. doi:10.1097/00004583-200402000-00015 83. Sharif S, Guirguis A, Fergus S, et al. The use and impact of cognitive enhancers among university students: A systematic review. Brain Sci. 2021; 11 (3): 355. doi:10.3390/brainsci11030355 84. FDA: The food and drug administration solicits input on potential role for abuse-deterrent formulations of central nervous system stimulants; establishment of a public docket; request for comments [internet]. Silver Spring (Maryland): Food and Drug Administration; c2019 [citirano 2024 Sep 15]. Dosegljivo na: https://www.fed- eralregister.gov/documents/2019/09/20/2019-20372/the-food-and-drug-administration-solicits-input- on-potential-role-for-abuse-deterrent-formulations 85. Childress AC, Beltran N, Supnet C, et al. Reviewing the role of emerging therapies in the ADHD armamentarium. Expert Opin Emerg Drugs. 2021; 26 (1): 1–16. doi:10.1080/14728214.2020.1846718 86. Shellenberg TP, Stoops WW, Lile JA, et al. An update on the clinical pharmacology of methylphenidate: Therapeutic efficacy, abuse potential and future considerations. Expert Rev Clin Pharmacol. 2020; 13 (8): 825–33. doi:10.1080/17512433.2020.1796636 87. Zhu J, Spencer TJ, Liu-Chen LY, et al. Methylphenidate and µ opioid receptor interactions: A pharmacological target for prevention of stimulant abuse. Neuropharmacology. 2011; 61 (1–2): 283–92. doi:10.1016/j.neu- ropharm.2011.04.015 78 Erazem Bahčič, Mojca Kržan akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 78 88. Kollins SH, Rush CR, Pazzaglia PJ, et al. Comparison of acute behavioral effects of sustained-release and imme- diate-release methylphenidate. Exp Clin Psychopharmacol. 1998; 6 (4): 367–74. doi:10.1037//1064-1297.6.4.367 89. Kis B, Lücke C, Abdel-Hamid M, et al. Safety profile of methylphenidate under long-term treatment in adult adhd patients - Results of the COMPAS study. Pharmacopsychiatry. 2020; 53 (6): 263–71. doi: 10.1055/ a-1207-9851 90. Koren G, Korn L. The use of methylphenidate for cognitive enhancement in young healthy adults: The clinical and ethical debates. J Clin Psychopharmacol. 2021; 41 (2): 100–2. doi: 10.1097/JCP.0000000000001336 Prispelo 15. 10. 2024 79Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 79 80 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 80 Lara Mastnak1, David Badovinac2 Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne slinavke: pregled literature Diagnosis and Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms: A Literature Review IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: nevroendokrini tumorji trebušne slinavke, nevroendokrini karcinom trebušne sli- navke, diagnostika, kirurško zdravljenje, sistemsko zdravljenje, večdisciplinarna obravnava Nevroendokrine neoplazme so skupina redkih in raznolikih neoplazem. Čeprav lahko nasta- nejo v različnih tkivih, več kot polovica vseh primerov izhaja iz gastroenteropankreati- čnega sistema, ki je največji nevroendokrini sistem v človeškem telesu. V zadnjem desetletju se je zaradi boljšega razumevanja teh neoplazem pomembno spremenila tudi njihova kla- sifikacija, ki jih danes deli na dobro diferencirane nevroendokrine tumorje in slabo dife- rencirane karcinome. Nevroendokrine neoplazme trebušne slinavke pogosto rastejo počasi in pozno zasevajo, zaradi česar jih pogosto odkrijemo šele v napredovali fazi, ko kurativno zdravljenje ni več možno. Pomembno vlogo pri odkrivanju imajo sodobne diagnostične meto- de, ki vključujejo biokemijske preiskave, napredno slikovno diagnostiko in histopatolo- ške analize. Zdravljenje teh neoplazem je odvisno od stadija bolezni in lahko vključuje kirurške posege ali sistemske terapije pri napredovalih oblikah. Pomembno je, da je vrsta zdravljenja prilagojena posameznemu bolniku, kar je mogoče le z usklajenim sodelova- njem večdisciplinarnega tima strokovnjakov. Namen članka je podati celovit pregled kli- ničnih značilnosti, diagnostičnih pristopov in možnosti zdravljenja nevroendokrinih neoplazem trebušne slinavke, katerih incidenca v Sloveniji in svetu vztrajno narašča. aBSTRaCT KEY WORDS: pancreatic neuroendocrine tumours, pancreatic neuroendocrine carcinoma, diagnostics, surgical treatment, systemic therapy, multidisciplinary approach Neuroendocrine neoplasms are a group of rare and diverse neoplasms. Although they can develop in various tissues, more than half of all cases originate from the gastroen- teropancreatic system, which is the largest neuroendocrine system in the human body. Over the past decade, due to a better understanding of these neoplasms, their classification 1 Lara Mastnak, dr. med, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana, lara.mastnak55@gmail.com 2 Asist. dr. David Badovinac, dr. med., Klinični oddelek za abdominalno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za kirurgijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 81Med Razgl. 2025; 64 (1): 81–99 • doi: 10.61300/MR6401aa7 • Pregledni članek mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 81 has significantly evolved, now distinguishing between well-differentiated neuroendocrine tumours and poorly differentiated carcinomas. Pancreatic neuroendocrine neoplasms often grow slowly and metastasise late, which often leads to delayed diagnosis at advanced stages when curative treatment is no longer feasible. Modern diagnostic methods, inc- luding biochemical tests, advanced imaging techniques, and histopathological analyses, play a crucial role in their detection. The treatment of these neoplasms depends on the stage of the disease and may involve surgical intervention or systemic therapies in advan- ced cases. It is essential that therapy is tailored to each patient, which is only possible through the coordinated collaboration of a multidisciplinary team of specialists. The aim of the article is to provide a comprehensive overview of the clinical characteristics, dia- gnostic approaches, and treatment options for pancreatic neuroendocrine neoplasms, whose incidence is steadily rising in Slovenia and worldwide. nevroendokrine neoplazme (GEP-NEN) (2). Kljub temu izraz karcinoid ostaja v uporabi, in sicer najpogosteje kot sinonim za dobro diferencirane NEN svetlinskega dela pre- bavnega trakta (8). GEP-NEN so redka, a vse bolj pomemb- na skupina neoplazem, katerih incidenca po svetu narašča (10–12). V Evropi je ocenjena incideca GEP-NEN glede na novejše razi- skave 2,1–6,6 primerov na 100.000 prebi- valcev (13). Ti podatki izhajajo predvsem iz nacionalnih in regionalnih registrov, vendar so pogosto neenotni in temeljijo na retro- spektivnih raziskavah, kar prispeva k razli- kam v poročanih številkah. Spreminjajoča se klasifikacija teh neoplazem skozi čas dodat- no povečuje raznolikost podatkov (10, 11, 14). V Sloveniji zaradi omejitev mednarodne kla- sifikacije bolezni in Registra raka Republike Slovenije natančna incidenca GEP-NEN ni znana. Retrospektivna raziskava, izvedena v terciarnem centru med leti 2019–2021, kaže, da je letna incidenca v Sloveniji vsaj štirje primeri na 100.000 prebivalcev (15). Naraščanje incidence, predvsem zgodnjih stadijev, je mogoče pripisati napredku v dia- gnostičnih postopkih in slikovnih preiska- vah, pa tudi staranju prebivalstva in more- bitnim še neodkritim okoljskim dejavnikom (9, 13, 16, 17). Naraščanje incidence je posebej opa- zno pri NEN trebušne slinavke (angl. pan- 82 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… UvOD Nevroendokrine neoplazme (NEN) so hete- rogena skupina benignih in malignih epite- lijskih neoplazem, ki izvirajo iz celic nevroen- dokrinega sistema (1, 2). Te celice histološko prepoznamo s pozitivno reakcijo na barvanje s srebrom ter po izražanju označevalcev, kot so sinaptofizin (angl. synaptophysin, SYP), nevronsko specifična enolaza (NSE) in kro- mogranin A (KgA). Mnoge vsebujejo nevro- sekretorne granule, v katerih shranjujejo peptidne hormone in biogene amine (2, 3). Vse NEN so lahko maligne, vendar se razlikuje- jo po svojih bioloških značilnostih in tvega- nju za razvoj metastatske bolezni (4). Čeprav se NEN lahko razvijejo v večini tkiv, se v več kot polovici primerov razvijejo v prebavnem traktu in trebušni slinavki (5, 6). Gastroenteropankreatični (GEP) sistem je največji nevroendokrini sistem v člove- škem telesu (7, 8). V preteklosti so te neo- plazme pogosto imenovali karcinoidi ali kar- cinomom podobne neoplazme. Ta izraz je leta 1907 uvedel nemški patolog Siegfried Oberndorfer, da bi opisal neoplazme z beni- gnim kliničnim obnašanjem, a z mikro- skopskimi značilnostmi karcinoma (8, 9). To je povzročilo zmedo, saj so patologi izraz uporabljali za neoplazme s histološkimi značilnostmi NEN, kliniki pa za tiste, ki povzročajo karcinoidni sindrom. Danes je ustreznejši izraz gastroenteropankreatične mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 82 creatic neuroendocrine neoplasm, pNEN), ki predstavljajo približno 1–2 % vseh neopla- zem trebušne slinavke (18–21). Te neo- plazme izvirajo iz nevroendokrinih celic otočkov trebušne slinavke in predstavljajo enega izmed najpogostejših mest nastan- ka GEP-NEN (17, 22, 23). V Sloveniji so med primarnimi NEN najpogostejše pNEN (15). pNEN pogosto rastejo počasi in pozno zasevajo, zato mnogi bolniki dolgo ne kaže- jo kliničnih znakov ali simptomov. Zaradi dolgega latentnega obdobja med začetkom rasti neoplazme in njenim odkritjem so bol- niki pogosto diagnosticirani šele v pozni fazi, ko je neoplazma že zasevala, najpogo- steje v jetra in peripankreatične bezgavke, redkeje pa tudi v pljuča, kosti ali po perito- neju, zaradi česar kurativno zdravljenje ni več mogoče (22, 24). pNEN zaradi svoje raznolikosti v kli- nični sliki in napovedi izida bolezni pred- stavljajo zapleteno bolezensko entiteto, ki zahteva celovit in večdisciplinarni pristop k diagnostiki in zdravljenju. Napredek na področju obravnave teh neoplazem je pri- pomogel k boljšemu obvladovanju bolezni in podaljšanju preživetja bolnikov. Kljub tem napredkom pa ostaja napoved izida bolezni bolnikov z napredovalimi oblikami bolezni slaba. Namen članka je strniti znanje o kli- nični sliki, diagnostičnih metodah ter mož- nostih zdravljenja pNEN, katerih incidenca v Sloveniji in po svetu vztrajno narašča. IZvOR BOLEZNI Večina pNEN se pojavlja sporadično pri sta- rejših odraslih, najpogosteje v šestem deset- letju življenja (20, 25). Ugotovljenih je bilo več morebitnih dejavnikov tveganja za raz- voj pNEN, vključno s socialno-ekonom- skimi dejavniki, družinsko anamnezo raka, kajenjem, uživanjem alkohola, debelostjo in predhodno diagnosticirano sladkorno bolez- nijo tipa 2 (26–28). Najpogostejše mutacije pri sporadičnih oblikah nevroendokrinih tumorjev trebušne slinavke (angl. pancreatic neuroendocrine tumour, pNET) vključujejo mutacije MEN1 ter mutacije v kompleksu ATRX in DAXX. Poleg tega pomembno vlogo pri večini pNET igrajo še mutacije genov v signalni poti tarče rapamicina pri sesalcih (angl. mammalian target of rapamycin, mTOR), med katere sodijo TSC1 in TSC2, PTEN, PIK3CA in DEPDC5. Po drugi strani so za nevroendokrini karcinom trebušne slinav- ke (angl. pancreatic neuroendocrine carcino- ma, pNEC) značilne mutacije TP53 in Rb1, v nekaterih primerih pa tudi mutacije KRAS in SMAD4, kar jih razlikuje od pNET (29). Približno 10–20 % vseh pNET je pove- zanih z avtosomno dominantnimi dednimi sindromi, kot so multipla endokrina neo- plazija tipa 1 (MEN1), von Hippel-Lindauov sindrom (VHL), nevrofibromatoza tipa 1 (NF1) in tuberozna skleroza (angl. tuberous sclerosis, TSC) (25, 30, 31). Med temi sin- dromi je MEN1 najpogosteje povezan z nastankom pNET, saj se pojavijo pri 30–80 % bolnikov s tem sindromom. Poleg tega somatske mutacije MEN1 odkrijemo v več kot 40 % primerov sporadičnih pNET (32). Izvor bolezni pNET v sklopu teh sin- dromov vključuje spremembe v celičnih regulatornih beljakovinah in signalnih poteh (17). Pri sindromih se neoplazme večinoma pojavijo multifokalno ter pri bol- nikih, ki so pogosto eno do dve desetletji mlajši v primerjavi s tistimi s sporadično obliko bolezni (14, 32, 33). Pri pNEC pove- zave z dednimi sindromi niso znane (34). KLaSIFIKaCIJa Gradus Klinično obnašanje in prognoza pNEN sta odvisna predvsem od gradusa in stopnje diferenciacije neoplazme (4, 35). Gradus odraža biološko agresivnost neoplazme (proliferacijsko aktivnost) – pNEN z nizkim gradusom so relativno nenevarne, medtem ko so pNEN z visokim gradusom zelo agre- sivne. Stopnja diferenciacije opisuje, kako podobne so neoplastične celice celicam normalnega tkiva, iz katerega izhajajo. 83Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 83 Boljša diferenciacija pomeni večjo podob- nost normalnim celicam, kar pogosto naka- zuje manj agresiven potek bolezni (1, 35). Klasifikacija pNEN je bila v zadnjih letih večkrat posodobljena. Najnovejša priporo- čila Svetovne zdravstvene organizacije (World Health Organization, WHO) iz leta 2022 jih histopatološko razvrščajo na dobro diferencirane pNET in slabo diferencirane pNEC. pNEC so izjemno redki in predstav- ljajo zgolj 2–3 % vseh pNEN (36, 37). Sodobne raziskave kažejo, da sta pNET in pNEC popolnoma ločeni bolezni (38, 39). Bolezni se razlikujeta tako v klinični sliki kot v terapevtskem pristopu in napovedi izida bolezni. Zasevke ob diagnozi lahko zasledimo v približno tretjini primerov pNET nizkega gradusa ter pri 80 % pNET visokega gradusa, medtem ko 95–100% bol- nikov s pNEC razvije metastatsko bolezen (37, 40). Za nadaljnjo razvrstitev teh neoplazem v graduse je ključna proliferacijska aktiv- nost neoplazme, ki jo izrazimo z indeksom mitoz, ki prikazuje število delečih se celic v desetih vidnih poljih velike povečave mikroskopa (angl. mitoses in high-power fields, HPF), ali z indeksom Ki-67, ki prika- zuje odstotek delečih se jeder, ki izražajo beljakovino Ki-67 (36). pNET nizkega gra- dusa (gradus 1, G1) imajo manj kot dve mitozi na 10 HPF in indeks Ki-67 nižji od 3%. pNET srednjega gradusa (gradus 2, G2) imajo 2–20 mitoz na 10 HPF in indeks Ki- -67 3–20%. pNET visokega gradusa (gradus 3, G3) pa imajo več kot 20 mitoz na 10 HPF in indeks Ki-67 nad 20 %. Vsi pNEC so po definiciji vedno visokega gradusa in jih naprej delimo še na drobnocelično in veli- kocelično obliko (36, 41). Tudi pNET G3, ki imajo visok indeks Ki-67 (v nekaterih primerih celo do 50 %), so v resnici bližje pNET nizkega gradusa kot pNEC. Čeprav so histomorfološke razlike med pNET G3 in pNEC očitne – pNET G3 so manj pleomorfni in imajo manj nekroz – pa je v praksi včasih težko natančno razli- kovati med njima. V teh primerih je indi- cirana imunohistokemija. Izguba jedrske ekspresije beljakovin DAXX in ATRX obi- čajno nakazuje na pNET, medtem ko pre- komerna ekspresija beljakovine p53, izguba beljakovine retinoblastom (Rb) in izguba beljakovine SMAD4 nakazujejo na pNEC. Poleg tega pNEC pogosto ne izražajo obi- čajnih nevroendokrinih označevalcev, kot sta SYP in KgA. Tudi izražanje somatostatinskih receptorjev je bistveno višje pri pNET kot pri pNEC, kar ima ključno vlogo pri uvrš- čanju bolnikov v ustrezne terapevtske algo- ritme, ki temeljijo na uporabi zaviralcev somatostatinskih receptorjev (34, 37–40). Poleg pNET in pNEC klasifikacija WHO vključuje še tretjo bolezen – mešane nevroen- dokrine-nenevroendokrine neoplazme (angl. mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neo- plasm, MiNEN) (36). Te so opredeljene s pri- sotnostjo tako nevroendokrine kot nene- vroendokrine komponente, pri čemer vsaka predstavlja več kot 30 % populacije celic. Najpogosteje je nenevroendokrina kompo- nenta duktalni adenokarcinom, redkeje pa acinarni karcinom. V večini primerov so vse komponente MiNEN visokega gradusa (34, 37, 38, 42). Povzetek najnovejše klasifikaci- je WHO prikazuje slika 1. Stadij Za napoved izida bolezni in izbiro ustrez- nega zdravljenja pNEN je poleg stopnje diferenciacije in gradusa ključen tudi sta- dij bolezni. Določanje stadija pNEN teme- lji na klasifikaciji tumor, bezgavke, zasevki (angl. tumour, nodes, metastasis, TNM). V Evropi je to klasifikacijo razvilo Evropsko združenje za nevroendokrine tumorje (European Neuroendocrine Tumour Society, ENETS), v ZDA pa Ameriški združeni odbor za raka (American Joint Comitee on Cancer, AJCC) in Mednarodna zveza za boj proti raku (Union for International Cancer Control, UICC) (44). Najnovejša je 9. izdaja klasifikacije AJCC za GEP-NEN (tabela 1), vendar pa klasifikacija ne velja za slabo 84 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 84 85Med Razgl. 2025; 64 (1): pNET GRADUS 1 indeks Ki–67: 3–20 indeks MITOZ: 2–20/10< pNET GRADUS 2 dobro diferencirane dobro ali slabo diferencirane slabo diferencirane (pNEC) MiNENvelikoceličnidrobnoceličnipNET GRADUS 3 NEVROENDOKRINE NEOPLAZME TREBUŠNE SLINAVKE (pNEN) indeks Ki–67: 3< indeks MITOZ: 2/10< indeks Ki–67: 20> indeks MITOZ: 20/10> indeks Ki–67: 20> indeks MITOZ: 20/10> Slika 1.Najnovejša klasifikacija Svetovne zdravstvene organizacije za nevroendokrine neoplazme trebušne slinavke (angl. pancreatic neuroendocrine neoplasm, pNEN) (36, 43). pNET – nevroendokrini tumor trebušne slinavke (angl. pancreatic neuroendocrine tumor), pNEC – nevroendokrini karcinom trebušne slinavke (angl. pancreatic neuroendocrine carcinoma), MiNEN – mešana nevroendokrina-nenevroendokrina neoplazma trebušne slinavke (angl. mixed neuroendocrine-nonneuroendocrine neoplasms). Indeks Ki-67 je izražen v odstotkih. Enota za indeks mitoz je HPF (angl. high-power fields). Tabela 1.Klasifikacija tumor, bezgavke, zasevki (angl. tumour, nodes, metastasis, TNM) za nevroendokrine tumorje trebušne slinavke, 9. izdaja Ameriškega združenega odbora za raka (45, 46). TNM T1 tumor, omejen na trebušno slinavko, velik ≤ 2 cm T2 tumor, omejen na trebušno slinavko, velik > 2 in ≤ 4 cm T3 tumor, omejen na trebušno slinavko, > 4 cm ali vrašča v dvanajstnik ali skupni žolčni vod T4 tumor vrašča v sosednje strukture N0 ni zasevkov v lokalnih bezgavkah N1 zasevki v lokalnih bezgavkah M0 ni oddaljenih zasevkov M1 prisotni oddaljeni zasevki M1a zasevki, omejeni na jetra M1b zasevki na vsaj enem mestu izven jeter M1c zasevki v jetrih in na drugih mestih izven jeter Stadij I T1 N0 M0 II T2–3 N0 M0 III T4 N0 M0 T1–4 N1 M0 IV T1–4 N0–1 M1 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 85 diferencirane pNEC, za katere se uporablja sistem klasifikacije za raka trebušne sli- navke (34, 45, 46). vRSTE NEvROENDOKRINIH NEOPLaZEM TREBUšNE SLINavKE IN NJIHOvO KLINIČNO IZRaŽaNJE pNEN razvrščamo glede na hormonsko aktivnost v funkcionalne in nefunkcional- ne. Medtem ko so pNET lahko funkcional- ni in nefunkcionalni, so pNEC skoraj vedno nefunkcionalni (34, 37, 40). Funkcionalni pNEN povzročajo klinično prepoznavne sindrome zaradi prekomer- nega izločanja specifičnih hormonov tre- bušne slinavke (17, 47). Nefunkcionalni pNEN, ki bodisi ne proizvajajo teh hormo- nov bodisi jih izločajo v količinah, ki ne pov- zročajo kliničnih simptomov, so pogostejši in predstavljajo 60–90 % vseh primerov (31, 37, 48). Tako funkcionalni kot nefunk- cionalni pNEN pa pogosto izločajo različne peptide, kot so KgA, NSE, pankreatični polipeptid (PP), grelin in tudi humani hori- jev gonadotropin (47). Kljub temu sindro- mi, ki bi izhajali iz povišane serumske koncentracije teh hormonov, niso znani (49). Z izjemo inzulinoma, ki je najpogosteje benigne narave, je večina preostalih pNEN malignih (20). Funkcionalne neoplazme Klinična slika funkcionalnih pNEN je pred- vsem odvisna od hormona, ki ga neoplazma prekomerno izloča. Najpogostejša oblika so inzulinomi, ki jim po incidenci padajoče sledijo gastrinomi, tumorji, ki izločajo vazo- aktivno intestinalno beljakovino (angl. vasoactive intestinal peptide secreting tumour, VIP-om), glukagonomi, somatostatinomi in druge redke oblike (20, 37). Inzulinom Inzulinomi so najpogosteje sporadične, benigne in dobro diferencirane pNEN (50, 51). Njihova značilnost je prekomerno izlo- čanje inzulina, kar moti uravnavanje glu- koze v krvi in vodi do ponavljajočih se epi- zod hipoglikemije, zlasti na tešče (5, 47, 52). Hipoglikemijo opredeljuje Whipplova tria- da, ki zajema nizko raven glukoze v krvi, pojav simptomov in znakov hipoglikemije ter izboljšanje stanja po zaužitju ogljikovih hidratov (51, 53). Prisotnost Whipplove triade je ključna za nadaljnjo diagnostično obravnavo in zdravljenje inzulinomov (47). Nevrogeni simptomi, ki ob hipoglike- miji nastanejo zaradi aktivacije simpati- čnega živčnega sistema, vključujejo potenje, tresenje, palpitacije in občutek tesnobe. Pomanjkanje glukoze v možganih privede do nevroglikopeničnih simptomov, kot so zmedenost, utrujenost, motnje vida in mot- nje zavesti (5, 53). Ker se simptomi omilijo po obroku, bolniki pogosto jedo več manj- ših obrokov čez dan, kar lahko pri nekate- rih povzroči povečanje telesne mase (51). Gastrinom Gastrinom je druga najpogostejša oblika funkcionalnih pNEN in najpogostejša obli- ka, povezana s sindromom MEN1. Pri bol- nikih s tem sindromom se do 40. leta sta- rosti gastrinom razvije v 30–40% primerov (32, 54). Pogosteje se pojavi v dvanajstni- ku kot v trebušni slinavki (47). V 60–90 % primerov so gastrinomi maligni, pri pri- bližno tretjini bolnikov pa so ob diagnozi že prisotni zasevki (17, 33). Prekomerno izločanje antralnemu gastri- nu podobnega hormona vodi do povečane produkcije želodčne kisline, kar povzroči Zollinger-Ellisonov sindrom (ZES). Klinično se izrazi kot gastroezofagealna refluksna bolezen, peptična ulkusna bolezen ali kro- nična driska. Razjed, povezanih z ZES, je pogosto več in se nahajajo na neznačilnih mestih, kot sta tretji del dvanajstnika ali tanko črevo. Najpogostejši simptomi vklju- čujejo bolečine v trebuhu, vztrajno drisko, zgago in izgubo telesne mase (33, 43, 55). Zaradi pogoste uporabe zaviralcev proton- ske črpalke (angl. proton pump inhibitors, 86 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 86 PPI) lahko ZES v zgodnjih fazah spregle- damo. Pravočasna diagnoza je ključna, saj lahko razjede povzročijo zaplete, kot so zožitve, krvavitve, penetracije ali perfora- cije črevesa, refluks želodčne kisline pa lahko vodi do zožitve požiralnika (5, 31, 47). Tumor, ki izloča vazoaktivno intestinalno beljakovino VIP-omi se najpogosteje pojavljajo spora- dično kot solitarne mase v repu trebušne slinavke. V 70–90 % primerov so maligni, pri 60–80 % bolnikov pa so ob diagnozi že prisotni zasevki (33, 47, 56). Klinično se VIP-omi izrazijo kot Varner- -Morrisonov sindrom, znan tudi kot sindrom vodene driske, hipokaliemije, aklorhidrije (angl. watery diarrhea, hypokaliemia, ach- lorhydria syndrome, WDHA). Značilna je obilna vodena driska, ki lahko doseže tudi do 3 l dnevno, kar pogosto vodi v dehidra- cijo. Poleg hipokaliemije se pojavljajo še druge elektrolitske motnje, kot so meta- bolična acidoza, hiperkalciemija in hiper- glikemija. Dolgotrajna dehidracija in elek- trolitske motnje lahko povzročijo kronično ledvično odpoved. Zaradi vazodilatacije se pri bolnikih lahko pojavita tudi rdečica in hipotenzija (5, 33, 43, 57). Glukagonom Glukagonomi predstavljajo manj kot 10 % vseh funkcionalnih pNEN in se večinoma nahajajo v repu trebušne slinavke (49). V več kot 60% primerov gre za maligne neo- plazme, pri čemer v 50–80% ob diagnozi že najdemo zasevke v jetrih (33). Ključna značilnost hormonskega sin- droma je kožni izpuščaj, znan kot nekroli- tični migratorni eritem. Izpuščaj, ki ga sicer povezujemo tudi s celiakijo, cirozo jeter in pankreatitisom, se začne kot eritematozne makule, ki sčasoma preidejo v srbeče papu- le. Te pogosto postanejo nekrotične in oku- žene, kar vodi do nastanka pigmentiranih brazgotin (49, 58). Poleg kožnih izpuščajev sindrom pogosto spremlja tudi glukozna intoleranca. Nenadzorovano sproščanje glukagona namreč povzroči povečano raz- gradnjo prostih maščobnih kislin in pove- čano produkcijo glukoze v jetrih, kar vodi do povišanja ravni glukoze v krvi (5). Značilne so tudi nekatere sistemske mani- festacije, kot so izguba telesne mase, dri- ska, anemija, globoka venska tromboza in depresija (5, 17). Somatostatinom Somatostatinomi so izjemno redke pNEN, ki jih poleg trebušne slinavke najdemo še v dvanajstniku in so maligne v 70 % pri- merov (5, 33, 43). Pogosto so nefunkcionalni, pri čemer imajo v 60–90 % pozitivno imu- nohistokemijsko barvanje, vendar brez pri- sotnega hormonskega sindroma, zato jih večinoma odkrijemo naključno (43, 49). Kadar so funkcionalni, se somatostatinomi klinično kažejo s sindromom, ki vključuje simptome, kot sta bolečina v trebuhu in izguba telesne mase, redkeje pa tudi driska, steatoreja in anemija. Zaradi zaviralnega učinka presežka somatostatina na izločanje inzulina se pri bolnikih lahko razvije glu- kozna intoleranca (5, 33). Druge vrste funkcionalnih neoplazem Poznamo še funkcionalne pNEN, ki izločajo somatoliberin, adrenokortikotropni hor- mon in paratiroidnemu hormonu podoben protein (5, 43). Zelo redko lahko pNEN povzročijo tudi karcinoidni sindrom, ki nastane zaradi prekomernega izločanja serotonina ali tahikininov. Tipičen karci- noidni sindrom vključuje simptome, kot so bolečina v trebuhu, driska, izguba telesne mase in rdečica (33, 43). Nefunkcionalne neoplazme Klinična slika nefunkcionalnih pNEN je pogosto zelo nespecifična v primerjavi s funkcionalnimi pNEN (59). Z izjemo pNEC, ki ima agresiven klinični potek, gre v veči- ni primerov pNET za počasi rastoče, nene- varne neoplazme, ki so pogosto klinično 87Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 87 povsem neme (37, 40, 47, 60). Klinična slika nefunkcionalnih oblik neoplazem je obi- čajno posledica rasti primarne neoplazme, kar povzroči lokalno kompresijo, invazijo v okolne strukture in tvorbo zasevkov. Med najpogostejšimi simptomi in znaki so bole- čina v trebuhu, obstruktivna zlatenica in izguba telesne mase, redkeje pa se pojavi- jo neješčnost, slabost in krvavitve v trebuh (60). Zaradi odsotnosti simptomov, pove- zanih s prekomernim izločanjem hormo- nov, te neoplazme pogosto odkrijemo šele v napredovalih fazah, ko so že velike in so prisotni oddaljeni zasevki (33, 49). DIaGNOSTIČNa OBRavNava Diagnostična obravnava pNEN predsta- vlja zapleten proces, v katerem imajo poleg klinične slike pomembno vlogo tudi tumor- ski označevalci. Ti se pogosto uporabljajo kot dopolnilo ali v kombinaciji z naprednimi slikovnimi preiskavami in imunohistoke- mijo, kar omogoča natančnejšo diagnozo in oceno obsega bolezni (5). Biokemijska diagnostika V biokemijski diagnostiki bolnikov s pNEN uporabljamo tako specifične kot nespecifi- čne označevalce. Opredelitev podvrste funk- cionalnega pNEN temelji na merjenju koncentracije specifičnih hormonskih ozna- čevalcev v serumu in/ali plazmi, skupaj 88 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… s kliničnimi ugotovitvami in drugimi labo- ratorijskimi izvidi (5, 61–63). Merjenje hor- monskih označevalcev je koristno tudi v odsotnosti hormonskega sindroma, saj je lahko ta v subklinični fazi. Poleg tega so označevalci uporabni pri spremljanju pote- ka bolezni in odziva na zdravljenje (17, 62, 63). Pregled specifičnih označevalcev in dru- gih biokemijskih preiskav funkcionalnih pNEN prikazuje tabela 2. Rutinsko merjenje nespecifičnih ozna- čevalcev glede na smernice ni priporočeno (66). Kljub temu sta KgA in NSE zaradi njune dostopnosti in enostavne uporabe še vedno pogosto uporabljena označevalca pri pNEN (5, 67). KgA lahko v serumu zaznamo ne glede na hormonsko aktivnost neoplaz- me (41, 68). Čeprav ni zanesljiv diagnostični označevalec, saj je lahko povišan tudi pri dru- gih stanjih, kot so zdravljenje s PPI, ledvi- čna odpoved ali jetrna ciroza, ostaja upora- ben za spremljanje odziva na zdravljenje, napredovanja bolezni in njene ponovitve. Njegove koncentracije pogosto sovpadajo s tumorskim bremenom, najvišje pa so pri bolnikih z metastatsko boleznijo (63, 67, 69). Če so vrednosti KgA znotraj referenčnega območja, je lahko povišan kromogranin B (70). Pri bolnikih s sindromom MEN1 se upo- rablja tudi PP (66). V primeru pNEC so vred- nosti KgA običajno normalne, zato se kot označevalec lahko uporablja NSE (70). Tabela 2. Specifični označevalci in druge biokemijske preiskave funkcionalnih pNEN (5, 51, 62–65). pNEN – nevroendokrine neoplazme trebušne slinavke (angl. pancreatic neuroendocrine neoplasm), VIP – vazoa- ktivna intestinalna beljakovina (angl. vasoactive intestinal peptide), S – serum, P – plazma. V tabelo niso vključene nekatere redkejše vrste neoplazem. Specifični označevalci za posamezno funkcionalno neoplazmo so poudarjeni. vrsta funkcionalne pNEN Biokemijska diagnostika Inzulinom glukoza, inzulin (S/P), proinzulin, C-beljakovina med nadzorovanim stradanjem (stradalni test) Gastrinom gastrin (S), želodčni pH VIPom VIP (S/P), elektrolitska shema Glukagonom glukagon (P), glukoza Somatostatinom somatostatin (P), glukoza mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 88 V zadnjih letih so v diagnostiki NEN vse več pozornosti deležni večanalitni testi, kot je »NETest«, ki meri profil izra- žanja izbranih genskih zapisov, značilnih za pNEN. Ta test ima višjo specifičnost in občutljivost v primerjavi z običajnimi označevalci, kot sta KgA in NSE. Kljub obe- tavnim rezultatom so ti testi še vedno dragi in še niso v široki uporabi (66, 71, 72). Posledično raziskovalci proučujejo upo- rabnost cenejših monoanalitnih testov, kot je določanje serumske koncentracije β- -humanega horijevega gonadotropina za oceno odziva na zdravljenje in spremljanje pNEN (71, 73). Slikovna diagnostika Slikovne preiskave so nepogrešljive pri odkrivanju in določanju stadija pNEN, napovedovanju izida bolezni ter načrtova- nju zdravljenja (74, 75). Delimo jih na mor- fološke in funkcionalne, pri čemer je za natančno diagnostiko pogosto potreben multimodalni pristop, še posebej pri iska- nju majhnih primarnih neoplazem in vseh mest zasevkov (66, 75). Morfološke slikovne preiskave Po trenutnih smernicah se za lokalizacijo in določanje stadija pNEN priporoča vsaj ena visokoločljivostna morfološka slikovna preiskava z uporabo kontrastnega sred- stva (62, 66). Računalniška tomografija Temeljna preiskava ob sumu na pNEN je CT trebuha z jodnim kontrastnim sred- stvom (74, 76). CT zazna 69–94 % neopla- zem, odvisno od njihove velikosti in prekrvitve (77). Pred dodatkom kontrastnega sredstva se pNEN na CT pogosto kažejo kot dobro omejene, izodenzne ali hipodenzne homogene mase. Po aplikaciji kontrastne- ga sredstva se v arterijski fazi intenzivno obarvajo, nato pa kontrastno sredstvo poča- si izplavljajo. Tak značilen izvid je pogost pri manjših, funkcionalnih neoplazmah, medtem ko so nefunkcionalne, zlasti večje neoplazme pogosteje neznačilnega videza, kar je povezano s slabšo napovedjo izida bolezni (24, 29, 74, 78). S pomočjo CT tre- bušnih organov lahko ugotavljamo tudi prisotnost morebitnih zasevkov v bezgav- kah, jetrih ali po peritoneju, prav tako pa nam ponudi pomembne informacije o ana- tomskih razmerah ali prisotnosti morebi- tnih zasevkov. CT prsnega koša je ključna metoda za odkrivanje oddaljenih zasevkov v pljučih pri metastatski bolezni (66). Ultrazvok Transabdominalni UZ se uporablja pred- vsem za odkrivanje jetrnih zasevkov, saj je stopnja zaznavanja primarnih neoplazem s to preiskavo le okrog 40 %. Nekoliko se lahko izboljša z uporabo kontrastnega sred- stva (5, 74). Zaradi široke dostopnosti je UZ trebuha pogosto prva preiskava, ki jo bol- nik opravi zaradi klinične slike oz. s kate- ro neoplazmo naključno odkrijemo. Najobčutljivejša metoda za odkrivanje pNEN pa je endoskopski ultrazvok (EUZ), ki je še posebej učinkovit pri zaznavanju majhnih lezij, manjših od 2 cm, ki jih druge metode pogosto ne zaznajo. Posebej je upo- raben pri odkrivanju inzulinomov in gastri- nomov (29, 74, 79). Nedavna metaanaliza je potrdila, da EUZ znatno izboljša zaznava- nje pNEN, tudi kadar druge preiskave niso uspešne (80). Poleg tega omogoča odvzem biopsijskega vzorca, kar je ključnega pome- na za diagnozo in določitev gradusa pNEN (76, 79). EUZ prav tako omogoča oceno oddaljenosti neoplazme od glavnega voda trebuane slinavke, kar je pomembno pri odločanju o vrsti kirurškega zdravljena lezije (81). Magnetna resonanca MR je manj invazivna slikovna preiskava, saj ne zahteva endoskopije ali izpostavitve ionizirajočemu sevanju. Predstavlja ustre- zno alternativo CT, pogosto pa se uporablja kot dopolnilna preiskava, če CT ne zazna 89Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 89 pNEN ali so izvidi nejasni (24, 74). Pred dodatkom kontrastnega sredstva se pNEN na MR najpogosteje kažejo kot hipointenzivne lezije na T1-obteženi sekvenci. Na T2-obte- ženi sekvenci so neoplazme nižjega gradu- sa običajno bolj hiperdenzne kot tiste višjega gradusa. Po dodatku kontrastnega sredstva se lezije, podobno kot pri CT, intenzivno obarvajo v arterijski fazi, s počasnim izplav- ljanjem kontrastnega sredstva (29, 82). MR je učinkovitejša od CT pri odkrivanju jetrnih, možganskih in kostnih zasevkov (5). Magnetnoresonančna holangiopan- kreatografija (angl. magnetic resonance cho- langiopancreatography, MRCP) je še pose- bej uporabna pri neoplazmah, ki zajemajo pankreatični ali skupni žolčni vod (74). Difuzijsko utežena magnetna resonanca (angl. diffusion-weighted magnetic resonance imaging, DWI) postaja vse pomembnejša pri odkrivanju majhnih pNEN, kot so inzuli- nomi, ter zasevkov in peritonealne karci- nomatoze. Poleg tega je DWI primerna metoda za bolnike s kontraindikacijo za upo- rabo kontrastnega sredstva (24, 83). Funkcionalne slikovne preiskave Velik delež pNEN izraža somatostatinske receptorje (SSTR), kar omogoča učinkovi- to odkrivanje in natančno karakterizacijo teh neoplazem z uporabo somatostatinskih analogov (SSA) v kombinaciji z radionu- klidnimi označevalci. Funkcionalne sliko- vne preiskave z uporabo označenih SSA se zato rutinsko uporabljajo v diagnostiki pNEN in predstavljajo edino validirano slikovno metodo, ki omogoča izbiro bolni- kov za zdravljenje s peptidno-receptorsko radionuklidno terapijo (PRRT) (29, 84, 85). Scintigrafija somatostatinskih recep- torjev (angl. somatostatin receptor scinti- graphy, SRS) z uporabo 111In-pantreotida (Octeroscan) je zgodovinsko gledano pred- stavljala prvo uveljavljeno molekularno metodo (86). Danes je zaradi boljše pro- storske ločljivosti ter večje diagnostične natančnosti pri odkrivanju pNEN, ki izra- žajo SSTR, metoda izbora pozitronska emi- sijska tomografija/CT somatostatinskih receptorjev (SST-PET/CT). Pri SST-PET/CT se kot radiofarmak uporablja z galijem označen somatostatinski analog (68Ga- DOTA) (29, 72). Kljub temu da nizkodozno CT slikanje v okviru SST-PET/CT omogoča osnovno anatomsko orientacijo, je za natanč- no anatomsko opredelitev neoplazme ključ- no kontrastno slikanje – bodisi kot del PET/CT preiskave bodisi prek namensko izvedenih CT ali MRI preiskav (87). SST-PET/CT je ključna tudi pri odkrivanju zasevkov, še posebej v kosteh (74). V primerjavi z 68Ga-DOTA PET/CT je PET/CT z uporabo 18-fluorodeoksiglukoze (18FDG) učinkovitejša pri diagnostiki pNEN višjega gradusa. S povečevanjem prolife- racije neoplastičnih celic se zmanjšuje izra- žanje SSTR, kar vodi do nižjega privzema na SRS in 68Ga-DOTA , hkrati pa se pove- čuje presnovna aktivnost in s tem privzem na 18FDG. Zato je pozitiven rezultat 18FDG- PET/CT močan prognostični dejavnik slab- šega izida bolezni (29, 41, 74). Ker večina benignih oblik inzulinomov izraža receptorje za glukagonu podoben peptid 1 (angl. angl. glucagone-like peptide- -1 receptor, GLP-1R), se je GLP-1R PET/CT izkazala za učinkovito metodo pri njihovem odkrivanju, predvsem ko jih konvencio- nalne metode niso zaznale. Nasprotno pa je izraženost teh receptorjev pri malignih oblikah inzulinoma bistveno manjša (29, 41). Histopatološka diagnostika Histološka diagnoza običajno temelji na preiskavi biopsijskih ali kirurško pridoblje- nih vzorcev. Diagnostika vključuje oceno morfoloških značilnosti neoplastičnih celic ter imunohistokemično identifikacijo tumor- skih označevalcev. Najpogosteje uporablje- na označevalca sta KgA in SYP, pri čemer dobro diferencirane neoplazme izražajo visoke ravni KgA, medtem ko je pri slabo diferenciranih pNEC ta izražen manj ali le žariščno (63, 66, 88). 90 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 90 Imunohistokemično barvanje za soma- tostatinski receptor 2 nam je v pomoč pri oceni diferenciacije neoplazme in pri napo- vedovanju odziva na zdravljenje s SSA (13). Označevalec Ki-67 je osrednjega pomena za določanje gradusa pNEN, saj oceni prolife- rativno aktivnost neoplastičnih celic. Poleg tega se uporabljajo tudi drugi označevalci, ki omogočajo razlikovanje med pNET G3 in pNEC (glej poglavje Klasifikacija). V neka- terih primerih neoplastične celice proiz- vajajo hormone, ki sicer ne vstopajo v krvni obtok, vendar jih je mogoče zaznati s poseb- nimi barvanji (63, 88). ZDRavLJENJE pNEN so skupina bolezni z raznolikimi možnostmi zdravljenja, ki temeljijo na stopnji diferenciacije, gradusu in klini- čnem stadiju neoplazme, kot tudi na pri- sotnosti hormonskih simptomov. Odločitev o optimalnem zdravljenju mora biti prila- gojena posamezniku in sprejeta v okviru večdisciplinarnega tima strokovnjakov, ki imajo izkušnje z zdravljenjem pNEN. Pri tem se opirajo na veljavne smernice, kot so smernice ENETS, ki veljajo za naše področ- je in usmerjajo obravnavo bolnikov s pNEN (62, 66). Kirurško zdravljenje Kirurška resekcija ostaja ključna metoda zdravljenja lokaliziranih in lokalno napre- dovalih pNEN, vendar ima lahko pomemb- ne koristi tudi pri nekaterih bolnikih z metastatsko boleznijo, zlasti pri obvla- dovanju simptomov ter izboljšanju stopnje preživetja (87, 89, 90). Lokalizirana bolezen Pri sporadičnih pNEN, omejenih na trebu- šno slinavko in regionalne bezgavke, je kirurška resekcija priporočena za nadzor hormonskega sindroma pri funkcionalnih pNEN ter za preprečevanje napredovanja bolezni in razvoja zasevkov pri vseh pNEN, ne glede na hormonski status. Zaradi raz- nolikih metastatskih potencialov funkcio- nalnih pNEN in tveganja za zasevke tudi pri manjših lezijah, smernice priporočajo kirur- ško odstranitev pri vseh bolnikih z lokali- ziranimi funkcionalnimi pNEN ne glede na velikost neoplazme. Pred kirurškim pose- gom pa moramo pri bolnikih doseči ustre- zni nadzor nad hormonskim sindromom (62, 91, 92). V primeru lokaliziranih, majhnih, ne- funkcionalnih pNEN nizkega gradusa se zaradi znatne pooperativne obolevnosti in smrtnosti v nekaterih primerih odločimo za spremljanje bolezni brez aktivnega zdrav- ljenja (angl. watchful waiting). Odločitev za kirurško resekcijo temelji na oceni tveganja za zasevke, pri čemer sta ključna velikost in gradus neoplazme. Nefunkcionalne asimp- tomatske pNEN, manjše od 1 cm in brez vpletenosti glavnega pankreatičnega voda, običajno le spremljamo, medtem ko neo- plazme, večje od 2 cm, ali tiste, ki povzro- čajo razširitev glavnega voda, praviloma kirurško odstranimo. Pri neoplazmah, veli- kih 1–2 cm, se pristop prilagodi posamez- nemu bolniku, pri čemer se upoštevajo tako njegove značilnosti kot značilnosti same bolezni (66, 92, 93). Standardna kirurška tehnika za zdrav- ljenje pNEN je pankreatektomija z lim- fadenektomijo. Pri pNEN v glavi trebušne slinavke se običajno izvaja cefalična pan- kreatoduodenektomija, medtem ko je za neoplazme v trupu ali repu predvidena distalna pankreatektomija, z ohranitvijo vranice ali brez. V primeru večje neoplaz- me v osrednjem delu organa ali večjega šte- vila neoplazem, omejenih na trebušno sli- navko, je včasih treba narediti totalno pankreatektomijo. Operacija se lahko izve- de bodisi s klasičnim odprtim pristopom bodisi z minimalno invazivnim laparo- skopskim ali robotskim posegom. Minimalno invazivni pristop je povezan z boljšimi pooperativnimi izidi v smislu zmanjšanja bolečin in časa hospitalizacije ter hitrejšega okrevanja bolnika in je zato 91Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 91 priporočljiv, kadar je izvedljiv (91, 94, 95). Napredek je viden tudi na področju robot- sko asistirane pankreatektomije, kjer so prve izkušnje že pokazale obetavne rezul- tate (96–98). V primeru distalne pankrea- tektomije se je robotski pristop izkazal za enako učinkovit kot laparoskopski, obe- nem pa prinaša nekatere prednosti, kot so manjša izguba krvi med posegom ter večja verjetnost ohranitve vranice (99). Poleg teh pristopov so na voljo tudi kon- zervativnejše kirurške tehnike, kot sta enu- kleacija (izluščenje neoplazme) in osrednja pankreatektomija, katerih glavna pomanj- kljivost je pogosto nezadostna limfade- nektomija. Enukleacija je zato kot kurativna metoda primerna pri lokaliziranih, dobro diferenciranih in dobro omejenih pNEN, ki nimajo patoloških regionalnih bezgavk ali oddaljenih zasevkov. Prav tako mora biti glavni vod trebušne slinavke vsaj 3 mm oddaljen od pNEN (90, 94, 96). Pri inzuli- nomih, ki so manjši od 2 cm in dovolj odda- ljeni od glavnega pankreatičnega voda, je enukleacija priporočena kot prva linija kirurškega zdravljenja (62). Majhne neo- plazme v trupu trebušne slinavke, ki leži- jo preblizu glavnega voda trebušne sli- navke (< 3 mm) za uspešno enukleacijo, lahko odstranimo z osrednjo pankreatek- tomijo (87). Zaradi večje verjetnosti nastan- ka fistule trebušne slinavke po enukleaci- ji ali osrednji pankreatektomiji je treba pri vsakem bolniku skrbno pretehtati prednosti ohranitve parenhima trebušne slinavke v primerjavi z možnostjo nastanka fistule (90). Oba posega, enukleacijo in osrednjo pankreatektomijo, je možno izvesti lapa- roskopsko oz. robotsko ali prek laparoto- mije (95). Kadar bolniki zaradi visoke starosti ali slabega splošnega stanja niso primerni kandidati za operativno zdravljenje, lahko EUZ-vodena radiofrekvenčna ablacija (RFA) predstavlja ustrezno alternativo, zlasti pri majhnih pNEN nizkega gradu- sa. S to metodo dosežemo nekrozo neo- plazme in zajezimo prekomerno sprošča- nje hormonov (100, 101). Metastatska bolezen Velik delež bolnikov s pNEN razvije meta- statsko bolezen, kar zahteva večdisciplinarni pristop k zdravljenju. Čeprav je pri večini teh bolnikov zaradi razširjenih zasevkov kura- tivno kirurško zdravljenje neizvedljivo, je kljub temu v primeru obstrukcije in neobv- ladljivih hormonskih simptomov smiselno razmisliti o paliativni resekciji primarne pNEN ali kirurškem obvodu (25, 87). Takšen poseg lahko prispeva tudi k podaljšanju preživetja, vendar podatki prihajajo pred- vsem iz retrospektivnih raziskav (102, 103). Jetra so najpogostejše mesto zasevkov pri pNEN, pri čemer je jetrna odpoved zara- di prekomernega tumorskega bremena gla- vni vzrok smrti. Kirurško zdravljenje je osredotočeno na zmanjšanje tumorske mase ob ohranjanju jetrne funkcije in je lahko kurativno pri operabilnih zasevkih brez zunajjetrnega razsoja. V izbranih primerih se uporablja tudi v paliativne namene, kjer se poslužujemo zmanjšanja tumorske mase v jetrih (angl. debulking) s ciljem nadzora napredovanja bolezni ali olajšanja refrak- tarnih hormonskih sindromov in simpto- mov, ki so posledica učinka mase (25, 104). Pri funkcionalnih pNEN pred zdravljenjem jetrnih zasevkov uvedemo ukrepe za obvla- dovanje simptomov, običajno zdravljenje s SSA, citoredukcija pa je primerna, ko je mogoče odstraniti vsaj 70–90 % tumorske mase v jetrih (62). Kirurški pristopi pogo- sto vključujejo kombinacijo neanatomskih resekcij večjih površinskih zasevkov ter UZ-vodenih ablacij globlje ležečih lezij. Dodatne terapije, kot so embolizacija jetr- ne arterije (angl. transcathether arterial embolisation, TAE), kemoembolizacija (angl. transarterial chemoembolization, TACE) in radioembolizacija (angl. transarterial radioembolization, TARE), imajo lahko manj- šo obolevnost kot kirurška metastazekto- mija, hkrati pa omogočajo zdravljenje bol- 92 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 92 nikov, ki niso kandidati za kirurško zdrav- ljenje (89, 92, 104). Sistemsko zdravljenje Pri napredovali bolezni, kjer kurativno kirurško zdravljenje ter lokoregionalne ali ablativne terapije niso izvedljive ali so zaradi visokega tveganja neprimerne, osta- ja sistemsko zdravljenje osrednjega pome- na za podaljšanje preživetja in izboljšanje kakovosti življenja bolnikov. Sistemsko zdravljenje vključuje pristope, ki nadzoru- jejo prekomerno izločanje hormonov in lajšajo simptome, ter pristope, ki učinkovito zavirajo rast neoplazme (93, 105). Za bolnike z dobro diferenciranimi pNET je na voljo širok spekter sistemskih zdrav- ljenj, katerih cilj je nadzorovati rast neo- plazme. Med ta zdravljenja sodijo SSA, tarčna zdravila, kemoterapija in PRRT. Možnosti zdravljenja so pri bolnikih s pNEC bistveno bolj omejene (106, 107). Somatostatin je ciklični polipeptidni hormon, ki zavira eksokirno in endokrino izločanje številnih hormonov. Zaradi krat- ke razpolovne dobe nativni somatostatin ni klinično uporaben, zato se uporabljajo sin- tetični SSA z daljšo razpolovno dobo, kot sta lanreotid in oktreotid (105, 108). Poleg nad- zora simptomov pri funkcionalnih pNEN so raziskave potrdile tudi njihov antiproli- feativni učinek, kar povzroči zaviranje rasti neoplazme in prispeva k stabilizaciji bole- zni (109, 110). Za zdravljenje bolj agresivnih oblik pNEN in neoplazem, ki ne izražajo SSTR, je na voljo tudi zdravljenje s tarčnimi zdra- vili, različnimi kemoterapevtskimi she- mami in PRRT. Med tarčnimi zdravili za zdravljenje pNEN se najpogosteje upora- bljata everolimus in sunitinib. Everolimus zavira kinazo mTOR, ki uravnava ključne signalne poti, odgovorne za rast in delitev celic, sunitinib pa zavira tirozin kinazo in preko zaviranja receptorja za žilni endote- lijski rastni dejavnik zavira tumorsko angio- genezo (106). Izbira tarčnega zdravila temelji na varnostnem profilu, ki je najbolj pri- meren za posameznega bolnika (111). Izbira optimalne kemoterapevtske sheme temelji na stopnji diferenciacije in gradusu neoplazme. Kemoterapija uporablja alkili- rajoče agense, kot sta streptozocin in temo- zolamid, pogosto v kombinaciji z drugimi učinkovinami, ali pa temelji na platini (106). O sistemski kemoterapiji razmislimo pri bolnikih s hitro napredujočimi pNET G1 in G2, simptomatskih bolnikih, tistih z viso- kim tumorskim bremenom ali kadar lahko dosežen odziv omogoči kasnejši kirurški poseg. Čeprav lahko pri manj agresivnih oblikah pNET G3 razmislimo o uporabi tar- čnega zdravljenja, se v bolj agresivnih pri- merih (nizek privzem na SST-PET/CT, visok privzem FDG, simptomatski bolnik, indeks Ki-67 > 30 %, visoko metastatsko breme bolezni) kot prva izbira zdravljenja uporab- lja kemoterapija. Tudi v primeru napre- dovalega neoperabilnega pNEC je zaradi agresivne narave bolezni pomembno, da kemoterapijo uvedemo čim prej po posta- vitvi diagnoze (105, 111). Zaradi ugodnega toksičnega profila, dobre aktivnosti in eno- stavne per os uporabe ima v klinični prak- si prednost kombinacija temozolamida in kapecitabina, ki je lahko prva izbira za metastatske, dobro diferencirane pNET in druga izbira pri pNEC. Dobro diferencira- ni pNET, vključno s tumorji G3, se običaj- no slabo odzivajo na kemoterapijo na osno- vi platine, medtem ko pNEC pogosto dobro odgovori na tovrstno zdravljenje (66, 107). Kemoterapija na osnovi platine se je izka- zala za učinkovito tudi kot adjuvantno zdravljenje po radikalni resekciji lokalizi- ranih pNEC (112). Radiooznačeni SSA se danes upora- bljajo tako za slikovno diagnostiko pNEN kot za zdravljenje napredovalih oblik z izo- topi, ki oddajajo citotoksično sevanje in prek tega zmanjšujejo velikost tumorske mase. Pri diagnostiki pNEN uporabljamo z galijem označene SSA, medtem ko pri PRRT upora- bljamo SSA, označene z β-sevalci itrijem (90Y) 93Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 93 ali lutecijem (177Lu) v kombinaciji z DOTA- kelatorji z visoko afiniteto (90Y-DOTA-TOC ali 177Lu-DOTA-TATE) (113). Metoda se lahko uporablja pri bolnikih z napredova- limi pNET G1 in G2, ki imajo pozitiven izvid SST-PET/CT. Pri funkcionalnih pNEN lahko poleg zmanjševanja tumorske mase PRRT ugodno vpliva tudi na refraktarne hormon- ske sindrome (62, 66). Zapletenost zdravljenja funkcionalnih neoplazem Sistemsko zdravljenje napredovalih oblik funkcionalnih pNEN je zapleten proces, saj poleg nadzora nad rastjo neoplazme zahteva tudi učinkovito obvladovanje hormonskih simptomov. SSA so zato prva izbira zdrav- ljenja pri večini. Izjema so inzulinomi, kjer lahko SSA povzročijo paradoksno hipogli- kemijo, in gastrinomi, kjer simptome uspe- šno nadzorujemo z visokimi odmerki PPI, SSA pa dodajo antiproliferativni učinek, kadar je potreben. Zaradi razvoja odporno- sti na SSA pri dolgotrajnem zdravljenju in pri bolj agresivnih oblikah funkcionalnih pNEN je pogosto potrebna kombinacija zdravljenj za optimalno obvladovanje bole- zni. Te vključujejo kombinacije kemoterapije in SSA, SSA in PRRT, ali SSA s tarčnimi zdrav- ljenji, ki skupaj omogočajo učinkovit nadzor nad rastjo neoplazme in hormonskimi simp- tomi (43, 62, 111, 114). ZaKLJUČKI pNEN so redke, a vse pogosteje prepozna- ne neoplazme, ki zaradi svoje raznolikosti – od benignih incidentalnih sprememb do agresivnih malignih karcinomov – zahtevajo zapeteno in natančno obravnavo. Njihova heterogenost predstavlja izziv pri zdravlje- nju, ki mora biti skrbno prilagojeno posa- meznemu bolniku. Napredki v razumevanju bioloških značilnosti teh neoplazem, skupaj z razvojem sodobnih kirurških tehnik in novih terapevtskih možnosti, so že pripeljali do učinkovitejšega nadzora bolezni in podalj- šanja preživetja bolnikov. Z nenehnim raz- vojem novih zdravljenj ter vse boljšim razu- mevanjem teh neoplazem se obetajo še bolj posamezniku prilagojeni pristopi, ki bodo prispevali k nadaljnjim izboljšavam izidov zdravljenja in kakovosti življenja bolnikov s pNEN. 94 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 94 LITERaTURa 1. Cives M, Strosberg JR. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2018; 68 (6): 471–87. doi: 10.3322/caac.21493 2. Wang R, Zheng-Pywell R, Chen HA, et al. Management of gastrointestinal neuroendocrine tumors. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2019; 12: 1179551419884058. doi: 10.1177/1179551419884058 3. Hyer SL, McAleese J, Harmer CL. Neuroendocrine carcinoma arising in soft tissue: Three case reports and literature review. World J Surg Oncol. 2007; 5 (1): 77. doi: 10.1186/1477-7819-5-77 4. Sahani DV, Bonaffini PA, Fernández–Del Castillo C, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: Role of imaging in diagnosis and management. Radiology. 2013; 266 (1): 38–61. doi: 10.1148/radiol.12112512 5. Sultana Q, Kar J, Verma A, et al. A Comprehensive review on neuroendocrine neoplasms: Presentation, patho- physiology and management. J Clin Med. 2023; 12 (15): 5138. doi: 10.3390/jcm12155138 6. Scherübl H. Clinically detected gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors are on the rise: Epidemiological changes in Germany. World J Gastroenterol. 2013; 19 (47): 9012. doi: 10.3748/wjg.v19.i47.9012 7. Ghevariya V, Malieckal A, Ghevariya N, et al. Carcinoid tumors of the gastrointestinal tract. South Med J. 2009; 102 (10): 1032–40. doi: 10.1097/SMJ.0b013e3181b67356 8. Barry L, McFadden DW. Gastrointestinal carcinoid tumors. In: Yeo CJ, Gross SD, Kimmel S, eds. Shackelford's Surgery of the Alimentary Tract. Amsterdam: Elsevier; 2019. p. 939–50. 9. Pinchot SN, Holen K, Sippel RS, et al. Carcinoid tumors. The Oncologist. 2008; 13 (12): 1255–69. doi: 10.1634/ theoncologist.2008-0207 10. Fraenkel M, Kim M, Faggiano A, et al. Incidence of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: A systematic review of the literature. Endocr Relat Cancer. 2014; 21 (3): R153–63. doi: 10.1530/ERC-13-0125 11. Coelho S, Costa C, Santos AP, et al. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: Survival trend analysis of a comprehensive center. Endocr Oncol. 2022; 2 (1): 32–41. doi: 10.1530/EO-22-0043 12. Stensbøl AB, Krogh J, Holmager P, et al. Incidence, clinical presentation and trends in indication for diagnostic work-up of small intestinal and pancreatic neuroendocrine tumors. Diagnostics. 2021; 11 (11): 2030. doi: 10.3390/ diagnostics11112030 13. Takayanagi D, Cho H, Machida E, et al. Update on epidemiology, diagnosis, and biomarkers in gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Cancers. 2022; 14 (5): 1119. doi: 10.3390/cancers14051119 14. Pavel M, Öberg K, Falconi M, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020; 31 (7): 844–60. doi: 10.1016/j.annonc.2020.03.304 15. Milanez I, Božič TK, Palli EK, et al. Gastroenteropankreatične nevroendokrine neoplazme v Sloveniji maj 2019 - maj 2021. Slov J Dig Dis Gastroenterlog. 2023; 27 (2): 67–8. 16. Das S, Dasari A. Epidemiology, incidence, and prevalence of neuroendocrine neoplasms: Are there global dif- ferences? Curr Oncol Rep. 2021; 23 (4): 43. doi: 10.1007/s11912-021-01029-7 17. Ro C, Chai W, Yu VE, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors: Biology, diagnosis, and treatment. Chin J Cancer. 2013; 32 (6): 312–24. doi: 10.5732/cjc.012.10295 18. Halfdanarson TR, Rabe KG, Rubin J, et al. Pancreatic neuroendocrine tumors (PNETs): Incidence, prognosis and recent trend toward improved survival. Ann Oncol. 2008; 19 (10): 1727–33. doi: 10.1093/annonc/mdn351 19. Ito T, Igarashi H, Jensen RT. Pancreatic neuroendocrine tumors: Clinical features, diagnosis and medical treatment: Advances. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2012; 26 (6): 737–53. doi: 10.1016/j.bpg.2012.12.003 20. Sun J. Pancreatic neuroendocrine tumors. Intractable Rare Dis Res. 2017; 6 (1): 21–8. doi: 10.5582/irdr.2017.01007 21. Ishida H, Lam AK. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: Updates on genomic changes in inherited tumour syndromes and sporadic tumours based on WHO classification. Crit Rev Oncol Hematol. 2022; 172: 103648. doi: 10.1016/j.critrevonc.2022.103648 22. Forsythe SD, Pu T, Andrews SG, et al. Models in pancreatic neuroendocrine neoplasms: Current perspectives and future directions. Cancers. 2023; 15 (15): 3756. doi: 10.3390/cancers15153756 23. Castillón JC, Gordoa TA, Bayonas AC, et al. SEOM-GETNE clinical guidelines for the diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic and bronchial neuroendocrine neoplasms (NENs) (2022). Clin Transl Oncol. 2023; 25 (9): 2692–706. doi: 10.1007/s12094-023-03205-6 24. Baur AD, Pavel M, Prasad V, et al. Diagnostic imaging of pancreatic neuroendocrine neoplasms (pNEN): Tumor detection, staging, prognosis, and response to treatment. Acta Radiol. 2016; 57 (3): 260–70. doi: 10.1177/ 0284185115579932 25. Daskalakis K. Functioning and nonfunctioning pNENs. Curr Opin Endocr Metab Res. 2021; 18: 284–90. doi: 10.1016/j.coemr.2021.04.007 95Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 95 26. Ben Q, Zhong J, Fei J, et al. Risk factors for sporadic pancreatic neuroendocrine tumors: A case-control study. Sci Rep. 2016; 6 (1): 36073. doi: 10.1038/srep36073 27. Leoncini E, Carioli G, La Vecchia C, et al. Risk factors for neuroendocrine neoplasms: A systematic review and meta-analysis. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol. 2016; 27 (1): 68–81. doi: 10.1093/annonc/mdv505 28. Bogaards M, May AM, Hassan FA, et al. Lifestyle factors and development and natural course of gastroen- teropancreatic neuroendocrine tumors: A review of the literature. Neuroendocrinology. 2023; 113 (4): 381–94. doi: 10.1159/000527741 29. Segaran N, Devine C, Wang M, et al. Current update on imaging for pancreatic neuroendocrine neoplasms. World J Clin Oncol. 2021; 12 (10): 897–911. doi: 10.5306/wjco.v12.i10.897 30. Papadopoulou-Marketou N, Tsoli M, Chatzellis E, et al. Hereditary syndromes associated with pancreatic and lung neuroendocrine tumors. Cancers. 2024; 16 (11): 2075. doi: 10.3390/cancers16112075 31. Metz DC, Jensen RT. Gastrointestinal neuroendocrine tumors: Pancreatic endocrine tumors. Gastroenterology. 2008; 135 (5): 1469–92. doi: 10.1053/j.gastro.2008.05.047 32. Kamilaris CDC, Stratakis CA. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): An update and the significance of early genetic and clinical diagnosis. Front Endocrinol. 2019; 10: 339. doi: 10.3389/fendo.2019.00339 33. Anderson CW, Bennett JJ. Clinical presentation and diagnosis of pancreatic neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2016; 25 (2): 363–74. doi: 10.1016/j.soc.2015.12.003 34. Lam AK, Ishida H. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: Clinicopathological features and pathological staging. Histol Histopathol. 2021; 36 (4): 367–382. doi: 10.14670/HH-18-288 35. Yin F, Wu ZH, Lai JP. New insights in diagnosis and treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. World J Gastroenterol. 2022; 28 (17): 1751–67. doi: 10.3748/wjg.v28.i17.1751 36. Rindi G, Mete O, Uccella S, et al. Overview of the 2022 WHO classification of neuroendocrine neoplasms. Endocr Pathol. 2022; 33 (1): 115–54. doi: 10.1007/s12022-022-09708-2 37. Fang JM, Shi J. A clinicopathologic and molecular update of pancreatic neuroendocrine neoplasms with a focus on the new World Health Organization classification. Arch Pathol Lab Med. 2019; 143 (11): 1317–26. doi: 10.5858/ arpa.2019-0338-PA 38. Taskin OC, Clarke CN, Erkan M, et al. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: Current state and ongoing con- troversies on terminology, classification and prognostication. J Gastrointest Oncol. 2020; 11 (3): 548–58. doi: 10.21037/jgo.2020.03.07 39. Fang JM, Li J, Shi J. An update on the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. World J Gastroenterol. 2022; 28 (10): 1009–23. doi: 10.3748/wjg.v28.i10.1009 40. Pellat A, Coriat R. Well differentiated grade 3 neuroendocrine tumors of the digestive tract: A narrative review. J Clin Med. 2020; 9 (6): 1677. doi: 10.3390/jcm9061677 41. Koffas A, Giakoustidis A, Papaefthymiou A, et al. Diagnostic work-up and advancement in the diagnosis of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms. Front Surg. 2023; 10: 1064145. doi: 10.3389/fsurg.2023.1064145 42. Tsvetkova V, Luchini C. Mixed neuroendocrine-non-neuroendocrine neoplasms of the pancreas. Surg Pathol Clin. 2022; 15 (3): 555–63. doi: 10.1016/j.path.2022.05.008 43. Bevere M, Gkountakos A, Martelli FM, et al. An insight on functioning pancreatic neuroendocrine neoplasms. Biomedicines. 2023; 11 (2): 303. doi: 10.3390/biomedicines11020303 44. Yang M, Ke NW, Zhang Y, et al. Functional and non-functional pancreatic neuroendocrine tumours: ENETS or AJCC TNM staging system?. Oncotarget. 2017; 8 (47): 82784–95. doi: 10.18632/oncotarget.20007 45. Chan K, Chauhan A, Shi C. AJCC cancer staging system version 9: Practice-informing updates for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Ann Surg Oncol. 2024; 31 (8): 4834–6. doi: 10.1245/s10434-024-15597-y 46. Chauhan A, Chan K, Halfdanarson TR, et al. Critical updates in neuroendocrine tumors: Version 9 American joint committee on cancer staging system for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. CA Cancer J Clin. 2024; 74 (4): 359–67. doi: 10.3322/caac.21840 47. Buicko JL, Finnerty BM, Zhang T, et al. Insights into the biology and treatment strategies of pancreatic neuroendocrine tumors. Ann Pancreat Cancer. 2019; 2: 12–12. doi: 10.21037/apc.2019.06.02 48. Yan J, Yu S, Jia C, et al. Molecular subtyping in pancreatic neuroendocrine neoplasms: New insights into clinical, pathological unmet needs and challenges. Biochim Biophys Acta BBA - Rev Cancer. 2020; 1874 (1): 188367. doi: 10.1016/j.bbcan.2020.188367 49. Parbhu SK, Adler DG. Pancreatic neuroendocrine tumors: Contemporary diagnosis and management. Hosp Pract. 2016; 44 (3): 109–19. doi: 10.1080/21548331.2016.1210474 50. Okabayashi T, Shima Y, Sumiyoshi T, et al. Diagnosis and management of insulinoma. World J Gastroenterol. 2013; 19 (6): 829. doi: 10.3748/wjg.v19.i6.829 96 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 96 51. Giannis D, Moris D, Karachaliou GS, et al. Insulinomas: From diagnosis to treatment. A review of the literature. J BUON. 2020; 25 (3): 1302–14. 52. Service FJ. Hypoglycemic disorders. N Engl J Med. 1995; 332 (17): 1144–52. doi: 10.1056/NEJM199504273321707 53. Hofland J, Refardt JC, Feelders RA, et al. Approach to the patient: Insulinoma. J Clin Endocrinol Metab. 2024; 109 (4): 1109–18. doi: 10.1210/clinem/dgad641 54. Jensen RT, Berna MJ, Bingham DB, et al. Inherited pancreatic endocrine tumor syndromes: Advances in molecular pathogenesis, diagnosis, management, and controversies. Cancer. 2008; 113 (7 Suppl): 1807–43. doi: 10.1002/cncr.23648 55. Rossi RE, Elvevi A, Citterio D, et al. Gastrinoma and Zollinger Ellison syndrome: A roadmap for the manage- ment between new and old therapies. World J Gastroenterol. 2021; 27 (35): 5890. doi: 10.3748/wjg.v27.i35.5890 56. Oronsky B, Ma PC, Morgensztern D, et al. Nothing but NET: A review of neuroendocrine tumors and carcinomas. Neoplasia. 2017; 19 (12): 991–1002. doi: 10.1016/j.neo.2017.09.002 57. Abdullayeva L. VIPoma: Mechanisms, clinical presentation, diagnosis and treatment (review). World Acad Sci J. 2019; 1 (5): 229–35. doi: 10.3892/wasj.2019.22 58. Wu SL, Bai JG, Xu J, et al. Necrolytic migratory erythema as the first manifestation of pancreatic neuroen- docrine tumor. World J Surg Oncol. 2014; 12: 220. doi: 10.1186/1477-7819-12-220 59. Regolo M, Cardaci N, Salmeri C, et al. Pancreatic neuroendocrine tumor (Pan-NET) presented by abdominal pain: A case report and literature review. J Clin Med. 2023; 12 (20): 6617. doi: 10.3390/jcm12206617 60. Cloyd JM. Non-functional neuroendocrine tumors of the pancreas: Advances in diagnosis and management. World J Gastroenterol. 2015; 21 (32): 9512. doi: 10.3748/wjg.v21.i32.9512 61. Bevere M, Masetto F, Carazzolo ME, et al. An overview of circulating biomarkers in neuroendocrine neoplasms: A clinical guide. Diagnostics. 2023; 13 (17): 2820. doi: 10.3390/diagnostics13172820 62. Hofland J, Falconi M, Christ E, et al. European neuroendocrine tumor society 2023 guidance paper for func- tioning pancreatic neuroendocrine tumour syndromes. J Neuroendocrinol. 2023; 35 (8): e13318. doi: 10.1111/jne.13318 63. Bocchini M, Nicolini F, Severi S, et al. Biomarkers for pancreatic neuroendocrine neoplasms (PanNENs) man- agement—An updated review. Front Oncol. 2020; 10: 831. doi: 10.3389/fonc.2020.00831 64. Franchina M, Cavalcoli F, Falco O, et al. Biochemical markers for neuroendocrine tumors: Traditional circu- lating markers and recent development—A comprehensive review. Diagnostics. 2024; 14 (12): 1289. doi: 10.3390/diagnostics14121289 65. Perry RR, Feliberti EC, Hughes MS. Management of pancreatic neuroendocrine tumors: Surgical strategies and controversies. Endocr Pract. 2024; 30 (10): 908–16. doi:10.1016/j.eprac.2024.07.010 66. Kos-Kudła B, Castaño JP, Denecke T, et al. European neuroendocrine tumour society (ENETS) 2023 guidance paper for nonfunctioning pancreatic neuroendocrine tumours. J Neuroendocrinol. 2023; 35 (12): e13343. doi: 10.1111/jne.13343 67. Komarnicki P, Musiałkiewicz J, Stańska A, et al. Circulating neuroendocrine tumor biomarkers: Past, present and future. J Clin Med. 2022; 11 (19): 5542. doi: 10.3390/jcm11195542 68. Kelgiorgi D, Dervenis C. Pancreatic neuroendocrine tumors: The basics, the gray zone, and the target. F1000Research. 2017; 6: 663. doi: 10.12688/f1000research.10188.1 69. Arnold R, Wilke A, Rinke A, et al. Plasma chromogranin A as marker for survival in patients with metastatic endocrine gastroenteropancreatic tumors. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008; 6 (7): 820–7. doi: 10.1016/ j.cgh.2008.02.052 70. Kos-Kudła B, Rosiek V, Borowska M, et al. Pancreatic neuroendocrine neoplasms – Update of the diagnostic and therapeutic guidelines. Endokrynol Pol. 2022; 73 (3): 491–548. 71. Komarnicki P, Gut P, Cieślewicz M, et al. Serum β-hCG as a biomarker in pancreatic neuroendocrine tumors: Rethinking single-analyte approach. Cancers (Basel). 2024; 16 (11): 2060. doi: 10.3390/cancers16112060 72. Kaliszewski K, Ludwig M, Greniuk M, et al. Advances in the diagnosis and therapeutic management of gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NENs). Cancers. 2022; 14 (8): 2028. doi: 10.3390/ cancers14082028 73. Shah T, Srirajaskanthan R, Bhogal M, et al. Alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotrophin-beta as prognostic markers in neuroendocrine tumour patients. Br J Cancer. 2008; 99 (1): 72–7. doi: 10.1038/sj.bjc.6604428 74. Chiti G, Grazzini G, Cozzi D, et al. Imaging of pancreatic neuroendocrine neoplasms. Int J Environ Res Public Health. 2021; 18 (17): 8895. doi: 10.3390/ijerph18178895 75. Tamm EP, Bhosale P, Lee JH, et al. State-of-the-art imaging of pancreatic neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2016; 25 (2): 375–400. doi: 10.1016/j.soc.2015.11.007 97Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 97 76. Hopper AD, Jalal M, Munir A. Recent advances in the diagnosis and management of pancreatic neuroendocrine tumours. Frontline Gastroenterol. 2019; 10 (3): 269–74. doi: 10.1136/flgastro-2018-101006 77. Sundin A, Arnold R, Baudin E, et al. ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: Radiological, nuclear medicine and hybrid imaging. Neuroendocrinology. 2017; 105 (3): 212–44. doi: 10.1159/000471879 78. Kim JH, Eun HW, Kim YJ, et al. Pancreatic neuroendocrine tumour (PNET): Staging accuracy of MDCT and its diagnostic performance for the differentiation of PNET with uncommon CT findings from pancreatic adeno- carcinoma. Eur Radiol. 2016; 26 (5): 1338–47. doi: 10.1007/s00330-015-3941-7 79. Ishii T, Katanuma A, Toyonaga H, et al. Role of endoscopic ultrasound in the diagnosis of pancreatic neuroendocrine neoplasms. Diagnostics. 2021; 11 (2): 316. doi: 10.3390/diagnostics11020316 80. James PD, Tsolakis AV, Zhang M, et al. Incremental benefit of preoperative EUS for the detection of pancreatic neuroendocrine tumors: A meta-analysis. Gastrointest Endosc. 2015; 81 (4): 848–56.e1. doi: 10.1016/j.gie.2014.12.031 81. Melita G, Pallio S, Tortora A, et al. Diagnostic and interventional role of endoscopic ultrasonography for the management of pancreatic neuroendocrine neoplasms. J Clin Med. 2021; 10 (12): 2638. doi: 10.3390/jcm10122638 82. Lo GC, Kambadakone A. MR imaging of pancreatic neuroendocrine tumors. Magn Reson Imaging Clin N Am. 2018; 26 (3): 391–403. doi: 10.1016/j.mric.2018.03.010 83. Granata V, Fusco R, Setola SV, et al. The multidisciplinary team for gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours: The radiologist’s challenge. Radiol Oncol. 2019; 53 (4): 373–87. doi: 10.2478/raon-2019-0040 84. Ushio J, Yokoyama K, Lefor AK, et al. Neuroendocrine tumors of the pancreas: Diagnosis. J Pancreas Online. 2018; S (3): 335–45. 85. Khanna L, Prasad SR, Sunnapwar A, et al. Pancreatic neuroendocrine neoplasms: 2020 update on pathologic and imaging findings and classification. RadioGraphics. 2020; 40 (5): 1240–62. doi: 10.1148/rg.2020200025 86. Piscopo L, Zampella E, Pellegrino S, et al. Diagnosis, management and theragnostic approach of gastro-entero- pancreatic neuroendocrine neoplasms. Cancers. 2023; 15 (13): 3483. doi: 10.3390/cancers15133483 87. Scott AT, Howe JR. Evaluation and management of neuroendocrine tumors of the pancreas. Surg Clin North Am. 2019; 99 (4): 793–814. doi: 10.1016/j.suc.2019.04.014 88. Konukiewitz B, Jesinghaus M, Kasajima A, et al. Neuroendocrine neoplasms of the pancreas: Diagnosis and pitfalls. Virchows Arch. 2022; 480 (2): 247–57. doi: 10.1007/s00428-021-03211-5 89. Sulciner ML, Clancy TE. Surgical management of pancreatic neuroendocrine tumors. Cancers. 2023; 15 (7): 2006. doi: 10.3390/cancers15072006 90. Vaghaiwalla T, Keutgen XM. Surgical management of pancreatic neuroendocrine tumors. Surg Oncol Clin N Am. 2020; 29 (2): 243–52. doi: 10.1016/j.soc.2019.11.008 91. Tsilimigras DI, Pawlik TM. Pancreatic neuroendocrine tumours: Conservative versus surgical management. Br J Surg. 2021; 108 (11): 1267–9. doi: 10.1093/bjs/znab232 92. Chang A, Sherman SK, Howe JR, et al. Progress in the management of pancreatic neuroendocrine tumors. Annu Rev Med. 2022; 73 (1): 213–29. doi: 10.1146/annurev-med-042320-011248 93. Akirov A, Larouche V, Alshehri S, et al. Treatment options for pancreatic neuroendocrine tumors. Cancers. 2019; 11 (6): 828. doi: 10.3390/cancers11060828 94. Jeune F, Taibi A, Gaujoux S. Update on the surgical treatment of pancreatic neuroendocrine tumors. Scand J Surg. 2020; 109 (1): 42–52. doi: 10.1177/1457496919900417 95. De Ponthaud C, Menegaux F, Gaujoux S. Updated principles of surgical management of pancreatic neuroendocrine tumours (pNETs): What every surgeon needs to know. Cancers. 2021; 13 (23): 5969. doi: 10.3390/cancers13235969 96. Alberti P, Martin D, Gemenetzis G, et al. Surgical management of pancreatic neuroendocrine neoplasms. Laparosc Endosc Robot Surg. 2023; 6 (3): 83–90. doi: 10.1016/j.lers.2023.06.001 97. Ore AS, Barrows CE, Solis-Velasco M, et al. Robotic enucleation of benign pancreatic tumors. J Vis Surg. 2017; 3: 151. doi: 10.21037/jovs.2017.08.15 98. Wakabayashi T, Felli E, Cherkaoui Z, et al. Robotic central pancreatectomy for well-differentiated neuroendocrine tumor: Parenchymal-sparing procedure. Ann Surg Oncol. 2019 Jul; 26 (7): 2121. doi: 10.1245/s10434-019-07387-8 99. Zhang J, Jin J, Chen S, et al. Minimally invasive distal pancreatectomy for PNETs: Laparoscopic or robotic approach?. Oncotarget. 2017; 8 (20): 33872–83. doi: 10.18632/oncotarget.17513 100. Magi L, Marasco M, Rinzivillo M, et al. Management of functional pancreatic neuroendocrine neoplasms. Curr Treat Options Oncol. 2023; 24 (7): 725–41. doi: 10.1007/s11864-023-01085-0 101. Prete AM, Gonda TA. Endoscopic ultrasound-guided local ablative therapies for the treatment of pancreatic neuroendocrine tumors and cystic lesions: A review of the current literature. J Clin Med. 2023; 12 (9): 3325. doi: 10.3390/jcm12093325 98 Lara Mastnak, David Badovinac Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 98 102. Tsoli M, Spei ME, Wallin G, et al. Association of a palliative surgical approach to stage IV pancreatic neuroendocrine neoplasms with survival: A systematic review and meta-analysis. Cancers. 2020; 12 (8): 2246. doi: 10.3390/ cancers12082246 103. Feng T, Lv W, Yuan M, et al. Surgical resection of the primary tumor leads to prolonged survival in metastatic pancreatic neuroendocrine carcinoma. World J Surg Oncol. 2019; 17 (1): 54. doi: 10.1186/s12957-019-1597-5 104. Cloyd JM, Wiseman JT, Pawlik TM. Surgical management of pancreatic neuroendocrine liver metastases. J Gastrointest Oncol. 2020; 11 (3): 590–600. doi: 10.21037/jgo.2019.11.02 105. Palmieri LJ, Dermine S, Barré A, et al. Medical treatment of advanced pancreatic neuroendocrine neoplasms. J Clin Med. 2020; 9 (6): 1860. doi: 10.3390/jcm9061860 106. Li YL, Cheng ZX, Yu FH, et al. Advances in medical treatment for pancreatic neuroendocrine neoplasms. World J Gastroenterol. 2022; 28 (20): 2163–75. doi: 10.3748/wjg.v28.i20.2163 107. Rodriguez-Freixinos V, Thawer A, Capdevila J, et al. Advanced pancreatic neuroendocrine neoplasms: Which systemic treatment should I start with? Curr Oncol Rep. 2021; 23 (7): 80. doi: 10.1007/s11912-021-01071-5 108. Gomes-Porras M, Cárdenas-Salas J, Álvarez-Escolá C. Somatostatin analogs in clinical practice: A review. Int J Mol Sci. 2020; 21 (5): 1682. doi: 10.3390/ijms21051682 109. Rinke A, Müller HH, Schade-Brittinger C, et al. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID study group. J Clin Oncol. 2009; 27 (28): 4656–63. doi: 10.1159/ 000443612 110. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 224–33. doi: 10.1056/NEJMoa1316158 111. Riechelmann RP, Taboada RG, De Jesus VHF, et al. Therapy sequencing in patients with advanced neuroendocrine neoplasms. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2023; (43): e389278. doi: 10.1200/EDBK_389278 112. Regalla DKR, Deep O, Paluri RK. Advances in understanding and management of high-grade pancreatic neu- roendocrine neoplasm: A comprehensive review. Chin Clin Oncol. 2023; 12 (6): 67. doi: 10.21037/cco-23-79 113. Ambrosini V, Zanoni L, Filice A, et al. Radiolabeled somatostatin analogues for diagnosis and treatment of neuroendocrine tumors. Cancers. 2022; 14 (4): 1055. doi: 10.3390/cancers14041055 114. Öberg K. Management of functional neuroendocrine tumors of the pancreas. Gland Surg. 2018; 7 (1): 20–7. doi: 10.21037/gs.2017.10.08 Prispelo 28. 10. 2024 99Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 99 100 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 100 1 Miha Tavčar, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; miha.tavcar.hh@gmail.com 2 Barbara Tratnik Jakljič, dr. med., Oddelek za okulistiko, Splošna bolnišnica Novo mesto, Šmihelska cesta 1, 8000 Novo mesto 3 Martin Kurent, dr. med., Klinični inštitut za medicino dela, prometa in športa, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Grablovičeva ulica 42, 1000 Ljubljana 101Med Razgl. 2025; 64 (1): 101–10 • doi: 10.61300/MR6401aa8 • Pregledni članek Miha Tavčar1, Barbara Tratnik Jakljič2, Martin Kurent3 vid in varnost v prometu Vision and Traffic Safety IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: vid, vožnja, varnost, promet, ostrina vida, vidno polje Največ informacij pri vožnji dobimo z vidom, zato je pregledovanje in spremljanje vidne funkcije zelo pomemben del varnosti pri aktivnem vključevanju v promet. Za varno vož- njo so potrebne ustrezne vidne funkcije: ostrina vida, vidno polje, globinski vid, barvni vid, kontrastna občutljivost ter občutljivost na osvetlitev in zatemnitev. Očesne bolezni in stanja, ki lahko pomembno vplivajo na varno vključevanje v promet, so kratkovidnost, daljnovidnost, astigmatizem, siva mrena, glavkom, diabetična retinopatija, degeneraci- ja rumene pege ter vse ostale očesne bolezni in stanja, ki vplivajo na katerokoli vidno funkcijo. Vse vidne funkcije preveri specialist medicine dela, prometa in športa na pre- ventivnem zdravstvenem pregledu pred začetkom šole vožnje in po potrebi ob podalj- šanjih vozniškega dovoljenja. Ob novoodkriti očesni patologiji ali v primeru, da specia- list medicine dela, prometa in športa iz drugih razlogov ne more sam ugotoviti zmožnosti za vožnjo, se v obravnavo vključi tudi oftalmolog. Za oceno vida za zmožnost vožnje voz- nikov skupin ena in dva obstajajo posebna merila, ki jih specialisti upoštevajo na pre- gledu pred izdajo ali podaljšanjem vozniškega dovoljenja. aBSTRaCT KEY WORDS: vision, driving, safety, traffic, visual acuity, visual field The majority of information in traffic is processed through vision, which is why eyesight examination and screenings are key aspects of traffic safety. Visual functions necessary for safety while driving include sufficient: visual acuity, peripheral vision, depth perception, colour vision, contrast sensitivity, and sensitivity to light and darkness. Eye diseases that can signi- ficantly impair traffic safety include near-sightedness, far-sightedness, astigmatism, cata- racts, glaucoma, diabetic retinopathy, macular degeneration, and other ophthalmic conditions that impair the visual function. All visual functions are examined by a specialist in occu- pational, traffic and sports medicine during health screening before enrolment in a driving school and at driving license renewals, if necessary. An ophthalmology specialist must be included in the screening and treatment if a newly diagnosed eye pathology is present or if the occupational, traffic and sports medicine specialist cannot independently assess fit- ness to drive. When assessing vision in candidates for group one and group two drivers, spe- cial criteria are considered during the examination before issuing or renewing a driver’s license. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 101 UvOD Osebni avtomobil je v Evropi, posebej v Sloveniji, še vedno primarni izbor pre- voznega sredstva večine prebivalstva kljub vse večjim prizadevanjem za urejanje siste- ma mreže javnega prevoza, tako v večjih mestih kot na periferiji (1). Po podatkih Eurostata iz leta 2020 imamo v Evropi 0,53 avtomobila na prebivalca oz. nekje en avtomobil na dva prebivalca (2). To pome- ni veliko število aktivnih udeležencev v prometu, ki so soodgovorni za varnost v prometu (1). Vožnja z osebnim avtomo- bilom predstavlja samostojnost, zato pri tistih, ki zaradi različnih razlogov po oceni strokovnjakov niso sposobni varne vožnje, razumljivo predstavlja veliko funkcionalno oviro in vodi v osamitev ter odvisnost od drugih (3). Vožnja je multimodalna dejavnost, kar pomeni, da se voznik pri vožnji zanaša na veliko število senzornih in kognitivnih funkcij (4). Veliko vlogo pri zagotavljanju varnosti v prometu imamo zdravstveni delavci na različnih ravneh zdravstva; za varno aktivno vključevanje voznikov oseb- nih in drugih prevoznih sredstev v promet je med drugim potreben tudi ustrezen vid, saj je sprejemanje vidnih in svetlobnih dražljajev najpomembnejši del sprejemanja informacij v prometu (3, 5). Pregled vida je torej ključen sestavni del kontrolnega zdravstvenega pregleda posa- meznika pred aktivnim vključevanjem v promet (6). Posameznika naj bi pregledal specialist medicine dela, prometa in špor- ta (MDPŠ) pred začetkom aktivnega vklju- čevanja v promet (pred prvim opravlja- njem vozniškega izpita), na pregledih za podaljšanje vozniškega dovoljenja ali na kontrolnih pregledih, če zaradi obstoječe kronične bolezni oz. stanja, starosti ali poškodbe obstaja dvom v zmožnost vozni- ka za varno vključevanje v promet (1, 6). Po potrebi je pregledan tudi s strani speciali- stov drugih strok, če tako svetuje in odloči specialist MDPŠ (1, 5). Pregled vida vključuje pregled obstoječe bolnikove doku- mentacije, pregled vidne funkcije in pre- verjanje njene ustreznosti za varno aktivno vključevanje v promet (7). V prispevku želimo s pregledom lite- rature predstaviti varnost v prometu z vidi- ka očesnega zdravja, pri čemer se osredo- točamo na vidne funkcije, ki so potrebne za varno aktivno vključevanje v promet, bole- zni in stanja oči, ki ogrožajo aktivne ude- ležence v prometu, ter sistem preventivnih pregledov vida in meril za varnost v pro- metu, ki veljajo v Sloveniji. vIDNE FUNKCIJE,  KI JIH PREvERJaMO Na PREvENTIvNIH PREGLEDIH Za varnost v prometu so pomembne vidne funkcije, ki jih preverjamo na preventivnih zdravstvenih pregledih (6). Najpomembnejši sta ostrina vida in vidno polje (4). Druge pomembne funkcije so globinski vid, bar- vni vid, kontrastna občutljivost ter občut- ljivost na osvetlitev in zatemnitev (6). Ostrina vida Ostrina vida, ki jo imenujemo tudi centralni vid, je sposobnost očesa, da zaznava podrob- nosti in razlikuje predmete. Izraža se kot spo- sobnost razlikovanja dveh točk, ki sta blizu ena drugi. Za nastanek slike je poleg zbira- nja svetlobnih žarkov v receptorjih na mrež- nici potreben prenos signala preko vidne- ga živca v vidni del možganske skorje (5, 8). Ostrino vida preverjamo z različnimi optotipi, najpogosteje s Snellenovimi tabe- lami. Pri tej metodi preiskovanec z razda- lje šestih metrov na glas bere črke (optotipe) različnih velikosti, pri čemer mu pokrijemo eno oko oz. naročimo, da si ga z roko pokri- je sam. Razdaljo šestih metrov imenujemo dejanska razdalja. Z nje preiskovanec bere črke. Znaki so zasnovani tako, da jih oseba z normalno ostrino vida vidi s standardne razdalje, izražene v metrih. Standardna razdalja je zabeležena ob vrstici znakov iste velikosti. Zabeležimo si, do katere vrstice 102 Miha Tavčar, Barbara Tratnik Jakljič, Martin Kurent vid in varnost v prometu mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 102 je preiskovanec zadnjič pravilno prebral črke. Rezultat izrazimo kot količnik med dejansko razdaljo (šest metrov), s katere je bolnik še zadnjič pravilno prebral črko, in standardno razdaljo, s katere isto črko pra- vilno prebere oseba z normalno ostrino vida. Rezultat je torej izražen z decimalnim zapi- som in je pri osebi z normalno ostrino vida 6/6 oz. 1,0. Dejanska razdalja je torej pri nor- malni ostrini vida enaka standardni razda- lji. Če npr. preiskovanec kot zadnjo pravilno prebere črko s standardno razdaljo deset metrov, je njegova ostrina vida 0,6 (6/10), saj jo je prebral šele pri šestih metrih (5, 8). V primeru refrakcijskih motenj refrakcijo najprej objektivno ocenimo z elektronskim refraktometrom, nato pa nadaljujemo z oceno ostrine vida na enak način s korek- cijo. Če bolniki že imajo očala, dioptrijo očal preverimo z lensmetrom in določimo ostri- no vida tudi z obstoječimi očali. Na ta način ugotovimo ustreznost očal za varno vključevanje v promet. Čeprav se od vseh vidnih funkcij naj- večjo pozornost posveča ostrini vida, ta ni zadosti za oceno vidne funkcije, potrebne za presojo varne vključitve v promet oz. večje verjetnosti povzročitve prometne nezgode ali nesreče (9). vidno polje Za ustrezno odzivanje na vidne dražljaje in varnost v prometu je pomemben tudi peri- ferni vid (10). Z njim poleg ceste, po kate- ri vozimo, zajamemo tudi vozila, ki vozijo na voznih pasovih vzporedno z nami, ter vse ostale aktivne in pasivne udeležence v pro- metu (11). Periferni vid (vidno polje) lahko okvir- no ocenimo s konfrontacijsko metodo, natančneje pa s perimetrijo (10). Konfron- tacijska metoda je za oceno vidnega polja pri oceni sposobnosti za vožnjo premalo natančna, zato se poslužujemo perimetri- je (11). Normalen razpon vidnega polja je približno 180° horizontalno in 130° verti- kalno (12). Globinski vid Z globinskim vidom izražamo sposobnost 3D vidnega zaznavanja. Pomembno je, da znamo v prometu pravilno oceniti, kako blizu ali daleč od nas so ostala vozila ali drugi udeleženci v prometu, pa tudi, s kak- šno hitrostjo se nam približujejo. Poznamo več vrst testov globinskega vida. Pri kan- didatih za voznike navadno uporabljamo metodo petih kvadratkov v petih vrstah, kjer mora preiskovanec pravilno oceniti, kate- ri od kvadratkov izstopa (6, 13). Barvni vid Z barvnim vidom izražamo sposobnost očesa za ločevanje barv oz. barvnih odten- kov. Za to so zadolžene čutnice mrežnice. Barvni vid v prometu je pomemben pred- vsem z vidika prepoznavanja cestnih zna- kov, barvnih signalov semaforjev in drugih pripomočkov za varnost v prometu. Po- sameznike z motnjami barvnega vida sicer pogosto prepoznamo že v otroštvu, vseeno pa se jih še vedno nekaj odkrije prav na pre- ventivnih zdravstvenih pregledih vida pred izdajo vozniškega dovoljenja (6, 13). Kontrastna občutljivost Kontrastna občutljivost je sposobnost očesa, da zaznava razlike v svetlosti med objekti in njihovim ozadjem. Pomembna je pri vožnji v mraku in ponoči (14). Še posebej velike teža- ve predstavlja razločevanje temnih predme- tov (npr. kolesarji v temnih oblačilih, rob ceste itd.) v temi in mraku (6, 14). S starostjo kon- trastna občutljivost hitro pada (14). Pri preverjanju ostrine vida uporablja- mo črne znake na beli podlagi (15). Pri pre- verjanju kontrastnega vida oz. kontrastne občutljivosti pa uporabljamo tabele z nara- ščajočim kontrastom črk sivih odtenkov, ki se čedalje bolj ločijo od podlage (6). Občutljivost na osvetlitev in zatemnitev Po izpostavitvi mrežnice zelo močnemu izvoru svetlobe je za prilagoditev potreben 103Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 103 določen čas. To izražamo kot občutljivost na osvetlitev in zatemnitev. V prometu je pojav pogost pri vožnji v temi in mraku, če pride do zaslepitve z žarometi ali pa odbo- ja svetlobe (6). Prilagoditev je pomembno zmanjšana pri starejših voznikih (14, 16). OČESNE BOLEZNI IN STaNJa, KI OGROŽaJO vaRNOST v PROMETU V največji meri se pojavljajo zaradi staro- sti in starosti pridruženih bolezni, pri mlaj- ših pa tudi neodvisno od starosti. Zaradi postopnega staranja prebivalstva in velikega deleža starejših v prometu to postaja čeda- lje večji izziv, zato mu je smiselno nameni- ti več pozornosti (9). Kratkovidnost Kratkovidnost je refraktivna napaka, pri kateri se svetlobni žarki pri odsotnosti akomodacije zbirajo pred mrežnico, name- sto na njej. To privede do neostrega vida na daljavo (17, 18). V prometu imajo kratko- vidne osebe težave predvsem z branjem napisov na cesti in spremljanjem prometa v daljavi. Za korekcijo kratkovidnosti so potrebna očala z bikonkavnimi (razpršilni- mi) lečami ali kontaktne leče (19). Daljnovidnost Daljnovidnost je refraktivna napaka, pri kateri se svetlobni žarki pri odsotnosti akomodacije zbirajo za mrežnico, namesto na njej. To lahko vodi v slabšo ostrino bliž- njih objektov (20, 21). V prometu imajo daljnovidne osebe težave predvsem z bra- njem napisov in oznak na armaturni plošči. Za korekcijo daljnovidnosti so potrebna očala z bikonveksnimi (zbiralnimi) lečami ali kontaktne leče (19). astigmatizem Astigmatizem je stanje, pri katerem zara- di neustrezne ukrivljenosti roženice in/ali leče prihaja do neenakomernega lomljenja svetlobnih žarkov, pri čemer slika na mrež- nici ni izostrena niti na blizu niti na daleč. Astigmatizem je lahko pridružen kratko- vidnosti, daljnovidnosti ali starostni daljno- vidnosti. Rešitev predstavljajo očala s toričnimi stekli ali kontaktne leče (22). Siva mrena Pri sivi mreni gre za skalitev očesne leče. Poznamo več vrst sive mrene, delimo jo tudi glede na starost pojavljanja in spremljajo- če bolezni. Zaradi skalitve leče pride do slab- še ostrine vida in kontrastne občutljivosti. Bolniki imajo težave tudi pri vožnji pono- či, saj jih zaradi odbijanja svetlobe zelo moti bleščanje (13, 23–25). Sivo mreno lahko zdravimo operativno. Operacije so zelo uspešne, bolniki pa so po posegih v večini primerov zelo zadovolj- ni (25). Glavkom Glavkom je skupina očesnih bolezni, za katere je značilna postopna okvara vlaken vidnega živca. Pogosto je povezan višjim očesnim tlakom, kar vodi do nepopravlji- vega zmanjšanja vidnega polja, lahko tudi slepote. Okvara vidnega živca običajno nastane zaradi postopnega propadanja gan- glijskih celic mrežnice, pri čemer je pomem- ben dejavnik tveganja višji očesni tlak. Glavkom se lahko pojavi tudi pri normalnem očesnem tlaku, kar je značilno za normo- tenzivni glavkom. V smernicah Evropskega združenja za glavkom (European Glaucoma Society, EGS) je poudarjeno, da sta zgodnje odkrivanje in ustrezno zdravljenje ključna za preprečevanje pomembne izgube vida (26). Osnovo zdravljenja predstavljajo zni- ževanje očesnega tlaka, redno spremljanje napredovanja bolezni ter posamezniku pri- lagojen pristop k zdravljenju, ki lahko vklju- čuje zdravila ter laserske ali kirurške pose- ge (26, 27). Diabetična retinopatija Diabetična retinopatija je vodilni vzrok izgube vida pri bolnikih, starih 25–74 let (28). Je mikroangiopatija in nastane kot zaplet 104 Miha Tavčar, Barbara Tratnik Jakljič, Martin Kurent vid in varnost v prometu mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 104 sladkorne bolezni (29). Delimo jo na dva gla- vna stadija – neproliferativno diabetično reti- nopatijo (NPDR) in proliferativno diabeti- čno retinopatijo (PDR). Med napredovanjem bolezni se lahko pojavi tudi diabetični makularni edem (DME). Hiperglikemija preko tvorbe reaktivnih kisikovih spojin (angl. reactive oxygen species, ROS) vodi do poškodbe žilne stene z izgubo pericitov in žilnih endotelnih celic, zato je v začetnih fazah najpomembnejša. Kasneje prihaja do zapiranja kapilar in s tem ishemije mrež- nice ter hipoksije, ki spodbuja izločanje žil- nega endotelnega rastnega dejavnika (angl. vascular endothelial growth factor, VEGF), ta pa spodbuja razrast novega žilja in povečano prepustnost žilja, kar vodi do DME. Novo žilje je nezrelo, krhko, propustno in pogo- sto krvavi, lahko prihaja tudi do krvavitev v steklovino. Značilnost, ki razlikuje med NDPR in PDR, je neovaskularizacija, tj. prisotnost novih nenormalnih žil v mrež- nici ali šarenici. Pojavi se šele pri PDR in kaže na napredovanje bolezni (28). Zelo pomembna dejavnika za potek bolezni sta trajanje in urejenost sladkorne bolezni (29). Bolezen je lahko dolgo časa asimptomatska, bolniki ponavadi opazijo spremembe šele, ko patološko dogajanje doseže rumeno pego ali pride do krvavitev v steklovino (28). Bolniki z diagnosticirano sladkorno bolez- nijo potrebujejo redne preventivne pregle- de v ambulantah za presejanje diabetične retinopatije (13, 16, 29). Terapevtskih mož- nosti je več in se razlikujejo glede na napre- dovalost bolezni. Pri bolnikih z NPDR brez DME je potreben skrben nadzor krvnega sladkorja, maščob in krvnega tlaka (29). Znotrajvitrealna aplikacija zaviralca žilne- ga endotelnega rastnega dejavnika (angl. anti-vascular endothelial growth factor, anti- -VEGF) in laserska fotokoagulacija mrežnice navadno nista potrebni, razen v primeru hude NPDR, ko se lahko odločimo za pan- retinalno lasersko fotokoagulacijo mrežnice. PDR in njene zaplete lahko zdravimo z zno- trajvitrealno aplikacijo anti-VEGF in korti- kosteroidov, lasersko fotokoagulacijo mrež- nice in vitrektomijo. DME zdravimo z anti- VEGF ali kortikosteroidi in lasersko foto- koagulacijo mrežnice, v redkih primerih tudi z vitrektomijo (28). Starostna degeneracija rumene pege Starostna degeneracija rumene pege (oz. makule; SDM) je kronična napredujoča bolezen mrežnice, ki prizadene rumeno pego. Povzroči propadanje paličnic in čep- nic, kar bolniki zaznajo kot postopno slab- šo ostrino vida. V razvitem svetu je eden najpogostejših vzrokov za slepoto (30). Ločimo dve glavni klinični obdobji bolezni – zgodnjo fazo neeksudativne degeneracije, pogosto imenovano suha SDM, in napre- dovalo fazo SDM. Napredovala SDM se nadalje deli na neneovaskularno obliko, znano kot geografska atrofija, in neova- skularno obliko, za katero je značilna maku- larna neovaskularizacija (28). V začetnih stopnjah je lahko brez izraženih simptomov, napredovale stopnje pa povzročajo slabšo ostrino vida. Pojavlja se pri starejših (30). Pomembno je redno spremljanje neneova- skularne oblike. Bolniki dobijo navodila, da morajo v primeru metamorfopsije ali izpa- dov vidnega polja čim prej opraviti pregled pri oftalmologu. Bolnikom se za zmanjša- nje tveganja za napredovanje bolezni pred- stavi možnost dodajanja mikrohranil k pre- hrani. Neovaskularno obliko SDM zdravimo z znotrajvitrealno aplikacijo anti-VEGF, s fotodinamično terapijo (t. i. hladni laser) ali redkeje z lasersko fotokoagulacijo (28). SMERNICE IN PRIPOROČILa Za OCENO vIDa Za vaRNOST v PROMETU  V Evropi uporabljamo priporočila evropske direktive 2009/113/EC (European Comission, EC; prej 2006/126/EC), ki narekujejo mini- malne standarde vidne funkcije za ustrezno varno vključevanje v promet. Posameznim državam so v pomoč pri oblikovanju lastnih 105Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 105 pravil in omejitev (31). Namen smernic je med drugim oblikovanje pravil, ki so pra- vična do bolnikov z okrnjenim vidom, hkra- ti pa še vedno omogočajo zadostno varnost vseh udeležencev v prometu (32). Tudi slo- venska Merila za ugotavljanje telesne in duševne zmožnosti za kandidate za voz- nike so osnovana na podlagi evropske direktive in se v skladu z njo stalno poso- dabljajo (31, 33, 34). Kljub evropskim pri- poročilom se zahteve med državami zelo razlikujejo, kar so v preglednem članku odlično prikazali tudi kolegi z Očesne klinike v Ljubljani. Težavo predstavlja osredotočanje zgolj na ostrino vida kot primarni označevalec presoje varnosti v pro- metu (35). Prav tako vidna funkcija ni edina pomembna funkcija v prometu; pomembne so še pozornost in ostale zaznavno-kogni- tivne funkcije (36). PREvENTIvNI PREGLEDI vIDa Za vaRNOST v PROMETU TER MERILa vIDa Za ZMOŽNOST vOŽNJE MOTORNIH vOZIL Posameznik pred vpisom v šolo vožnje in aktivno vključitvijo v promet po pravilih opravi preventivni zdravstveni pregled pri specialistu MDPŠ, ki med drugim vključuje tudi pregled vidne funkcije (5). Pregled pri oftalmologu je potreben v primeru očesnih bolezni, ki lahko vplivajo na zmožnost za vožnjo in zaradi katerih kandidat še ni bil pregledan pri oftalmologu, s predpisanimi očali ali lečami pa ne dosega zahtevanih meril in pogojev za vožnjo oz. če specialist MDPŠ iz drugih razlogov ne more preso- diti zmožnosti za vožnjo. Specialist MDPŠ lahko ugotavlja sposobnost za vožnjo tudi na podlagi usmerjenega izvida oftalmolo- ga (7, 34). Največ očesnih bolezni in stanj se odkrije ravno na preventivnih zdrav- stvenih pregledih, saj jih večina v začetnih stopnjah ne povzroča težav. Pregledi so torej pomembni tudi za njihovo zgodnje odkri- vanje (5). Na pregledu pred izdajo ali podaljša- njem zdravniškega spričevala specialist MDPŠ preveri za promet najpomembnejše vidne funkcije, in sicer ostrino vida, vidno polje, globinski vid, barvni vid in kontrastno občutljivost. V nadaljevanju se merila razli- kujejo, odvisno od tega, ali je bodoči kan- didat voznik prve ali druge skupine. V prvo skupino spadajo kandidati za voznike in voz- niki kategorij A, A1, A2, AM, B, B1 in BE, F in G. V drugo skupino so razvrščeni kan- didati za voznike in vozniki kategorij C, CE, C1, C1E, DE, D1, D, D1E (34, 37). Merila za posamezne skupine so navedena v tabeli 1. Vozniku prve skupine se izjemoma lahko izda zdravniško spričevalo, tudi če ne izpol- njuje pogojev, ki veljajo za ostrino vida ali vidno polje, če zmožnost presodi specialist MDPŠ s pomočjo usmerjenega izvida oftal- mologa, pri katerem se kandidat redno spremlja, ter je uspešno opravil praktični preizkus vožnje (38). Treba je dokazati, da voznik nima nobene druge okvare vidnih funkcij, vključno z bleščanjem, kontrastno občutljivostjo in vidom v slabi svetlobi (31). Prisotnost in stanje očesnih bolezni lahko narekuje tudi pogostost pregledov za podaljšanje vozniškega dovoljenja (7). Prisotnost refrakcijske okvare, ki je dobro korigirana in voznik korekcijo dobro pre- naša, ni več razlog za časovno omejitev veljavnosti zdravniškega spričevala. Voznik mora v tem primeru sam skrbeti za redne preglede pri oftalmologu, pregledi za podaljšanje vozniškega dovoljenja pa niso potrebni. Pri drugih očesnih bolezni, ki so napredujoče in lahko predstavljajo nevar- nost za varno udeležbo v prometu ob poslabšanju, so potrebni pregledi za podalj- šanje vozniškega dovoljenja (33). Neodvisno od zakonodajnih okvirov predpisane veljavnosti vozniškega dovo- ljenja so po 40. letu priporočeni pogostej- ši preventivni pregledi vida pri oftalmologu, ker je največ okvar vida povezanih ravno s staranjem (39). 106 Miha Tavčar, Barbara Tratnik Jakljič, Martin Kurent vid in varnost v prometu mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 106 107Med Razgl. 2025; 64 (1): Tabela 1. Merila vida za zmožnost vožnje motornih vozil voznikov skupin ena in dve. Povzeto po Merilih za ugotavljanje telesne in duševne zmožnosti za kandidate za voznike in voznike iz Pravilnika o zdravstvenih pogojih voznikov motornih vozil (33). OV – ostrina vida, VP – vidno polje, D – dioptrija, MDPŠ – medicina dela, prometa in športa. voznik skupine ena voznik skupine dva Binokularna OV vsaj 0,5; če uporablja obe očesi hkrati • vsaj 0,8 na boljšem očesu, *po potrebi • vsaj 0,1 na slabšem očesu, s korekcijskimi • če se za doseganje teh dveh vrednosti očali ali lečami uporabljajo korektivne leče, je treba minimalno OV doseči s korekcijo z očali z močjo, ki ne presega plus 8 D (pri tem se sfera in cilinder seštevata) ali s pomočjo kontaktnih leč, pri čemer mora bolnik korekcijo dobro prenašati VP • 120º horizontalno, • vsaj 160º horizontalno, • podaljšanje vsaj 50º levo in desno • podaljšanje vsaj 70º v levo in desno (skupno vsaj 120º) ter 20º navzgor (skupaj vsaj 160º) ter 30º navzgor in navzdol, in navzdol, • v polmeru osrednjih 20º ne sme imeti • v polmeru osrednjih 30º ne sme imeti pomembnih izpadov pomembnih izpadov Očesne bolezni brez; razen če sposobnost za vožnjo brez; razen če sposobnost za vožnjo presodi specialist MDPŠ s pomočjo izvida presodi specialist MDPŠ s pomočjo izvida oftalmologa, pri katerem se kandidata oftalmologa, pri katerem se kandidata redno spremlja redno spremlja Monokularni vid vožnja se dovoli, če sposobnost za vožnjo vožnja z monokularnim vidom ni dovoljena; ugotovi specialist MDPŠ ob izpolnjevanju voznik mora imeti OV vsaj 0,8 na boljšem naslednjih pogojev: očesu in 0,1 na slabšem; če ima korekcijo, • OV vsaj 0,5, jo mora dosegati z očali, in ne presega • VP očesa ustreza zgoraj omenjenim moči plus 8 D, ali s kontaktnimi lečami; merilom za VP, gibljivost oči mora biti normalna; kandidatu, • normalna gibljivost zrkla, ki je utrpel precejšnjo izgubo vida na eno • ni nistagmusa in oko, se prepove vožnja motornih vozil za • oftalmolog, pri katerem se kandidat vsaj šest mesecev; po tem času mora spremlja, je ocenil, da monokularni oftalmolog oceniti, ali je pri bolniku že vid obstaja dovolj dolgo, da je bila prišlo do ustrezne prilagoditve mogoča prilagoditev; kandidatu, pri katerem se je pred kratkim razvila diplopija ali funkcionalna izguba vida na eno oko, se prepove vožnja motornih vozil za vsaj šest mesecev; po tem času mora oftalmolog oceniti, ali se je bolnik že privadil na monokularni vid in ali sta OV in VP ustrezna Gibljivost zrkel pri binokularnem gledanju pri gibljivost mora biti normalna, brez in škiljenje konkomitantnem in paralitičnem prisotnosti škiljenja (dovoljeno ni niti škiljenju ne sme imeti dvojnih slik periodično škiljenje); ob prisotni diplopiji v centralnem delu VP, ko je glava ne izpolnjuje pogojev za izdajo vozniškega v primarni drži dovoljenja Kontrastna / če je dokazana motnja kontrastne občutljivost občutljivosti, ne izpolnjuje pogojev za izdajo vozniškega dovoljenja; motnjo specialist MDPŠ ugotovi s pomočjo oftalmologa Druge zahteve / ob prisotnosti devteranopije, devteranomalije ali protanomalije mora biti bolnik s svojim stanjem seznanjen mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 107 POSEBNE OMEJITvE IN PRILaGODITvE Za vOŽNJO Pri bolnikih, ki zgolj mejno dosegajo zgoraj opisana merila za zmožnost vožnje motor- nih vozil, je na voljo več prilagoditev in pomagal (40). V Sloveniji za zdaj uporablja- mo samo kontaktne leče in korekcijska očala. Če gre pri kandidatu za voznika motornega vozila za mejno področje oz. neizpolnjeva- nje kriterijev za vid, ocenijo zmožnost za vož- njo v skladu z zakonodajo specialist MDPŠ, oftalmolog in inštruktor vožnje. Na podla- gi rezultatov podajo omejitve, npr. glede kra- jevnega področja vožnje ali vožnje podnevi, s ciljem ohranjanja mobilnosti posamezni- ka in prometne varnosti (34). Večina omeji- tev in prilagoditev, ki se uporabljajo, so iz drugih razlogov. To so npr. prilagoditev vozila invalidom ter osebam z zmanjšanimi psihomotoričnimi sposobnostmi zaradi bole- zni, poškodbe ali staranja (41). ZaKLJUČEK V promet se aktivno vključuje čedalje več oseb, za varno vključevanje pa je vid ena izmed najpomembnejših funkcij. Zato je skrbno pregledovanje vidne funkcije in spremljanje ob že obstoječih očesnih bolez- nih ali okvarah nadvse pomembno. Prav tako je v prometu čedalje več starejših oseb, pri katerih vid pogosto peša. Usmerjanje pozor- nosti v to področje je torej en izmed ključ- nih dejavnikov za varnost v prometu. Ne smemo pa pozabiti, da za ustrezno varnost v prometu ni pomembna le vidna funkci- ja, marveč tudi celostno telesno in duševno zdravje, ustrezno znanje in izkušnje vozni- ka, primerna infrastruktura, ustrezno obna- šanje v prometu in zadosten nadzor nad pro- metom s strani pristojnih organov. 108 Miha Tavčar, Barbara Tratnik Jakljič, Martin Kurent vid in varnost v prometu mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 108 LITERaTURa 1. Charman WN. Vision and driving - A literature review and commentary. Ophthalmic Physiol Opt. 1997; 17 (5): 371–91. 2. Eurostat: One car for every two people living in the EU in 2020 [internet]. Luxembourg: Eurostat; c2022 [citirano 2023 Feb 11]. Dosegljivo na: https://ec.europa.eu/eurostat/web/products-eurostat-news/-/ddn-20220727-1 3. Wood JM, Black AA, Dingle K, et al. Impact of vision disorders and vision impairment on motor vehicle crash risk and on-road driving performance: A systematic review. Acta Ophthalmol. 2022; 100 (2): e339–67. doi: 10.1111/aos.14908 4. Kim S, Sivangula P. Toward safe and confident silver drivers: Interview study investigating older adults’ driving practices. JMIR Aging. 2024; 7: e57402. doi: 10.2196/57402 5. Bilban M, Zupan A, eds. Ocenjevanje sposobnosti za vožnjo avtomobila. Ljubljana: Univerzitetni rehabilitacijski inštitut-Soča, Zavod za varstvo pri delu; 2014. 6. Owsley C, McGwin G. Vision and driving. Vision Res. 2010; 50 (23): 2348–61. doi: 10.1016/j.visres.2010.05.021 7. Brovet Zupančič I. Ocenjevanje funkcij vida po pravilniku o zdravstvenih pogojih voznikov motornih vozil- predlog popravkov. In: Zupan A, Bilban M, eds. Ocenjevanje sposobnosti za vožnjo avtomobila. Ljubljana: Univerzitetni rehabilitacijski inštitut-Soča, Zavod za varstvo pri delu; 2014. p. 199–208. 8. Kaido M. Functional visual acuity. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018; 59 (14): DES29–35. doi: 10.1167/iovs 9. Thorslund B, Strand N. Vision measurability and its impact on safe driving – A literature review. SJOVS. 2016; 9 (1): 1–9. doi: 10.5384/SJOVS.vol9i1p1 10. Coeckelbergh TRM, Brouwer WH, Cornelissen FW, et al. Predicting practical fitness to drive in drivers with visual field defects caused by ocular pathology. Hum Factors. 2004; 46 (4): 748–60. doi: 10.1518/hfes.46.4.748.56818 11. Wolfe B, Dobres J, Rosenholtz R, et al. More than the useful field: Considering peripheral vision in driving. Appl Ergon. 2017; 65: 316–25. doi: 10.1016/j.apergo.2017.07.009 12. Petzold A, Plant GT. Central and paracentral visual field defects and driving abilities. Ophthalmologica. 2005; 219 (4): 191–201. doi: 10.1159/000085727 13. Owsley C, McGwin G. Vision impairment and driving. Surv Ophthalmol. 1999; 43 (6): 535–50. doi: 10.1016/s0039- 6257(99)00035-1 14. Kimlin JA, Black AA, Wood JM. Older drivers’ self-reported vision-related night-driving difficulties and night- driving performance. Acta Ophthalmol. 2020; 98 (4): e513–9. doi: 10.1111/aos.14311 15. Jones PR, Ungewiss J, Eichinger P, et al. Contrast sensitivity and night driving in older people: Quantifying the relationship between visual acuity, contrast sensitivity, and hazard detection distance in a night-time driving simulator. Front Hum Neurosci. 2022; 16: 914459 doi: 10.3389/fnhum.2022.914459 16. Rubin GS, Roche KB, Prasada-Rao P, et al. Visual impairment and disability in older adults. Optom Vis Sci. 1994; 71 (12): 750–60. doi: 10.1097/00006324-199412000-00005 17. Baird PN, Saw SM, Lanca C, et al. Myopia. Nat Rev Dis Primers. 2020; 6 (1): 99. doi: 10.1038/s41572-020-00231-4 18. Ostrow GI, Kirkeby L, March de Ribot F, et al. Myopia [internet]. San Francisco: American Academy of Ophtalmology; c2023 [citirano 2024 Oct 17]. Dosegljivo na: https://eyewiki.org/Myopia 19. Dakroub M, Boueiri M, Al-Haddad C. A review of driving and binocularity. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2022; 59 (1): 6–12. doi: 10.3928/01913913-20210518-02 20. Strong S. Chapter 15 – Imaging the eye and measuring refractive error. In: Strong S, ed. Introduction to Visual Optics. Amsterdam: Elsevier; 2024. p. 139–48. doi: 10.1016/C2020-0-02795-7 21. Grigorian PA, Carpenter N, Saad A. Hyperopia [internet]. San Francisco: American Academy of Ophtalmology; c2024 [citirano 2024 Oct 17]. Dosegljivo na: https://eyewiki.org/Hyperopia 22. Black AA, Wood JM, Colorado LH, et al. The impact of uncorrected astigmatism on night driving performance. Ophthalmic Physiol Opt. 2019; 39 (5): 350–7. doi: 10.1111/opo.12634 23. McGwin G, Chapman V, Owsley C. Visual risk factors for driving difficulty among older drivers. Accid Anal Prev. 2000; 32 (6): 735–44. doi: 10.1016/s0001-4575(99)00123-2 24. Gruber N, Mosimann UP, Müri RM, et al. Vision and night driving abilities of elderly drivers. Traffic Inj Prev. 2013; 14 (5): 477–85. doi: 10.1080/15389588.2012.727510 25. Munton G. Cataract and driving. Br J Ophthalmol. 1997; 81 (1): 3–4. doi: 10.1136/bjo.81.1.3 26. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th ed. Br J Ophthalmol. 2021; 105 (Suppl 1): 1–169. doi:10.1136/bjophthalmol-2021-egsguidelines 109Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 109 27. Kübler TC, Kasneci E, Rosenstiel W, et al. Driving with glaucoma: Task performance and gaze movements. Optom Vis Sci. 2015; 92 (11): 1037–46. doi: 10.1097/OPX.0000000000000702 28. Kim SJ, Recchia FM, Fawzi A, et al. Retina and vitreous. In: McCannel CA, ed. Basic and clinical science course. 2023rd–2024th ed. San Francisco: American Academy of Ophthalmology; 2023. p. 1–528. 29. Fung TH, Patel B, Wilmot EG, et al. Diabetic retinopathy for the non-ophthalmologist. Clin Med (Lond). 2022; 22 (2): 112–6. doi: 10.7861/clinmed.2021-0792 30. Fleckenstein M, Schmitz-Valckenberg S, Chakravarthy U. Age-related macular degeneration: A  review. JAMA. 2024; 331 (2): 147–57. doi: 10.1001/jama.2023.26074 31. European Commission. Commission Directive 2009/113/EC of 25 August 2009 amending Directive 2006/126/EC of the European Parliament and of the Council on driving licences. Official Journal of the European Union. 2009; L223: 31–5. 32. Wood JM, Black AA. Ocular disease and driving. Clin Exp Optom. 2016; 99 (5): 395–401. doi: 10.1111/cxo.12391 33. Pravilnik o spremembah in dopolnitvi Pravilnika o zdravstvenih pogojih voznikov motornih vozil. Uradni list RS št. 17/2022; p. 878. 34. Pravilnik o zdravstvenih pogojih voznikov motornih vozil. Uradni list RS št. 14/18 in 17/22. 35. Kobal N, Hawlina M. Comparison of visual requirements and regulations for obtaining a driving license in dif- ferent European countries and some open questions on their adequacy. Front Hum Neurosci. 2022; 16: 927712. doi: 10.3389/fnhum.2022.927712 36. Anderson DE, Ghate DA, Rizzo M. Vision, attention, and driving. Handb Clin Neurol. 2021. 178: 337–60. doi: 10.1016/B978-0-12-821377-3.00017-9 37. Globočnik Petrovič M, Kosec D, Vidović Valentinčič N, et al., eds. Očesne bolezni in delazmožnost: Izbrana poglavja iz oftalmologije: Ješetov dan. Ljubljana: Univerzitetni klinični center, Očesna klinika; 2020. 38. Uradni list RS: Merila za ugotavljanje telesne in duševne zmožnosti za kandidate za voznike in voznike [internet]. c2023 [citirano 2023 Feb 13]. Dosegljivo na: https://www.uradni-list.si/files/RS_-2011-047-02201-OB~P001- 0000.PDF 39. Bilban M. Vozniška zmožnost v starejših letih. In: Zupan A, Bilban M, eds. Ocenjevanje sposobnosti za vožn- jo avtomobila. Ljubljana: Univerzitetni rehabilitacijski inštitut-Soča, Zavod za varstvo pri delu; 2014. p. 161–78. 40. Shah P, Schwartz SG, Gartner S, et. al. Low vision services: A practical guide for the clinician. Ther Adv Ophthalmol. 2018; 10: 2515841418776264. doi:10.1177/2515841418776264 41. Pravilnik o tehničnih pripomočkih in prilagoditvi vozila. Ministrstvo za delo, družino, socialne zadeve in enake možnosti. Uradni list RS, št. 71/14, 37/17, 57/18 in 58/22. Prispelo 7. 11. 2024 110 Miha Tavčar, Barbara Tratnik Jakljič, Martin Kurent vid in varnost v prometu mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 110 1 Katarina Skubec Moćić, dr. med., Zdravstveni dom Celje, Gregorčičeva ulica 5, 3000 Celje; katarina.skubec@zd-celje.si 2 Breda Barbič Žagar, dr. med. Krka, d.d., Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto 111Med Razgl. 2025; 64 (1): 111–20 • doi: 10.61300/MR6401aa3 • Raziskovalni članek Katarina Skubec Moćić1, Breda Barbič Žagar2 Zdravljenje bolečine s šibkimi opioidnimi analgetiki s podaljšanim sproščanjem v ambulanti družinske medicine Treatment of Pain Using Mild Opioid Drugs with Prolonged Release in Outpatient Clinic’s IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: kronična bolečina, zdravljenje bolečine, šibki opioidni analgetiki IZHODIŠČA. Bolečina je po vsem svetu najpogostejši razlog za posvet z zdravnikom in en glavnih vzrokov invalidnosti. Ocenjuje se, da 40–60 % bolnikov s kronično bolečino ni ustre- zno zdravljenih. Za zdravljenje stalne srednje močne do močne bolečine se priporoča jema- nje dolgodelujočih šibkih opioidnih analgetikov, za lajšanje prebijajoče bolečine pa dodatno še jemanje kratkodelujočih opioidnih anagletikov. Namen te raziskave je bil pridobiti podatke o tem, pri katerih vrstah in trajanju bolečine, prisotnosti pridruženih bolezni ter ne- uspešnosti morebitnega predhodnega protibolečinskega zdravljenja se specialisti družinske me-dicine odločajo za zdravljenje bolečine s šibkim opioidnim analgetikom s podaljšanim sproščanjem. METODE. V opazovalni večcentrični epidemiološki raziskavi so sodelovali 103 raziskovalci iz različnih slovenskih zdravstvenih ustanov, ki so skupno vključili 893 bolni- kov (preiskovancev). Za vsakega bolnika je bil predviden enkraten zajem podatkov. Poleg demo- grafskih podatkov se je zbiralo podatke o: predhodnem protibolečinskem zdravljenju, jako- sti, trajanju ter vrsti bolečine, pridruženih boleznih oz. dejavnikih tveganja za nekatere bolezni pri bolnikih, ki so jim uvedli zdravljenje s šibkim opioidnim analgetikom s podaljšanim sproš- čanjem; in številu bolnikov, ki so pred zajemom podatkov bolečino občutili ponoči. Pri uved- bi zdravljenja s šibkim opioidnim analgetikom s podaljšanim sproščanjem se je spremljalo, kakšna sta povprečno predpisano trajanje zdravljenja in povprečni predpisani odmerek ter katero je drugo najpogostejše sočasno analgetično zdravljenje. REZULTATI. Specialisti dru- žinske medicine so šibek opioidni analgetik s podaljšanim sproščanjem za zdravljenje sred- nje močne do močne bolečine najpogosteje predpisali bolnikom, starim 60–80 let, ter tistim, ki so imeli poleg bolečine še druga obolenja ali dejavnike tveganja za nekatere bolezni, pred- vsem srčno-žilne in bolezni prebavil ali sladkorno bolezen. Med bolniki, ki so občutili bole- čino in so jim predpisali zdravljenje, je prevladovala bolečina v križu ali mišično-skeletna bolečina zaradi drugih vzrokov, sledile so bolečina po poškodbi, nevropatska bolečina, bole- čina zaradi rakavega obolenja, revmatska bolečina in druge. Skoraj vsem bolnikom (99 %) so predpisali kombinacijo tramadola in paracetamola s podaljšanim sproščanjem v jakosti 75mg/650mg. Večina (74%) je jemala dnevni odmerek po 150mg/1300mg oz. dve tableti na dan, prevladovalo pa je priporočeno trajanje zdravljenja, to je en teden ali več. RAZPRAVA. Stalen nadzor bazalne bolečine in nadzor bolečine ponoči sta se izkazala kot najpomembnejša razloga za uvedbo zdravljenja s šibkim opioidnim analgetikom s podaljšanim sproščanjem. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 111 aBSTRaCT KEY WORDS: chronic pain, pain treatment, mild opioids BACKGROUND. Pain is the most common reason for seeking medical consultation world- wide and one of the leading causes of disability. It is estimated that 40–60% of patients with chronic pain are not adequately treated. Effective pain management depends on the duration of analgesia and the regular intake of medication, which helps maintain a con- sistent level of active substances in the body and prevents pain recurrence. For the treat- ment of persistent moderate to severe pain, the use of long-acting weak opioids is recommended, while short-acting opioids are additionally used for breakthrough pain relief. This study aimed to gather data on when a family medicine specialist decides to initiate pain treatment with a prolonged-release weak opioid, considering the type and duration of pain, the patient’s comorbidities, and the effectiveness of any previous pain treatment. METHODS. This observational, multicenter epidemiological study involved 103 researchers from various Slovenian research centers, that examined a total of 893 patients. For each patient, a one-time data collection was planned. In addition to demo- graphic data, we also examined the proportion of patients who had previously received pain treatment, the average intensity and duration of pain, and the most common types of pain. We also investigated which comorbidities or risk factors were present in patients who were prescribed a prolonged-release weak opioid and what percentage of patients experienced night-time pain before data collection. When initiating treatment with a pro- longed-release weak opioid, we monitored the average prescribed treatment duration, the average prescribed dose, and the second most common concurrent pain treatment. RESULTS. Family medicine specialists most frequently prescribed prolonged-release weak opioids for the treatment of moderate to severe pain in patients aged 60–80 years, par- ticularly those with comorbidities or risk factors for certain diseases, especially cardio- vascular and gastrointestinal diseases or diabetes. Among patients experiencing pain and receiving treatment, lower back pain or musculoskeletal pain of other origins was the most common, followed by post-injury pain, neuropathic pain, cancer-related pain, rheumat- ic pain, and others. Almost all patients (99%) were prescribed a combination of prolonged- release tramadol and paracetamol at a strength of 75 mg/650 mg. The majority (74%) took a daily dose of 150 mg/1300 mg (two tablets per day), with the recommended treatment duration being one week or longer. DISCUSSION. Researchers identified continuous con- trol of baseline pain and night-time pain management as the most important reasons for initiating treatment with a prolonged-release weak opioid. 112 Katarina Skubec Moćić, Breda Barbič Žagar Zdravljenje bolečine s šibkimi opioidnimi analgetiki… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 112 IZHODIšČa  Bolečina je po vsem svetu najpogostejši razlog za posvet z zdravnikom in eden glavnih vzrokov za invalidnosti (1). Kronična bolečina predstavlja veliko osebno in ekonomsko breme, saj po podat- kih nekaterih raziskav za njo trpi več kot 30 % ljudi po vsem svetu. V primerjavi z akutno bolečino, ki se pojavi nenadoma in je praviloma kratkotrajna, je kronična dol- gotrajna (traja vsaj tri mesece) in jo je naj- bolje obravnavati kot samostojno bolezen. Ocenjuje se, da 40–60 % bolnikov s kroni- čno bolečino ni ustrezno zdravljenih, prav tako je neustrezno zdravljena akutna bole- čina pri različnih bolezenskih stanjih. Biopsihosocialni model kronične bolečine njene fizične simptome predstavlja kot pre- plet bioloških, psiholoških in socialnih dejav- nikov. Bolečina lahko povzroča psihološko stisko in težave s spanjem. Če jo obvladuje- mo, pozitivno vplivamo na kakovost življe- nja (1, 2). Ključno je, da zagotavljamo trajno analgezijo – redno jemanje zdravila zagotav- lja njegovo stalno raven v telesu, kar je ključ- nega pomena pri vzdrževanju primerne stopnje analgezije. Za zdravljenje stalne srednje močne do močne bolečine se pripo- roča jemanje dolgodelujočih šibkih opioid- nih analgetikov, za lajšanje prebijajoče bole- čine pa po potrebi dodatno še kratkodelujoče opioidne analgetike (3). METODE V raziskavo so bili vključeni 903 bolniki, starejši od 18 let, s srednje močno do močno bolečino, ki so bili v skladu z redno klinično prakso in povzetkom glavnih zna- čilnosti zdravila primerni za uvedbo zdrav- ljenja s šibkim opioidnim analgetikom s podaljšanim sproščanjem. Zaradi nepo- polnih podatkov je bilo na koncu v raziskavo vključenih 893 bolnikov. Za vsakega bolnika je bil predviden enkraten zajem podatkov, zbirali smo le tiste podatke, ki so bili klju- čni za epidemiološko raziskavo in v skladu z redno klinično prakso zdravljenja srednje močne do močne bolečine. Prvi bolnik je bil v raziskavo vključen 27. marca 2023, zad- nji je raziskavo zaključil 14. decembra 2023. Zbirali smo demografske podatke (spol, starost) ter podatke o diagnozi in zdravlje- nju. Zanimalo nas je, kakšen je delež bol- nikov, ki so že prejemali analgetike, kakšni sta povprečna jakost in trajanje bolečine ter katere vrste bolečine so najpogostejše. Pri uvedbi zdravljenja s šibkim opioidnim anal- getikom s podaljšanim sproščanjem smo spremljali, kakšna sta povprečno predpisano trajanje zdravljenja in povprečni predpisa- ni odmerek ter katero je drugo najpogo- stejše sočasno protibolečinsko zdravljenje. Zanimalo nas je tudi, kateri so najpo- gostejši razlogi za uvedbo zdravljenja s šib- kim opioidnim analgetikom s podaljšanim sproščanjem, kakšen je delež bolnikov, ki so bolečino pred uvedbo zdravljenja občuti- li tudi ponoči, ter kateri so najpogostejši dejavniki tveganja za različne bolezni oz. katere pridružene bolezni imajo bolniki, ki so jim predpisali zdravljenje s šibkim opioidnim analgetikom s podaljšanim sproščanjem. Za raziskavo je Komisija Republike Slovenije za medicinsko etiko 24. januar- ja 2023 izdala pozitivno mnenje, odobritev vodi pod številko 0120-452/2022/5. Javna agencija za zdravila in medicinske pripo- močke je pozitivno mnenje za začetek razi- skave podala 31. januarja 2023. REZULTaTI  Povprečna starost bolnikov je bila 66,3 leta – najstarejši bolnik je bil star 99 let, najmlaj- ši pa 18 let. Prevladovale so ženske, ki jih je bilo 550 (61,6%), moških pa 343 (38,4%). Pri skoraj polovici bolnikov je bolečina trajala več kot tri mesece, pri petini od enega do treh mesecev in pri petini od enega do štirih tednov. Najmanj je bilo bol- nikov, pri katerih je bolečina trajala manj kot en teden. Za enega bolnika tega podatka ni bilo. Podatki o trajanju bolečine so natan- čneje prikazani na sliki 1. 113Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 113 114 Katarina Skubec Moćić, Breda Barbič Žagar Zdravljenje bolečine s šibkimi opioidnimi analgetiki… 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 1 do 7 dni od 1 do 4 tedne od 1 do 3 mesece več kot 3 mesece trajanje bolečine š te v il o b o ln ik o v 0 10,8 % 20,2 % 20,3 % 48,7 % Slika 1. Število (delež) bolnikov glede na trajanje bolečine. fibromialgija bolečina po okužbi glavobol bolečina v trebušni votlini artroza bolečina zaradi različnih vzrokov (mešana bolečina) bolečina zaradi poškodbe mehkih tkiv revmatska bolečina pooperativna bolečina bolečina zaradi rakavega obolenja nevropatska bolečina bolečina po poškodbi mišično-skeletna bolečina zaradi drugih vzrokov bolečina v križu 0 50 100 150 200 2 05 300 350 400 število bolnikov 0,2 % 0,3 % 0,3 % 0,3 % 0,7 % 0,9 % 1,3 % 3,2 % 3,4 % 4,1 % 7,8 % 8,3 % 29,8 % 39,2 % Slika 2. Število (delež) bolnikov glede na vrsto bolečine. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 114 Prevladovali sta dve vrsti bolečine, in sicer bolečina v križu, ki je bila prisotna pri 350 (39,2 %) bolnikih, in mišično-skeletna bolečina zaradi drugih vzrokov, ki je bila pri- sotna pri 266 (29,8 %) bolnikih. Bolečina po poškodbi je bila prisotna pri 74 (8,3 %) bolnikih, nevropatska pri 70 (7,8 %) bolni- kih, bolečina zaradi rakavega obolenja pri 37 (4,1 %) bolnikih, pooperativna pri 30 (3,4%) bolnikih in revmatska pri 29 (3,2 %) bolnikih. Delež bolnikov z bolečino zaradi poškodbe mehkih tkiv, različnih vzrokov (mešana bolečina), artroze, po okužbi ter z glavobolom, bolečino v trebuhu in fibro- mialgijo je bil majhen (slika 2). Povprečna jakost bolečine, ocenjena po vizualni analogni lestvici (0–10), je bila 7,2, najnižja je bila 3 in najvišja 10. Večina bolnikov, kar 788 (88,2 %), je bolečino občutilo tudi ponoči. Dve tretjini (592) bolnikov sta imeli pridružene dejavnike tveganja za nekate- re bolezni ali bolezenska stanja (slika 3), en bolnik je seveda lahko imel več različnih. Srčno-žilne bolezni ali povečano tveganje zanje je imelo kar 482 (81,4 %) bolnikov, sladkorno bolezen 167 (28,2 %), gastro- intestinalne bolezni ali povečano tveganje zanje 161 bolnikov (27,2 %), zmanjšano ledvično delovanje sta imela 102 (17,2 %) bolnika, osteoporozo jih je imelo 11 (1,9 %), bolezni dihal 8 (1,4 %), rakava obolenja 8 (1,4%), bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva 7 (1,2 %), duševne in vedenjske motnje 7 (1,2 %) ter bolezni živčevja 6 (1,0 %) bolnikov. Bolezni krvi in 115Med Razgl. 2025; 64 (1): 100 200 300 400 500 600 povečano tveganje za srčno-žilne bolezni ali že prisotna bolezen sladkorna bolezen povečano tveganje za gastrointestinalne bolezni ali že prisotna bolezen zmanjšano ledvično delovanje drugi dejavniki tveganja za nekatere bolezni ali druga bolezenska stanja š te vi lo b o ln ik o v 0 81,4 % 28,2 % 27,2 % 17,2 % 10,7 % Slika 3. Število bolnikov glede na pridružene dejavnike tveganja za nekatere bolezni ali bolezenska stanja, vsak je seveda lahko imel več različnih. Kategorije z majhnimi deleži so združene pod stolpcem drugi dejav- niki tveganja za nekatere bolezni ali druga bolezenska stanja. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 115 kostnega mozga je imelo 5 (0,8%) bolnikov, bolezni ščitnice 3 (0,5 %) in luskavico 2 (0,3%). Bolnikov z drugimi boleznimi, ki jih nismo mogli uvrstiti v nobeno od navede- nih kategorij, je bilo 6 (1,0 %). Večina bolnikov, kar 836 (93,6%), je pred- hodno jemalo analgetike – zdravila brez recep- ta je jemalo 201 (24%) bolnikov, 818 (97,8%) pa jih je jemalo zdravila na recept. Vsak je seveda lahko jemal kombinacijo obojega. Bolniki, ki so jemali analgetik na recept, so se najpogosteje predhodno zdravili z natrijevim metamizolatom, takih je bilo kar 347 (42,5 %). S kombinacijo paracetamola in tramadola se je predhodno zdravilo 261 (31,9 %) bolnikov, s paracetamolom pa 248 (30,4 %) bolnikov. Na sliki 4 je prikazano, koliko bolnikov in v kolikšnem deležu se je predhodno zdravilo s katero učinkovino. Bolniki, ki so se predhodno zdravili s kombinacijo tramadola in paracetamola, 116 Katarina Skubec Moćić, Breda Barbič Žagar Zdravljenje bolečine s šibkimi opioidnimi analgetiki… so povprečno jemali odmerek po 122,86mg/ 1064,79 mg povprečno 2,87-krat na dan. Večina, kar 209 (80,1 %) bolnikov, je jema- lo po 37,5 mg/325 mg trikrat na dan, 48 (18,4 %) bolnikov pa po 75 mg/650 mg dva- krat na dan. Za 4 bolnike ni tega podatka. Kar 884 (99 %) bolnikom so v nadalje- vanju zdravljenja predpisali kombinacijo tramadola in paracetamola v odmerku 75 mg/650 mg s podaljšanim sproščanjem. Za enega bolnika ni podatka o zdravljenju. Povprečno predpisano število odmerkov na dan je bilo 1,9 v povprečnem odmerku po 143,2 mg/1241,2 mg. Pri 735 (83 %) bol- nikih je bilo povprečno predpisano trajanje zdravljenja 30,6 dneva. Jemanje po potre- bi so priporočili 149 (17 %) bolnikom. Večini (78,1%) bolnikov so predpisali en teden, 35,6 % bolnikov pa en, dva ali tri mesece. Le 5 % bolnikov so predpisali tra- janje zdravljenja manj kot en teden (tabela 1). drugo celekoksib tapentadol tizanidin gabapentin meloksikam duloksetin ketoprofen etorikoksib tramadol pregabalin ibuprofen diklofenak naproksen paracetamol tramadol in paracetamol natrijev metamizolat 0 50 100 150 200 2 05 300 350 400 število bolnikov 0,7 % 0,2 % 0,7 % 1,0 % 1,0 % 1,3 % 2,7 % 2,9 % 3,8 % 3,9 % 4,5 % 13,1 % 15,7 % 20,1 % 30,4 % 31,9 % 42,5 % p re d h o d n o z d ra vl je n je z a n a lg e ti k i n a r e ce p t Slika 4. Število bolnikov glede na predhodno zdravljenje z analgetiki na recept. Sočasno so lahko jemali več analgetikov. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 116 Več kot polovici, 474 (53,1%) bolnikom, ki so jim ob zajemu podatkov predpisali zdravljenje s šibkim opioidnim analgetikom s podaljšanim sproščanjem, so sočasno predpisali vsaj še en analgetik. Z natrijevim metamizolatom se je zdravilo 258 (54,4 %) bolnikov, z zdravili iz skupine nesteroidnih protivnetnih zdravil pa 201 (42,4 %) bolnik, in sicer z naproksenom (66 bolnikov; 13,9 %), ibuprofenom (54 bolnikov; 11,4 %), diklofenakom (49 bolnikov; 10,3 %), etori- koksibom (14 bolnikov; 3,0 %), ketoprofe- nom (12 bolnikov; 2,5 %) in meloksikamom (7 bolnikov; 1,5 %). Manjši je bil delež bol- nikov, ki so jemali pregabalin (34 bolnikov; 7,2 %), paracetamol (30 bolnikov; 6,3 %), duloksetin (18 bolnikov; 3,8 %), kombina- cijo paracetamola in tramadola (13 bolni- kov; 2,7 %), tizanidin (12 bolnikov; 2,5 %), gabapentin (7 bolnikov; 1,5 %) in naratrip- tan (3 bolniki; 0,6 %). Bolnikov, ki so jema- li druge učinkovine, je bilo malo (slika 5). Zdravniki so med razlogi za zdravljenje s šibkim opioidnim analgetikom s podalj- šanim sproščanjem lahko izbrali enostavnejši režim odmerjanja, manj tablet, nadzor bole- čine ponoči, stalen nadzor bazalne bolečine, boljše sodelovanje bolnika pri zdravljenju ali so navedli drug razlog. Kot najpomembnej- ša razloga so pri 63,3% bolnikov izbrali nad- zor bolečine ponoči in pri 65,7 % stalen nadzor bazalne bolečine. Sledili so še bolj- še sodelovanje bolnika pri 41,5 % bolnikov, manj tablet pri 33,3% in enostavnejši režim odmerjanja pri 32,6 % bolnikov (slika 6). RaZPRava  Glavni cilj te opazovalne večcentrične epi- demiološke raziskave je bil dobiti podatke o tem, kdaj se specialist družinske medici- ne odloči za zdravljenje bolečine s šibkim opioidnim analgetikom s podaljšanim sproš- čanjem glede na vrsto in trajanje bolečine, bolnikove pridružene bolezni ter glede na neuspešnost morebitnega predhodnega pro- tibolečinskega zdravljenja. Za boljše načr- tovanje zdravljenja smo pridobili tudi podatke o režimih predpisovanja analgetikov. Na slovenskem trgu sta od šibkih opioid- nih analgetikov s podaljšanim sproščanjem 117Med Razgl. 2025; 64 (1): Tabela 1.Število bolnikov, zdravljenih s kombinacijo tramadola in paracetamola s podaljšanim sproščanjem, glede na priporočeno trajanje zdravljenja. N – število bolnikov. N (%) N (%) 1 dan 3 (0,3 %) 44 (5 %) 2 dni 0 (0 %) 3 dni 2 (0,2 %) 4 dni 7 (0,8 %) 5 dni 25 (2,8 %) 6 dni 7 (0,8 %) 1 teden 144 (16,3 %) 376 (42,5 %) 2 tedna 181 (20,5 %) 3 tedne 51 (5,8 %) 1 mesec 158 (17,9 %) 315 (35,6 %) 2 meseca 40 (4,5 %) 3 mesece 117 (13,2 %) po potrebi 149 (16,9 %) 149 (16,9 %) mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 117 118 Katarina Skubec Moćić, Breda Barbič Žagar Zdravljenje bolečine s šibkimi opioidnimi analgetiki… 0 50 100 150 200 250 300 drugo gabapentin meloksikam ketoprofen tizanidin tramadol in paracetamol etorikoksib duloksetin paracetamol pregabalin diklofenak ibuprofen naproksen natrijev metamizolat so č a sn o u p o ra b lj e n a p ro ti b o le č in sk a z d ra vi la število bolnikov 3,2 % 1,5 % 1,5 % 2,5 % 2,5 % 2,7 % 3,0 % 3,8 % 6,3 % 7,2 % 10,3 % 11,4 % 13,9 % 54,4 % Slika 5. Število (delež) bolnikov glede na sočasno protibolečinsko zdravljenje z različnimi učinkovinami. enostavnejši režim odmerjanja manj tablet nadzor bolečine ponoči stalen nadzor bazalne bolečine boljše sodelovanje bolnika pri zdravljenju d el e ž b ol n ik ov ( % ) 1 (najpomembnejše) 2 3 4 5 6 (najmanj pomembno) 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 32,6 % 31,1 % 17,4 % 7,2 % 7,3 % 4,5 % 33,3 % 30,1 % 16,9 % 7,7 % 8,0 % 4,0 % 63,3 % 17,0 % 4,9 % 3,2 % 5,7 % 5,8 % 65,7 % 18,4 % 5,9 % 2,6 % 3,0 % 4,4 % 41,5 % 22,3 % 15,9 % 9,0 % 7,6 % 3,7 % Slika 6.Delež bolnikov glede na zdravnikovo odločitev za zdravljenje s šibkim opioidnim analgetikom s podalj- šanim sproščanjem. Zdravnik je razloge razvrstili po pomembnosti. mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 118 na voljo tramadol z jakostjo 100mg, 150mg in 200 mg ter kombinacija tramadola in paracetamola z jakostjo 75 mg/650 mg (4). Rezultati potrjujejo, da specialisti dru- žinske medicine ta zdravila v klinični prak- si predpisujejo za zdravljenje srednje močne do močne bolečine, kar je v skladu s stro- kovnimi priporočili (5). Glede na rezultate jih najpogosteje predpisujejo starejšim bolnikom, starim 60–80 let, in zelo pogosto bolnikom, ki imajo poleg bolečine še druga obolenja ali dejavnike tveganja za nekatere bolezni, najpogosteje za srčno-žilne in bolezni pre- bavil ter sladkorno bolezen. Predvidevamo, da se zdravniki pri teh bolnikih želijo izo- gniti uporabi nesteroidnih protivnetnih zdravil zaradi neželenih učinkov na srce, žilje, prebavila in ledvice, kar je tudi v skla- du s strokovnimi priporočili (6). Šibek opioidni analgetik s podaljšanim sproščanjem so najpogosteje predpisali bolnikom z bolečino v križu in mišično-ske- letno bolečino zaradi drugih vzrokov, ki sta tudi sicer v Sloveniji najpogostejši vrsti kro- nične bolečine (7). Pridobljeni podatki potr- jujejo, da se pri teh dveh vrstah bolečine zdravniki najpogosteje odločijo za zdrav- ljenje s šibkim opioidnim analgetikom s podaljšanim sproščanjem. Po pogostosti sledijo še bolečina po poškodbi, nevropat- ska bolečina, bolečina zaradi rakavega obo- lenja, revmatska bolečina in druge, kar se ujema z izsledki še nekaterih epidemiolo- ških raziskav (1). Ob zajemu podatkov so skoraj vsem bol- nikom (99 %) predpisali zdravljenje s kom- binacijo tramadola in paracetamola s podalj- šanim sproščanjem z jakostjo 75mg/650mg (Doreta® SR). Ta zagotavlja dolgotrajnejši analgetični učinek in se v skladu s povzet- kom glavnih značilnosti zdravila jemlje dvakrat dnevno (na 12 ur; največ štiri table- te na dan, kar ustreza 300 mg tramadola in 2600 mg paracetamola) (8). V raziskavi so večini bolnikom (74 %) predpisali dnevni odmerek 150mg/1300mg oz. dve tableti na dan, prevladovalo pa je priporočeno traja- nje zdravljenja, to je en teden ali več. Pri jemanju zdravila s podaljšanim sproščanjem se zaradi manjšega števila odmerkov izboljša sodelovanje bolnikov, kar pri številnih bolezenskih stanjih prispeva k boljšemu nadzoru nad simptomi (9, 10). Tudi pri tramadolu in drugih opioidnih analgetikih je dokazano, da jemanje zdra- vil s podaljšanim sproščanjem izboljša sodelovanje bolnikov in lahko zmanjša neprijetnosti, povezane z rednim jema- njem kratkodelujočih opioidnih analgetikov (11, 12). Te prednosti so prepoznali tudi sodelujoči raziskovalci. Kot najpomemb- nejša razloga za predpisano zdravljenje s šibkim opioidnim analgetikom s podalj- šanim sproščanjem so navedli stalen nad- zor bazalne bolečine in nadzor bolečine ponoči, sledili so še boljše sodelovanje bol- nika pri zdravljenju, manj tablet in eno- stavnejši režim odmerjanja. Prednosti kombinacije tramadola in paracetamola s podaljšanim sproščanjem z jakostjo 75 mg/650 mg (Doreta® SR) pri zdravljenju bolečine v klinični praksi in njen ugoden vpliv na izboljšanje spanja bolnikov potr- jujejo tudi rezultati drugega kliničnega preizkušanja (13). Zdravniki se vse bolj zavedajo predno- sti multimodalnega zdravljenja bolečine, kar potrjujejo tudi rezultati te raziskave. Malo več kot polovici bolnikov so od zaje- ma podatkov poleg jemanja šibkega opioid- nega analgetika s podaljšanim sproščanjem predpisali sočasno zdravljenje z dodatnim analgetikom (najpogosteje z natrijevim metamizolatom). Glede na rezultate lahko sklepamo, da specialisti družinske medicine v klinični praksi za zdravljenje različnih vrst boleči- ne pogosto izberejo šibke opioidne analge- tike s podaljšanim sproščanjem, še posebno kadar je treba zagotoviti stalen nadzor bazalne bolečine in dolgotrajnejši analge- tični učinek, kar posledično, zlasti ponoči, vpliva na boljšo kakovost spanja. 119Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 119 LITERaTURa 1. Real world management of pain: Do patient-specific factors influence treatment decisions and its outcomes? (RELIEF) [internet]. Strasbourg: European Medicines Agency. c2024 [citirano 2025 Feb 21]. Dosegljivo na: https://catalogues.ema.europa.eu/node/3980/administrative-details 2. Cohen SP, Vase L, Hooten WM. Chronic pain: An update on burden, best practices, and new advances. Lancet. 2021; 397 (10289): 2082–97. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00393-7 3. Vallerand AH. The use of long-acting opioids in chronic pain management. Nurs Clin North Am. 2003; 38 (3): 435–45. doi: 10.1016/s0029-6465(02)00094-4 4. Centralna baza zdravil [internet]. Ljubljana: Minstrstvo za zdravje, Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, Nacionalni inštitut za javno zdravje. c2012–2014[citirano 2025 Feb 21]. Dosegljivo na: http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/Search/$searchForm?SearchView 5. WHO: Cancer Pain Relief. [internet]. Geneva: World Health Organization; c2024 [citirano 2025 Feb 21]. Dosegljivo na: https://iris.who.int/bitstream/10665/37896/1/9241544821.pdf 6. Štabuc B, Tepeš B, Skok P, et al. Smernice za preprečevanje in zdravljenje neželenih učinkov nesteroidnih pro- tivnetnih in antiagregacijskih učinkovin na prebavila. Zdrav Vestn. 2015; 84 (1): 3–15. 7. Požlep G, Krčevski Škvarč N, Pekle Golež A, et al. eds. Kronična bolečina v Sloveniji. Novo mesto: Slovensko združenje za zdravljenje bolečine; 2020. 8. Krka: Doreta SR [internet]. Novo mesto: Krka; [citrano 2025 Feb 21]. Dosegljivo na: https://www.krka.si/izdelki/ nasi-izdelki/zdravila-na-recept/doreta-sr-75-60-mg-tablete/ 9. Richter A, Anton SF, Koch P, et al. The impact of reducing dose frequency on health outcomes. Clin Ther. 2003; 25 (8): 2307–35, 2306. doi: 10.1016/s0149-2918(03)80222-9 10. Claxton AJ, Cramer J, Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance. Clin Ther. 2001; 23 (8): 1296–310. doi: 10.1016/s0149-2918(01)80109-0 11. Vallerand AH. The use of long-acting opioids in chronic pain management. Nurs Clin North Am. 2003; 38 (3): 435–45. doi: 10.1016/s0029-6465(02)00094-4 12. Pergolizzi JV Jr, Taylor R Jr, Raffa RD. Extended-release formulations of tramadol in the treatment of chronic pain. Expert Opin Pharmacother. 2011; 12 (11): 1757–68. doi: 10.1517/14656566.2011.576250 13. Malec-Milewska M, Grazio S, Požlep G, et al. Efficacy and safety of sustained release tramadol hydrochloride/ paracetamol in patients with moderate to severe acute low back pain. Lekarz POZ. 2022; 8 (6): 427–37. Prispelo 21. 2. 2025 120 Katarina Skubec Moćić, Breda Barbič Žagar Zdravljenje bolečine s šibkimi opioidnimi analgetiki… mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 120 Analgetik za različne bolnike filmsko obložene tablete, 500 mg natrijev metamizolat Edini metamizol v obliki ovalnih filmsko obloženih tablet za lažje jemanje zdravila. (1, 2) Pakiranje po 30 in 100 tablet. anja zmanjša, se je trost izločali ledvic hitr i in bolnikeli bija, oslabopulacejša pStar e pričen učinek je mogočpaz. Omg4000  asli in mladostnikdr. Ooturaemperelesno tvišano tz dmerjanjeOOdmerjanje in način uporabe e so , čonične hude bolečinerali kutne ak ena tableta vsebuje 500 žo oblona lmskEa vestaS ajnem jemanju odmerkotrtkarri kom. Pim odmerkeliktnim varečkti vogibaeba iz ti, saj je lahkeba zmanjšaek je trdmerOtinina earom kistkčzmanjšanim oi z olnik Zijaopulacna pičtredia P.alnem vnosuorminut po perti 30 do 60 avoak znim odmerko s posameg), lahkk53 žji od eeč (tlet in vi, stari 15  elesno tvišano tenzivnost bolečine ali ztek se določi glede na indmer O emperelesna tvišana tMočno zani. aindicirtronepi kri ukapevtskerugi tdr ta monohidrolaega metamiztrijevi naola v oblikmg metamiz ajnim jemanjem metamizušenj z dolgotrolj izkvdaj še ni doo zti. Deba zmanjšaa ni tr ih podaljšanoeh bolnikola pri tv metamizooduktvnih presnoanje pro izloč oličina 500 er je k, kletocih, mlajših od 15 a pri otročvilo se ne priporadr t na dan, na 6 do 8 arer do 4-kola, in sicmg metamizom vzamejo do 1000  eba najmanjši odmerti je trazbr. Iviloadrv odziv na zoo in bolnikturaemper an pri odrlgominal je indicirviti. Aoepi niso bili učinkrugi ukdreri tapri ka, tura ali operodbi po poškbolečine utne hude kAacije e indikvtskerapeTta. a o arih s hudo okvola pri bolnik er ari jeter se ob okv Ker ali ledvica jetarvkO. i jo vsebuje ena tableta, ksna. ola, kmg metamiz u ečjemu dnevnemu odmerkza najvear ustr, kur ti bolečino in vladae oberim je mogočta, s kek . ečali vlet ih, starih 15 aslih in mladostnik uge r. Dadi tumorjevolečine zarB. eolikaciji. K vljenja TM . en ija , 2 /2 02 5, 5 99 20 1- 20 25 , enzivne rvijo hipotvila pojaadrjemanja z poslabšanja, bolnik pa žnost ti moaevupošt žnje in upraopliv na sposobnost vV. ejožvrza erino mlektmaehajajo v oličinah prpomembnih k ugem trimesečju ne priporem in drvol v prsplošno se metamiz . pri določvide (npre izorijsktavplivu na labor oti strjevisline pretilsalicilne kanje acvdelo oči hudo hipotvzro poomazina lahkklorpr enza, metadona, vviropiona, efain bupr gijsk-aleroejo na imunskaži pa ktkpoda ali o posameočemu pa so porkljub t,alaverko ali o primerih akočolom, so porz metamiz lgominal Atni. smrali arni nevtno smro lahk olom so porvljenju z metamizadrri z. Poslik onično urrkih s in nosnimi polipi, pri bolnik tno v, je znao hudei so lahk, klgominalna A lgominal (nprcija na Aeakana rvedoo posrimunološk lgominal vsebuje pir Aepirvidnostni ukeorila in przopo opoetsktvili) ali hemaadrtičnimi zostacits  (npre tna salicilacija eakoidna ranalakt žno snooli pomookertaost za kutljiveobčrP ontraindikKode). vem czaroks . očine (nprekt dvisno je od vrst Oajanje z adrrT. er ali ledvicjet ugi znakemljajo dre in jih ne sprološku farmakorvo po izi so lahk, kcijeeak dejaarnim nevugim drer zil toin vojev strvljanju ati uprogibaa izmorse odmernem območju zmanjšalo enem očpriporv vilo adrzbi da , znano Ni vojevljanja str emu se jemanju metamizvljajočti zlasti ponaogibaeba izo se je trt, zao etzano s fevetjem trimesečju je poa. Jemanje v troč trenoncih kumskola HDL ali serer, holestveridotinina, triglicearanju k vi. Med zrkopiona v acijo buprtrenonco zmanjša ko lahkv takarvi. Pranju k a hemaečvo pota lahkeksaotrola in metrasno jemanje metamizoč. Sermijo oči zmanjšanje plazvzro poalina lahktrolimusa ali serrta, ciklosporina, takoaalpr vili in druge oblikdradrugimi zanje zvMedsebojno deloem. i mehaniz adi č, zarered jetvutno odpozni v akanja bolevedoznih primerih napr i so se pojaem, kcoreličnim vzoctevladujočim hematitisa s prutnega hepa odmerkosti elikvod odvisne o lahkso i k, cijeeakrenzivne hipotži ospro lahk vim sindrJohnsonoens-evtih, vključno s Selenih učinkžžnih neoali o hudih koč oholanse ali alkveronzvila, ko za barancolertih z iner bolnikarijo ttik o za analgetikancolertomom analgetične astme ali inih s sindrečje pri bolnik , da bodo podobno reganjevo telikelo vza), obstaja zoanulocit. agr im, vedkzan z revol in je pot metamizai derivolonskaz eganje za hemolizve (togenazdehidrt-osfaza-6-foanje glukojeno pomanjkrirzni. Pe bole uge neopioidne analgetikdretamol ali ac, angioedem), parrinitisarija, tik. ur omom analgetične astme ali znano inznanim sindri z olnikB.viluadrv v z olidine azpirali olone azpiruge dr, vinooučinkza ost utljiveobčrPacije eba rvljenjem je tradrajnim zzni. Med dolgotresnosti bolee in r vi ksni mediko pojaasno se lahkbč. Ocijeeakoidne ali analaktične ri analakt ieleni učinkžeNoholom. alkombinaciji z kelja v še posebno vo Tvnostim. evidnostnih rpriz emu je ljub t. Kodzivnostali acijo trenonck am svertola mau metamiztnem odmerkarri enkola med dojenjem. P o je ktznega duktusa), zaeriotcijo aronstrik, ko ledvicarokvoksičnostjo (ot oljo je malo poda Na vnosečnost in dojenje,Plodnostisline). acij sečne k emeljijo na i testih, kih torijsktaolom so pri laborvljenjem z metamizadr o pri sočol lahkih. Metamizejših bolnikta, zlasti pri stareksaotroksičnost metott vil in posledično zmanjšanje klinične učinkadreh zacij ttrenoncih kemsk , vključno s Cvne encimeesnoa pro inducirol lahk Metamizcijerake int olom poem z metamiz. Mehanizerev jetesaditebna presar je bila potr ečina bolnikVvljenja. adru zetkev po začaj mesecaj dni do nekvili nek jče vjickae rhe tvajo pa ztsontejre ve jujname jmenlaretnera pirPa. vilo z eoadrcijo na zeako in rolizroksično epidermalno nekomom, t eba jemanje z, je tropenijeopenije ali pancitombociti trvijo znake se poja. Č onhialno astmobrih z ega tipa, pri bolnikega ali angioedemskarijsktike ur olidine in obrazolone in piraz, pireuge neopioidne analgetikali tudi na dreagir ri bolnik. Pezoanulocita in agrv šokeganjem za pojavarnim ttno nevendar smr eganje za napad porvrija (ttna jetrna porenermittutna inkAo). oksen. Motnje v delonaprindometacin ali en, of, ibuprenakdiklofot so , ke . bolnikega tipa, tjega ali angioedemskarijsktike uro za analgetikancolert pojavin oučinkeh tjemanju po je se erih takpri , ebolniktudi uje vključo (t Način upor. ovno slikrencialno kerdif, vključno z ovno slikrti kerjaevedno pr i so eleni učinkžugi nerem. Dtzni eksanotamen enehanju prmed jemanjem ali po o lahkasno se bčO eba trih ečjih odmerkv vsaj pri vazlogo u in ga ur po odmerkajo 48 o zbir, da mleketujemo ola v odukti metamizadni prazgr. Ranoaindicirtron ah. Na ola pri nosečnicv o jemanju metamizotk ali o očcijah, poreakrinderjevih ali podobnih rT isline oslabi etilsalicilne kasnem jemanju ac lgominala in asno jemanje Aočosti. Svito ola asno jemanje metamizočYP3A4. SYP2B6 in C er ni popolnoma pojasnjen, odbe jetene poškočvzr olomvljenja z metamizadrvi zinitekv je po pro i livard zhi jo si k,hikinlo bir P.menlaretn eir pto ka i so omi (DRESS), kimi simptemskzinolijo in sist vno rti kemljainiti in sprekvila nemudoma pradr asnim rinosinuzitisom ih s soč, zlasti pri bolnik cije eakoidne reganje za analaktvT. tnoa uga vi analaktična ali drerih se pojataih, pri k osebna Petje trimesečje nosečnosti.rTrije). vljenju adrpo z. zga (nprostnega moanju kv uga em ali dronhospazvi brerih se pojatai, pri k cija). eakržna okhuda ali za oanulocitagr. nprvila olj vdoele in z eba pogoltniti ce je trabletTabe , Šmarješkoo mestv., No. da, dkrK en ija , 2 /2 02 5, 5 99 20 1- 20 25 , v Sl o ola. enih tablet po 500 mg metamizžoblo osti. znane pogosti ali needkelo ri, zedkr Ted-toaCilm-al-FvOws--Shotudy-SewN ano 5.7.2021]. Dcitir.; 2006 [on Inccolor1. CturaeraLit vzoen pelot. Cvnostvno jaooka stramo zS a.sikr.kwwenija, wv, Slooo mestva cesta 6, 8501 No 29. 6. 2024.vizije besedilaetum zadnje raD marješk, Šoo mestvo., Nd. a, d Krkvilidrazz omet prza oljenja vdoImetnik elaGor-aplets-Cor-ablets-Ted-toahan-UncT-wallow-Soasier-t-Eeablets-ar om/news-r.ce.globenewswirwwttps://wvu: hopno na nasloost . a.sikr.kwwwvljen na vila je objaadrilnosti zvnih značek glaet amo na z Sviladrazdajanja izNačin enija. v, Slooo mestvo6, 8501 Nesta a c .viladralna baza ztren. 2. Ctml.hapsulesCtin- elease/2006/10/11/349400/106643/en/ o 30 in 100 lmskemaprO. epteci rvniškadr mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 121 122 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 122 Rok Erzar1 Ko glive zavzamejo več kot kruh Šestletna deklica je decembra 2024 prišla v urgentno ambulanto zaradi vročine v zadnjih petih dneh, ki je kljub uporabi antipiretikov vztrajno naraščala. Poleg tega so starši poročali, da je večino časa zelo utrujena in neješča. Navajajo tudi, da deklico obliva občasna vročica, ki jo sprem- lja pospešeno dihanje. Starši so dan pred tem opazili tudi, da je deklici koža na mestu predhodnega operativnega posega pordela. Deklica je bila pred tremi tedni hospitalizirana zaradi vnetega slepiča. Načrtovana je bila laparoskopska odstranitev slepiča, ampak je bila zaradi zapletov med operacijo izvedena odpr- ta operacija. Pred operacijo je imela deklica vstavljen osrednji venski kateter v subklavijsko veno, po katerem je tudi po operaciji preventivno pet dni prejemala antibiotično terapijo. V bolniš- nici je prejemala intravenozno ceftriakson in metronidazol, po odpustu je prešla na per os zdrav- ljenje z Augmentinom® (amoksicilin in klavulanska kislina). Deklica je bila odpuščena pet dni po operaciji, poleg antibiotikov je prejela tudi antiemetično in analgetično zdravljenje. V tednu pred nastankom novih simptomov ni bilo prisotnega kašlja, bruhanja ali driske. V zadnjih šestih mesecih družina ni nikamor potovala in nihče v družini ni imel podobnih simptomov. Ob sprejemu v urgentno ambulanto je bila deklica neorientirana v času in prostoru ter je odgovarjala upočasnjeno, vendar ustrezno. Njen krvni tlak je znašal 95/60 mmHg, telesna tem- peratura aksilarno 39,4 °C, frekvenca srca je bila 125/min, kapilarni povratek nad 3 sekunde, frekvenca dihanja 24/min in saturacija hemoglobina v krvi 94 % brez dodanega kisika. Koža je bila hladna, potna in marmorirana. Pri pregledu trebuha je bila vidna dehiscirana poope- rativna rana v desnem spodnjem kvadrantu. Koža v področju rane je bila pordela, ob rani so bile vidne belo sive obloge. Palpatorno je bil trebuh napet in izrazito boleč na dotik. Opravljen je bil CT trebuha s kontrastnim sredstvom, na katerem je bilo vidnih več abscesov v spodnjem desnem kvadrantu trebušne votline. Opravljene so bile osnovne laboratorijske preiskave krvi, ki so pokazale zmerno povišano kon- centracijo prokalcitonina (0,8 ng/ml) z minimalno povišano koncentracijo C-reaktivne beljako- vine (angl. C-reactive protein, CRP; 8,5 mg/l). Serumska koncentracija laktata je bila povišana (4,4 mmol/l). V krvni sliki sta izstopali eozinofilija (2,5×10⁹/l) in zmerna levkocitoza (12,5×10⁹/l), prisotna je bila tudi trombocitopenija (98,5 × 10⁹/l). Lečeči zdravnik se je na podlagi izvidov odločil za odvzem krvi za hemokulture ter kulti- vacijo brisa iz pooperativne rane na mikrobiološkem gojišču. Hemokulture so bile pozitivne na glivne mikrobe. Poleg tega so odvzeli kri še za določitev antigenskih testov na manan, galaktomanan in β-D-glukan. Pozitivna sta bila testa na manan in β-D-glukan. Test na galaktomanan je bil negativen. Deklico so hemodinamsko stabilizirali ter jo napotili na kirurško odstranitev abscesov v tre- bušni votlini. Od sprejema naprej je prejemala intravenozno ehinokandine (kapsofundin). Stanje se ji je po dveh dneh izboljšalo, po enem tednu v krvi ni bilo več mogoče zaznati manana in β-D-glukana. Kontrolne hemokulture so bile negativne na glivne mikrobe. 1 Rok Erzar, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; rok.erzar@medrazgl.si 123Med Razgl. 2025; 64 (1): 123–26 • doi: 10.61300/MR6401aa9LateCor:( • Diagnostični izziv mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 123 vprašanja 1. Kakšna bi bila delovna diagnoza in kateri bi bili prvi ukrepi zdravljenja? 2. Na katere diferencialne diagnoze je treba še biti pozoren? 3. Kako bi na podlagi nekultivacijskih metod še lahko potrdili diagnozo? 4. Ali se okužba z iskanim mikrobom vedno izraža v tako hudi klinični sliki? Kakšne so bolj pogoste oblike okužbe? 5. Kako poteka zdravljenje iskane bolezni? Odgovori 1. Na osnovi klinične slike in laboratorijskih izvidov posumimo na okužbo v trebuhu. Zaradi kliničnih znakov sepse in mikrobioloških izvidov postavimo delovno diagnozo invazivne kandidoze. To okužbo povzročajo dimorfne glive kvasovke iz rodu Candida, najpogosteje Candida albicans. To je vrsta kvasovk, ki je del normalne človeške mikro- biote. Pogosto jo najdemo na koži, v ustni votlini ter v prebavnem traktu. Čeprav je običajno neškodljiva, lahko pri določenih pogojih povzroča življenje ogrožajoče okuž- be, za za katere so glavni naslednji dejavniki tveganja: (1, 2): • dolgotrajno zdravljenje v enotah intenzivne terapije, • dolgotrajno vstavljeni osrednji venski katetri, • imunsko oslabljeni bolniki, • intravenski uživalci drog itd. Invazivna kandidoza zajema tako kandidemijo (tj. okužbe krvnega obtoka s kandidami) kot globoko tkivno okužbo, ki izvira iz diseminirane okužbe primarno sterilnega orga- na. Okužbe notranjih organov in srčno-žilnega sistema so običajno precej hude in lahko vodijo v sepso in septični šok (3). V primeru naše bolnice lahko glede na visoko vroči- no, hipotenzijo, motnjo zavesti in tahipnejo sklepamo, da je bila v stanju sepse. Na pod- lagi te ugotovitve je hitrost zdravljenja izjemnega pomena. V sklopu zdravljenja moramo nasloviti tako hemodinamsko nestabilnost kot samo okužbo, zato moramo čim prej najti mesto in povzročitelja okužbe. Z nadomeščanjem tekočin in uporabo vazoaktiv- nih zdravil poskušamo bolnico čim hitreje hemodinamsko stabilizirati. Ko je sum na sepso postavljen, moramo s protiglivnim zdravljenjem začeti čim hitreje, najkasneje eno uro od postavljenega suma. Ker ima bolnica znake okužbe na mestu predhodne operacije, se priporoča tudi kirurška oskrba žarišča okužbe (4). 2. Pri glivni sepsi je ključnega pomena izključiti bakterijsko sepso. Obe stanji se izrazi- ta z znaki sepse, torej visoko vročino, hipotenzijo, tahikardijo in tahipnejo. To prekri- vanje lahko vodi do napačne začetne diagnoze, kar odloži ustrezno zdravljenje. Pri razlikovanju med bakterijami in glivami so bistvenega pomena hemokulture. V pri- meru bolnice so bile hemokulture pozitivne na glivne mikrobe. Težava je, da glivne kulture pogosto potrebujejo daljši čas do zaznave rasti (5). Zato si pogosto pomaga- mo s posrednimi pokazatelji glivnih okužb, kot so antigenski testi in drugi glivni ozna- čevalci, ki jih lahko določamo v krvi ali drugih telesnih tekočinah in vzorcih. V začetnih fazah invazivne kandidemije bosta najpomembnejša antigena β-D-glukana in mana- na v krvi. Oba sta bila v primeru naše bolnice pozitivna. Približno oceno vzroka nam 124 Rok Erzar Ko glive zavzamejo več kot kruh mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 124 lahko podajo tudi vrednosti osnovnih laboratorijskih preiskav krvi. Koncentracije pro- kalcitonina so običajno močno povišane pri bakterijski sepsi, medtem ko so pri glivni sepsi lahko tudi normalne oz. le blago povišane. Prav tako je v primeru bakterijske sepse večinoma prisotna izrazita levkocitoza, ki ni tako pogosta pri glivnih okužbah. Pri gliv- nih sepsah je pogosta izrazita eozinofilija, ki je bila prisotna tudi pri naši bolnici (6, 7). 3. Zlati standard za diagnozo invazivne kandidoze je osamitev gliv iz krvi (hemokulture), drugih sterilnih tekočin ali tkiv in histološka preiskava vzorcev, odvzetih z običajno ste- rilnih mest (tj. krvni obtok in mesto operacije naše bolnice). Pri invazivnih okužbah orga- nov so zaradi manjše občutljivosti lahko hemokulture negativne, stanje bolnikov pa ne dopušča invazivne diagnostike z odvzemom tkiva za mikrobiološke preiskave. V teh primerih si lahko pomagamo z določanjem glivnih označevalcev v krvi in nekaterih drugih telesnih tekočinah. Osrednji označevalci pri invazivnih glivnih okužbah so β-D-glukan, manan in galaktomanan. β-D-glukan je polisaharid celične stene mnogih gliv, in če je prisoten v krvi, nakazuje na prisotnost glivne okužbe, vendar ni specifi- čen za določen mikrob. Manan je specifičen antigen za rod Candida in je ob invazivni kandidozi prisoten v krvi. V celični steni gliv rodu Aspergillus pa najdemo polisaharid galaktomanan, ki je njihov specifičen označevalec. V primeru naše bolnice smo dobi- li pozitiven test na β-D-glukan in manan, kar nas usmerja v diagnozo invazivne kan- didoze. V zadnjih letih se vedno pogosteje uporablja za dokazovanje invazivnih glivnih okužb tudi verižna reakcija s polimerazo (angl. polymerase chain reaction, PCR) (8, 9). 4. Kot omenjeno, so invazivne okužbe s kandidami precej redke. V večini primerov se okužbe izražajo v bolj lokalnih, površinskih okužbah, pogoste so tudi kolonizacije pred- vsem zgornjega dela prebavil, sečil in spolovil. Razrast in kolonizacija kandide se poja- vi, kadar pride do neravnovesja v telesni mikrobioti, ki sicer v normalnih razmerah razrast zaustavljajo. Do neravnovesja pride ob oslabljenem imunskem sistemu in ob jemanju določenih zdravil. Najpogostejše oblike povrhnjih kandidoz so: • vaginalna kandidoza, • oralna kadidoza ali soor in • orofaringealna kandidoza. Za vaginalno kandidozo je značilno srbenje, draženje ter gost bel izcedek. Prizadene šte- vilne ženske, zlasti med nosečnostjo, ali tiste, ki jemljejo oralne kontraceptive, ali med zdravljenjem z antibiotiki. Oseba z oralno kandidozo ima v ustni votlini odstranljive bele obloge (t. i. psevdomembrane) ter rdečo in otečeno sluznico. Pri orofaringealni kan- didozi se pojavljajo podobne obloge in razdražena sluznica s pridruženo bolečino ob požiranju. Zadnja je pogosta pri bolnikih z aidsom in ostalih stanjih, ki oslabijo imun- ski odziv. Čeprav so naštete oblike kandidoze neprijetne, so s protiglivnim zdravljenjem in ustreznimi higienskimi navadami uspešno zdravljene (10). 5. Pri prvem vprašanju smo že naslovili podporno zdravljenje septičnega šoka, ki ohra- nja bolnico pri življenju. Vendar je v primeru invazivne kandidoze potrebno tudi takojš- nje in agresivno zdravljenje vzroka bolezni. Ker okužba prizadene krvni obtok in vitalne organe, se protiglivna zdravila dajejo intravensko. Tako se zagotovi visoka koncentra- cija zdravila v krvi ter hitra in učinkovita porazdelitev po telesu. Izbira protiglivnega zdravljenja je odvisna od več dejavnikov, vključno s starostjo bolnika, mestom in 125Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 125 126 Rok Erzar Ko glive zavzamejo več kot kruh resnostjo okužbe ter stanjem imunskega sistema. Pri bolnikih s kliničnimi znaki sepse ali septičnega šoka praviloma pričnemo zdravljenje z ehinokandini (anidulafungin, kaspofungi ali mikafungin). Po odstranitvi izvora okužbe, umiritvi klinične slike in ob občutljivosti kandid lahko preidemo na zdravljenje s flukonazolom, ki ga lahko bolniki prejemajo tudi per os. Najboljši rezultati zdravljenja so doseženi takrat, ko opravimo zgod- njo odstranitev izvora okužbe (kirurško zdravljenje, odstranitev okuženega osrednjega žil- nega katetra itd.). Prognoza je bistveno slabša pri bolnikih s številnimi pridruženimi boleznimi, bolnikih z imunsko oslabelostjo in ob ne v celoti odstranjenem vnetnem žariš- ču (2, 9). Zahvala Za strokovno pomoč in dragocene nasvete pri sestavi diagnostičnega izziva se iskreno zahvaljujem doc. dr. Mateji Logar. LITERaTURa 1. Barantsevich N, Barantsevich E. Diagnosis and treatment of invasive candidiasis. Antibioticsv (Basel). 2022; 11 (6): 718. doi:10.3390/antibiotics11060718 2. Cleveland Clinic: Invasive candidiasis [internet]. Cleveland: Cleveland Clinic; c2023 [citirano 2025 Feb 10]. Dosegljivo na: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22308-invasive-candidiasis 3. Soriano A, Honore PM, Puerta-Alcalde P, et al. Invasive candidiasis: Current clinical challenges and unmet needs in adult populations. J Antimicrob Chemother. 2023; 78 (7): 1569–85. doi:10.1093/jac/dkad139 4. Blinc A. Simptomi, znaki bolezni in nekatere laboratorijske nenormalnosti: Sepsa. In: Košnik M, Štajer D, Jug B, et al, eds Interna medicina. Ljubljana: Buča, Medicinska Fakluteta Univerze v Ljubljani, Slovensko zdravniško društvo; 2022. p. 71–4. 5. Medscape: Invasive candidiasis overview [internet]. New York: Medscape; c2023 [citirano 2025 Feb 10]. Dosegljivo na: https://emedicine.medscape.com/article/234587-overview 6. Brodská H, Malíčková K, Adámková V, et al. Significantly higher procalcitonin levels could differentiate gram- -negative sepsis from gram-positive and fungal sepsis. Clin Exp Med. 2013; 13 (3): 165–70. doi:10.1007/s10238- 012-0191-8 7. Theel ES, Doern CD. β-D-glucan testing is important for diagnosis of invasive fungal infections. J Clin Microbiol. 2013; 51 (11): 3478–83. doi:10.1128/JCM.01737-13 8. Delaloye J, Calandra T. Invasive candidiasis as a cause of sepsis in the critically ill patient. Virulence. 2014; 5 (1): 161–9. doi:10.4161/viru.26187 9. Bassetti M, Vena A, Russo A. Management of patients with septic shock due to Candida infection. Hosp Pract (1995). 2018; 46 (5): 258–65. doi:10.1080/21548331.2018.1518104 10. Cleveland Clinic: Candidiasis [internet]. Cleveland: Cleveland Clinic; c2023 [citirano 2025 Feb 10]. Dosegljivo na: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/23198-candidiasis mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 126 127Med Razgl. 2025; 64 (1): Diplomanti medicine Harmel Brina 13.11.2024 Olenik Petra 13.11.2024 Gomezelj Lota Zala 14.11.2024 Kovač Maruša 14.11.2024 Končan Mirjam 14.11.2024 Milićević Ana 15.11.2024 Bogataj Neža 15.11.2024 Šinigoj Uroš 27.11.2024 Stražišar Tinkara 28.11.2024 Košir Neža 13.12.2024 Mirkovič Bor 16.12.2024 Cvetko Filip 16.12.2024 Razpotnik Gaja 18.12.2024 Gerbec Nuša 18.12.2024 Česen Nika 24.12.2024 Popović Sara 6.1.2025 Tabor Nika 7.1.2025 Skok Eva 9.1.2025 Pesjak Luka 9.1.2025 Verbič Martin 9.1.2025 Smajila Maša 9.1.2025 Cesar Matic 9.1.2025 Mlakar Mitja 9.1.2025 Škobalj Satja 9.1.2025 Kogovšek Žan 9.1.2025 Kroflič Žan 9.1.2025 Klemenc Anja 15.1.2025 Petkovšek Katjuša 15.1.2025 Paskali Anastazija 16.1.2025 Celin Desiree 16.1.2025 Starc Ana 21.1.2025 Mihovec Anamarija 22.1.2025 Milotić Dominik 22.1.2025 Toplak Petra 22.1.2025 Zimšek Anja 24.1.2025 Mediževec Adriana 10.2.2025 Diplomanti dentalne medicine Seznam diplomantov, ki so diplomirali na Medicinski fakulteti v Ljubljani od 12. novembra 2024 do 12. februarja 2025 Kotnik Nina 19.11.2024 Žagar Anže 21.11.2024 Nabernik Eva 21.11.2024 Naumova Tina 21.11.2024 Jarc Gaja 22.11.2024 Penko Karin 25.11.2024 Novinec Ema 10.12.2024 Koritnik Manca 11.12.2024 Preskar Jasna 13.12.2024 Maver Tim 13.12.2024 Štorman Barbara 19.12.2024 Rožanc Nina 20.1.2025 Regoršek Lina 21.1.2025 Zavadlav Živa 21.1.2025 Škapin Tomaž 23.1.2025 Strmec Nika 4.2.2025 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 127 128 Diplomanti na Medicinski fakulteti v Mariboru Tinta Iza 9.1.2025 Knez Alenka 10.1.2025 Sagaj Tea Sara 22.1.2025 Maček Petra 23.1.2025 Kuprivec Miša 24.1.2025 Bunderla Nika 10.2.2025 Pekošak Liza 12.2.2025 Poštrak Staša 13.11.2024 Stjepanović Zorana 29.11.2024 Koprivnik Taj 28.11.2024 Klemenčič Sara 17.12.2024 Klezin Saša 6.1.2025 Slemenšek Avšič Sara 8.1.2025 Vuković Nika 8.1.2025 mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 128 129Med Razgl. 2025; 64 (1): Navodila avtorjem Medicinski razgledi so recenzirana strokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izha- ja štirikrat letno. V reviji so objavljeni razi- skovalni in pregledni članki z vseh področij biomedicinskih znanosti ter klinični pri- meri. Namen revije je ciljnemu bralstvu, predvsem študentom splošne in dentalne medicine ter družinskim zdravnikom v splošni praksi, v slovenskem jeziku posre- dovati najnovejša dognanja na področju biomedicine. S tem želimo pripomoči k na- predku in uveljavljenosti slovenske biome- dicinske znanosti. Cilj uredništva je objavl- jati kakovostne znanstvene prispevke, ne glede na vrsto in tematiko, pri čemer daje- mo prednost raziskovalnim člankom in zanimivim kliničnim primerom iz prakse. PRIPRava PRISPEvKa Prispevki morajo biti pripravljeni v skladu s priporočili, ki jih objavlja International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Pri- poročila so dostopna na http://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvo sprejema samo prispevke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da v uredniški postopek sprejme že objavljen oz. podoben prispevek, za katerega je korist- no, da doseže najširši krog bralstva (npr. klinične smernice in priporočila), pri čemer morajo avtorji to uredništvu sporočiti ob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornega urednika revije, kjer je pris- pevek že bil objavljen. Vse oddane prispevke uredništvo pregleda s programsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele), mora spremljati dovoljen- je avtorja in založnika prispevka za repro- dukcijo. Jezik besedila Zaželeno je, da so prispevki v slovenskem jeziku, pri čemer jih mora obvezno spreml- jati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnih besed (angl. key words) v angleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani v priporočilih ICMJE, ključni pa so nasled- nji kriteriji: • znatno sodelovanje pri zasnovi in obliko- vanju prispevka oz. pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov, • zasnovanje osnutka prispevka oz. pregled vsebine le-tega, • pregled in strinjanje s končno verzijo pris- pevka in • strinjanje s prevzemom odgovornosti za prispevek in pripravljenost k razreševan- ju vseh vprašanj, povezanih z natančnostjo in integriteto prispevka. Avtorji prispevka morajo izpolnjevati vse štiri zgoraj navedene kriterije. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za avtorstvo. Kakršne- koli spremembe v avtorstvu prispevka po oddaji prispevka uredništvu morajo s pod- pisom potrditi vsi avtorji prvotno oddane- ga prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh ali živalih, mora biti v poglavju me- tode navedeno ustrezno soglasje pristojne komisije oz. ustanove, da je raziskava etično sprejemljiva in v skladu z načeli Helsinške deklaracije oz. ostalimi pomembnimi doku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskih raziskav. Za klinične študije (angl. clinical trial) je zaželena registracija študi- je pri enem od javnih registrov, odobrenih s strani ICMJE, v skladu s standardi Svetovne zdravstvene organizacije. Več informacij, mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 129 vključno z definicijo klinične študije, je dostopnih na http://www.who.int/ictrp/en/ Obvezno je, da avtorji kliničnih primerov (angl. case report) pridobijo privolitev bol- nikov (oz. če to ni mogoče, bližnjih svojcev) za objavo kliničnega primera. Privolitev ni potrebna le v primeru, če lahko avtorji pris- pevka zanesljivo zagotovijo, da istovetnost bolnika ni ugotovljiva. Avtorji so uredništvu dolžni posre- dovati informacije o vseh (finančnih, oseb- nih, akademskih itd.) navzkrižjih interesov (angl. conflict of interest), ki bi lahko vpli- vala na objektivnost in verodostojnost prispevka. Struktura prispevka Prispevek naj bo pripravljen v programskem paketu Microsoft Word® ali OpenOffice.org (datoteke s končnicama .doc ali .docx), pisa- va naj bo Times New Roman, velikost črk 12pt, razmik med vrsticami 1,5 in širina robov 2,5 cm. Skupaj z naslovno stranjo in literaturo naj prispevek obsega največ 30 strani. Prispevek mora obvezno imeti naslovno stran, izvlečka in ključne besede v slovenskem in angleškem jeziku ter sez- nam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni članki in klinični primeri so lahko zasnovani drugače, pri čemer naj bo delitev na poglav- ja in podpoglavja jasno razvidna, obvezno pa morajo vsebovati uvod in zaključek. Naslovna stran Obsega naj naslov prispevka v slovenskem in angleškem jeziku, imena avtorjev z na- tančnimi akademskimi in strokovnimi na- slovi, kontaktnim elektronskim naslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kra- tek in natančen, opisen in ne trdilen (pove- di v naslovih niso dopustne). Navedeni naj bodo viri finančnih sredstev, opreme, zdrav- il itd., potrebnih za izvedbo raziskave, in izja- va avtorjev o možnih navzkrižjih interesov. Izvleček in ključne besede Druga stran naj obsega izvlečka v sloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran (izhodišča, metode, rezultati in zaključki), izvlečki ostalih prispevkov so nestruktu- rirani. V izvlečku naj bo predstavljen osnov- ni namen prispevka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine prispevka. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu (pri preglednih člankih in klinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevka v logičnem zaporedju, od širše- ga konteksta in trenutno veljavnih dejstev, do ožje opredeljenega specifičnega proble- ma oz. novih spoznanj, ki jih želijo pred- staviti v prispevku (t. i. struktura lijaka). Pri raziskovalnih člankih mora biti v izhodiščih jasno oblikovana hipoteza. Metode V poglavju metode avtorji opišejo protokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problem oz. potrditi hipotezo. Opis pro- tokola mora biti dovolj natančen in temeljit, da bi bilo enako raziskavo možno ponovi- ti. Avtorji morajo navesti tip in proizvajal- ca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenih v raziskavi. Prav tako mora- jo navesti statistične metode in program- sko opremo, ki je bila uporabljena za analizo podatkov. Obvezna je izjava o etični ustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati V besedilu poglavja rezultati avtorji pred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovor na raziskovalno vprašanje, podrob- 130 Navodila avtorjem prispevkov mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 130 ne podatke pa podajo v tabelah ali slikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkov iz tabel ali slik v besedilu. P-vred- nosti je treba podati najmanj na tri deci- malke natančno. Razprava, zaključek Razprava ni namenjena ponovnemu nava- janju rezultatov, temveč njihovi interpre- taciji in primerjavi s sorodnimi objavami v literaturi. Treba je podati zaključek (pri preglednih člankih in kliničnih primerih naj bo to samostojno poglavje), kjer avtor- ji razpravljajo o uporabnosti in pomemb- nosti svojega prispevka ter možnih usmer- itvah za prihodnje delo. Tabele Tabele naj bodo smiselno vstavljene v bese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrst- nem redu, na vsako tabelo se je treba sklice- vati v besedilu. Nad tabelo sodi spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko tabele in kratek naslov, pojasnjene naj bodo tudi vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike Slike morajo biti profesionalno izdelane ali fotografirane. Slike sprejemamo samo v dig- italni obliki in samo v kvaliteti, primerni za tisk (300 DPI). Sprejemamo slike v rastr- skih zapisih (datoteke s končnicami .jpeg, .tiff, .png, .gif itd.) ali v vektorskem zapisu (datoteke s končnicami .ai, .eps, .cdr itd.). Preproste sheme lahko narišete tudi s po- močjo programskega paketa Microsoft Word®. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Foto- grafijam, na katerih se lahko ugotovi isto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenje bolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati v besedilu prispevka. Slik ne vstavljajte le v besedilo prispevka, ampak jih posredujte tudi v samostojnih datotekah, poimeno- vanih z zaporedno številko slike in imenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika sku- paj s spremnim besedilom mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedi- la. Pojasniti morate vse okrajšave na sliki. Če imate kakršnekoli dvome glede kakovosti slik, se predhodno posvetujte z uredništvom. Merske enote V besedilu uporabljajte enote, ki so v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave V naslovih (pod)poglavij in izvlečkih naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta polno izpi- sana, kratica pa naj bo napisana v oklepa- ju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot in splošno uveljavljene okra- jšave (3D, AIDS, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MR, RNA, RTG, UZ, ZDA). Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference v be- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče v oklepaju z arabskimi številkami na koncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrski sistem citiranja). Reference naj bodo v besedilu oštevilčene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v be- sedilu. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki jih navaja ameriška National Library of Medicine v vodiču Citing Medicine (dosegljivo na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/), za pomoč pri citiranju imen revij priporočamo uporabo spletnega portala PubMed (dosegljivo na http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/). V citatu navedite vse avtorje, le v primeru, da so avtorji več kot 131Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 131 trije, navedite le prve tri in pripišite et al. Isto velja za navajanje urednikov knjig. V nadaljevanju navajamo nekaj primerov pravilnega citiranja literature: Članek v reviji Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Volumen s suplementom Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Številka s suplementom Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Knjiga Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktič- nimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a handson guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute med- ical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Poglavje v knjigi Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Za- strupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute transport. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelp- hia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Poročila s kongresov Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. 132 Navodila avtorjem prispevkov mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 132 Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in farma- kološkega raztapljanja krvnih strdkov [doktor- sko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): Uni-versity of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [mag- istrsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Pravne listine in zakoni Zakon o zdravniški službi 1999. Uradni list RS št. 98/1999. Internetna stran AMA: helping doctors help patients [internet]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Doseg- ljivo na: http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Colum- bus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: MedTech USA; 2002. Neobjavljeni prispevek Laking G, Lord J, Fischer A. The econom- ics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. ODDaJa PRISPEvKa Prispevke in slike pošljite po elektronski pošti na naslov prispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemu uredniku oddajate prispevek, na kratko predstavite vsebino prispevka in pomembne nove ugotovitve v njem ter na- vedite korespondenčnega avtorja (s polnim naslovom, telefonsko številko in elektron- skim naslovom), ki bo skrbel za komu- nikacijo z uredništvom in ostalimi avtorji. Oddani prispevek mora obvezno spreml- jati izjava o avtorstvu in avtorskih pravic- ah, s katero potrjujete, da izpolnjujete kriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da 133Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 133 se strinjate s prenosom avtorskih pravic na Društvo Medicinski razgledi. Izjavo mora- jo lastnoročno podpisati vsi avtorji in orig- inalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski raz- gledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo objavili. Izjavo najdete na naši splet- ni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorni urednik vsak oddani prispevek pregleda in se odloči o uvrstitvi v uredniš- ki postopek. Prispevke, uvrščene v uredniš- ki postopek, posreduje ostalim članom ured- niškega odbora, ki poskrbijo za tehnične in slogovne popravke, ter popravljen prispevek vrnejo avtorjem v pregled. Nato vsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtor- jem ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z identiteto avtorjev. Prispevek pregledata tudi lektorja za slovenski in angleški jezik. Avtor pred objavo prispevka dobi na vpogled krtačne odtise (t. i. prve korekture), vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Komentarje na krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da nimate pripomb. Uredništvo pri svojem delu upošteva priporočila Comittee on Publication Ethics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Pri prispevkih, kjer je eden od avtorjev glavni urednik, odgovorni urednik, tehnični urednik ali član uredniškega odbora Medi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPE za zagotavljanje neodvisnega in pre- glednega uredniškega postopka. Navodila avtorjem prispevkov so bila nazadnje posodobljena 23.3.2014. Navodila so dostopna na http://www.medrazgl.si/ 134 Navodila avtorjem prispevkov mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 134 Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewed scientific journal, which has been in continuous publication for over 50 years. It publishes research and review articles from all fields of biomedical sciences as well as clinical case reports. The scope of Medicinski razgledi is to offer its target readership, specifically medical and dental students as well as family doctors, infor- mation about the latest biomedical devel- opments in Slovenian language and thus contribute to the advancement and recog- nition of Slovenian biomedicine. The aim of the editorial board is to publish good sci- entific manuscripts, regardless of topic and form, with a special emphasis on research articles and interesting clinical case reports. MaNUSCRIPT PREPaRaTION Manuscripts must conform to the Recom- mendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals published by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). The recommendations are available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Only manuscripts that have not already been submitted and will not be submitted elsewhere are accepted. It is at the editor- ial board's discretion to decide whether a duplicate or an overlapping publication might be justifiable due to the nature of the manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intent of reaching the broadest audience possible). If such an exception is to be made, the authors have to notify the editorial board of a possible duplicate or an over- lapping publication in advance and obtain the permission of the editor of the journal to which the manuscript was originally sub- mitted. All submitted manuscripts will be analyzed with plagiarism detection soft- ware. If a part of a submitted manuscript was taken from another publication (e.g. fig- ures and tables), the authors must obtain copyright permission from the author of the original publication and its publisher. Language The preferred language of Medicinski raz- gledi is Slovenian. The abstract and key words should be submitted in both Slovenian and US English. authorship As per ICMJE recommendations, determi- nation of authorship is based on the fol- lowing four criteria: • substantial contributions to the concep- tion or design of the manuscript; or the acquisition, analysis, or interpretation of data, • drafting of the manuscript or critical revi- sion for important intellectual content, • final approval of the version to be pub- lished, and • agreement to be accountable for all aspects of the manuscript in ensuring that ques- tions related to the accuracy or integrity of any part of the manuscript are appro- priately investigated and resolved. All designated authors of a manuscript should meet all aforementioned criteria for author- ship. Participation in data acquisition alone is insufficient for manuscript authorship. Any changes in the authorship of the man- uscript after submission have to be con- firmed to the editorial board in writing by everyone listed as authors in the originally submitted manuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscripts based on research involving humans or animals must list under methods 135Med Razgl. 2025; 64 (1): Guidelines for authors mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 135 the approval of an appropriate ethical review board which states that the research was carried out in accordance with the Declaration of Helsinki and other important documents pertaining to the ethics of bio- medical research. Clinical trials should be registered in one of ICMJE-approved pub- lic trials registries in accordance with the World Health Organization standards; more information regarding clinical trial regis- tration is available at http://www.who.int/ ictrp/en/ It is mandatory for the authors of case reports to obtain permission from the patient (or, if that is not possible, close rel- atives) before submitting the case report. Permission is not required only if the authors can guarantee that the case cannot be identified. Authors should disclose information on any possible conflict of interest (financial, personal, academic etc.) that could influence the objectivity and validity of the manu- script. Organization of the manuscript Manuscripts should be edited using Micro- soft Word® or OpenOffice.org software and submitted as .doc or .docx files. The font should be Times New Roman, size 12 pt, with line spacing of 1.5 and margins of 2.5cm. The length of the manuscript should not exceed 30 pages, including the first (title) page and references. The manuscript must contain a first page, abstracts and key words in Slovenian and English as well as a list of references. Research articles should have the following structure: introduction, methods, results and discussion. Review articles and case reports can be structured differently, but have to include an intro- duction and conclusions. First (title) page The first page should carry the article title in both Slovenian and English, full names of the authors (including their academic and professional titles), contact e-mail and address of the institution, institute or clin- ic to which the work should be attributed. The title should be concise, descriptive and not affirmative (no sentences). Sources of financial support, equipment, drugs etc. should be stated along with the disclosure of conflicts of interest. Abstract and key words The second page should contain the abstracts in Slovenian and English. The abstracts should be between 150 and 250 words in length. Research article abstracts should have the following structure: backgrounds, methods, results and conclusions. Review article abstracts and case report abstracts should be unstructured. The purpose of the abstract is to present the aim of the man- uscript while recapitulating the content. The abstract should not contain abbrevia- tions. Authors must list up to seven key words, which summarize the content of the manuscript. Introduction The authors should present the problem in a brief, yet structured way, proceeding from the general, broad context and already known facts, to the problem itself and its solutions within the manuscript (the so- called funnel structure). In research articles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods The methods chapter should describe the protocol authors used to find an answer to a problem or to test the hypothesis. Protocol description should be precise enough to allow for the repeatability of the research. Authors have to state the type and manu- facturer of the scientific equipment and chemicals used in the research. Methods and software used for statistical analysis have to be clearly described. The approval of relevant ethical committees must also be 136 Guidelines for authors mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 136 stated (for more information see chapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results The text of the results chapter should clear- ly state the main findings, with additional details provided in tables and figures. Authors should avoid repeating the data from the tables and figures in the text. They should provide exact P-values (at least three decimal places). Discussion, conclusions The purpose of the discussion is not to reca- pitulate results, but to interpret them and compare them with relevant existing pub- lications. Conclusions (in review articles or in clinical case reports they should form a separate chapter), are intended for the authors to discuss the implications of their findings and possible considerations for future research. Tables Tables should be logically inserted into the text and sequentially numbered. Each table has to be referenced in the text of the man- uscript. Tables should contain a title with the sequential number and an explanation of all the abbreviations and non-standard units used in the table. Figures Figures should be professionally designed or photographed and submitted in digital form and in print quality (300 DPI). Figures can be submitted as raster graphics (.jpeg, .tiff, .png, .gif etc.) or as vector graphics (.ai, .eps, .cdr etc.) Simple schemes can be cre- ated using Microsoft Word® software. Letters, numbers or symbols shown in the figures should be clear, uniform, and large enough to be readable once the figure is minimized. Figures from which the identity of the patient can be determined must be accompanied by written consent of the patient. In the text, every figure has to be ref- erenced. As well as being inserted into the appropriate place in the manuscript, figures should be also submitted as separate files, with file names containing the sequential number of the figure and the name of the first author of the manuscript. Legends under the figures should contain the sequen- tial number, figure title and the informa- tion necessary for the understanding of figure content. Figures together with accom- panying legends should be understandable without reading the body text. All abbre- viations in the figures must be explained. If you have any doubts about the technical adequacy of figures, please consult the edi- torial board before submission. Units of measurement All units of measurement used in the man- uscript should be stated using the Inter- national System of Units (SI). Abbreviations The chapter headings and abstracts should not contain abbreviations. All non-standard abbreviations should be explained in the fol- lowing way: the term should be written in full the first time it appears in the text, fol- lowed by the abbreviation in parentheses. The exception to this rule are standard units of measurement and abbreviations (3D, AIDS, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MR, RNA, RTG, US, USA). References Every citation or fact stated in the text, fig- ures or tables must be supported with a ref- erence. References should be listed with sequential Arabic numbers in parentheses before the full stop or colon, written in ital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tion style). The reference numbers included only in the figures and tables should fol- low the same sequence as in the text. The section listing all the references appearing 137Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 137 in the manuscript should be included at the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/) should be used. Journal names should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). The names of the first three referenced authors of the manuscript should be stated, followed by et al. Examples of correct reference formatting: Journal article Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Journal article with organization as author American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Journal article volume with supplement Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Journal article issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Journal article with type of article indicated Clement J, De Bock R. Hematological com- plications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Book Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktičnimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diag- nosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute medical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Chapter in a book Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Zastrupi- tve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute trans- port. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings 138 Guidelines for authors mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 138 of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Dissertations and theses, scientific reports Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in far- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): University of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [magi- strsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Legal documents Zakon o zdravniški službi 1999.Uradni list RS št. 98/1999. Web sites AMA: helping doctors help patients [inter- net]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Dose- gljivo na: http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-con- trol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 34–7. Dosegljivo na: http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Columbus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lip- pincott Williams & Wilkins; c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: Med- Tech USA; 2002. Forthcoming journal articles Laking G, Lord J, Fischer A. The economics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIPTS Manuscripts and figures should be sub- mitted via e-mail to prispevki@medrazgl.si The submission should be accompanied by a Letter to the Editor stating the topic 139Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 139 and major findings of the manuscript along with corresponding author's information (full name, phone number and e-mail address). All submitted manuscripts must be accompanied by the Authorship and Copy- right Statement Form, with which the authors confirm that they fulfill the ICMJE criteria for manuscript authorship and that the copyright of all material published is vested in Društvo Medicinski razgledi. All authors must sign the statement form and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana, Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authors have been received. The Authorship and Copyright Statement Form is avail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK The editor reviews every submitted man- uscript. Accepted manuscripts are forwarded to editorial board members for technical editing. The manuscripts are then returned to the authors and subsequently forward- ed to peerreviewers. The peerreview process is confidential with neither the authors nor the peerreviewers being aware of each other's identity. Manuscripts are also proof- read by readers for Slovenian and English. Before publication, authors receive page proofs. The authors must notify the edito- rial board of any print errors in the page proofs in three working days, as no further corrections are possible afterwards. The editorial board conducts its work in accordance with the Committee on Publi- cation Ethics (COPE) guidelines, which are available at http://publicationethics.org/ Manuscripts which are co-authored by the editor-in-chief, editor, production edi- tors or members of the editorial board are subject to COPE recommendations for an independent and unbiased editing. Guidelines for manuscript authors were last updated on 23.3.2014 and are available at http://www.medrazgl.si 140 Guidelines for authors mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 140 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NA uREDNICA Manca Bregar ODGOvORNA uREDNICA Hana Rakuša TEHNIČNI uREDNIKI Niko Farič, Julija Kalcher, Matija Kiker, Gaj Kušar, Eva Pušnik uRED NIš KI ODbOR Ela Cerar, Rok Erzar, Ema Grašič, Anja Horvat, Matic Ivančič, Tinka Mesarič, Leonie Vrtačnik Horvat, Nina Zimič, Larisa Žerovnik LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Jerca Polc LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Eva Pušnik PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za znanstveno- raziskovalno in inovacijsko dejavnost RS (ARIS) Revija izhaja štirikrat letno v 900 izvodih. Cena izvoda: študenti 6 €, posamezniki 8 €, ustanove 12€ Letna naročnina znaša 30 €, za študente 15€, za ustanove 65€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2025 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Manca Bregar MANAGING EDITOR Hana Rakuša PRODuCTION EDITORS Niko Farič, Julija Kalcher, Matija Kiker, Gaj Kušar, Eva Pušnik EDITORIAL bOARD Ela Cerar, Rok Erzar, Ema Grašič, Anja Horvat, Matic Ivančič, Tinka Mesarič, Leonie Vrtačnik Horvat, Nina Zimič, Larisa Žerovnik READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Jerca Polc READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FRONT COvER Eva Pušnik SuPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research and Innovation Agency (ARIS) Medicinski razgledi is published in four issues a year, 900 copies per issue. Regular price per copy: for students 6 €, for individuals 8 €, for institutions 12€. The annual subscription is 30€, for students 15€, for institutions 65€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2025 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr25_1-naslov_naslov.qxd 24.3.2025 7:39 Page 2 LETNIK 64  šTEvILKA 1  MAREC 2025 M ED ICIN S K I R A Z G LED I    LETN IK  64   š TEv ILK A  1  M A R EC 20 25 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 • doi: 10.61300/MR6401 3 Nadlahtnica and Nadlaktnica in Slovenian Written Sources – Vita Čebašek 21 Probiotic Lactobacillus Therapy and Glucagon-Like Peptide 1 Secretion in Type 2 Diabetes Mellitus: A Review of Recent Literature – Emil Noah Glisik 33 Etiology, Diagnostics, and Clinical Significance of Alloimmunization to Erythrocyte Antigens – Klara Železnik, Ivica Marić 43 Cancer Pain Characteristics and the Management of Breakthrough Pain in Adults – Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik 61 Academic Doping: Pharmaceutical Cognitive Enhancers – Erazem Bahčič, Mojca Kržan 81 Diagnosis and Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms: A Literature Review – Lara Mastnak, David Badovinac 101 Vision and Traffic Safety – Miha Tavčar, Barbara Tratnik Jakljič, Martin Kurent 111 Treatment of Pain Using Mild Opioid Drugs with Prolonged Release in Outpatient Clinic’s – Katarina Skubec Moćić, Breda Barbič Žagar 123 Diagnostic Challenge 127 List of Graduated Students 135 Guidelines for Authors 3 Nadlahtnica in nadlaktnica v slovenskih pisnih virih – Vita Čebašek 21 Probiotična terapija s sevom Lactobacillus in izločanje glukagonu podobnega peptida 1 pri sladkorni bolezni tipa 2: pregled novejše literature – Noah Emil Glisik 33 Etiologija, diagnostika in klinični pomen aloimunizacij na eritrocitne antigene – Klara Železnik, Ivica Marić 43 Bolečina pri odraslih bolnikih z rakom in obravnava prebijajoče bolečine – Manca Bregar, Hana Rakuša, Sara Topić, Branka Stražišar, Iztok Potočnik 61 Akademski doping: farmakološka sredstva za krepitev kognicije – Erazem Bahčič, Mojca Kržan 81 Odkrivanje in zdravljenje nevroendokrinih neoplazem trebušne slinavke: pregled literature – Lara Mastnak, David Badovinac 101 Vid in varnost v prometu – Miha Tavčar, Barbara Tratnik Jakljič, Martin Kurent 111 Zdravljenje bolečine s šibkimi opioidnimi analgetiki s podaljšanim sproščanjem v ambulanti družinske medicine – Katarina Skubec Moćić, Breda Barbič Žagar 123 Diagnostični izziv 127 Seznam diplomantov 129 Navodila avtorjem 135 Guidelines for Authors mr25_1-naslov_naslov.qxd 24.3.2025 7:39 Page 1