Luka Pušnik1, Anže Jerman2, Grega Kragelj3, Jure Urbančič4 invazivna aspergiloza obnosnih votlin – klinični prikaz primera Invasive Aspergillosis of the Paranasal Sinuses – A Clinical Case PovZetek KLJUČNE BESEDE: glivični rinosinuzitis, aspergillus fumigatus, maksilarni sinus, računalniška tomografija Aspergiloza je druga najpogostejša glivična okužba, ki se pojavlja pri bolnikih z oslabljenim imunskim sistemom. Najpogosteje prizadene spodnja dihala, obnosne votline pa so po pogostosti na drugem mestu. Klinična slika aspergiloze obnosnih votlin je odvisna pred- vsem od imunskega statusa bolnika, kaže pa se lahko kot neinvazivna oblika npr. sinu- sni micetom ali alergijski glivični rinosinuzitis, pri bolnikih z imunsko pomanjkljivostjo pa kot invazivna aspergiloza obnosnih votlin. Slednja ima lahko fulminanten potek z obsež- nim uničenjem lateralne nosne stene in obnosnih votlin ali pa poteka kot kronična bole- zen s postopno infiltracijo perifernih živcev. V prispevku je predstavljen klinični primer starejšega bolnika s številnimi pridruženimi kroničnimi boleznimi, pri katerem smo s CT-preiskavo prikazali novotvorbo v maksilarnem sinusu ter pterigopalatini kotanji. Dodatno smo opravili endoskopijo nosu in odvzeli biopsijske vzorce, s katerimi smo dokazali inva- zivno aspergilozo obnosnih votlin. Bolnika smo zdravili z operativnim posegom in pro- tiglivično terapijo, kar velja za zlati standard zdravljenja invazivne aspergiloze. aBstraCt KEY WORDS: fungal rhinosinusitis, aspergillus fumigatus, maxillary sinus, computed tomography Aspergillosis is the second most common fungal infection that occurs in immunocom- promised patients. The lower respiratory tract is most commonly affected, and the para- nasal sinuses are the second most frequent location. The clinical picture of aspergillosis of the paranasal sinuses depends mainly on the patients’ immune status . It can be mani- fested as a non-invasive form, e.g. sinus mycetoma or allergic fungal rhinosinusitis, and in immunocompromised patients, as invasive aspergillosis of the paranasal sinuses. The latest can have a fulminant course with extensive destruction of the lateral nasal wall and paranasal sinuses, or a chronic form with slow infiltration of the peripheral nerves. 1 Luka Pušnik, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 2 Anže Jerman, dr. med., Otorinolaringološka ambulanta, Splošna bolnišnica Jesenice, Cesta maršala Tita 112, 4270 Jesenice; anze.jerman@gmail.com 3 Asist. dr. Grega Kragelj, dr. med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za otorinolaringologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 4 Asist. dr. Jure Urbančič, dr. med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za otorinolaringologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 349Med Razgl. 2022; 61 Suppl 2: 349–354 ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 13:00 Page 349 bolnika in poteka huje pri osebah z osla- bljenim imunskim sistemom. Zaradi viso- ke smrtnosti aspergiloze obnosnih votlin je potrebno zgodnje prepoznavanje invazi- vne kot tudi neinvazivne oblike, saj lahko neinvazivna oblika ob oslabitvi imunskega sistema napreduje v invazivno. Aspergiloza obnosnih votlin se lahko kaže kot tri razli- čne oblike bolezni, ki so predstavljene v nadaljevanju prispevka (1, 5). sinUsni MiCetoM Micetom sodi med neinvazivne okužbe obnosnih votlin in se pojavlja tudi pri imun- sko kompetentnih osebah. Pojavlja se eno- stransko, in sicer najpogosteje v maksilarnem sinusu, ki mu po pogostosti sledi sfenoid- ni sinus. Klinično je bolnik občasno povsem asimptomatski, lahko pa ima dolgotrajne simptome, ki se kažejo z zamašenostjo ene nosnice ali enostranskim gnojnim izced- kom. Pridruženi so lahko še subjektivno zaznavanje smradu (kakozmija), obrazna bolečina, epistakse, redkeje pa tudi izbo- čenost zrkla (proptoza). Ob razvoju imun- ske pomanjkljivosti lahko okužba postane invazivna in tudi ogrozi življenje bolnika, zato je kirurška odstranitev micetoma zlati standard zdravljenja (6). alergijski gliviČni rinosinUZitis Alergijski glivični rinosinuzitis je neinva- zivna oblika kroničnega rinosinuzitisa z značilnimi kliničnimi, radiografskimi in histopatološkimi najdbami. Pogostejši je pri ljudeh v okolju s toplim in vlažnim pod- nebjem ter nižjim socio-ekonomskim sta- 350 Luka Pušnik, Anže Jerman, Grega Kragelj, Jure Urbančič invazivna aspergiloza obnosnih votlin … This article presents a clinical case of an elderly patient with several chronic diseases in whom a CT scan showed a neoplasm in the maxillary sinus and pterygopalatine fossa. Nasal endoscopy was performed for further diagnostics and biopsy samples confirmed invasive aspergillosis of the paranasal sinuses. The patient was treated with surgery and antifungal therapy, which is considered to be the gold standard for the treatment of inva- sive aspergillosis. UvoD Aspergillus spp. so rod povsod razširjenih plesni iz debla Ascomycota, ki povzročajo skupino bolezni, imenovanih aspergiloza. Po pogostosti so druga najpogostejša gli- vična okužba (takoj za Candida spp.), ki se pojavlja pri bolnikih z imunskimi pomanj- kljivostmi in pljučnimi boleznimi. Primar- na pot okužbe je običajno skozi dihala (1). Aspergillus spp. ob vdihovanju konidijev naj- pogosteje prizadene pljuča, nekoliko redkeje obnosne votline, ob hudi imunski pomanj- kljivosti pa se lahko razširi tudi na kostno tkivo, osrednje živčevje ali oddaljena mesta npr. jetra in vranico. Pri ljudeh najpogosteje izoliramo Aspergillus fumigatus, v obnosnih votlinah pa najpogosteje dokažemo Aspergillus flavus. Okužbo z Aspergillus spp. lahko glede na potek bolezni delimo v neinvazivno ter invazivno. V prvo skupino uvrščamo sinu- sni micetom, alergijsko bronhopulmonal- no aspergilozo in alergijski glivični rinu- sinuzitis; v drugo skupino invazivnih okužb pa sodijo invazivna pljučna ter traheobron- hialna aspergiloza, invazivna aspergiloza obnosnih votlin, invazivna aspergiloza osrednjega živčevja in aspergilni hrbteni- čni osteomielitis (2–4). asPergiloZa oBnosniH votlin Obnosne votline so po pogostosti takoj za pljuči ena izmed najpogostejših lokacij aspergiloze. Okužba je lahko primarna, kadar se glive preko zraka prenesejo do obnosnih votlin, občasno pa je posledica razsejane pljučne oblike bolezni. Klinična prizadetost je odvisna pretežno od imunskega statusa ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 13:00 Page 350 tusom. Klinično bolezen običajno poteka kot kronični rinosinuzitis z nosno polipozo. Zanj je značilen z imunoglobulini razreda E posredovan imunski odgovor na antigene gliv (7). Leta 1994 sta Bent in Kuhn opisa- la glavna in pomožna merila, ki oprede- ljujejo alergijski glivični rinosinuzitis, ter so v veljavi še danes (8). Za postavitev dia- gnoze mora bolnik izpolnjevati štiri glavna merila: • s kožnimi testi ali serološko dokazana preobčutljivostna reakcija po tipu I, • prisotnost nosne polipoze, • značilne najdbe na CT in • prisotnost eozinofilnega agregata, ime- novanega alergijski mucin. K diagnozi vodijo tudi pomožna merila, ki pa niso ključna za postavitev diagnoze. Mednje sodijo prisotnost astme, serumska eozinofilija, pretežna enostranska prizade- tost, prisotnost kostnih erozij in Charcot- Leydenovi kristali v biopsijskem vzorcu. Zdravljenje bolezni je zahtevno in vključuje kirurško odstranitev polipov ter nadzoro- vanje alergijske reakcije s kortikosteroidi (3, 9, 10). invaZivna asPergiloZa oBnosniH votlin Za invazivno obliko aspergiloze obnosnih votlin je značilno prodiranje hif gliv v sluz- nico obnosnih votlin, kosti, orbitalno tkivo in tudi vzdolž večjih žil, kar lahko vodi do tromboze kavernoznega sinusa ali okužbe osrednjega živčevja (11). Klinične in radio- loške ugotovitve so lahko zavajajoče, saj so lezije lokalno destruktivne in posnemajo neoplazmo. Običajno se bolezen pojavi pri bolnikih z imunsko pomanjkljivostjo, pred- vsem zaradi malignih bolezni, stanja po pre- saditvi organov, sladkorne bolezni, hema- tološke bolezni ali napredovalega sindroma pridobljene imunske pomanjkljivosti (12). Bolezen lahko poteka fulminanto ali kro- nično. Za fulminanten potek je značilen nenaden začetek in napredovanje bolezni, običajno znotraj enega tedna, ter se kaže z obsežnim uničenjem lateralne nosne stene in obnosnih votlin. Okužba se pogo- sto razširi tudi v sprednjo možgansko kota- njo; dodatno pa po krvnem obtoku do plju- čnega tkiva, vranice in jeter (13). Druga oblika bolezni, tj. kronična invazivna obli- ka, pa se najpogosteje kaže kot nevropati- ja možganskih živcev, dodatno pa s pojavom obrazne bolečine zaradi infiltracije struk- tur. Obe obliki bolezni se pogosto končata s smrtjo bolnika (11, 14). PrikaZ PriMera 77-letni bolnik s številnimi pridruženimi boleznimi (virusni hepatitis, jetrna ciroza z gastroezofagealnimi varicami, kronična ledvična bolezen in arterijska hipertenzija) je bil obravnavan pri nevrologu zaradi gla- vobola in poslabšanja vida na desno oko. Ob kliničnem pregledu je bila prisotna pare- za III., IV. in VI. možganskega živca ter ptoza desne veke. Opravili so CT, ki je prikazal tumorsko maso v predelu zadnje stene in stropa desnega maksilarnega sinu- sa. Novotvorba se je dodatno širila lateralno preko pterigopalatine kotanje do infra- temporalne kotanje, navzgor do konusa orbite in navzad do stranske stene zagozd- nice (slika 1). Bolnik je bil premeščen na 351Med Razgl. 2022; 61 Suppl 2: slika 1. CT invazivne aspergiloze. Slika prikazuje spremembo v desni pterigopalatini kotanji, ki se širi lateralno do infratemporalne kotanje, navzgor v orbito in navzad proti lateralni steni sfenoidalnega sinusa. ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 13:00 Page 351 otorinolaringološko kliniko, kjer smo diferencialno diagnostično razmišljali o tumorju ali okužbi. Z namenom nadalj- nje diagnostike smo pri bolniku opravili endoskopijo nosu, ki je prikazala zadebe- ljeno sluznico v predelu srednjega nosne- ga hodnika in zadnje stene maksilarnega sinusa (slika 2). V stropu maksilarnega sinusa in njegovi zadnji steni smo med endoskopijo prikazali kostni defekt, pteri- gopalatina kotanja pa je bila polna rume- ne zdrizaste vsebine. Za natančnejšo opre- delitev bolezni smo odvzeli biopsijske vzorce vsebine pterigopalatine kotanje in jih poslali na mikrobiološko ter histopato- loško analizo. Histopatološka analiza tkiva je izklju- čila možnost tumorja in dokazala, da gre za destruktivno fibroproduktivno granulo- matozno glivično vnetje, medtem ko je bila rast gliv na mikotičnih gojiščih odsot- na. Bolniku smo takoj uvedli intravensko terapijo z amfotericinom B in se odločili za obsežnejši operativni poseg v splošni ane- steziji. S ponovnim posegom smo odstra- nili prizadeto tkivo in vzorce ponovno poslali na histopatološko ter mikrobiološko analizo. Rast na mikotičnih gojiščih je bila ponovno odsotna, histopatološki vzorec pa je ponovno potrdil invazivno glivično okuž- bo. Pred odpustom bolnika smo s pomoč- jo verižne reakcije s polimerazo (angl. poly- merase chain reaction, PCR) uspeli dokazati Aspergillus fumigatus, zato smo po posvetu 352 Luka Pušnik, Anže Jerman, Grega Kragelj, Jure Urbančič invazivna aspergiloza obnosnih votlin … z infektologom terapijo zamenjali za vori- konazol. Dodatno smo opravili tudi kon- trolni CT obnosnih votlin (slika 3). Na kon- trolnih pregledih, ki so sledili prva dva meseca po odpustu, je bilo splošno stanje bolnika dobro, endoskopski kontrolni pre- gled pa je pokazal široko odprt sfenoidalni sinus brez zadebeljene sluznice. Tri mese- ce po posegu smo pri bolniku na ponovnem endoskopskem pregledu opazili majhne bele mase na zadnji steni maksilarnega sinusa. Bolnik je zaradi neznanega razloga umrl pred ponovnim predvidenim termi- nom endoskopske biopsije. slika 3. CT obnosnih votlin po operativnem pose- gu. Slika prikazuje stanje po operativnem posegu v področju obnosnih votlin desno in na spodnjem delu apeksa desne orbite, kjer ni novih patoloških sprememb. slika 2. Endoskopija nosu. Leva slika prikazuje spremenjeno sluznico v predelu desnega uncinatnega pro- cesusa, sredinska slika prikazuje kostno dehiscenco posteriorne stene desnega maksilarnega sinusa, desna slika pa prikazuje zdrizasto neožiljeno vsebino pterigopalatine kotanje. ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 13:00 Page 352 raZPrava Pojavnost invazivne aspergiloze se v zad- njih letih povečuje predvsem zaradi naraš- čanja števila bolnikov z imunskimi pomanj- kljivostmi (12). Invazivno aspergilozo pa lahko opazimo tudi pri imunsko kompe- tentnih bolnikih ali bolnikih z blago osla- bljenim imunskim sistemom, kot na primer pri našem bolniku, ki je imel številne pri- družene bolezni – arterijsko hipertenzijo, jetrno cirozo in kronično ledvično bolezen. Glede na kliničen potek bolezni lahko inva- zivna aspergiloza poteka počasi progresi- vno ali kot agresivna fulminantna oblika. Bolezen je pri našem bolniku potekala kot kronično progresivna oblika z infiltracijo živčnih struktur, kar je povzročilo simpto- me, ki so pogosto opisani v objavljeni lite- raturi – infiltracija perifernih živcev s pare- zami živcev, poslabšanje vida ter glavobol (13, 15, 16). Sprva se bolezen lahko kaže tudi z blagimi simptomi sinuzitisa, sčasoma pa povzroči uničenje tkiva v sinusih. Diferencialno diagnostično lahko podobno klinično ali radiološko sliko povzročajo številne tvorbe npr. nosni polipi, maligni tumorji, bakterijski sinuzitis, tujki in rino- liti, zato je za končno diagnozo treba vklju- čiti mikrobiološko diagnostiko in histopa- tološki pregled tkiva (1, 11, 17). Kirurški poseg hkrati z uporabo sistem- ske protiglivične terapije velja za zlati standard zdravljenja invazivne kot tudi neinvazivne oblike aspergiloze. S kirur- škim posegom poskušamo odstraniti žariš- ča okužbe in nekrotično tkivo, hkrati pa omogočimo boljše prodiranje protiglivi- čnih učinkovin. Sistemska terapija vključuje različne antimikotične učinkovine – amfo- tericin B, vorikonazol in posakonazol, izbi- ra zdravila pa je prilagojena posamezniku in povzročitelju (13). Redni pooperativni pregledi in nadzor zdravstvenega stanja pomembno prispevajo k okrevanju bolnika in pomagajo pri odkrivanju ponovitve bole- zni, do katere je najverjetneje prišlo tudi pri našem bolniku (18). ZakljUČek Invazivna aspergiloza je redka oportuni- stična okužba, ki se lahko klinično kaže kot hitra fulminantna oblika, ki povzroča obse- žno destrukcijo tkiva v kratkem času, ali kot kronična indolentna oblika z manj izraže- nimi simptomi. Za doseganje uspešnega zdravljenja bolezni je potrebna zgodnja prepoznava, kirurška odstranitev mrtvine in glivične okužbe ter zdravljenje s proti- glivičnimi učinkovinami, včasih tudi dol- gotrajno ali dosmrtno. 353Med Razgl. 2022; 61 Suppl 2: ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 13:00 Page 353 literatUra 1. Cadena J, Thompson GR, Patterson TF. Aspergillosis: Epidemiology, diagnosis, and treatment. Infect Dis Clin North Am. 2021; 35 (2): 415–34. 2. Perčič S, Ihan A. Invazivna aspergiloza pri nekonvencionalnih bolnikih. Med Razgl. 2013; 52 (1): 61–9. 3. Kuhn FA, Swain R. Allergic fungal sinusitis: Diagnosis and treatment. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2003; 11 (1): 1–5. 4. Latgé J-P, Chamilos G. Aspergillus fumigatus and aspergillosis in 2019. Clin Microbiol Rev. 2019; 33 (1): 140–18. 5. Jenks J, Hoenigl M. Treatment of aspergillosis. J Fungi. 2018; 4 (3): 98. 6. Ferguson BJ. Fungus balls of the paranasal sinuses. Otolaryngol Clin North Am. 2000; 33 (2): 389–98. 7. Gupta AK, Shah N, Kameswaran M, et al. Allergic fungal rhinosinusitis. Clin Rhinol. 2012; 5 (2): 72–86. 8. Bent JP, Kuhn FA. Diagnosis of allergic fungal sinusitis. Otolaryngol Neck Surg. 1994; 111 (5): 580–8. 9. Manning SC, Holman M. Further evidence for allergic pathophysiology in allergic fungal sinusitis. Laryngoscope. 1998; 108 (10): 1485–96. 10. Laury AM, Wise SK. Allergic fungal rhinosinusitis. Am J Rhinol Allergy. 2013; 27 (3): 26–7. 11. Knipping S, Holzhausen HJ, Koesling S, Bloching M. Invasive aspergillosis of the paranasal sinuses and the skull base. Eur Arch Oto-Rhino-Laryngology. 2007; 264 (10): 1163–9. 12. Alrajhi AA, Enani M, Mahasin Z, Al-Omran K. Chronic invasive aspergillosis of the paranasal sinuses in immuno- competent hosts from Saudi Arabia. Am J Trop Med Hyg. 2001; 65 (1): 83–6. 13. Masaki M. Aspergillosis of the paranasal sinus. Jibi Inkoka Tembo. 1982; 25 (2): 138–43. 14. Kȩdziora K, Słomiński JM, Gil K, et al. Invasive aspergillosis of the paranasal sinuses, lung and brain. Pneumonol Alergol Pol. 2008; 76 (5): 400–6. 15. Tamgadge AP, Mengi R, Tamgadge S, Bhalerao SS. Chronic invasive aspergillosis of paranasal sinuses: A case report with review of literature. J Oral Maxillofac Pathol. 2012; 16 (3): 460–4. 16. Vinay K, Khullar G, Yadav S, et al. Granulomatous invasive aspergillosis of paranasal sinuses masquerading as actinomycosis and review of published literature. Mycopathologia. 2014; 177 (3–4): 179–85. 17. Saleh HA, Bridger MWM. Invasive aspergillosis of the paranasal sinuses: A medical emergency. J Laryngol Otol. 1997; 111 (12): 1168–70. 18. Nakamaru Y, Fukuda S, Maguchi S, et al. A case of invasive aspergillosis of the paranasal sinuses with a feature of allergic aspergillus sinusitis. Otolaryngol - Head Neck Surg. 2002; 126 (2): 204–5. 354 Luka Pušnik, Anže Jerman, Grega Kragelj, Jure Urbančič invazivna aspergiloza obnosnih votlin … ORL 2022_Mr10_2.qxd 2.9.2022 13:00 Page 354