40 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 Priporočila za obravnavo bolnikov s pljučnim rakom Reccomendations for diagnosis and treatment of patients with lung cancer Vrankar Martina 1 , Boc Nina 1 , Kern Izidor 2 , Rozman Aleš 2 , Stanič Karmen 1 , Štupnik Tomaž 3 , Unk Mojca 1 , Ebert Moltara Maja 1 , Zadnik Vesna 1 , Adamič Katja 2 , Benedik Jernej 1 , Bitenc Marko 5 , But Hadžić Jasna 1 , Crnjac Anton 4 , Ćirić Eva 1 , Čufer Tanja 2 , Gačevski Goran 4 , Globočnik Kukovica Marta 1 , Gornik Kramberger Kristina 4 , Ivanetič Pantar Maja 1 , Jelerčič Staša 1 , Kloboves Prevodnik Veronika 1 , Kovačevič Mile 2 , Ležaić Luka 3 , Marc Malovrh Mateja 2 , Mohorčič Katja 2 , Vidmar Bogdan 3 , Vidovič Dušanka 4 , Vlačič Gregor 2 , Vodušek Ana Lina 1 , Zbačnik Rok 3 , Žagar Ivana 1 1 Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 2 Univerzitetna klinika Golnik , Golnik 36, 4204 Golnik 3 UKC Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 4 UKC Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 5 Kirurgija Bitenc, Volharjev podhod 1, 1000 Ljubljana Korespondenca: doc.dr.Martina Vrankar, dr.med, E-mail: mvrankar@onko-i.si Poslano / Received: 23.1.2020 Sprejeto / Accepted: 15.2.2020 doi:10.25670/oi2020-005on UVOD 1. ETIOLOGIJA Najpomembnejši dejavnik tveganja za nastanek pljučnega raka je kajenje cigaret. Kajenju lahko pripišemo med 80 in 85 % vseh primerov pljučnega raka. Kadilci imajo v povprečju 25-krat večje tveganje, da bodo zboleli za pljučnim rakom v primerjavi z nekadilci. Ogroženost je odvisna od trajanja kajenja, števila pokajenih cigaret, starosti ob začetku kaje- nja, vrste cigaret in načina inhalacije pri kadilcih ter časa od opustitve kajenja pri nekda- njih kadilcih. Pasivni kadilci so izpostavljeni – čeprav nekoliko manj – istim karcinogenom kot kadilci. Nekadilci, izpostavljeni tobačnemu dimu na delovnih mestih ali v domačem okolju, imajo 20-odstotno povečano tveganje za nastanek pljučnega raka. 1 Poleg tobačnega dima pa so v etiologiji pljučnega raka pomembni še nekateri drugi elementi bivalnega in delovnega okolja. Izpostavljenost radonu poveča tveganje za pljučnega raka za okoli 10 %. V onesnaženem notranjem in zunanjem zraku so lahko prisotne različne organske in anorganske snovi, ki so navedene v seznamu karcinogenih ali verjetno karcinogenih kemikalij. Med njimi so z vidika etiologije pljučnega raka najpomembnejši prašni delci, izpusti dizelskih strojev in produkti, nastali pri izgorevanju premoga v individualnih kuriščih. Mednarodna agencija za raziskovanje raka danes med zanesljivo rakotvorne za pljučnega raka uvršča 11 poklicev ali delovnih procesov in 18 na delovnih mestih prisotnih snovi – poleg že zgoraj navedenih med pomembnejše spadajo še: azbest, kremenčev prah, arzen in policiklični ogljikovodiki. Tipično njihove učinke pomnoži sočasno kajenje. K zbolevanju pomembno prispeva tudi genetski faktor, saj imajo nekadilci, ki zbolijo za pljučnim rakom, tipično drugačen molekularni profil tumorjev. 1 2. EPIDEMIOLOGIJA Pljučni rak je najpogostejši rak na svetu in najpogostejši vzrok smrti za rakom pri moških. Med ženskami ga je manj, vendar ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 41 tudi pri obeh spolih skupaj zavzema prvo mesto po zbolevnosti in umrljivosti za rakom. Slovenija se glede na incidenco in umrljivost uvršča v sredino evropske lestvice. 2 Po podatkih Registra raka Republike Slovenije predstavlja pljučni rak v Sloveniji 12 % vseh rakov pri moških in 6 % pri ženskah. Incidenčna stopnja pljučnega raka pri moških se je v Sloveniji večala vse do sredine devetdesetih let prejšnjega stoletja, ko se je ustalila pri okoli 90 primerih na 100.000 prebivalcev. 3 Pri moških je pljučni rak za rakom prostate in nemelanomskim kožnim rakom tretji najpogostejši rak. Pri ženskah zaseda četrto mesto. Se pa v nasprotju z moškimi pri ženskah število zbolelih še vedno hitro povečuje – vsako leto zboli štiri odstotke več žensk. Leta 2015 je za pljučnim rakom v Sloveniji zbolelo 1.446 ljudi, 982 moških in 464 žensk. 4 Pljučni rak se začne pojavljati po 40. letu starosti. Pri moških starostno specifične incidenčne stopnje naraščajo s starostjo. Število bolnikov, zbolelih pred 50. letom, s časom značilno pada. Nasprotno pa so pri ženskah starostno specifične incidenčne stopnje enake pri vseh starostnih skupinah nad 50 let. Pri ženskah je največ zbolelih danes starih med 55 in 65 let. Različne trende med spoloma je mogoče pojasniti z različnimi kadilskimi navadami med spoloma in med generacijami, rojenimi v različnih časovnih obdobjih, s kohortnim učinkom. Kot je znano iz raziskav slovenskega javnega mnenja, je bilo med moškimi največ kadilcev v generacijah, rojenih med letoma 1920 in 1935 ter med letoma 1950 in 1960. Kajenje med ženskami pri nas pred drugo svetovno vojno ni bilo nikoli tako razširjeno kot med moškimi. Šele po drugi svetovni vojni se je delež kadilk začel večati in je dosegel svoj vrh med najštevilčnejšo, tj. po vojni rojeno generacijo, zato lahko pričakujemo, da se bo incidenca pljučnega raka pri ženskah še večala. Večina pljučnih rakov je epitelijskega izvora (karcinomi); druge histološke vrste so redke. Pri moških smo dolga leta zaznavali največ ploščatoceličnih karcinomov, vendar pa se njihov delež med vsemi pljučnimi raki v zadnjih dvajsetih letih zmanjšuje, se pa povečuje delež žleznih karcinomov, ki so v zadnjih letih že pogostejši kot ploščatocelični karcinomi. Delež drobnoceličnega pljučnega raka (DPR) je stalen; pri obeh spolih se giblje med 15 in 20 %. Pri obeh spolih je pljučni rak v več kot polovici primerov odkrit v razsejanem stadiju. Delež bolnikov z razsejano boleznijo ob diagnozi se s časom povečuje. Predvidevamo, da se delež omejenega in razširjenega stadija zmanjšuje predvsem na račun boljše diagnostike. Pljučni rak je eden izmed rakov z najslabšo prognozo. Leta 2015 je v Sloveniji zaradi pljučnega raka umrlo 849 moških in 340 žensk. Čisto petletno preživetje bolnikov, zbolelih v obdobju 2011–2015, je bilo 14,6 %, bolnic pa 20,6 %, kar je v povprečju za 3 % več kot pri bolnikih, ki so zboleli pet let prej, med letoma 2006 in 2010. Kot pri vseh rakih tudi pri pljučnem velja, da je preživetje odvisno od razširjenosti bolezni ob diagnozi. Skupina bolnikov z omejeno boleznijo dosega že blizu 40-odstotno petletno preživetje, medtem ko je pri bolnikih, odkritih v stadiju regionalne razširitve, čisto petletno preživetje še vedno v povprečju manjše od 10 %. Zadnja mednarodna primerjava preživetij bolnikov s pljučnim rakom Concord-3 kaže, da je preživetje bolnikov in bolnic s pljučnim rakom povsod po svetu slabo. Petletno čisto preživetje slovenskih bolnikov, vključenih v raziskavo Concord-3, zbolelih med letoma 2010 in 2014, je bilo 14,8 %; najboljše preživetje so imeli bolniki iz Švice in Islandije, kjer je petletno čisto preživetje že preseglo 20 %. 5 DIAGNOSTIKA Diagnostična obravnava bolnika s pljučnim rakom mora biti hitra, učinkovita, varna, s čim manjšim številom invazivnih in drugih preiskav. Ob sumu na pljučnega raka je potrebna čim hitrejša napotitev k pulmologu v usposobljen diagnostični center. K skrajšanju časa od prvega stika z zdravnikom do diagnoze pomembno prispeva zmanjšanje števila vmesnih korakov, kar dosežemo z napotitvijo v diagnostični center, ki izvaja slikovno in invazivno pljučno diagnostiko. 6–8 Bolniki s pljučnim rakom, ki jih odkrijemo v zgodnjem stadiju bolezni, imajo boljšo prognozo kot v napredovalem stadiju. 6 1. PULMOLOŠKA IN RADIOLOŠKA OBRAVNAVA 1.1. PRISTOP K OSEBAM S KLINIČNIM IN Z EPIDEMIOLOŠKIM SUMOM NA PLJUČNEGA RAKA Med osebe z visokim tveganjem za pljučnega raka glede na epidemiološke podatke pri- števamo 8-10 : • osebe, stare med 55 in 74 let, s kadilskim indeksom (število pokajenih cigaret dnevno × leta kajenja) vsaj 30, ki še vedno kadijo ali pa je od prenehanja kajenja minilo manj kot 15 let; • osebe, starejše od 50 let, s kadilskim indeksom vsaj 20 in s še enim dodatnim dejavnikom tveganja (anamneza predhodnega raka, družinska obremenjenost s pljučnim rakom, anamneza kronične pljučne bolezni, predvsem emfizema in/ali pljučne fibro ze, izpostavljenost radonu ali izpostavljenost tveganju na delovnem mestu). Bolniki z visokim tveganjem za pljučnega raka glede na simptome so tisti s hemoptizami oziroma če imajo več kot tri tedne naslednje simptome in znake, ki jih ne uspemo zadovoljivo pojasniti 11-13 : • kašelj; • bolečina v prsnem košu ali ramenu; • dispneja; • izguba telesne teže; • patološki znaki ob kliničnem pregledu prsnega koša; • hripavost; • betičasti prsti; • znaki, sumljivi za zasevke (nevrološki simptomi, lokalizirane bolečine v kosteh, ki se sčasoma stopnjujejo, bolečine pod desnim rebrnim lokom, sumljive spremembe v podkožju); • povečane vratne ali supraklavikularne bezgavke; • znaki paraneoplastičnih sindromov (npr. sindrom neustre- znega izločanja antidiuretičnega hormona, hiperkalcemija, polimiozitis/dermatomiozitis). Pri bolnikih z naštetimi simptomi in znaki je treba v čim krajšem času (do pet dni) napraviti rentgenski posnetek prsnega koša (RTG p. c.) v dveh projekcijah. Če je RTG-posnetek sumljiv (lezija, plevralni izliv, atelektaza itn.), je bolnika treba nemudoma napotiti v usposobljen diagnostični center. Enako storimo, če na RTG- posnetku ni prepričljivih sprememb, a ostaja visok klinični sum. Brez odlašanja je treba napototi bolnike z znaki zapore zgornje votle vene, s Hornerjevim sindromom, stridorjem ali z novonastalo hripavostjo 11,13 . Prva slikovnodiagnostična preiskava ob kliničnem sumu na pljučnega raka je RTG p. c. v obeh standardnih (anteroposteriorna in stranska) in po potrebi dodatnih projekcijah. Za oceno dinamike na rentgenogramu vidnih sprememb vedno poizkušamo pridobiti in primerjalno oceniti morebitne starejše rentgenograme. Če na podlagi rentgenograma prsnih organov ni mogoče ovreči suma na možnost pljučnega raka, je indicirana računalniška tomografija (CT) prsnega koša nativno ali po i. v. aplikaciji kontrastnega sredstva (KS). Spremembe na RTG p. c., ki kažejo na možnost 42 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 pljučnega raka, so: novonastala lezija ali lezija, ki kaže dinamiko rasti, enostranski plevralni izliv, povečane hilarne/mediastinalne bezgavke, segmentna ali reženjska atelektaza, postobstrukcijska pnevmonija. Če so spremembe tudi na podlagi CT-karateristik (velikost lezije nad 15 mm, nepravilni ali spikulirani robovi, lokalizacija v zgornjih režnjih, prisotnost debelorobe kavitacije, sočasna prisotnost solidne in mlečnostekelne komponente, dinamika rasti, mehkotkivni infiltrat ob cisti ali emfizemski buli) suspektne za pljučnega raka, z namenom zamejitve preiskavo razširimo na CT- preiskavo trebuha in CT-preiskavo glave/možganov z aplikacijo KS. 14 Po potrebi uporabljamo dodatne faze za opredelitev lezij v parenhimskih organih zgornjega abdomna in CT-protokol za opredeljevanje patoloških sprememb v nadledvičnih žlezah. Pri bolnikih, pri katerih je na podlagi radioloških in patohistoloških izsledkov pričakovano radikalno zdravljenje, je za natančnejšo opredelitev razširjenosti bolezni indicirana 18F fluorodeoksiglukoza ( 18 F- FDG) pozitronska emisijska tomografija (PET) s CT-preiskavo celotnega telesa ( 18 F-FDG PET CT), za opredelitev prisotnosti možganskih zasevkov pa kontrastna magnetnoresonančna (MRI) preiskava možganov, ki je senzitivnejša od kontrastne CT -preiskave. Priporočila za obravnavo naključno odkritih pljučnih nodulov so ločena od priporočil za obravnavo pljučnega raka in jih navajamo v poglavju IV .2.2. 1.1.1. DOLOČANJE STADIJA T CT, PET-CT in MRI so slikovnodiagnostične modalitete izbora za določanje stadija T CT prsnega koša z i. v. aplikacijo KS nam nudi informacijo o številu tumorjev, velikosti tumorja, mestih invazije (plevra, prsna stena, nervus frenikus, parietalni perikard, prepona, hilarno/mediastinalno maščevje). CT prsnega koša in MRI-preiskava imata podobno diagnostično natančnost (56–89 % CT in 50–93 % MRI) pri oceni preraščanja tumorja v mediastinum in tudi pri oceni preraščanja v prsno steno (CT-senzitivnost 38–87 % in specifičnost 40–90 % ter MRI- senzitivnost 63–90 % in specifičnost 84–86 %). 15, 16 Pri oceni endobronhialnega preraščanja so zanesljivejša ocena in najdbe pri bronhoskopiji. Pomen FDG-PET CT pri oceni stadija T 18 F-FDG PET CT veliko natančneje loči med tumorjem in atelektazo ter s tem tudi primer- no mesto za odvzem vzorcev za patohistološko preiskavo. 17 Boljše kot pri CT-preiskavi je tudi razlikovanje med vitalnim in nekrotičnim delom tumorja. 18 F-FDG PET CT ima pre- majhno prostorsko resolucijo za natančno oceno preraščanja v sosednje strukture. Pri oceni velikosti šteje največji premer spremembe v kateri koli ravnini. Pri delno solidnih spremembah se T-stadij določa na podlagi meritve velikosti solidnega dela, izmerjenega na pljučnem CT-oknu. Pri določanju stopnje stadija T izberemo deskriptor, ki spremembo uvršča v najvišji mo- goč stadij T. Posebna entiteta: Pancoast tumor Za natančno oceno T-stadija in obsežnost preraščanja tumorja v sosednje strukture (zlasti brahialni pletež in intraforaminalno) je boljša metoda MRI-preiskava prsnega koša. 18, 19 1.1.2. DOLOČANJE STADIJA N Da bi se izognili zmedi pri določanju stadija N, priporočamo uporabo IASLC določanje prizadetosti regionalnih bezgavk. 20 (Priloga 1) Merilo za oceno patoloških bezgavk pri CT-preiskavi je velikost s senzitivnostjo 60–83 %, specifičnostjo 77–82 % in z na- tančnostjo 75–80 % glede na metaanalizi, pri čemer je mejna velikost 10 mm v najkrajši osi. 19, 20 Izboljšanje diagnostične natančnosti pri določanju N-stadija nam omogoča 18 F-FDG PET CT s senzitivnostjo 79 % in specifičnostjo 91 % (proti CT 60 % in 77 %). 21, 22 Merilo za oceno patoloških bezgavk pri 18 F-FDG PET CT-preiskavi je standardiziran nivo privzema (SUV, angl. Standardized Uptake Value) večji od SUV krvi v mediastinalnih vaskularnih strukturah. 1.1.3. DOLOČANJE STADIJA M S CT-preiskavo lahko precej zanesljivo opredelimo zasevke znotraj prsnega koša. Opredelitev malignosti plevralnega ali perikar- dialnega izliva (M1a) je na podlagi samo CT-preiskave otežena; Stran tumorja in N stadij Lokacija patoloških bezgavk Desno pljučno krilo N1 10R, 11R, 12R, 13R, 14R N2 2R, 3A*, 3P , 4R, 7, 8r, 9R N3 1R, 1L, 2L, 3As, 4L, 5, 6, 8 ε , 9L, 10L, 11L, 12L,13L, 14L Levo plučno krilo N1 10L, 11L, 12L, 13L, 14L N2 2L, 3A s , 4L, 5, 6, 7, 8 ε , 9L N3 1R, 1L, 2R, 3A*, 3P , 4R, 8 r , 9R, 10R, 11R, 12R, 13R, 14R L: levo (angl. left), R: desno (angl. right), A: anteriorno, P: posteriorno *Desno od mediane linije traheje r Desno od mediane linije požiralnika sLevo od mediane linije traheje ε Levo od mediane linije požiralnika Slika 1. N klasifikacija za tumorje v desnem in levem pljučnem krilu ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 43 zanesljivejša je ocena maligne infitracije plevre ali perikarda na podlagi 18 F-FDG PET CT- preiskave, v določenih primerih pa prihaja v poštev tudi UZ-pre- iskava plevralnega prostora. Pri ločevanju benignih in malignih sprememb v nadledvičnicah uporabljamo CT-protokol za opredeljevanje lezij v nadledvičnih žlezah in 18 F-FDG PET CT-preiskavo (senzitivnost 98 % in spe- cifičnost 91 %). 18 F-FDG PET CT ima zaradi visoke senzitivnosti in specifičnosti primarno vlogo tudi pri oceni mogočih zasevkov drugje v parenhimskih organih zgornjega abdomna, mehkih tkivih in v skeletu. 23-26 Kopičenje radiofarmaka na 18 F-FDG PET CT-preiskavi ima visoko senzitivnost in nizko napovedno vrednost za zaznavo maligne prizadetosti plevre. 26 Za oceno CŽS in zajetosti perifernih živcev je priporočljiva kontrastna MRI-preiskava prizadetega področja. Kontrastna MRI-preiskava glave je do zdaj najnatančnejša slikovna preiskava za opredelitev prisotnosti zasevkov v možganovini in je primarno indicirana pri simptomatskih bolnikih, pri bolnikih s predhodno na podlagi CT-preiskave ugotovljenim solitarnim, potencialno operabilnim zasevkom ter pri bolnikih s sumom na karcinozo možganskih ovojnic, priporoča pa se tudi pri bolnikih z lokalno napredovalim neoperabilnim žleznim rakom pred načrtovano radikalno radiokemoterapijo. 1.2. INVAZIVNA DIAGNOSTIČNA OBRAVNAVA Invazivne preiskave načrtujemo na način, da biopsijski material odvzamemo na najlažje dostopnem mestu in po možnosti z isto preiskavo potrdimo tudi stadij bolezni. 27 Osnovna invazivna preiskava za biopsijski odvzem tkiva je upogibljiva bronhoskopija, ki jo opravimo v sedaciji ali aneste- ziji. Material navadno odvzamemo z biopsijskimi kleščicami in igelno punkcijo, ker kombinacija obeh metod poveča diagnostični izplen. 27 V nabor biopsijskih metod lahko dodamo tudi krtačenje in katetrsko aspiracijo, izjemoma tudi citološki izpirek. 1.2.1. ENA ALI VEČ PERIFERNIH PLJUČNIH LEZIJ Pri periferni leziji ni endobronhialno vidnih sprememb, ki bi bile sumljive za tumor. Opredeliti je treba tudi manjše spremembe, saj je med njimi velik delež benignih, kar ne opravičuje kirurškega posega brez diagnoze. 28 Bronhoskopija je metoda izbora, ker omogoča hkraten pregled bronhov in ima nizek delež zapletov. Biopsijo opravimo s pomočjo navigacijskih tehnik (fluoroskopija v dveh ravninah, endobronhialni ultrazvok z vodilnim katetrom, elektromagnetna navigacija), diagnostični izplen pa poveča kombinirana hkratna uporaba dveh ali več navigaciskih tehnik hkrati. 29-34 V pomoč pri načrtovanju preiskave je virtualna bronhoskopija, leziji pa se lažje približamo z uporabo bronhosko- pa z manjšim zunanjim premerom. 35 Če lezija leži v bližini sapnika, večjega bronha ali požiralnika, lahko punkcijo opravimo transmuralno s pomočjo bronhoskopa z ultrazvočno sondo (EBUS). 36 Ustreznost biopsijskega vzorca lahko potrdimo s hitrim citološkim pregledom med preiskavo. 37 Pri nediagnostični preiskavi opravimo perkutano punkcijo lezije pod kontrolo CT-ja, pod fluoroskopijo in lahko tudi pod kontrolo ultrazvoka (UZ), če se tumor dotika prsne stene. 38, 39 1.2.2. CENTRALNI PLJUČNI TUMOR Centralni pljučni tumor biopsiramo s kombinacijo biopsijskih orodij, največji diagnostični izplen pa prinaša kombinacija biopsije s kleščicami in z iglo ali s kriobiopsijsko sondo. 40, 41 1.2.3. RAZSEJAN PLJUČNI TUMOR Biopsiramo najlažje dostopno lezijo. Ob plevralnem izlivu opravimo plevralno punkcijo, po navadi pod kontrolo ultrazvoka, lahko tudi brez njega. 42, 43 Na citološki pregled pošljemo vsaj 50 ml izliva, ob negativnem izvidu pa je preiskavo smiselno enkrat ponoviti. 44 Če gre za izpraznilno punkcijo, pošljemo celoten vzorec za citološki pregled. 1.2.4. ZAMEJITEV PLJUČNEGA RAKA IN PUNKCIJA MEDIASTINALNIH BEZGAVK Slikovne diagnostične preiskave niso dovolj zanesljive za zamejitev pljučnega raka v mediastinalnih bezgavkah. 45-49 (Algoritem 1) Pri operabilnem oz. lokalno napredovalem pljučnem raku moramo opraviti sistematične punkcije mediasti- nalnih bezgavk pod kontrolo EBUS med isto preiskavo v nasled- njih situacijah 50 : • bezgavke so povečane (večje kot 1 cm v daljši osi); • bezgavke niso povečane, a so pozitivne na 18F-FDG PET CT; • bezgavke niso povečane, tumor leži centralno ali je večji od 3 cm; • mediastinalne bezgavke niso povečane, a so povečane hilarne bezgavke N1; • bezgavke niso povečane, tumor je manjši od 3 cm, a je po 18F-FDG PET CT negativen. Povečane mediastinalne bezgavke lahko punktiramo pod kontrolo EBUS, tudi če je tumor neoperabilen, vendar je to najlažji način za potrditev diagnoze. 28 Če ima bolnik operabilnega pljučnega raka in citološko negativen plevralni izliv, je za dokončno izključitev karcinoze plevre treba napraviti torakoskopijo. 28, 50 Z metodo slikovno vodene perkutane punkcije opredelimo tudi druga mesta, ki so po 18F-FDG PET CT pozitivna in niso pre- pričljiva za zasevke, vendar le, če s tem spremenijo stadij bolezni oziroma način zdravljenja. 28 1.3. SPREMLJAJOČE BOLEZNI IN OCENA BOLNIKOVE ZMOGLJIVOSTI Med osnovni nabor preiskav prištevamo51-57: • laboratorijske krvne preiskave (hemogram z diferencialno krvno sliko, testi za oceno delovanja ledvic in jeter, ocena kazalnikov vnetja, koagulacijski status); • teste pljučne funkcije (statični in dinamični volumni, difuzij- ska kapaciteta); • EKG; • ob srčnem obolenju: UZ srca in obremenitveno testiranje; • ob slabši pljučni funkciji: 6-minutni test hoje in meritev maksimalne porabe kisika (ergospirometrija); • ob načrtovanju pljučne resekcije in mejne pljučne funkcije: per- fuzijsko scintigrafijo pljučnega žilja in telesno pletizmografijo. 1.4. OCENA ZMOGLJIVOSTI PRED PLJUČNO RESEKCIJO Opredelitev telesne kondicije in spremljajočih bolezni je osnovni podatek za oceno tveganja za zaplete med invazivnimi preiska- vami in poznejšim kirurškim ali nekirurškim zdravljenjem, še pomembneje pa je oceniti funkcionalno stanje bolnika po končanem zdravljenju. 44 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 1.4.1. OCENA PLJUČNE FUNKCIJE Tveganje za hude zaplete po operacijah pljuč lahko zelo dobro ocenimo z oceno kardio- respiratorne rezerve (Algoritem 2). Za oceno kardiorespiratorne rezerve uporabljamo 58-60 : • FEV 1 – volumen izdihanega zraka v prvi sekundi • D L,CO – difuzijsko kapaciteto pljuč za ogljikov monoksid • V O2 maks. – največjo porabo kisika V določenih primerih si lahko pri ocenjevanju kardiorespiratorne rezerve pomagamo tudi s testom vzpenjanja po stopnicah. Bolnik, ki se zmore povzpeti do 3. nadstropja, običajno lahko prenese odstranitev enega režnja pljuč, bolnik, ki se zmore povzpeti do 5. nadstropja, pa odstranitev pljučnega krila. Pri bolnikih z izmerjeno vrednostjo FEV 1 in D L,CO < 80 % norme za starost, spol in višino moramo vedno izračunati pričakovano pooperativno vrednost FEV 1 (ppoFEV 1 ) in ppoD L,CO : • bolniki s ppoFEV 1 in ppoD L,CO > 40 % imajo nizko tveganje za hude zaplete; bolniki z enim izmed ppoFEV 1 in ppoD L,CO med 30 % in 40 % imajo zmerno tveganje za hude zaplete; • bolniki s ppoFEV 1 ali ppoD L,CO < 30 % imajo veliko tveganje za hude zaplete, zato operacija ni smiselna. Pri izračunu ppoFEV 1 in ppoD L,CO od izmerjene pljučne funkcije odštejemo pljučno funkcijo, ki jo prispeva tisti del pljuč, ki ga nameravamo odstraniti. Prispevek odstranjenega dela pljuč lahko ocenimo s štetjem števila pljučnih segmentov, ki jih bomo odstranili: ppoFEV₁ = FEV₁ · Uporabimo lahko tudi preglednico prispevkov posameznih delov pljuč: • Pljučni reženj: levi spodnji – 25 %, levi zgornji – 20 %, desni spodnji – 25 %, srednji – 10 %, desni zgornji – 20 %. • Pljučno krilo: levo – 45 %, desno – 55 %. Pri hudih pljučnih bolnikih in bolnikih po operacijah pljuč ali drugih operacijah v prsnem košu prispevki posameznih delov pljuč precej odstopajo od pričakovanih vrednosti. Precej natančno jih lahko ocenimo z oceno perfuzije pljuč s perfuzijsko scintigrafijo pljuč, pričakovano vrednost po operaciji pa izraču- namo kot 61, 62 : ppoFEV₁ = FEV₁ · (1 – delež perfuzije v odstranjenem delu pljuč) 1.4.2. OBREMENITVENI TESTI Kardiorespiratorno obremenitveno testiranje (CPET, angl. Cardiopulmonary Excercise T est) predstavlja standard za predo- perativno ovrednotenje kandidatov pred pljučnimi resekcijami. Priporočljivo je, da vsi bolniki s FEV 1 ali D L,CO < 80 % opravijo CPET -testiranje. Številne raziskave so nedvoumno dokazale pomen V O2, maks. pri napovedovanju kardiorespiratornih zapletov in smrtnosti v zgodnjem pooperativnem obdobju: 1 – število odstranjenih segmentov število vseh segmentov • bolniki z V O2 maks. > 75 % predvidene vrednosti imajo manj kot 10 % zapletov; • bolniki z V O2 maks. < 40 % imajo kar 90 % možnosti za periope- rativne zaplete; • smrtnost bolnikov s ppoV O2 maks . < 10 mL/kg/min je nespreje- mljivo visoka; • varnostni prag za večje pljučne resekcije (vključno s pnevmo- nektomijo) predstavlja 20 mL/kg/min. 1.4.3. OCENA FUNKCIJE SRCA Pri oceni tveganja za srčne zaplete med nesrčnimi operacijami uporabljamo mednarodno sprejeta merila RCRI (angl. Revised Cardiac Risk Index). 58 V torakalni kirurgiji uporaljamo njihovo prilagoditev za pljučne operacije T-RCRI (angl. Thoracic Revised Cardiac Risk Index). T-RCRI vključuje štiri merila, ki so ovredno- tena z drugačnimi utežmi 63, 64 : • anamneza koronarne arterijske bolezni (1,5 točke); • anamneza cerebrovaskularne bolezni (1,5 točke); • serumska vrednost kreatinina > 200mg/mL (1 točka); • predvidena pnevmonektomija (1,5 točke). Pri operirancih z RCRI/T-RCRI > 2 točki obstaja tveganje za velike perioperativne zaplete. 64, 65 Merili RCRI/T-RCRI razdelita operirance v tri skupine glede na tveganje 63 : • osebe brez izpolnjenih meril imajo zelo nizko tveganje za velike perioperativne zap- lete (< 1,5 %); • osebe z enim ali dvema izpolnjenima meriloma (1–2 točki) so razporejene v skupino nizkega tveganja za perioper- tivni srčni zaplet (tveganje za velike zaplete je približno 3-odstotno); • osebe z dvema ali več izpolnjenimi merili (> 2 točki) sodijo v skupino bolnikov s povi- šanim tveganjem (tveganje je > 5 %). Podrobna diagnostika koronarne srčne bolezni ni potrebna pri bolnikih s sprejemljivo fizično zmogljivostjo (sposobnost prehoditi dve nadstropji stopnic brez počitka), osebah, ki do zdaj niso bile obravnavane zaradi bolezni srca, in pri osebah z RCRI/T-RCRI < 2. Če je fizična zmogljivost omejena, če je RCRI/T-RCRI > 2 ali ob novem sumu na srčno bolezen, je smiselno z neinvazivnimi testiranji opredeliti, kateri operiranci potrebujejo popolnoma novo kardiološko obravnavo ali prila- goditev že zastavljenega kardiološkega zdravljenja. Ob potrebi po invazivnem kardiološkem zdravljenju je smiselna časovna zamaknitev pljučne resekcije. 2. PATOLOŠKA OPREDELITEV Razdelitev pljučnega raka v nedrobnocelični in drobnocelični tip je pomembna v patološki diagnostiki, ki temelji na citoloških in malih bioptičnih vzorcih, in za zdravljenje. V nedrobnocelično skupino pljučnega raka uvrščamo predvsem dva najpogostejša histološka tipa adenokarcinom in ploščatocelični karcinom ter druge redkejše karcinome, ki jih praviloma lahko diagnosticira- mo le v kirurških vzorcih (velikocelični karcinom, adenoskvamo- zni karcinom, sarkomatoidni karcinom in druge, neklasificirane karcinome). Drobnocelični karcinom sodi med nevroendokrine tumorje, kamor so uvrščeni še tipični in atipični karcinoid ter velikocelični nevroendokrini karcinom. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 45 ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 45 Laboratorij, ki izvaja patološko diagnostiko pljučnega raka, mora imeti dovoljenje za delo ministrstva za zdravje. Patolog, ki se ukvarja z diagnostiko pljučnih tumorjev v biopsijah in kirurških vzorcih, mora biti posebej usmerjen v področje pljučne patologije. Po možnosti mora obvladati tudi pljučno citopatologijo oziroma v istem laboratoriju tesno sodelovati s citopatologi, ki so uspo- sobljeni za področje pljučne citopatologije. Pri vzporednih ali parnih citoloških in biopsijskih vzorcih je treba te pregledati skupaj, da bi dosegli najbolj specifično in skladno diagnozo ter izbrali optimalno testiranje prediktivnih biomarkerjev pljučnega raka. Čas do dokončnega izvida mora slediti objavljenim priporo- čilom RSK za patologijo in sodno medicino SZD. Priloga 3 prikazuje standardiziran citološki in histološki protokol izvida. 2.1. CITOPATOLOGIJA Na področju respiratorne citopatologije je veliko različnih vzorcev, ki so odvzeti sočasno z bioptičnimi vzorci med istim posegom (bronhoskopija) ali pa so odvzeti kadar koli med di- agnostično obravnavo. Gre za vzorce eksfoliativne citopatologije (brisi biopsij, krtačenja, bronhialni ali bronhoalveolarni izpirki, plevralni izlivi) ali vzorce tankoigelne aspiracijske biopsije (punkcije tipnih sprememb: povečane bezgavke, podkožne spremembe; vodene pertorakalne punkcije; endoskopske perbronhialne punkcije). Del vzorca, pridobljenega s tankoigelno aspiracijsko biopsijo, shranimo v tekočini za ohranjanje celic (izperemo vsebino igle in brizge), iz katerega lahko pripravimo citospine za dodatne preiskave in izdelamo citoblok. Pri vseh citoloških vzorcih je pomembna takojšnja fiksacija. Razmaze sušimo na zraku ali takoj mokro fiksiramo, za kar običajno uporabljamo na etanolu temelječ fiksativ. T ekočinske vzorce je treba po odvzemu čim prej dostaviti v laboratorij (plevralne izlive najpozneje v 24 urah, do transporta jih hranimo v hladilniku); še posebej to velja za vzorce, pri katerih je bila za izpiranje uporabljena fiziološka raztopina (lavati najpozneje v dveh urah). Citološki vzorci so primerni za testiranje prediktivnih biomarkerjev pljučnega raka. Makroskopski opis Po sprejemu vzorcev v laboratorij opišemo število razmazov/ stekelc, posebnosti, pri tekočinskih vzorcih dodatno izmerimo prejeti volumen. Pri plevralnih izlivih in bronhoalvolarnem izpirku določimo koncentracijo celic. Obdelava vzorcev Vzorce obdelamo glede na način fiksacije. Na zraku posušene razmaze barvamo z Giemso ali May-Grünwald Giemso, mokro fiksirane obarvamo z metodo Papanicolaou. Iz tekočinskih vzorcev naredimo citospine ali razmaze celičnega sedimenta cen- trifugiranja. Če je v tekočinskem vzorcu dovolj tumorskih celic, iz ostanka celičnega sedimenta naredimo celični blok (citoblok), ki ga nadalje procesiramo kot tkivo (fiksacija v nevtralnem pufriranem formalinu, vklop v parafin). Tako citološki vzorec trajno arhiviramo in vključimo v biobanko. Dodatne metode, kot so: imunocitokemija, dodatna barvanja, molekularna testiranja, opravimo po potrebi na citospinih ali citobloku. Za molekularno testiranje so najprimernejši tekočinski vzorci in vzorci tankoigel- nih aspiracijskih biopsij, shranjeni v tekočini za ohranjanje celic; omenjeni vzorci so uporabni za molekularno testiranje do 5 dni po odvzemu, če so shranjeni na temperaturi 4 ºC. Hitri citološki pregled Pri invazivnih diagnostičnih posegih je pomembna takojšnja ocena ustreznosti odvzetega materiala za citološki pregled. Za ta namen uporabimo kratko fiksacijo citološkega vzorca, odvzetega med posegom (običajno v etanolu visoke koncentracije), in hitro bar- vanje (npr. toluidinsko modrilo). Usposobljen strokovnjak (patolog) preparat pregleda in sporoči ustreznost vzorca, preli- minarno diagnozo in da navodila za morebitno dodatno vzorčenje za druge laboratorijske preiskave. Celoten postopek s pripravo citološkega preparata, pregledom in s sporočanjem naj bi bil končan v manj kot petih minutah. 2.2. MALE BIOPSIJE (ODŠČIPI, DEBELOIGELNE BIOPSIJE) Male biopsije vključujejo bronhoskopske vzorce (endobronhialne in transbronhialne bio- psije), CT- ali UZ-vodene pertorakalne igelne biopsije ter kirurške biopsije, kadar predhodne niso dia- gnostično povedne. Bioptične vzorce takoj po odvzemu fiksiramo v ustrezni količini nevtralnega pufriranega formalina, da prepre- čimo izsušitev in skrajšamo čas hladne ishemije na minimum. Makroskopski opis V laboratorij prejete bioptične vzorce pregledamo, jih preštejemo, zapišemo posebnosti, po možnosti fotografiramo. Obdelava vzorcev Priporočeni čas fiksacije bioptičnih vzorcev je 6–48 ur, nato pa sledi laboratorijsko procesiranje. Vse bioptične drobce v enem vsebniku vklopimo v en parafinski blok. Ob različno velikih vzorcih (kriobio- psije, kavterske biopsije) večje vzorce vklopimo posebej. Za rutinski pregled zadostuje do 10 zaporednih rezin, ki so HE obarvane (porabimo največ do eno tretjino globine bioptičnega vzorca). Za dokaz mucinske produkcije lahko dodamo eno rezino, obarvano za prikaz sluzi (alcian modro, PAS ali Kreyberg). Sočasno režemo dodatne neobarvane rezine. Ob nejasni diferenci- aciji karcinoma (nedrobnocelični karcinom) uporabimo minimalni nabor protiteles za imunohistokemijo, za kar porabimo do dve rezini. Priporočena je uporaba protiteles TTF1 (adenokarcinom) in p40 (ploščatocelični karcinom). Ob dvojni imunohistokemiji dodamo še dve protitelesi (napsin A in CK5/6). Če gre za vprašanje sekundarnega tumorja v pljučih, skušamo na osnovi morfologije in klinične informacije izbrati omejen, ustrezen nabor protiteles za imunohistokemijo. Za dokaz drobnoceličnega karcinoma po potrebi izvedemo imunohistokemijo (CD56 in TTF1). Namen omejene uporabe imunohistokemije je čuvanje vzorca za poznejše testiranje prediktivnih biomarkerjev pljučnega raka. V malih biopsijah naj bi bilo diagnoze nedrobnoceličnega karcinoma brez drugih oznak (to je brez natančnejše opredelitve) v < 5 % primerov. 2.3. KIRURŠKI VZORCI Kirurški vzorci predstavljajo različne obsege reseciranih pljuč zaradi odstranitve pljučnega tumorja. Gre za robne resekcije, segmentektomije, lobektomije, bilobektomije in pulmektomije. Dodatno so lahko resecirane ter v pregled poslane tudi druge strukture (npr. prsna stena, perikard) in mediastinalne bezgavke. Makroskopski opis Priporočeno je, da resecirane vzorce pljuč sprejemamo sveže, ne- fiksirane, čim prej po posegu, ustrezno transportirane iz kirurške 46 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 dvorane v laboratorij (v zaprtih vsebnikih ali vakuumsko zaprtih vrečah). Pri makroskopskem opisu reseciranega pljučnega tumorja so pomembni odnosi tumorja do anatomskih struktur: visceralne plevre, dihalnih poti, resekcijskih ploskev bronha, žil in eventualno prsne stene. T o najlažje ocenimo v fiksiranih vzorcih. Idealni način fiksacije je vbrizganje formalina v dihalne poti (s pomočjo brizge, rezervoarja formalina in cevi, vložene v bronh, ali direktnega vbrizganja formalina v pljučni parenhim). Lahko uporabimo tudi običajni način s potopitvijo reseciranih pljuč v zadostno količino formalina. Fiksirani vzorec pregledujemo po enodnevni fiksaciji. Pri pregledu vzorec orientiramo (levo – desno, zgornji – spodnji – srednji reženj, segment), določimo tip resekcije (VATS, pul- mektomija – lobektomija – segmentektomija – klinasta/ robna resekcija) in dopolnilno resecirane strukture (del drugega režnja, prsna stena, perikard, žile). Če pri makroskopskem opisu razmere niso jasne, je potreben posvet s kirurgom in z radiologom. Opišemo strukture, spete s kovinskimi sponkami. Pri tumorjih, ki segajo v neposredno bližino resekcijske ploskve ali makroskopsko lahko zajemajo visceralno plevro, površino nad tumorjem označimo s tušem. Tumor otipamo in se glede na lego odločimo za najprimer- nejši način rezanja pljuč (vzdolž dihalnih poti, prečni, fron talni ali sagitalni rezi), s katerim najlažje ocenimo odnose do anatom- skih struktur. Poleg tumorja opišemo vrsto in obseg sprememb pljučnega tkiva neposredno ob tumorju in za njim. Pozorni smo na satelitne tumorske noduse in tumorske spremembe v drugih odstranjenih režnjih. Pregledamo tkivo pljuč, oddaljeno stran od tumorja, in ocenimo, ali je normalno oziroma spremenjeno. Zapišemo eventualno prisotne netumorske spre- membe (npr. emfizem, fibroza, brazgotine ...). Bezgavke (nadključnične, mediastinalne, intrapulmonalne) so običajno poslane v ločenih vsebnikih, označenih po dogovorjenih bezgavčnih ložah/regijah. Vzorčenje Za namen tumorske banke lahko vzorčimo nefiksirano tkivo, pri čemer ta postopek ne sme vplivati na elemente makroskopskega opisa in poznejši izvid. Pred rezanjem reseciranega vzorca pljuč vzorčimo resekcijsko ploskev bronha in žil. Podobno velja za parenhimsko resekcijsko ploskev pri klinastih (robnih) resekcijah in segmentektomijah. Če so omenjene strukture kavterizirane in/ali spete s kovinskimi sponkami, vzorčenje prilagodimo in to navedemo. Tumorje do premera 3 cm vzorčimo v celoti. Za večje tumorje velja pravilo: najmanj en vzorec na 1 cm največjega premera tumorja. Vzorčenje mora vključiti odnos do visceralne plevre pri perifernih tumorjih. Vzorčimo tkivo pljuč neposredno ob tumorju in za njim ter vsaj tri vzorce makroskopsko normal- nega tkiva pljuč, oddaljenega od tumorja. Vzorčimo satelitne tumorske spremembe in vse druge makroskopsko vidne ali tipne spremembe. Vzorčimo druge resekcijske ploskve in dodatno resecirane anatomske strukture (parenhimske, prsna stena, mediastinalna površina, plevra, perikard, žile). Vzorčimo tudi bezgavke ob resekcijski ploskvi bronha in izolirane bezgavke znotraj reseciranega vzorca pljuč (intrapulmonalne bezgavke). Bezgavke režemo na 2–3 mm rezine po najdaljši osi in vzorčimo v celoti. Pri makroskop- sko jasno tumorsko infiltrirani bezgavki zadostuje en vzorec. Obdelava vzorcev Optimalni čas fiksacije reseciranih vzorcev je 6–48 ur. Za dokaz mucinske produkcije lahko uporabimo eno izmed barvanj za prikaz sluzi (alcian modro, PAS ali Kreyberg). Za oceno odnosa tumorja do visceralne plevre je lahko koristno barvanje za prikaz elastičnih vlaken (Weigert). Nevroendokrino diferenciacijo tumorja dokažemo z imunohistokemijo (CD56, sinaptofizin, kro- mogranin). Za histološko tipizacijo tumorjev, pri katerih ni jasnih morfoloških znakov diferenciacije, uporabimo imunohistokemijo skladno s priporočili WHO-klasifikacije 2015. 66 2.4. TESTIRANJE PREDIKTIVNIH BIOMARKERJEV PLJUČNEGA RAKA Ob diagnozi adenokarcinoma, karcinoma z adenokarcinomsko komponento ali nedrobnoceličnega karcinoma brez natančnejše opredelitve in zadostne količine viabilnega tumorja v vzorcu izvedemo refleksno testiranje prediktivnih biomarkerjev pljučnega raka (EGFR, BRAF, ALK, ROS1). 67-69 Ob diagnozi ploščatoceličnega karcinoma in zgoraj navedenih karcinomov, ki so EGFR, BRAF, ALK in ROS1 negativni, izvedemo imunohisto- kemično določitev statusa PD-L1. 70 Refleksno testiranje pomeni, da patolog takoj po postavitvi prej navedenih diagnoz naroči testiranje. Stopenjsko testiranje prediktivnih biomarker- jev pljučnega raka lahko na začetku vključuje tudi določitev mutacij KRAS. Večina vodilnih mutacij je med seboj izključujoča, zato ob pozitivnem rezultatu nadaljnje testiranje ni več smiselno. Minimalna količina ohranjenega tumorskega tkiva v vzorcu za izvedbo testiranja je odvisna od uporabljene metode in prediktiv- nega biomarkerja: • za komercialne validirane teste mora biti v vzorcu vsaj 10 % tumorja; • za testiranje z metodo NGS je minimalna količina 20 %; • za testiranje z metodo FISH mora biti v vzorcu vsaj 50 ohra- njenih jeder tumorskih celic, ki se med seboj ne prekrivajo; • za testiranje PD-L1 mora biti v vzorcu najmanj 100 viabilnih tumorskih celic. Parafinski tkivni blok ali citološki vzorec s kopijo izvida pošljemo v laboratorij in ta opravi celotno testiranje vseh prediktivnih biomarkerjev pljučnega raka. Pošiljanje vzorcev za testiranje prediktivnih biomarkerjev mora slediti priporočilom RSK za patologijo in sodno medicino SZD. Testiranje prediktivnih biomarkerjev z izdajo rezultatov mora biti izvedeno v 10 delovnih dneh po prejemu vzorca. Po končanem testiranju parafinski tkivni blok skupaj z rezultatom opravljenega testiranja vrnejo naročniku preiskave. Testiranje se lahko izvede tudi za druge tipe pljučnega karcinoma po naročilu klinika (NTRK, MET, Her2, RET ...), običajno po predhodni predstavitvi na multidisciplinarnem timskem sestanku. Metoda NGS je optimalna metoda za hkratno testira- nje več prediktivnih biomarkerjev. Testiranje biomarkerjev pljučnega raka se lahko izvede tudi v vzorcih periferne krvi. Vzorec periferne krvi se zbere v posebni epruveti, ki omogoča hranjenje nukleinskih kislin. Priporočeno je uporabiti validirano metodo plazemskega testiranja, ki je na voljo za primarno določitev EGFR-statusa ob neustrezni količini tumorskega vzorca in predvsem za določitev rezistenčne mutacije T790M, ko pride do napredovanja bolezni ob zdravljenju z inhibi- torji tirozinskih kinaz EGFR 1. in 2. generacije. Če vzorec ni primeren za testiranje prediktivnih biomarkerjev, je to treba navesti v izvidu. Testiranje prediktivnih biomarkerjev mora biti izvedeno skladno z mednarodnimi priporočili. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 47 3. TNM-KLASIFIKACIJA Za določitev stadija bolezni uporabljamo TNM-klasifikacijo (8. izdaja, 2018; Priloga 2). Pri uporabi TNM-klasifikacije upošteva- mo naslednja pravila: T-stadij določimo glede na CT-preiskavo, N- in M-stadij pa glede na preiskavi CT in 18 F-FDG PET CT – pred terapevtskimi posegi iTNM (angl. Imaging)/cTN M (angl. Clinical), pooperativno pT N M (angl. Pathological), v sklopu ponovne opredelitve obsega bolezni po zdravljenju yTNM (angl. Restaging) in ob ponovitvi bolezni r TNM (angl. Recurrence). Predpona »i« ali »c«: označuje obseg bolezni pred terapijo Predpona »p«: označuje patološko oceno obsega bolezni Predpona »y«: označuje slikovno diagnostično oceno obsega bolezni po zdravljenju Predpona »r«: označuje slikovno diagnostično oceno obsega bolezni ob ponovitvi bolezni 3.1. PRIMARNI TUMOR (T) Pancoast tumor: Kadar gre za zajetost korenin samo torakalnih živcev, je stadij opredeljen kot T3. Kadar gre za zajetost korenin C8 ali kranialno in/ali brahialnega pleksusa in/ali podključničnega žilja in/ali vretenca in/ali spinalnega kanala, je stadij opredeljen kot T4. Dva sočasna primarna tumorja: Pri dveh ločenih, sočasno prisotnih primarnih pljučnih malignomih različnega histološkega tipa oz. podtipa je treba določiti T-, N- in M-stadij za vsak tumor posebej. Ob primarnem pljučnem tumorju prisoten nodul (intrapul- monalni zasevki): Ob sočasni prisotnosti primarnega pljučnega tumorja in od tumorja ločenega mehkotkivnega nodula enakega TX Tumorske celice v sputumu ali celice ob krtačenju pri bronhoskopiji, slikovno- diagnostično ali bronhoskopsko tumorja ni mogoče določiti T0 Tumorja slikovno diagnostično ne najdemo Tis Karcinom in situ T1 ≤ 30 mm v največjem premeru brez znakov vraščanja v glavni bronh T1a (mi) Minimalno invazivni rak T1a (ss) S trahealno/Z bronhialno steno zamejen, površinsko rastoč rak v centralnih dihalnih poteh, katere koli velikosti T1a ≤ 10 mm T1b > 10 mm in ≤ 20 mm T1c > 20 mm in ≤ 30 mm T2 > 30 mm ≤ 50 mm ali tumor, ki zajema glavni bronh (vendar brez prizadetosti karine) ali visceralno plevro oz. je prisotna atelektaza/obstruktivni pnevmoni- tis enega režnja ali celotnega krila, ki sega do hilusa T2a > 30 mm in ≤ 40 mm T2b > 40 mm in ≤ 50 mm T3 > 50 mm in ≤ 70 mm in tumorji ne glede na velikost, ki vraščajo v steno prsne- ga koša, perikard, n. phrenicus ali s prisotnostjo satelitskega nodula v istem režnju T4 > 70 mm ali tumorji, ki vraščajo v mediastinum, prepono, srce, velike žile, n. laryngeus recurrens, karino, trahejo, požiralnik, hrbtenico ali ločen tumor v drugem režnju ipsilateralno Opombe: Zajetost hilarnega maščevja je opredeljena kot T2a. Zajetost mediastinalnega maščevja je opredeljena kot T4. Zajetost parietalnega perikarda je opredeljena kot T3. Zajetost visceralnega perikarda je opredeljena kot T4. histološkega tipa ali podtipa velja, da gre za stadij T3, če je nodul prisoten v istem režnju, stadij T4, če je nodul prisoten v drugem ipsilateralnem režnju, in za stadij M1a, če je nodul prisoten v kontralateralnem režnju. Stadija N in M sta skupna za vse lezije. Multiple lezije gostote mlečnega stekla oz. adenokarcinom z lepidično rastjo: Ob več sočasnih lezijah gostote mlečnega stekla (GGO, angl. Ground Glass Opacity) ali delno solidnih nodulov s histološkimi značilnostmi adenokarcinoma z lepidično rastjo T-stadij opredelimo na podlagi lezije z najvišjim T-stadijem. Stadija N in M sta skupna za vse lezije. Pnevmonični tip adenokarcinoma: Primarni pljučni malignom z lastnostmi difuzne pnevmonične rasti štejemo za solitarno tumorsko spremembo. Štejemo, da gre za stadij T3, če je tumor prisoten v enem režnju, stadij T4, če je tumor prisoten tudi v drugem ipsi- lateralnem režnju, in za stadij M1a, če je tumor prisoten tudi v kontralateralnem režnju. Opredelimo enoten N- in M-stadij. 3.2. REGIONALNE BEZGAVKE (N) Nx Ocena regionalnih bezgavk ni mogoča. N1 Ipsilateralne peribronhialne in/ali hilarne bezgavke in intrapulmonalne bezgavke, vključno z neposrednim preraščanjem. N2 Ipsilateralne mediastinalne in/ali subkarinalne bezgavke. N3 Kontralateralne mediastinalne ali hilarne bezgavke; ipsilateralne/kontralateralne bezgavke v področju skalenov in/ali supraklavikularno. 48 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIII | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 3.3. ODDALJENI ZASEVKI (M) M1 Oddaljeni zasevki. M1a Tumorski nodul/-i v parenhimu pljuč kontralateralno ali perikardialni/plevralni depoziti ali maligni plevralni in/ali perikardialni izliv. M1b Solitarni zasevek zunaj prsnega koša, tudi solitarna oddaljena (neregionalna) patološka bezgavka. M1c Multipli zasevki zunaj prsnega koša v enem ali več organih. Stadij 0 T is , N0, M0 I Ia T1, N0, M0 Ib T2a, N0, M0 II IIa T2b, N0, M0 IIb T1/T2, N1, M0 ali T3, N0, M0 III IIIa T1/T2, N2, M0 ali T3/T4, N1, M0 ali T4, N0, M0 IIIb T1/T2, N3, M0 ali T3/T4, N2, M0 IIIc T3/T4, N3, M0 IV IVa kateri koli T, kateri koli N ob prisotnosti M1a/M1b IVb kateri koli T, kateri koli N ob prisotnosti M1c 3.4. STADIJ BOLEZNI ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 49 ZDRAVLJENJE 1. NEDROBNOCELIČNI PLJUČNI RAK 1.1. LOKALNO OMEJENA BOLEZEN (STADIJA I IN II) 1.1.1. OPERATIVNO ZDRAVLJENJE Najučinkovitejše zdravljenje lokalno omejenega nedrobnocelične- ga pljučnega raka (NDPR) je kirurška odstranitev z odstranitvijo anatomske enote pljuč. 71 Čeprav je osnovni cilj operacije ozdravitev bolnika, moramo bolniku ohraniti čim več neprizadetega paren- hima pljuč. S tem zmanjšamo možnost pooperativnih zapletov, omogočimo boljšo kakovost življenja po operaciji, dolgoročno pa pustimo več možnosti za zdravljenje morebitnih novih NDPR, ki se pri teh bolnikih pojavljajo z incidenco 2–4 % letno. 72 • Standardna operacija je odstranitev pljučnega režnja (lobek- tomija) z odstranitvijo bezgavk v medpljučju. • Pri tumorjih, manjših od 2 cm, dosežemo enak delež ozdra- vitev, če namesto celotnega pljučnega režnja odstranimo le prizadeti segment pljuč – segmentna resekcija pljuč, kadar lahko na tak način dosežemo varnostni rob, ki meri vsaj dva premera tumorja. Poteka več raziskav, ki bodo natančno opre- delile pomen segmentne resekcije pljuč, ki pa je že zdaj metoda izbora pri GGO-lezijah, minimalno invazivnih adenokarcino- mih ter pri adenokarcinomih in situ.73 • Odstranitev celotnega pljučnega krila ali pnevmonektomija ima nekajkrat večjo pooperativno smrtnost kot lobekto- mija pljuč. Bolniki po pnevmonektomiji čutijo dolgoročne posledice, zato je priporočljiva le v izjemnih primerih. Pri bolnikih z zgod- njim stadijem bolezni lahko skoraj vedno ohranimo sosednji – neprizadeti reženj, in sicer z rokavasto resekcijo lobarnega bronhija in/ali arterije ali pa z bronhopla- stiko in/ali angioplastiko pljučne arterije, ki se je izkazala za enako onkološko učinkovito kot pnevmonektomija. • Kakršne koli neanatomske – t. i. klinaste resekcije pri NDPR niso ustrezne, saj z onkološkega stališča niso dovolj radikalne in predstavljajo 3-krat večje tveganje za lokalno ponovitev bolezni in za 30 % povečajo umrljivost operirancev po petih letih. 74 Cilj kirurškega zdravljenja je vedno odstranitev tumorskega tkiva v celoti. Kadar obstaja najmanjši sum, da je s tumorjem zajet resek- cijski rob, je nujna intraoperativna histološka preiskava (t. i. zmrzli rez) in dodatna resekcija ob pozitivnem robu. Za oddaljenost tumorja od resekcijskega roba bronha ni jasnih priporočil. V prete- klosti so priporočali > 19 mm oddaljenost tumorja od bronhialnega resekcijskega roba, pozneje pa so odkrili, da ni bistvene razlike, če so mejo postavili na > 15 mm ali na > 10 mm. 75 Pri lokalno omejeni bolezni lahko dosežemo najboljši rezultat, če poseg opravimo na minimalno invaziven način, z videotora- koskopsko (V ATS, angl. Video Assisted Thoracoscopic Surgery) ali robotsko operacijo (RATS, angl. Robotic Assisted Thoracoscopic Surgery), saj povzročijo manjšo pooperativno bolečino, manj perioperativnih zapletov, skrajšajo čas hospitalizacije in rehabili- tacije. 76, 77 V centrih, v katerih nimajo dovolj izkušenj z minimalno invazivno kirurgijo pljučnega raka, lahko zelo podobne rezultate dosežejo tudi skozi 5–10 cm dolgo anterolateralno torakotomijo z ohranitvijo mišic m. pectoralis in m. latissimus dorsi, vendar pa izbira kirurške tehnike ne sme imeti nikakršnega vpliva na obseg resekcije, onkološko radikalnost ali na trajanje posega. Pomemben del operacije pljučnega raka je tudi odstranitev bezgavk v pljučih in medpljučju, ki omogoči natančno določitev stadija bolezni in vpliva na izbiro dodatnega zdravljenja po operaciji. Pri lokalno omejeni bolezni sta enako učinkoviti metodi odstra- nitve bezgavk: • disekcija – popolna izpraznitev bezgavčne regije; • sistematično vzorčenje – odstranitev vsaj ene bezgavke iz bezgavčne regije. Pri tem moramo odstraniti bezgavke iz najmanj šestih bezgavčnih regij, izmed katerih morajo biti vsaj tri mediastinalne, vključno s subkarinalno regijo. 78 Randomizirane kontrolne raziskave, ki so ocenjevale terapevtsko vlogo disekcije bezgavk v medpljučju, niso odkrile prednosti pri 5-letnem preživetju bolnikov v primerjavi s sistematičnim vzorčenjem. 79 1.1.2. DOPOLNILNO (ADJUVANTNO/NEOADJUVANTNO) SISTEMSKO ZDRAVLJENJE Dopolnilna kemoterapija na osnovi platine zmanjša tveganje smrti pri bolnikih z operabilnim NDPR po radikalni operaciji ali radikalni operaciji in obsevanju za okoli 5 %. T o so potrdile prospektivne randomizirane klinične raziskave in tudi dve zaporedni metaanalizi. 80 Izsledki randomiziranih kliničnih raziskav in metaanaliz so potrdili značilno dobrobit adjuvantne kemoterapije pri bolnikih s prizadetimi bezgavkami in pri bolnikih s prvotnim tumorjem ≥ 4 cm, ne glede na starost bolnikov (do 75 let), splošno stanje zmoglji- vosti po lestvici WHO (PS WHO) do 2 in patohistološki tip NDPR. Največ podatkov o učinkovitosti in varnosti adjuvantne kemote- rapije je na voljo za shemo cisplatin/vinorelbin. Pri adjuvantnem zdravljenju pa so bile preučevane tudi druge cisplatin vsebujoče ke- moterapevtske sheme. Podanaliza velike prospektivne randomizi- rane klinične raziskave je pokazala primerljivo učinkovitost shem s cisplatinom in z docetakselom, s cisplatinom in z gemcitabinom ter s cisplatinom in pemetreksedom (samo za neploščatocelični rak) v primerjavi s cisplatinom in z vinorelbinom. 81 Podatki o učinkovitosti in varnosti adjuvantne in neoadjuvantne kemoterapije v glavnem temeljijo na uporabi kemoterapije na osnovi cisplatina, medtem ko je za karboplatin zelo malo podatkov. Neoadjuvantna kemoterapija na osnovi cisplatina po podatkih metaanalize prav tako zmanjša tveganje ponovitve bolezni pri bolnikih z operabilnim NDPR, in sicer za okoli 5 %. 80 Adjuvantna in neoadjuvantna kemoterapija sta pri bolnikih s pljučnim rakom (starostna struktura, spremljajoče bolezni, socialni status itn.) povezani z visokim tveganjem zapletov in tudi smrti zaradi kemoterapije. 82 Zato je treba tveganja in dobrobiti adjuvantne kemoterapije pri vsakem bolniku individualno skrbno pretehtati. Za zdaj ni zanesljivih podatkov o učinkovitosti in varnosti neoad- juvantnega ali adjuvantnega tarčnega zdravljenje ali imunoterapije pri raku pljuč. Zato se ta zdravljenja v vsakodnevni klinični praksi ne uporabljajo, potekajo pa raziskave. 50 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 Povzetek priporočil Dopolnilno (adjuvantno/neoadjuvantno) sistemsko zdravljenje • Adjuvantna kemoterapija na osnovi cisplatina se priporoča pri bolnikih z NDPR sta- dija II in IIIA po 8. klasifikaciji. • Priporočajo se štirje ciklusi kemoterapije s cisplati- nom v kombinaciji z vinorelbinom, gemcitabinom ali docetakselom pri ploščatoceličnem raku ali pa tudi s pemetreksedom pri neploščatoceličnem raku. • Ob kontraindikaciji za cisplatin se lahko uporabi karboplatin. • Pri operabilnem stadiju II NDPR se zdi boljša izbira adjuvantna kemoterapija, pri stadiju IIIA pa neoadju- vantna kemoterapija. • Pred odločitvijo o kemoterapiji je treba pri vsakem po- sameznem bolniku skrbno pretehtati mogoče dobrobiti in tveganja dopolnilne kemoterapije. 1.1.3. POOPERATIVNO OBSEVANJE Pri bolnikih v stadijih I in II pooperativno obsevanje (PORT, angl. Postoperative Radiothe- rapy) ni indicirano. V literaturi je opisanih 5–20 % lokalnih ponovitev. 83 Pri bolnikih, pri katerih pri operaciji niso našli bezgavk, zajetih s tumorskim tkivom (pN0) ali so bile zajete le hilarne in/ali intrapulmonalne bezgavke (N1), PORT ni indicirano, saj se je v raziskavah in metaanalizi pokazalo, da obsevanje pri teh bolnikih vodi v krajše preživetje. 84, 85 Ob nepopolni resekciji (R 1 – mikroskopski ostanek ali R 2 – makroskopski ostanek), ko reoperacija ni mogoča, pa je PORT indicirano. 86 1.1.4. STEREOTAKTIČNO OBSEVANJE TUMORJEV PLJUČ Stereotaktično obsevanje tumorjev pljuč (SBRT, angl. Stereota- ctic Body Radiation Therapy) uporabljamo v zgodnjem stadiju NDPR pri tumorjih velikosti do 5 cm brez prizadetih bezgavk (N0), kadar operacija ni mogoča zaradi medicinskih kontraindi- kacij ali odklonitve bolnika. Po nekaterih podatkih s SBRT-tehni- ko obsevanja dosežemo primerljivo lokalno kontrolo in preživetje bolnikov kot z lobektomijo ter boljše rezultate kot s konvencio- nalnim obsevanjem, vendar podatkov randomizirane raziskave teh bolnikov za zdaj nima- mo. 87-93 Kombinirana analiza dveh randomiziranih raziskav (ki nista zaključili vključeva nja), ki sta primerjali SBRT in lobektomijo pri operabilnih bolnikih, je pokazala manjšo toksičnost in daljše preživetje v skupini zdrav- ljenih s SBRT v primerjavi z lobektomijo. 94 Analiza ni podala dovolj trdnih dokazov, da bi obsevanje s SBRT-tehniko nadome- stilo standardno zdravljenje z lobektomijo. SBRT je indiciran tudi pri citološko ali histološko nepotrjenem tumorju v pljučih, če diagnostični postopek življenjsko ogroža bolnika in je na 18 F-FDG PET CT opisano patološko kopičenje v tumorju ali pa potrdimo rast tumorja na osnovi vsaj dveh zapore- dnih CT-preiskav. 95 Načrtovanje obsevanja s SBRT-tehniko Za načrtovanje SBRT-obsevanja uporabljamo štiridimenzio- nalno računalniško tomografijo (4D CT) in posebne tehnike imobilizacije. Med izvajanjem obsevanja lego tumorja preverja- mo neposredno pred obsevanjem in po njem. Odmerek obsevanja predpišemo tako, da upoštevamo tveganja za toksičnost na zdrava tkiva in v vsakem posameznem primeru uporabimo najprimernejšo frakcionacijo. Odmerek in frakcio- nacija morata biti takšna, da je biološko ekvivalentni odmerek (BED) večji od 100 Gy. V veliki japonski retrospektivni raziskavi so pokazali, da so tako obsevani bolniki imeli lokalno kontrolo bolezni v 83 %, bolniki, ki so prejeli manj kot 100 Gy, pa le v 36 %. 89 Uporabljamo naslednje frakcionacije: 25–34 Gy v eni frakciji, 18 Gy x 3 frakcije, 12 Gy x 4 frakcije, 11 Gy x 5 frakcij, 10 Gy x 5 frakcij ali 7,5 Gy x 8 frakcij. 87-93, 96, 97 Večje število frakcij se uporablja v primerih, ko je del načrtovanega tarčnega volumna (PTV, angl. Planning T arget Volume) v stiku s prsno steno ali pa gre za centralno ležeče tumorje. Če tudi z osmimi frakcijami ne uspemo zadostiti merilom restrikcij za rizične organe in zdravnik oceni, da bi bilo za bolnika primerno zdravljenje z nižjim številom frakcij (hipofrakciona- cija), se lahko odločimo tudi za drugačne režime, npr.: 5 Gy x 11 frakcij, 4 Gy x 12 frakcij, 3 Gy x 17 frakcij. 1.2. LOKALNO NAPREDOVALA BOLEZEN (STADIJ III) Obravnavo bolnikov z lokalno napredovalim nemetastatskim nedrobnoceličnim pljuč- nim rakom prikazuje algoritem 3. 1.2.1. OPERATIVNO ZDRAVLJENJE Bolnike z lokalno napredovalim NDPR zdravimo z multimodal- nim zdravljenjem – kirurški poseg v kombinaciji z neoadjuvantno ali adjuvantno kemoterapijo in obsevanjem, ki ga načrtuje multidi- sciplinarni konzilij, pri čemer je cilj kirurškega zdravljenja vedno odstranitev tumorskega tkiva v celoti ne glede na stadij bolezni. 98 Odločitev o obsegu operacije naj bo pri večini bolnikov sprejeta že med predoperativnim načrtovanjem; v nekaterih primerih lahko kirurg napravi tudi eksploracijo prsnega koša, tj. torakoskopsko ali skozi torakotomijo, ter se šele takrat odloči, ali je tumor odstranljiv, in nadaljuje resekcijo. Za pnevmonektomijo pri tumorjih stadija N2 so rezultati kliničnih raziskav nasprotujoči; nekateri podatki kažejo na povečano pooperativno smrtnost, druge raziskave pa tega niso potrdile. 99–101 Predoperativno opredeljeni dejavniki, ki prispevajo k upraviče- nosti kirurškega zdravljenja lokalno napredovalih tumorjev 102 : • infiltriranost največ ene mediastinalne bezgavčne regije N2 (angl. single station), neinfiltriranost bezgavk regije N1 (angl. skip N2) in odsotnost preraščanja bezgavčne kapsule – bezgavke neinfiltrativnega tipa (angl. nonbulky, noninfiltrative); • regres infiltriranosti mediastinalnih bezgavk po neoadju- vantnem zdravljenju; • zmanjšanje tumorja pljuč po neoadjuvantnem zdravljenju. Nepričakovana ali naključno odkrita infiltracija mediastinalnih bezgavk pomeni prisotnost maligne bolezni v bezgavkah regije N2, ki je bila naključno odkrita intraoperativno z zmrzlim rezom ali ob dokončnem patohistološkem pregledu. Najpomembnejši dejavnik, ki je tudi ključen za odločitev o nadaljevanju operativ- nega posega, je operaterjeva ocena o možnosti radikalne resekcije na ravni primarnega tumorja pa tudi na ravni mediastinalnih bezgavk. Če radikalna resekcija ni izvedljiva, priporočajo prekinitev operacije, saj je predvideno 5-letno preživetje nižje od 5 %. 102-104 ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 51 ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 51 Vraščanje tumorja v sosednje organe in strukture zahteva izvedbo zahtevnejših kirurških posegov. 105 Pri tem je odločitev o izvedlji- vosti v največji meri odvisna od kirurga. Med absolutne kontra- indikacije za operativno zdravljenje štejemo oddaljene zasevke, karcinozo plevre, infiltriranost požiralnika, levega atrija, traheje, brahialnega živčnega pleteža nad živčno korenino T1 in bolezen N3. 106, 107 Relativne kontraindikacije pa so infiltriranost perikarda, vretenc, zajetost velikih žil, zgornje votle vene – resekcija je v teh primerih izvedljiva, vendar je potreben zapleten kirurški poseg, ki pogosto zahteva sodelovanje kirurgov različnih strok. 108, 109 1.2.2. DOPOLNILNO (ADJUVANTNO/NEOADJUVANTNO) SISTEMSKO ZDRAVLJENJE Veljajo priporočila kot za dopolnilno zdravljenje lokalno omejene bolezni (stadija I, II), glejte poglavje 1.1.2. 1.2.3. RADIKALNO OBSEVANJE Radikalno obsevanje ima vlogo pri omejenih in lokalno nap- redovalih stadijih pljučnega raka (stadiji I– III). Za radikalno obsevanje se lahko odločimo tudi pri bolnikih z oligome- tastatsko boleznijo (stadij IV). Minimalni standard za radikalno obsevanje pljuč predstavljata uporaba CT-simulatorja in tridimenzionalna (3D) konformna tehnika obsevanja. Pri radikalnih obsevanjih ima jo prednost na- prednejše tehnike kot so intenzivno modulirano obsevanje (IMRT, angl. Intensity-Modulated Radiotherapy), volumetrična modulirana ločna terapija (VMAT, angl. Volumetric Arc Therapy), slikovno vodeno obsevanje (IGRT, angl. Image-Guided Radiation therapy), priprava s 4D CT in priprava na 18 F-FDG PET CT simulatorju, ki omogočajo lažje doseganje radikalne doze na tumor in manjšo toksičnost na okolna zdrava tkiva. 110, 111 Nekatere retrospektiv- ne primerjave so pokazale boljše preživetje bolnikov, ki so bili obsevani z uporabo 4D CT simulatorja in IMRT tehniko. 110 1.2.3.1. POOPERATIVNO OBSEVANJE Namen PORT je zmanjšati možnost lokalne ponovitve bolezni z uničenjem potencialnih tumorskih celic v kirurškem polju, robovih in regionalnih bezgavkah. Svetovna priporočila in smernice niso enotne v pogledu na PORT pri pN2 bolezni, saj so dokazi kontradiktorni, zato se težko pri- čakujejo rezultati prospektivne raziskave LungART, ki je v teku. Bolniki s popolno resekcijo (R0) Pri bolnikih s popolno resekcijo v stadiju IIIA brez prizadetih mediastinalnih bezgavk (pT3N1) PORT ni indicirano. Kljub popolni resekciji in dodatni kemoterapiji pa je pri bolnikih v stadiju IIIA s pN2 boleznijo tveganje za lokoregionalno ponovitev med 20 in 40 %. 83 Ob popolni resekciji (R0) dodatek PORT ni rutinsko priporočen, odločitev temelji na individualni oceni tveganja za posameznega bolnika. V poštev prihaja v primeru resekcije pri stadiju bolezni IIIA, pri katerih je bilo po operaciji ugotovljenih več bezgavk, zajetih s tumorskim tkivom, kot je bilo ugotovljeno predoperativno (angl. upstaging pN2). 86, 112, 113 Po podatkih iz literature je takšnih bolnikov kar 17 % (cN1 -> pN2). 114 Tudi pri bolnikih v stadiju cN0, ki imajo z operacijo ugotovljeno tumorsko zajetost bezgavk le v eni regiji mediastinalnih bezgavk (»single station« pN2), se o PORT odločamo po kritični oceni tveganja za lokoregionalno ponovitev. 86 Bolniki z visokim tveganjem za lokoregionalno ponovitev bolezni, ki so kandidati za pooperativno obsevanje, niso jasno opredeljeni. V literaturi je navedenih več dejavnikov, ki poveču- jejo tveganje: primarni tumorji večji kot 7 cm, tumorji s ploščato- celično histologijo, klinasta resekcija ali segmentektomija, zajetje visceralne plevre, več kot 20 % pozitivnih bezgavk ali več kot 4 pozitivne bezgavke, ekstrakapsularna invazija, negotov status resekcije (brez tumorja v resekcijskih robovih, vendar nepopolno vzorčenje bezgavk, najvišja odstranjena bezgavka zajeta s tumorskim tkivom, karcinom in situ v robu bronha, pozitivna plevralna lavaža). 85 PORT metaanaliza prospektivnih randomiziranih raziskav iz leta 1998, kjer so bile uporabljene zastarele tehnike obsevanja in je vključevala bolnike z pN0, pN1 in pN2, ni pokaza la izboljšanja preživetja s PORT. 115 Dve novejši metaanalizi, ki sta vključili tudi retrospektivne raziskave, pa sta pokazali, da obsevanje z linear- nimi pospeševalniki in novejšimi tehnikami izboljša preživetje bolnikov s pN2 boleznijo. 115, 116 Retrospektivna analiza iz SEER leta 2006 je pri bolezni N2 pokazala 14 % izboljšano preživetje. 86 V raziskavi ANITA je PORT pri N2 bolnikih zmanjšal lokalno ponovitev za 12 % in povečal 5-letno preživetje za 4,7 % v skupini brez in za 13,4 % s skupini s kemoterapijo. 117 Analiza Wagnerja iz leta 2005 je pokazala, da je morebitna korist PORT na preživetje (če sploh obstaja) v območju dobrobiti 5–10 %. 118 Bolniki z mikro- ali makroskopskim ostankom tumorja po operaciji (R1,R2) PORT brez ali s kemoterapijo je indiciran pri vseh bolnikih z R1, R2 resekcijo v vseh stadijih operabilne bolezni. 84, 86 Pri bolnikih z visokim tveganjem za lokalno ponovitev bolezni (ypN2 in/ali R1/R2 resekcija) je meta analiza 2016 pokazala, da PORT zmanjša tveganje iz 33 % na 20 % v 5 letih. 119 Priporočena kemoterapija je kombinacija cisplatina in etopozida, cisplatina in vinblastina ali karboplatina in paklitaksela. Pri neploščatoceličnih rakih je mogoča tudi kombinacija platine in pemetrekseda. 86 Stadij IA R1, R2 RT, če ni mogoča reoperacija Stadij IB, IIA R1, R2 RT, če ni mogoča reoperacija z ali brez KT Stadij IIB R1 KT-RT (zaporedna ali sočasna), če ni mogoča reoperacija s KT R2 KT-RT sočasno, če ni mogoča reoperacija s KT Stadij IIIA, IIIB R1 KT-RT (zaporedna ali sočasna) R2 KT-RT (sočasna) Tabela 1: Indikacije za obsevanje glede na stadij nedrobnoceličnega pljučnega raka KT – kemoterapija; RT – obsevanje 52 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 Vrisovanje volumnov Vrisovanje pooperativnih volumnov ni natančno določeno in je še predmet raziskav, ki preučujejo vzorce lokalnih ponovitev. 120-122 Tarčni volumen (GTV, angl. Gross T umor Volume) vključuje ostanek tumorja. Klinični tarčni volumen (CTV, angl. Clinical T arget Volume), zajema predvideno širjenje tumorja oz. zasev- kov v bezgavkah. Priporoča se, da je v CTV vključen krn bronha, istostranki hilus in mediastinalna plevra ob kirurškem polju. Vključiti je potrebno tudi vse bezgavčne regije, ki so bile zajete s tumorjem in nezajete sosednje regije. Vedno pa morajo biti v CTV vključene ipsilateralna regija 4 (spodnje paratrahealne bezgavke) in regija 7 (subkarinalne bezgavke), pri levostranskih tumorjih pa tudi regiji 5 in 6 (subaortne in paraaortne bezgavke). 123 Priporočene doze znašajo med 50 in 54 Gy po 1,8–2 Gy na frakcijo. Pri R1, R2 resekci- jah se priporoča višja doza, do 66 Gy. Ob nezmožnosti spoštovanja doznih restrikcij za zdrave organe, se višja doza lahko omeji le na področje nepopolne resekcije (dodatek doze, angl. boost). Restrikcije za zdrave organe so strožje kot pri radikalnem obsevanju, pri pulmektomiji naj bo povprečna doza na pljuča (MLD, angl. Mean Lung Dose) < 8 Gy. 124 Natančna priporočila v svetovnih smernicah niso podana. Pred načrto- vanjem obsevanja se zaradi strožjih restrikcij na zdrava tkiva priporoča testiranje pljučne funkcije. 1.2.3.2. PREDOPERATIVNA KEMORADIOTERAPIJA Pancoastovi tumorji: Za operabilne tumorje zgornje aperture/apeksov pljuč, ki vraščajo v prsno steno (Pancoast tumorji), predstavlja optimalno zdravljenje operacija s predoperativno kemoradioterapijo. Priporočilo temelji na rezultatih več prospektivnih raziskav, kjer so s trimodalnim zdravljenjem, ki je vključevalo predoperativno kemoradioterapijo in sodobne kirurške pristope, dosegli visoke deleže radikalnih resekcij (68 do 94 %) ter 5-letno preživetje okoli 45–55 %. 125-127 Z bimodalnim zdravljenjem (operacija s pred- ali pooperativnim obsevanjem) so dosegali nekoliko nižje deleže radikalnih resekcij (okoli 60 %) in precej nižje preživetje (5-letno 26–35 %). 109 Operabilni bolniki v stadiju IIIA N2 Za bolnike v stadiju IIIA, ki imajo operabilno bolezen in omejeno prizadetost mediastinalnih bezgavk (ena regija, majhne bezgavke), prihaja v poštev operativno zdravljenje s predoperativ- no ali dopolnilno kemoterapijo, radikalna kemoradioterapija ali trimodal- no zdravljenje, ki vključuje predoperativno kemoradi- oterapijo in kirurgijo (do obsega lobektomije). V randomizirani prospektivni raziskavi, ki je primerjala trimodalen pristop z radikalno kemoradioterapijo pri takšnih bolnikih, so v roki s tri- modalnim zdravljenjem ugotavljali daljši čas do progresa bolezni ter boljše celokupno preživetje v podskupini, ki je imela lobekto- mijo. 99 Nekoliko manjša bolj nedavna raziskava ESPATUE, kjer so bolniki prejeli uvodno kemoterapijo in nato kemoradioterapijo do doze 45 Gy, nato pa so jih randomizirali v roko, ki je zaklju- čila zdravljenje z obsevanjem do radikalne doze ter v roko, ki je zaključila zdravljenje z operacijo, pa ni pokazala razlik v preži- vetju. 105 Za zdaj tudi ni jasno, ali ima predoperativna kemoradio- terapija kakšno prednost pred predoperativno kemoterapijo brez obsevanja. Raziskava SAKK namreč ni pokazala razlik v preži- vetju med obema pristopoma, je pa pokazala podobno kot ostale raziskave manj lokalnih ponovitev bolezni v skupini s trimodal- nim zdravljenjem. 128 Tudi nedavna metanaliza treh prospektivnih randomiziranih raziskav (vključno s SAKK), ki so primerjale predoperativno kemoterapijo in predoperativno kemoradiote- rapijo ni pokazala razlik v preživetju, je pa pokazala statistično značilno večje zmanjšanje tumorja in mediastinalnih bezgavk ter več kompletnih odgovorov v mediastinumu. 129 Poleg tega je bilo v skupini s kemoradioterapijo več R0 resekcij. Odločitev za trimodalno zdravljenje mora biti tako sprejeta v okviru multidi- sciplinarnega konzilija, kajti glede na objavljene podatke za zdaj ni popolnoma jasno, kateri bolniki imajo od tovrstnega pristopa največjo dobrobit 1.2.3.3. DEFINITIVNA RADIOTERAPIJA Za neoperabilne bolnike v stadiju II z zajetimi hilusnimi bezgavkami (IIB) in bolnike v stadiju III predstavlja standardno zdravljenje radikalna kemoradioterapija, ki omogoča daljše pre- živetje v primerjavi z radikalnim obsevanjem brez kemoterapije (dobrobit v 2- in 5-letnem preživetju 4 % in 2 %). 130 Odločitev za zdravljenje s kemoradioterapijo mora biti sprejeta v okviru multidisciplinarnega konzilija, stadij bolezni pa potrjen s 18 F-FDG PET CT preiskavo. Standardno zdravljenje za bolnike v dobrem stanju zmogljivosti brez pomembnih spremljajočih bolezni predstavlja sočasna kemoradioterapija. Zaporedna kemoradioterapija je primerno zdravljenje za bolnike, ki ne morejo tolerirati sočasne kemora- dioterapije. Za obsevanje brez kemoterapije pa se odločimo pri bolnikih, ki zaradi starosti, slabega splošnega stanja zmogljivosti ali spremljajočih bolezni niso kandidati za kemoterapijo. Rando- mizirane prospektivne primerjave zaporednih in sočasnih režimov kemoterapije kažejo dobrobit v preživetju pri sočasnih režimih dajanja kemoterapije (5,7 % in 4,5 % v 3- in 5-letnem pre- živetju), kar je posledica boljše lokoregionalne kontrole bolezni (6 % po 3 in 5 letih) ob enakih stopnjah napredovanja z oddaljenimi zasevki. Ob tem je toksičnost na požiralnik pri sočasnih režimih višja (18 % gradus 3–4 radioezofagitis), pri zaporednih pa nižja (4 %). Pri toksičnosti na pljuča pa raziskave niso zaznale statistično pomembnih razlik. 131, 132 Dodajanje uvodnih oz. konsolidacijskih ciklusov kemoterapije pri režimih sočasne kemoradioterapije v randomiziranih prospek- tivnih raziskavah ni podaljšalo preživetja. Priča- kovano višja pa je bila toksičnost tovrstnih režimov. 133, 134 Kljub temu je pristop z uvodno kemoterapijo pred sočasno kemoradioterapijo marsikje v klinični uporabi iz logističnih razlogov. Tudi podatki slovenske prospektivne raziskave, kjer je bil ta pristop uporabljen na 106 bolnikih, kažejo dobre rezultate glede preživetja ob sprejemljivih stopnjah neželenih učinkov. 135, 136 Dobro možnost zdravljenja za bolnike v dobrem stanju zmogljivosti glede na naše izkušnje tako predstavlja uvodna kemoterapija (dva ali trije ciklusi), ki ji sledi sočasna kemoradioterapija. Bolniki, ki so zaključili radikalno kemoradioterapijo (sekvenčno ali konkomitantno) in nimajo progresa bolezni ter so PD-L1 pozitivni, zdravljenje nadaljujejo z imunoterapijo, z zdravilom durvalumab na vsakih 14 dni eno leto ali do progresa bolezni oz. resnih neželenih učinkov. Raziskava PACIFIC je pokazala, da so imeli bolniki, ki so konsolidacijsko prejemali durvalumab 11,2 meseca daljši čas do progresa bolezni, za 11 % boljše dvoletno preživetje in 12 mesecev daljši čas do pojava oddaljenih zasevkov kot bolniki, ki so konsolidacijsko prejemali placebo. 137, 138 Doze in režimi obsevanja Običajno predpisana doza obsevanja pri režimih sočasne kemo- radioterapije znaša 60–66 Gy v 30 do 33 frakcijah. Z dozami pod 60 Gy dosežemo slabšo lokalno kontrolo bolezni. 139 Uporaba višjih doz se v shemah kemoradioterapije za zdaj ne ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 53 priporoča zunaj kliničnih raziskav, kajti nedavno opravljena randomizirana raziskava, kjer so opravili primerjavo obsevalnih doz 60 Gy in 74 Gy, je pokazala slabše preživetje v roki z višjo obsevalno dozo. 140 Pri režimih z uvodno kemoterapijo brez sočasne kemoterapije in pri obsevanjih brez kemoterapije je priporočena uporaba akceleriranih režimov obsevanja. Metaanaliza raziskav z akceleriranimi in hiperfrakcioniranimi obsevalnimi shemami, kjer je bilo celokupno trajanje obsevanja krajše bodisi zaradi višje doze na frakcijo bodisi zaradi več dnevnih obsevalnih frakcij, je namreč pokazala dobrobit v 5-letnem preživetju 2,5 % pri krajših obsevalnih režimih. 141 Pri nas pogosto uporabljamo blago hipofrakcioniran režim s frak- cijami po 2,2 Gy, ki skrajšajo celokupno trajanje obsevanja za približno teden dni. Pri predoperativnih obsevanjih uporabljamo konvencionalno frakcionacijo po 1,8–2 Gy na frakcijo in nekoliko nižje celokupne odmereke 45–54 Gy. Operacija mora slediti v 4–6 tednih. Vrisovanje obsevalnih volumnov V obsevalno polje vključimo primarni tumor in prizadete regio- nalne bezgavke kot so opredeljeni ob izhodiščnih diagnostičnih preiskavah. Elektivno vključevanje mediastinalnih bezgavk oz. bezgavčnih lož v obsevalno polje po podatkih doslej opravljenih raziskav nima vpliva na lokoregionalno kontrolo bolezni in na preživetje. 129, 142, 143 Sistemska terapija Kemoterapevtske sheme: 1. Uvodna kemoterapija (1–3 cikle): • gemcitabin/cisplatin; • pemetreksed/cisplatin (neploščatocelični); • vinorelbin/cisplatin. 2. Sočasna kemoterapija med obsevanjem (1–2 cikla): • etopozid/cisplatin; • pemetreksed/cisplatin (neploščatocelični); • paklitaksel/karboplatin. Opravljenih je bilo le malo prospektivnih raziskav, ki bi primer- jale učinkovitost različnih kemoterapevtskih shem, uporabljenih sočasno oz. zaporedno z radioterapijo. Nekatere manjše raziskave nakazujejo boljše preživetje ob sočasni uporabi etopozida/cispla- tina (E/C) v primerjavi s paklitakselom/karboplatinom (P /K) ob višjem deležu radioezofagitisa gradus 3 in manjšem deležu simptomatskega pneumonitisa pri E/C. 144 Nedavno opravlje na sistematska primerjava izhodov 79 raziskav s sočasno E/C z raziskavami s P /K pa ni pokazala statistično značilnih razlik v deležu odgovorov, preživetju, v deležu radioezofagitisa gradus ≥ 3 ter simptomatskega pneumonitisa, več pa je bilo hematološke toksičnosti pri E/C. 145 Podobno v randomizirani prospektivni raziskavi PROCLAIM, kjer so primerjali sočasni shemi peme- treksed/cisplatin in E/C, niso odkrili razlik v preživetju. 146 Ob kontraindikaciji za cisplatin se lahko uporabi karboplatin. 1.2.3.4. ZDRAVLJENJE BOLNIKOV Z LOKALNO PONOVITVIJO BOLEZNI PO RADIKALNEM OBSEVANJU Odločitev o zdravljenju postavi multidisciplinarni konzilij. Predvideno zdravljenje je odvisno od splošnega stanja bolnika, velikosti in lokacije recidiva, časovnega intervala od primarnega zdravljenja in od že prejete celokupne obsevalne doze obsevanega področja in zdravih tkiv. Radikalno ponovno obsevanje (reiradiacija) s konvencionalnim frakcioniranim obsevanjem Radikalna reiradiacija predsta- vlja reševalno zdravljenje za bolnike z lokalnim recidivom, ki niso primerni za operacijo. Doseže enako lokalno kontrolo kot primarno zdravljenje (po 2 letih 30–40 %) z višjo toksičnostjo. 147 Sočasna ali zaporedna kemoterapija podaljša preživetje brez oddaljenih zasevkov. 148 Dobrobit zdravljenja s konvencionalno reiradiacijo imajo bolniki z 147 : • PS WHO ≤ 2 • lokalna ponovitev ≥ 6 mesecev po primarnem zdravljenju • primerna pljučna funkcija (FEV1 > 1l) • nov primarni tumor v področju že zdravljenega pljučnega tumorja Radikalna reiradiacija je kontraindicirana pri bolnikih v PS WHO 3–4, pri velikih recidivih in kadar ni mogoče doseči omejitev na kritične organe. Predpisana doza: • TD > 50 Gy (1,8–2 Gy dnevne doze) za NDPR; najpogosteje 54 – 66 Gy • TD > 40 Gy (1,8–2 Gy dnevne doze) za drobnocelični pljučni rak Posebne omejitve za kritične organe: • Aorta 1cc < 120 Gy skupne absolutne doze. 149 • Hrbtenjača D maks. ≤ 50 Gy skupne normalizirane doze (z upo- števanjem popravila) pri obsevanju celotne cirkumference. Pri robnem obsevanju hrbtenjače je toleranca višja. 150 Glede na odločitev konzilija in presojo radioterapevtskega kolegija je mogoče sočasno ali zaporedno sistemsko zdravljenje. 147 Radikalno ponovno obsevanje s SBRT tehniko Ponovno obsevanje lokalnega recidiva s SBRT tehniko omogoča doseganje visoke lokalne kontrole (70–86 % po enem letu), s pomembno toksičnostjo, zato je primerna za ožji izbor bolnikov 147 : • PS WHO 0–1 • periferni lokalni recidiv • PTV < 75 cc • nov primarni periferni tumor SBRT reiradiacija je kontraindicirana pri centralnih pljučnih tumorjih in ob nedoseženih omejitvah na kritične organe. Predpisano dozo in frakcionacijo določi radioterapevtski kolegij za zdravljenje pljučnih tumorjev. Ob prekrivanju polj izberemo režim z več frakcijami (npr. 10 x 5 Gy), ob novem primarnem tumorju pa lahko obsevamo z manj frakcijami (npr. 5 x 6 Gy). Obsevanje poteka po protokolu za stereotaktično obsevanje pljučnih tumorjev. Paliativno ponovno obsevanje prsnega koša Ponovno paliativno obsevanje je indicirano za kontrolo simptomov bolezni in izboljšanje kakovosti življenja. 147 Najpo- gosteje je indicirano pri hemoptizi, sindromu zgornje vene kave, 54 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 54 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 kašlju in dispneji. Odločamo se individualno, prihaja pa v poštev takrat, ko ocenimo, da z obsevanjem lahko zmanjšamo vzrok težavam. Omogoča izboljšanje simptomov v 70 %. 147 Uporabljamo običajne paliativne frakcionacije, s prilagoditvijo (znižanjem) glede na že prejeto dozo kritičnih organov: 1 x 8 Gy, 2 x 8 Gy (1x tedensko), 5 x 4 Gy, 10 x 3 Gy. 147 Posebne omejitve za kritične organe: Hrbtenjača D maks. ≤ 50 Gy skupne normalizirane doze (z upo- števanjem popravila) pri obsevanju celotne cirkumference. Pri robnem obsevanju hrbtenjače je toleranca višja. 150 Ponovno obsevanje po predhodni SBRT pljuč Primarno reševalno zdravljenje lokoregionalnega progresa po SBRT predstavlja kirurgija. Ob inoperabilnosti zaradi bolezni ali bolnika pa je indicirano radikalno obsevanje s klasično frakciona- cijo z ali brez kemoterapije. 151 1.3. RAZSEJANA BOLEZEN (STADIJ IV) Sistemsko zdravljenje se vpleta v zdravljenje vseh stadijev kot tudi vseh patohistoloških vrst pljučnega raka. Ob operabilnem pljučnem raku se uporablja dopolnilna kemoterapija, ob lokalno napredovali bolezni se sistemska terapija uporabi sočasno z obsevanjem, ob najpogosteje diagnosticiranem, tj. razsejanem pljučnem raku pa je sistemsko zdravljenje temeljno zdravljenje pljučnega raka (Algoritem 4). Do preloma stoletja nismo imeli res učinkovitega sistemskega zdravljenja pljučnega raka. Zdravljenje s kemoterapijo, ki je bila do pred nekaj leti edina možnost sistemske ga zdravljenja pljučnega raka je imelo zelo omejeno učinkovitost. Pomembna spoznanja o molekularni biologiji pljučnega raka pa so na prelomu stoletja vodila do velikega napredka. Predvsem pri bolnikih z NDPR so bili razpoznani molekularni označevalci, genetske spremembe tumorja, ki so bile dobra tarča za razvoj novih, učinkovitih tarčnih zdravil za pljučni rak. Tako danes pri vseh bolnikih z neploščatoceličnim rakom v tumorskem tkivu določamo EGFR mutacije, ALK in ROS1 genske prerazporeditve ter BRAF V600 mutacijo. Na zahtevo lečečega onkologa se te molekularne spremembe določijo tudi pri bolnikih s ploščatoce- ličnim pljučnim rakom, zlasti pri mlajših bolnikih in nekadilcih. Bolniki s temi molekularnimi tarčami prejmejo od kemoterapije veliko bolj učinkovito in manj toksično tarčno zdravljenje s proti EGFR, proti ALK, proti ROS1 ali proti BRAF usmerjenimi tirozin kinaznimi inhibitorji (TKI). V zadnjih dveh letih se je v sistemsko zdravljenju pljučnega raka uvedla nova vrsta sistemskega zdravljenja, in sicer imunotera- pija z zaviralci kontrolnih točk. Glede na to, da ima pljučni rak kot kadilski rak veliko mutacij, se je po pričakovanju prav pri pljučnem raku imunoterapija izkazala za eno najbolj učinkovitih terapij. Najprej je bila uvedena v drugi red zdravljenja razsejanega NDPR, zelo hitro pa prehaja tudi v prvi red. Obetavni pa so tudi rezultati zdravljenja napredovalega drobnoceličnega pljučnega raka s kombinacijo imunskega zdravljenja in kemoterapije. Kljub temu, da molekularni označevalec PD-L1 ni napovedni dejavnik odgovora na zdravljenje z zaviralci kontrolnih točk, nam njegova izraženost pomaga pri izboru bolnikov, ki bodo imeli največjo dobrobit od imunskega zdravljenja. Na podlagi deleža PD-L1 po- zitivnosti se tudi odločamo, kateri bolniki z napredovalim NDPR prejmejo samo imunsko zdravljenje, za katere pa je potrebna bolj toksična kombinacija imunskega zdravljenja in kemoterapije. Tako danes ob postavitvi diagnoze v vzorcu tumorja rutinsko določamo izraženost PD-L1 pri vseh bolnikih z NDPR. Nova sistemska zdravljenja pljučnega raka so doprinesla k izbolj- šanju preživetja bolnikov s pljučnim rakom v zadnjem desetletju, še zlasti pri ženskah in bolnikih z neploščatoceličnim rakom. Prilagajanje sistemskega zdravljenja novo nastalim molekular- nim spremembam, ki jih tekom sistemskega zdravljenja določamo v cirkulirajoči tumorski DNK, pa tlakuje pot še učinkovitejšemu preciznemu zdravljenju pljučnega raka. Priloga 4 opredeljuje učinkovitost sistemskega zdravljenja pri razsejanem pljučnem raku z lestvico klinične učinkovitosti (prirejeno po ESMO – MCBS). 1.3.1. OBRAVNAVA BOLNIKOV Z OLIGOMETASTATSKIM NEDROBNOCELIČNIM PLJUČNIM RAKOM Izraz oligometastaze se nanaša na omejeno število hematoge- nih zasevkov, čeprav še ni soglasja o tem, kaj pomeni omejeno. Nekateri predlagajo definicijo do treh, drugi do pet zasevkov, ali pa opredeljujejo število organov, v katerih so prisotni zasevki. 152 Vse večja potreba po opredelitvi oligometastatke bolezni temelji na spoznanju, da v nekaterih podskupinah teh bolnikov lahko dosežemo dolgotrajni nadzor bolezni ali zazdravitev. 153, 154 Oligometastaze so lahko bodisi sinhrone, če so diagnosticira- ne v 1 mesecu pred ali po ugotovljenem primarnem tumorju ali metahrone, kadar se pojavijo po zdravljenju primarnega tumorja. 152 Biologija tumorja tako kot prognoza se ob sinhronih ali metahronih oligometastazah lahko razlikujeta. Oligopro- gres pa opisujemo pri bolnikih v primerih, ko ob sistemskem zdravljenju (predvsem pri zdravljenju s TKI), beležimo progres omejenega števila zasevkov, kadar ostale lezije ostanejo stabilne. Za potrditev oligometastatske bolezni je potrebno v diagnostič- nem postopku opraviti MRI glave, 18 F- FDG PET CT in patohis- tološko potrditev zasevkov, če je to mogoče. Izbira zdravljenja Izbrane bolnike v dobrem splošnem stanju zmogljivosti v stadiju IV z eno do tremi sinhronimi zasevki ob diagnozi zdravimo s sistemskim zdravljenjem po shemi za razsejano bolezen in radikalnim lokalnim zdravljenjem (obsevanje z visokimi odmerki ali operacija), s čimer lahko dosežemo dolgotrajno preživetje brez napredovanja bolezni. Pri bolnikih z možganskimi zasevki se priporoča začetek zdravljenja s stereoradiokirurgijo (SRS, angl. Stereoradiosurgery), ob simptomih ali za patohistološko potrditev pa z operacijo mo- žganskih zasevkov. Ti bolniki nadaljujejo zdravljenje s sistemsko terapijo, s katero začnejo zdravljenje tudi vsi ostali bolniki z oligometastazami zunaj CŽS. Pri bolnikih s T1-3 N0 stadijem bolezni v prsnem košu se priporoča zdravljenje s kirurško resekcijo ali SBRT, pri T1-3 N1 kirurška resekcija, obsevanje ali obsevanje s sočasno kemoterapijo. V stadiju T1-3 N2 in T4 N0-2 se priporoča obsevanje z zaporedno ali sočasno kemoterapijo ali le obsevanje. 155 Lokalno zdravljenje zasevkov lahko poteka sočasno z lokalnim zdravljenjem primarnega tumorja v prsnem košu, lahko pa sledi ostalemu zdravljenju. V sistematičnem pregledu literature je bilo analiziranih 757 bolnikov z NDPR z 1–5 sinhro- nimi ali metahronimi zasevki. 156 Dober PS WHO (0–1) je imelo 98 % bolnikov in dve tretjini bolnikov je bilo v zgodnjem stadiju bolezni (IA–IIB), če ne upoštevamo zasevkov. Operacija je bila najpogostejša oblika zdravljenja za primarni tumor in zasevke. Napovedni dejavniki za preživetje so bili sinhroni ali metahroni zasevki (p < 0,001), N-stadij (p = 0,002) in histologija adenokarcinom (p = 0,036). Najboljšo prognozo je imela skupina z metahronimi zasevki s ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 55 5-letnim preživetjem 48 %, bolniki s sinhronimi zasevki in N0 stadijem 36 % in bolniki s sinhronimi zasevki in N1/N2 stadijem 14 %. Ni jasno, ali so rezultati te analize posledica zdravljenja, ali pa tudi selekcije bolnikov in drugih vplivov. 152 Ob prizadetosti mediastinalnih bezgavk pri teh bolnikih se ne priporoča kirurško zdravljenje primarnega pljučnega tumorja. 157 V retrospektivni raziskavi 37 bolnikov z NDPR in s sinhronimi možganskimi zasevki, ki so bile kirurško odstranjene, je bilo 1- in 2-letno preživetje 62 % oziroma 24 %. 158 V tej raziskavi pozitivne mediastinalne bezgavke niso pokazale vpliva na preživetje bolnikov. Posebna podskupina bolnikov z NDPR so bolniki z dodatno solitarno lezijo v kontralateralnih pljučih. Sistematični pregled literature z namenom opredelitve kriterijev za ločevanje novega primarnega tumorja ali zasevka je podal nekaj dejavnikov, ki bi lahko bili napovedni za ločevanje teh sprememb, vendar so ob njihovem upoštevanju ugotavljali tudi veliko tveganje za napačno presojo. 159 Priporoča se, da so ti bolniki zdravljeni kot bolniki z drugim sinhronim primarnim pljučnim tumorjem z radikalnim lokalnim zdravljenjem z operacijo ali SBRT. Z obema načinoma, tako z operacijo kot s SBRT, so opisana dolgotrajna preživetja teh bolnikov. 157, 160–162 Rezultati radikalnih pristopov pri bolnikih z oligometastazami v drugih organih (kot so kosti, jetra, nadledvične žleze ali drugo) temeljijo na majhnih retrospektivnih serijah. Rezultati prospek- tivne raziskave faze II, v kateri je večina bolnikov imela en sam zasevek in so bili zdravljeni s sistemsko terapijo in radikalnim obsevanjem ali operacijo vseh tumorskih lezij, so pokazali 13 % preživetje brez napredovanja bolezni pri 3 letih. 163 Podatkov o rezultatih radikalnih pristopov zdravljenja pri bolnikih z oligo- metastatsko boleznijo z izraženimi molekularnimi označevalci, ki so kandidati za TKI ali imunoterapijo, ni. Z opažanjem dolgotrajnih preživetij pri zdravljenju bolnikov s prisotnimi mutacijami oz. molekularnimi označevalci, pri katerih ugotovimo oligoprogres, se vse pogosteje odločamo za zdravljenje z ablativnimi metodami, kot je SBRT ali operacija. 164 Za zdaj ni podatkov randomiziranih raziskav, ki bi podale zanesljive zaključke in priporočila za zdravljenje teh bolnikov. Za bolnike z več sinhronimi zasevki se priporoča zdravljenje v prospektivnih kliničnih raziskavah. 1.3.2. SISTEMSKO ZDRAVLJENJE RAZSEJANEGA NEDROBNOCELIČNEGA PLJUČNEGA RAKA BREZ ZNANIH MOLEKULARNIH OZNAČEVALCEV Klinične raziskave faze 3 so potrdile pomembno vlogo imunote- rapije (CPI, angl. check point inhibitor) v zdravljenju razsejanega NDPR ne glede na histologijo, tako v prvem kot v drugem redu zdravljenja. Pembrolizumab je dokazano učinkovit v prvem redu zdravljenja razsejane bolezni pri bolnikih z NDPR in visoko izraženostjo PD-L1 ≥ 50 %. 165 Vedno več je dokazov, da je kombinacija kemoterapije z imu- noterapijo učinkovitejša od samo kemoterapije v prvem redu zdravljenja razsejanega NDPR. In sicer sta dve veliki randomizi- rani klinični raziskavi pokazali značilno izboljšanje preživetja ob zdravljenju s kombinacijo imunoterapije s kemoterapijo napram samo kemoterapiji z zmanjšanjem tveganja za smrt za 51 % pri neploščatoceličnem podtipu oz. za 36 % pri ploščatoceličnem podtipu. 166, 167 Križna primerjava dveh velikih kliničnih raziskav je pokazala, da dodatek kemoterapije k imunoterapiji pri bolnikih z izraženostjo PD-L1 ≥ 50 % ni smiseln, saj ni statistično pomembne razlike v celokupnem preživetju ali času do napredovanja bolezni v pri- merjavi s samo imunoterapijo, je pa v kombiniranem zdravljenju več sopojavov. 165, 166, 168 Imunoterapija s kombinacijo CPI (nivolumab z ipilimumabom) se kaže za učinkovito v prvem redu zdravljenja pri bolnikih z razse- janim NDPR, ne glede na histologijo, v dobrem splošnem stanju zmogljivosti, z visokim bremenom tumorskih mutacij (TMB ≥ 10 mutacij/ Mb). 169 Zdravljenje s kemoterapijo na osnovi platine podaljša preživetje in izboljša kakovost življenja pri bolnikih z razsejanim NDPR v dobri splošni kondiciji. To so potrdile tako posamezne raziskave kot tudi dve zaporedni metaanalizi. 170 V skupini vseh bolnikov z NDPR je bila dokazana primerljiva učinkovitost več kombinacij platine s še enim citostatikom tretje generacije (gemcitabin, docetaksel, (nab)paklitaksel). 171 To pa ne velja za kombinacijo platine in pemetrekseda, ki je pokazala dobro učinkovitost samo pri neploščatoceličnem raku. 172 Metaanaliza podatkov posameznih bolnikov, vključenih v 10 kliničnih raziskav, ni pokazala razlike v celokupnemu preživetju med kemoterapijo na osnovi cisplatina v primerjavi s kemotera- pijo na osnovi karboplatina. Cisplatin je imel višje odgovore na zdravljenje v skupni analizi (primerljivi odgovori pa v kombinaciji cisplatin – gemcitabin in cisplatin – paklitaksel). Dokazana pa je razlika v sopojavih cisplatina in karboplatina. 173 Prospektivna klinična raziskava je pokazala večji delež odgovorov in primerljiva preživetja ob manjši nevrotoksičnosti in manjši potrebi po premedikaciji z glukokortikoidi ob zdravljenju z nabpak- litakselom/karboplatinom v primerjavi s paklitaksel/karboplatin shemo. Večja učinkovitost je bila ugotovljena predvsem pri plošča- toceličnem pljučnem raku. 174 Atezolizumab in nivolumab sta dokazano učinkovita v drugem redu zdravljenja bolnikov, ki so predhodno prejeli platino vsebujoče sheme, ne pa imunoterapije, ne glede na izraženost PD- L1, pembrolizumab pa pri izraženosti PD-L1 nad 1 %. 175–178 Pri bolnikih z napredovalim NDPR, pri katerih bolezen napreduje po prvem redu kemoterapije, zdravljenje s kemoterapijo drugega reda vodi v boljša preživetja. Za enako učinkoviti sta se v randomi- zirani klinični raziskavi izkazali monokemoterapija s pemetrekse- dom ali docetakselom. 179 Pomembno je vedeti, da je retrospektivna analiza potrdila učinkovitost pemetrekseda samo pri neplošča- toceličnem raku. Pri bolnikih z napredovalim NDPR, pri katerih bolezen napreduje po prvem redu zdravljenja z imunoterapijo s pembrolizumabom, se priporoča zdravljenje s kemoterapijo prvega reda na osnovi platine. 165 Kombinirane sheme kemoterapije z več kot enim citostatikom v drugem redu zdravljenja razsejanega NDPR po izsledku metana- lize niso boljše od monokemoterapije. 180 1.3.2.1. SISTEMSKO ZDRAVLJENJE RAZSEJANEGA NEPLOŠČATOCELIČNEGA PLJUČNEGA RAKA Sistemsko zdravljenje razsejanega neploščatoceličnega pljučnega raka prikazuje algoritem 5. Imunoterapija s CPI se je izkazala za učinkovito v prvem redu zdravljenja neploščatoceličnega raka z izraženostjo PD-L1 ≥ 50 %. Izsledki randomizirane klinične raziskave faze 3 so pokazali boljši odgovor na zdravljenje, značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni in celokupnega preživetja z 42 % zmanjšanjem tveganja smrti pri bolnikih, zdravljenimi s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo. Zdravljenje s pembrolizumabom je bilo varnejše in 56 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 kakovost življenja boljša kot pri zdravljenju s kemoterapijo. 165 Randomizirana klinična raziskava faze III pa je kot prva pokazala dobrobit kombinacije imunoterapije s pembrolizumabom in kemoterapije proti samo kemoterapiji pri še nezdravljenih bolnikih z neploščatoceličnem rakom v dobrem splošnem stanju zmoglji- vosti ne glede na izraženost PD-L1. Izsledki raziskave so pokazali izboljšanje odgovora na zdravljenje, značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni in celokupnega preživetja z 51 % zman- šanjem tveganja za smrt pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo pembrolizumaba in kemoterapije na osnovi platine (platina/ pemetreksed) v primerjavi samo s kemoterapijo. 166 Podobne rezultate večje učinkovitosti kombinacij imunoterapije in kemo- terapije v primerjavi s samo kemoterapijo kažejo tudi nekatere druge raziskave. 181, 182 Randomizirana klinična raziskava faze III je pokazala, da je dodatek atezolizumaba h kemoterapiji na osnovi platine z bevacizumabom, ne glede na PD-L1 izraženost, značilno podaljšal čas do napredovanja bolezni v primerjavi s kombinacijo samo kemoterapije z bevacizumabom, z zmanjšanjem tveganja za napredovanje bolezni za 41 % in s podaljšanjem celokupnega preživetja z zmanjšanjem tveganja za smrt za 22 %. 181 Velika prospektivna klinična raziskava in tudi metaanaliza več raziskav sta pokazali večjo učinkovitost (značilno podaljšano celokupno preživetje) kombinacije cisplatina s pemetreksedom v primerjavi s kombinacijami platine z gemcitabinom ali doceta- kselom pri bolnikih z razsejanim neploščatoceličnim rakom. 172 Pomembno je vedeti, da je kombinacija s pemetreksedom, pri bolnikih s ploščatoceličnim rakom vodila v slabša preživetja. 172 Pri bolnikih z razsejanim neploščatoceličnim rakom je rando- mizirana klinična raziskava pokazala značilno dobrobit v smislu podaljšanja celokupnega preživetja pri bolnikih, ki so po doseženi klinični dobrobiti zdravljenja s 4 cikli kemoterapije na osnovi platine s pemetreksedom nadaljevali z vzdrževalnim zdravlje- njem s samo pemetreksedom. 183 Dodatek bevacizumaba h kemoterapiji na osnovi platine je v dveh individualnih raziskavah, ki sta poleg platine vsebovali še paklitaksel, in v dveh metaanalizah vodil v značilno izboljšanje celokupnega preživetja ob nekoliko večji toksičnosti. 184–187 Ob tem je treba poudariti, da so bili v raziskave vključeni samo bolniki z neploščatoceličnem rakom in z zelo dobrim splošnim stanjem zmogljivosti (PS WHO 0–1). Imunoterapija s CPI se je izkazala za učinkovito tudi pri bolnikih z razsejanim neploščatoceličnim rakom v drugem redu zdravlje- nja, ki z imunoterapijo še niso bili zdravljeni. Za zdaj so pozitivne raziskave z nivolumabom, atezolizumbom in s pembrolizuma- bom. Izsledki dveh randomiziranih kliničnih raziskav faze 3 so pokazali izboljšanje odgovora na zdravljenje in značilno podaljša- nje celokupnega preživetja s 27 % zmanjšanjem tveganja smrti pri vseh bolnikih, ne glede na izraženost PD-L1, ki so imeli napredo- vanje bolezni po zdravljenju s platino, če so jih zdravili z nivo- lumabom, v primerjavi z docetakselom ali z atezolizumabom v primerjavi z docetakselom. 175, 177 Izsledki randomizirane klinične raziskave faze 2/3 s pembrolizumabom pri bolnikih z izraženos- tjo PD-L1 ≥1 %, so pokazali podaljšanje celokupnega preživetja s 37 % zmanjšanjem tveganja za smrt pri bolnikih, zdravljenih s pembrolizumabom, v primerjavi s tistimi, ki so prejeli doceta- ksel. 178 Vse tri raziskave so pokazale tudi manj stranskih učinkov ob zdravljenju s CPI v primerjavi z zdravljenjem z docetakselom. Po napredovanju bolezni po kemoterapiji na osnovi platine je v drugem redu zdravljenja s kemoterapijo dodatek antiangiogenega zdravila, male molekule nintedaniba, k docetakselu v veliki prospektivni randomizirani klinični raziskavi pokazal značilno izboljšanje celokupnega preživetja pri bolnikih z razsejanim adenokarcinomom pljuč ob samo nekoliko večji toksičnosti. 188 Dodatek antiangiogenega zdravila proti receptorju za vaskularni endotelijski rastni faktor (VEGFR, angl. Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) monoklonalnega protitelesa ramuciru- maba k docetakselu je pri vseh bolnikih z razsejanim NDPR, ne glede na histologijo, pokazal značilno izboljšanje celokupnega preživetja ob dokaj povečani toksičnosti in posledično skromni klinični dobrobiti. 189 1.3.2.2. SISTEMSKO ZDRAVLJENJE RAZSEJANEGA PLOŠČATOCELIČNEGA PLJUČNEGA RAKA Sistemsko zdravljenje razsejanega ploščatoceličnega pljučnega raka prikazuje algoritem 6. Imunoterapija s CPI se je izkazala za učinkovito v prvem redu zdravljenja ploščatoceličnega pljučnega raka z izraženostjo PD L-1 ≥ 50 %. Izsledki randomizirane klinične raziskave faze 3 so pokazali boljši odgovor na zdravljenje, značilno podaljšanje časa do napredovanja bolezni in celokupne- ga preživetja s 37 % zmanjšanjem tveganja smrti pri bolnikih, zdravljenimi s pembrolizumabom v primerjavi s kemoterapijo. Zdravljenje s pembrolizumabom je bilo varnejše in kakovost življenja boljša kot pri zdravljenju s kemoterapijo. 165 Randomizirana klinična raziskava faze 3 pri nezdravljenih bolnikih s ploščatoceličnim pljučnim rakom, ne glede na izraže- nost PD-L1, kaže, da je kombinacija kemoterapije z imunoterapijo učinkovitejša od samo kemoterapije v prvem redu zdravljenja razsejanega ploščatoceličnega pljučnega raka in sicer izboljša odgovor na zdravljenje, značilno podaljša celokupno preživetja z zmanjšanjem tveganja za smrt za 36 % oz. značilno izboljša čas do napredovanja bolezni z zmanjšanjem tveganja za napredovanje bolezni za 29 %. 167, 190 Pri bolnikih z razsejanim ploščatoceličnim pljučnim rakom, v dobrem splošnem stanju zmogljivosti, kemoterapija na osnovi platine podaljša preživetje in izboljša kakovost življenja. 170 Imunoterapija s CPI se je izkazala za učinkovito tudi pri bolnikih z razsejanim ploščatoceličnim pljučnim rakom v drugem redu zdravljenja, ki so predhodno prejeli kemoterapijo na osnovi platine, niso pa še bili zdravljeni z imunoterapijo. Izsledki randomizirane klinične raziskave faze 3 so pokazali izboljšanje odgovora na zdravljenje in značilno podaljšanje celokupnega preživetja z 41 % zmanjšanjem tveganja smrti pri vseh bolnikih, ne glede na izraženost PD-L1, če so jih zdravili z nivolumabom, v primerjavi z docetakselom. 176 Izsledki randomizirane klinične raziskave faze 3 so pokazali izboljšanje odgovora na zdravljenje in značilno podaljšanje celokupnega preživetja s 27-odstotnim zmanjšanjem tveganja smrti pri vseh bolnikih, ne glede na izra- ženost PD-L1, če so jih zdravili z atezolizumabom, v primerjavi z docetakselom. 177 Izsledki randomizirane klinične raziskave faze 2/3 s pembrolizumabom pri bolnikih z izraženostjo PD- L1 ≥1 %, so pokazali podaljšanje celokupnega preživetja s 26 % zmanjša- njem tveganja za smrt pri bolnikih, zdravljenih s pembrolizuma- bom, v primerjavi s tistimi, ki so prejeli docetaksel. 178 Vse tri raziskave so pokazale tudi manj stranskih učinkov ob zdravljenju s CPI v primerjavi z zdravljenjem z docetakselom. V drugem redu zdravljenja je dodatek ramucirumaba k docetakselu značilno podaljšal celokupno preživetje glede na monokemotera- pijo z docetakselom tudi bolnikom z razsejanim ploščatoceličnim pljučnim rakom, vendar je klinična dobrobit skromna. 189 ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 57 Povzetek priporočil Sistemsko zdravljenje razsejanega nedrobnoceličnega pljučnega raka brez znanih moleku- larnih označevalcev • Bolnikom z razsejanim NDPR, brez znanih mole- kularnih označevalcev, ne glede na histologijo, v dobrem splošnem stanju zmogljivosti, z izraženostjo PD-L1 ≥ 50 %, se v prvem redu zdravljenja priporoča imunoterapija s pembrolizumabom. • Bolnikom z razsejanim neploščatoceličnim rakom, brez znanih molekularnih tarč, v dobrem splošnem stanju zmogljivosti ne glede na izraženost PD-L1 se v prvem redu zdravljenja priporoča zdravljenje s kombinacijo kemoterapije (na osnovi platine) z imunoterapijo s pembrolizumabom ali zdravljenje s kombinacijo kemoterapije (na osnovi platine) z imu- noterapijo z atezolizumabom in bevacizumabom. • Bolnikom z razsejanim ploščatoceličnim pljučnim rakom, v dobrem splošnem stanju zmogljivosti, ne glede na izraženost PD-L1 se v prvem redu zdravljenja priporoča zdravljenje s kombinacijo kemoterapije (na osnovi platine) z imunoterapijo s pembrolizumabom. • Bolnikom z razsejanim NDPR, brez znanih mole- kularnih tarč, ne glede na histologijo ali izraženost PD-L1, v dobrem splošnem stanju zmogljivosti ter s prisotnimi kontraindikacijami za prejetje imu- noterapije, se v prvem redu zdravljenja priporoča kemoterapija na osnovi platine. Bolnikom s plošča- toceličnim pljučnim rakom se priporoča katera koli kombinacija platine z enim od citostatikov tretje generacije (gemcitabinom, vinorelbinom ali taksanom). Pri bolnikih z neploščatoceličnim rakom ima prednost kemoterapija v kombinaciji platine in pemetrekseda. Pemetrekseda se pri ploščatoceličnem pljučnem raku ne uporablja. • Pri bolnikih z neploščatoceličnim rakom in v zelo dobrem splošnem stanju zmogljivosti, se lahko v prvem redu zdravljenja h kemoterapiji na osnovi platine doda bevacizumab. • Za bolnike z NDPR, ki v prvem redu zdravljenja niso prejeli imunoterapije (in nimajo kontraindikacij), se po kemoterapiji na osnovi platine v drugem redu zdravljenja priporoča zdravljenje z imunoterapijo s CPI. • Po napredovanju bolezni po prvem redu zdravljenja z monoterapijo s pembrolizumabom se v drugem redu priporoča kemoterapija na bazi platine po zgoraj navedenih priporočilih. • Po napredovanju bolezni po prvem redu zdravljenja s kemoterapijo na osnovi platine in s kontraindi- kacijami za prejetje imunoterapije se v drugem redu zdravljenja priporoča monokemoterapija z docetakselom (kateremu se lahko pri vseh NDPR ne glede na histologijo doda ramucirumab, pri samo neploščatoceličnem raku pa lahko nintedanib) ali pemetreksed (pri neploščatoceličnem raku, ki v prvem redu zdravljenja niso prejeli pemetrekseda). • Polikemoterapije se v drugem redu zdravljenja NDPR ne priporoča. 1.3.3. SISTEMSKO ZDRAVLJENJE RAZSEJANEGA EGFR, ALK, ROS1 ALI BRAF POZITIVNEGA NEDROBNOCELIČNEGA PLJUČNEGA RAKA Sistemsko zdravljenje razsejanega EGFR, ALK, ROS1 ali BARF pozitivnega nedrobnoceličnega pljučnega raka prikazuje algoritem 7. Pred odločitvijo o vrsti sistemskega zdravljenja napredovalega in razsejanega NDPR je potrebno v vzorcu tumorskega tkiva določiti napovedne biomarkerje EGFR, ALK, ROS1 in BRAF. Za bolnike z neploščatoceličnim rakom se pri- poroča status določiti refleksno, to je brez naročanja preiskav s strani lečečega zdravnika. Za bolnike s ploščatoceličnim rakom se določitev opravi na zahtevo lečečega onkologa, ob ustrezni klinični indikaciji, predvsem pri nekadilcih ali mlajših bolnikih. Zdravljenje s proti EGFR usmerjenimi tirozin kinaznimi inhi- bitorji (EGFR TKI) 1. in 2. generacije, gefitinibom, erlotinibom ali afatinibom se je v prvem redu zdravljenja EGFR pozitivnih bolnikov izkazalo za značilno učinkovitejše od zdravljenja s kemoterapijo na osnovi platine. To zdravljenje je v 7 velikih prospektivnih kliničnih raziskavah enoznačno vodilo v dvakrat višji delež odgovorov na zdravljenje in podvojitev srednjega časa do napredovanja bolezni v primerjavi s kemoterapijo na osnovi platine. Bolniki so imeli boljšo kakovost življenja in srednja pre- živetja so bila od 20 do 35 mesecev. Razlik v srednjem preživetju med obema zdravljenjema ni bilo, ker je do 94 % bolnikov prejelo takoj po napredovanju bolezni na kemoterapijo zdravljenje z EGFR TKI. Pokazalo se je tudi, da imajo od zdravljenja z EGFR TKI dobrobit vsi bolniki, ne glede na PS WHO ali starost. 191 Dodatek antiangiogenega zdravila bevacizumaba k erlotinibu v prvem redu zdravljenja je v klinični raziskavi faze 3 pokazal značilno dobrobit v smislu večjega deleža odgovorov in značilno daljši čas do napredovanja bolezni v primerjavi s samo erlotinibom, ob dodatni toksičnosti vezani na dodatek bevacizumaba. 192 V dveh velikih prospektivnih raziskavah faze 3 sta se EGFR TKI 2. generacije, afatinib in dakomitinib izkazala za učinkovitejša od gefitiniba. 193, 194 Oba sta vodila v značilno daljši čas do napredovanja bolezni, dakomitinib pa tudi v značilno daljše celokupno preživetje. Zdravljenje s tema dvema EGFR TKI pa je bilo povezano z več neželenimi učinki, zlasti kožnimi in gastrointestinalnimi. Velika klinična raziskava faze 3 je v prvem redu zdravljenja pokazala značilno dobrobit EGFR TKI 3. generacije osimerti- niba v primerjavi standardnim zdravljenjem z gefitinibom ali erlotinibom. In sicer je osimertinib vodil v značilno višji odgovor in značilno daljši čas do napredovanja bolezni, srednji čas do napredovanja bolezni je v roki z osimertinibom znašal kar 18,9 meseca, nakazuje pa se tudi boljše celokupno preživetje. 195 Osi- mertinib je bil povezan tudi z značilno višjim deležem odgovorov v CŽS in podaljšanjem srednjega časa do napredovanja bolezni v CŽS pri vseh vključenih bolnikih. Pri zdravljenju z EGFR TKI se razvije odpornost. Najpogostejši vzrok odpornosti na EGFR TKI 1. ali 2. generacije (okoli 60 % bolnikov) je pojav rezistenčne mutacije T790M, ki jo lahko dokažemo v ponovno odvzetem vzorcu primarnega tumorja ali zasevka ali v vzorcu bolnikove krvi (cirkulirajoča tumorska DNK – cDNK). Pri bolnikih s prisotno mutacijo T790M se je za izjemno učinkovito izkazalo zdravljenje z osimertinibom, za to mutacijo specifičnim EGFR TKI. V raziskavi faze 3 je zdravljenje z osimertinibom pri teh bolnikih vodilo v značilno daljši čas do napredovanja bolezni, v primerjavi s kemoterapijo, za okoli 70 % se je zmanjšalo tveganje napredovanje bolezni, srednji čas do napredovanja bolezni je ob osimertinibu znašal 10,1 mesec. 196 Tudi v tej raziskavi se je pokazala visoka učinkovitost osimertini- ba v CŽS. 58 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 Dve veliki prospektivni raziskavi faze 3 sta pokazali značilno dobrobit zdravljenja z ALK TKI krizotinibom ali z ALK TKI ceri- tinibom v primerjavi s kemoterapijo pri bolnikih z ALK pozitivnim NDPR. Obe zdravili sta vodili v značilno višji odgovor in daljši čas do napredovanja bolezni v primerjavi s kemoterapijo. 197, 198 Neželeni učinki obeh zdravil se razlikujejo, z nekoliko večjim deležem zlasti gastrointestinalne toksičnosti pri ceritinibu. Pomembno je vedeti, da je prospektivna raziskava faze 1 pokazala primerljive koncen- tracije ceritiniba v krvi ob manjši gastrointestinalni toksičnosti, če se odmerek zniža s 750 mg na tešče na 450 mg 1-krat dnevno ob hrani, kar je zdaj tudi priporočen odmerek ceritiniba. 199 Več velikih prospektivnih raziskavah faze 3 je pokazalo večjo učinkovitost ALK TKI 2. generacije alektiniba ali brigatiniba v primerjavi s krizotinibom v prvem redu zdravljenja. 200-203 Ta ko alektinib kot brigatinib sta vodila v značilno boljši odgovor in v značilno daljši čas do napredovanje bolezni, za okoli 50 % sta znižala tveganje za napredovanje bolezni. V eni od raziskav je čas do napredovanja bolezni ob zdravljenju z alektinibom trajal kar 34,8 meseca. Dodatno sta tako alektinib kot brigatinib v primerjavi s krizotinibom vodila v višji delež odgovorov v CŽS in v značilno daljši čas do napredovanja bolezni v CŽS, tako pri bolnikih z že prisotnimi zasevki v CŽS ali brez njih. Ob zdravljenju z ALK TKI vedno pride do napredovanja bolezni. Odpornost se večinoma pojavi po približno letu dni in je večinoma posledica pojava ALK mutacij v ALK prerazpo- reditvah. Bolezen ostaja večinoma še vedno občutljiva na ALK TKI nove generacije. Dve raziskavi faze 3 sta pokazali veliko učinkovitost ALK TKI tudi ob napredovanju bolezni po zdravljenju s krizotinibom. Tako ceritinib kot alektinib sta pokazala značilno višji delež odgovorov, kot tudi zelo značilno daljši čas do napredovanja bolezni ob zdra- vljenju z ALK TKI v primerjavi s kemoterapijo. 204, 205 Odgovori so bili za do 10x višji, tveganje napredovanja bolezni pa je bilo v primerjavi s kemoterapijo manjše do 80 %. Več raziskav faze 1 in faze 2 je pokazalo veliko učinkovitost ALK TKI naslednjih generacij, kot sta brigatinib in lorlatinib pri predhodno zdravljenih bolnikih. Ta zdravila nove generacije tudi dobro prehajajo hematoencefalno bariero. Brigatinib je v raziskavi faze 2 pokazal 54-odstotni delež odgovorov zunaj CŽS in kar 67 % delež odgovorov v CŽS pri bolnikih z napredovanjem bolezni po zdravljenju s krizotinibom, srednji čas do napredova- nja bolezni je bil kar 12,9 meseca. 206 Tudi zdravilo 3. generacije, lorlatinib ima zelo dobro učinkovitost pri bolnikih z napredo- vanjem bolezni ob ALK TKI, ne samo po zdravilu 1. generacije krizotinibu, ampak tudi po zdravilu 2. generacije alektinibu. Več observacijskih raziskav je potrdilo izredno dolga prežive- tja bolnikov z ALK pozitivnim NDPR, ki so dobili več redov zdravljenja z ALK TKI, s srednjim celokupnim preživetjem do 89 mesecev v retrospektivni raziskavi. 207 Zato je velikega pomena zaporedno zdravljenje z več ALK TKI. Vedno več podatkov kaže na to, da je določitev ALK mutacij tekom zdravljenja (v krvi ali v tkivu) in temu prilagojen izbor ALK TKI, najboljši način za dosego dolgih preživetij bolnikov z ALK-pozitivnim NDPR. Pri bolnikih z napredovanjem bolezni samo v CŽS ali v nadled- vični žlezi je smiselno, po podatkih prospektivne observacijske raziskave, lokalno obsevanje ali kirurška odstranitev zasevkov in nadaljevanje zdravljenja z istim EGFR TKI oziroma ALK TKI. 208 Prospektivne klinične raziskave faze 1/2 in kohortna evropska raziskava so pri sicer redkih bolnikih z ROS1 pozitivnim rakom pljuč potrdili zelo veliko učinkovitost krizotiniba. 209-212 Na zdravljenje je odgovorilo do 80 % bolnikov, srednji čas do napre- dovanja bolezni pa je znašal do 19 mesecev. Tudi zdravljenje s ceritinibom je v prospektivni raziskavi faze 2 vodilo v visok delež odgovora in srednji čas do napredovanja bolezni kar okoli 19 mesecev pri ROS1-pozitivnih bolnikih, ki predhodno niso dobili TKI. 213 Ni pa bilo to zdravljenje učinkovito pri majhnem številu bolnikov, ki so bili predhodno zdravljeni s krizotinibom. Raziskava faze 2 je pri bolnikih s sicer redko BRAF V600 mutacijo potrdila učinkovitost in varnost kombinacije BRAF / MEK inhibitorjev dabrafeniba in trametiniba pri bolnikih z razsejanim NDPR. Ta kombinacija je v prvem redu zdravljenja vodila v visok 64 % delež odgovorov, srednji čas do napredovanja bolezni in srednje celokupno preživetje pa sta znašala kar 10,9 oziroma 24,6 mesecev. 214 Glede na izsledke metanalize zdravljenje z imunoterapijo s samo CPI, pri predhodno zdravljenih bolnikih z EGFR pozitivnim NDPR, nima dobrobiti v celokupnem preživetju v primerjavi s kemoterapijo. 215 Tudi posamezne manjše raziskave niso pokazale učinkovitosti monoterapije s CPI pri EGFR ali ALK pozitivni bolezni. Izsledki prospektivne raziskave faze 3 pa so pokazali značilno dobrobit kombinacije CPI atezolizumaba z bevacizuma- bom in kemoterapijo proti samo bevacizumabu in kemoterapiji tudi pri EGFR in/ali ALK pozitivni podskupini bolnikov. 181 Zanesljivih podatkov o učinkovitosti imunoterapije pri ROS-1 ali BRAF pozitivnem NDPR ni na voljo. Povzetek priporočil ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 59 Sistemsko zdravljenje razsejanega EGFR, ALK, ROS1 ali BRAF pozitivnega nedrobnoceličnega pljučnega raka • Pri vseh bolnikih z EGFR pozitivnim, razsejanim NDPR se, ne glede na stanje PS WHO ali starost, v prvem zdravljenju priporoča zdravljenje z EGFR TKI (gefitinibom, erlotinibom, afatinibom ali osimertinibom). Pri bolnikih brez spremljajočih obolenj ali kontraindikacij je možno sočasno zdravljenje z erlotinibom in bevacizumabom. • Ob pojavu napredovanja bolezni na EGFR TKI 1. ali 2. generacije se priporoča odvzem krvi in določitev rezistenčne mutacije T790M v cDNK. Če je test negativen, se priporoča ponoven odvzem tumorske- ga tkiva za določitev mutacije T790. • V primeru dokazane rezistenčne mutacije T790 se pri bolnikih po napredovanju bolezni na 1. ali 2. generacijo EGFR TKI priporoča zdravljenje z osi- mertinibom, v primeru da te mutacije ne najdemo pa kemoterapijo na osnovi platine. Nadaljevanje zdravljenja z EGFR TKI in sočasna priključitev kemoterapije se ne priporoča. • Pri vseh bolnikih z ALK-pozitivnim razsejanim NDPR se ne glede na PS WHO ali starost v prvem zdravljenju priporoča zdravljenje s krizotini- bom, ceritinibom ali alektinibom. Alektinib ima prednost predvsem pri bolnikih z zasevki v CŽS in za preprečevanje pojava zasevkov v CŽS. Pri vseh ALK-pozitivnih bolnikih se po napredovanju bolezni ob zdravljenju s krizotinibom priporoča zdravljenje s ceritinibom, alektinibom, brigatini- bom ali lorlatinibom. • Pri vseh bolnikih z ROS1 pozitivnim razsejanim NDPR se ne glede na PS WHO v prvem zdravljenju priporoča zdravljenje s krizotinibom. Če so najprej prejeli kemoterapijo, se krizotinib priporoča v prvem naslednjem redu zdravljenja. • Pri vseh bolnikih z BRAF pozitivnim razsejanim NDPR se v prvem redu zdravljenju priporoča zdravljenje z dabrafenibom in trametinibom. • V primeru oligoprogresa (predvsem v CŽS ali nadledvičnici) se lahko, ob napredovanju bolezni na prvo TKI zdravljenje, nadaljuje z enakim TKI zdravljenjem ob dodatku lokalnega zdravljenja. • Zdravljenje s CPI v monoterapiji se pri bolnikih z molekularnimi tarčami ne priporoča. Pri bolnikih pri katerih bolezen napreduje po predhodnem zdravljenju z EGFR oziroma ALK TKI se lahko razmisli o kombinirani terapiji z atezolizumabom, bevacizumabom in kemoterapijo. In sicer v primeru dobrega stanja zmogljivoti (PS WHO 0–1), odsot- nosti kontraindikacij za vsa zdravila v kombinaciji in izčrpanega tarčnega zdravljenja. 1.3.4. SISTEMSKO ZDRAVLJENJE DOLOČENIH SKUPIN BOLNIKOV Z RAZSEJANIM PLJUČNIM RAKOM 1.3.4.1. SISTEMSKO ZDRAVLJENJE STAROSTNIKOV Številne raziskave so potrdile dobrobit zdravljenja z monoke- moterapijo pri starostnikih z napredovalim NDPR v dobrem splošnem stanju zmogljivosti. Dve metaanalizi pa sta pokazali boljši odgovor na zdravljenje s kemoterapijo na osnovi platine v primerjavi z monokemoterapijo brez platine, ena pa tudi boljše celokupno preživetje. 216 Kemoterapija na osnovi platine ima več sopojavov kot monokemo- terapija, prednjači febrilna nevtropenija in s sepso povezana smrt. Pri starostnikih se pred uvedbo sistemskega zdravljenja priporoča celovita geriatrična ocena, ki vključuje oceno stanja zmogljivosti, spremljajočih bolezni in stanj, socialnoekonomskih razmer, kogni- tivno in emocionalno oceno, oceno prehranjenosti, farmakološko oceno (število zdravil, možne interakcije) in oceno geriatričnih sindromov (demenca, delirij, depresija, padci, spontani zlomi kosti). 217 Učinkovitost EGFR ali ALK TKI pri starostnikih je primerljiva učinkovitosti teh zdravljenj pri mlajših. Podanalize randomizirane klinične raziskave so pokazale, da je imunoterapija primerljivo učinkovita pri starostnikih glede na mlajše bolnike, tako v prvem kot v drugem redu zdravljenja. Prav tako so primerljivi sopojavi. 165, 175-178 1.3.4.2. SISTEMSKO ZDRAVLJENJE BOLNIKOV V SLABEM SPLOŠNEM STANJU ZMOGLJIVOSTI Pri bolnikih s PS WHO 2 je kemoterapija v primerjavi z najboljšo podporno oskrbo v več individualnih raziskavah vodila v podalj- šanje preživetja in izboljšano kakovost življenja. Metaanaliza je pokazala večji delež odgovorov in boljše preživetje pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo na osnovi platine v primerjavi z mono- kemoterapijo kljub pričakovano več sopojavom. 218 Pri določenih bolnikih je slabo splošno stanje zmogljivosti posledica rakavega obolenja in lahko pričakujemo izboljšanje stanja po kemoterapiji. Pri drugih pa zaradi pridruženih obolenj in kemoterapije lahko pričakujemo nadaljnje poslabšanje stanja. Podatkov o učinkovitosti in varnosti kemoterapije pri bolnikih v zelo slabem splošnem stanju zmogljivosti ni na voljo. Tarčna zdravila pa se lahko varno uporabijo tudi pri bolnikih v slabem in zelo slabem PS WHO. 219 Na voljo je premalo podatkov o učinkovitosti in varnosti imuno- terapije, saj so bili bolniki v slabem splošnem stanju zmogljivosti večinoma izključeni iz randomiziranih kliničnih raziskav imuno- terapije. Klinična raziskava z nivolumabom je pokazala manjšo učinkovitost in primerljive sopojave pri bolnikih v slabšem splošnem stanju zmogljivosti v primerjavi z bolniki v dobrem splošnem stanju zmogljivosti. 220 60 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 Povzetek priporočil Sistemsko zdravljenje starostnikov in sistemsko zdravlje- nje bolnikov v slabem splošnem stanju zmogljivosti • Pri bolnikih, starejših od 70 let v dobrem splošnem stanju zmogljivosti in ustreznim delovanjem notranjih organov, brez pomembnih sočasnih in- ternističnih obolenj, je priporočena kemoterapije na osnovi platine. Bolnike, ki za to niso primerni, zdravimo z monokemoterapijo. • Pri starejših bolnikih se priporoča zdravljenje z imunoterapijo (tako monoterapijo kot v kombinaci- ji s kemoterapijo) glede na standardna priporočila v prvem in drugem redu. • Pred dokončno odločitvijo o zdravljenju s kemo- terapijo ali imunoterapijo se pri starostnikih priporoča celovita geriatrična ocena. • Pri izbranih bolnikih v slabem splošnem stanju zmogljivosti je možnost zdravljenja s kemoterapijo na osnovi platine, po možnosti s karboplatinom, pri ostalih pa monokemoterapija. • Pri bolnikih z zelo slabim splošnim stanjem zmo- gljivosti se zdravljenje s kemoterapijo ali imuno- terapijo ne priporoča, medtem ko pri zdravljenju s tarčnimi zdravili ni omejitev glede na starost ali splošnega stanja zmogljivosti. • Vedno pa je treba, tako pri starostnikih kot tudi pri bolnikih v slabem splošnem stanju zmogljivosti, zdravljenje s kemoterapijo zelo skrbno pretehtati, načrtovati in voditi. 1.3.5. SPLOŠNI PRINCIPI SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA NAPREDOVALEGA PLJUČNEGA RAKA Prenehanje kajenja pri bolnikih s pljučnim rakom lahko izboljša izhod zdravljenja. Kajenje lahko negativno vpliva na učinkovitost sistemskega zdravljenja. 221 Paliativno zdravljenje samo ali dodano k specifični onkološki terapiji zmanjša simptome bolezni, izboljša kakovost življenja in izboljša celokupno preživetje bolnikov z razsejanim pljučnim rakom. 222 Izvajanje sistemskega zdravljenja s strani za to usposobljenega specialista izboljša izhode zdravljenja. 223 Povzetek priporočil Splošni principi sistemskega zdravljenja pljučnega raka • Bolnikom se v katerem koli stadiju pljučnega raka priporoča prenehanje kajenja. • Pri vseh bolnikih z razsejanim NDPR se, ne glede na specifično zdravljenje, priporoča t. i. zgodnja paliativna oskrba. • Sistemsko zdravljenje izvaja samo specialist z izkazanim znanjem in izkušnjami na področju sistemskega zdravljenja raka. Priporočene sheme sistemskega zdravljenja so samo okvirni napotek za odmerke in kombinacije zdravil, vsak specialist osebno odgovarja za uporabljeno shemo. 1.3.6. PALIATIVNO OBSEVANJE Paliativna obsevanja so učinkovit način zdravljenja bolnikov z razširjenimi ali lokoregionalno napredovalimi oblikami pljučnega raka, ko je bolezen neozdravljiva, sistemsko zdravljenje izčrpano ter je obvladovanje (ali preprečevanje) simptomov bolezni in kakovost življenja bolnikov najpomembnejši cilj zdravljenja. 222 Najpogosteje so paliativno obsevani kostni in možganski zasevki ter primarni pljučni tumor. 1.3.6.1. OBSEVANJE PRIMARNEGA PLJUČNEGA TUMORJA Paliativno obsevanje primarnega tumorja je indicirano pri bolnikih z razsejano obliko bolezni, pri katerih so v ospredju težko obvladljivi simptomi in znaki kot posledica lokoregionalne rasti tumorja, če tumor, ki težave povzroča, lahko zajamemo v obsevalno polje. 205, 224, 225 Paliativno obsevanje primarnega pljučnega tumorja prihaja v poštev tudi pri omejeni obliki bolezni, ko obsevanje z radikalno dozo ni mogoče zaradi nezmožnosti doseganja restrikcij na zdrava tkiva ter z obsevanjem želimo doseči odložitev simptomatike, kot tudi pri bolnikih s slabšim stanjem zmogljivosti, ki zapletov radikalnega zdravljenja ne bi prenesli. 224 Tipične indikacije za obsevanje primarnega tumorja so: hemoptize, kašelj, bolečina, dispneja, obstrukcijska pljučnica, disfagija zaradi kompresije tumorja, sindrom zgornje vene kave, stridor. Ko so simptomi posledica malignega plevralnega izliva, limfangiokarcinomatoze ali multilobarne/difuzne prizadetosti pljučnega parenhima, obsevanje pljuč ni indicirano. 224 Številne prospektivne randomizirane raziskave z različnimi režimi frakcionacije so dokazale učinkovitost paliativnega obsevanja pri lajšanju bolnikovih simptomov, kljub temu pa najbolj optimalna frakcionacija obsevanja še ni jasna. 226 Metaanalize raziskav, vključno z največjo Cochrane metaanalizo, niso dokazale dobrobiti katere od frakcionacij glede vpliva na simptome ali kakovost življenja, so pa režimi z višjimi dozami na frakcijo imeli za posledico nekoliko višji delež akutne toksičnosti, predvsem na račun radioezofagitisa, ter večji delež poznih mielitisov pri najbolj hipofrakcioniranih shemah. 227, 228 Omenjena analiza ni dokazala jasne koristi visokodoznih režimov glede preživetja neselekcionira- nih bolnikov, medtem ko so druge prospektivne in retrospektivne analize pokazale dobrobit pri 1- in 2-letnem preživetju bolnikov v boljšem stanju zmogljivosti po obsevanju z doza- mi nad 35 Gy10 BED (npr. 30 Gy v 10 frakcijah). 226, 229-231 Pri bolnikih, ki niso primerni za visokodozno paliativno obsevanje in ki nimajo izraženih simptomov (ali minimalno), prihaja v poštev tudi odloženo obsevanje ob njihovem pojavu. Randomizirana prospek- tivna raziskava namreč ni pokazala dobrobiti takojšnjega palia- tivnega obsevanja v primerjavi z odloženim, kar se tiče preživetja, kakovosti življenja in psiholoških posledic odloga zdravljenja. 232 Različne krajše sheme obsevanja (npr. 20 Gy v 5 frakcijah, 17 Gy v 2 frakcijah, 8–10 Gy v 1 frakciji) imajo dokazano vsaj enakovreden učinek na olajšanje posameznih simptomov bolnikov, ki zaradi slabega stanja zmogljivosti ne bi imeli koristi od daljših, časovno zamudnih shem. 226, 231 Poleg tega imajo krajše sheme obsevanja prednost pri tistih bolnikih, ki prejemajo paliativno kemotera- pijo, saj jih tako lažje umestimo med posamezne ciklu- se, ki jih na račun obsevanja ni potrebno zamakniti. 224 Ko se uporabljajo višjedozne frakcionacije (npr. več kot 30 Gy EQD2), se priporoča uporaba obsevalnih tehnik, ki dokazano omejijo akutne in pozne posledice na zdrava tkiva (3D-konformna RT, IMRT, VMAT). 225 1.3.1.1. OBSEVANJE KOSTNIH ZASEVKOV Pri 30–40 % bolnikih s pljučnim rakom se pojavijo kostni zasevki v naravnem poteku bolezni; srednje preživetje teh bolnikov ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 61 je sedem mesecev. 233 Večina prospektivnih randomiziranih raziskav je pokazala enakovrednost različnih frakcionacij in shem obsevanja glede protibolečinskega učinka prvič obsevanih bolnikov (30 Gy v 10 frakcijah, 24 Gy v 6 frakcijah, 20 Gy v 5 frakcijah, in enkratno obsevanje z 8 Gy). 234 Razlika, ki se pojavlja med več in eno obsevalno frakcijo, je v potrebi po ponovnem obsevanju prizadetega mesta: to je potrebno pri 8 % bolnikov po več frakcijah ter v kar 20 % po eni sami frakciji. 235 Za zdaj ni jasnih dokazov za izbiro različnih režimov frakcionaci- je glede na histologijo primarnega tumorja oz. anatomsko lokacijo kostnega zasevka. 234 Nekatere smernice pa priporočajo nekoliko višje celokupne doze pri kostnih zasevkih z mehkotkivno maso (20–30 Gy v 5–10 frakcijah) kot tistih brez te (8–30 Gy v 1–10 frakcijah). 225 Vsa svetovna priporočila pa smatrajo enkratno obsevanje kot zdravljenje izbora pri bolnikih v slabem stanju zmogljivosti in kratko pričakovano življenjsko dobo. 225, 233, 234, 236 Uporaba bisfosfonatov oz. denosumaba ne more nadomestiti paliativnega obsevanja bolečih kostnih zasevkov, lahko pa metodi učinkovito kombiniramo. 234 Visokokonformne tehnike obsevanja se lahko uporabljajo pri bolnikih z novo odkritimi ponovitvami tumorjev hrbtenice ali paraspinalnih regij, njihova rutinska uporaba pa se za zdaj ne priporoča. 234 1.3.6.2. OBSEVANJE DRUGIH METASTATSKIH MEST Občasno se paliativno obsevanje zasevkov NDPR uporablja tudi pri drugih lokalizacijah, posebej v primeru, ko te povzročajo težave, najpogosteje bolečine (metastatsko prizadete bezgavke, nadledvič- ni žlezi, mehka tkiva...). Uporabljajo se podobni režimi frakcionaci- je kot pri paliativnem obsevanju pljučnega tumorja (npr. 30 Gy v 10 frakcijah, 20 Gy v 5 frakcijah...), upoštevajoč bolnikovo prognozo ter omejitve okolnih zdravih tkiv. V primeru višjedozne frakci- onacije (npr. več kot 30 Gy EQD2), se priporoča uporaba visoko komformnih obsevalnih tehnik (3D-konformna RT, IMRT ...). 1.3.6.3. OBSEVANJE MOŽGANSKIH ZASEVKOV Pri NDPR so možganski zasevki prisotni v 30 do 44 %. Njihova incidenca narašča, najverjetneje zaradi daljšega preživetja bolnikov ob terapiji s TKI in/ali imunoterapijo. 237, 238, 239 Zasevke v možganih v prvi vrsti diagnosticiramo s CT glave s KS. Za bolj natančno oceno števila zasevkov pa je potrebno opraviti še MRI glave s KS. Večina možganskih zasevkov (80 %) se pojavi v velikih možganih, 15 % v malih možganih in 5 % v možganskem deblu. V večini primerov na MRI slikanju glave diagnosticiramo številne možganske zasevke in v večini primerov slej kot prej postanejo simptomatski. 238 Za odločitev o zdravljenju so predvsem pomembni prognostični dejavniki ter namen zdravljenja. Prognostični dejavniki Prognoza bolnikov z možganskimi zasevki je odvisna od različnih prognostičnih dejavnikov, ki vplivajo na odločitev o zdravljenju in posledično na dolžino preživetja. Glavni prognostični dejavniki so starost, telesna zmogljivost po Karnofskem, razširjenost bolez- ni zunaj CŽS in število zasevkov. Pri odločitvah za zdravljenje možganskih zasevkov in napoved preživetja bolnikov s pljučnim rakom uporabljamo stopenjsko prognostično ocenjevalno lestvico (GPA, angl. Graded prognostic assessment). Prva ocenjevalna lestvica je bila skupna za NDPR in drobnocelični pljučni rak (Tabela 2, 3). Leta 2017 je bila izdana posodobljena verzija s podatki za NDPR, imenovana Lung-molG- PA, ki poleg že navedenih prognostičnih dejavnikov upošteva tudi molekularne označevalce (Tabela 4). 239-245 Izračunano srednje preživetje za NDPR je prikazano v tabeli 5. Pomembni prognostični dejavniki GPA-merila 0 točk 0,5 točke 1 točka Starost > 60 let 50–60 let < 50 let PS (Karnofsky) < 70 % 70–80 % 90–100 % Zasevki zunaj CŽS + / - Število MZ > 3 2–3 1 Tabela 2: Stopenjska prognostična ocenjevalna lestvica pri bolnikih z nedrobnoceličnim in drobnoceličnim pljučnim rakom. 244 GPA – prognostična ocenjecalna lestvica; CŽS – centralni živčni sistem; PS – stanje zmogljivosti; MZ – možganski zasevki Srednje preživetje (meseci) GPA 0–1 GPA 1.5–2.0 GPA 2.5–3 GPA 3.5–4 Meseci 3 5,5 9,4 14,8 Tabela 3: Srednje preživetje bolnikov z nedrobnoceličnim in drobnoceličnim pljučnim rakom. GPA – prognostična ocenjevalna lestvica; 62 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 Pomembni prognostični dejavniki GPA-kriteriji 0 točk 0,5 točke 1 točka Starost ≥ 70 let < 70 let / PS (Karnofsky) < 70 % 80 % 90–100 % Zasevki izven CŽS da / ne Število MZ > 4 1-4 / Genetski status EGFR in ALK negativen/neznan / EGFR ali ALK pozitiven Tabela 4: Stopenjska prognostična ocenjevalna lestvica z molekularnimi označevalci (Lung- molGPA) za nedrobnocelični pljučni rak. 245 GPA – prognostična ocenjecalna lestvica; CŽS – centralni živčni sistem; PS – stanje zmogljivosti; MZ – možganski zasevki Srednje preživetje (meseci) GPA 0–1 GPA 1.5–2.0 GPA 2.5–3 GPA 3.5–4 Žlezni NDPR 6,9 13,7 26,5 46,8 Nežlezni NDPR 5,3 9,8 12,8 / Tabela 5: Srednje preživetje pri nedrobnoceličnem pljučnem raku glede na Lung-molGPA za bolnike z novo odkritimi možganskimi zasevki 245 GPA - prognostična ocenjecalna lestvica; NDPR – nedrobnocelični pljučni rak Namen zdravljenja Pri odločitvi o zdravljenju možganskih zasevkov je poleg progno- stičnih dejavnikov pomemben tudi namen zdravljenja. Glavni cilji so preživetje, lokalna kontrola, zmanjšanje pojava novih možgan- skih zasevkov ter ohranitev nevrokognitivnih sposobnosti. Zdravljenje Omejeno število možganskih zasevkov (1–3) Pri odločitvi o zdravljenju omejenega števila možganskih zasevkov moramo upoštevati možnosti zdravljenja bolezni zunaj CŽS, PS WHO in starost bolnika. Vse bolnike, ki so kandidati za lokalno zdravljenje z operacijo ali s SBRT, obravnavamo na multidisciplinarnem možganskem konziliju. Če gre za omejeno število možganskih zasevkov, sta operacija in SRS enakovredni obliki zdravljenja, z enako lokalno kontrolo in srednjim preživetjem bolnikov. 246 Dodatek obsevanja cele glave po operaciji in SRS izboljša lokalno kontrolo, ne podaljša pa preživetja bolnikov z NDPR, poslabša pa nevrokognitivne sposobnosti in splošno zmogljivost bolnikov. 245, 247-249 Po operaciji enega možganskega zasevka se zaradi boljše lokalne kontrole ter ohranitve nevrokogntivne sposobnosti odločamo za obsevanje pooperativne votline. 205, 238, 245, 247, 248, 250-252 Če bolnik ne prejme dodatnega obsevanje cele glave, je prvo leto priporoče- no redno sledenje bolnika z MRI slikanjem glave vsake 3 mesece ter nato redno na 4 do 6 mesecev in ob pojavu simptomov. 250 Za obsevanje cele glave se odločimo pri bolnikih s slabšo prognozo (slab PS WHO, zasevki zunaj CŽS brez dodatnih možnosti zdravljenja) ter pri večjih možganskih zasevkih (≥ 4 cm), ki povzročajo nevrološko simptomatiko. Pri slednjih v primeru boljše prognoze lahko dodamo tudi dodatno lokalno zdravljenje bodisi z operacijo ali dodatno dozo na posamezen možganski zasevek. 253 Zdravljenje številnih možganskih zasevkov Pri bolnikih s številnimi možganskimi zasevki (≥ 4) je v prvi vrsti indicirano zdravljenje z obsevanjem cele glave (Tabela 7). V primeru boljše prognoze pride v poštev tudi obsevanje cele glave s SRS/RT dodatkom doze, predvsem v primeru večjih zasevkov, ki povzročajo nevrološko simptomatiko. 205, 238, 245, 247, 248 V primeru slabše prognoze, je glede na rezultate raziskav obsevanje cele glave v primerjavi s podporno in simptomatsko terapijo enako učinkovito, zato je odločitev o izbiri večkrat težka in individualna. 254, 255 Zdravljenje novih oziroma recidivnih možganskih zasevkov Glede na prospektivne raziskave obsevanja 1 do 3 možganske zasevke s SRS z ali brez ob sevanja cele glave, je pri obsevanju s SRS brez obsevanja cele glave verjetnost/pogostnost lokalnega recidiva 10 do 30 % in pojav novih možganskih zasevkov 40 do 70 %. 245, 247 Možnosti zdravljenja so operacija, SRS oziroma stereotaktično hipofrakcionirano obsevanje (SRT), samo obsevanje cele glave ali pa kombinacije le –teh. Odločanje o najprimernejšem zdra- vljenju je individualno na multidisciplinarnem konziliju glede na kontrolo bolezni zunaj CŽS, dozdajšnje zdravljenje, PS WHO, število možganskih zasevkov. Predpisane doze Stereotaktično obsevanje SRS je tehnika obsevanja, ko v eni frakciji apliciramo obsevalno dozo, ki je predpisana na majhno, natančno definirano tarčo. SRT pa je ista tehnika z dozo razdeljeno na omejeno število frakcij (do 5). Zahteva zelo natančno lokalizacijo tarče in bolnikovega položaja ter slikovno vodeno obsevanje. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 63 • v eni frakciji: 12,5–24 Gy odvisno od volumna tarče ter števila tarč • če zaradi bližine kritičnih organov ne moremo doseči njihove dozne omejitve, pride v poštev SRT: 3 x 7 Gy, 4 x 6 Gy, 5 x 6 Gy in 5 x 5 Gy. Obsevanje cele glave Pri obsevanju cele glave je načrtovanje zdravljenja enostavnejše in hitrejše. Za pripravo bolnikov lahko uporabimo rentgenski ali CT-simulator, ter obsevamo z 2 D ali 3 D obsevanjem. Glede na raziskave imajo standardno uporabljene frakcionacije obsevanja glave (10 x 3 Gy ali 5 x 4 Gy) enako celokupno preži- vetje in učinkovitost pri lajšanju simptomov. 253, 256 O sočasnem obsevanju in zdravljenju s TKI (ALK ali EGFR) ni dovolj podatkov v literaturi. O prekinitvi zdravljenja s TKI v času obsevanja glave se odločamo individualno, prav tako o sočasni aplikaciji ostale sistemske terapije. Prognostični dejavniki Zasevek Velikost MZ Možnosti zdravljenja (nivo dokazov) Dobra prognoza (pričakovano srednje preživetje ≥ 3 mesece) Mogoča popolna resektabilnost ≤ 3–4 cm • OP in RT cele glave (raven 1) • SRS in RT cele glave (raven 1) • Samo SRS (raven 1) • OP s SRS/RT dodatkom doze na pooperativno votlino z ali brez RT cele glave (raven 3) > 3–4 cm • OP in RT cele glave (raven 1) • OP s SRS/RT dodatkom doze na poop- erativno votlino z ali brez RT cele glave (raven 3) Neresektabilen ≤ 3–4 cm • SRS z ali brez RT cele glave (raven 1), samo SRS (raven 1) > 3–4 cm • RT cele glave (raven 3) Slaba prognoza (pričakovano srednje preživetje < 3 mesece) • RT cele glave (raven 3) • Samo podporno zdravljenje (raven 3) Tabela 6: Zdravljenje solitarnega možganskega zasevka. 247 MZ – možganski zasevki; RT – obsevanje; SRS – stereoradiokirurgija; OP -operacija Prognostična skupina Lastnosti MZ Možnosti zdravljenja ≤ 3–4 cm • SRS in RT cele glave (raven 1) • SRS (raven 1) • RT cele glave (raven 1) Dobra prognoza (pričakovano preživetje ≥ 3 mesece) MZ povzroča/-jo učinek mase • OP + RT cele glave (raven 3) Slaba prognoza (pričakovano preživetje < 3 mesece) • RT cele glave (raven 3) • Podporno zdravljenje brez RT cele glave (raven 3) Tabela 7: Zdravljenje številnih možganskih zasevkov. 247 MZ – možganski zasevki; RT – obsevanje; SRS – stereoradiokirurgija; OP – operacija 64 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 2. DROBNOCELIČNI PLJUČNI RAK Drobnocelični pljučni rak (DPR) je kemosenzitiven in radiosen- zitiven, zato se kombiniranje terapij uporablja tako pri omejeni kot tudi pri razširjeni obliki bolezni. Za določitev TNM stadija se uporablja najnovejša klasifikacija (8. izdaja, 2018), dodatno pa se DPR deli na dve večji skupini. 257 Omejena oblika bolezni (angl. Limited disease) zajema nerazse- jano bolezen, ki jo lahko varno zajamemo v obsevalno polje in obsevamo z radikalno dozo. Razširjena bolezen (angl. Extended disease) pa predstavlja vse ostale oblike omejene bolezni in vse razsejane oblike bolezni. 258 2.1. ZELO OMEJENA OBLIKA BOLEZNI Pri zelo omejeni obliki bolezni (T1-2N0M0) najboljše rezultate zdravljenja omogoča kirurško zdravljenje z lobektomijo in mediastinalno disekcijo. Če bezgavke niso zajete s tumorskim tkivom, se priporoča dopolnilna kemoterapija. V primeru zajetosti bezgavk N1, se poleg kemoterapije lahko odločimo tudi za obsevanje (sočasno ali zaporedno), pri zajetosti N2 bezgavk pa je obsevanje (sočasno ali zaporedno) poleg kemoterapije pripo- ročljivo (Algoritem 8). 225, 259 V primeru radikalne operacije primarnega tumorja se pri bolnikih z DPR priporoča po operaciji kemoterapija s platino in etopozidom. 2.2. OMEJENA OBLIKA BOLEZNI Osnova zdravljenja omejene oblike bolezni (T1-4 N1-3 M0) je kombinacija kemoterapije in obsevanja. Meta analiza pri več kot 2.000 bolnikih je pokazala, da pri omejeni obliki bolezni torakalno obsevanje omogoča 25–30 % zmanjšanje lokalnih ponovitev in 5–7 % izboljšano dvoletno preživetje v primerjavi s samo kemoterapijo. 260 Standardno zdravljenje je sočasno obsevanje in sistemska terapija in ima prednost pred zaporednim zdravljenjem. 261 Zaželeno je, da se obsevanje začne že ob prvem ali drugem krogu kemoterapije. 262 Kratek čas od začetka katere koli terapije do zaključka obsevanja kaže značilno boljše rezultate preživetja. 163 Obsevanje ima mesto v radikalnem in paliativnem zdravljenju DPR. Osnovni principi obsevanja so enaki kot pri NDPR. Minimalni standard za radikalno obsevanje je CT-planirano 3D-konformno obsevanje, pri paliativnem obsevanju je dopuščeno tudi 2D-neplanirano obsevanje. Naprednejše tehnike (4D- in 18 F-FDG PET CT-simulacija ter IMRT, VMAT, IGRT obsevanje) so zaželene v primeru, ko na ta način lažje dosežemo oz. zago- tovimo ustrezno visoko dozo na tumor oz. PTV ob spoštovanju restrikcij na zdrava tkiva. Tarčni volumen: Tarčni volumen se določi na osnovi diagno- stičnih preiskav ( 18 F-FDG PET CT ali CT), ki niso starejše od 8 tednov. Če se uporabi 18 F-FDG PET CT za simulacijo, mora biti narejen v položaju za obsevanje. 263 Pri bolnikih, ki so začeli zdravljenje s kemoterapijo omejimo tarčni volumen na velikost tumorja po zdravljenju s kemoterapijo. V tarčni volumen je treba vključiti vse bezgavčne lože s patološkimi bezgavkami, ki so citološko potrjene ali 18 F-FDG PET CT pozitivne ob diagnozi (INI, angl. Involved Nodal Irradiation). 264,265 Dokončno soglasje glede elektivne vključitve bezgavk (ENI, angl. Elective Nodal Irra- diation), to je bezgavk, kjer obstaja večja verjetnost, da so zajete s tumorjem, pa ta ni dokazana, še ni doseženo. 264, 265 V retrospektivnih in prospektivnih raziskavah se je izkazalo, da vključitev INI vodi v nizko stopnjo lokalnih ponovitev (0–11 %, večinoma < 5 %). V raziskavah, kjer so za planiranje uporabili simulacijo s 18 F-FDG PET CT pa je bila ta stopnja še bistveno nižja (1,7–3 %). 266-269 Doza in režim obsevanja: Optimalna doza in načrt še nista natančno določena. Rezultati raziskav iz leta 1999 in 2004 kažejo, da je obsevanje z dozo 45 Gy v 3 tednih (1,5 Gy dvakrat dnevno) boljše od 45 Gy v 5 tednih (1,8 Gy dnevno). 269, 270 V primeru obsevanja dvakrat dnevno je potreben najmanj 6 urni razmik med posameznimi frakcijami. Pri obsevanju enkrat dnevno uporabljamo konvencionalno frakcionacijo s skupno dozo 60–66 Gy. 271-274 Rezultati raziskave CONVERT kažejo, da je dvoletno preživetje med obsevanjem dvakrat dnevno (45 Gy po 1,5 Gy v 3 tednih) primerljivo z enkrat dnevnim obsevanjem (66 Gy po 2 Gy v 6,5 tedna), 56 % (95 % CI 50–61) proti 51 % (95 % CI 45–57), ravno tako tudi srednje preživetje: 30 mesecev (95 % CI 24–34) proti 25 mesecem (95 % CI 21–31), (HR 1,17, 95 % CI 0,95–1,45; p = 0,15). 275 Standardno zdravljenje pri DPR ostaja dvakrat dnevno obsevanje, dopuščeno pa je tudi enkrat dnevno obsevanje. 2.1.1.PROFILAKTIČNO OBSEVANJE GLAVE Pri bolnikih z omejeno obliko bolezni in dobrim odgovorom na kemoterapijo je dokazano, da profilaktično obsevanje glave (PCI, angl. Prophylactic Cranial Irradiation) zmanjša nastanek možganskih zasevkov in izboljša celokupno preživetje. 276, 277 Pri bolnikih z razširjeno obliko bolezni je dokazano, da PCI zmanjša pojav možganskih zasevkov, vendar si raziskave glede pre- živetja nasprotujejo. Randomizirana EORTC raziskava je dokazala izboljšano preživetje, japonska raziskava, v kateri so pred obseva- njem uporabljali MRI, ki je bolj natančna metoda za ugotavljanje zasevkov, pa ne. 278, 279 PCI je smiselna le pri bolnikih s PS WHO 0–1, ki so dosegli zelo dober odgovor na sistemsko zdravljenje. Doza pri PCI: najoptimalnejši odmerek za obsevanje glave je 25 Gy v 10 frakcijah. Randomizirana raziskava primerjave dveh režimov obsevanja (36 Gy proti 25 Gy) je pokazala na veliko nevrotoksičnost in celo večjo umrljivost pri bolnikih, ki so bili obsevani z višjo dozo. 280 Čas: PCI izvajamo šele takrat, ko je minila akutna toksičnost predhodnega zdravljenja. Preiskave pred PCI: Priporočena preiskava pred PCI je MRI glave, dopuščen je tudi CT s KS. Preiskava naj bo opravljena do 6 tednov pred začetkom obsevanja. Posledica zdravljenja: Višja starost in doza so najzanesljivejši napovedni dejavnik tveganja za nastanek kronične nevrotoksič- nosti. V raziskavi RTOG 0212 je imelo 83 % bolnikov starejših od 60 let po 12 mesecih kronične nevrotoksične pojave, pri bolnikih mlajših od 60 let pa je bilo takšnih 54 % (p = 0,009). 281 Izbor bolnikov: Za zdravljenje s PCI so primerni le bolniki z dobrim stanjem zmogljivosti po WHO (0–1). Bolniki z okrnjenim nevrokognitivnim delovanjem in predhodnim ali trenutnim nevrološkim obolenjem niso primerni za PCI. 282 2.3. RAZŠIRJENA OBLIKA BOLEZNI 2.3.1. SISTEMSKO ZDRAVLJENJE RAZSEJANEGA DROBNOCELIČNEGA PLJUČNEGA RAKA Kombinacija kemoterapije z imunoterapijo 283 se je v raziskavi faze 3 izkazala za učinkovitejšo od samo kemoterapije v prvem redu zdravljenja razsejanega drobnoceličnega raka pljuč in sicer v smislu značilno daljšega tako časa do napredovanja bolezni kot ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 65 celokupnega preživetja. Dve metaanalizi sta pokazali boljše preživetje bolnikov, zdrav- ljenih s kemoterapijo na osnovi platine (z ali brez etopozida) v primerjavi s starejšimi shemami kemoterapije brez platine in/ali etopozida. 284, 285 Rezultati metaanalize podatkov posameznih bolnikov, ki so bili vključeni v 4 randomizirane raziskave, niso pokazali razlike v učinkovitosti (čas do napredovanja bolezni, celokupno preživetje) kemoterapije na osnovi cisplatina ali karboplatina. Različni so samo neželeni učinki. Cisplatin povzroča več nevrotoksičnosti in nefrotoksičnosti, medtem ko je karboplatin povezan z več mielo- toksičnosti. Premalo je podatkov, da bi lahko z gotovostjo dejali, da sta cisplatin in karboplatin enakovredna pri vseh podskupinah bolnikov (omejena bolezen, mladi bolniki), zato je zanje standard cisplatin/etopozid. 286 Pri omejeni bolezni se je kombinacija cisplatina in etopozida izkazala za superiorno glede celokupnega preživetja v primerjavi s kombinacijo ciklofosfamid – epirubicin – vinkristin. Pri razšir- jeni bolezni pa sta bili obe kemoterapevtski shemi enakovredni, s primerljivim preživetjem in kakovostjo življenja. 287 Kombinacija platine in irinotekana se ni pokazala za superiorno, temveč enakovredno kombinaciji platine in etopozida, imata pa shemi različno toksičnost. Ni zanesljivih dokazov o učinkovitosti vzdrževalne kemoterapije pri DPR. Prav tako ni dokazov, da dodatek tretjega citostatika ali intenzifikacija sheme izboljšata preživetje. Pri bolnikih, katerih bolezen napreduje že med zdravljenjem s kemoterapijo prvega reda ali neposredno po zaključku kemote- rapije prvega reda (< 6 tednov), je dobrobit kemoterapije drugega reda zelo majhna. Na zdravljenje z drugim redom odgovori manj kot 20% bolnikov, zato se kemoterapija drugega reda pri teh bolnikih ne priporoča. Pri ostalih bolnikih je smiseln razmislek o kemoterapiji drugega reda. Izsledki randomizirane klinične raziskave, ki je primerjala kemo- terapijo drugega reda topotekan proti CAV (ciklofosfamid, dokso- rubicin, vinkristin) pri bolnikih v dobrem PS WHO, so pokazali enako učinkovitost, primerljiv odgovor na zdravljenje in primer- ljivo srednje preživetje med shemama, vendar manj sopojavov pri topotekanu. 288 V ločeni raziskavi je bila tudi potrjena primerljiva učinkovitost topotekana per os ali parenteralno. Povzetek priporočil Sistemsko zdravljenje bolnikov z razsejanim drobnoce- ličnim pljučnim rakom • Bolnikom z razsejanim DPR, v dobrem splošnem stanju zmogljivosti, se v prvem redu zdravljenja priporoča kombinacija kemoterapije (karboplatin, etopozid) z imunoterapijo z atezolizumabom. • Bolnikom z razsejanim DPR, v dobrem splošnem stanju zmogljivosti, s prisotnimi kontraindikacija- mi za prejetje imunoterapije, se priporoča zdravlje- nje s 4 do 6 ciklusi kemoterapije s platino (cis- ali karboplatin) in etopozidom. Več kot 4 do 6 ciklusov kemoterapije ali vzdrževalna kemoterapija se ne priporoča. • Ob kontraindikaciji za zdravljenje s shemo platina/ etopozid se priporoča shema ciklofosfamid/dokso- rubicin (epirubicin)/vinkristin, izjemoma sheme cisplatin/irinotekan, karboplatin/gemcitabin ali topotekan. • V primeru napredovanja bolezni med kemoterapijo ali v obdobju do 6 tednov po zaključku kemotera- pije prvega reda, se kemoterapija drugega reda ne priporoča. • Kemoterapija drugega reda s shemo CAV ali s to- potekanom per os ali i. v. se priporoča pri bolnikih, katerih odgovor na kemoterapijo prvega reda je trajal vsaj 6 tednov po zaključeni kemoterapiji. • Pri bolnikih z razsejanim DPR, katerih bolezen je napredovala po več kot 6 mesecih od zaključka ke- moterapije prvega reda, se lahko ponovno uporabi kemoterapija na osnovi platine. 2.3.2. OBSEVANJE BOLNIKOV Z RAZSEJANIM DROBNOCELIČNIM PLJUČNIM RAKOM Izbranim bolnikom, ki so imeli odgovor na kemoterapijo, lahko ponudimo konsolidacijsko obsevanje. Konsolidacijsko obsevanje bolniki dobro prenašajo in imajo manj simptomatskih ponovitev v prsnem košu, pri nekaterih bolnikih pa izboljša tudi preživetje. 289, 290 Raziskava CREST, ki je primerjala kemoterapijo z dodatnim obsevanjem (30 Gy v 10 frakcijah) ali brez, ni potrdila primar- nega cilja raziskave, to je izboljšanega enoletnega preživetja pri bolnikih z dodanim obsevanjem. Pokazala pa je višji odstotek preživetja brez napredovanja bolezni v 6 mesecih med obse- vanimi bolniki (24 % proti 7 %, p = 0,001); in boljše dvoletno preživetje obsevanih bolnikov (13 % proti 3 %, p = 0,004) brez toksič- nosti višje stopnje pri obsevanih bolnikih. 291, 292 Podanali- za te raziskave je pokazala, da konsolidacijsko obsevanje prsnega koša pri bolnikih, ki imajo po kemoterapiji kompleten odgovor, ni prineslo jasne dobrobiti. 292 Druga podanaliza bolnikov, pri katerih po kemoterapiji ostajajo tri ali več metastatska mesta ali številni kostni ali jetrni zasevki, prav tako ni pokazala dobrobiti kosolidacijskega obsevanja prsnega koša, zato se pri teh bolnikih individualno odločamo o dodatnem obsevanju. 292 Primerni režimi konsolidacijskega obsevanja z namenom doseči najmanjšo toksičnost so poleg 30 Gy v 10 frakcijah tudi 45 Gy v 18 frakcijah in 36 Gy v 12 frakcijah. Režime konsolidacijskega obsevanja individualno potrdi pljučni radioterapevtski kolegij. 2.3.2.1. MOŽGANSKI ZASEVKI Način obsevanja: Pri zdravljenju možganskih zasevkov DPR, tudi po kirurški resekciji, ima prednost obsevanje cele glave pred stereotaktičnim obsevanjem, saj se pri tej bolezni razvijejo multipli možganski zasevki. 293, 294 Po kirurški resekciji se lahko odločimo za dodatek doze na ležišče zasevka. Pri bolnikih, ki so predhodno imeli obsevanje cele glave, je ponovno obsevanje indicirano, če je interval od predhodnega obsevanja CŽS več kot 66 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 5 mesecev. Če je CŽS edino mesto aktivne bolezni, je vredno razmisliti tudi o lokalnem hipofrakcioniranem obsevanju. 295 Doza: Priporočena doza je 30 Gy v 10 frakcijah, dopuščeno je tudi krajše obsevanje 20 Gy v 5 frakcijah. Pri reiradiacijah se doza določi individualno glede na predhodno prejeto dozo. Pri odločitvi, kateri bolniki so primerni za obsevanje CŽS se uporabljajo isti kriteriji kot za NDPR. 2.3.2.2. OBSEVANJE DRUGIH METASTATSKIH MEST Veljajo principi paliativnega obsevanja primarnega tumorja in zasevkov nedrobnoceličnega pljučnega raka, glejte poglavje 1.3.6. 3. PALIATIVNA OSKRBA BOLNIKOV S PLJUČNIM RAKOM Paliativna oskrba je aktivna celostna pomoč bolnikom z napre- dovalo kronično neozdravljivo boleznijo ter njihovim bližnjim, slednjim tako v času bolezni kot v procesu žalovanja. Ni opre- deljena z določenim obolenjem, starostjo bolnika, njegovim svetovnonazorskim prepričanjem, raso in drugimi lastnostmi, temveč temelji na oceni stanja bolnika z neozdravljivo boleznijo, oceni prognoze njegove bolezni ter oceni specifičnih potreb. Cilj paliativne oskrbe je zmanjševanje trpljenja, izboljševanje kakovosti življenja in ohranjanje dostojanstva bolnika s tem, da omogočimo zgodnje odkrivanje, oceno in ustrezno obravnavo bolečine ter drugih telesnih, psiholoških, socialnih in duhovnih problemov. S paliativno oskrbo spodbujamo bolnikovo avtono- mijo in ga podpremo pri odločitvah glede zdravljenja. 296–298 V našem prostoru se v obravnavi neozdravljivo bolnih upo- rabljajo tudi nekateri drugi izrazi kot na primer paliativno podporno zdravljenje, simptomatsko zdravljenje, paliativni pristop. Vsebinsko so si izrazi sorodni, vseeno pa med njimi obstajajo tudi razlike. 3.1. OBDOBJA PALIATIVNE OSKRBE Paliativna oskrba se začne ob diagnozi neozdravljive bolezni in se sprva aktivno prepleta s specifičnim onkološkim zdravlje- njem (zgodnja paliativna oskrba). V tem obdobju s paliativnim pristopom skrbimo za čim boljše bolnikovo splošno stanje, čim lažje soočanje z boleznijo, neželenimi učinki specifičnega zdravljenja in tako vplivamo tudi na učinkovitost zdravljenja. Dokazano je, da je paliativna oskrba pri bolnikih s pljučnim rakom najbolj učinkovita, če se z njo začne dovolj zgodaj v procesu bolezni in da ne vpliva le na kakovost življenja, ampak tudi na podaljšano preživetje. 205, 299, 300 Ključnega pomena je zgodnja vključitev bolnikovih bližnjih. Spodbuja se vpetost bolnika v socialne dejavnosti in njegovim bližnjim postopno prevzemanje bremena oskrbe, ko se začne bolnikovo stanje slabšati. Z vključevanjem bolnika in bližnjih v soodločanje glede zdravljenja in oskrbe dosežemo zadajanje dosegljivih ciljev, ki so v skladu z bolnikovimi prioritetami in vrednotami. 297, 298 Ko postane specifična onkološka terapija neučinkovita ali prenaporna za bolnika in se z njo ne dosega več cilja izboljša- nja bolnikovega stanja, se obravnava bolnika usmeri v lajšanje težav zaradi napredovale bolezni, na potek same bolezni pa ne moremo več vplivati (pozna paliativna oskrba). To je obdobje, ko se je potrebno, zaradi zagotavljanja bolnikovih vrednot in dostojanstva, vedno znova premišljeno in strokovno odločati o najprimernejših korakih v zdravljenju in oskrbi ter se hkrati zavestno izogibati agresivnim, škodljivim in nepotrebnim načinom zdravljenja. To je tudi skrajni čas, da se v obravnavo vključi bolnikove bližnje, če do zdaj še niso bili. 297, 298, 301 Z nadaljnjim progresom bolezni in slabšanjem bolnikovega stanja, podporno paliativna oskrba postopoma preide v oskrbo umirajočega bolnika (obdobje oskrbe umirajočega). 3.2.IZVAJALCI PALIATIVNE OSKRBE Vsak bolnik z novo odkritim pljučnim rakom mora biti predsta- vljen na multidisciplinarnem konziliju. Potrebo po paliativni oskrbi opredeli zdravnik specialist, ki bolnika usmerjeno zdravi. Paliativno oskrbo v 80–90 % lahko zagotavlja osnovni paliativni tim, le v 10–20 % pa so simptomi tako kompleksni, da bolnik potrebuje specializirano paliativno oskrbo. 301 Osnovna paliativna oskrba se izvaja na vseh ravneh zdravstvene- ga sistema in socialnega varstva: na bolnikovem domu, v zdra- vstvenih domovih, v bolnišnicah, centrih za rehabilitacijo, pri izvajalcih institucionalnega varstva, nevladnih organizacijah – hospicih in drugih ustanovah. Osnovni paliativni tim na primarni ravni sestavljajo družinski zdravnik in patronažna medicinska sestra. 301, 302 Osnovni paliativni tim v bolnišnicah (sekundarna in terciarna raven) pa sestavljajo lečeči zdravnik specialist in medicin- ska sestra. Glede na potrebe bolnika in njegovih bližnjih se v obravnavo poleg zdravnika in medicinske sestre lahko na vseh ravneh vključujejo še koordinator paliativne oskrbe, socialni delavec, psiholog, fizioterapevt, dietetik, izvajalec duhovne oskrbe in prostovoljci. Specializirane paliativne time sestavlja osebje z dodatnimi specialnimi znanji iz paliativne oskrbe in lahko delujejo znotraj bolnišnic (oddelki in enote za paliativno oskrbo) ali zunaj bolnišnic v obliki mobilnih paliativnih timov. 302 3.3.PALIATIVNA OSKRBA PRI BOLNIKIH S PLJUČNIM RAKOM Bolnike z razsejanim pljučnim rakom zaradi narave bolezni in pogostih pridruženih obolenj pestijo številni simptomi osnovne bolezni in spremljajočih obolenj oziroma stanj (KOPB, slaba prehranjenost ...). Med njimi so najpogostejši kašelj, dispneja, utrujenost, bolečine, hemoptize, invalidnost, socialna izolacija, anoreksija ter izguba telesne teže, delirij, anksioznost, depresija in drugi. 299–301 Zdravljenje se prilagaja bolnikovemu splošnemu stanju, stanju bolezni in bolnikovim željam. Načeloma ob reverzibilnih simptomih vzročno ukrepamo (primer: plevralni izliv – izpraznil- na punkcija), ob ireverzibilnih vzrokih pa simptome lajšamo z medikamentoznimi in nemedikamentoznimi ukrepi (primer: dispneja ob difuzni metastatski prizadetosti pljučnega tkiva – me- dikamentozni in nemedikamentozni ukrepi za lajšanje dispneje). Posebno pozornost je potrebno nameniti simptomom in potrebam bolnikov v zadnjih dneh življenja, ko je v ospredju zagotavljanje udobja in dostojanstva bolnikov. 301 3.4.PALIATIVNI INTERVENTNI POSEGI Obravnava endobronhialne tumorske zapore Rekanalizacija bronha je smiselna, če je za tumorsko zaporo funkcionalen pljučni parenhim z odprtimi bronhi in če pljučno žilje za ta predel pljuč ni zaprto (tumor, strdek). 303, 304 • V primeru endobronhialne eksofitične tumorske rašče z zaporo ali z grozečo zaporo centralnega bronha napravimo ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 67 rigidno ali fleksibilno bronhoskopijo v splošni anesteziji za rekanalizacijo bronha. Za odstranjevanje tumorskega tkiva lahko uporabimo metode, ki imajo takojšen učinek: mehansko (kleščice, “coring” s cevjo rigidnega bronhosko- pa), elektrokavter (elektroda, zanka), laser ali ekstrakcija s kriosondo. Pri vzpostavljanju hemostaze si lahko pomagamo tudi z argon plazma koagulatorjem, v primeru hujše krvavitve pa z začasnim tamponiranjem. Pri delnih zaporah bronhov lahko uporabimo metode z zakasnelim učinkom: krioterapijo, fotodinamično terapijo ali zunanje obsevanje prizadetega predela, če bolnik ni respiratorno ogrožen. 305, 306 • Pri stisnjenih bronhih zaradi ekstramuralne tumorske kompresije uporabimo balonsko dilatacijo, takoj zatem pa vstavimo endobronhialno opornico (stent) ustrezne velikosti. 305-307 • Pri mešanih zaporah odstranimo eksofitično komponento tumorja, po potrebi opravimo balonsko dilatacijo in nato vstavimo endobronhialno opornico. 305, 306 Obravnava malignega in paramalignega plevralnega izliva Najprej preverimo, če ne gre za centralno zaporo bronhov (CT pljuč, po potrebi še bronhoskopija). S plevralno manometrijo ugo- tavljamo morebitni sindrom ujetja pljuč in ob ugodnem poteku drenaže v celoti izpraznimo plevralni izliv. 308 • V primeru popolnega razpetja pljuč izvedemo torakoskopsko plevrodezo s 5g kalibriranega talka ob ustrezni analgetski podpori. Ostale oblike plevrodeze, vključno s talkovo suspenzijo so manj učinkovite. 309 Plevrodezo izvedemo zgodaj v poteku bolezni, ker na ta način dosežemo večjo uspešnost postopka, zgodnjo učinkovito paliacijo in prepre- čimo nastanek sindroma ujetja pljuč. • V primeru nerazpenjanja pljuč je najoptimalnejša oblika paliacije vstavitev tuneliranega trajnega plevralnega katetra za intermitentno praznjenje. 310 Obravnava hemoptiz in hemoptoe Pri hemoptizah je indicirana bronhoskopija, da ugotovimo izvor in kraj krvavitve in po možnosti izvedemo hemostazo. 311 V primeru srednje velikega ali masivnega izkašljevanja krvi je najučinkovitejši ukrep embolizacija bronhialne arterije. 312 V primeru ponovne krvavitve je embolizacijo potrebno ponoviti. Premostitveni ukrep je vstavitev stenta ali tamponada za zaporo lobarnega bronha, ki je izvor krvavitve. 313 V primeru hemoptiz prihaja v poštev tudi paliativno hemostiptično obsevanje (glejte poglavje 1.3.6.1). 3.5. PALIATIVNI KIRURŠKI POSEGI Neradikalna paliativna resekcija tumorja je smiselna le kadar pričakovana korist (izboljšanje kakovosti življenja in/ali podalj- šanje življenja) presega škodo zaradi operacije. Napravimo jo lahko kot: • higiensko resekcija tumorja, kadar utemeljeno pričakuje- mo, da bomo z odstranitvijo tumorja uspešno odstranili vir okužbe ali sepso, ki neposredno ogroža bolnika ali onemogoča nadaljnje zdravljenje, • rešilno operacijo v primeru masivne hemoptize, kadar zaustavitev krvavitve z embolizacijo ni mogoča ali ni bila uspešna. SLEDENJE 1. SPLOŠNA PRIPOROČILA Bolnike s pljučnim rakom je po radikalnem zdravljenju potrebno skrbno spremljati, da lahko dovolj zgodaj odkrijemo in zdravimo morebitne z zdravljenjem povezane zaplete, ponovitev rakave bolezni ali pojav novega primarnega pljučnega raka in s tem izboljšamo bolnikovo kakovost življenja in preživetje. 314 Za odkri- vanje in zdravljenje morebitnih zgodnjih zapletov v sledenju pri- poročamo v roku 6 tednov po zdravljenju pregled pri kirurgu ali radioterapevtu. Kasnejše spremljanje zaradi zaznave ponovitve ali pojava novega pljučnega raka se lahko izvaja pri specialistu, ki je bolnika zdravil (kirurg ali radioterapevt), v sodelovanju s pul- mologom, ki bo lahko obvladal tudi pogosto pridružene pljučne in druge bolezni. Bolniki po resekciji pljuč naradi NDPR stadija I–II imajo 20 % tveganje za ponovitev osnovne maligne bolezni in 7 % tveganje za pojavnost druge primarne maligne bolezni. 315 Tveganje za ponovitev je prva 4 leta 6–10 % na bolnika/leto, po tem obdobju upade na 2 %. Nasprotno, tveganje za pojav drugega primarne- ga raka s časom ne upada in v povprečju znaša 3–6 % letno. 316 Tveganje je celo do 10x višje kot je bilo za pojav prvega malignega obolenja pri dolgoletnih kadilcih. 10 Spremljanje naj vključuje klinično (anamneza, vključno z beleže- njem kakovosti življenja, telesni pregled) in radiološko spremljanje vsakih 3-6 mesecev prvi dve leti, zatem enkrat letno. 84, 316, 317 CT je priporočen vsaj enkrat letno, od tretjega leta dalje nizkodozni. Pri bolnikih z večjim tveganjem za ponovitev bolezni (loko-regionalno napredovala bolezen) se individualno odločamo za pogostejše preglede in CT-preiskave v prvem letu. Intenzivnost spremljanja individualno prilagodimo tudi glede na bolnikovo sposobnost za dodatno zdravljenje. Nove slikovno sumljive lezije je potrebno potrditi cito/histološko (CT in 18 F-FDG PET CT nista dovolj specifična). 84 Vse bolnike je potrebno spodbujati k opustitvi kajenja cigaret, ker kajenje poslabšuje možnosti ugodnega izhoda. Bolnike z zgodnjim ploščatoceličnim rakom centralnih bronhov, ki smo jih zdravili z lokalno bronhoskopsko terapijo (elektrokav- ter, fotodinamična terapija), spremljamo bronhoskopsko enkrat mesečno prve 3 mesece, zatem vsake 3 mesece prvo leto in vsa- kih 6 mesecev 5 let. Bolnike po SBRT se sledi v ambulanti vsake tri mesece po ustaljenem postopku. Zaradi posebnosti SBRT postopka pa je potrebno opraviti CT pljuč in testiranje pljučne funkcije po 3 in 9 mesecih, nato pa enkrat letno. Slike CT mora pregledati in oceniti radiolog, ki se posebej ukvarja z diagnostiko v prsnem košu in pozna radiološke značilnosti posledic SBRT. Pri utemeljenem sumu na recidiv se dodatno opravi še 18 F-FDG PET CT oz. v dogovoru z radiologom še preiskavo MRI. 2. RADIOLOŠKA PRIPOROČILA SLEDENJA 2.1. OCENA UČINKA TERAPIJE Pri bolnikih na sistemski protitumorski terapiji za oceno učinka terapije uporabljamo 18 F-FDG PET-CT, CT-preiskavo prsnega koša in abdomna po i. v. aplikaciji KS ali UZ preiskavo abdomna in RTG p. c. 68 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 2.1.1. OCENA S PREISKAVO PET-CT Pri oceni učinka terapije s 18 F-FDG PET-CT uporabljamo merila EORTC za metabolični odgovor na terapijo pri solidnih tumorjih. Ta opredeljujejo: 1. metabolični progres bolezni – kot povečanje vrednosti SUV za več kot 25 % v vsaj eni leziji ali nove lezije ali povečanje velikosti kopičenja za vsaj 20 % največjega premera; 2. metabolično stabilno bolezen – kot povečanje SUV za manj kot 25 % ali zmanjšanje SUV za manj kot 15 %; 3. delen metabolični odgovor – kot zmanjšanje SUV za vsaj 15 % po enem ciklusu KT ali zmanjšanje SUV za več kot 25 % po več ciklusih; 4. kompleten metabolični odgovor – brez patološkega kopičenja FDG. Kot posledica onkološkega zdravljenja lahko pride do: 1. vnetja in s tem zvišanega kopičenja označene glukoze kot posledica povečane perfuzije, kopičenja FDG v vnetnicah in nastajajoči fibrozi; 2. do metaboličnega stunning fenomena po kemoterapiji, z zmanjšanim prehodom in kopičenjem FDG v celicah, kar je na- jizrazitejše neposredno po kemoterapiji in 3. zvišanega kopičenja označene FDG v kostnem mozgu in vranici, kot posledica upo- rabe rastnih faktorjev. Tem posledicam so prilagojena tudi priporočila o tem, kdaj je najprimernejši trenutek za 18 F-FDG PET CT- preiskavo za oceno zdravljenja: 1. za oceno odgovora med kemoterapijo – najmanj 14 dni po začetku 2. ciklusa; 2. med neoadjuvantno kemoterapijo – 2–3 tedne po 2. ciklusu; 3. po neoadjuvantni kemoterapiji – vsaj 14 dni po zadnji terapiji; 4. za ugotavljanje morebitnega ostanka bolezni po kemoterapiji – 3–6 tednov po zadnjem ciklusu; 5. vsaj 3–6 mesecev po obsevanju in 6. 2–3 tedne po dolgodelujočih rastnih faktorjih. 2.1.2. OCENA Z MERILI RECIST 1.1. Za oceno učinka terapije pri CT-preiskavi uporabljamo kriterije RECIST 1.1 in morfološke kriterije v primeru kavitiranih lezij pri zdravljenju s tarčnimi zdravili ter iRECIST pri zdravljenju z imunoterapijo. RECIST kriteriji so standardizirana ocena učinka terapije za solidne tumorje. Temelji na konceptu tarčnih in netarčnih lezij, gre za kombinacijo kvalitativne in kvantitativne ocene. Tarčne lezije • Merljive lezije ≥ 10 mm • 5 lezij, maks. 2 na organ • Bezgavke > 15 mm Netarčne lezije • Nemerljive lezije in ostale (sledimo kvalitativno) • Lezije < 20 mm na RTG p. c., lezije < 10 mm na CT • Bezgavke 10–14 mm • Lezije v skeletu • Predhodno obsevane lezije • Ascites, plevralni izliv, cistične lezije, vnetni karcinom dojke, karcinoza mening Nove lezije Interpretacija učinka terapije: Popolni odgovor (CR) –> izginotje vseh tarčnih in netarčnih lezij. Vse patološke bezgavke (merljive in nemerljive) morajo biti < 10 mm po krajši osi. Delni odgovor (PR) –> zmanjšanje vsote premerov vseh tarčnih lezij za vsaj 30 % v primerjavi z izhodiščno vsoto premerov. Progres bolezni (PD) –> povečanje vsote premerov tarčnih lezij za vsaj 20 % in upoštevanje absolutnega povečanja vsote premerov za najmanj 5 mm. Vsaka nova lezija. Stabilna bolezen (SD) –> Nič od zgoraj naštetega. Pri kavitiranih lezijah moramo upoštevati le vitalni rob lezij (od celotne lezije odštejemo premer kavitacije). Ostali kriteriji in interpretacija ocene učinka terapije so enaki kot pri RECIST 1.1 kriterijih. 2.1.3. OCENA Z MERILI IRECIST Pri zdravljenju bolnikov z imunoterapijo uporabimo merila iRECIST za oceno učinka terapije. Definicija tarčnih, netarčnih lezij je enaka kot pri RECIST 1.1 kriterijih. Vsaka nova lezija pri zdravljenju z imunoterapijo ne pomeni nujno progresa bolezni, ampak nove lezije opišemo ločeno. Vsak prvi progres bolezni po iRECIST kriterijih ocenimo Tarčne Lezije Netarčne lezije Nove lezije Celokupni odgovor CR CR Ne CR CR SD (niti-CR/niti-PD) Ne PR PR CR ali SD Ne PR SD CR ali SD Ne SD PD Ni pomembno Da ali ne PD Ni pomembno PD Da ali ne PD Ni pomembno Ni pomembno Da PD Tabela 8: Ocena učinka zdravljenja s kriteriji RECIST CR – popolni odgovor; PD – napredovanje bolezni; PR – delni odgovor; SD – stabilna bolezen ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 69 kot nepotrjen progres (iUPD, angl. Unconfirmed Progression Disease). Če je bolnik klinično stabilen ponovimo CT-preiskavo čez 4–8 tednov in ocenimo učinek v primerjavi z izhodiščno preiskavo in če so izpolnjeni kriteriji za progres bolezni, to označimo kot potrjen progres bolezni (iCPD, angl. Confimed Progression Disease). V ostalem je interpretacija učinka terapije enaka RE- CIST kriterijem, dodamo le predpono “i” (iPR, iSD, iCR, iUPD, iCPD). 2.2. PRIPOROČILA ZA SLEDENJE NAKLJUČNO ODKRITIH SOLIDNIH ALI SUBSOLIDNIH NODULOV V PLJUČIH Za ustrezno obravnavo na CT-preiskavi prsnega koša naključno odkritih nodularnih lezij v pljučih se ravnamo po zadnjih priporo- čilih Fleischnerjevega društva (leto 2017). 318 Priporočila veljajo za naključno odkrite nodule pri imunsko nekompromitiranih bolnikih, starejših od 35 let, ki nimajo znanega ali suspektnega oddaljenega malignoma ali kliničnih znakov okužbe. Pri delno solidnih nodulih je potrebno ločeno navesti povprečno vrednost tako velikosti celotnega nodula kot velikosti solidnega dela. Sledenje nodulov, ki imajo tipičen izgled fibrozne spremembe ali intrapulmonalne bezgavke, kljub doseženemu velikostnemu kriteriju s CT-preiskavo ni potrebno. VELIKOST SLEDENJE < 6mm (< 100 mm 3 ) Solitarni nizko tveganje brez sledenja visoko tveganje ev. CT čez 12 m Multipli nizko tveganje brez sledenja visoko tveganje ev. CT čez 12 m 6–8 mm (100–250 mm 3 ) Solitarni nizko tveganje CT čez 6–12 m, ev. še čez 18–24 m visoko tveganje CT čez 6–12 m in čez 18–24 m Multipli nizko tveganje CT čez 3–6 m, ev. še čez 18–24 m visoko tveganje CT čez 3–6 m in čez 18–24 m > 8 mm (> 250 mm 3 ) Solitarni vsi CT čez 3 m ali 18F-FDG PET CT ali biopsija Multipli nizko tveganje CT čez 3–6 m, ev. še čez 18–24 m visoko tveganje CT čez 3–6 m in čez 18–24 m Tabela 9: Solidni nekalcinirani noduli m – meseci STRUKTURA NODULA SLEDENJE Nodul gostote mlečnega stekla < 6 mm CT-sledenje ni indicirano 6 mm ali več CT čez 6–12 mesecev , v primeru vztrajanja nodula CT čez 3 in čez 5 let Delno solidni nodu < 6 mm CT sledenje ni indicirano 6 mm ali več CT čez 3–6 mesecev, v primeru vztrajanja nodula CT vsako leto nadaljnjih 5 let Multipli noduli < 6 mm CT čez 3–6 mesecev, v primeru odsotnosti dinamike CT čez 2 in 4 leta 6 mm ali več CT čez 3–6 mesecev nato ev. opredelitev najbolj suspektnega nodula Dejavniki tveganja, da naključno odkriti nodul predstavlja malignom so opredeljeni kot: anamnestični podatek o kajenju, anamnestični podatek o izpostavljenosti azbestu, radiju ali uranu, družinska anamneza pljučnega raka, starost, ženski spol, nepravilni robovi nodula, lokacija nodula v zgornjih režnjih, številčnost nodulov, prisotnost emfizema ali intersticijske pljučne fibroze. 2.3. PRESEJANJE Vedno več je podatkov, da presejanje za raka pljuč zmanjša umrlji- vost zaradi raka pljuč. Priporoča se nizkodozni CT kot presejalna metoda. Ni povsem jasno, kdo so ogrožene skupine, ki jih preseja- nje zajame in kakšen je optimalni interval presejanja. 10, 319 V tem trenutku se priporoča presejanje v sklopu klinične raziskave. m – meseci Tabela 10: Delno solidni noduli 70 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 KRATICE 3D – tridimenzionalno (načrtovanje obsevanja) 4D CT – štiridimenzionalna računalniška tomografija (z upoštevanjem premikov zaradi dihanja) 18 F-FDG PET CT – pozitronska emisijska tomografja in računal- niška tomografja ALK – anaplastična limfomska kinaza (angl. Anaplastic Lymphoma Kinase) ALK TKI – proti ALK usmerjeni tirozin kinazni inhibitorji BB – (endo)bronhialna biopsija BED – biološko ekvivalentna doza BRAF – gen iz skupine protoonkogenov CAV – kemoterapija v sestavi ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin cDNK – cirkulirajoča tumorska DNK CPET – kardiorespiratorno obremenitveno testiranje (angl. Cardiopulmonary Excercise T est) CPI – inhibitorji kontrolnih točk (angl. Check Point Inhibitor) CR – popolni odgovor CT – računalniška tomografija CTV – klinični tarčni volumen (angl. Clinical T arget Volume) CŽS – centralni živčni sistem D L,CO – difuzijska kapaciteta pljuč za ogljikov monoksid DPR – drobnocelični pljučni rak EBUS – transmuralna punkcija s pomočjo bronhoskopa z ultra- zvočno sondo EGFR – receptor za epidermalni rastni faktor (angl. Epidermal Growth Factor Receptor) EGFR TKI – proti EGFR usmerjeni tirozin kinazni inhibitorji EKG – elektrokardiogram ENI – elektivno obsevanje mediastinalnih bezgavk (angl. Elective Lymph Node Region Irradiation) EORTC – Evropsko organizacija za raziskovanje in zdravljenje raka (angl. European Orga- nisation for the Reasearch and Treatment of Cancer) EQD2 – ekvivalentna doza za 2 Gy ESMO – Evropsko združenje internistov onkologov (angl.European Society for Medical Oncology) FEV1 – volumen izdihanega zraka v prvi sekundi FISH – fluorescenčna in situ hibridizacija GGO – lezije gostote mlečnega stekla (angl. Ground Glass Opacity) GPA – prognostična ocenjevalna lestvica GTV – tarčni volumen (angl. Gross T umor Volume) Her2 – receptor za humani rastni dejavnik (angl. Human Epidermal Growth Factor Receptor) IASLC – Mednarodna orga- nizacija za raziskave pljučnega raka (angl. International Associ- ation for the Study of Lung Cancer) iCPD – potrjen progres (angl. Confimed Progression Disease) IGRT – slikovno vodeno obsevanje (angl. Image-Guided Radiation Therapy) IMRT – intenzivno modulirano obsevanje (angl. Intensity-Modulated Radiotherapy) INI – obsevanje prizadetih mediastinalnih bezgavk (angl. Involved Lymph Node Region Irradiation) iRECIST – merila za odgovor na zdravlje- nje solidnih tumorjev z imunoterapijo (angl. Im- mune RECIST) iUPD – nepotrjen progres (angl. Unconfimed Progression Disease) KRAS – gen iz skupine protoonkogenov KS – kontrastno sredstvo KT – kemoterapija MCBS – Lestvica velikosti klinične koristi (angl. Magnitude of Clinical Benefit Scale) MET – gen iz skupine protoonkogenov MLD – povprečna doza na pljuča (angl. Mean Lung Dose) MRI – magnetno resonančno slikanje MZ – možganski zasevki NDPR – nedrobnocelični pljučni rak NGS – sekvencioniranje naslednje generacije (angl. Next Generation Sequencing) NPPR – neploščatocelični pljučni rak NTRK – gen iz skupine protoonkogenov OS – celokupno preživetje (angl. Overall Survival) PBP – perbronhialna punkcija PCI – profilaktično obsevanje glave (angl. Prophylactic Cranial Irradiation) PD – napredovanje (progres) bolezni (angl. Progresive Disease) PD-L1 – ligand programirane smrti 1 (angl. Programmed Death Ligand 1) PFS – čas do napredovanja bolezni (angl. Progression Free Survival) PORT – postoperativno obsevanje (angl. Postoperative Radiotherapy) ppoD L,CO – pričakovana pooperativno vrednost DL,CO ppoFEV1 – pričakovana pooperativna vrednost FEV1 PPR – ploščatocelični pljučni rak PR – delni odgovor (angl. Partial Response) PS WHO – splošno stanje zmogljivosti po lestvici WHO (angl. Performance Status) PTV – planirni volumen (angl. Planning T arget Volume) ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 71 R ATS – robotska operacija (angl. Robotic Assisted Thoracoscopic Surgery) RCRI – indeks tveganja za kardialne dogodke (angl. Revised Cardiac Risk Index) RECIST – kriteriji za odgovor na zdravljenje solidnih tumorjev (angl. Response Evaluation Criteria in Solid T umours) RET – gen iz skupine protoonkogenov ROS1 – gen iz skupine protoonkogenov RSK – razširjeni strokovni kolegij RT – radioterapija RTG p. c. – rentgenogram prsnega koša SBRT – stereotaktično obsevanje telesa (angl. Stereotactic Body Radiation Therapy) SD – stabilna bolezen SRS – stereoradiokirurgija (angl. Stereoradiosurgery) SRT – stereotaktično hipofrakcionirano obsevanje SUV – standardiziran nivo privzema (angl. Standardized Uptake Value) TBB – transbronhialna biopsija TBNA – transbronhialna igelna aspiracija TD – tumorska doza TKI – tirozin kinazni inhibitorji TMB – tumorsko mutacijsko breme TNM – klasifikacija malignih tumorjev (angl. T umorNodusMetastases) T-R CRI – indeks tveganja za kardialne dogodke pri kirurških posegih v prsnem košu (angl. Thoracic Revised Cardiac Risk Index) UZ – ultrazvok VATS – videotorakoskopska operacija (angl. Video Assisted Thoracoscopic Surgery) VEGFR – receptor za vaskularni endotelijski rastni faktor (angl. Vascular Endothelial Growth Factor Receptor) VMAT – volumetrična modulirana ločna terapija (angl. Volumetric Arc Therapy) V O2 maks. – največja poraba kisika WHO – Svetovna zdravstvena organizacija (angl. World Health Organization) LITERATURA Bibliografija je zaradi obsežnosti dosegljiva v pdf obliki (str. 89-112): http:/ /dirros.openscience.si/Dokument.php?id=13835 © Avtor(ji). T o delo je objavljeno pod licenco Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0. © The author(s). This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0. International License (CC-BY 4.0). http:/ /creativecommons.org/licenses/by/4.0/ 72 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 PRILOGE PRILOGA 1. IASLC-MAPA BEZGAVK Desno Spodnje vratne bezgavke 1R. Desne spodnje vratne Supraklavikularne Sternalne Zgornje mediastinalne bezgavke 2R. Desne zgornje paratrahealne 4R. Desne spodnje paratrahealne Spodnje mediastinalne bezgavke 8R. Desne paraezofagealne 9R. Pljučni ligament Pljučne bezgavke 10R. Desne hilarne 11R. Desne interlobarne 12R. Desne lobarne 13R. Desne segmentne 14R. Desne subsegmentne 5 6 3P 1R 2R 4R 4L 10L 8L 8R 9R 9L 10R 11R 11R 12R 12R 12R 13R 13R 13R 14R 14R 14R 14R 14R 14R 14R 7 11L 12L 12L 12L 13L 13L 13L 14L 14L 14L 14L 14L 1L 2L 3A 7 IASLC mapa bezgavk Superiorne mediastinalne bezgavke 3A. prevaskularne 3P . retrotrahealne Aortne bezgavke 5. subaortne 6. paraaortne Inferiorne mediastinalne bezgavke 7. subkarinalne Levo Spodnje vratne bezgavke 1L. Leve spodnje vratne Supraklavikularne Sternalne Zgornje mediastinalne bezgavke 2L. Leve zgornje paratrahealne 4L. Leve spodnje paratrahealne Spodnje mediastinalne bezgavke 8L. Leve paraezofagealne 9L. Pljučni ligament Pljučne bezgavke 10L. Leve hilarne 11L. Leve interlobarne 12L. Leve lobarne 13L. Leve segmentne 14L. Leve subsegmentne PRILOGA 2. STADIJI TNM PLJUČNEGA RAKA T/M Podkategorija N0 N1 N2 N3 T1 T1a IA1 IIB IIIA IIIB T1b IA2 IIB IIIA IIIB T1c IA3 IIB IIIA IIIB T2 T3 T4 M1 T1a T1b T3 T4 M1a M1b M1c IB IIA IIB IIIA IVA IVA IVB IIB IIB IIIA IIIA IVA IVA IVB IIIA IIIA IIIB IIIB IVA IVA IVB IIIB IIIB IIIC IIIC IVA IVA IVB ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 73 PRILOGA 3. CITOLOŠKI IN HISTOLOŠKI PROTOKOL IZVIDA Citopatologija in male biopsije 1. Navedemo mesto odvzema in vrsto posega (način primarne- ga vzorčenja). 2. Histološka tipizacija sledi novi terminologiji za male biopsije in citološke vzorce WHO klasifikacija 2015. 66 Jasno mora biti izražena zanesljivost diagnoze (npr. nedvomno, bolj verjetno, možno ...) 3. Navedene morajo biti opravljene dodatne metode (npr. imunohistokemija) z rezultati. 4. Če je izvedeno testiranje prediktivnih biomarkerjev, rezultate navedemo in interpretiramo. Kirurški vzorci 1. Lega tumorja. Navedemo oddaljenost tumorja od najbližje resekcijske ploskve: • Pri centralnih tumorjih je pomembna oddaljenost tumorja od razcepišča sapnika (glavne karine) in od resekcijske ploskve bronha. • Pri perifernih tumorjih in večjih centralnih tumorjih je pomembna oddaljenost od visceralne plevre. • V primeru klinaste/robne resekcije in segmentektomije navedemo oddaljenost tumorja od parenhimske resekcijske ploskve. Če tumor zajema več kot en reženj, to navedemo. 2. Velikost tumorja je njegov največji premer, ki ga izmerimo v mm. Velikost tumorja določimo v fiksiranem vzorcu. Pri mikroskopskem pregledu upoštevamo velikost invazivnega dela tumorja in morebitno intraalveolarno širjenje tumorja in ustrezno popravimo velikost tumorja navzgor. V primeru nejasnosti pri meritvi velikosti tumorja zaradi različnih vzrokov se posvetujemo z radiologom. 3. Atelektaza in/ali obstrukcijski pnevmonitis sta pogosti spremembi distalno v pljučih pri centralnih tumorjih. Obseg omenjenih sprememb zabeležimo. 4. Histološka tipizacija sledi WHO klasifikaciji 2015 pljučnih tumorjev. 66 Za diagnozo ploščatoceličnega karcinoma je obvezna prisotnost keratina, poroženevanja in/ali medce- ličnih stikov. Pri adenokarcinomu mora biti prepričljivo izražena žlezna morfološka diferenciacija (vzorec rasti: lepidični, acinarni, papilarni, mikropapilarni, kribriformni, solidni z mucinsko produkcijo: >5 celic z intracitoplazem- skimi vakuolami v dveh zaporednih poljih visoke povečave). Pri adenokarcinomih obvezno navedemo vse morfološke vzorce rasti v 5-odstotnih deležih. Pozorni smo na prisotnost in obseg invazije pri lepidičnem vzorcu rasti. Za diagnozo nevroendokrinih tumorjev potrebujemo imunohistokemični dokaz nevroendokrinega fenotipa. 5. Odnos do visceralne plevre je prognostično pomemben. S tumorjem preraščena visceralna plevra ali zajeta parietalna plevra pomenita višji T. 6. Lokalna invazija v sosednje anatomske strukture mora biti navedena (parietalna plevra, prsna stena, velike žile, perikard, srčni preddvor, prepona, mediastinalno maščevje). 7. Satelitni tumorski noduli (T3) so tumorski depoziti v istem režnju kot primarni tumor in so od njega oddaljeni več kot 5 mm. Tumorski depoziti z enako morfologijo v drugem režnju na isti strani (T4) ali v drugem pljučnem krilu (M1a) štejejo za zasevke. V primeru sinhronih tumorjev določimo TNM stadij za vsakega posebej. 8. V primeru neoadjuvantnega zdravljenja je v reseciranem vzorcu tumorja potrebno določiti delež ohranjenega vitalnega tumorja. Temu ustrezno mora biti prilagojeno vzorčenje tumorja. TNM stadij na koncu izvida izrazimo z yp. V primeru popolnega odgovora (ni ohranjenega vitalnega tumorja v resektatu) je stadij ypT0. 9. Širjenje tumorja v bezgavke določa N stadij. Bolj kot število s tumorjem zaseženih bezgavk je pomembna navedba zasežene bezgavčne lože. S tumorjem neposredno zajeta bezgavka (običajno intrapulmonalna) šteje kot pozitivna. Če z nemor- fološkimi metodami (običajno imunohisto- kemično) dokažemo izolirane tumorske celice ali skupke tumorskih celic <0.2 mm, je stadij N0. 10. Resekcijske ploskve vključujejo bronh in žilo, ter v primeru dodatnih resekcij še pljučni parenhim, prsno steno in mediastinum. 11. Če v vzorcu reseciranega tumorja izvedemo testiranja pre- diktivnih biomarkerjev (npr. EGFR, ALK, ROS1 ...), rezultat navedemo v izvidu. 12. Upoštevamo SNOMED kodiranje in veljavno TNM klasifikacijo. 13. Priporočeni, vendar neobvezni podatki v izvidu so naslednji, ki so znanstveno prešibko podprti ali za njih ni splošnega soglasja, enotnega mnenja: • Diferenciacija karcinoma oz. histološko gradiranje za plošča- tocelični karcinom. • Perinevralna in žilna invazija. • Velikost tumorja v treh dimenzijah. • Za N1 bezgavke ločeno navajanje ali gre za neposredno infiltracijo s tumorjem ali zasevke. • Širjenje tumorja preko bezgavčne ovojnice. • Prisotnost z azbestom povzročene prizadetosti pljuč, ki je rizični dejavnik za vznik pljučnega karcinoma in ima lahko legalne posledice. • Če v plevralnem izpirku, ki ga pridobimo ob operaciji, dokažemo karcinomske celice, je resekcija lahko označena kot R1. 74 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 PRILOGA 4. LESTVICA KLINIČNE UČINKOVITOSTI SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA PRI RAZSEJANEM PLJUČNEM RAKU (PRIREJENO PO ESMO – MCBS) 205, 320–323 Shema zdravljenja Raziskava Kontrola Dobrobit (razlika v mes ali srednji PFS) Stopnja po MCBS pembrolizumab (PD-L1 ≥ 50 %) KEYNOTE 024 165 platina dvojček OS 15,8 m 5 pembolizumab + platina – pemetrexed KEYNOTE 189 166 platina-pemetreksed OS 3,0 m 4 pembrolizumab (PD-L1≥ 1 %) KEYNOTE-010 178 docetaksel OS 1,9 m 5 nivolumab CheckMate 017 176 docetaksel OS 3,2 m 5 nivolumab CheckMate 057 175 docetaksel OS 2,8 m 5 atezolizumab OAK 177 docetaksel OS 4.2 m 5 pemetreksed-cisplatin Scagliotti JCO 2008 172 gemcitabin-cisplatin OS 1,4 m 4 erlotinib Optimal/ CTONG0802 191 karboplatin-gemcitabin PFS 8,5 m 4 Eurtac 191 platina dvojček PFS 4,5 m 4 gefitinib IPASS 191 karboplatin-paklitaksel PFS 3,3 m 4 afatinib LuxLung 3 191 pemetreksed-cisplatin PFS 4,2 m 4 osimertinib AURA3 196 pemetreksed-platina PFS 5,7 m 4 osimertinib FLAURA 195 gefitinib ali erlotinib PFS 8,7 m 4 krizotinib PROFILE 1014 197 pemetreksed-cisplatin PFS 3,9 m 4 PROFILE 1007 313 pemetreksed ali docetaksel PFS 4,7 m 4 krizotinib PROFILE 1001 314 brez srednji PFS 19,2 m 3 dabrafenib trametinib Planchard 214 brez srednji PFS 10,9 2 ceritinib ASCEND 5 204 pemetreksed ali docetaksel PFS 3,8 m 4 ASCEND 4 198 platina dvojček PFS 8,5 m 4 alektinib ALUR 315 pemetreksed ali docetaksel PFS 8,2 m 4 ALEX 201 krizotinib PFS 15,3 m 4 paliativno zdravljenje – kemoterapija Temel NEJM 2010 222 kemoterapija OS 2,7 m 4 bevacizumab – erlotinib JO25567 316 erlotinib PFS 6,3 m 3 bevacizumab – karbo- platin – paklitaksel andler NEJM 2006 185 karboplatin-paklitaksel OS 2,0 m 2 nintedanib – docetaksel LUME-Lung1 188 docetaksel OS 2,0m 2 ESMO – European Society for Medical Oncology; MCBS – Magnitude of Clinical Benefit Scale ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 75 ALGORITMI 1. ALGORITEM ZA DIAGNOSTIKO LOKOREGIONALNIH BEZGAVK PRI BOLNIKIH Z NEMETASTATSKIM NEDROBNOCELIČNIM PLJUČNIM RAKOM a) pri tumorjih > 3 cm (predvsem pri adenokarcinomih z visoko metabolno aktivnostjo) je potrebna invazivna diagnostika b) odvisno od lokalnega strokovnega znanja, da se upoštevajo minimalne zahteve za določitev stadija c) endoskopske tehnike so minimalno invazivne in so prva izbira, če je možnost za EBUS/ EUS tankoigelno aspiracijo d) zaradi visoke prognostične napovedne vrednosti po 18 F-FDG PET CT-pozitivnih ali po CT-povečanih mediastinalnih bezgavk v primeru negativnega izvida z EBUS/EUS se priporoča videoasistirana mediastinoskopija (VAM) 76 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 1. ALGORITEM ZA OCENO KARDIORESPIRATORNE REZERVE PRED RESEKCIJO PRI BOLNIKIH S PLJUČNIM TUMORJEM 58 ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 77 2. ALGORITEM OBRAVNAVE BOLNIKOV Z LOKALNO NAPREDOVALIM NEDROBNOCELIČNIM PLJUČNIM RAKOM 3. ALGORITEM SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA RAZSEJANEGA PLJUČNEGA RAKA 78 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 4. ALGORITEM SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA RAZSEJANEGA NEPLOŠČATOCELIČNEGA PLJUČNEGA RAKA BREZ ZNANIH MOLEKULARNIH OZNAČEVALCEV ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 79 5. ALGORITEM SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA RAZSEJANEGA PLOŠČATOCELIČNEGA PLJUČNEGA RAKA 80 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 6. ALGORITEM SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA RAZSEJANEGA EGFR, ALK, ROS1 IN BRAF POZITIVNEGA NEDROBNOCELIČNEGA PLJUČNEGA RAKA ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXIV | ŠT. 1 | JUNIJ 2020 | 81 7. ALGORITEM ZDRAVLJENJA DROBNOCELIČNEGA PLJUČNEGA RAKA