Sistematicni pregled ucinkovitosti statinov pri zmanjševanju vrednosti holesterola LDL Sistematiœni pregled uœinkovitosti statinov pri zmanjĝevanju vrednosti holesterola LDL Systematic review of statin efficacy in reducing LDL cholesterol values Mitja Kos, Marko Obradoviċ, Jernej Kristl Povzetek Namen: Namen analize je pripraviti aktualen sistematiœni pregled uœinkovitosti statinov pri zmanjĝevanju vrednosti holesterola LDL. Metode: Sistematiœni pregled uœinkovitosti statinov smo osnovali na pregledu metaanaliz v bibliografski zbirki podatkov Medline, poleg tega pa tudi na pregledu samostojnih randomiziranih kontroliranih kliniœnih raziskavah, ki so bile objavljene v œasu po objavi metaanaliz. Rezultati: Statini se razlikujejo med seboj v uœinkovitosti zmanjĝanja holesterola LDL. Najmanjĝo uœinkovitost izkazuje pravastatin jakosti 10 mg, s katerim lahko v povpreœju doseĉemo 29-odstotno zniĉanje holesterola LDL. Najveœjo uœinkovitost izkazuje rosuvastatin jakosti 40 mg, ki v povpreœju zniĉa holesterol LDL za 55-odstotkov. Kljuœne besede: statini, holesterol LDL, uœinkovitost, zaviralci reduktaze HMG CoA Abstract Objective: The aim of the analysis is an up-to-date systematic review of statin efficacy in reduction of LDL cholesterol values. Methods: Systematic review of statin efficacy was based on the review of all meta-analyses and individual randomized controlled clinical studies that were published recently and therefore not being included in one of the meta-analysis. The search of literature was done in Medline. Results: Statins differ in regards to their efficacy. Pravastatin, 10 mg had the lowest efficacy and on average a 29 percent reduction of LDL cholesterol. Rosuvastatin, 40 mg had the highest efficacy and on average a 55 percent reduction of LDL cholesterol. Key words: statins, LDL cholesterol, efficacy, HMG CoA reductase inhibitors 1 Uvod Maĝœobe v krvi so ĉivljenjsko pomembne biomolekule, ki jih v glavnem sestavljajo holesterol in trigliceridi. Holesterol je nujni gradnik celiœnih membran ter prekurzor steroidnih hormonov in ĉolœnih kislin, medtem ko trigliceridi zagotavljajo energijsko ravnoteĉje v posameznih delih telesa. Zaradi svoje kemiœne strukture maĝœobe niso topne v vodi in se po krvi prenaĝajo skupaj z apolipoproteini in fosfolipidi v obliki skupkov, ki jih imenujemo lipoproteini. Glede na gostoto loœimo ĝtiri skupine lipoproteinov: hilomikroni, lipoproteini zelo majhne gostote (VLDL, very low density lipoproteins), lipoproteini majhne gostote (LDL, low density lipoproteins) in lipoproteini visoke gostote (HDL, high density lipoproteins). Veœino holesterola prenaĝajo lipoproteini majhne gostote (LDL), ki vodijo holesterol do celic, manjĝi deleĉ pa lipoproteini velike gostote (HDL), ki prenaĝajo odveœni holestrol iz krvi v jetra, kjer se izloœi iz telesa. S hrano vneĝene trigliceride prenaĝajo hilomikroni, trigliceride, ki nastajajo v jetrih, pa lipoproteini zelo majhne gostote. Preseĉek razliœnih oblik maĝœob v krvi je glavni dejavnik tveganja za razvoj ateroskleroze. Kadar je koncentracija krvnih maĝœob zveœana, govorimo o hiperlipidemiji (tudi o hiperlipoproteinemiji ter dislipidemiji). Glede na poveœane koncentracije posameznih lipoproteinov delimo hiperlipidemije na pet skupin (1). Daleœ dr. Mitja Kos, mag. farm., Univerza v Ljubljani- Fakulteta za farmacijo, Aĝkerœeva 7, 1000 Ljubljana Marko Obradoviċ, mag. farm., Univerza v Ljubljani- Fakulteta za farmacijo, Aĝkerœeva 7, 1000 Ljubljana Jernej Kristl, mag. farm., Univerza v Ljubljani- Fakulteta za farmacijo, Aĝkerœeva 7, 1000 Ljubljana farm vestn 2007; 58 155 Raziskovalni œlanki - Research articles najpogostejĝe so hiperlipidemije tipa IIa, kjer je znaœilna poviĝana koncentracija holesterola LDL. Zdravljenje hiperlipidemij sodi med osrednje preventivne ukrepe za prepreœevanje bolezni srca in oĉilja. Na sploĝno velja, da zmanjĝanje koncentracije LDL za 1 % zmanjĝa pojavnost srœno-ĉilnih zapletov za 1 % (2). Uporaba statinov se je predvsem v primeru hiperholesterolemije izkazala kot zelo uœinkovit naœin zmanjĝanja koncentracije krvnih maĝœob (3, 4). Statini zmanjĝujejo sintezo holesterola v telesu, ki poteka iz acetilkoencima-A. Korak, ki doloœa hitrost biokemijske reakcije sinteze holesterola, je reakcija 3-hidroksi-3-metilglutarilkoencima-A (HMG-CoA) reduktaze, ki katalizira reakcijo HMG-CoA do mevalonata. Statini s svojo stransko verigo strukturno posnemajo HMG-CoA in kompetitivno zavirajo delovanje HMG-CoA reduktaze. Poleg neposrednega delovanja na sintezo, zmanjĝajo statini koncentracijo holesterola v krvi tudi s spodbujanjem izraĉanja receptorja za LDL (5). Novejĝi izsledki pa kaĉejo tudi na druge mehanizme delovanja statinov. Zaradi prepreœevanja nastanka mevalonata in poslediœno kasnejĝih intermediatov izoprenoidov in drugih molekul onemogoœajo statini aktivacijo majhnih G proteinov in uœinke, ki vodijo do zmanjĝanja koliœine vnetnih molekul, vzdraĉenja endotelne sinteze duĝikovega oksida (NO), zaviranja migracije in deljenja gladkomiĝiœnih celic ter zaviranja nastanka reaktivnih kisikovih spojin (6). Statini preko vseh omenjenih uœinkov zavirajo razvoj ateroskleroze. V kliniœni praksi se uporablja sedem statinov: atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, simvastatin in rosuvastatin. Vsi statini razen pitavastatina so v uporabi tudi v Sloveniji. Racionalni in optimalni pristop k zdravljenju hiperlipidemij zahteva poznavanje uœinkovitosti posameznih statinov. V praksi se zaradi dobre korelacije s pojavnostjo srœnoĉilnih zapletov kot nadomestni kazalec uporablja predvsem koncentracija holesterola LDL. S tem razlogom je smiseln sistematiœni pregled uœinkovitosti statinov za zmanjĝanje holesterola LDL z namenom njihove primerjave ter opredelitve vloge v kliniœni praksi. Namen Namen analize je pripraviti aktualen sistematiœni pregled uœinkovitosti statinov pri zmanjĝanju vrednosti holesterola LDL. Metode Sistematiœni pregled uœinkovitosti statinov pri zmanjĝanju vrednosti holesterola LDL smo osnovali na pregledu metaanaliz, poleg tega pa tudi na pregledu samostojnih randomiziranih kliniœnih raziskav, ki so bile objavljene v œasu po objavi metaanaliz. Identifikacija literature Literaturne vire, ki vsebujejo informacijo o uœinkovitosti posameznih statinov, smo sistematiœno pregledali v bibliografski zbirki MEDLINE, ki je prosto dostopna na spletnih straneh . Iskanje smo izvedli 15. februarja 2007. V ta namen smo uporabili naslednji iskalni profil: (HMG CoA reductase inhibitors OR HMG CoA reductase inhibitor OR Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors OR statin OR statins 156 farm vestn 2007; 58 OR simvastatin OR lovastatin OR pravastatin OR fluvastatin OR atorvastatin OR rosuvastatin) AND (effectiveness OR effectivness OR efficacy OR efficiency OR response). Pregled metaanaliz V pregled smo vkljuœili metaanalize, ki so podajale rezultate uœinkovitosti statinov za holesterol LDL. Izmed nabora vseh metaanaliz smo izkljuœili tiste, ki so: • obravnavale uœinkovitosti statinov na podlagi konœnih izidov, kot so moĉganska kap, srœni infarkt in smrt zaradi srœnoĉilnih bolezni, brez da bi podale podatek o uœinkovitosti statinov na ravni nadomestnih kazalcev (v naĝem primeru holesterol LDL), • zajele tudi raziskave, ki niso bile randomizirane kontrolirane kliniœnih raziskave, • zajele tudi raziskave z manj kot 20 bolniki na preiskovano zdravilo, • obravnavale statine v relaciji do bolezenskih stanj, ki niso bile v neposredni povezavi s srœnoĉilnimi boleznimi (npr. vpliv na kognitivne sposobnosti), • vkljuœevale raziskave, ki so ugotavljale uœinkovitost hkratnega jemanja statinov z drugimi uœinkovinami, • bile objavljene v drugem jeziku kot v angleĝœini, • zajele manj kot 3 kliniœne raziskave. Izbor izhodiĝœne metaanalize Izmed metaanaliz, ki so ustrezale zgoraj opisanim kriterijem, smo v nadaljevanju skuĝali izbrati eno ali veœ enakovrednih metaanaliz, ki bi jih oznaœili kot œasovno aktualne in njihove rezultate kot ustrezne za primerjavo uœinkovitosti posameznih jakosti statinov. Za izbor smo doloœili naslednje kriterije: • metaanaliza mora istoœasno podajati rezultat zniĉanja holesterola LDL za œim veœ razliœnih statinov ter njihovih jakosti, • metaanaliza mora vsebovati raziskave, ki podajajo rezultat zniĉanja LDL tudi za obdobje krajĝe od 6 mesecev, • metaanaliza mora biti œim novejĝa. V nadaljevanju to metaanalizo/e imenujemo izhodiĝœna/e metaanaliza/e. Samostojne kliniœne raziskave Za iskanje novejĝih samostojnih kliniœnih raziskav, ki jih metaanalize niso zajele, smo uporabili zgoraj opisani iskalni profil ter naslednje vkljuœitvene kriterije: • raziskava je randomizirana kontrolirana kliniœna raziskava, • raziskava je bila objavljena po letu 2001, • raziskava mora podajati rezultate zniĉanja LDL za obdobje krajĝe od 6 mesecev. Iz nadaljnje analize smo izkljuœili kliniœne raziskave, ki so: • obravnavale uœinkovitosti statinov na podlagi konœnih izidov, kot so moĉganska kap, srœni infarkt in smrt zaradi srœno-ĉilnih bolezni, brez da bi podale informacijo o uœinkovitosti statinov na ravni nadomestnih kazalcev (v naĝem primeru holesterol LDL), • vkljuœile manj kot 20 bolnikov na preiskovano zdravilo (statin), • obravnavale statine v odnosu do bolezenskih stanj, ki niso bila v Sistematicni pregled ucinkovitosti statinov pri zmanjševanju vrednosti holesterola LDL neposredni povezavi s srœno-ĉilnimi boleznimi (npr. vpliv na kognitivne sposobnosti), • ugotavljale uœinkovitost hkratnega jemanja statinov z drugimi uœinkovinami, • bile objavljene v drugem jeziku kot v angleĝœini. Ucinkovitost rosuvastatina Raziskave, ki so ugotavljale uœinkovitost rosuvastatina, so objavljene veœinoma po letu 2003, objavljene metaanalize pa temeljijo veœinoma na zgodnjih raziskavah z rosuvastatinom z majhno velikostjo vzorca. S tem namenom smo za rosuvastatin izvedli metaanalizo raziskav uœinkovitosti zmanjĝevanja holesterola LDL. Pri tem smo uporabili zgoraj opisani iskalni profili ter vkljuœitvene in izkljuœitvene kriterije samostojnih kliniœnih raziskav. S pomoœjo uteĉnega povpreœja (povpreœje, ki se ga izraœuna na podlagi velikosti vzorca) smo izraœunali uœinkovitost posameznih jakosti rosuvastatina. Validacija rezultatov izhodišcne metaanalize Rezultate izhodiĝœne metaanalize smo primerjali s povpreœnimi rezultati metaanaliz, povpreœjem samostojnih raziskav, objavljenih po letu 2001, ter rezultati Jones 2003 (STELLAR) raziskave (7). Pri raœunanju povpreœja smo pri samostojnih raziskavah upoĝtevali velikost vzorca posamezne raziskave (uteĉno povpreœje), medtem ko smo pri metaanalizah izraœunali zgolj enostavno povpreœje. Raziskava STELLAR, ki je bila objavljena leta 2003, je primerjala uœinkovitost zniĉanja holesterola LDL z rosuvastatinom, atorvastatinom, pravastatinom in simvastatinom. Velikost vzorca je bila pri vsakem odmerku posameznega statina veœja od 150 bolnikov. Prednost raziskave je, da so avtorji neposredno primerjali veœino statinov in upoĝtevali velik vzorec. Morebitna slabost pa je potencialen konflikt interesov, saj so raziskavo izvedli s finanœno podporo proizvajalca zdravila z uœinkovino rosuvastatin. Posebej smo opozorili na odstopanja rezultatov izhodiĝœne metaanalize od ostalih rezultatov. Rezultati V bibliografski podatkovni zbirki Medline smo do 15. februarja 2007 na podlagi naĝega iskalnega profila poiskali 60 metaanaliz ter 1123 samostojnih kliniœnih raziskav, od tega je bilo po letu 2001 objavljenih 614 samostojnih kliniœnih raziskav. Po upoĝtevanju vkljuœitvenih in izkljuœitvenih kriterijev smo dobili 12 metaanaliz ter 36 samostojnih kliniœnih raziskav, ki smo jih obravnavali v nadaljevanju. V veœini primerov je bil razlog za izkljuœitev raziskave ta, da v njej niso podali uœinkovitosti na ravni nadomestnih kazalcev. V nadaljevanju so predstavljeni rezultati izbranih metaanaliz in samostojnih raziskav po posameznih statinih. Atorvastatin Preglednice 1-4 prikazujejo metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za atorvastatin z jakostjo 10 mg, 20 mg, 40 mg ter 80 mg. Preglednica 1: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za atorvastatin, 10 mg. Table 1: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for atorvastatin, 10 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 386 > 2 tedna 37 Strutt 2004 (9) Metaanaliza 393 12 tednov 36 Edwards 2003 (10) Metaanaliza 1107 12-52 tednov 37 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 37 Blasetto 2003 (12) Metaanaliza 393 12 tednov 36 Hobbs 2005 (13) Metaanaliza 393 12 tednov 36 Perreault 2000 (14) Metaanaliza 1095 > 4 tedne 36 Cheung 2004 (15) Metaanaliza 4491 6 mesecev 36 Jones 2003 (7) Samostojna raziskava 158 6 tednov 37 Davidson 2002 (16) Samostojna raziskava 127 12 tednov 35 Schneck 2003 (17) Samostojna raziskava 43 6 tednov 38 Olsson 2002 (18) Samostojna raziskava 139 12 tednov 39 Jones 2005 (19) Samostojna raziskava 229 8 tednov 36 Stalenhoef 2005 (20) Samostojna raziskava 155 6 tednov 36 Ballantyne 2006 (21) Samostojna raziskava 389 8 tednov 37 Cheung 2005 (22) Samostojna raziskava 240 16 tednov 39 Strandberg 2004 (23) Samostojna raziskava 284 12 tednov 38 Jayaram 2004 (24) Samostojna raziskava 45 6 tednov 30 Bays 2003 (25) Samostojna raziskava 82 8 tednov 38 Wu 2002 (26) Samostojna raziskava 79 8 tednov 43 Karalis 2002 (27) Samostojna raziskava 639 6 tednov 37 farm vestn 2007; 58 157 Raziskovalni œlanki - Research articles Preglednica 2: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za atorvastatin, 20 mg. Table 2: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for atorvastatin, 20 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 41 > 2 tedna 43 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 46 Jones 2003 (7) Samostojna raziskava 155 6 tednov 43 Schneck 2003 (17) Samostojna raziskava 39 6 tednov 43 Ballantyne 2006 (21) Samostojna raziskava 383 8 tednov 43 Barrios 2005 (28) Samostojna raziskava 214 6 tednov 20 Cheung 2005 (22) Samostojna raziskava 299 16 tednov 44 Jones 2005 (19) Samostojna raziskava 225 8 tednov 42 Wolffenbuttel 2005 (29) Samostojna raziskava 132 6 tednov 41 Olsson 2003 (30) Samostojna raziskava 552 8 tednov 46 Bays 2003 (25) Samostojna raziskava 82 12 tednov 45 Clearfield 2005 (31) Samostojna raziskava 498 6 tednov 43 Preglednica 3: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za atorvastatin, 40 mg. Table 3: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for atorvastatin, 40 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 32 > 2 tedna 49 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 51 Jones 2003 (7) Samostojna raziskava 156 6 tednov 48 Schneck 2003 (17) Samostojna raziskava 42 6 tednov 48 Jones 2005 (19) Samostojna raziskava 229 8 tednov 49 Wolffenbuttel 2005 (29) Samostojna raziskava 132 6 tednov 46 Bays 2003 (25) Samostojna raziskava 82 16 tednov 49 158 farm vestn 2007; 58 Preglednica 4: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za atorvastatin, 80 mg. Table 4: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for atorvastatin, 80 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 1634 > 2 tedna 55 Cannon 2004 (32) Samostojna raziskava 1856 1 mesec 51 Jones 2003 (7) Samostojna raziskava 165 6 tednov 51 Schneck 2003 (17) Samostojna raziskava 41 6 tednov 54 Jones 2005 (19) Samostojna raziskava 229 8 tednov 52 Wolffenbuttel 2005 (29) Samostojna raziskava 132 6 tednov 48 Karalis 2002 (27) Samostojna raziskava 207 6 tednov 53 Leiter 2005 (33) Samostojna raziskava 432 8 tednov 52 Fluvastatin Preglednici 5 in 6 prikazujeta metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za fluvastatin z jakostjo 40 mg in 80 mg. Preglednica 5: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za fluvastatin, 40 mg. Table 5: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for fluvastatin, 40 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 867 > 2 tedna 27 Ballantyne 2004 (34) Metaanaliza 1450 6 tednov 24 Edwards 2003 (10) Metaanaliza 376 12-24 tednov 24 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 26 Kong 1997 (35) Metaanaliza 122 > 6 tednov 23 Perreault 2000 (14) Metaanaliza 410 > 4 tedne 25 Peters 1994 (36) Metaanaliza 978 837 / / 27 25 Wu 2005 (37) Samostojna raziskava 30 12 tednov 23 Davidson 2003 (38) Samostojna raziskava 167 6 tednov 23 Holdaas 2003 (39) Samostojna raziskava 1045 6 tednov 25 Sistematicni pregled ucinkovitosti statinov pri zmanjševanju vrednosti holesterola LDL Preglednica 6: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za fluvastatin, 80 mg. Table 6: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for fluvastatin, 80 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 48 > 2 tedna 33 Edwards 2003 (10) Metaanaliza 175 24 tednov 34 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 30 Wu 2005 (37) Samostojna raziskava 31 12 tednov 30 Bruckert 2003 (40) Samostojna raziskava 1229 2 meseca 33 Holdaas 2003 (39) Samostojna raziskava 888 5,1 leta, pri 2 letih preklop iz 40 mg na 80 mg 32 Lovastatin Preglednice 7-9 prikazujejo metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za lovastatin z jakostjo 20 mg, 40 mg ter 80 mg. Preglednica 7: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za lovastatin, 20 mg. Table 7: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for lovastatin, 20 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 2405 > 2 tedna 29 Edwards 2003 (10) Metaanaliza 1967 16-48 tednov 24 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 25 Kong 1997 (35) Metaanaliza 2457 > 6 tednov 25 Perreault 2000 (14) Metaanaliza 2431 > 4 tedne 27 Clauss 2005 (41) Samostojna raziskava 54 4 tedni 23 Davidson 2003 (38) Samostojna raziskava 164 6 tednov 27 Wu 2002 (26) Samostojna raziskava 22 8 tednov 29 Crouse 2002 (42) Samostojna 34 12 tednov 31 Preglednica 8: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za lovastatin, 40 mg. Table 8: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for lovastatin, 40 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 3541 > 2 tedna 37 Edwards 2003 (10) Metaanaliza 3743 12-48 tednov 30 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 32 Kong 1997 (35) Metaanaliza 2136 > 6 tednov 30 Perreault 2000 (14) Metaanaliza 1957 > 4 tedne 32 Clauss 2005 (41) Samostojna raziskava 54 24 tednov 27 Davidson 2003 (38) Samostojna raziskava 170 6 tednov 32 Crouse 2002 (42) Samostojna raziskava 33 12 tednov 37 Preglednica 9: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za lovastatin, 80 mg. Table 9: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for lovastatin, 80 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 1899 > 2 tedna 45 Edwards 2003 (10) Metaanaliza 1870 14 tednov - 2 leti 34 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 40 Kong 1997 (35) Metaanaliza 1821 > 6 tednov 40 Perreault 2000 (14) Metaanaliza 1705 > 4 tedne 42 Pravastatin Preglednice 10-12 prikazujejo metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za pravastatin z jakostjo 10 mg, 20 mg ter 40 mg. Preglednica 10: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za pravastatin, 10 mg. Table 10: Meta-analysis and individual studies (published after 2001) for pravastatin, 10 mg. Crouse 2002 (42) Samostojna 34 12 tednov 31 Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 268 > 2 tedna 20 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 21 Kong 1997 (35) Metaanaliza 896 > 6 tednov 19 Perreault 2000 (14) Metaanaliza 1081 > 4 tedne 20 Jones 2003 (7) Samostojna raziskava 160 6 tednov 20 Zhang 2005 (43) Samostojna raziskava 23 3 mesece 21 farm vestn 2007; 58 159 Raziskovalni œlanki - Research articles Preglednica 11: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za pravastatin, 20 mg. Table 11: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for pravastatin, 20 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 2306 > 2 tedna 24 Edwards 2003 (10) Metaanaliza 889 12-52 tednov 27 Blasetto 2003 (12) Metaanaliza 252 12 tednov 27 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 26 Kong 1997 (35) Metaanaliza 1482 > 6 tednov 26 Hobbs 2005 (13) Metaanaliza 252 12 tednov 27 Perreault 2000 (14) Metaanaliza 633 > 4 tedne 26 Jones 2003 (7) Samostojna raziskava 164 6 tednov 24 Brown 2002 (44) Samostojna raziskava 116 12 tednov 27 Preglednica 12: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za pravastatin, 40 mg. Table 12: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for pravastatin, 40 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 2775 > 2 tedna 29 Edwards 2003 (10) Metaanaliza 8716 12 tednov - 5 let 28 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 28 Kong 1997 (35) Metaanaliza 4644 > 6 tednov 27 Perreault 2000 (14) Metaanaliza 635 > 4 tedne 31 Cheung 2004 (15) Metaanaliza 2891 3 mesece 34 Cannon 2004 (32) Samostojna raziskava 1844 1 mesec 22 Jones 2003 (7) Samostojna raziskava 161 6 tednov 30 Cheung 2005 (22) Samostojna raziskava 253 16 tednov 32 Simvastatin Preglednice 13-16 prikazujejo metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za simvastatin z jakostjo 10 mg, 20 mg, 40 mg ter 80 mg. 160 farm vestn 2007; 58 Preglednica 13: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za simvastatin, 10 mg. Table 13: Meta-analysis and individual studies (published after 2001) for simvastatin, 10 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 512 > 2 tedna 27 Edwards 2003 (10) Metaanaliza 126 24-52 tednov 29 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 29 Kong 1997 (35) Metaanaliza 723 > 6 tednov 29 Perreault 2000 (14) Metaanaliza 2886 > 4 tedne 29 Jones 2003 (7) Samostojna raziskava 165 6 tednov 28 Bays 2003 (25) Samostojna raziskava 76 8 tednov 28 Wu 2002 (26) Samostojna raziskava 78 8 tednov 35 Preglednica 14: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za simvastatin, 20 mg. Table 14: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for simvastatin, 20 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 3292 > 2 tedna 32 Edwards 2003 (10) Metaanaliza 1313 12 tednov -4 leta 37 Blasetto 2003 (12) Metaanaliza 249 12 tednov 36 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 34 Kong 1997 (35) Metaanaliza 895 > 6 tednov 34 Hobbs 2005 (13) Metaanaliza 249 12 tednov 36 Perreault 2000 (14) Metaanaliza 193 > 4 tedne 33 Jones 2003 (7) Samostojna raziskava 162 6 tednov 35 Brown 2002 (44) Samostojna raziskava 120 12 tednov 35 Ballantyne 2006 (21) Samostojna raziskava 387 8 tednov 34 Corti 2005 (45) Samostojna raziskava 29 6 tednov (d o 18 ted nov) 36 Cheung 2005 (22) Samostojna raziskava 250 16 tednov 37 Grundy 2005 (46) Samostojna raziskava 197 12 tednov 26 Park 2005 (47) Samostojna raziskava 46 8 tednov 39 Bays 2003 (25) Samostojna raziskava 76 12 tednov 35 Olsson 2003 (30) Samostojna raziskava 535 8 tednov 40 Karalis 2002 (27) Samostojna raziskava 641 6 tednov 35 Sistematicni pregled ucinkovitosti statinov pri zmanjševanju vrednosti holesterola LDL Preglednica 15: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za simvastatin, 40 mg. Table 15: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for simvastatin, 40 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 519 > 2 tedna 37 Edwards 2003 (10) Metaanaliza 10952 24 tednov -3,5 let 34 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 39 Kong 1997 (35) Metaanaliza 297 > 6 tednov 41 Davidson 2000 (48) Metaanaliza 539 24 tednov 40 Jones 2003 (7) Samostojna raziskava 158 6 tednov 39 Ballantyne 2006 (21) Samostojna raziskava 391 8 tednov 41 Bays 2003 (25) Samostojna raziskava 76 16 tednov 39 Preglednica 16: Metaanalize in samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave (objavljene po letu 2001) za simvastatin, 80 mg. Table 16: Meta-analysis and individual randomized controlled trials (published after 2001) for simvastatin, 80 mg. Raziskava in leto publikacije Vrsta publikacije Velikost vzorca Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % Law 2003 (8) Metaanaliza 219 > 2 tedna 42 Edwards 2003 (10) Metaanaliza 669 24 tednov 47 Hilleman 1999 (11) Metaanaliza / >6 tednov 53 Davidson 2000 (48) Metaanaliza 1376 24 tednov 46 Jones 2003 (7) Samostojna raziskava 163 6 tednov 46 Corti 2005 (45) Samostojna raziskava 22 6 tednov (do 18 ted nov) 46 Karalis 2002 (27) Samostojna raziskava 207 6 tednov 47 Metaanaliza ucinkovitosti rosuvastatina V metaanalizi uœinkovitosti rosuvastatina smo obravnavali 19 samostojnih randomiziranih kontroliranih kliniœnih raziskav. Preglednica 17 prikazuje posamezne samostojne raziskave z rosuvastatinom za vsako jakost posebej ter povpreœni rezultat, ki je izraœunan kot uteĉno povpreœje glede na velikost vzorca posamezne raziskave. Preglednica 17: Samostojne randomizirane kontrolirane kliniœne raziskave za rosuvastatin, 10, 20 in 40 mg. Table 17: Individual randomized controlled trials for rosuvastatin, 10, 20 and 40 mg. Jakost (mg) Raziskava Ĝt. bolnikov Trajanje raziskave Zniĉanje LDL v % 10 Paoletti 2001 (49) 110 12 tednov 49 Brown 2002 (44) 116 12 tednov 47 Davidson 2002 (16) 129 12 tednov 43 Olsson 2002 (18) 132 12 tednov 50 Schwartz 2004 (50) 128 12 tednov 47 Jones 2003 (7) 156 6 tednov 46 Schneck 2003 (17) 45 6 tednov 47 Stalenhoef 2005 (20) 164 6 tednov 42 Cheung 2005 (22) 521 16 tednov 48 Strandberg 2004 (23) 627 12 tednov 47 Mabuchi 2004 (51) 37 6 tednov 49 Jayaram 2004 (24) 45 6 tednov 40 Clearfield 2005 (52) 498 6 tednov 45 Povpreœna vrednost glede na velikost vzorca 46 20 Olsson 2001 (53) 13 12 tednov 57 Schneck 2003 (17) 39 6 tednov 52 Jones 2003 (7) 160 6 tednov 52 Ballantyne 2006 (21) 383 8 tednov 52 Wolffenbuttel 2005 (29) 131 6 tednov 46 Povpreœna vrednost glede na velikost vzorca 51 40 Olsson 2001 (53) 34 12 tednov 63 Schneck 2003 (17) 45 6 tednov 57 Jones 2003 (7) 157 6 tednov 55 Lamedola 2005 (54) 20 3 mesece 55 Wolffenbuttel 2005 (29) 131 6 tednov 51 Ballantyne 2004 (34) 147 6 tednov 52 Leiter 2005 (33) 428 8 tednov 56, Povpreœna vrednost glede na velikost vzorca 55 Izhodišcna metaanaliza Izmed nabora metaanaliz smo izbrali metaanalizo Law 2003 (8), ki je ustrezala vsem navedenim kriterijem. Validacija rezultatov izhodišcne metaanalize Rezultate metaanalize Law 2003 (8) smo primerjali s povpreœnimi rezultati metaanaliz ter povpreœjem samostojnih raziskav, objavljenih po letu 2001. Preglednica 18 prikazuje povpreœno zniĉanje LDL pri metaanalizah ter povpreœno zniĉanje LDL pri posameznih samostojnih raziskavah, ki so bile objavljene po letu 2001 v primerjavi z rezultati metaanalize Law 2003. Razprava Sestavek prikazuje sistematiœni pregled uœinkovitosti pri zmanjĝanju vrednosti holesterola LDL za ĝest statinov, ki jih v Sloveniji uporabljamo v kliniœni praksi. Literaturne podatke smo œrpali iz bibliografske zbirke podatkov Medline, ki vkljuœuje nabor vseh pomembnejĝih strokovno-znanstvenih virov s podroœja biomedicine. Ugotovimo lahko, da so objavljene ĝtevilne raziskave, ki so do zdaj s farm vestn 2007; 58 1611 Raziskovalni œlanki - Research articles Preglednica 18: Povpreœno zniĉanje LDL (v %) objavljeno v metaanalizah, samostojnih raziskavah (objavljenih po letu 2001) ter v STELLAR raziskavi v primerjavi z rezultati metaanalize Law 2003 ter metaanalizo uœinkovitosti rosuvastatina. Table 18: Average reduction of LDL cholesterol (in %) published in meta-analysis, individual studies (published after 2001) and STELLAR study in comparison with the meta-analysis Law 2003 and meta-analysis of rosuvastatin efficacy. Uœinkovina Odmerek Law Povpreœje Povpreœje samostojnih STELLAR Metaanaliza (mg) 2003 metaanaliz raziskav (po letu 2001) za rosuvastatin atorvastatin_______10______________37_________37_____________36_______________________37_______________/______________ ________________20______________43_________45_____________42_______________________43_______________/______________ 40 49 50 48 48 / ________________80______________55_________*55____________51________________________51_______________/______________ fluvastatin 40 27 25 25 NP / ________________80______________33_________32_____________33________________________NP_______________/______________ lovastatin________20______________29_________26_____________27________________________NP_______________/______________ ________________40______________37_________32_____________31________________________NP_______________/______________ ________________80______________45_________40_____________NP_______________________NP_______________/______________ pravastatin 10 20 20 20 20 / ________________20______________24_________26_____________25________________________24_______________/______________ 40 29 29 29 30 / rosuvastatin______10______________43_________47_____________46_______________________46_______________46____________ ________________20______________48_________*48____________51________________________52_______________51_____________ 40 53 *53 54 55 55 simvastatin_______10______________27_________29_____________30________________________28_______________/______________ 20 32 34 36 35 / ________________40______________37_________38_____________40_______________________39_______________/______________ 80 42 47 46 46 / NP: ni podatka; /: ni relevantno; *Objavljena je bila samo ena metaanaliza za statin te jakosti (Law 2003), ki je zadoĝœala vkljuœitvenim kriterijem. svojimi posebnostmi pri vkljuœitvenih in izkljuœitvenih kriterijih prispevale k vpogledu v primerjalno uœinkovitost statinov. Glede na veliko ĝtevilo metaanaliz je vpraĝanje uœinkovitosti statinov smiselno osnovati na njihovem pregledu, ovrednotenju aktualnosti, njihove rezultate pa oceniti s primerjalno analizo samostojnih raziskav, ki so bile objavljene v zadnjem œasu in jih ĝe niso preuœili v metaanalizah. Pomen metaanaliz v medicini, vkljuœujoœ njihove prednosti in slabosti, je med drugim predstavljen v œlanku Ĝœuka L v letu 2005 (55). Razlog za odloœitev, da izberemo za izhodiĝœne vrednosti rezultate uœinkovitosti ene metaanalize (izhodiĝœna metaanaliza) in ne povpreœja metaanaliz je v tem, da se nekatere raziskave pojavljajo v veœ metaanalizah, druge pa ne. Na ta naœin naredimo z uporabo povpreœja metaanaliz napako, ki je odvisna od frekvence pojavljanja posameznih raziskav v veœ metaanalizah in s tem potenciranja njihovega vpliva. Izmed metaanaliz, ki so ustrezale predhodno postavljenim vkljuœitvenim kriterijem, smo kot izhodiĝœni vir podatkov o uœinkovitosti statinov izbrali metaanalizo Law 2003 (8). Metaanaliza zajema raziskave, objavljene do vkljuœno leta 2001, in podaja rezultate zniĉanja holesterola LDL za vse statine in njihove jakosti, ki so registrirane v Sloveniji in jih uporabljamo v kliniœni praksi. Metaanaliza vkljuœuje raziskave, ki so trajale od 2 do 6 tednov. S tem zadoĝœa pogoju po vkljuœevanju samo tistih metaanaliz, ki so analizirale raziskave uœinkovitosti zmanjĝevanja holesterola LDL v obdobju krajĝem od 6 mesecev. Ta kriterij smo uporabili z namenom, da na rezultate uœinkovitosti ne bi vplivala z navodili neskladna uporaba zdravil (t.i. vodljivost oz. komplianca bolnikov) pri zdravljenju skozi daljĝi œas. Tako je na primer raziskava Huser in sod. pokazala, da je po devetih mesecih na terapiji s statini vztrajalo 56 % bolnikov, po 12 mesecih pa samo ĝe 35 % (56). V okviru metaanalize Law 2003 so rezultat zniĉanja holesterola LDL izraœunali na podlagi regresijske enaœbe, pri œemer so doloœili funkcijsko odvisnost zniĉanja holesterola LDL v odnosu do odmerka. Pri tem so predpostavili, da je naraĝœanje uœinkovitosti z viĝanjem odmerka preko registriranih jakosti, npr. 10 mg, 20 mg, 40 mg in 80 mg, linearno. Na ta naœin so se izognili nesmiselnim rezultatom, kjer lahko pride do veœjega zniĉanja holesterola LDL pri niĉjem odmerku v primerjavi z viĝjim odmerkom. Do tega lahko pride zaradi upoĝtevanja razliœnih raziskav pri preraœunu uœinkovitosti posameznih odmerkov. Tak rezultat je pridobljen v metaanalizi Edwards 2003 (10), kjer je izraœunana povpreœna uœinkovitost zniĉanja LDL pri simvastatinu 20 mg (37 %) viĝja kot pri simvastatinu 40 mg (34 %), œeprav raziskave, ki neposredno primerjajo uœinkovitosti teh dveh odmerkov, kaĉejo nasprotno (Jones 2003 (7), Ballyntyne 2006 (21), Bays 2003 (25)). Metaanaliza Law 2003 je zajela 164 kliniœnih raziskav, ki so veœinoma vkljuœevale ljudi s poviĝanimi vrednostmi holesterola LDL in niso imeli predhodnih srœno-ĉilnih dogodkov. Pri analizi avtorji niso razlikovali med bolniki z razliœnimi vrednostmi zaœetnega holesterola LDL, kar bi bil moĉni razlog pristranosti analize. Kljub temu pa s tem niso naredili bistvene napake, saj relativna uœinkovitost (% zniĉanja) ni odvisna od zaœetnih vrednosti holesterola LDL (8). Primerjava rezultatov metaanalize Law 2003 (8) in ostalih metaanaliz pokaĉe razlike predvsem pri viĝjih vrednostih zniĉanja holesterola LDL pri lovastatinu ter niĉjih vrednostih pri simvastatinu. Pri ostalih statinih ni bistvenih razlik. Uœinkovitost atorvastatina, jakosti 80 mg, so ovrednotili samo v metaanalizi Law 2003, zato tukaj tudi ni moĉnih razlik. Razlike med rezultati metaanalize Law 2003 ter samostojnimi raziskavami, objavljenimi po letu 2001, so podobne kot zgoraj. V 162 farm vestn 2007; 58 Sistematicni pregled ucinkovitosti statinov pri zmanjševanju vrednosti holesterola LDL metaanalizi Law 2003 so navedene viĝje vrednosti zniĉanja holesterola LDL pri lovastatinu ter niĉje vrednosti pri simvastatinu. Pri atorvastatinu, 80 mg, je pri metaanalizi Law 2003 zniĉanje holesterola LDL viĝje od povpreœja samostojnih raziskav, objavljenih po letu 2001, in je enako zniĉanju holesterola LDL za rosuvastatin, 40 mg (55-odstotno zniĉanje). Vendar pa tega ne potrjujejo neposredne primerjave uœinkovitosti atorvastatina, 80 mg, z rosuvastatinom, 40 mg, saj le-te konstantno kaĉejo veœjo uœinkovitost rosuvastatina, 40 mg: • Jones 2003 (7): rosuvastatin, 40 mg: 55 %; atorvastatin, 80 mg: 51 %, • Schneck 2003 (17): rosuvastatin, 40 mg: 57 %; atorvastatin, 80 mg: 54 %, • Wolffenbuttel 2005 (29): rosuvastatin, 40 mg: 54 %; atorvastatin, 80 mg: 48 %, • Leiter 2005 (33): rosuvastatin, 40 mg: 56 %; atorvastatin, 80 mg: 52 %. Pri simvastatinu so razlike med metaanalizo Law 2003 ter STELLAR raziskavo podobne kot razlike med metaanalizo Law 2003 ter ostalimi metaanalizami oz. samostojnimi raziskavami, objavljenimi po letu 2001. Vrednosti zniĉanja holesterola LDL so pri metaanalizi Law 2003 konstantno niĉje kot pri STELLAR raziskavi. Razlike so navedene tudi pri uœinkovitosti atorvastatina, 80 mg, kjer je vrednost pri metaanalizi Law 2003 viĝja kot pri STELLAR raziskavi, ter pri rosuvastatinu, kjer so vrednosti pri metaanalizi Law 2003 niĉje kot pri STELLAR raziskavi. Raziskave uœinkovitosti rosuvastatina, ki je najnovejĝi statin v uporabi, so objavili veœinoma po letu 2003. Zaradi tega smo za rosuvastatin izvedli metaanalizo rezultatov vseh samostojnih kliniœnih raziskav. Metaanaliza Law 2003 (8) je namreœ vkljuœevala le zgodnje raziskave z rosuvastatinom z majhno velikostjo vzorca. Rezultati metaanalize vseh samostojnih raziskav za rosuvastatin se ne razlikujejo bistveno od povpreœja samostojnih raziskav, objavljenih po letu 2001, ter od rezultatov STELLAR raziskave. V primerjavi z objavljenimi metaanalizami so rezultati naĝe metaanalize vseh samostojnih raziskav za rosuvastatin nekoliko viĝje za rosuvastatin jakosti 10 mg ter nekoliko niĉje za rosuvastatin jakosti 20 ter 40 mg. Pri tem velja omeniti, da so za rosuvastatin 20 ter 40 mg objavili samo eno metaanalizo in sicer Law 2003, za rosuvastatin 10 mg pa poleg metaanalize Law 2003 ĝe pet drugih metaanaliz. Sklep Statini se med seboj razlikujejo v uœinkovitosti zmanjĝanja holesterola LDL. Najmanjĝo uœinkovitost izkazuje pravastatin jakosti 10 mg, s katerim lahko v povpreœju doseĉemo 29-odstotno zniĉanje holesterola LDL. Najveœjo uœinkovitost izkazuje rosuvastatin jakosti 40 mg, s katerim v povpreœju lahko doseĉemo 55-odstotno zniĉanje holesterola LDL. Literatura 1. Fredrickson, D.S., Lees, R.S. A System for Phenotyping Hyperlipoproteinemia. Circulation 1965; 31: 321-327. 2. Bucher, H.C., Griffith, L.E., Guyatt, G.H. Systematic review on the risk and benefit of different cholesterol-lowering interventions. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology 1999; 19 (2): 187-195. 3. Baigent, C., Keech, A., Kearney, P.M., et al. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005; 366 (9493): 1267-1278. 4. Hebert, P.R., Gaziano, J.M., Chan, K.S., Hennekens, C.H. Cholesterol lowering with statin drugs, risk of stroke, and total mortality. An overview of randomized trials. Jama 1997; 278 (4): 313-321. 5. Vaziri, N.D., Liang, K. Effects of HMG-CoA reductase inhibition on hepatic expression of key cholesterol-regulatory enzymes and receptors in nephrotic syndrome. American journal of nephrology 2004; 24 (6): 606-613. 6. Pahan, K. Lipid-lowering drugs. Cell Mol Life Sci 2006; 63 (10): 1165-1178. 7. Jones, P.H., Davidson, M.H., Stein, E.A., et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin across doses (STELLAR* Trial). Am J Cardiol 2003; 92 (2): 152-160. 8. Law, M.R., Wald, N.J., Rudnicka, A.R. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. Bmj 2003; 326 (7404): 1423. 9. Strutt, K., Caplan, R., Hutchison, H., Dane, A., Blasetto, J. More Western hypercholesterolemic patients achieve Japan Atherosclerosis Society LDL-C goals with rosuvastatin therapy than with atorvastatin, pravastatin, or simvastatin therapy. Circ J 2004; 68 (2): 107-113. 10. Edwards, J.E., Moore, R.A. Statins in hypercholesterolaemia: a dose-specific meta-analysis of lipid changes in randomised, double blind trials. BMC family practice 2003; 4: 18. 11. Hilleman, D.E., Phillips, J.O., Mohiuddin, S.M., Ryschon, K.L., Pedersen, CA. A population-based treat-to-target pharmacoeconomic analysis of HMG-CoA reductase inhibitors in hypercholesterolemia. Clin Ther 1999; 21 (3): 536-562. 12. Blasetto JW, S.E., Brown WV, Chitra R, Raza A. Efficacy of rosuvastatin compared with other statins at selected starting doses in hypercholesterolemic patients and in special population groups Am J Cardiol 2003; 91 (5A): 3C-10C; discussion 10C. 13. Hobbs, F.D., Southworth, H. Achievement of English National Service Framework lipid-lowering goals: pooled data from recent comparative treatment trials of statins at starting doses. Int J Clin Pract 2005; 59 (10): 1171-1177. 14. Perreault, S., Levinton, C, Le Lorier, J. Efficacy and cost of HMG-CoA reductase inhibitors in the treatment of patients with primary hyperlipidemia. Can J Clin Pharmacol 2000; 7 (3): 144-154. 15. Cheung, B.M., Lauder, I.J., Lau, C.P., Kumana, CR. Metaanalysis of large randomized controlled trials to evaluate the impact of statins on cardiovascular outcomes. British journal of clinical pharmacology 2004; 57 (5): 640-651. 16. Davidson, M., Ma, P., Stein, E.A., et al. Comparison of effects on low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol with rosuvastatin versus atorvastatin in patients with type IIa or IIb hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002; 89 (3): 268-275. 17. Schneck, D.W., Knopp, R.H., Ballantyne, CM., McPherson, R., Chitra, R.R., Simonson, S.G. Comparative effects of rosuvastatin and atorvastatin across their dose ranges in patients with farm vestn 2007; 58 1631 Raziskovalni œlanki - Research articles hypercholesterolemia and without active arterial disease. Am J Cardiol 2003; 91 (1): 33-41. 18. Olsson, A.G., Istad, H., Luurila, O., et al. Effects of rosuvastatin and atorvastatin compared over 52 weeks of treatment in patients with hypercholesterolemia. Am Heart J 2002; 144 (6): 1044-1051. 19. Jones, P.H., McKenney, J.M., Karalis, D.G., Downey, J. Comparison of the efficacy and safety of atorvastatin initiated at different starting doses in patients with dyslipidemia. Am Heart J 2005; 149 (1): e1. 20. Stalenhoef, A.F., Ballantyne, CM., Sarti, C, et al. A comparative study with rosuvastatin in subjects with metabolic syndrome: results of the COMETS study. European heart journal 2005; 26 (24): 2664-2672. 21. Ballantyne, CM., Bertolami, M., Hernandez Garcia, H.R., et al. Achieving LDL cholesterol, non-HDL cholesterol, and apolipoprotein B target levels in high-risk patients: Measuring Effective Reductions in Cholesterol Using Rosuvastatin therapY (MERCURY) II. Am Heart J 2006; 151 (5): 975 e971-979. 22. Cheung, R.C., Morrell, J.M., Kallend, D., Watkins, C, Schuster, H. Effects of switching statins on lipid and apolipoprotein ratios in the MERCURY I study. International journal of cardiology 2005; 100 (2): 309-316. 23. Strandberg, T.E., Feely, J., Sigurdsson, E.L. Twelve-week, multicenter, randomized, open-label comparison of the effects of rosuvastatin 10 mg/d and atorvastatin 10 mg/d in high-risk adults: a DISCOVERY study. Clin Ther 2004; 26 (11): 1821-1833. 24. Jayaram, S., Jain, M.M., Naikawadi, A.A., Gawde, A., Desai, A. Comparative evaluation of the efficacy, safety, and tolerability of rosuvastatin 10 mg with atorvastatin 10 mg in adult patients with hypercholesterolaemia: the first Indian study. J Indian Med Assoc 2004; 102 (1): 48-50, 52. 25. Bays, H.E., Dujovne, CA., McGovern, M.E., et al. Comparison of once-daily, niacin extended-release/lovastatin with standard doses of atorvastatin and simvastatin (the ADvicor Versus Other Cholesterol-Modulating Agents Trial Evaluation [ADVOCATE]). Am J Cardiol 2003; 91 (6): 667-672. 26. Wu, CC., Sy, R., Tanphaichitr, V., Hin, AT., Suyono, S., Lee, Y.T. Comparing the efficacy and safety of atorvastatin and simvastatin in Asians with elevated low-density lipoprotein-cholesterol—a multinational, multicenter, double-blind study. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi 2002; 101 (7): 478-487. 27. Karalis, D.G., Ross, A.M., Vacari, R.M., Zarren, H., Scott, R. Comparison of efficacy and safety of atorvastatin and simvastatin in patients with dyslipidemia with and without coronary heart disease. Am J Cardiol 2002; 89 (6): 667-671. 28. Barrios, V., Amabile, N., Paganelli, F., et al. Lipid-altering efficacy of switching from atorvastatin 10 mg/day to ezetimibe/simvastatin 10/20 mg/day compared to doubling the dose of atorvastatin in hypercholesterolaemic patients with atherosclerosis or coronary heart disease. Int J Clin Pract 2005; 59 (12): 1377-1386. 29. Wolffenbuttel, B.H., Franken, A.A., Vincent, H.H. Cholesterol-lowering effects of rosuvastatin compared with atorvastatin in patients with type 2 diabetes — CORALL study. Journal of internal medicine 2005; 257 (6): 531-539. 164 farm vestn 2007; 58 30. Olsson, A.G., Eriksson, M., Johnson, O., et al. A 52-week, multicenter, randomized, parallel-group, double-blind, double-dummy study to assess the efficacy of atorvastatin and simvastatin in reaching low-density lipoprotein cholesterol and triglyceride targets: the treat-to-target (3T) study. Clin Ther 2003; 25 (1): 119-138. 31. Clearfield M, K.D., Palmer M in sod. Efficacy and safety of rosuvastatin 10 MG versus atorvastatin 20 MG: Results of the PULSAR study. Atherosclerosis Supplements 2005; 6 (1): W16-P-014, 104. 32. Cannon, C.P., Braunwald, E., McCabe, C.H., et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. The New England journal of medicine 2004; 350 (15): 1495-1504. 33. Leiter, L.A., Palmer, M., Kallend, D., al, e. Rosuvastatin 40 mg versus atorvastatin 80 mg in high-risk patients with hypercholesterolaemia: Early results of POLARIS study. Atheroscler Suppl 2005; 6 (1): 133 Abs W116-P-051. 34. Ballantyne CM, M.E., Chitra R. Efficacy and safety of rosuvastatin alone and in combination with cholestyramine in patients with severe hypercholesterolemia: a randomized, open-label, multicenter trial. Clin Ther 2004; 26 (11): 1855-1864. 35. Kong, S.X., Crawford, S.Y., Gandhi, S.K., et al. Efficacy of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitors in the treatment of patients with hypercholesterolemia: a meta-analysis of clinical trials. Clin Ther 1997; 19 (4): 778-797. 36. Peters, T.K., Muratti, E.N., Mehra, M. Fluvastatin in primary hypercholesterolemia: efficacy and safety in patients at high risk. An analysis of a clinical trial database. Am J Med 1994; 96 (6A): 79S-83S. 37. Wu, CC., Hsu, T.L., Chiang, H.T., Ding, P.Y. Efficacy and safety of slow-release fluvastatin 80 mg daily in Chinese patients with hypercholesterolemia. J Chin Med Assoc 2005; 68 (8): 353-359. 38. Davidson, M.H., Palmisano, J., Wilson, H., Liss, C, Dicklin, M.R. A multicenter, randomized, double-blind clinical trial comparing the low-density lipoprotein cholesterol-lowering ability of lovastatin 10, 20, and 40 mg/d with fluvastatin 20 and 40 mg/d. Clin Ther 2003; 25 (11): 2738-2753. 39. Holdaas, H., Fellstrom, B., Jardine, A.G., et al. Effect of fluvastatin on cardiac outcomes in renal transplant recipients: a multicentre, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361 (9374): 2024-2031. 40. Bruckert, E., Lievre, M., Giral, P., et al. Short-term efficacy and safety of extended-release fluvastatin in a large cohort of elderly patients. Am J Geriatr Cardiol 2003; 12 (4): 225-231. 41. Clauss, S.B., Holmes, K.W., Hopkins, P., et al. Efficacy and safety of lovastatin therapy in adolescent girls with heterozygous familial hypercholesterolemia. Pediatrics 2005; 116 (3): 682-688. 42. Crouse, J.R., 3rd, Lukacsko, P., Niecestro, R., Friedhoff, L. Dose response, safety, and efficacy of an extended-release formulation of lovastatin in adults with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2002; 89 (2): 226-229. 43. Zhang, B., Noda, K., Matsunaga, A., Kumagai, K., Saku, K. A comparative crossover study of the effects of fluvastatin and pravastatin (FP-COS) on circulating autoantibodies to oxidized Sistematicni pregled ucinkovitosti statinov pri zmanjševanju vrednosti holesterola LDL LDL in patients with hypercholesterolemia. Journal of atherosclerosis and thrombosis 2005; 12 (1): 41-47. 44. Brown, W.V., Bays, H.E., Hassman, D.R., et al. Efficacy and safety of rosuvastatin compared with pravastatin and simvastatin in patients with hypercholesterolemia: a randomized, double-blind, 52-week trial. Am Heart J 2002; 144 (6): 1036-1043. 45. Corti, R., Fuster, V., Fayad, Z.A., et al. Effects of aggressive versus conventional lipid-lowering therapy by simvastatin on human atherosclerotic lesions: a prospective, randomized, double-blind trial with high-resolution magnetic resonance imaging. Journal of the American College of Cardiology 2005; 46 (1): 106-112. 46. Grundy, S.M., Vega, G.L., Yuan, Z., Battisti, W.P., Brady, W.E., Palmisano, J. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol 2005; 95 (4): 462-468. 47. Park, S., Kang, H.J., Rim, S.J., et al. A randomized, open-label study to evaluate the efficacy and safety of pitavastatin compared with simvastatin in Korean patients with hypercholesterolemia. Clin Ther 2005; 27 (7): 1074-1082. 48. Davidson, M.H., Stein, E.A., Hunninghake, D.B., et al. Lipid-altering efficacy and safety of simvastatin 80 mg/day: worldwide long-term experience in patients with hypercholesterolemia. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000; 10 (5): 253-262. 49. Paoletti, R., Fahmy, M., Mahla, G., Mizan, J., Southworth, H. Rosuvastatin demonstrates greater reduction of low-density lipoprotein cholesterol compared with pravastatin and simvastatin in hypercholesterolaemic patients: a randomized, double-blind study. J Cardiovasc Risk 2001; 8 (6): 383-390. 50. Schwartz, G.G., Bolognese, M.A., Tremblay, B.P., et al. Efficacy and safety of rosuvastatin and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia and a high risk of coronary heart disease: a randomized, controlled trial. Am Heart J 2004; 148 (1): e4. 51. Mabuchi, H., Nohara, A., Higashikata, T., et al. Clinical efficacy and safety of rosuvastatin in Japanese patients with heterozygous familial hypercholesterolemia. Journal of atherosclerosis and thrombosis 2004; 11 (3): 152-158. 52. Clearfield, M.B., Amerena, J., Bassand, J.P., et al. Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin 10 mg and atorvastatin 20 mg in high-risk patients with hypercholesterolemia—Prospective study to evaluate the Use of Low doses of the Statins Atorvastatin and Rosuvastatin (PULSAR). Trials 2006; 7: 35. 53. Olsson, A.G., Pears, J., McKellar, J., Mizan, J., Raza, A. Effect of rosuvastatin on low-density lipoprotein cholesterol in patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol 2001; 88 (5): 504-508. 54. Lamendola, C, Abbasi, F., Chu, J.W., et al. Comparative effects of rosuvastatin and gemfibrozil on glucose, insulin, and lipid metabolism in insulin-resistant, nondiabetic patients with combined dyslipidemia. Am J Cardiol 2005; 95 (2): 189-193. 55. Ĝœuka L. Pomen metaanalize v medicini. Zdrav Vestn 2005; 74: 39-48. 56. Huser, M.A., Evans, T.S., Berger, V. Medication adherence trends with statins. Adv Ther 2005; 22 (2): 163-171. farm vestn 2007; 58 165