Zdrav Vestn 2009; 78: 473-80 473 Pregledni prispevek/Review article OBRAVNAVA BOLNIKA Z DELIRIJEM MANAGEMENT OF DELIRIUM Helena Korošec Jagodic,1 Klemen Jagodic,2 Peter Pregelj3 1 Psihiatrična bolnišnica Vojnik, Celjska cesta 37, Vojnik ! Oddelek za urologijo, Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, Celje 3 Psihiatična Klinika Ljubljana, Studenec 58, Ljubljana Izvleček Izhodišča Zaključki Delirij je stanje skaljene zavesti in izrazitih motenj spoznavnih sposobnosti ter je pogost vzrok nemirnega vedenja pri bolnikih z različnimi telesnimi boleznimi in duševnimi motnjami. Posebno so ogroženi starejši, bolniki po operativnih posegih, kritično bolni na intenzivnih oddelkih ter bolniki z napredovalimi oblikami onkoloških bolezni. Na psihia-tičnih intenzivnih enotah se pogosteje zdravijo bolniki z delirijem, ki nastane kot posledica odtegnitve od alkohola ali sedativov. Delirij pomembno zvišuje obolevnost in umrljivost bolnikov, kljub temu pa še vedno ostaja pogosto neprepoznan in nezdravljen. Pri obravnavi bolnikov je pomembno izvajati vse nefarmakološke in ostale podporne ukrepe za preprečevanje nastanka delirija. Potrebno je prepoznati delirij, ko ta nastane, in prepoznati vzroke za nastanek ter jih ustrezno odpraviti. Mogoče je tudi simptomatsko zdravljenje delirija z antipsihotiki, ki so primerni za zdravljenje tako hiperaktivne kot hipoaktivne oblike delirija. Raziskave so pokazale, da je učinek atipičnih in klasičnih antipsihotikovprimerljiv, le da imajo atipični manj ekstrapiramidnih neželenih učinkov. Raziskave kažejo na učinkovitost benzodiazepinov predvsem pri zdravljenju delirija zaradi odtegnitve od alkohola ali benzodiazepinov ter kot dodatek k antipsihotikom, ko so le-ti neučinkoviti ali povzročajo neželene učinke. Ključne besede zmedenost; acetilholin; dopamin; antipsihotiki; benzodiazepini Abstract Background Conclusions Key words Delirium is defined as an impairment of counsciousness and cognitive functions and is a common cause of disturbed behaviour in many patients with different somatic diseases and mental disorders. Most at risk are elderly, postoperative patients, critically ill patients and those with cancer in advanced stages. In psychiatric intensive care units patients with alcohol and sedative withdrawal related delirium are more often treated. Although delirium is a negative prognostic indicator leading to higher morbidity and mortality of patients, it often goes undetected and poorly managed. Most recommendations for management of delirium are based on the nonpharmacologi-cal supportive care and prevention of delirium. It is also necessary to identify and treat the underlying causes. Antipsychotics are the mainstay of symptomatic pharmacological treatment and have been shown to be effective in treating symptoms of both hyperactive and hypoactive delirium. Although efficacy rates between typical and atypical antipsychotic agents are similar, the later are associated with fewer extrapyramidal side effects. Benzodiazepines are usually preferred for withdrawal delirium or as an alternative or adjuvant to antipsychotics when these are ineffective or cause unacceptable side effects. confusion; acetylcholine; dopamine; antipsychotics; benzodiazepines Avtor za dopisovanje / Corresponding author: doc. dr. Peter Pregelj, dr. med. spec. psih., Psihiatrična klinika Ljubljana, Studenec 58, Ljubljana, e-mail: peter. pregelj@psih-klinika.si 474 Zdrav Vestn 2009; 78 Uvod Delirij je pogost vzrok psihomotornega nemira pri bolnikih z različnimi telesnimi boleznimi in duševnimi motnjami. Z izrazom delirij opisujemo skupek različnih psihopatoloških pojavov, ki se sočasno pojavljajo pri bolniku. Gre torej za sindrom, katerega vzroki so različni. V starejši literaturi se nedosledno uporabljajo različni izrazi, kot so npr. akutno zmedeno stanje, akutni možganski psihosindrom, encefalopatija ali akutna organska reakcija, ki se uporabljajo za opisovanje delirantnega stanja bolnika. Glede na številne vzroke delirija in sopojavljanje s telesnimi boleznimi nekatere raziskave poročajo, da ostaja neprepoznanih kar 66 % delirijev.1 Prepoznavanje delirija in ugotavljanje vzroka sta pomembna dejavnika pri obravnavi bolnikov, saj neustrezna obravnava poveča verjetnost zapletov in umrljivost bolnikov z delirijem. Glede na izraženo bolnikovo vedenje ločimo več podtipov delirija; od tistih, pri kateri je telesna dejavnost bolnika povečana, do drugih, pri kateri take dejavnosti niso opazili. Nedejavnost pri hipoaktivni obliki delirija lahko pripelje do nastanka zapletov, kot je pljučnica; nasprotno pa na primer tavanje pri hiperaktivni obliki utegne povečati verjetnost padcev in posledičnih poškodb.1-3 Raziskave so pokazale, da se bolniki delirantnega obdobja spominjajo kar v 80 %. Vzrok za posebno neprijetne spomine so predvsem zaznavne motnje in blodnje med trajanjem delirija.4 Klinična slika Delirij se pri večini bolnikov razvije v času nekaj ur ali dni. Tipično se izraženost simptomov spreminja s časom. Težave so izrazitejše preko noči.5 V ospredju gre za motnje spoznavnih sposobnosti, ki prizadenejo spomin, orientacijo, pozornost in govor. Predvsem je prizadet delovni spomin, kar vodi v časovno in krajevno neorientiranost. Značilno je tudi zmanjšana sposobnost usmerjanja, osredotočenja, vzdrževanja in spreminjanja pozornosti.6 Govor je sprva pri nekaterih bolnikih upočasnjen, pri drugih pospešen, v polno razviti klinični sliki pa inkoherenten in dezorganiziran.1, 5 Za klinično sliko so značilne kvalitativne motnje zavesti. Motena je budnost in zavedanje okolice. Po drugi strani pa so nekateri bolniki preobčutljivi za različne dražljaje iz okolice in nesposobni razlikovati med pomembnimi in nepomembnimi dražljaji.5, 7 Pri deliriju imajo številni bolniki tudi motnje motorike, ki so pri nekaterih hipoaktivne, pri drugih pa hiperak-tivne oblike. Glede na motnjo zavesti in pridruženo psihomotorno vedenjsko simptomatiko je mogoče delirije deliti v 4 različne podtipe: hipoaktivna oblika s psihomotorno upočasnjenostjo, hiperaktivna oblika s čezmerno psihomotorno aktivnostjo, mešana oblika z motorno hipo- in hiperaktivnostjo in delirij brez psihomotorne vedenjske simptomatike.8 Klinično tako lahko prepoznamo agitiranega bolnika, ki v nočnem času brezciljno hodi, ali pa somnolentnega bolnika, ki leži v postelji. Med ostale vedenjske motnje delirija štejemo tudi brezciljno (tipanje, pobiranje) in stereotipno vedenje ter zaposlitveni nemir.5 Psihotična simptomatika je prisotna pri polovici bolnikov z delirijem, pogosteje se pojavlja pri hiperaktivni obliki, mogoča pa je tudi pri hipoaktivni obliki deliri-ja.6 Pogoste so motnje zaznav, kamor spadajo iluzije in halucinacije. Pri nekaterih bolnikih pa se pojavljajo tudi občutki depersonalizacije ali derealizacije. Značilne za delirij so predvsem vidne halucinacije, od bliskov pa vse do scenskih halucinacij.7 Blodnje so po večini bežne, preganjalne vsebine in povezane z motnjami v orientaciji. Take blodnje so možen vzrok za napadalno vedenje.1 Pri bolniku z delirijem se značilno poruši ritem spanja in budnosti z obdobji čezmerne zaspanosti čez dan in nespečnosti preko noči. Sanje so pogosto intenzivne, pri nekaterih bolnikih grozečih vsebin, in občasno prehajajo v obdobje budnosti kot halucinacije.1, 5 7 Pri bolnikih z delirijem je mogoče opazovati spremembe čustvovanja od depresivnosti do maničnosti. Pogosti so tudi občutki tesnobnosti, prestrašenosti, ki se pri nekaterih bolnikih stopnjujejo vse do grozavosti ob doživljanju psihotične simptomatike.1, 5, 7 Pri deliriju, ki nastane kot posledica odtegnitve od sedativov, hipnotikov ali alkohola, se pojavljajo tudi izrazite motnje v delovanju vegetativnega živčevja, kot so: tahikardija, hipertenzija, povišana telesna temperatura, čezmerno znojenje, tremor ter pilo-erekcija.8 Prevalenca Večina raziskav je zbirala podatke o bolnikih zdravljenih bolnišnično na internističnih oddelkih, kjer je prevalenca delirija znašala 25 %. Posebno so ogroženi starejši bolniki (10-40 %), bolniki po operaciji, hospi-talizirani bolniki z AIDS-om (30-40 %), hospitalizirani bolniki z rakom (25 %) in terminalno bolni (80 %).1 V intenzivnih enotah pri kritično bolnih znaša prevalenca delirija od 20-80 %.9 Patofiziologija Kot možne mehanizme nastanka delirija navajajo motnje v ravnovesju živčnih prenašalcev, ki so soudeleženi pri uravnavanju spoznavnih sposobnosti, vedenja in čustvovanja. Ugotavljajo znižano aktivnost živčnega sistema s prenašalcem acetilholinom10 in zvišano dejavnost sistema z živčnim prenašalcem dopaminom. Sistema sta povezana, saj je znano, da povečana aktivnost dopaminergičnega sistema utegne privesti v zmanjšano dejavnost holinergičnega sistema. Pri bolnikih z delirijem ugotavljajo tudi porušeno ravnotežje v živčnih sistemih z drugimi živčnimi prenašalci, kot so glutamin, GABA in serotonin.11, 12 Raziskave tudi nakazujejo, da bi strukturne možganske poškodbe lahko vplivale na ranljivost možganov za razvoj delirija. Tako so slikovne preiskave osrednjega živčevja (CT, MRI) povečini pri bolnikih z delirijem pokazale atrofijo možganske skorje, povečanje možganskih ventriklov ter poškodbo bele možganovine. Raziskave možganskega krvnega pretoka pa nakazujejo, da je pri deliriju moten pretok skozi nekatere predele možganov.13 Korošec Jagodič H, Jagodič K, Pregelj P. Obravnava bolnika z delirijem 475 Etiologija Delirij nastane zaradi različnih sprožilnih vzrokov oz. precipitirajočih dejavnikov (Tab. 1). Nekateri vzroki delirija že sami po sebi ogrožajo življenje, zato obravnavamo delirij kot nujno stanje. Pogosto gre za več različnih dejavnikov hkrati, pogosto pa vzroka za delirij tudi ni mogoče opredeliti. Najpogostejša posamezna vzroka sta zdravila (kar v 40 %) in okužbe.1, 3 5 7 8 Veliko različnih zdravil pri ranljivejših osebah utegne povzročiti delirij, predvsem tistih z antiholinergičnim delovanjem ter sedirajočih zdravil, kot so benzodiazepini in narkotični analgetiki (Tab. 2).7, 12 Pri bolnišnično zdravljenih bolnikih je pogost tudi delirij, ki nastane zaradi odtegnitve od alkohola (delirium tremens) ali odtegnitve od sedativov in hipnotikov.1, 3 5 7 8 Tab. 1. Vzroki za nastanek delirija oz. precipitirajoči dejavniki.13 5 7 8 Table 1. Causes of delirium or precipitating factors.1 3 5 78 Zdravila, posebno tista z antiholinergičnimi učinki Drugs, especially with anticholinergic activity Odtegnitev od alkohola, barbituratov, sedativov Withdrawal from alcohol, barbiturates, sedatives Metabolni vzroki: hipoksija in respiratorna insuficienca, hipoglikemija, jetrna ali ledvična insuficienca Metabolic causes: hypoxia and respiratory insufficiency, hypoglycaemia, hepatic or renal insufficiency Endokrine motnje: hipo- ali hiperfunkcija ščitnice in nadledvične žleze Endocrine disorders: thyroid or adrenal hypofunction or hyperfunc-tion Motnje v ravnovesju tekočin in elektrolitov: dehidracija, motnje v ravnotežju natrija, kalija, kalcija, magnezija Disorders of fluid and electrolyte balance: dehidration, abnormalities in sodium, potassium, calcium, magnesium Pomanjkanje vitaminov: tiamina (B1), kobalamina (B12), niacina (B6) Nutritional deficiencies: thiamin (B1), cobalamin (B12), niacin (B6) Infekcije: sepsa, vnetja osrednjega živčnega sistema (meningitis, ence-falitis), vnetja sečil Infections: sepsis, central nervous system infections (meningitis, encephalitis), urinary tract infections Poškodbe glave Head trauma Epilepsija (iktalno, interiktalno ali postiktalno) Epilepsy (ictal, interictal or, potictal) Neoplastične bolezni Neoplastic diseases Možgansko žilne bolezni: TIA (tranzitorna ishemična ataka), migrena, možganska kap Cerebrovascular disorders: TIA (transient ischaemic attack), migraine, infarction Srčno-žilne bolezni: miokardni infarkt, srčno popuščanje Cardiovascular disorders: myocardial infarction, cardiac failure Ostali redki vzroki: porfirija, karcinoidni sindrom Other rare causes: porphyria, carcinoid syndrome Pomembno je tudi upoštevati dejavnike, ki zvišujejo tveganje za nastanek delirija (Tab. 3). Te dejavnike imenujemo tudi predisponirajoči dejavniki. Sem spadajo: višja starost, spremljajoče bolezni, demenca in dejavniki okolja, kot so motnje vida ali sluha, socialna osamitev, senzorna deprivacija ali pa že sama sprememba okolja.1, 7 Tab. 2. Zdravila, ki lahko povzročijo delirij.7 12 Table 2. Drugs that may cause delirium.712 Zdravila z antiholinergičnim delovanjem Drugs with high anticholinergic activity Druga zdravila, ki povzročajo delirij Other drugs associated with delirium H2-blokatorji: cimetidin, ranitidin Benzodiazepini H2-blockers: cimetidine, ranitidine Benzodiazepines Kortikosteroidi: prednisolon Corticosteroids: prednisolone Narkotiki Narcotics Teofilin Theophylline Triciklični antidepresivi (amitriptilin) Tricyclic antidepressants (amitriptyline) Antiaritmiki: disopiramid Antiarrhythmic drugs: disopyramide Digoksin Digoxin Nifedipin Nifedipine Antipsihotiki Antipsychotics Frusemid Frusemide Starejši antihistaminiki: difenhidramin Older antihistamines: diphenhydramine Izisorbid dinitrat Isosorbide dinitrate Varfarin Warfarine Dipiridamol Dipyridamole Kodein Codeine Tiazidi Dyazide Kaptopril Captopril Spazmolitiki Antispasmodics Antiparkinsoniki: L-dopa, dopaminski agonisti Antiparkinsonian agents: L-dopa, dopamine agonists Nesteroidna protivnetna zdravila Non-steroidal anti-inflammatory drugs Beta blokatorji: propranolol Beta-blockers: propranolol Odvajala Laxatives Antibiotiki: fluorokinoloni Antibiotics: fluoroquinolones Litij Lithium Serotoninergična zdravila: paroksetin Serotoninergic drugs: paroxetin Ketamin Ketamine Inhalacijski anestetiki Inhalational anaesthetics Tab. 3. Dejavniki, ki povečujejo tveganje za nastanek delirija.17 Table 3. Predisposing factors for delirium.17 Višja starost / Older age Moški spol / Male sex Motnje vida / Visual impairment Motnje sluha / Auditory impairment Socialna izolacija / Social isolation Sprememba okolja / Being moved to a new environment Demenca / Presence of dementia Kognitivna motnja / Pre-existing cognitive impairment Depresija / Depression Funkcionalna odvisnost / Functional dependence Nepokretnost / Immobility Diferencialna diagnoza Pomembno je ločiti delirij od psihoze v sklopu psi-hotičnih motenj in motenj razpoloženja ter od sindromov, kot sta demenca in depresija. Pri psihotičnih 476 Zdrav Vestn 2009; 78 motnjah blodnje in drugi simptomi psihoze prevladujejo v klinični sliki, pogostejše so sistematizirane blodnje, pri deliriju pa so blodnje enostavne ali fragmentirane, pogostejše so tudi iluzije ter simptomi derealizacije in depersonalizacije. Halucinacije so pri deliriju ponavadi vidne ali taktilne, pri shizofreniji pa slušne. Zavest pri psihotičnih motnjah ni delirantno skaljena.14 Pri Alzheimerjevi bolezni, ki je najpogostejši vzrok demence, je v ospredju motnja spomina. Potek bolezni ni akuten in ni tako izrazitega nihanja simptomov, prav tako ni izrazitih motenj zavesti in pozornosti, razen v poznem stadiju bolezni. Po drugi strani so psihotični simptomi, motnje dnevnonočnega ritma in motnje mišljenja bolj značilni za delirij.15 Vendar pa je predvsem pri demenci z Lewijevimi telesci nihajoč potek pogostejši z motnjami pozornosti in vidnimi halucinacijami ter poslabšanji v nočnemu času. Bolniki s to obliko demence imajo tudi bolj sistematizirane blodnje, kar ni značilno za delirij, in pogosteje razvijejo neželene učinke ob uporabi antipsihotikov.7, 16 Znano je tudi, da se pri bolniku z demenco utegne dodatno pojaviti še delirij.17 Hipoaktivno obliko delirija je potrebno ločiti od depresije. Za depresijo v sklopu depresivne epizode je značilen počasnejši začetek z motnjami razpoloženja v ospredju. Simptomi depresivne epizode, kot so psihomotorna upočasnjenost, motnje spanja in samomorilne misli, se pojavljajo tudi pri nekaterih bolnikih z delirijem, je pa za delirij značilna predvsem izrazita čustvena labilnost. Hiperaktivna oblika delirija utegne spominjati na agitirano obliko depresije ali na manijo.6 Obravnava bolnika z delirijem Pri obravnavi bolnika z delirijem so pomembni štirje koraki: - prepoznava delirija in zdravljenje vzroka, ki je povzročil delirij; - zagotovitev ustreznega okolja in podpora; - simptomatsko zdravljenje z zdravili, kadar je to potrebno; - ustrezno klinično spremljanje.1, 18 Poudarjajo pomembnost prepoznave delirija, odkrivanja vzrokov za nastanek ter njihovega odprav-ljanja.5, 19, 20 Potrebno je izvajati ukrepe za preprečevanje poslabšanja delirija. Tudi nekateri nefarmakološki ukrepi utegnejo zmanjšati verjetnost pojavljanja delirija. Pri nekaterih bolnikih je mogoče zmanjšati verjetnost pojavljanja delirija z uporabo velikih ur in koledarjev za vzdrževanje orientacije bolnišnično zdravljenih bolnikov ter v izogibanje senzorni deprivaciji omogočati uporabo očal in ustreznih slušnih pripomočkov. Prav tako je koristna ustrezna dejavnost preko dneva ter mirno in temno okolje ponoči za ohranitev noč-no-dnevnega ritma. Pomembno je tudi, da so bolniki ustrezno prehranjeni in zadostno hidrirani. Za preprečevanje delirija se predvsem izogibamo uporabi zdravil z antiholinergičnim delovanjem, upoštevamo tudi farmakokinetične in farmakodinamske spremembe, ki se pojavljajo pri starejših bolnikih.1, 5 19, 20 V tabeli 4 so navedena zdravila, ki se uporabljajo za simptomatsko zdravljenje delirija.21, 22 Glede na podatke iz številnih raziskav se na prvem mestu priporoča uporaba antipsihotikov.18-20, 23, 24 Potrebno pa je poudariti, da noben od antipsihotikov nima uradne indikacije za zdravljenje delirija. Prednost imajo novejši atipični antipsihotiki pred starejšimi tipičnimi antipsihotiki, ker imajo manj ekstrapirami-dnih neželenih učinkov.23, 25 Raziskave pa so pokazale, da je učinek atipičnih in tipičnih antipsihotikov približno enak.23, 25 Od tipičnih antipsihotikov za simp-tomatsko zdravljenje delirija priporočajo predvsem haloperidol,1, 18, 26, 27 ima malo antiholinergičnih in kardiovaskularnih neželenih učinkov in nima aktivnih presnovkov. Vendar pa povzroča pogosteje ekstra-piramidne neželene učinke v primerjavi z večino drugih antipsihotikov. Uporabljajo se nizki odmerki haloperidola od 1-10 mg/dan, večinoma peroralno, pri izrazitih vedenjskih motnjah tudi parenteralno (in-tramuskularno in intravensko). Priporočajo postopno titracijo haloperidola in previdnost pri i.v. uporabi haloperidola, ob kateri je verjetnost pojavljanja ek-strapiramidnih neželenih učinkov nekoliko manjša, Tab. 4. Zdravila, ki se uporabljajo pri zdravljenju delirija. Diazepam in klometiazol imata uradno indikacijo za zdravljenje alkoholnega delirija, ostala zdravila se uporabljajo zunaj indikacij, če se uporabljajo za zdravljenje delirija.21,22 Table 4. Drugs, used for the treatment of delirium. Diazepam and clomethiazol have an indication for the treatment of delirium tremens, whereas other drugs are prescribed off-label for the treatment of delirium.21,22 Razpolovna Največji Zdravilo Vnos doba dnevni od- (ure) merek (mg) Elimination Maximal Drug Application half-life daily dose (hours) (mg) Tipični antipsihotiki Typical antipsychotics Haloperidol Haloperidol p. o./ i. m./ i. v. 12-38 60 Atipični antipsihotiki Atypical antipsychotics Kvetiapin Quetiapine p. o. 6-7 800 Risperidon Risperidone p. o. 20-24 16 Olanzapin Olanzapine p. o. 21-54 20 Benzodiazepini Benzodiazepines Lorazepam Lorazepam p. o./ i. v./ i. m. 12 7,5 (10)* Midazolam Midazolam p. o./ i. v. 1,5-2 15 Diazepam Diazepam p. o./ i. v. 21-50 30 (60)* Ostali sedativi in hipnotiki Other sedatives and hypnotics Klometiazol p. o. 4 1800-2400 Clomethiazol Legenda: p. o. - peroralno, i. m. - intramuskularno, i. v. - intravensko *() - odmerke v oklepajih je mogoče uporabiti samo v bolnišnici pod strogim nadzorom Legend: p. o. - per oral, i. m. - intramuscularly, i. v. - intravenously *() - doses in brackets can be used only in hospital under strict rules Korošec Jagodič H, Jagodič K, Pregelj P. Obravnava bolnika z delirijem 477 je pa pogostejše podaljšanje dobe QT, predvsem pri višjih odmerkih in daljšemu zdravljenju.1, 21, 22 Od novejših atipičnih antipsihotikov raziskave navajajo uporabo kvetiapina,28-30 risperidona31 in olanzapina,23, 26, 27, 32 večinoma s peroralnim dajanjem. V Tabeli 5 so predstavljena zdravila, dostopna v Sloveniji, za zdravljenje delirija pri starejših bolnikih.33 Nobeno od teh zdravil nima indikacije za zdravljenje delirija pri starejših bolnikih in se torej uporabljajo zunaj indikacij, kadar se uporabljajo za zdravljenje delirija pri starostniku. Smiselno je pričeti z nizkimi odmerki antipsihotika, ki pa jih je mogoče ponavljati. Tako v literaturi navajajo pričetek z 0,5 mg haloperi-dola ali risperidona in 2,5 mg olanzapina in postopno zviševanje odmerka.1, 22, 33 Nekatera zdravila so v Sloveniji na voljo tudi v obliki orodisperzibilnih tablet (npr. olanzapin ali risperidon) ali raztopine (npr. risperidon ali haloperidol). Pri starejših bolnikih s hi-poaktivnim delirijem odsvetujejo uporabo olanzapina zaradi čezmernega sediranja bolnikov.34 Tudi sicer je uporaba olanzapina pri starejših omejena.21 Na splo- Tab. 5. Zdra vila, ki se uporabljajo pri zdra vljenju delirija pri starejših bolnikih. Nobeno od teh zdravil nima indikacije za zdravljenje delirija pri starejših bolnikih in se torej uporabljajo zunaj indikacij, kadar se uporabljajo za zdravljenje delirija pri starostniku.21,22 33 Table 5. Drugs, used for the treatment of delirium in elderly patients. None of these drugs have an indication for the treatment of delirium in older patients, so they are prescribed off-label.21,22,33 Zdravilo Enkratni Povprečni Največji začetni dnevni dnevni odmerek odmerek odmerek (mg) (mg) (mg) Drug Initial Average Maximum single daily daily dose dose dose (mg) (mg) (mg) Tipični antipsihotiki Typical antipsychotics Haloperidol 0,5-2,5 5-10 30 Haloperidol Atipični antipsihotiki Atypical antipsychotics Risperidon Risperidone 0,25-0,5 2-4 6 Olanzapin* Olanzapine * 2,5-5 2,5-10 20 Benzodiazepini Benzodiazepines Lorazepam Lorazepam 0,5-1 3-5 7,5 Diazepam Diazepam 5 10-20 20 Ostali sedativi in hipnotiki Other sedatives and hypnotics Klometiazol 100 ** 400-1200 2000 Clomethiazol * Olanzapin ni odobren za zdravljenje starejših bolnikov s psihozo, povezano z demenco in/ ali vedenjskimi motnjami ter ni priporočljiv za uporabo pri teh skupinah bolnikov zaradi povečane umrljivosti in tveganja za cerebrovaskularne dogodke (80). ** Pri nas so na voljo le kapsule po 200 mg klometiazola * Olanzapine has no indication for the treatment of elderly patients with dementia-related psychosis and/ or behavioural disturbances and is also not recommended for prescription in these groups of patients, because of increased risk of death and cerebrovascular events (80). ** Only capsules for 200 mg clomethiazol are available in Slovenia šno so starejši bolniki z demenco, ki so bili zdravljeni z atipičnimi antipsihotiki (olanzapin, risperidon in kvetiapin), imeli zvišano umrljivost v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s placebom, pač pa tudi pogostejše možganskožilne dogodke.21 Raziskave kažejo na učinkovitost benzodiazepinov pri zdravljenju delirija zaradi odtegnitve od alkohola, benzodiazepinov ali hipnotikov, pri deliriju zaradi drugih vzrokov pa le kot dodatno zdravljenje antipsi-hotikom, ko so le-ti neučinkoviti ali povzočajo neželene učinke.1, 18, 23, 35, 36 Priporočajo uporabo predvsem benzodiazepinov s hitrim delovanjem in kratkim razpolovnim časom, npr. lorazepam (lahko peroralno ali parenteralno). Avtorji opozarjajo predvsem na čezmerno sedacijo in depresijo dihanja, ki ju povzročajo benzodiazepini pri nekaterih bolnikih. V tem primeru je mogoče uporabiti antagonist flumazenil.1, 18, 22 Pri starejših bolnikih v literaturi navajajo uporabo nižjih odmerkov benzodiazepinov (Tab. 5).21-23 Glede na patofiziologijo in motnjo v delovanju ho-linergičnega sistema pri deliriju bi možno vlogo pri zdravljenju imeli tudi inhibitorji acetilholinesteraze, kot so rivastigmin, donepezil in galantamin.23 V raziskavi, ki je vključevala bolnike z delirijem ob sočasni demenci zaradi možganskožilne bolezni, so pokazali učinkovitost zdravljenja z rivastigminom v primerjavi s standardnim načinom zdravljenja.37 Prav tako se je rivastigmin izkazal za učinkovitega za zdravljenje bolnikov s hudim in podaljšanim delirijem v akutni fazi po možganski kapi.38 Potrebne pa bi bile nadaljnje s placebom kontrolirane raziskave. Podobno so potrebne tudi nadaljnje randomizirane dvojno slepe raziskave, ki bi nudile več podatkov o izbiri in odmerku zdravila glede na vrsto delirija. Pomembno je bolnike z delirijem klinično spremljati glede simptomov, učinkovitosti zdravljenja in morebitnih neželenih učinkov zdravil. Bolniki z delirijem potrebujejo pregled pri zdravniku specialistu ustrezne specialnosti in večinoma bolnišnično zdravljenje. Posebne oblike delirija Delirium tremens ali alkoholni delirij V splošni populaciji je odvisnost od alkohola pogosta in znaša pri bolnišnično zdravljenih bolnikih od 15-20 %.39 Delirij zaradi odtegnitve od alkohola ali delirium tremens je posebna oblika delirija, ki nastane po zmanjšanju dolgotrajne zlorabe alkohola. Razvije se večinoma v obdobju do 72 ur po odtegnitvi alkohola, lahko pa nastane tudi po 1 tednu. Traja večinoma od 48-78 ur, v posameznih primerih tudi dalj časa.40 Značilna je klinična slika delirija z izrazito tesnobnostjo, nemirom, zaznavnimi motnjami, povišano telesno temperaturo in čezmerno dejavnostjo avtonomnega živčevja, pri nekaterih bolnikih so pridružene presnovne motnje in krči.40, 41 Vendar pa niso pri vseh bolnikih izraženi vsi simptomi, kar predstavlja oviro pri prepoznavanju tovrstnega delirija. Nekateri bolniki s sindromom odvisnosti od alkohola imajo dodatno tudi Wernickovo encefalopatijo zaradi pomanjkanja tiamina (vitamin B1), poleg delirija pa imajo tudi ata-ksijo in oftalmoplegijo.40 Starejše raziskave poročajo 478 Zdrav Vestn 2009; 78 o visoki smrtnosti bolnikov z alkoholnim delirijem;42 v novejših raziskavah ob sodobnem zdravljenju znaša pod 3 %, večinoma zaradi odpovedi srca oz. dihal.43 Raziskave so pokazale, da zdravila s sedativno-hipno-tičnim delovanjem zmanjšajo smrtnost in predvsem skrajšajo čas trajanja delirija ter povzročajo manj ostalih komplikacij v primerjavi z antipsihotiki.Vendar pa med preiskovanimi zdravili niso ugotovili, da bi katerakoli zdravilo s sedativno-hipnotičnim delovanjem imelo prednost pred drugim. Cilj zdravljenja je zmanjšanje agitiranosti in čezmerne dejavnosti avtonomnega živčevja ter vzpostavitev tako imenovanega rahlega spanca, iz katerega je mogoče bolnika z blažjimi dražljaji tudi zbuditi. Poročajo, da je za zdravljenje alkoholnega delirija značilno, da so pogosto potrebni znatno višji odmerki sedativov in hipnotikov kot za zdravljenje delirijev zaradi drugih vzrokov.43 V nekaterih raziskavah poročajo o uporabi večkratnih maksimalnih dnevnih odmerkov za posamezne sedative in hipnotike.39, 43-45V tabeli 4 so navedeni najvišji dovoljeni dnevni odmerki zdravil.21, 22 Različni avtorji navajajo med benzodiazepini najpogostejšo uporabo diazepama, ki ima pri peroralni aplikaciji nekoliko hitrejši začetek delovanja in je mogoče hitreje doseči maksimalni učinek v primerjavi z ostalimi benzodiazepini. V primeru i.v. vnosa vsi benzodiazepini delujejo hitro - v času 15 sekund do nekaj minut, z maksimalnim učinkom od 5-15 minut. Navajajo možno uporabo tudi i.v. infuzij benzodia-zepinov s kratkim razpolovnim časom kot sta mida-zolam in lorazepam, ki omogočajo hitro titririranje odmerka zdravila. Aplikacija v mišico (i.m.) je pri večini benzodiazepinov boleča, z lokalnim draženjem. Izjema je lorazepam, ki se dobro absorbira v mišici ali tudi pod jezikom.43, 46 Poročajo pa tudi o posameznih primerih uporne agitacije kljub uporabi izredno visokih odmerkov benzodiazepinov; v takih primerih navajajo možnost uporabe i.v. infuzije propofola, ker so benzodiazepinski GABA A receptorji zasedeni, dodatno zviševanje odmerkov benzodiazepinov pa razen neželenih učinkov ne vpliva na agitacijo. Propo-fol deluje na drugo vrsto receptorjev, kot so NMDA in glutamatni receptorji, in naj bi tako deloval posredno na agitacijo pri deliriju.47 Posamezne raziskave poročajo tudi o uporabi drugih zdravil s sedativno-hipno-tičnim delovanjem npr. klometiazola,39, 48 uporabljajo ga predvsem v Evropi in tudi pri nas. Samostojno uporabo antipsihotikov za zdravljenje alkoholnega delirija ne priporočajo, navajajo možno uporabo skupaj z benzodiazepini, predvsem zaradi zmanjševanja agitacije, zaznavnih motenj ali motenj mišljenja.43 Od antipsihotikov navajajo možnost uporabe predvsem haloperidola, potrebno pa je upoštevati, da vsi antipsi-hotiki znižujejo prag za nastanek konvulzij.43 Klinične raziskave niso dokazale učinkovitosti antiepileptikov pri zdravljenju alkoholnega delirija.43, 49 Navajajo, da je v primeru nekontrolirane hipertenzije in tahikardije mogoče kot dodatek k benzodiazepinom uporabiti beta-adrenergične antagoniste, vendar ne rutinsko in ne vseh, predvsem ne propranolola, ker pri nekaterih bolnikih sproži halucinacije.39, 43 Za preprečevanje Wernicke-Korsakoffovega sindroma dodatno priporočajo tiamin.43 V Sloveniji za zdravljenje alkoholnega delirija uporabljamo predvsem diazepam in klometiazol. Diazepam in klometiazol imata edina uradno indikacijo za zdravljenje alkoholnega delirija. Pri večini bolnikov daje peroralno zdravljenje zadovoljive rezultate. Pri uporabi klometiazola priporočajo začetni odmerek 400-800 mg (2-4 kapsule) p.o. Če ni zadostnega odgovora na zdravljenje po 1-2 urah, je mogoče dodati odmerek 200-400 mg (1-2 kapsuli). Odmerek je mogoče ponavljati (400 mg oz. 2 kapsuli na 2 uri), dokler ni dosežen zadosten odgovor na zdravljenje oz. do skupno najvišjega dovoljenega dnevnega odmerka 1800-2400 mg (9-12 kapsul), izjemoma pa tudi do 16 kapsul dnevno oz. 3200 mg/dan. Uporabo diazepama priporočajo v odmerkih 10 do 20 mg peroralno vsaki 2 uri do zadostnega odgovora na zdravljenje, vendar do največ 60 mg/dan. Priporočajo poznejše postopno zniževanje odmerkov. V primeru pretirane sedacije bolnika je potrebno zagotoviti stalen nadzor.22, 50 Delirij pri bolnikih v intenzivni enoti Pri kritično bolnih nastane delirij kot posledica akutne motnje v delovanju možganov, saj so bolniki v intenzivnih enotah še posebej izpostavljeni številnim dejavnikom tveganja za pojavljanje delirija.51, 52 Poleg dejavnikov, ki so našteti v Tabelah 1, 2 in 3, naj tukaj posebno poudarimo vpliv analgetikov in sedativov ter odtegnitev spanja v intenzivnih enotah (bolniki v intenzivnih enotah spijo povprečno 2 uri dnevno), kar vpliva na razvoj delirija.9 Po drugi strani pa je v intenzivnih enotah pozornost usmerjena predvsem k motnji v delovanju ostalih organskih sistemov, kot sta srčnožilni in respiratorni. Ne gre pa pozabiti na pogostnost delirija, ki po raziskavah znaša od 20 do 80 % ter pomembno zvišuje obolevnost in smrtnost teh bolnikov.9, 53-56 Pri teh bolnikih je pogostejša hi-poaktivna oblika delirija, ki jo je težje prepoznati kot hiperaktivno obliko.57, 58 V patofiziologiji delirija pri kritično bolnih navajajo kot možen vzrok motnjo v delovanju živčnih sistemov z živčnimi prenašalci, kot sta dopamin in acetilholin, dodatno vlogo pa igrajo sistemski mediatorji vnetja, moten oksidativni metabolizem v možganih ter spremenjeno razmerje velikih nevtralnih aminokislin v plazmi.9, 59, 60 Sklepajo, da spremenjeno razmerje velikih nevtralnih aminokislin v plazmi vodi v zvišan privzem triptofana in fenilalanina v možgane, kar povzroči dvig dopamina in noradrenalina ter tako posledično vpliva na razvoj delirija.60 Poleg ostalih ukrepov pri preprečevanju delirija v intenzivnih enotah je potrebna zadostna kontrola bolečine in hkrati izogibanje čezmernega sedira-nja bolnikov.9, 61 Od zdravil za simptomatsko zdravljenje delirija priporočajo predvsem haloperidol. Poročajo, da dnevni odmerki pri kritično bolnih znašajo od 4-20 mg/dan i.v.9, 62 Glede učinkovitosti atipičnih antipsihotikov so potrebne še dodatne raziska-ve.9 Benzodiazepine ne priporočajo za zdravljenje delirija v intenzivnih enotah, ker ga lahko spro-žijo.63-65 Korošec Jagodič H, Jagodič K, Pregelj P. Obravnava bolnika z delirijem 479 Pooperativni delirij Z naprednimi kirurškimi in anesteziološkimi metodami je mogoče zdraviti bolnike s številnimi pridruženimi boleznimi in bolnike v visoki starosti. Ugotavljajo, da se pooperativni delirij razvije pri 36,8 % kirurških bolnikov.66, 67 Pooperativni delirij se razvije v nekaj urah ali dneh po operativnem posegu.68 Incidenca delirija je različna pri različnih tipih operacij: 47 % po velikih srčnih operacijah,69, 70 10 % po manjših splošnih operacijah, 50 % po ortopedskih operacijah na splošno in do 62 % po operacijah kolka.71 V patofiziologiji pooperativnega delirija opisujejo več hipotez: motnjo v delovanju živčnega sistema s prenašalcem glutaminom, inhibicijo muskarinskih holinergičnih receptorjev, zvišano aktivnost živčnega sistema z dopaminom ali kombinacijo zadnjih dveh mehanizmov.66, 68, 69, 72-74 Razen tega poškodba tkiva med operativnim posegom povzroči nevroendokrino motnjo z dvigom kortizola in citokonov, kar tudi dodatno prispeva k razvoju delirija.74 Glavni dejavniki tveganja za razvoj postoperativnega delirija so visoka starost, splošna anestezija in vrsta operativnega posega (npr. uporaba zunajsrčnega ob-voda pri operacijah na srcu) ter razvoj pooperativne bolečine.69, 74-77 Ravno tako je potrebno upoštevati še ostale splošne dejavnike tveganja, ki so našteti v tabelah 1, 2 in 3.1, 3 5 7 8 Znano je, da postoperativni delirij zvišuje smrtnost in obolevnost bolnikov ter podaljšuje bolnišnično zdravljenje,69, 75, 78 zato je potrebno izvajati ukrepe za preprečevanje nastanka tovrstnega deliri-ja. Tako ustrezna priprava bolnikov in optimizacija kliničnega stanja pred operacijo zmanjšuje možnost nastanka delirija.74 Za preprečevanje postoperativnega delirija je pomembna tudi ustrezna kontrola poopera-tivne bolečine74, 75, 79 ter krvnega sladkorja.75 Za simpto-matsko zdravljenje v primeru hude agitacije bolnikov navajajo možnost uporabe predvsem haloperidola,9, 25 ki ga je mogoče dajati i.v. ali i.m., možnost uporabe benzodiazepinov pa navajajo pri zdravljenju delirija zaradi odtegnitve od alkohola.72, 76 Zaključki Delirij je pogost vzrok nemirnega vedenja pri bolnikih z različnimi boleznimi ter pomembno prispeva k višji obolevnosti in smrtnosti. Delirij ostaja pogosto neprepoznan in nezdravljen. Pomembno je predvsem preprečevati nastanek delirija, če pa ta nastane, je smiselno odpraviti vzroke za nastanek. Možno je tudi simptomatsko zdravljenje delirija z uporabo antip-sihotikov. V Sloveniji nimamo sodobnih smernic za obravnavo bolnikov z delirijem, ki bi pripomogle k izboljšanju obravnave teh bolnikov. Izdelane pa so klinične poti za zdravljenje nekaterih oblik delirija. Literatura 1. Brown TM, Boyle MF. Delirium. BMJ 2002; 325: 644-7. 2. Pae CU, Marks DM, Han C, Patkar AA, Masand P. Delirium: where do we stand? Curr Psychiatry Rep 2008; 10 (3): 240-8. 3. Gogol M. Delirium in the elderly. Z Gerontol Geriatr 2008; 41 (6): 431-9. 4. O'Malley G, Leonard M, Meagher D, O'Keeffe ST. The delirium experience: A review. Journal of Psychosomatic Research 2008; 65: 223-8. 5. Maldonado JR. Delirium in the acute care setting: Characteristics, diagnosis and treatment. Crit Care Clin 2008; 24 (4): 657-722. 6. Gupta N, de Jonghe J, Schieveld J, Leonard M, Meagher D. Delirium phenomenology: What can we learn from the symptoms of delirium? Journal of Psychosomatic Research 2008; 65: 215-22. 7. Burns A, Gallagley A, Byrne J. Delirium. J Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 362-7. 8. Kirshner HS. Delirium: A Focused Review. Current Neurology and Neuroscience Reports 2007; 7: 479-82. 9. Girard T, Pandharipande PP, Ely EW. Delirium in the intensive care unit. Crit Care 2008; 12 (3): S3. 10. Marcantonio ER, Rudolph JL, Culley D, Crosby G, Alsop D, Inouye SK. Serum biomarkers for delirium. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2006; 61: 1281-6. 11. Hshieh TT, Fong TG, Marcantonio ER, Inouye SK. Cholinergic deficiency hypothesis in delirium: a synthesis of current evidence. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2008; 63: 764-72. 12. Alagiakrishnan K, Wiens CA. An approach to drug induced delirim in the elderly. Postgrad Med J 2004; 80: 388-93. 13. Soiza RL, Sharma V, Ferguson K, Shenkin SD, Seymur DG, MacLullich AMJ. Neuroimaging studies of delirium: A systematic reviw. Journal of Psychosomatic Research 2008; 65: 239-48. 14. Cutting J. The phenomenology of acute organic psychosis: comparison with acute schizophrenia. Br J Psychiatry 1987; 151: 324-32. 15. Laurila JV, Pitkala KH, Strandberg TE, Tilvis RS. Detection and documentation of dementia and delirium in acute geriatric wards. Gen Hosp Psych 2004; 26: 31-5. 16. McKeith I, Mintzer J, Aarsland D, Burn D, Chiu H, Cohen-Mansfield J, Dickson D, et all. Dementia with Lewy bodies. Lancet Neurology 2004; 3: 19-28. 17. Fick D, Agostini JV, Inouye SK. Delirium superimposed on dementia: a systematic review. JAGS 2002; 50: 1723-32. 18. Attard A, Ranjith G, Taylor D. Delirium and its treatment. CNS Drugs 2008; 22 (8): 631-44. 19. Miller MO. Evaluation and management of delirium in hospitalized older patients. Am Fam Physician 2008; 78 (11): 1265-70. 20. Rahn A. Delirium-management in the hospital: diagnosis and treatment. Z Gerontol Geriatr 2008; 41 (6): 440-6. 21. Stahl SM. Essential Psychopharmacology. The Prescriber's Guide. 2nd ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2006. 22. Kores Plesničar B. Osnove psihofarmakologije. Maribor: Medicinska fakulteta; 2007. 23. Bourne RS, Tahir TA, Borthwick M, Sampson EL. Drug treatment of delirium: Past, present and future. Journal of Psychosomatic Research 2008; 65: 273-82. 24. Tropea J, Slee J, Holmes AC, Gorelik A, Brand CA. Use of antip-sychotic medications for the management of delirium: an audit of current practise in the acute care setting. Int Psychogeriatr 2009; 21 (1): 172-9. 25. Lonergan E, Britton AM, Luxenberg J, Wyller T. Antipsychotics for delirium. Cochrane Database Syst Rev 2007; 18: CD005594. 26. Hu H, Deng W, Yang H, Liu Y. Olanzapine and haloperidol for senile delirium: a randomized controlled observation. Chin J Clin Rehab 2006; 10: 188-90. 27. Skrobik YK, Bergeron N, Dumont M, Gottfried SB. Olanzapine vs halopderidol: treating delirium in a critical care setting. Intensive Care Med 2004; 30: 444-9. 28. Schwartz TL, Masand PS. Treatment of delirium with quetiapine. Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2000; 2: 10-2. 29. Kim KY, Bader GM, Kotlyar V, Gropper D. Treatment of delirium in older adults with quetiapine. J Geriatr Psychiatry Neurol 2003; 16: 29-31. 30. Sasaki Y, Matsuyama T, Inoue S, Sunami T, Inoue T, Denda K, Koyama T. A prospective, open-label, flexible-dose study of quetiapine in the treatment of delirium. J Clin Psychiatry 2003, 64: 1316-21. 31. Mittal D, Jimerson NA, Neely EP, Johnson WD, Kennedy RE, Torres RA, Nasrallah HA. Risperidone in the treatment of delirium: results from a prospective open-label trial. J Clin Psychiatry 2004; 65: 662-7. 480 Zdrav Vestn 2009; 78 32. Boettger S, Breitbart W. Atypical antipsychotics in the management of delirium: a review of the empirical literature. Palliat Support Care 2005; 3 (3): 227-37. 33. Darovec J, Kogoj A, Muršec M, Denilišič M, Pišljar M, Troha Jurekovič D, Velikonja I. Nemir pri bolnikih z demenco. Smernice za zdravljenje. Ljubljana: Slovenske psihiatrične publikacije; 2002. 34. Breitbart W, Tremblay A, Gibson C. An open trial of olanzapine for the treatment of delirium in hospitalized cancer patients. Psychosomatics 2002; 43: 175-82. 35. Michaud L, Bula C, Berney A, Camus V, Voellinger R, Stiefel F, Burnand B. Delirium: guidelines for general hospitals. J Psycho-som Res 2007; 62: 371-83. 36. Lonergan E, Luxenberg J, Areosa Sastre A, Wyller T.Benzodiazepines for delirium. Cochrane Database Syst Rev 2009; 21: CD006379. 37. Moretti R, Torre P, Antonello RM, Cattaruzza T, Cazzato G. Cholin-esteraze inhibition as a possible theory for delirium in vascular dementia: a controlled, open 24-month study of 246 patients. Am J Alzheimers Dis Other Dement 2004; 19: 333-9. 38. Oldenbeuving AW, de Kort PLM, Jansen BPW, Kappele LJ, Roks G. A pilot study of rivastigmine in the treatment of delirium after stroke: A safe alternative. BMC Neurol 2008; 8: 34. 39. Mayo-Smith MF, Beecher LH, Fischer TL, Gorelick DA, Guillaume JL, Hill A, Jara G, et all; for the Working Group on the Management of Alcohol Withdrawal Delirium, Practice Guidelines Committee, American Society of Addiction Medicine. Management of alcohol withdrawal delirium. Arch Intern Med 2004; 164:1405-12. 40. McKeon A, Frye MA, Delanty N. The alcohol withdrawal syndrome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2008; 79: 854-62. 41. Maciel C, Kerr-Correa F. Psychiatric complications of alcoholism: alcohol withdrawal syndrome and other psychiatric disorders. Rev Bras Psiquiatr 2004; 26 (1): 47-50. 42. Ferguson JA, Suelzer CJ, Eckert GJ, Zhou XH, Dittus RS. Risk factors for delirium tremens development. J Gen Intern Med 1996; 11: 410-14. 43. Alcohol withdrawal syndrome: how to predict, prevent, diagnose and treat it. Prescrire Int 2007; 16: 24-31. 44. Hack JB, Hoffmann RS, Nelson LS. Resistant alcohol withdrawal. Does an unexpectedly large sedative requirement identify these patients early? J Med Toxicol 2006; 2: 55-60. 45. Gold JA, Rimal B, Nolan A, Nelson LS. A strategy of escalating doses of benzodiazepines and phenobarbital administration reduces the need for mechanical ventilation in delirium tremens. Crit Care Med 2007; 35: 724-30. 46. DeBellis R, Smith BS, Choi S, Malloy M. Management of delirium tremens. J Intensive Care Med 2005; 20 (3): 164-73. 47. Coomes, TR, Smith SW. Successful use of propofol in refractory delirium tremens. Ann Emerg Med 1997; 30: 825-8. 48. Leentjens AF, Diefenbacher A. A survey of delirium guidelines in Europe. J Psychosom Res 2006; 61: 123-8. 49. Prince V, Turpin KR. Treatment of alcohol withdrawal syndrome with carbamazepine, gabapentin, and nitrous oxide. Am J Health Syst Pharm 2008; 65: 1039-47. 50. Rebolj K. Psihiatrični vademekum. Begunje: Psihiatrična bolnišnica; 2002. 51. Meyer NJ, Hall JB. Bench-to-bedside review: Brain dysfunction in critically ill patients - the intensive care unit and beyond. Crit Care 2006; 10 (4): 223. 52. Chevrolet JC, Jolliet P. Clinical review: Agitation and delirium in the critically ill-significance and management. Crit Care 2007; 11 (3): 214. 53. Ely EW, Shintany A, Truman B, Speroff T, Gordon SM, Harell FE Jr., Inouye SK, et all. Delirium as a predictor of mortality in mechanically ventilated patients in the intensive care unit. JAMA 2004; 291: 1753-62. 54. Dubois MJ, Bergeron N, Dumont M, Dial S, Skrobik Y. Delirium in an intensive care unit: a study of risk factors. Intensive Care Med 2001; 27: 1297-304. 55. McNicoll L, Pisani MA, Zhang Y, Ely EW, Siegel MD, Inouye SK. Delirium in the intensive care unit: occurence and clinical course in older patients. J Am Geriatr Soc 2003; 51: 591-8. 56. Pandharipande P, Cotton BA, Shintani A, Thompson J, Pun BT; Morris JA, Dittus R, et all. Prevalence and risk factors for development of delirium in surgical and trauma ICU patients. J Trauma 2008; 65 (1): 34-41. _ 57. Ely EW, Stehpens RK, Jackson JC, Thomas JW, Truman B, Gordon S, Dittus RS, et all. Current opinions regarding the importance, diagnosis, and management of delirium in the intensive care unit: a survey of 912 healthcareprofessionals. Crit Care Med 2004; 32: 106-12. 58. Peterson JF, Pun BT, Dittus, RS, Thomason JW, Jackson JC, Shintani AK, Ely EW. Delirium and its motoric subtypes: a study of 614 critically ill patients. J Am Geriatr Soc 2006; 54: 479-84. 59. Gunther ML, Morandi A, Ely EW. Pathophysiology of delirium in the intensive care unit. Crit Care Clin 2008; 24: 45-65. 60. Van Der Mast RC. Pathophysiology of delirium. J Geriatr Psychiatry Neurol 1998; 11: 138-45. 61. Pisani MA, Araujo KLB, Van Ness PH, Zhang Y, Ely EW, Inouye SK. A research algorithm to improve detection of delirium in the intensive care unit. Crit Care 2006; 10 (4): R 121. 62. Jacobi J, Fraser GL, Coursin DB, Riker RR, Fontaine D, Wittbrodt ET, Chalfin DB, et all. Clinical practice guideliness for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult. Crit Care Med 2002; 30: 119-41. 63. Ouimet S, Kavanagh BP, Gottfried SB, Skrobik Y. Incidence, risk factors and cosequences of ICU delirium. Intensive Care Med 2007; 33: 66-73. 64. Pandharipande P, Shintani A, Peterson J, Pun BT, Wilkinson GR, Dittus, RS, Bernard GR, et all. Lorazepam is an independent risk factor for transitioning to delirium in the intensive care unit patients. Anesthesiology 2006; 104: 21-6. 65. Marcantonio ER, Juarez G, Goldman L, Mangione CM, Ludwig LE, Lind L, Katz N, et all. The relationship of postoperative delirium with psychoactive medications. JAMA 1994; 272. 1518-22. 66. Bryso GL, Wyand A. Evidence-based clinical update: general anesthesia and the risk of delirium and postoperative cognitive dysfunction. Can J Anesth 2006; 53: 669-77. 67. Rasmussen L. Postoperative cognitive decline : the extent of the problem. Acta Anaesthesiol Belgica 1999; 50: 199-204. 68. Silverstein JH, Timberger M, Reich DL, Uysal S. Central nervous system dysfunction after noncardiac surgery and anesthesia in the elderly. Anesthesiology 2007; 106: 622-8. 69. Practico C, Quattrone D, Lucanto T, Amato A, Penna O, Roscitano C, Fodale V. Drugs of anesthesia acting on central cholinergic system may cause post-operative cognitive dysfunction and delirium. Med Hypotheses 2005; 65: 972-82. 70. Silbert BS, Scott DA, Evered LA, Lewis MS, Kalpokas M, Maruff P, Myles PS, et all. A comparison of the effect of high- and low-dose fentanyl on the incidence of postoperative cognitive dysfunction after coronary artery bypass surgerry in the elderly. Anesthesiology 2006: 104: 1137-45. 71. Papaioannou A, Fraidakis O, Michaloudis D, Balalis C, Askito-poulou H. The impact of the type of anaesthesia on cognitive status and delirium during the first postoperative days in elderly patients. Eur J Anaesthesiol 2005; 22: 492-9. 72. Mackensen GB, Geld AW. Postoperative cognitive deficits: more questions than answers. Euro J Anaesthesiol 2004; 21: 85-8. 73. Anwer HM, Swelem SE, EL-Sheshai A, Mustafa AA. Postoperative cognitive dysfunction in adult and elderly patients. Middle East J Anesth 2006; 18: 1123-38. 74. Bekker AY, Weeks EJ. Cognitive function after anaesthesia in the elderly. Best Pract Res Clin Anaesthesiol 2003; 17:259-72. 75. Oh YS, Kim DW, Chun HJ, Yi HJ. Incidence and risk factors of acute postoperative delirium in geriatric neurosurgical patients. J Korean Neurosurg Soc 2008; 43: 143-8. 76. Barbosa FT, da Cunha RM, Leme ALC, Pinto T. Postoperative delirium in the elderly. Rev Bras Anestesiol 2008; 58 (6): 668-70. 77. Morimoto Y, Yoshimura M, Utada K, Setoyama K, Matsumoto M, Sakabe T. Prediction of postoperative delirium after abdominal surgery in the elderly. J Anesth 2009; 23 (1): 51-6. 78. Koster S, Oosterveld FG, Hensens AG, Wijma A, van der Palen J. Delirium after cardiac surgery and predictive validity of a risk checklist. Ann Thorac Surg 2008; 86 (6): 1883-7. 79. Lynch EP, Lazor MA, Gellis JE, Orav J, Goldman L, Marcantonio ER. The impact of postoperative pain on the development of postoperative delirium. Anesth Analg 1998; 86: 781-5. 80. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Zyprexa Velotab 10 mg oro-disperzibilne tablete. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom v Sloveniji: Eli Lilly farmacevtska družba d.o.o. Prispelo 2009-07-22, sprejeto 2009-08-25