267 Slov Pediatr 2015; 22: 266-282 Pregledni članek / Review article ZDRA VLJENJE KONČNE LEDVIČNE ODPOVEDI ZARADI PRIROJENIH IN DEDNIH BOLEZNI SEČIL TREATMENT OF END STAGE RENAL DISEASE DUE TO HEREDITARY AND GENETIC KIDNEY DISEASES N. Battelino Klinični oddelek za otroško nefrologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Lju- bljana, Ljubljana, Slovenija IZVLEČEK Kronična ledvična bolezen (KLB) je pomemben zdravstveni problem otrok in mladostnikov, čeprav je pri otrocih izrazito manj pogosta in so vzroki drugačni kot pri odraslih. V naravi KLB je, da ledvična okvara vse življenje napreduje, pogosto do končne ledvične odpovedi (KLO). Način in hitrost napredovanja sta odvisna od vzroka KLB, torej od osnovne bolezni. Najpogostejši vzroki KLO pri otrocih so prirojene ano- malije sečil, sledijo fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS), ciliopatije, kronični glomerulonefritisi, hemolitično uremični sindrom (HUS), nefritis v sklopu sistemskega eritematoznega lupusa (SLE), cistino- za in primarna hiperoksalurija (1). Zelo pogosto imajo vzroki KLB in KLO pri otrocih genetsko osnovo. Pri otrocih je presaditev ledvice metoda izbire nadomestnega zdravljenja KLO. Žal se nekatere bolezni, ki so privedle do KLO, ponovijo tudi v presadku, kar je pri otrocih pogosteje kot pri odraslih. Razumevanje patofiziologije številnih ledvičnih bolezni se je v zadnjih letih pomembno izboljšalo, zato se je izboljšala tudi obravnava otrok s KLO, tako pred presaditvijo ledvice kot tudi po njej. Čeprav je obravnava ponovitev nekaterih bolezni v presadku še vedno velik izziv, nova védenja o etiopatogenezi dajejo upanje in možnost za razvoj novih pristopov k zdravljenju ter omogočajo posameznemu otroku prilagojeno obravnavo pred presaditvijo ledvice in po njej. Ključne besede: končna ledvična odpoved, otroci, dedne bolezni, dializa, presaditev. ABSTRACT Chronic kidney disease (CKD) is an important health problem in children and adolescents, although it is much less frequent than in adults and the causes in children differ from those in the adult population. CKD can further progress to end-stage renal disease (ESRD), the rate of progress depending on the primary cause of CKD. The most common causes of ESRD in children are congenital anomalies of the kidney and urinary 268 Slov Pediatr 2015; 22 tract (CAKUT), followed by focal segmental glomerulosclerosis (FSGS), ciliopathies, chronic glomerulo- nephritides, haemolytic uraemic syndrome (HUS), nephritis in systemic lupus erythematosus, cystinosis, and primary hyperoxaluria (1). The majority of causes of CKD and ESRD in children are genetic diseases. Renal transplantation is the optimal form of renal replacement therapy (RRT) in children. Unfortunately, the primary disease can recur in the renal graft, this being observed more frequently in children than in adults. New insights into the pathophysiology of most kidney diseases have dramatically improved in the past few years. These improvements give hope and offer possibilities for the development of novel treatment strategies and support a more individualized approach to the affected child before and after transplantation. Key words: End-stage renal disease, children, hereditary diseases, dialysis, transplantation. UVOD Kronična ledvična bolezen (KLB) je pomemben zdravstveni problem otrok in mladostnikov, čeprav je pri otrocih izrazito manj pogosta kot pri odraslih. KLB je resna bolezen s številnimi zapleti. Najpogo- stejši so povečano tveganje za razvoj srčno-žilnih bolezni (SŽB), povišan krvni tlak, slabokrvnost, proteinurija, motnje presnove mineralov in kosti, metabolna acidoza, izgubljanje elektrolitov (natri- urija) in hiperkalemija, pri otrocih pa tudi specifični zapleti, npr. zaostanek v rasti in psihosocialne te- žave. Zato je dobro razumevanje etiologije KLB in končne ledvične odpovedi (KLO) pri otrocih še po- sebej pomembno. Tako lahko otroke s KLB pravo- časno odkrijemo in z ustreznim ukrepanjem zavre- mo napredovanje KLB v KLO, preprečimo pojav zapletov KLB ter otrokom in njihovim družinam ustrezno svetujemo. Ob tem nam pri diagnostici- ranju, opredelitvi, razvrščanju in zgodnjem odkri- vanju KLB pomaga vrsta kliničnih smernic (2). V zadnjem desetletju smo priča vse številnejšim razi- skavam glede ugotavljanja povezanosti med genet- skimi motnjami in KLB, zato se z veliko naglico spreminja tudi védenje o posameznih vzrokih KLB. Ob vedno boljšem razumevanju etiopatogeneze po- staja skupina prirojenih bolezni vse bolj obsežna, neizbežno pa je tudi dejstvo, da se bodo zato po- stopno spremenile tudi razvrstitve posameznih sku- pin bolezni, predvsem na račun zmanjšanja skupine »idiopatskih«. VZROKI KRONIČNE LEDVIČNE BO- LEZNI O KLB govorimo pri strukturni ali funkcijski okvari ledvic, ki traja več kot tri mesece, in sicer ne glede na vzrok (3). Vzroki KLB se pri otrocih razlikujejo od vzrokov KLB pri odraslih. Po svetu podatke o vzrokih zbi- rajo v različnih registrih. Ker le-ti zajemajo podatke različnih geografskih predelov sveta, razvrščanje diagnoz v posamezne skupine osnovne ledvične bo- lezni ni enotno in se študije med seboj razlikujejo tudi po vključitvenih kriterijih glede glomerulne fil- tracije. Podatki med posameznimi registri se nekoli- ko razlikujejo. Kljub razlikam pa podatki vseh regi- strov potrjujejo, da so najpogostejši razlog KLB pri otrocih prirojene anomalije sečil (angl. congenital anomalies of the kidney and urinary tract, CAKUT) in so vzrok KLB v kar 50−60 %. To velja predvsem za otroke v starostni skupini 0−5 let. Znano je, da se vzroki KLB s starostjo otrok spreminjajo in tako se v adolescenci poveča pogostost glomerulonefri- tisov. Sladkorna bolezen je v otroštvu nepomemben vzrok KLO, saj od nastopa sladkorne bolezni (tipa 1) do pojava KLO zaradi diabetične nefropatije mine vsaj 15 let (4). Čeprav se obravnava otrok s KLB zaradi različnih vzrokov nastanka razlikuje od obravnave odraslih bolnikov, lahko tudi pri otrocih praviloma upoštevamo smernice K/DOQI in KDI- GO za zgodnje prepoznavanje in zdravljenje dejav- nikov tveganja za razvoj KLB višjih stopenj (3). 269 Slov Pediatr 2015; 22 V Tabeli 1 navajamo etiološke podatke ločeno za KLB in za KLO. Za vsako skupino prikazujemo pri- merjavo med evropskim centrom, večjim neevrop- skim centrom in Slovenijo. V skupini vzrokov KLO je Slovenija zastopana v podatkih registra ESPN/ ERA-EDTA, v katerega redno prispevamo obširne podatke naših otrok s KLO. Neposredna primerjava absolutnega števila primerov zaradi različne staro- stne opredelitve opazovane populacije ni možna. Dejstvo, da število primerov v nekaterih raziskavah odraža razširjenost, v drugih pa pojavnost, ne bi smelo vplivati na rezultate, podane v deležih (tj. od- stotkih), če se seveda pogostost posameznih etiolo- ških vzrokov KLB v času opazovanja ne spreminja. Za primerjavo naj navedemo, da sta glavna vzroka KLO v odrasli dobi sladkorna bolezen in hipertenzi- ja, sledijo glomerulonefritisi in policistične bolezni Tabela 1. Primerjava vzrokov KLB in KLO pri otrocih (prirejeno po (6)). Table 1. Comparison of causes of CKD and ESRD in children (adapted from (6)). Vzrok KLB Vzrok KLO Izvor (referenca) NAPRTCS (7) Belgija (8) Slovenija (9) ANZDATA (10) UK-RR (11) ESPN/ERA-EDTA (6) Definicija KLB (GFR<75) KLB (GFR<60) KLB (GFR<90) KLO KLO KLO Starost (leta) 0−20 0−19 0−19 0−19 0-15 0-15 Leto registracije 1994−2007 2001−2005 2008 2003−2008 2004-2008 2008 Incidenca/prevalenca 7037 (P) 143 (I) 104 (P) 369 (I) 387 (I) 499 (I) Etiologija CAKUT 3361 (48 %) 84 (59 %) 62 (60 %) 127 (34 %) 184 (45%) 182 (36%) GN 993 (14 %) 10 (7 %) 17 (16 %) 108 (29 %) 78 (19%) 76 (15%) HUS 141 (2 %) 9 (6 %) 2 9 (2 %) 29 (6%) dedna nefropatija 717 (10 %) 27 (19 %) 2 (Alport) 112 (22%) kongenitalni NS 75 5 7 15 (4%) metabolna bolezen 5 18 (4%) 17 cistinoza 104 2 2 4 cistični ledvici 368 (5 %) 13 (9 %) 10 (10 %) 25 (7 %) 49 (12%) 59 (12%) ishemija ledvic 158 (2 %) 3 (2 %) 5 (7 %) 8 (2 %) 11 (2%) drugo 1485 (21 %) 10 (7 %) 1 65 (18 %) 19 (4%) 52 (10%) neznano 182 (3 %) 2 16 (4 %) 24 (6%) 37 (7%) Legenda: KLB − kronična ledvična bolezen; KLO − končna ledvična odpoved; NAPRTCS − North Americain Pediatric Renal Trials and Collaborative Study; ANZDATA − Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry; UK-RR − UK Renal Registry; ESPN/ERA-EDTA − European Registry for Children on Renal Replacement Therapy; GFR − glomerulna filtracija v ml/min/1,72 m 2 ; CAKUT − Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract; GN − glomerulonefritis; HUS − hemolitično uremični sindrom; NS − nefrotski sindrom; I – incidenca; P – prevalenca. Legend: KLB: chronic kidney disease; KLO: end stage renal disease; NAPRTCS North American Pediatric Renal Trials and Col- laborative Study; ANZDATA: Australia and New Zealand Dialysis and Transplant Registry; UK-RR: UK Renal Registry; ESPN/ERA- EDTA: European Registry for Children on Renal Replacement Therapy; GFR: glomerular filtration rate in ml/min/1.72 m 2 ; CAKUT: Congenital Anomalies of the Kidney and Urinary Tract; GN: glomerulonephritis; HUS: haemolytic uraemic syndrome; NS: nephrotic syndrome; I: incidence; P: prevalence 270 Slov Pediatr 2015; 22 ledvic, medtem ko je pri manj kot 5 % odraslih dia- liznih bolnikov KLO posledica prirojene anomalije sečil (5). KONČNA LEDVIČNA ODPOVED V naravi KLB je, da ledvična okvara vse življenje napreduje, pogosto do KLO. Način in hitrost na- predovanja sta odvisna od vzroka KLB, torej od osnovne bolezni. Pri odraslih bolnikih sta ne gle- de na vzrok KLB pomembna dejavnika tveganja za hitrejše zmanjševanje ledvične funkcije proteinuri- ja in hipertenzija, podobno pa kažejo tudi rezultati raziskav pri otrocih (12). Najpogostejši vzrok KLO pri otrocih so prirojene anomalije sečil (30 %), na drugem mestu pa je FSGS (15 %). Sledijo polici- stične bolezni, ki jih uvrščamo v skupino ciliopatij, kronični glomerulonefritisi, hemolitično uremični sindrom (HUS), kongenitalni nefrotski sindrom in nefritis v sklopu sistemskega eritematoznega lupu- sa (SLE), vsak s po 3 %. Cistinoza je vzrok KLO v 1,5 %, primarna hiperoksalurija pa v približno 0,5 % (1). Če torej govorimo o vzrokih KLB in KLO pri otrocih, ne moremo mimo dejstva, da so v veliki večini vzrok prirojene bolezni z genetsko osnovo, le v 20−30 % pa so vzročne bolezni idio- patske oz. je vzrok KLB in KLO zunanji in ga je moč prepoznati. Ti podatki veljajo za razviti svet, medtem ko so v deželah v razvoju zunanji vzroki KLB oz. KLO zastopani v bistveno večjem deležu kot v razvitih državah. V nadaljevanju predstavlja- mo nekaj značilnosti posameznih skupin osnovnih ledvičnih bolezni, ki pripeljejo do KLO in so posle- dica prirojenih okvar. Prirojeni vzroki KLO Zaradi napake v genetskem zapisu (mutacije), ki ga otrok bodisi podeduje ali se pojavi na novo, je razvoj sečil lahko moten na različnih stopnjah. Gle- de na mesto mutacije na genetskem zapisu se lahko izrazi na različnih strukturah funkcijske enote led- vic (nefrona) ali drugih delov sečil. Pri tem mora- mo poudariti, da so dedne bolezni vedno prirojene, prirojene bolezni pa niso nujno dedne. Mutacija se namreč lahko pojavi prvič, torej je v prejšnji gene- raciji ni. Prirojene anomalije sečil (CAKUT) kot najpogo- stejši razlog KLB in KLO v otroštvu so posledica motnje v embrionalnem razvoju, ki se začne v 5. tednu nosečnosti. Nanj vplivajo genetski in zunanji dejavniki ter obstrukcija sečil v času razvoja. Po- leg izoliranih oblik CAKUT opisujejo več kot 500 sindromskih oblik z ledvično prizadetostjo v sklo- pu prizadetosti več organov. Ker pri približno 10 % bolnikov s CAKUT ugotavljamo pozitivno družin- sko anamnezo, upravičeno domnevamo, da so v ozadju genetske motnje (13). Naravni potek KLB zaradi prirojenih anomalij sečil je izredno heterogen (14). Izkazalo se je, da so pri otrocih z GFR <70 ml/ min/1,73 m 2 kritična tri obdobja rasti in razvoja, ko lahko pričakujemo pojav KLO: takoj po rojstvu (če sta ledvici nepovratno hudo okvarjeni), v starosti 2−4 leta (po obdobju prehodnega izboljšanja GFR) in v puberteti (15). Za otroke z boljšo GFR, ki jih je mnogo več, navedeno ne velja. V skladu z naravnim potekom ledvične prizadetosti časovni potek pojav- nosti KLO v otroštvu (0−19 let) sledi dvofaznemu vzorcu z dvema vrhoma in najnižjo vrednostjo v starosti 5−9 let. Po 19. letu se začne pojavnost KLO zaradi prirojenih anomalij sečil zmanjševati (15, 16). Naslednja skupina prirojenih bolezni ledvic, ki pri- peljejo do KLO, so glomerulopatije. Drugi naj- pogostejši razlog KLO v prvih dveh desetletjih ži- vljenja je na steroide neodzivni nefrotski sindrom (SRNS) (7). Najpogostejša histološka slika SRNS je FSGS, ki je ena najbolj neobvladljivih bolezni v nefrologiji, njena etiologija in patogeneza pa sta že desetletja prava uganka. Z odkritjem več kot 27 recesivnih ali dominantnih genov, ki v primeru mu- tacij povzročijo SRNS, se je v zadnjem času odprl podrobnejši vpogled v patogenezo FSGS. Odkritje monogenskih vzrokov SRNS potrjuje, da imajo ključno vlogo v patogenezi SRNS podociti z glome- 271 Slov Pediatr 2015; 22 rulno slit-diafragmo (SD) (17). Genske mutacije so lahko vzrok okvare drugih sestavin glomerulne ba- zalne membrane, npr. kolagena tipa IV pri Alporto- vem sindromu (18). V skupino genetsko pogojenih glomerulopatij uvrščamo tudi tiste, ki so posledica genetsko pogojenih okvar imunskega sistema (C3- -glomerulopatija, atipični HUS (aHUS), IgA-nefro- patija) (18−20). Kdaj bo nastopila KLO, je seveda odvisno od bolezni oziroma vzroka bolezni, torej od tipa prirojene mutacije. Pri genetskih okvarah, ki povzročijo kongenitalni nefrotski sindrom, KLB in KLO nastopita že v zgodnjem otroštvu, medtem ko so C3-glomerulonefritisi, bolezen gostih mem- branskih depozitov, IgA-nefropatija in Alportov sindrom vzrok KLO šele v adolescenci ali zgodnji odrasli dobi (19). Ciliopatije so skupina genetskih bolezni, ki so po- sledica prirojenih okvar cilij, tj. migetalkam podob- nih organelov, prisotnih na apikalnih celicah števil- nih tkiv in organov, najdemo pa jih tudi v ledvicah. Igrajo pomembno vlogo v razvoju in vzdrževanju homeostaze v tkivih, v ledvicah pa okvara cilij pov- zroči nastanek cist (21). Ledvične cistične bolezni so med najpogostejšimi genetskimi boleznimi led- vic pri človeku, a so kot skupina bolezni izredno heterogene in lahko sestavni del mnogih sindromov. Avtosomno dominantno dedna policistična bolezen ledvic (angl. autosomal dominant polycistic kidney disease, ADPKD) je pri odraslih najpogostejša de- dna bolezen ledvic, ki privede do KLO. Nefronofti- za, avtosomno recesivno dedna bolezen ledvic, je med najpogostejšimi dednimi vzroki KLO pri otro- cih, do KLO pa pride že v zgodnji adolescenci (22). Pri otrocih z ARPKD lahko KLO nastopi že v zgo- dnjem otroštvu. Nekoliko redkejša dedna vzroka KLO v otroški dobi sta cistinoza (1,5 % vseh vzrokov) in primar- na hiperoksalurija (0,5 % vseh vzrokov), ki ju na- tančneje opisujemo v nadaljevanju. Izjemno redke dedne bolezni, ki lahko že v zgo- dnjem otroštvu pripeljejo do hudih zapletov s KLB in kasneje KLO, so tubulopatije (Liddlov sindrom, Bartterjev sindrom, Gitelmanov sindrom, Gordo- nov sindrom in drugi). V zadnjih dveh desetletjih je izjemen napredek na področju molekularnega di- agnosticiranja razjasnil strukturo, funkcijo in vpliv mutacij na marsikatere specializirane kanalčke in prenašalce (23) ter s tem omogočil boljše razume- vanje normalnega delovanja ledvičnih tubulov in razširil diagnostične možnosti. KRONIČNO NADOMESTNO ZDRA- VLJENJE Otroci s KLO potrebujejo kronično nadomestno zdravljenje. Med načine nadomestnega zdravlje- nja uvrščamo hemodializo, peritonealno dializo in presaditev ledvice. Glede preživetja in kakovosti življenja je najboljši način zdravljenja bolnikov s KLO presaditev ledvice, kar še posebej velja za otroke. Večina bolnikov pred presaditvijo ledvice potrebuje dializno zdravljenje. Presaditev lahko opravimo že pred dializnim zdravljenjem (preemp- tivno). Lahko se zgodi, da je dializno zdravljenje po presaditvi potrebno ponovno, npr. pri odpovedi presadka. Pomembno je, da pri vsakem bolniku iz- beremo njemu ustrezen način zdravljenja. Priprava otroka in družine na kronično nadomestno zdravljenje poteka enako ne glede na vzrok KLB in KLO. Otroku in staršem natančno predstavimo načine nadomestnega zdravljenja, nato pa se skupaj odločimo za najbolj ustreznega. Pri tem moramo upoštevati želje bolnika in staršev, seveda ob upo- števanju morebitnih omejitev, povezanih z naravo bolezni. V zadnjih desetletjih smo priča pomembnim izbolj- šavam na področju otroške dialize in presaditev. Pri novorojenčkih in dojenčkih ter otrocih v starosti 0−5 let je najpogostejši način zdravljenja perito- nealna dializa, predvsem zaradi tehničnih težav pri izvedbi hemodialize v tej starostni skupini zaradi težav z žilnimi pristopi. Prednost peritonealne di- alize je tudi, da jo lahko izvajajo starši doma in so tako ves čas ob otroku. Za hemodializo se tudi pri 272 Slov Pediatr 2015; 22 majhnih otrocih odločimo pri primarni hiperoksa- luriji (ker je očistek oksalata s peritonealno dializo premajhen) in ob kontraindikaciji za peritonealno dializo (omfalokela, gastroshiza, diafragmalna her- nija, zarastline v trebušni votlini po operativnem zdravljenju in ekstrofija mehurja). Hemodializa pri otrocih v starostni skupini 0−5 let ima tudi druge omejitve. Poleg tehničnih težav z žilnimi pristopi obstaja tudi večja verjetnost okužbe centralnih diali- znih katetrov, zaradi manjšega znotrajžilnega volu- mna pa med dializnim postopkom težje vzdržujemo stabilno hemodinamsko stanje in pogosteje pride do hipotenzije. Dolgoročno pomembni zapleti so tudi zožitve centralnih ven (24−27). Pri starejših otro- cih je najpogostejša oblika dializnega zdravljenja hemodializa. Čeprav je presaditev ledvice najboljši način zdravljenja KLO, v večini centrov skušajo s presaditvijo počakati, dokler otrok ne doseže pribli- žno 10 kg telesne teže (28). Srednjeročno preživetje otroka, ki potrebuje kronično nadomestno zdravlje- nje, je dobro in ga v nedavno objavljeni raziskavi ocenjujejo na kar 86 % (29). PRESADITEV LEDVICE Pri otrocih je presaditev ledvice metoda izbire na- domestnega zdravljenja KLO. Presaditev pa pogo- sto ni dokončna rešitev, saj pri otrocih pogosteje kot pri odraslih po presaditvi pride do ponovitve osnovne bolezni na presadku. Zaradi učinkovitej- šega imunosupresivnega zdravljenja je pri otrocih manjša pogostost akutnih zavrnitvenih reakcij, ki sicer omogoča boljše preživetje presadka in po- daljša čas do morebitne ponovitve bolezni, vendar tveganje za ponovitev bolezni po presaditvi v za- dnjem času narašča. Do odpovedi presadka zaradi ponovitve bolezni pride v 7−8 %, kar je primerlji- vo z odpovedjo zaradi akutne zavrnitvene reakcije, ki znaša 8−9 % (30). K. Van Stralen s sodelavci je objavila analizo podatkov iz registra ESPN (angl. European Society for Paediatric Nephrology) in registra ERA-EDTA (angl. European Renal Associ- ation-European Dialysis and Transplant Associati- on) o 1955 bolnikih, ki so jim v obdobju 1990−2009 presadili ledvico in so bili mlajši od 20 let. Bolniki, Tabela 2. Ponovitev bolezni po prvi presaditvi ledvice (povzeto po (32) Table 2. Disease recurrence after first renal transplantation (adapted from (32). Primarna bolezen Pogostost ponovitve bolezni (%) Izguba presadka zaradi pono- vitve (%) Časovna umestitev pono- vitve SRNS 14−50* 40−60 zgodaj, v prvih dneh ali tednih MPGN tipa I 30−77 17−50 pozno MPGN tipa II 66−100 25−61 pozno primarna hiperoksalurija I 90−100** 80−100 zgodaj, v prvih dneh aHUS 0 (DGKE) 17 (MCP) 90 (CFH, CFI) 0 (DGKE) 10 (MCP) 86 (CFH, CFI) zgodaj, v prvih dneh ali tednih IgA-nefropatija 32−60 3−7 pozno SLE-nefritis 0−30 0−5 pozno Legenda: *Povprečno 30 %. **Če je presajena samo ledvica. CFH − faktor komplementa H ; CFI − faktor komplementa I; DGKE − diacilgicerol kinaza ε; MCP − membranski kofaktorski protein; MPGN − membranoproliferativni glomerulonefritis; SRNS – na steroide neodzivni nefrotski sindrom; aHUS − atipični hemolitično uremični sindrom; SLE − sistemski eritematozni lupus. Legend: *Mean 30%. ** If only kidney transplantation. Abbreviations: CFH: complement factor H; CFI: complement factor I; DGKE: diacylglycerol kinase ε; MCP: membrane cofactor protein; MPGN: membranoproliferative glomerulonephritis; SRNS: steroid-resistant nephrotic syndrome, aHUS: atypical haemolytic uraemic syndrome; SLE: systemic lupus erythematosus 273 Slov Pediatr 2015; 22 pri katerih sta bila vzrok KLO FSGS ali membra- noproliferativni glomerulonefritis (MPGN), so veli- ko pogosteje utrpeli odpoved presadka kot bolniki, pri katerih je bila vzrok KLO prirojena anomalija sečil (CAKUT): FSGS 25,7 % in MPGN 32,4 %, oz. CAKUT 14,4 % (31). Bolezni z velikim tvega- njem za ponovitev na presadku so primarna FSGS, MPGN, aHUS, membranska nefropatija, primarna hiperoksalurija tipa 1 (ker s presaditvijo ledvice ne odstranimo vzroka bolezni, je najprej potrebna presaditev jeter; tako se bolezen ne more ponovi- ti) in pomanjkanje adenin fosforibozil transferaze (angl. adenine phosphoribosyl transferase, APRT). Bolezni z majhnim tveganjem za ponovitev po pre- saditvi ledvice pri otrocih pa so IgA-nefropatija, nefritis v sklopu Henoch-Schönleinove purpure, lu- pusni nefritis, ANCA-nefritis in bolezni kopičenja v lizosomih (angl. lysosomal storage diseases), npr. cistinoza in Fabryjeva bolezen (32). V Tabeli 2 pri- kazujemo pogostost ponovitve osnovne bolezni po prvi presaditvi (30, 31, 33). V nadaljevanju predsta- vljamo nekaj podrobnosti o ponovitvi posameznih bolezni po presaditvi ledvice. Fokalna segmentna glomeruloskleroza (FSGS) Približno 10 % otrok z nefrotskim sindromom se ne odziva na zdravljenje s kortikosteroidi (imajo SRNS), pri približno polovici od njih pa bolezen na- preduje do KLO. Predstavljajo približno 15 % vseh vzrokov KLO v otroštvu (33). Večina otrok s SRNS ima idiopatsko obliko FSGS s tveganjem za ponovi- tev bolezni 14−50 % in tveganjem za odpoved pre- sadka kar 40−60 % (30, 31, 34, 35). Dejavniki tve- ganja za ponovitev FSGS v presadku so ponovitev bolezni po predhodni presaditvi, starost več kot 12 let ob začetku nadomestnega zdravljenja ter kratek čas med pojavom bolezni in nastopom KLO. Ker je FSGS le histopatološka slika posledic števil- nih vzrokov, je razumljivo, da verjetnost ponovitve ni enaka pri vseh otrocih s FSGS. Največje tveganje ponovitve naj bi imeli bolniki z idiopatsko obliko FSGS z okvarjenim delovanjem limfocitov T in B ter prisotnostjo krožečega prepustnostnega dejavni- ka (36−38). Pri oblikah FSGS, ki so posledica zna- nih genskih mutacij, naj bi bila verjetnost ponovitve bolezni majhna, a odvisna od gena in tipa mutacije. Najpogosteje ponovitev bolezni nastopi pri homozi- gotnih mutacijah na genu NPHS1 s pogostostjo celo 25 %. Pri mutacijah v genu za podocin (NPHS2) je tveganje ponovitve pri homozigotnih ali sesta- vljenih heterozigotnih mutacijah majhno (5−8 %). Pri nekaterih heterozigotnih mutacijah (mutacija le na enem od alelov) ugotavljajo podobno tveganje za ponovitev FSGS kot pri idiopatski obliki (>50 %) (35, 39). Sicer ponovitev bolezni na presadku opisujejo pri mutacijah v NPHS1, NPHS2, ACTN4 in WT1, mehanizmi pa pri večini ostajajo nepoja- snjeni. Pri homozigotnih mutacijah na genu NPHS1 Fin-major/Fin-major je proteinurija posledica proti- teles proti nefrinu presadka, ki so jih dokazali v pri- bližno polovici primerov (40), medtem ko protiteles proti podocinu še niso dokazali (41). Ne glede na vrsto mutacije moramo ob sumu na ponovitev bole- zni poleg ledvične biopsije in svetlobnomikroskop- ske analize opraviti tudi elektronskomikroskopski pregled. Zlitja nožic podocitov, ki je lahko znak ponovitve FSGS, namreč svetlobnomikroskopska slika ne pokaže. Smernic za zdravljenje ponovitve FSGS na presad- ku še ni. V kontroliranih randomiziranih raziskavah na pediatrični populaciji s primarno FSGS (42) in SRNS (43) so dokazali učinkovitost ciklosporina pri doseganju remisije bolezni. V zadnjem času je pri bolnikih z zgodnjo ponovitvijo bolezni najuspe- šnejša kombinacija visokih odmerkov ciklosporina (ki ga damo intravensko s tarčno serumsko kon- centracijo 250−350 ng/ml) v prvih treh tednih po presaditvi ter kortikosteroida in antimetabolita (mi- kofenolat mofetil). Pri neodzivnih bolnikih je bilo v nekaterih primerih uspešno zdravljenje z rituksima- bom v kombinaciji z membranskimi plazmafereza- mi (MPF) (42, 44−46). Navadno so bolniki za uspe- šno remisijo potrebovali 1−6 odmerkov rituksimaba v razmiku enega tedna (odmerek 375 mg/m 2 ). 274 Slov Pediatr 2015; 22 Obravnava SRNS v otroški populaciji pred presadi- tvijo in po presaditvi ostaja nefrološki izziv, pred- vsem zaradi še vedno pomanjkljivega poznavanja vzrokov in zato tudi odsotnosti specifičnih smernic zdravljenja. Po (32) povzemamo predlagani algori- tem obravnave FSGS ob presaditvi (Slika 1). Membranoproliferativni glomerulonefritis (MPGN) Po podatkih iz literature je tveganje ponovitve MPGN po presaditvi ledvice 30−77 %, v 17−50 % pa pripelje do izgube presadka (47). Do ponovitve navadno pride 0,5−2 leti po presaditvi. Znak pono- vitve je proteinurija, ki je lahko v nefrotskem ob- močju (48). Pri otrocih, pri katerih je do KLO prišlo zaradi MPGN, imajo večje tveganje za izgubo pre- sadka v prvih petih letih po presaditvi kot bolniki s CAKUT, stopnja tveganja pa je odvisna od tipa MPGN (23,5 % pri MPGN tipa I, 67,5 % pri MPGN tipa II) (31). MPGN tipa II je posledica genetskih nepravilnosti v beljakovinah komplementnega sis- Slika 1. Obravnava otroka s FSGS pred presaditvijo ledvice in po njej (povzeto po (32)). Predlagani algoritem obravnave otroka s FSGS pred presaditvijo ledvice in po njej. Tveganje ponovitve bolezni je odvisno od tipa darovalca (živ/preminuli) ter razsežnosti imunosupresivnega zdravljenja pred presaditvijo. Bolnike moramo po presaditvi zaradi pravočasne zaznave morebitne ponovitve bolezni skrbno spremljati. Za zdravljenje ponovitve so na voljo različne sheme zdravljenja, ki jih uporabljamo stopenjsko. Legenda: ACE − angiotensin-converting enzyme; ARB − angiotensin II-receptor blocker; iv − intravensko; MPF − membranska plazmafereza (lahko uporabimo tudi imunoadsorbcijo); FSGS − fokalna segmentna glomeruloskleroza; MMF− mikofenolat mofetil; NS − nefrotski sindrom; Tx − presaditev; KLB − kronična ledvična bolezen; U-P/K − razmerje proteini/kreatinin v urinu. Figure 1. Management of paediatric FSGS before and after renal transplantation (adapted from (32)). Proposed algorithm for ma- naging FSGS in the context of paediatric renal transplantation. The risk of recurrence of SRNS is dependent upon donor type (living or deceased) and the extent of pretransplantation immunosuppression. Patients who receive renal transplants should be closely monitored for disease recurrence post-transplantation. A range of therapeutic options are available for treatment or management of recurrent disease. Abbreviations: ACE: angiotensin- converting-enzyme; ARB: angiotensin II-receptor blocker; iv: intravenous; MPF: membrane plasmapheresis (immunoadsorbtion can be used); FSGS: focal segmental glomerulosclerosis; MMF: mycophenola- te mofetil; NS: nephrotic syndrome; Tx: transplantation; KLB: chronic kidney disease; U-P/K: urine protein/creatinine ratio. 275 Slov Pediatr 2015; 22 tema ter prisotnosti nefritičnega faktorja C3. Pri odraslih je tveganje za ponovitev bolezni po presa- ditvi 66−100 %, izgubo presadka pa utrpi do 25 % bolnikov (48). Pri ponovitvi MPGN tipa I na presadku je po naved- bah iz literature uspešno zdravljenje z MPF ali s ci- klofosfamidom (48. 49), obstajajo pa tudi poročila o zdravljenju z eculizumabom (50) ali rituksimabom (48). Za zdravljenje ponovitve MPGN tipa II na presadku univerzalnih priporočil ni, v prihodnosti pa veliko obeta zdravljenje ponovitve z eculizuma- bom (51). Morebitna preemptivna uporaba eculizu- maba, ki so ga uspešno uporabili pri presaditvi led- vice bolniku z atipičnim HUS, pri ponovitvi MPGN še ni raziskana (52). Atipični hemolitično uremični sindrom (aHUS) Pri približno 5−10 % otrok s tipičnim HUS (ki pred- stavlja 90−95% vseh otrok z diagnozo HUS) KLB napreduje do KLO, tveganje za ponovitev bolezni po presaditvi ledvice pa je <1 %. Nasprotno pa pride do KLO pri več kot polovici otrok z aHUS, tveganje za ponovitev bolezni po presaditvi pa je izredno vi- soko (20−80 %) (53). V zadnjem desetletju je z vse natančnejšim poznavanjem genetike glavno vlogo v razumevanju patofiziologije aHUS zavzela disregu- lacija komplementa (54). Sicer je aHUS lahko po- sledica genetskih ali pridobljenih okvar uravnavanja komplementa, pomanjkanja proteaze, ki razdvaja von Wilenbrandov faktor (ADAMTS 13), metab- olne bolezni (metilmalonska acidurija) ali disfunk- cije diacilglicerol kinaze (ki jo kodira gen DGKE). Pri 10−15 % bolnikov so vzrok HUS protitelesa proti faktorju komplementa H, dedne nepravil- nosti pa ugotavljajo pri 50−70 % bolnikov z aHUS (53, 55). Ob prisotnosti mutacije v genu za faktor komplementa H (angl. complement factor H, CFH) je tveganje ponovitve bolezni po presaditvi 66−80 %, presadek pa odpove v 77−93 % primerov (53, 56). Podobno velja za bolnike z mutacijami v genu za faktor komplementa I (angl. complement factor I, CFI) (tveganje za ponovitev bolezni na presadku 80−88 %, tveganje za izgubo presadka 100 %) (30). Ledvico presadijo le redkim bolnikom z mutacijami v genih za faktor komplementa B (angl. complement factor B, CFB) ali C3, tveganje za ponovitev bolezni in odpoved presadka pa je zelo veliko (30, 57, 58). Pri bolnikih z mutacijami v genu za DGKE s presa- jeno ledvico še ni prišlo do ponovitve bolezni (59). Izid je pri bolnikih z aHUS po presaditvi ledvice odvisen od vrste genetske okvare, zato moramo pred presaditvijo opraviti natančno analizo komplement- nega sistema (60). V nekaterih primerih so koristne tudi genetske preiskave pri darovalcu. Mutacije v MCP (angl. membrane cofactor protein; CD46) na- jdemo pri 10−15 % bolnikov z aHUS. Bolezen se v tem primeru navadno pojavi v otroštvu, po prvem letu starosti. Če darovalec nima mutacije za MCP, ima presadek normalno beljakovino, saj je vezana na membrano in je ne štejemo med krožeče faktorje komplementa. S tem razložimo relativno majhno tveganje ponovitve bolezni. V tem primeru pride v poštev tudi presaditev ledvice živega darovalca. V preteklosti so za zdravljenje ponovitve bolezni in tudi za njeno preprečevanje uporabljali MPF ter infuzije sveže zmrznjene plazme (61). V zadnjem času je v ospredju zdravljenje z eculizumabom, ki učinkovito preprečuje ponovitev bolezni in je po- membno zmanjšal potrebo po kombinirani presadi- tvi ledvic in jeter (angl. combined liver and kidney transplantation, CLKT), trajanje zdravljenja z ecu- lizumabom za preprečitev ponovitve bolezni pa za sedaj ni dorečeno (60). Pri bolnikih z ADAMTS 13 so pri zdravljenju ponovitve uspešne infuzije sveže zmrznjene plazme (62), pri bolnikih s protitelesi proti CFH pa MPF z rituksimabom ali brez njega. V teh primerih uporaba eculizumaba ni na mestu. Kot obetavno imunosupresivno zdravilo prihodnos- ti za vzdrževalno zdravljenje po presaditvi ledvice je belatacept, ki bi lahko zmanjšal možnost s kalci- nevrinskimi inhibitorji povzročene poškodbe endo- tela, ki še dodatno pripomore k ponovitvi aHUS po presaditvi (63). Čeprav je obravnava aHUS pri otrocih izziv tako pred presaditvijo ledvice kot tudi po njej, je odkritje eculizumaba pomembno izboljšalo izid bolezni pri 276 Slov Pediatr 2015; 22 teh bolnikih. Kljub temu pa še nimamo odgovorov na številna vprašanja, kot so trajanje zdravljenja, op- timalne sheme imunosupresivnih zdravil ter ovred- notenje upravičenosti izredno dragega zdravljenja. Na Sliki 2 povzemamo predlagani algoritem obrav- nave otrok z aHUS in s KLO (povzeto po (32)). Primarna hiperoksalurija tipa 1 Primarna hiperoksalurija tipa 1 je avtosomno rece- sivno dedna bolezen, ki jo povzročajo mutacije v genu za serin-piruvat aminotransferazo (AGXT). Pomanjkanje ali odsotnost tega encima se izrazi s Slika 2. Obravnava otroka z aHUS pred presaditvijo ledvice in po njej (povzeto po (32)). Predlagani algoritem obravnave otroka z aHUS pred presaditvijo ledvice in po njej. Tveganje za ponovitev bolezni je odvisno od tipa mutacije. Upoštevati moramo tudi mo- rebitno prisotnost mutacij pri darovalcu. Potrebna je preventiva pred poškodbami endotela. Legenda: aHUS − atipični hemolitično uremični sindrom; CFB − faktor B komplementa; CFH − faktor H komplementa; CFI − faktor I komplementa; CMV − citomegalovi- rus; DGKE − diacilglicerol kinaza ε; MCP − membranski kofaktorski protein; ADAMTS13: proteaza, ki razdvaja von Willebrandov faktor; MPF − membranska plazmafereza; Tx − presaditev. *če cepimo z rekombinantnim cepivom, ki vključuje serotip meningokoka B, antibiotična profilaksa ni potrebna; ** preprečiti mora- mo poškodbo endotelnih celic pri vseh bolnikih z aHUS. Figure 2. Management of paediatric aHUS before and after renal transplantation (adapted from (32)). Proposed algorithm for managing aHUS in the context of paediatric renal transplantation. The risk of disease recurrence post-transplantation is dependent upon the patient’ s underlying causative mutation. Mutations in the organ donor that might affect the benefits or risks associated with transplantation should also be considered. Endothelial damage should be avoided in all patients transplanted for aHUS. Abbrevia- tions: aHUS: atypical haemolytic uraemic syndrome; CFB: complement factor B; CFH: complement factor H; CFI: complement factor I; CMV: cytomegalovirus; DGKE: diacylglycerol kinase ε; MCP: membrane cofactor protein; ADAMTS13: von Willebrand factor cleaving protein; MPF: membrane plasmapheresis; Tx: transplantation. *if the vaccine includes serotype B meningococcus, antibiotic prophylaxis is not indicated; **endothelial damage should be avoided in all patients transplanted for HUS. 277 Slov Pediatr 2015; 22 prekomernim tvorjenjem oksalata, ki se v masiv- nih količinah izloča z urinom v obliki kalcijevega oksalata ter povzroča nefrokalcinozo in postopno napredovanje KLB (64). Ko KLB napreduje do tre- tje stopnje, se netopen oksalat ne uspe več izločiti preko ledvic in se zato nabira v telesu, predvsem v kosteh in žilah. Ker je primarna presnovna okva- ra prisotna v jetrih, samo s presaditvijo ledvice ne popravimo okvare in bolezen se hitro ponovi tudi v presadku oz. povzroči končno odpoved presadka. V Evropi je zdravljenje izbire primarne hiperoksa- lurije tipa 1 CLKT. Strategija presaditve temelji na dveh razmislekih. Imunska strategija daje prednost enemu samemu darovalcu obeh organov, kar omo- goča kar najmanjšo senzibilizacijo in olajša opera- tivni poseg (ki je le en). Pri dvostopenjski presaditvi najprej opravimo presaditev jeter in s tem odstrani- mo vzrok bolezni, nato z dializo odstranimo tkivno breme oksalata, nazadnje pa opravimo še presaditev ledvice. To je še posebej pomembno pri bolnikih, ki so pred presaditvijo že dlje na dializi, saj ima- jo pomembno večje tkivno breme oksalata (65). Po presaditvi se raven oksalata v plazmi normalizira bistveno prej kot raven oksalata v urinu (66), kar je posledica počasne topnosti sistemskih depozitov kalcijevega oksalata (67). Smernice KDIGO pripo- ročajo preventivno zdravljenje za preprečevanje od- laganja oksalatov, dokler se raven oksalata v plazmi in v urinu (zadosten vnos tekočine: 3−5 l/1,73m 2 / dan in inhibitorji kristalizacije) ne normalizira, s či- mer preprečimo okvaro presadka (68). IgA nefropatija IgA nefropatija je najpogostejša prirojena glomeru- lopatija, ki je vzrok KLB in KLO pri odraslih. Gre za nenormalne depozite IgA 1 in IgA 2 , ki se nalagajo v mezangiju. Domnevajo, da so posledica genetskih mutacij, ki povzročijo nepravilno glikozilacijo, sia- lizacijo ali galaktozilacijo molekule IgA, natančne patogeneze bolezni pa še ne poznamo (69). Poročila navajajo, da se bolezen pri otrocih po presaditvi led- vice ponovi v približno 3−7 % (30), analiza podatkov evropskega pediatričnega registra pa je pokazala, da imajo otroci z IgA-nefropatijo po presaditvi ledvice podobno tveganje za odpoved presadka kot otroci s KLO zaradi CAKUT (31). Zanimivo je, da raziskave pri odraslih poročajo o ponovitvi bolezni, ki znaša 9−61 %. Izjemno velik razpon je najverjetneje po- sledica različnih opredelitev ponovitve IgA-nefro- patije, saj jo pogosto odkrijejo pri asimptomatskih bolnikih ob protokolni biopsiji in redkeje kot razlog hitrega slabšanja ledvičnega delovanja (70). Specifičnih protokolov obravnave bolnikov z IgA- -nefropatijo pred presaditvijo in po presaditvi trenu- tno ni, prav tako tudi ni splošno priznanega najučin- kovitejšega načina zdravljenja ponovitve bolezni po presaditvi (69, 70). Sistemski eritematozni lupus (SLE) Pri 10−22 % otrok z lupusnim nefritisom ledvična prizadetost napreduje do KLO in tako predstavlja- jo približno 1,3 % otrok s KLO (71). Po presaditvi ledvice lahko z imunosupresivnimi zdravili, ki jih bolniki prejemajo po presaditvi zaradi preprečitve akutne zavrnitve, zaustavimo tudi napredovanje SLE (72). Glede na poročilo analize evropskega pediatričnega registra imajo otroci s SLE po pre- saditvi približno enako 5-letno preživetje presadka kot otroci s CAKUT (31), izledki drugih raziskav pa poročajo o ponovitvi osnovne bolezni pri 10−50 % bolnikov s SLE (73−75), posebej pri bolnikih s prisotnimi antikardiolipinskimi protitelesi (76). Za zdravljenje ponovitve SLE na presadku lahko uporabimo pulze metilprednizolona in zvišane od- merke mikofenolat mofetila. Bolezni kopičenja v lizosomih Cistinoza in Fabryjeva bolezen sta posledici mutacij na genih, ki kodirajo prenašalec cistina iz lizosomov (cistinozin) oziroma encim presnove glikosfingoli- 278 Slov Pediatr 2015; 22 pidov (alfa-galaktozidaza A) v lizosomih. Posledici okvarjenega prenašalca oziroma encima sta kopiče- nje cistina ali globozida v lizosomu in okvara celic. Pri cistinozi so zaradi nabiranja kristalov cistina prizadete celice ledvičnih tubulov (77), medtem ko se pri Fabryjevi bolezni globozid nabira v podocitih (78). Po presaditvi ledvice se bolezen na presadku sicer ne ponovi, ker pa s presaditvijo ne odstranimo vzroka, je zaradi nabiranja cistina oziroma globozi- da v drugih tkivih potrebno vseživljensko specifič- no zdravljenje s cisteaminom oziroma algazidazo-β. KOMBINIRANA PRESADITEV JETER IN LEDVICE Posebnost obravnave presaditve ledvice pri otrocih je kombinirana presaditev jeter in ledvic (CLKT), ki je v zadnjih desetletjih sicer postala standardni postopek pri odpovedi organov tudi pri otrocih, a jo še vedno opravljamo zelo redko (79). Najpogo- stejši indikaciji za CLKT pri otrocih sta primarna hiperoksalurija tipa 1 in ARPKD. Pri primarni hipe- roksaluriji samo s presaditvijo ledvice ne moremo popraviti primarne okvare, ki je prisotna v jetrih, zato je potrebna presaditev obeh organov. ARPKD povzroča hudo okvaro ledvic in jeter, zato je presa- ditev obeh organov neizogibna. Poleg CLKT lah- ko opravimo t. i. kidney after liver transplantation (KALT). O načinu presaditve se v večini centrov odločajo individualno, saj moramo pred presaditvi- jo ovrednotiti bolnikovo stanje ter tveganja in kori- sti posega (80). ZAKLJUČEK Kronična ledvična bolezen je pomemben zdravstve- ni problem otrok in mladostnikov. Bolezen napredu- je celo življenje in pogosto pripelje do KLO. Način in hitrost napredovanja sta odvisna od vzroka KLB, torej od osnovne bolezni. Pri otrocih je najboljša metoda nadomestnega zdravljenja KLO presaditev ledvice, vendar pa pogosto ni dokončna rešitev. Ra- zumevanje patofiziologije večine ledvičnih bolezni se je v zadnjih letih dramatično poglobilo, zato se je pomembno izboljšala tudi obravnava otrok po presaditvi ledvice kljub specifičnosti vzrokov, ki v otroškem obdobju pripeljejo do KLO. Čeprav je po- novitev bolezni po presaditvi še vedno velik izziv, nova spoznanja dajejo upanje in možnost razvoja ciljanih bioloških zdravil, hkrati pa omogočajo in- dividualen pristop k obravnavi otrok s KLO pred presaditvijo ledvice in po njej. LITERATURA 1. North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS), Annual re- port 2011. Rockville: The EMMES Corpora- tion, 2011. 2. Novljan G, Kronična ledvična bolezen in dia- lizno zdravljenje, In: Kržišnik C, Battelino T, eds. Izbrana poglavja izpediatrije, Ljubljana: Medicinska fakulteta, Katedra za pediatrijo, 2005: 222-51. 3. Hogg RJ, Furth S, Lemley KV , Portman R, Schwartz GJ, Coresh J et al. National Kidney Foundation’s Kidney Disease Outcomes Qua- lity Initiative clinical practice guidelines for chronic kidney disease in children and adole- scents: evaluation, classification, and stratifi- cation. Pediatrics 2003; 111 (6 Pt 1): 1416-21. 4. Svensson M, Nystrom L, Schon S, Dahlquist G. Age at onset of childhood-onset type 1 di- abetes and the development of end-stage renal disease: a nationwide population-based study. Diabet Care 2006; 29(3): 538-42. 5. Buturovic-Ponikvar J, Gubensek J, Arnol M. Slovenian Renal Replacement Therapy Regi- stry: excerpts from the 2008 Annual Report. Ther Apher Dial 2011; 15(3): 228-33. 6. Harambat J, van Stralen KJ, Kim JJ, Tizard EJ. Epidemiology of chronic kidney disease in children. Pediatr Nephrol 2012; 27(3): 363-73. 7. North American Pediatric Renal Transplant Cooperative Study (NAPRTCS), Annual re- 279 Slov Pediatr 2015; 22 port 2008. Rockville: The EMMES Corpora- tion, 2008. 8. Mong Hiep TT, Ismaili K, Collart F, Van Dam- me-Lombaerts R, Godefroid N, Ghuysen MS et al. Clinical characteristics and outcomes of children with stage 3-5 chronic kidney disease. Pediatr Nephrol 2010; 25(5): 935-40. 9. Gregor N. Vloga primarnega zdravstva pri otrocih s KLB. In: Kržišnik C, Battelino T, eds. Izbrana poglavja iz pediatrije, Ljubljana: Medicinska fakulteta, Katedra za pediatrijo, 2010: 136-56. 10. Orr NI, McDonald SP, McTaggart S, Henning P, Craig JC. Frequency, etiology and treatment of childhood end-stage kidney disease in Au- stralia and New Zealand. Pediatr Nephrol 2009; 24(9): 1719-26. 11. Lewis MA, Shaw J, Sinha MD, Adalat S, Hussain F, Castledine C et al. UK Renal Re- gistry 12th Annual Report (December 2009): chapter 14: demography of the UK paediatric renal replacement therapy population in 2008. Nephron Clin Pract 2010; 115 Suppl 1: c279- 88. 12. Wingen AM, Fabian-Bach C, Schaefer F, Mehls O. Randomised multicentre study of a low-protein diet on the progression of chronic renal failure in children. European Study Gro- up of Nutritional Treatment of Chronic Renal Failure in Childhood. Lancet 1997; 349(9059): 1117-23. 13. Piscione TD, Rosenblum ND. The molecular control of renal branching morphogenesis: cur- rent knowledge and emerging insights. Diffe- rentiation 2002; 70(6): 227-46. 14. Sanna-Cherchi S, Ravani P, Corbani V , Parodi S, Haupt R, Piaggio G et al. Renal outcome in patients with congenital anomalies of the kidney and urinary tract. Kidney Int 2009; 76(5): 528-33. 15. Wuhl E, van Stralen KJ, Verrina E, Bjerre A, Wanner C, Heaf JG et al. Timing and outcome of renal replacement therapy in patients with congenital malformations of the kidney and urinary tract. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8(1): 67-74. 16. Novljan G, Rus R, Battelino N. Prirojene ano- malije sečil in KLB. In: Kržišnik C, Battelino T, eds. Izbrana poglavja iz pediatrije, Ljublja- na: Medicinska fakulteta, Katedra za pediatri- jo, 2014: 111-25. 17. Sadowski CE, Lovric S, Ashraf S, Pabst WL, Gee HY , Kohl S et al. A single-gene cause in 29.5% of cases of steroid-resistant nephrotic syndrome. J Am Soc Nephrol 2015; 26(6): 1279-89. 18. Hudson BG, Tryggvason K, Sundaramo- orthy M, Neilson EG. Alport’s syndrome, Goodpasture’s syndrome, and type IV colla- gen. N Engl J Med 2003; 348(25): 2543-56. 19. Medjeral-Thomas NR, O’Shaughnessy MM, O’Regan JA, Traynor C, Flanagan M, Wong L et al. C3 glomerulopathy: clinicopathologic features and predictors of outcome. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9(1): 46-53. 20. Pickering MC, D’Agati VD, Nester CM, Smith RJ, Haas M, Appel GB et al. C3 glomeru- lopathy: consensus report. Kidney Int 2013; 84(6): 1079-89. 21. Arts HH, Knoers NV . Current insights into re- nal ciliopathies: what can genetics teach us? Pediatr Nephrol 2013; 28(6): 863-74. 22. Loftus H, Ong AC. Cystic kidney diseases: many ways to form a cyst. Pediatr Nephrol 2013; 28(1): 33-49. 23. Levart TK. Obravnava otroka s sumom na tubulopatijo. In: Kržišnik C, Battelino T, eds. Izbrana poglavja iz pediatrije, Ljubljana: Me- dicinska fakulteta, Katedra za pediatrijo, 2008: 182-99. 24. Lopez PJ, Troncoso B, Grandy J, Reed F, Oval- le A, Celis S et al. Outcome of tunnelled cen- tral venous catheters used for haemodialysis in children weighing less than 15 kg. J Pediatr Surg 2014; 49(8): 1300-3. 25. Quinlan C, Bates M, Sheils A, Dolan N, Ri- ordan M, Awan A. Chronic hemodialysis in children weighing less than 10 kg. Pediatr 280 Slov Pediatr 2015; 22 Nephrol 2013; 28(5): 803-9. 26. Shroff R, Wright E, Ledermann S, Hutchinson C, Rees L. Chronic hemodialysis in infants and children under 2 years of age. Pediatr Nephrol 2003; 18(4): 378-83. 27. Rinat C, Ben-Shalom E, Becker-Cohen R, Fe- instein S, Frishberg Y . Complications of cen- tral venous stenosis due to permanent central venous catheters in children on hemodialysis. Pediatr Nephrol 2014; 29(11): 2235-9. 28. Zurowska AM, Fischbach M, Watson AR, Edefonti A, Stefanidis CJ, European Paedi- atric Dialysis Working G. Clinical practice recommendations for the care of infants with stage 5 chronic kidney disease (CKD5). Pedi- atr Nephrol 2013; 28(9): 1739-48. 29. Samuel SM, Tonelli MA, Foster BJ, Alexander RT, Nettel-Aguirre A, Soo A et al. Survival in pediatric dialysis and transplant patients. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6(5): 1094-9. 30. Cochat P, Fargue S, Mestrallet G, Jungrai- thmayr T, Koch-Nogueira P, Ranchin B et al. Disease recurrence in paediatric renal tran- splantation. Pediatr Nephrol 2009; 24(11): 2097-108. 31. Van Stralen KJ, Verrina E, Belingheri M, Du- dley J, Dusek J, Grenda R et al. Impact of graft loss among kidney diseases with a high risk of post-transplant recurrence in the pa- ediatric population. Nephrol Dial Transplant 2013; 28(4): 1031-8. 32. Bacchetta J, Cochat P. Primary disease recur- rence-effects on paediatric renal transplantati- on outcomes. Nat Rev Nephrol 2015; 11(6): 371-84. 33. Mekahli D, Liutkus A, Ranchin B, Yu A, Bes- senay L, Girardin E et al. Long-term outcome of idiopathic steroid-resistant nephrotic syn- drome: a multicenter study. Pediatr Nephrol 2009; 24(8): 1525-32. 34. Fine RN. Recurrence of nephrotic syndrome/ focal segmental glomerulosclerosis following renal transplantation in children. Pediatr Nephrol 2007; 22(4): 496-502. 35. Caridi G, Perfumo F, Ghiggeri GM. NPHS2 (Podocin) mutations in nephrotic syndrome. Clinical spectrum and fine mechanisms. Pedi- atr Res 2005; 57 (5 Pt 2): 54R-61R. 36. Saleem MA. The phenomenon of focal se- gmental glomerulosclerosis post-transplantati- on - a one-hit wonder? Pediatr Nephrol 2012; 27(12): 2163-6. 37. Shankland SJ, Pollak MR. A suPAR circulating factor causes kidney disease. Nat Med 2011; 17(8): 926-7. 38. Gallon L, Leventhal J, Skaro A, Kanwar Y , Alvarado A. Resolution of recurrent focal se- gmental glomerulosclerosis after retransplan- tation. N Engl J Med 2012; 366(17): 1648-9. 39. Benoit G, Machuca E, Antignac C. Hereditary nephrotic syndrome: a systematic approach for genetic testing and a review of associated po- docyte gene mutations. Pediatr Nephrol 2010; 25(9): 1621-32. 40. Patrakka J, Ruotsalainen V , Reponen P, Qvist E, Laine J, Holmberg C et al. Recurrence of nephrotic syndrome in kidney grafts of pati- ents with congenital nephrotic syndrome of the Finnish type: role of nephrin. Transplantation 2002; 73(3): 394-403. 41. Becker-Cohen R, Bruschi M, Rinat C, Feinste- in S, Zennaro C, Ghiggeri GM et al. Recurrent nephrotic syndrome in homozygous truncating NPHS2 mutation is not due to anti-podocin an- tibodies. Am J Transplant 2007; 7 (1): 256-60. 42. Vinai M, Waber P, Seikaly MG. Recurrence of focal segmental glomerulosclerosis in renal al- lograft: an in-depth review. Pediatr Transplant 2010; 14(3): 314-25. 43. Hodson EM, Willis NS, Craig JC. Interventi- ons for idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome in children. Cochrane Database Syst Rev 2010(11): CD003594. 44. Hickson LJ, Gera M, Amer H, Iqbal CW, Mo- ore TB, Milliner DS et al. Kidney transplan- tation for primary focal segmental glomeru- losclerosis: outcomes and response to therapy for recurrence. Transplantation 2009; 87(8): 281 Slov Pediatr 2015; 22 1232-9. 45. Kumar J, Shatat IF, Skversky AL, Woroniecki RP, Del Rio M, Perelstein EM et al. Rituxi- mab in post-transplant pediatric recurrent focal segmental glomerulosclerosis. Pediatr Nephrol 2013; 28(2): 333-8. 46. Canaud G, Delville M, Legendre C. Recurren- ce of focal and segmental glomerulosclerosis after transplantation. Transplantation 2015. 47. Little MA, Dupont P, Campbell E, Dorman A, Walshe JJ. Severity of primary MPGN, rather than MPGN type, determines renal survival and post-transplantation recurrence risk. Ki- dney Int 2006; 69(3): 504-11. 48. Zand L, Lorenz EC, Cosio FG, Fervenza FC, Nasr SH, Gandhi MJ et al. Clinical findings, pathology, and outcomes of C3GN after ki- dney transplantation. J Am Soc Nephrol 2014; 25(5): 1110-7. 49. Lorenz EC, Sethi S, Leung N, Dispenzieri A, Fervenza FC, Cosio FG. Recurrent membrano- proliferative glomerulonephritis after kidney transplantation. Kidney Int 2010; 77(8): 721-8. 50. Radhakrishnan S, Lunn A, Kirschfink M, Thorner P, Hebert D, Langlois V et al. Eculi- zumab and refractory membranoproliferative glomerulonephritis. N Engl J Med 2012; 366 (12): 1165-6. 51. McCaughan JA, O’Rourke DM, Courtney AE. Recurrent dense deposit disease after renal transplantation: an emerging role for com- plementary therapies. Am J Transplant 2012; 12(4): 1046-51. 52. Nester C, Stewart Z, Myers D, Jetton J, Nair R, Reed A et al. Pre-emptive eculizumab and plasmapheresis for renal transplant in atypical hemolytic uremic syndrome. Clin J Am Soc Nephrol 2011; 6 (6): 1488-94. 53. Loirat C, Fremeaux-Bacchi V . Hemolytic ure- mic syndrome recurrence after renal transplan- tation. Pediatr Transplant 2008; 12(6): 619-29. 54. Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V , Dra- gon-Durey MA, Macher MA, Niaudet P, Gu- est G et al. Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypi- cal hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2007; 18(8): 2392-400. 55. Kwon T, Dragon-Durey MA, Macher MA, Baudouin V , Maisin A, Peuchmaur M et al. Successful pre-transplant management of a pa- tient with anti-factor H autoantibodies-associ- ated haemolytic uraemic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2008; 23(6): 2088-90. 56. Zimmerhackl LB, Besbas N, Jungraithmayr T, van de Kar N, Karch H, Karpman D et al. Epidemiology, clinical presentation, and pathophysiology of atypical and recurrent hemolytic uremic syndrome. Semin Thromb Hemost 2006; 32(2): 113-20. 57. Zuber J, Le Quintrec M, Krid S, Bertoye C, Gueutin V , Lahoche A et al. Eculizumab for atypical hemolytic uremic syndrome recurren- ce in renal transplantation. Am J Transplant 2012; 12(12): 3337-54. 58. Le Quintrec M, Zuber J, Moulin B, Kamar N, Jablonski M, Lionet A et al. Complement ge- nes strongly predict recurrence and graft out- come in adult renal transplant recipients with atypical hemolytic and uremic syndrome. Am J Transplant 2013; 13 (3): 663-75. 59. Lemaire M, Fremeaux-Bacchi V , Schaefer F, Choi M, Tang WH, Le Quintrec M et al. Recessive mutations in DGKE cause atypical hemolytic-uremic syndrome. Nat Genet 2013; 45 (5): 531-6. 60. Zuber J, Le Quintrec M, Morris H, Fremea- ux-Bacchi V , Loirat C, Legendre C. Targeted strategies in the prevention and management of atypical HUS recurrence after kidney tran- splantation. Transplant Rev 2013; 27 (4): 117- 25. 61. Hirt-Minkowski P, Schaub S, Mayr M, Schif- ferli JA, Dickenmann M, Fremeaux-Bacchi V et al. Haemolytic uraemic syndrome caused by factor H mutation: is single kidney tran- splantation under intensive plasmatherapy an option? Nephrol Dial Transplant 2009; 24 (11): 3548-51. 282 Slov Pediatr 2015; 22 62. Loirat C, Coppo P, Veyradier A. Thrombotic thrombocytopenic purpura in children. Curr Opin Pediatr 2013; 25 (2): 216-24. 63. Midtvedt K, Bitter J, Dorje C, Bjorneklett R, Holdaas H. Belatacept as immunosuppressi- on in patient with recurrence of hemolytic uremic syndrome after renal transplantation. Transplantation 2009; 87(12): 1901-3. 64. Cochat P, Rumsby G. Primary hyperoxaluria. N Engl J Med 2013; 369 (7): 649-58. 65. Cochat P, Hulton SA, Acquaviva C, Danpure CJ, Daudon M, De Marchi M et al. Primary hyperoxaluria Type 1: indications for scree- ning and guidance for diagnosis and treatment. Nephrol Dial Transplant 2012; 27 (5): 1729- 36. 66. Harambat J, Fargue S, Bacchetta J, Acquavi- va C, Cochat P. Primary hyperoxaluria. Int J Nephrol 2011; 864580: 1-11. 67. Bergstralh EJ, Monico CG, Lieske JC, Herges RM, Langman CB, Hoppe B et al. Transplan- tation outcomes in primary hyperoxaluria. Am J Transplant 2010; 10 (11): 2493-501. 68. Kasiske BL, Zeier MG, Chapman JR, Craig JC, Ekberg H, Garvey CA et al. KDIGO cli- nical practice guideline for the care of kidney transplant recipients: a summary. Kidney Int 2010; 77 (4): 299-311. 69. Hogg RJ. Idiopathic immunoglobulin A nephropathy in children and adolescents. Pe- diatr Nephrol 2010; 25 (5): 823-9. 70. Marinaki S, Lionaki S, Boletis JN. Glomerular disease recurrence in the renal allograft: a hur- dle but not a barrier for successful kidney tran- splantation. Transplant Proc 2013; 45 (1): 3-9. 71. Oliveira CS, d Oliveira I, Bacchiega AB, Klumb EM, Albuquerque EM, Souza E et al. Renal transplantation in lupus nephritis: a Brazilian cohort. Lupus 2012; 21 (5): 570-4. 72. Moroni G, Tantardini F, Gallelli B, Quaglini S, Banfi G, Poli F et al. The long-term pro- gnosis of renal transplantation in patients with lupus nephritis. Am J Kidney Dis 2005; 45 (5): 903-11. 73. Yu TM, Wen MC, Li CY, Cheng CH, Wu MJ, Chen CH et al. Impact of recurrent lupus nephritis on lupus kidney transplantation: a 20- year single center experience. Clin Rheumatol 2012; 31 (4): 705-10. 74. Burgos PI, Perkins EL, Pons-Estel GJ, Ken- drick SA, Liu JM, Kendrick WT et al. Risk factors and impact of recurrent lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus undergoing renal transplantation: data from a single US institution. Arthr Rheum 2009; 60 (9): 2757-66. 75. Norby GE, Strom EH, Midtvedt K, Hartmann A, Gilboe IM, Leivestad T et al. Recurrent lupus nephritis after kidney transplantation: a surveillance biopsy study. Ann Rheum Dis 2010; 69 (8): 1484-7. 76. Stone JH, Amend WJ, Criswell LA. Antipho- spholipid antibody syndrome in renal tran- splantation: occurrence of clinical events in 96 consecutive patients with systemic lupus erythematosus. Am J Kidney Dis 1999; 34 (6): 1040-7. 77. Emma F, Nesterova G, Langman C, Labbe A, Cherqui S, Goodyer P et al. Nephropathic cy- stinosis: an international consensus document. Nephrol Dial Transplant 2014; 29 Suppl 4: iv87-94. 78. Mehta A, Beck M, Eyskens F, Feliciani C, Kantola I, Ramaswami U et al. Fabry disea- se: a review of current management strategies. QJM 2010; 103 (9): 641-59. 79. Ganschow R, Hoppe B. Review of combined liver and kidney transplantation in children. Pediatr Transplant 2015 (ahead of print). 80. Buscher R, Buscher AK, Cetiner M, Treck- mann JW, Paul A, Vester U et al. Combined liver and kidney transplantation and kidney af- ter liver transplantation in children: Indication, postoperative outcome, and long-term results. Pediatr Transplant 2015 (ahead of print). 283 Slov Pediatr 2015; 22 Kontaktna oseba / Contact person: Nina Battelino, dr. med. Klinični oddelek za otroško nefrologijo Pediatrična klinika Ljubljana Univerzitetni klinični center Ljubljana Bohoričeva 20, 1000 Ljubljana Tel.: +386 1 522 38 42 Fax.: +386 1 522 96 20 E-pošta: nina.battelino@mf.uni-lj.si Prispelo/Received: 2. 10. 2015 Sprejeto/Accepted: 18. 10. 2015