KRALJEVINA JUGOSLAVIJA
UPRAVA ZA ZAŠTITU
Klasa 12 (5)
INDUSTRISKE SVOJINE
Izdan 1 decembra 1932.
)
PATENTNI SPIS BR. 9362
I. G. Farbenindustrie Aktiengesellschaft, Frankfurt a. M., Nemačka.
Postupak za spravljanje arsenobenzolovih jedinjenja.
Prijava od 13 jula 1931.	Važi od 1 januara 1932.
Traženo pravo prvenstva od 22 jula 1930 (Nemačka).
Več su arsenobenzolovi derivati, koji se upotrebljavaju kao lekovi prevođeni u, u vodi rastvorne, neutralno reagujuće preparate. Pri tome dobivena jedinjenja istina od dobrog su dejstva pri intravenoznim injekciama, ali ne mogu da se podnose subkutano ili intramuskularno zbog tog što neobično jako draže.
Nađeno je, da se dolazi do preparata op-šte upotrebljivosti, kada se arsinske kiseline fenoksi-sirćetne kiseline ili arilarsinske kiseline koje sadrže jedan gBkolnom kiselinom substituisani heterociklični prsten, koji ima azota, zajedno za drugim aril-arsinskim kiselinama sa terapeutskim dejstvom redukuju u asimetrične arseno-ben-zole, odnosno kada se ovi sprave pO' poznatim metodama iz derivata odgovarajućih arsinskih kiselina, koje sadrže trova-lentni arsen i u jedinjenjima koja sadrže slobodne aminogrupe, zadnje, pošto su prevedene u arsenobenzole aciluju ili izlože izmeni sa jedinjenjima koja imaju kon-denzacionu moć, kao na pr. formaldehid bisulfit ili glicid.
Ova nova jedinjenja odgovarajući zahte-vima novije terapie, dobro dejstvu ju i dobro se mogu da podnose kako pri intravenoznim tako i pri subkutanim odnosno intramuskularnim injpkciama, Prema preparatima, koji imaju slobodne aminogrupe imaju to preimućstvo što su manje orovni i što su postojni u rastvorima,
Primeri:
1.	7,4 g 4-acetilamino-2,3-dimetil-l-fenil-piracclon-p-arsinske kiseline i 6,6 g 1-me-til-2-cksisirćetne kiseline benzimidazol-5-ar-
sinska kiselina, keja se dobije izmenom 1-metil-benzimiđacolon-5-arsinske kiseline sa monohl r-sirćetnom kiselinom, pomešaju se sa 10 g natriumacetata i 6 g kaliuin-jodida. Smeša se na 60' u 84 cm3 glacialne sirćetne kiseline i 24 cm3 podfosforaste kn seline (25%) redukuje. Pri cvome nagrađeno arseno-jedinjenje cedi se pumpom, ispere, zatim se umeša u 50 cm3 metila alkohola, dodaju se 70 cm3 vode i rastvori se dodatkom 2n. sode. Iz proceđenog rastvora taloži se čvrsti preparat, kao žuti prašak koji se u vodi rastvara bistro i neutralno kada se umeša u 10 zapremina acetona.
2.	7.25 g 2-metil-4-fencksi-sl.rćetna kiselina-1-arsinska kiselina koja je dobivena izmenom 2-metil-4-oksibenzolarsinske kise Une sa monohlor-sirćetnom kiselinom, rastvore se u 28 cm3 2n. natrium-hidroksida i 28 cm3 vode. Ovom se rastvoru doda 6,87 g 3-acetilamino-4-oksibenzoM-arsinske kiseline rastvorene u 15,5 cm3 2n. natrium-hidroksida i 15,5 cm3 vpde. Proce-đena smeša razblaži se sa 250 cm3 vode, redukuje se prešajući sa 98 g hidrosulfita na 65° C. Pod pritiskom proceđeno arseno jedinjenje zamesi se sa 150 cm3 metilalko-hola i rastvori dodatkom 50 cm3 vode od 50°. Preparat se izdvaja kada se proceđeni rastvor umeša u 10 delova acetonp. U vodi se rastvara bistro sa neutralnom reakciom.
3.	6 g 3-oksibenzaldehid-semikarbacon" 4-arsinske kiseline i 6,7 g 3-acetilamino-4-fenoksi sirćetna kiselina-1-arsinske kiseline, dobivena izmenom 3-acetil-amino-4-oksi-benzcl-arsinske kiseline sa monohlor-sir-
Din. 10.
četnom kiselinom, pomešaju se sa 10 g na-trium-acetata i 6 g kaliumjodida i reduku-je smeša na 60° sa 24 cm® podfosforaste kiseline (25%) u 84 cm3 glacialne sirćetne kiseline. Vodom isprano arseno jedinjenje zamesi se sa 50 cm® metilalkohola i. rastvori u 150 cm® vode uz dodatak 2n. natrium-hidroksida. Iz proceđenog rastvora izdvaja se preparat kada se umeša u 10 delova acetona i naknadno dodaju 5 delova etra.
4.	4,7 g 3-amino-4-oksibenzol-arsinske kiseline i 5,8 g 3-metil-4-fenoksi sirćetna kiselina-1-arsinske kiseline, dobivene izme-nom 3-metil-4-cksibenzol-arsinske kiseline sa monohlor sirćetnom kiselinom, reduku-ju se kao što j,e navedeno u primeru 1. sa 24 cm® podfosforaste kiseline. Izdvojeno i zaprano arseno jedinjenje suspenduje se u 20 cm® metil alkohola i 50 cm® vode, dodaju se 6 g fcrmaldehid-bisulfit-natriuma i 10 cm® 2n. natrium-hidroksida i meša se n? vodenem kupatilu na 50° sve dok se jedna izvađena proba ne može više da di acotuje. Rastvor se neutralizuje sa 2n. sir-četnem kiselinom i cedi. Umešan jem filtrata u 10 zapreminskih delova apsolutnog alkohola i naknadnim dodatkom 3,3 dela etra izdvaja se preparat. Rastvara se bistro sa neutrilnom reakciom u vodi.
5.	11,6 g 3-amino-4-oksibenzolarsinske kiseline rastvore se u 31 cm® 2n. natrium-hidroksida i 31 cm® vode i ovome se doda rastvor od 16,5 g l-metil-2-oksisirćetna ki-selina-benzimidacol-5-arsinske kiseline (vidi primer 1.) u 56 cm® 2n. natrium-hidroksida i 56 cm® vode. Procedena smeša razbla-ži se sa 500 cm® vode i redukuje se sa 195 g hidrosulfita na temperaturi od 65°. Isprano arseno jedinjenje zamesi se sa 200 cm® metilalkohola, doda se 150 cm® vode od 50° i cedi. Čvrst se preparat izdvaja kada se filtrat umeša u 10 zapremina acetona. U vodi se rastvara bistro i neutralno. Radi izmene sa formaldehid-bisulfit-natriumom, 22 g ovako dobivenog arseno jedinjenja rastvori se u 110 cm® vode, doda se 15 g formaldehid-bisulfit-natriuma i meša se na 50° sve dok jedna izvađena proba ne može više da se diacotuje. Ceđeni rastvor u-meša se u 10 delova alkohola i izdvojeni preparat cedi se pod pritiskom. Jedinjenje se u vodi bistro i neutralno rastvara.
6.	13,7 g 3-acetilamino-4-oksibenzol-ar-sinske kiseline, rastvorene u 31 cm® 2n. na-triumhidroksida i 31 cm® vode pomešaju se sa jednim rastvorom od 16,6 g 3-acetiilami-no-4-fem ksi-sirćetna kiselina-1-arsinske kiseline u 56 cm® 2n. natrium-hidroksida ii 56 cm® vod^ i smeša se redukuje po dodatku od 500 cm® vode na 65° sa 195 g hidrosulfita. Staloženo arseno jedinjenje zamesi se sa 15Q cm® metilalkohola i ovome se do-
daju 75 cm® vode od 50°. Umešanjem ce-đenog rastvora u 5 zapremina acetona taloži se preparat u čvrstom obliku. U vodi se rastvara bistro i neutralno.
7.	8,25 g l-metil-2-oksi-sirćetna kiselina-benzimidacel-5-arsinske kiseline, rastvorenih u 28 cm® 2n. natrium-hidroksida i 28 cm® vode i 6,8 g l-metilbenzimidacolon-5-arsinske kiseline rastvorene u 15,5 cm® 2n. natrium-hidroksida i 15,5 cm® vode zajedno se redukuju po dodatku od 250 cm® vode na 65° sa 98 g hidro-sulfita. Izdvojeno arseno jedinjenje rastvori se u 70 cm® metilalkohola i 70 cm® vode. Proceđeni rastvor umeša se u 10 zapremina acetona i jedinjenje, koje se pri ovom izdvaja cedi se pod pritiskom. Ono se bistro i neutralno rastvara u vodi.
8.	7,25 g 2-metil-4-fenoksi-sirćetna-kise-lina-arsinske kiseline odnosno 7,2 g 4-ami-no-2,3-dimetil piracolon (5)-l-fenil-p-arsin-ske kiseline rastvore se u 28 cm® 2n. na-trium hidroksida i 28 cm® vede odnosno u 15,5 cm® 2n. natrium-hidroksida i 15,5 cm® vede. Rastvori se spoje i dodaju se 250 cm® vode. Smeša se redukuje na 65° sa 98 g hidrosulfita. Staloženo arseno jedinjenje rastvara se u 50 cm® metil-alkoho-la i 150 cm® vode od 50°. Umešanjem u 10 zapremina acetona taloži se čvrst preparat. U vodi se rastvara bistro i neutralno.
Izmena ovog proizvoda sa formaldehid-bisulfitom vrši se tako, što se 9 g prvog rastvore u 25 cm® metil-alkohola i 50 cm® vode i rastvoru se dodaju 6 g formaldehid-bisulfit-natriuma. Meša se na 50° dok jedna izvađena proba ne može više da se diacotuje. Ceđeni rastvor umeša se u 10 zapremina aps. alkohola. Izolovani preparat rastvara se bistro u vodi.
9.	16,6 g 3-acetilamino-4-fenoksi-sirčet-na kiselina-1-arsinske kiseline, rastvorene u 56 cm® 2n. natrium-hidroksida i 56 cm® vode i 16,4 g 4-amino-2,3-dimetil piracolon (5)-l-fenil-p-arsinske kiseline, rastvorene u 31 cm® 2n. natrium-hidroksida i 31 cm® vode, zajedno se redukuju po dodatku od 500 cm® vode sa 195 g hidrosulfita. Staloženo arseno jedinjenje rastvori se u 150 cm® metil-alkohola i 75 cm® vode od 50° i cedi se. Čvrst preparat izdvaja se umešanjem filtrata u 5 zapremina acetona.
17 g ovog jedinjenja rastvore se u 80 cm® vode i dodaju se 9 g formaldehid-bisulfit-natriuma. Zatim se na 50° meša sve dok jedna izvađena proba ne može više da se diacotuje. Proceđeni rastvor umeša se u 10 delova metil-alkohola i zatim se doda jo§ pet delova etra. Pod pritiskom proceđeni preparat rastvara se bistro i neutralno u vodi.
10.	6,6 g l-metil-2-oksisirćetna kiselina-
benzimidacol-5-arsinske kiseline i 5,8 g 2-metil-4-fenoksi-sirćetna kiselina-1-arsinske kiseline redukuju se u 84 cm3 glacialne-sir-ćetne kiseline sa 24 cm3 podfosforaste kiseline, kao što je navedeno u primeru 1. Staloženo arseno j,edinjenje umeša se u 50’ cm3 vode i rastvori se dodatkom 2n. sode. Iz proceđenog rastvora taloži se čvrst preparat umešanjem u 10 zapremina acetona. Rastvara se bistro i neutralno u vodi.
11.	8,25 g l-metil-2-oksisirćetna kiselina-benzimid-acol-5-arsinske kiseline rastvoreni u 28 cm3 2n. natrium hidroksida i 28 cm3 vode i 6,9 g 3-acetil-amino-4-oksiben-zol-1-arsinske kiseline, rastvorenih u 15,5 cm3 2n. natrium hidroksida i 15,5 cm3 vode, redukuje se po dodatku od 250 cm3 vode sa 98 g hidro-sulfita na 65°. Izolova-no arseno jedinjenje rastvori se u 50 cm3 metil-alkohola i 70 cm3 vode i neutralizu-je sa 2n. sirćetne kiseline. Proceđeni rastvor umeša se u 10 zapremina alkohola i staloženi preparat cedi se pod pritiskom. U vodi se rastvara bistro i neutralno.
12.	16,6 g 4-acetil-amino-2-fenoksisirćet-na kiselina-1-arsinske kiseline, dobivene izmenom 2-oksi-4-acetil-amino -benzol - 1-arsinske kiseline sa monchlor-sirćetnom kiselinom rastvoriti u 56 cm3 2n. natrium-hidroksida i 56 cm3 vode. 13,7 g 3-acetil-amino-4-oksi-benzol-l-aTinske kiseline ras' tvoriti u 31 cm3 2n. natrium-hidroksida i 31 cm3 vode. Rastvore spojiti, razblažiti sa 500 cm3 vode i redukovati na 65° sa 195 g hidrosulfita. Izdvojeno arseno jedinjenje zamesiti sa 75 cm3 metil-alkohola i rastvoriti dcdavajući vodu od 50°. Proceđeni ras' tvor unašati u 5 zapremina acetona i izdvojeni preparat cediti pod pritiskom. Rastvara se bistro i neutralno u vodi.
13.	17 g po prvom delu primera 9 dobivene natriumove soli (4’ amino-2’, 3’-dime-til-l’-fenil-piraconol (5’) - arseno-3’-acetil-amino-4’-fenoksisirćetne kiseline, 68 cm3 metil-alkohola, 9,6 g glicida i nešto vode mešati na 65° u vodenom kupatilu sve dok jedna izvađena proba ne može više da se diacotuje. Ovako dobiveni rastvor cediti i filtrat mešati u 10 delova alkohola. Po dodatku od 5 delova etra talog cediti pod pritiskom. Preparat se bistro i neutralno rastvara u vodi.
14.	6,6 g l-metil-2-oksisirćetna kiselina-benz.-imid-acol-5-arsinske kiseline i 6 g 3-oksi-benz-aldehid-semicarbacon -4 -arsinske kiseline redukovati sa podfosforastom kiselinom kao što je navedeno u primeru 1. Arseno jedinjenje suspendovati u 170 cm3 vode i 50 cm3 ' metil-alkohola i rastvoriti dcdavajući 2n. natrium-hidroksida. Proce-đeri rastvor umešati u 10 zapremina ace-1' na i izdvojeni preparat cediti pod priti-
skom. U vodi se rastvara sa neutralnom reakcijom.
15.	5,8 g 3-metil-4-fenoksi-sirćetna kiselina-1-arsinske kiseline i 6,7 g 3-acetil-ami-no-4-fenoksi-sirćetna kiselina-1-arsinske kiseline redukovati kao što je navedeno u primeru 1. Arseno jedinjenje zamesiti sa 50 cm3 vode i rastvoriti dodavajući 2n. sode. Proceđeni rastvor umešati u 10 zapremina acetona i izdvojeno jedinjenje cediti pod pritiskom. U vodi se rastvara neutralno.
16.	16,4 g 4-amino-2,3-dimetil piracolon (5)-l-fenil-p-arsinske kiseline, rastvorene u 31 cm3 2n. natrium-hidroksida i 31 cm3 vode, i 16,5 g l-metil-2-oksisirćetne kiseline benzimid-acol-5-arsinske kiseline, rastvorene u 56 cm3 2n. natrium hidroksida i 56 cm3 vode, zajedno redukovati po dodatku od 500 cm3 vode sa 195 g hidrosulfita. Izdvojeno arseno jedinjenje zamesiti sa 100 cm3 metil — alkohola i rastvoriti dodatkom 100 cm3 vode od 50°. Proceđeni rastvor umešati u 10 delova alkohola radi izdvajanja preparata i zatim dodati još 4 dela etra. Preparat se bistro rastvara u vodi.
15 g ovako dobivenog arseno jedinjenja rastvoriti u 75 cm3 vode i dodati 6 g for-maldehid-bisulfit natriuma. Mešati na 50c sve dok jedna izvađena proba ne može više da se diacotuje. Zatim proceđeni rastvor umešati u 10 zapremena alkohola i izdvojeni preparat cediti pod pritiskom. U vodi se rastvara bistro i neutralno.
17.	8,2 g 4-amino-2,3-dimetil-piracolon (5)-l-fenil-p-arsinske kiseline rastvorene u 15,5 cm3 2n. natrium-hidroksida i 15,5 ccm vode i 7,25 g 3-metil-4-fenoksi-sirćetna kiselina-1-arsinske kiseline, rastvorene u 28 cm3 2n. natrium-hidroksida i 28 cm3 vode, redukovati po dodatku od 250 cm3 vode sa 98 g hidrosulfita. Izdvojeno arsenojedinje-nje umešati u 100 cm3 metilalkohola i rastvoriti dodatkom 70 cm3 vode od 50°. Proceđeni rastvor umešati u 10 zapremina acetona. Izdvojeno arseno jedinjenje rastvara se bistro i neutralno u vodi.
10 g ovog arseno jedinjenja rastvoriti u 25 cm3 metil-alkohola i 50 cm3 vode i izvršiti izmenu sa 6 g formaldehid-bisulfit na-truima na 50'°. Dobiveni proceđeni rastvor radi izdvajanja preparata u čvrstom obliku umešati u deset zapremina abs. alkohola. Preparat se u vodi neutralno rastvara.
18.	5,9 g 2-metil-4-glokolil-amino-benzol-1-arsinske kiseline i 6,6 g l-metil-2-oksisir-ćetna kiselina-benzimidacol-5-arsinske kiseline redukuje se kao što je navedeno u primeru 1. Izdvojeno arseno-jedinjenje zamesi se sa 50 cm3 metil-alkohola i pošto je dodate nešto vode rastvoriti sa 2n. sodom. Čvrst preparat izdvaja se iz proceđenog ra-
stvora, kada se ovaj umeša u 5 zapremina acetona. U vođi se rastvara neutralno.
19.	6,8 g 2-oksi-metil-benz-imid-acol-5-arsinske kiseline rastvorene u 15.5 cm3 2n. natrium hidroksida i 15,5 cm3 vode i 8,25 g l-metil-2-oksi-sirćetna kiselina-benz-imid -acol-5-arsinske kiseline, rastvorene u 28 cm3 2n. natrium hidroksida i 28 cm3 vode, po dodatku od 250 cm3 vode redukovati sa 98 g hidrosulfita. Izdvojeno arsino jedinje-nje umešati u 150 cm8 metil-alkohola i rastvoriti dodatkom 100 cm3 vode od 50°. Proceđeni rastvor umešati u 10 zapremina acetona. Preparat se bistro i neutralno ras" tvara u vodi.
20.	6.2 g 3-acetil-amino-4-oksi-5-hlorben-zol-l-arsinske kiseline i 7,3 g 3-acetil-ami-no-5-hlor-4-fenoksi sirćetna kiselina 1-ar-sinske kiseline pomešati sa 10' g natrium acetata i 6 g kalium-jodida i kao što je u primeru 1, navedeno redukovanje sa 24 cm3 podfosforaste kiseline (25%) u 84 cm3 glacialne sirćetne kiseline. Arseno jedinje-nje izolovati sipanjem u vodu i cedenjem pod pritiskom i prevesti u natriumovu so kao u primeru 1. Osobine jedinjenja odgovaraju onima iz prethodnih primera.
21.	Jednom rastvoru od 15 g 3-acetil-aminc-4-fenoksi-sirćetna kiselina-1-arsinok-sida (spravljenom redukcijom 3-acetil-ami-no-4-fenoksi-sirćetna kiselina-1-arsinske kiseline sa sumpordioksidom u prisustvu jo-dovodonične kiseline u jednom litru raz-blažene sirćetne kiseline) dodati rastvor od 11.5 g 3-acetil-amino-4-oksibenzol-arsina u 120 cm3 razblažene sirćetne kiseline, kratko zagrejati, cediti arsenobenzol pod pritiskom, koji ie identičan sa u primeru 6 dobivenim, i kao što je navedeno prevesti u natriumovu so.
3 acetil-amino-4-oksi-benzol-arsin dobija sa acetilovanjem 3-amino-4-oksi-benzol-ar-sina.
22.	Po prvom delu primera 5, acetonom dobiveni talog sušiti, rastvoriti u 100 cm3 vode i učiniti alkalnim sa 20 cm3 2n. na-trium-hidroksida. Pri jakom mešanju na sobnoj temperaturi bistrom rastvoru dodati kap po kap 20 g anhidrida sirćetne kiseline; mešati još oko 1 sata, dok se rastvor ne može više da diacotuje, izdvojeno arseno jedinjenje ponovo rastvoriti dodatkom natrium hidroksida i taložiti sipanjem u 10 zapremina alkohola. Acetil jedinjenje rastvoriti u 10 delova vode i ponovo sta-ložiti umešanjem u 10-struku količinu alkohola. Ono je identično sa u primeru 11 opisanim jedinjenjem.
Patentni zahtev:
Postupak za spravljanje rastvornih asimetričnih arseno jedinjenja, koja ne sadrže primarne amino grupe, naznačen time, što se fenoksi-sirćetna kiselina-arsinskih kiselina ili aril-arsinske kiseline, koje sadrže jedan, glikolnom kiselinom substitui-sani heterocildični azotov prsten zajedno sa drugim arilarsinskim kiselinama terepe-utskog dejstva, redukuju u asimetrične ar-senobenzole, odnosno što se ovi sprave po poznatim metodama iz derivata odgovarajućih arsinskih kiselina sa trovalentnim arsenom i u jedinjenjima, koja sadrže slobodne amino grupe, zadnje posle prevođenja u arsenobenzole aciluju ili izlože izmeni sa jedinjenjima, koja imaju konden-zacione moći, kao što je na pr. formalde-hid-bisulfit ili glicid.