Analiza bolnikov z anemijo zaradi pomanjkanja železa v hematološki ambulanti 223 IzvIrnI znAnstvenI čl Anek klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center ljubljana, ljubljana Korespondenca/ Correspondence: Gaja Cvejić vidali, e: gaja. vidali@gmail.com Ključne besede: anemija zaradi pomanjkanja železa; mikrocitna anemija; anemija kroničnega vnetja; hepcidin; nadomeščanje z železovimi pripravki Key words: iron deficiency anaemia; microcytic anaemia; anaemia of chronic disease; hepcidin; iron supplements Prispelo: 28. 3. 2017 sprejeto: 2. 3. 2018 Analiza bolnikov z anemijo zaradi pomanjkanja železa v hematološki ambulanti Survey of patients with iron deficiency anemia in haematology outpatient clinic Gaja Cvejić Vidali, Samo Zver Izvleček Izhodišče: Anemija zaradi pomanjkanja železa, tj. sideropenična anemija (v nadaljevanju SDA), je najpogostejša med anemijami in pogost vzrok napotitve v hematološko ambulanto. Z raziska- vo smo želeli ugotoviti, koliko bolnikov s SDA smo v dveletnem obdobju obravnavali v Hemato- loški ambulanti UKC Ljubljana (v nadaljevanju ambulanta KOH). Zanimal nas je vzrok napotitve, značilnosti bolnikov in njihove krvne slike ob prvem pregledu, vrsta terapije, ki so jo prejeli, ter število in razlog kontrolnih pregledov. V prispevku se osredinjamo na prepoznavanje SDA, dia- gnosticiranje in možnosti zdravljenja ter obravnavo bolnikov v primeru, da z nadomeščanjem z železom ni ustreznega hematološkega odziva. Metode: Retrospektivno smo analizirali dokumentacijo bolnikov, ki so bili med 1. 1. 2014 in 31. 12. 2015 pregledani v ambulanti KOH in pri katerih smo na osnovi klinične slike ter upoštevaje labo- ratorijske vrednosti postavili diagnozo SDA. Podatke smo zbrali z računalniškim informacijskim sistemom Hipokrat in jih statistično ovrednotili z računalniškim programom Excel. Rezultati: Med 1. 1. 2014 in 31. 12. 2015 je bilo v ambulanti KOH pregledanih 277 bolnikov, pri kate- rih je bila po pregledu ugotovljena SDA. Obravnavali smo 11,6 % moških in 88,4 % žensk. Žensk v rodni dobi je bilo 62,5 %. SDA je bila kot napotna diagnoza v specialistično ambulanto navedena zgolj v 39 %, v ostalih primerih stanja napotni zdravnik ni prepoznal. Pridružene bolezni smo beležili pri 50,2 % bolnikov. 62,5 % bolnikov je bilo naročenih na kontrolni pregled k hematolo- gu. 63,5 % vseh bolnikov je bilo v ambulanti KOH ob prvem pregledu zdravljenih z intravenskim pripravkom železa. Transfuzijo koncentriranih eritrocitov je ob prvem pregledu prejelo 4,3 % bolnikov. Zaključek: V dveletnem obdobju smo v ambulanti KOH pogosto obravnavali bolnike s SDA. Po- datki kažejo, da napotni zdravniki slabo prepoznavajo to najpogostejšo anemijo. SDA ni krvna bolezen. Napotitev bolnikov s SDA v ambulanto KOH je upravičena pri hudi mikrocitni anemiji, neodzivnosti na peroralno in/ali intravensko nadomestno zdravljenje z železom in pri tistih bol- nikih, pri katerih pridružena sprememba v krvni sliki vztraja kljub učinkovitemu zdravljenju s pripravki železa. Abstract Background: Iron deficiency anaemia (IDA) is the most prevalent type of anaemia and a com- mon cause for patient referrals to the haematology outpatient clinic. The aim of this study was to determine the number of patients with IDA treated at the Haematology Outpatient Clinic of the UMC Ljubljana in the period of two years, as well as to inquire into the causes for their referrals to the clinic, patient characteristics, their complete blood count results at initial examination, the prescribed therapy, the number and the causes of their follow-up visits. We draw special atten- tion to the IDA onset mechanism, the microcytic anaemia therapy principles and the indications prompting a referral of an IDA patient to the haematology specialist. 224 z drav vestn | maj – junij 2018 | l etnik 87 srCe In ožIlje Methods: We undertook a retrospective analysis of the medical records of patients who were referred to the Haematology outpatient clinic of the UMC Ljubljana for examination in the two- -year period between 1 January 2014 and 31 December 2015 and had been diagnosed with IDA on the basis of their clinical picture and their CBC values. Data were collected with the Hipokrat IT system and statistically evaluated with Microsoft Excel. Results: In the period relevant for our research, 277 patients of those who were referred to the Haematology outpatient clinic for medical examination were diagnosed with IDA. 11.6 % of these patients were male and 88.4 % female; 62.1 % of the female patients were of childbearing age. IDA was specified as the referral diagnosis in the cases of no more than 39 % of the patients refer- red to the specialist outpatient clinic, whilst the medical condition of the remaining percentage of patients was not identified by the referring doctor. Comorbidities were observed in 50.2 % of the patients, and for 62.5 % of the patients a follow-up appointment was scheduled by the treating haematologist. Of all patients, 63.5 % were treated with an intravenous iron preparation during their first examination at the outpatient clinic and a transfusion of erythrocytes was ad- ministered during such an examination to 4.3 % of the patients. Conclusion: Patients with IDA were often treated at our Haematology Outpatient Clinic in the re- levant two-year period. The data indicates a poor recognition rate of this prevalent type of ana- emia. IDA is not a blood disorder and the referral of IDA patients to the Haematology Outpatient Clinic is justified in the case of severe microcytic anaemia, when the patient does not respond to the oral or intravenous iron replacement therapy or if a concomitant change in the CBC persists despite the effective treatment with iron preparations. Citirajte kot/Cite as: Cvejić vidali G, z ver s. Analiza bolnikov z anemijo zaradi pomanjkanja železa v hematološki ambulanti. z drav vestn. 2018;87(5–6):223–36. DOI: 10.6016/z dravvestn.2523 1. Uvod Anemija zaradi pomanjkanja železa je edina anemija, ki v enakem obsegu prizadene tako revne kot bogate sloje. V razvitem svetu je pogostejša pri žen- skah v rodni dobi zaradi obilnih men- struacij (1). Pogosteje jo ugotavljamo pri osebah, ki redno jemljejo nesteroidne antirevmatike in zaviralce protonske črpalke, slednje verjetno zaradi ulkusne bolezni in zmanjšanja kislosti želodč- nega soka (2). Pomanjkljiva prehrana je redko vzrok SDA v razvitem svetu. Lahko pa se pojavi pri ljudeh, ki se poslužujejo nenavadnih diet (1). Vzroki so tudi skraj- no nenavadni; anemijo zaradi pomanj- kanja železa lahko najdemo pri bolnikih s sindromom Münchausen (3). V deže- lah tretjega sveta na račun pomanjkljive prehrane in parazitskih okužb prizadane predvsem otroke, mladostnike in noseč- nice (1). Ko SDA ugotovimo moškim ali ženskam v menopavzi, je prva misel iz- ključiti raka prebavil (4). Zdravljenje z nadomeščanjem železa je pri SDA zgolj simptomatski ukrep. Ključno je poiskati vzrok in ga odpraviti. V prispevku pred- stavljamo rezultate analize bolnikov, ki so bili v dveletnem obdobju napoteni v ambulanto KOH z napotno diagnozo SDA, in tistih, pri katerih smo z anam- nezo in kliničnim pregledom, upošteva- joč laboratorijske izvide, odkrili SDA. V prispevku se osredinjamo na prepozna- vanje te anemije, diagnosticiranje vzro- kov, možnosti zdravljenja z oralnimi in intravenskimi železovimi pripravki ter obravnavo bolnikov v primeru, da z na- domeščanjem ni ustreznega odziva. Analiza bolnikov z anemijo zaradi pomanjkanja železa v hematološki ambulanti 225 IzvIrnI znAnstvenI čl Anek 2. Material in metode Retrospektivno smo analizirali popi- se 277 bolnikov, ki so bili med 1.1. 2014 in 31.12. 2015 napoteni v ambulanto KOH zaradi SDA, vključno tiste bolnike, pri katerih smo v hematološki ambulanti s kliničnim pregledom, upoštevajoč labo- ratorijske izvide, postavili diagnozo SDA. Zanimala nas je starost in spol bolnikov, napotna diagnoza, prisotnost simptomov in znakov anemije, vrednost hemoglo- bina, eritrocitov, povprečne prostorni- ne eritrocita (PVE), serumskega železa, celotne vezalne sposobnosti seruma za železo (angl. total iron binding capacity, TIBC), serumskega feritina in pridruže- ne spremembe v krvni sliki, pri ženskah pa prisotnost menopavze. Beležili smo morebitno pridruženost kroničnih bo- lezni in vnetij, ki bi lahko vplivale na so- časen pojav anemije kroničnega vnetja. V ta namen smo poleg anamneze zabele- žili druge bolnikove pridružene bolezni, vrednosti vnetnih parametrov, ledvičnih retentov in jetrnih encimov. Zanimalo nas je, koliko bolnikov je bilo naročenih na kontrolni pregled v ambulanto KOH in kaj je bil razlog za kontrolni pregled, kakšno zdravljenje je bolnikom pred prihodom v ambulanto KOH predpisal izbrani zdravnik in kakšnega zdravlje- nja so bili deležni ob prvem pregledu v ambulanti KOH. V Tabeli 1 je opisana uporabljena razdelitev anemije glede na vrednost hemoglobina. Podatke za raz- iskavo smo zbrali z računalniškim in- formacijskim sistemom Hipokrat in jih statistično ovrednotili z računalniškim programom Excel. V raziskavi smo uporabili naslednje referenčne vrednosti: • Hemoglobin: 120–160 g/L za ženske in 130–180 g/L za moške (5). • Hematokrit: 0,30–0,47 za ženske in 0,40–0,54 za moške; povpreč- ni volumen (PVE): 82–98 fL; eri- trociti: 4,2–5,4 × 10 12 /L za ženske in 5,4–6,3 × 10 12 /L za moške; levkoci- ti: 3,9–11,1 × 10 9 /L; trombociti: 157– 384 × 10 9 /L (6). • Serumsko železo: 10,7–28,6 µmol/L; feritin: 10–120 μg/L za ženske in 20– 300 μg/L za moške; totalna vezalna sposobnost za železo (TIBC): 44,8– Tabela 1: Razdelitev anemij glede na vrednost hemoglobina. Razdelitev anemij koncentracija hemoglobina Blaga 100–120 g/l (ženske) 100–130 g/l (moški) Zmerna 70–100 g/l Huda < 70 g/l Tabela 2: Povprečne vrednosti kazalcev rdeče krvne slike in stanja železa. Laboratorijski kazalci Ženske Moški Povprečna vrednost hemoglobina (g/l) 100,5 (σ = ± 20,4) 101,5 (σ = ± 23,3) Povprečna vrednost eritrocitov (10 12 /l) 4,18 (σ = ± 0,62) 4,13 (σ = ± 0,95) Povprečna vrednost serumskega železa (µmol/l) 8,3 (σ = ± 10,9) Povprečna vrednost feritina (μg/l ) 21,6 (σ = ± 70,5) Povprečna vrednost tIBC (µmol/l) 71,3 (σ = ± 10,6) tIBC – angl. totalna vezalna sposobnost za železo, σ – standardni odklon 226 z drav vestn | maj – junij 2018 | l etnik 87 srCe In ožIlje 80,6 µmol/L; povišan C-reaktivni protein: vrednost nad 5 mg/L; krea- tinin: 44–97 µmol/L; povišana aspar- tatna transaminaza (AST): 3-kratna zgornja meja (0,52 µkat/L) za ženske in 3-kratna zgornja meja (0,58 µka- t/L) za moške; povišana alaninska transaminaza (ALT): 3-kratna zgor- nja meja (0,56 µkat/L) za ženske in 3-kratna zgornja meja (0,74 µkat/L) za moške (7). Raziskavo je odobrila Komisija za medicinsko etiko RS dne 14. 11. 2017 (sklep št. 0120–583/2017/5). 3. Rezultati Analizirali smo obravnavo 277 bolni- kov, pregledanih od 1.1. 2014 do 31.12. 2015 v ambulanti KOH, pri katerih smo ugo- tovili anemijo zaradi pomanjkanja žele- za. Moških je bilo 32 (11,6 %). Ženske so bile zastopane v 88,4 % (245). 172 (62,1 %) žensk je bilo v rodni dobi in 73 (26,3 %) žensk v menopavzi. Mediana starosti pri moških je bila 66,5 let (razpon 21–87 let). Mediana starosti pri ženskah je bila 44 let (razpon od 18–94 let). V Tabeli 2 so predstavljeni izsledki povprečnih vred- nosti kazalcev rdeče krvne slike. Večina napotenih bolnikov je imela vrednosti hemoglobina v območju blage in zmerne anemije. Malo manj kot petina pregleda- nih bolnikov je imela vrednost hemog- lobina v referenčnem območju. Slika 1 prikazuje porazdelitev anemij glede na vrednost hemoglobina. Bolnike so izbrani zdravniki napotili z napotnimi diagnozami, ki so po pogo- stosti opisane v Tabeli 3. Preostale napotne diagnoze so bile potenje, monoklonski zobec, slabo poču- tje, monoklonski imunoglobulin nedo- ločenega pomena (MINP), sum na mi- elodisplastični sindrom (MDS), sum na talasemijo, pancitopenija, kronična ane- mija, makrocitoza, pomanjkanje vitami- na B12, periferna nevropatija, sum na he- molitično anemijo, pozitivni Coombsov test, zlatenica idr. Po mnenju izbranega zdravnika je bil pregled nujen pri 12 bolnikih (4,3 %). Med njimi je imel 1 bolnik blago ane- mijo, 7 bolnikov zmerno in 6 bolnikov hudo anemijo. V kliničnem statusu ob pregledu v ambulanti KOH je bila kot edini znak Tabela 3: Najpogostejše napotne diagnoze bolnikov z ugotovljeno SDA v hematološki ambulanti. Napotna diagnoza n = 277 (%) Anemija zaradi pomanjkanja železa 108 (39) Mikrocitna anemija 77 (27,8) Anemija 30 (10,8) l evkopenija 5 (1,8) t rombocitopenija 5 (1,8) Pomanjkanje železa 4 (1,4) Bicitopenija 4 (1,4) normocitna anemija 4 (1,4) ostalo 40 (14,6) Slika 1: Porazdelitev anemij glede na vrednost hemoglobina. N = 277 Blaga anemija 106 (38,2 %) Zmerna anemija 98 (35,4 %) Huda anemija 24 (8,7 %) Brez anemije 49 (17,7 %) Analiza bolnikov z anemijo zaradi pomanjkanja železa v hematološki ambulanti 227 IzvIrnI znAnstvenI čl Anek anemije opisana bledica kože. Zabeležili smo jo pri 145 (52,3 %) bolnikov. Kot je razvidno iz Tabele 4, so bile anemiji pogosto pridružene druge spre- membe v krvni sliki. Iz Tabele 5 ugotovimo, da smo vsaj eno pridruženo bolezen ugotavljali pri 139 (50,2 %) napotenih bolnikov. Tri ali več pridruženih bolezni je ime- lo 35 (12,6 %) bolnikov. Pri skupini bolnikov, pri katerih smo z anamnezo ugotavljali kronične bolez- ni, smo povišan C-reaktivni protein za- beležili pri 541 (9,5 %) bolnikih, nepra- vilnosti jetrnih transaminaz pri 5 (1,8 %) bolnikih in povišano vrednost sečnine in kreatinina pri eni bolnici. Pri 4 bolnicah (1,4 %) je hematolog v izvidih navedel poleg diagnoze SDA tudi anemijo kro- ničnega vnetja. Na kontrolni pregled pri hematologu je bilo naročenih 173 (62,5 %) bolnikov. Razlog kontrolnega pregleda je bil pri 133 (48 %) bolnikih kontrola krvne slike po zdravljenju z železovimi pripravki. V 144 (52 %) primerih se je hematolog odločil za nadaljnje diagnostične ukrepe v sklo- pu SDA. 163 (58,8 %) bolnikov se je zaradi SDA zdravilo bodisi v preteklosti ali pa je že- lezo prejemalo ob prvem obisku v ambu- lanti. 144 (52 %) bolnikov se je zdravilo z oralnimi pripravki železa. 30 (10,8 %) jih je prejelo intravenske pripravke. 9 (3,2 %) bolnikov je prejelo transfuzijo koncen- triranih eritrocitov. Za ostale bolnike ni podatka. 210 (75,8 %) vseh pregledanih bolnikov je prejelo zdravljenje oz. na- vodila za zdravljenje. Med njimi je 176 (83,9 %) bolnikov prejelo intravenski pripravek železa in 12 (5,5 %) bolnikov transfuzijo koncentriranih eritrocitov. 9 (30 %) bolnikov, ki so ob prvem am- bulantnem pregledu prejeli intraven- sko železo, so prejeli še drugi odmerek intravenskega železa v ambulanti KOH. Med bolniki, ki so bili najprej zdravlje- ni z oralnimi pripravki železa, jih je 41 (28,5 %) nadaljevalo z oralnim nadome- ščanjem železa tudi po kontrolnem pre- gledu. Transfuzijo koncentriranih eritro- citov je ob kontrolnem pregledu prejelo 9 (2,9 %) bolnikov. 4. Razpravljanje Anemija zaradi pomanjkanja žele- za je najpogostejša med anemijami in v osnovi ni krvna bolezen. V raziskavi smo ugotovili, da smo v dveletnem obdobju v KOH obravnavali 277 bolnikov s SDA, Tabela 4: Porazdelitev najpogostejših pridruženih sprememb v krvni sliki. Pridružena sprememba v krvni sliki n = 277 (%) l evkopenija 21 (7,6) l evkocitoza 16 (5,8) t rombocitopenija 20 (7,2) t rombocitoza 46 (16,6) Pancitopenija 4 (1,4) Tabela 5: Pridružene bolezni bolnikov s SDA. Pridružena bolezen/stanje n = 277 (%) sladkorna bolezen tipa 2 23 (8,3) Avtoimunska bolezen* 23 (8,3) Hipotiroza 18 (6,5) Rak 8 (2,9) srčno popuščanje 8 (2,9) okultna krvavitev iz prebavil 6 (2,2) nosečnost 5 (1,8) kronična ledvična odpoved 3 (1,1) Drugo 69 (24,9) * ulcerozni kolitis, Chronova bolezen, revmatoidni artritis, tiroiditis Hashimoto, celiakija, sjögrenov sindrom, sistemska skleroza, sladkorna bolezen tipa 1 228 z drav vestn | maj – junij 2018 | l etnik 87 srCe In ožIlje Slika 2: Razvoj laboratorijskih sprememb ob pojavu negativne bilance železa. (tIBC – totalna vezalna sposobnost za železo, angl. total iron binding capacity; rDW – variabilnost širine eritrocitov, angl. red cell distributon width). Povzeto po Alleyne in sodelavci (8). torej 2,7 bolnika s SDA na dan. Med obravnavanimi bolniki so bile najšte- vilčnejše ženske v rodni dobi. Verjeten vzrok anemije pri tej populaciji je izguba krvi ob menstruacijah. Absorpcija železa je omejena na 1–2 mg dnevno, saj železo, potrebno za eritropoezo pridobimo predvsem preko metabolnega obrata makrofagov, ki fa- gocitirajo nefunkcionalne eritrocite (1). Pri klinično pomembnem pomanjkanju železa se sprva izpraznijo zaloge železa, kar beležimo kot padec vrednosti seru- mskega feritina (8). Po izpraznitvi zalog železa nastanejo motnje sinteze hemog- lobina, v kostnem mozgu pa nastajajo hipokromni mikrocitni eritrociti. Kot je razvidno v Sliki 2, se klinično pomembno pomanjkanje železa razvije postopoma. Izguba železa pri ženskah v rodni dobi se ocenjuje na 1–3 mg dnevno, vnos pa je pogosto prenizek za vzdrževanje ničelne bilance železa (1). Poleg obilnih menstruacij so v razvitem svetu najpo- gostejši razlogi za SDA krvavitev iz pre- bavil, motena absorpcija železa in nena- vadne diete (1). V nerazvitem svetu se SDA najpogosteje pojavi ob pomanjklji- vi prehrani zaradi revščine tamkajšnjega prebivalstva. Pri ženskah z menoragijo moramo pomisliti na motnjo primarne hemo- staze (9). Medtem ko von Wilebrandova bolezen prizadane okoli 1 % populacije, jo pri ženskah z menoragijo ugotavlja- mo v več kot 5 % (10). Prav tako so pri ženskah z menoragijo pogostejše motnje v delovanju trombocitov (9). Nadaljnje diagnosticiranje pri ženskah s SDA pred menopavzo je v domeni družinskega zdravnika in ginekologa. T udi pri mlajših ženskah s SDA je v ozadju lahko prikri- ta krvavitev iz prebavil. Zato je potrebno opraviti presejalno testiranje krvi v blatu vsaj šestkrat zaporedoma. Tretjina obravnavanih bolnikov s SDA v hematološki ambulanti so bili po izsledkih raziskave starejši moški in Feritin < 40 μg/L Saturacija transferina < 15 % Serumsko železo < 9 μmol/L TIBC > 80,5 μmol/L RDW > 14,5 % Eritrociti < 4 × 10 12 /L PWE < 80 fL Padec hemoglobina Analiza bolnikov z anemijo zaradi pomanjkanja železa v hematološki ambulanti 229 IzvIrnI znAnstvenI čl Anek ženske v menopavzi. Pri njih je verjetnost za vzrok bolezni v prebavilih velika (1). Obvezna je gastroenterološka diagnosti- ka (4). Z endoskopskimi preiskavami iz - ključujemo morebitno maligno bolezen v prebavilih, prisotnost vnetja in razjed po sluznici prebavil ter angiodisplazi- je (1). Tudi krvavitev iz hemeroidov je lahko vzrok za SDA. Ko izključimo kr- vavitev iz prebavil, je potrebno pri bol- nikih vseh starosti pomisliti na moteno absorpcijo železa, ki je lahko posledica okužbe z bakterijo H. pylori, celiakije ali kroničnih vnetnih črevesnih bolezni. Redkeje je izvor krvavitev v sečilih. Pri obeh spolih je pomembna anamneza o nenavadnih dietah in zdravilih, ki jih bolnik prejema (11). SDA se lahko pojavi ob uživanju nesteroidnih antirevmati- kov, salicilatov, varfarina, klopidogrela, heparina, glukokortikoidov in zaviralcev protonske črpalke (1). Anemija ni bole- zen, temveč simptom, pri katerem je pot- rebno ugotoviti vzrok njenega nastanka. Iz Tabele 3 razberemo, da je bila pov- prečna raven hemoglobina pri vključe- nih moških in ženskah na meji med bla- go in zmerno anemijo. Povprečna raven serumskega železa je bila pričakovano zmanjšana, povprečna raven serum- skega feritina na spodnji meji normale, povprečna raven TIBC še v okviru re- ferenčnih vrednosti. Zanimivo je, da je imela skoraj petina bolnikov ob prvem pregledu v ambulanti KOH normalno raven hemoglobina. Slednje pripisujemo ukrepanju triažnega hematologa, ki ob triaži, upoštevajoč priložene laborato- rijske izvide, pošlje navodila izbranemu zdravniku še pred prvim pregledom bol- nika s SDA v ambulanti KOH. V raziskavi preseneča delež bolnikov, napotenih kot nujni primeri. Pri polovici teh bolnikov je bila raven hemoglobina v območju zmerne anemije, ena bolnica je imela raven hemoglobina celo v obmo- čju blage anemije. Iz Tabele 4 je razvidno, da je bila malo manj kot polovica bolnikov v ambulan- to KOH napotena kot SDA. Zgolj dese- tina le-teh je imela raven hemoglobina v območju hude anemije. Indikacije za napotitev bolnika s SDA k specialistu hematologu so huda mikrocitna anemija (Hb pod 70 g/L), negotovost pri razme- jitvi SDA od anemije kroničnega vnetja (AKV) ter druge nepravilnosti v krvni sliki, ki se kljub nadomestnemu zdravlje- nju z železom in dvigu ravni hemoglobi- na ne popravljajo. SDA ostaja slabo prepoznana anemi- ja. Kar tretjina bolnikov je bila napotena z diagnozo ‘mikrocitna anemija’ . Podatek preseneča, saj je SDA daleč najpogostejši vzrok mikrocitne anemije. Poleg znižane vrednosti ravni hemoglobina in sprem- ljajoče mikrocitoze za potrditev diagno- ze SDA potrebujemo še dokaz zmanj- šanih zalog železa v telesu, tj. znižana vrednost serumskega železa in zmanjšan serumski feritin (1,11). PVE je nespecifič- ni kazalec, saj normocitna anemija po- manjkanja železa ne izključuje (12). Pri bolnikih je potrebno pomisliti na kom- binacijo SDA in pomanjkanje vitamina B12 ali folatov. Poleg SDA v diferencial- no diagnozo mikrocitne anemije sodi še anemija kroničnega vnetja in talasemija minor (11). Anemija kroničnega vnetja je anemi- ja, ki se pojavi ob kroničnih boleznih, kroničnih okužbah in vnetjih ter ob ma- lignih boleznih (11). Značilna je poviša- na raven hormona hepcidina, kar one- mogoči absorpcijo železa iz prebavil in sproščanje železa iz zalog v telesu. Zato v laboratorijskih izvidih vidimo zmanjša- no koncentracijo serumskega železa, po- višano koncentracijo serumskega feriti- na in pogosto nizko koncentracijo TIBC. Za oceno zalog železa vrednost serum- skega feritina pri AKV ni povedna (13). Talasemija beta minor je pri nas naj- pogostejša hemoglobinopatija (14). V 230 z drav vestn | maj – junij 2018 | l etnik 87 srCe In ožIlje Slika 3: Predlog diagnostičnega postopka ob mikrocitni anemiji. (Pve – povprečni volumen eritorcitov, eri – eritrociti, tIBC – angl. total iron binding capacity, totalna vezalna sposobnost za železo, n – normalno). Sloveniji se pojavlja predvsem pri osebah z mediteranskimi ali balkanskimi pred- niki. Verjetno bo v prihodnosti bistveno pogostejša zaradi migracijskih tokov. Bolnik s talasemijo beta minor je pravi- loma brez kliničnih težav. V krvni sliki je prisotna blaga anemija (vrednost he- moglobina okoli 100 g/L) z izrazito mi- krocitozo (PVE med 60 in 70 fl) ob nor - malni vrednosti eritrocitov (15). Opazno je nesorazmerje med ravnijo hemoglo- bina in izrazito mikrocitozo. V razmazu periferne krvi najdemo tarčaste eritro- cite, bazofilne punktacije v eritrocitih, pogostejši so dakriociti in ovalociti (16). Bolniku ob sumu na talasemijo minor prizanesemo z neprijetnimi endoskop- skimi preiskavami in nepravilnost potr- dimo z elektroforezo hemoglobina. Ob ugotovitvi mikrocitne anemije je potrebno ovrednotiti status železa v krvi (11). Slednje razumemo kot določi- tev vrednosti serumskega železa, serum- skega feritina in TIBC. Pri SDA je vred- nost serumskega železa in serumskega feritina nizka, vrednost TIBC pa visoka. Zmanjšana vrednost feritina je najbolj zanesljiv test za potrditev anemije zara- di pomanjkanja železa (17). Normalna vrednost serumskega feritina ob nizkem serumskem železu ne izključujeta SDA, saj je SDA lahko pridružena AKV (11,13). Homeostaza železa je nadzorovan proces. Glavno vlogo igra hormon hep- cidin, ki se nahaja v jetrih (11). Velika plazemska koncentracija železa sproži izločanje hepcidina iz jeter. Preko ve- zave na feroportin, transmembranski prenašalec železa, vpliva na razpad le- -tega in tako zavre absorpcijo železa iz duodenuma in privzem iz retikuloendo- telijskega sistema v kri. Kronična vnetja in okužbe preko imunskih mehanizmov prav tako povečajo izločanje hepcidina iz jeter in zato zmanjšajo raven seru- mskega železa, ki ga je v zalogah sicer Mikrocitna anemija Status železa (Fe, TIBC, feritin) N feritin N železo ↑ feritin ↓ železo ↓ železo ↓ feritin PVE < 69 fL Eri > 4,4 10 12 /L Talasemija beta minor Anemija kroničnega vnetja Anemija zaradi pomanjkanja železa Analiza bolnikov z anemijo zaradi pomanjkanja železa v hematološki ambulanti 231 IzvIrnI znAnstvenI čl Anek dovolj. Stanje imenujemo funkcionalno pomanjkanja železa. Od manifestnega pomanjkanja se razlikuje tako, da so pri funkcionalnem zaloge železa velike, kar prepoznamo kot zvečano vrednost seru- mskega feritina. Klinične raziskave zaključujejo, da je pomanjkanja železa pri kroničnih bo- leznih prisotno, če je vrednost feritina manjša od 100 μg/L (18). Mnenja so de- ljena. Nekateri menijo, da je ta vrednost 200 μg/L (2,19). Dokončnega priporočila ni. V Sloveniji se pri AKV železo nado- mešča, kolikor je vrednost feritina manj- ša od 100 μg/L. Oralni pripravki železa pri AKV niso učinkoviti, zato železo na- domeščamo vedno intravensko (19,20). V raziskavi smo pri tretjini bolnikov zabeležili pridružene kronične bolezni. Pri opredelitvi kombiniranih vzrokov za mikrocitno anemijo so nam v pomoč drugi laboratorijski parametri. To so za- sičenost transferina, vrednost topnega transferinskega receptorja, koncentraci- ja hemoglobina v retikulocitih in raven hepcidina (19). Določamo jih v laborato- riju KOH, v klinični praksi pa jih redkeje uporabljamo. Zmanjšana raven serumskega železa lahko sovpada s pomanjkanjem železa. Za oceno zalog železa pa ni primerna, saj je odvisna od posameznikove diete. Bolnik z SDA, ki zaužije obrok z visoko vsebnostjo železa, ima v krvi lahko po- večano ali normalno raven serumskega železa. Vrednost lahko zdravnika zavede, kakor da so zaloge železa zadostne, de- jansko pa je raven feritina, ki je kazalec zaloge v odsotnosti AKV, zmanjšana. Zaradi dnevne variabilnosti je raven serumskega železa največja zjutraj in opoldne, v popoldnevu pa se postopoma manjša (21). Železo je odlično hranilo za mikroorganizme. Zato imajo posa- mezniki z veliko vrednostjo serumskega železa pogostejše okužbe in septična sta- nja (35,36). Bolniki prihajajo v ambulanto KOH z izvidom krvne slike in določeno vre- dnostjo serumskega železa, a brez podat- ka o vrednosti serumskega feritina. Pri obravnavi SDA je to ključnega pomena, zato ga je ob napotitvi bolnika potrebno priložiti bolnikovi dokumentaciji. Klinična slika bolnika z anemijo je poznana. Ključen je podatek o hitrosti nastanka anemije. Če je anemija kronič- na, so tudi bolniki s hudo mikrocitno anemijo neredko brez simptomov. Po lastnih izkušnjsah z Jehovovimi priča- mi smo to populacijsko skupino videvali na kontrolnih pregledih, dokler raven hemoglobina ni bila manjša od 40 g/L. V naši raziskavi je imela zgolj polovi- ca bolnikov, pregledanih v hematološki ambulanti, opisano bledico kože. Gre za subjektivno oceno lečečega hematologa. V kliničnem statusu bolnikov se le-ta redko opiše, kar pripisujemo dejstvu, da je zaradi gneče v hematoloških ambu- lantah delo zdravnika prehitro in tako tudi nenatančno. Za nadomeščanje z že- lezom se odločimo tudi pri bolnikih, ki navajajo izrazito utrujenost, dispnejo ob naporu in palpitacije. Iz Tabele 4 je razvidno, da je imelo v raziskavi veliko bolnikov ob anemiji še drugo nepravilnost v krvni sliki. SDA pogosto spremljajo pridružene spre- membe v krvni sliki (22). Najpogostejša je bila reaktivna trombocitoza. Prisotna je bila pri šestini vseh obravnavanih bol- nikov. Mehanizem nastanka reaktivne trombocitoze ob SDA še ni poznan (23). Nekateri avtorji menijo, da gre za sinergi- stični vpliv eritropoetina na trombopo- ezo (24). Ob anemiji in trombocitozi je smiselno opraviti preiskave železa v pe- riferni krvi, saj se lahko v ozadju skriva SDA. Po podatkih iz literature reaktivno levkopenijo opisujejo pri 2–17 % bolnikov s SDA (25,26). Običajno je blaga in vred- nosti niso manjše od 3,0 × 10 9 /L (22). V naši analizi smo levkopenijo zabeležili 232 z drav vestn | maj – junij 2018 | l etnik 87 srCe In ožIlje pri 7 % bolnikov. V podobnem deležu smo beležili tudi trombocitopenijo, ki pa je v literaturi redkeje opisana pridružena sprememba v krvni sliki pri SDA (27,28). Pri kombinaciji anemije in trombocito- penije je pomembno pomisliti tudi na trombotično mikroangiopatijo oz. eno njenih oblik, kotsta trombotična trom- bocitopenična purpura in hemolitični uremični sindrom, ki imata značilno klinično sliko in odstopanja v drugih laboratorijskih izvidih. Zabeležili smo nekaj primerov pancitopenije, vendar je ta pri SDA zelo redka (29). Znižanje vseh celičnih vrednosti v krvni sliki pogoste- je ugotavljamo pri megaloblastni ane- miji (30). Ob nadomeščanju železa tudi opisane pridružene spremembe v krvni sliki običajno izzvenijo. Če SDA izzveni, druga pridružena sprememba v krvni sliki pa ostaja, je potrebna nadaljnja he- matološka obravnava, saj se v ozadju lah- ko skriva pridružena krvna bolezen (22). Na kontrolni pregled je bilo naroče- nih presenetljivo veliko število bolnikov. Menimo, da v večini primerov za to ni pravega razloga in da spremljanje bol- nika s SDA sodi v pristojnost izbranega družinskega zdravnika. Pred prvim pregledom v ambulanti KOH je več kot polovica napotenih bol- nikov prejemala pripravke železa. SDA vedno zdravimo z železom. Oralno železo je prva izbira pri zdra- vljenju hemodinamsko stabilnih bolni- kov s SDA (1). Priporočeni dnevni od- merek za odraslega bolnika je 200 mg, ki ga običajno razdelimo na jutranji in večerni odmerek. Zdravimo 3 mesece. Pričakovan porast ravni hemoglobina je 20 g/L v 3 tednih oz. 1 g/L dnevno (20,31). Za zapolnitev zalog železa nadaljujemo z zdravljenjem z odmerkom 100 mg na dan še 3–6 mesecev (32). Absorpcija že- leza je boljša, če se železo jemlje na tešče ali vsaj dve uri po obroku ter ob dodatku vitamina C (1). Nekateri avtorji svetujejo jemanje pripravkov železa ob mesnem obroku (11). Absorpcija se zmanjša ob sočasnim uživanjem kalcija (mleko in mlečni izdelki), čreslovine (črni čaj, ne- kateri zeliščni čaji, rdeče vino), fitatov (kosmiči, žitarice) in kofeina (33). Železovi pripravki lahko povzroča- jo prebavne težave, kar je najpogostejši razlog za neučinkovito zdravljenje (11). Redno uživanje železovih pripravkov je namreč za učinkovitost zdravljenja po- membnejše od izbire med dvovalentno ali trivalentno obliko železa (1). Nekateri proizvajalci menijo, da so pripravki s po- časnim sproščanjem železa (angl. slow Tabela 6: Pripravki za oralno zdravljenje SDA. Lastniško ime Učinkovina Pakiranje Odmerek * Ferrum l ek® trivalentni železov oksid 30 × 100 mg žvečljive tablete; 100 ml sirupa, 50 mg/5 ml 1–3 tbl/dan 10–30 ml/dan eisensulfat l omapharm® dvovalentni železov sulfat 20 x, 50 x, 100 x 100 mg tablete 1 tbl/12 ur legofer® trivalentni železov proteinsukcinilat 150 ml sirupa, 40 mg/15 ml 7,5–15 ml/12 ur t ardyfer® dvovalentni železov sulfat 30 × 80 mg tablete 1–2 tbl/dan * odmerek za očitno pomanjkanje železa pri odraslih. Analiza bolnikov z anemijo zaradi pomanjkanja železa v hematološki ambulanti 233 IzvIrnI znAnstvenI čl Anek release) ustreznejši. Vendar se prične železo iz tovrstnega pripravka sproščati šele distalno od dvanajstnika, kjer absor- bcije ni več (1). Večina železa se namreč absorbira v zgornjih delih prebavil do polovice jejunuma. Stranski učinki so tako še bolj izraziti. Uživanje železovih pripravkov obarva blato črno, vendar je test za prisotnost krvi v blatu negati- ven (1). Razumevanje vloge hepcidina je spre- menilo pogled na zdravljenje z oralnim železom. Novejše raziskave kažejo, da enkratni dnevni odmerek železa poveča vrednost hepcidina v krvi, ta pa moti ab- sorpcijo naslednjih dnevnih odmerkov oralnega železa. Učinek hepcidina lahko traja do 48 ur (37). Shema odmerjanja železa v prihodnosti bo morda vklju- čevala samo enkratni dnevni odmerek, predvidoma vsak drug dan. 38 Potrebne bodo še dodatne klinične raziskave, za- enkrat pa se svetuje še standardno od- merjanje oralnih oblik železa, kar smo v prispevku že opisali. Če se vrednost hemoglobina po 4–6 tednih zdravljenja z minimalno 100 mg elementarnega železa dnevno ne po- viša za 10 g/L, govorimo o trdovratni (refraktarni) anemiji zaradi pomanjka- nja železa (2 0). Pogosti razlogi refrak - tarnosti so celiakija, avtoimunski atro- fični gastritis, gastritis zaradi okužbe z bakterijo H. pylori in dedna oblika SDA, imenovana IRIDA (angl. iron re- fractory iron deficiency anaemia) (20). SDA je pri celiakiji najpogostejši zunaj- črevesni pojav. Vzrok bolezni je kom- binacija motene absorpcije železa in prikritih krvavitev (20). Pomanjkanje želodčne kisline moti topnost peroral- nega železa pri avtoimunskem atrofič- nem gastritisu (20). Klinične raziskave so potrdile povezavo refraktarne obli- ke SDA z gastritisom zaradi okužbe z bakterijo H. pylori. Jasen mehanizem delovanja bakterije na absorpcijo žele- za ni poznan, verjetno pa gre za kom- binacijo kompetitvnega delovanja bakterije za privzem železa, prikritih krvavitev in alkaliziranje želodčne kisli- ne (20). Sočasno izkoreninjenje bakteri - je H. pylori in nadomeščanje železa sta SDA pri večini bolnikov odpravila (34). Tabela 7: Pripravki za intravensko zdravljenje SDA. Lastniško ime Učinkovina in nosilec Pakiranje Odmerek* Ferrologic® trivalentni železov oksid saharat 20 mg/ml 5 ml ampule 100–200 mg/dan do 3-krat na teden ali največ 500 mg 1-krat na teden Iroprem® trivalentna železova karboksimaltoza 50 mg/ml 10 ml viale 2 ml viale največ 1000 mg/dan 1-krat na teden venofer® trivalentni železov oksid saharat 20 mg/ml 5 ml ampule 100–200 mg/dan do 3-krat na teden ali največ 500 mg 1-krat na teden *Celotni kumulativni odmerek intravenskega železa izračunamo: Ferrologic® in venofer® Celotna količina železa, ki naj jo bolnik prejme [mg] = telesna masa [kg] x (želena koncentracija Hb – dejanska koncentracija Hb) [g/l] × 0,24* + količina železa za zapolnitev zalog [500 mg] Iroprem® Bolniki s telesno maso 35 kg do < 70 kg; Hb < 10 g/dl: 1.500 mg, Hb ≥ 10 g/dl: 1.000 mg Bolniki s telesno maso ≥ 70 kg; Hb < 10 g/dl: 2.000 mg, Hb ≥ 10 g/dl: 1.500 mg 234 z drav vestn | maj – junij 2018 | l etnik 87 srCe In ožIlje IRIDA je redka dedna motnja, pri kateri je mutiran gen TMPRSS6, ki kodira en- cim metatriptazo-2 (1). Ta sodeluje pri uravnavanju izločanja hormona hepci- dina. Pri tej bolezni je vrednost hepcidi- na zelo visoka in moti absorpcijo železa iz prebavil. V laboratorijskih izvidih je ob hipokromni mikrocitni anemiji iz- vid statusa železa podoben kot pri AKV; vrednost serumskega železa je zelo niz- ka, serumski feritin pa normalen ali celo visok. Od AKV je ločimo po odsotnosti znakov vnetja. Pogosteje jo odkrijemo pri otrocih in mladih odraslih. Indikacije za intravensko zdravljenje z železom so neprenašanje oralnih žele- zovih pripravkov, refraktarna anemija ob pomanjkanju železa, zavračanje trans- fuzije krvnih pripravkov zaradi verskih razlogov (Jehovove priče), zapolnitev zalog železa pred zdravljenjem z eritro- poetinom (1). Pri intravenskem nado- meščanju serumska raven hemoglobina hitro poraste, zato ga uporabljamo pri bolnikih pred načrtovano operacijo, ki imajo SDA, pri nosečnicah v drugem in tretjem trimesečju, če je anemija huda, ali ob krvavitvi iz prebavil pri bolnikih z motnjami strjevanja krvi. Strah pred alergijskimi reakcijami ob infuziji žele- za izvira iz preteklosti, ko je bil dekstran nosilec železa v intravenskih priprav- kih (39). Slednji je bil vzrok za večino alergijskih reakcij. Danes so na voljo pripravki brez dekstrana. Alergijske reakcije so redke. Bolnik lahko varno prejme intravensko železo v ambulanti zdravstvenega doma, zato napotitev k hematologu ni upravičena (4 0). Stroške krije Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije. Pri nosečnicah v prvem tri- mesečju se zaradi pomanjkanja študij o varnosti dajanja železa v veno izogiba- mo (40). Transfuzija koncentriranih eritroci- tov (KE) je pri SDA na mestu zgolj ob resnih kliničnih težavah in predstavlja simptomatski ukrep (1). Zdravi posa- mezniki imajo korist od transfuzije KE pri vrednosti hemoglobina, ki je manj- ša od 60 g/L. Predvsem srčni bolniki slabše prenašajo anemijo. Tako so večjo umrljivost ugotovili pri srčnih bolnikih z vrednostjo hemoglobina, manjšo od 100 g/L (41). Transfuzijo KE običajno prejmejo bolniki po akutni krvavitvi, in sicer ne glede na mesto krvavitve, in tisti bolniki z večjo kronično krvavitvijo, pri kateri hematopoeza ne zmore dohajati izgube krvi. To so na primer bolniki s hereditarno hemoragično teleangiekta- zijo (1). Transfuzija KE je na mestu pri kroničnih bolnikih s srčnim popušča- njem, kronično ledvično ali jetrno bolez- nijo in drugimi kroničnimi boleznimi, kjer je prag za nadomeščanje s transfu- zijo KE višji oz. odvisen od simptomov in znakov anemije. Transfuzija KE vedno poslabša potek in uspešnost zdravljenja osnovne bolezni. Ob prejetih transfuzijah KE mora- jo bolniki hkrati pričeti z nadomešča- njem železa, praviloma v intravenski obliki (42). Eritropoetini pri zdravljenju SDA niso na mestu. Zdravila za zdravljenje anemije zara- di pomanjkanja železa v Sloveniji (43): • Zdravila za peroralno uporabo so na- vedena v Tabeli 6. • Zdravila za intravensko uporabo so navedena v Tabeli 7. 5. Zaključek Anemija zaradi pomanjkanja železa je pogost vzrok napotitve bolnikov v hematološko ambulanto. V naši razi- skavi so bile najpogosteje obravnavane ženske v rodni dobi. V hematološki am- bulanti je večina bolnikov s SDA pre- jela intravensko železo. Podatki kažejo, da je mikrocitna anemija slabo prepoz- nano stanje. V hematološko ambulanto napotimo bolnike s hudo mikrocitno Analiza bolnikov z anemijo zaradi pomanjkanja železa v hematološki ambulanti 235 IzvIrnI znAnstvenI čl Anek anemijo s simptomi (Hb, manjši od 70 g/L) ter tiste, pri katerih kljub na- domeščanju s pripravki železa in po- rastu vrednosti hemoglobina, opažamo vztrajanje pridruženih sprememb v krvni sliki. Literatura 1. Camaschella C. Iron-deficiency anemia. n engl j Med. 2015 May;372(19):1832–43. 2. short MW, Domagalski je. Iron deficiency anemia: evaluation and management. Am Fam Physician. 2013 jan;87(2):98–104. 3. nishimura s, Matsuzaki H, Fujimoto k, kawakita M, t akatsuki k. [Münchhausen syndrome with severe iron deficiency anemia]. rinsho ketsueki. 1992 Apr;33(4):478–82. 4. khadem G, scott IA, klein k. evaluation of iron deficiency anaemia in tertiary hospital settings: room for improvement? Intern Med j . 2012 jun;42(6):658–64. 5. WHo. Haemoglobin concentrations for the diagnosis of anaemia and assessment of severity. Geneva, World Health organ, 2011. [cited 2017 jan 10]. Available from: http://www.who.int/vmnis/indicators/hae - moglobin.pdf 6. laboratorijski vodnik Uk C ljubljana, specializirani hematološki laboratorij. [cited 2017 jan 10]. Available from: http://lab.biarti.si/ 7. laboratorijski vodnik Uk C ljubljana, kIkkB. [cited 2017 jan 10]. Available from: http://lab.biarti.si/ 8. Alleyne M, Horne Mk, Miller jl. Individualized treatment for iron-deficiency anemia in adults. Am j Med. 2008 nov;121(11):943–8. 9. Mills Hl, Abdel-Baki Ms, t eruya j , Dietrich je, shah MD, Mahoney D jr et al. Platelet function defects in adolescents with heavy menstrual bleeding. Haemophilia. 2014 Mar;20(2):249–54. 10. Dilley A, Drews C, Miller C, lally C, Austin H, ramaswamy D et al. von Willebrand disease and other inherited bleeding disorders in women with diagnosed menorrhagia. obstet Gynecol. 2001 Apr;97(4):630–6. 11. Del oughery t G. Microcytic anemia. n engl j Med. 2014 oct;371(14):1324–31. 12. johnson-Wimbley tD, Graham DY. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in the 21st centu- ry. therap Adv Gastroenterol. 2011 May;4(3):177–84. 13. Bermejo F, García-l ópez s. A guide to diagnosis of iron deficiency and iron deficiency anemia in digestive diseases. World j Gastroenterol. 2009 oct;15(37):4638–43. 14. t odorova B. t alasemije v sloveniji. 2014. [cited 2017 jan 10]. Available from: http://www.hematologija.org/ admin/files/news/pics/file/t odorova%20B%20p2014.pdf 15. nuchprayoon I, sukthawee B, nuchprayoon t . r ed cell indices and therapeutic trial of iron in diagnostic work-up for anemic thai females. j Med Assoc thai. 2003 jun;86 suppl 2:s160–9. 16. körber C, Wölfler A, neubauer M, r obier C. short Communication r ed blood cell morphology in patients with β-thalassemia minor. j lab Med. 2016;41(1):49–52. 17. Ganz t . Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood. 2011 Apr;117(17):4425–33. 18. l ocatelli F, Aljama P , Bárány P , Canaud B, Carrera F, eckardt kU et al.; european Best Practice Guidelines Working Group. r evised european best practice guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure. nephrol Dial t ransplant. 2004 May;19 suppl 2:ii1–47. 19. thomas DW, Hinchliffe rF, Briggs C, Macdougall IC, littlewood t , Cavill I; British Committee for s tandards in Haematology. Guideline for the laboratory diagnosis of functional iron deficiency. Br j Haematol. 2013 jun;161(5):639–48. 20. Hershko C, Camaschella C. How I treat unexplained refractory iron deficiency anemia. Blood. 2014 jan;123(3):326–33. 21. sinniah r, Doggart jr, neill DW. Diurnal variations of the serum iron in normal subjects and in patients with haemochromatosis. Br j Haematol. 1969 oct;17(4):351–8. 22. skopec B, z ver s. r eaktivne spremembe krvne slike in osnove zdravljenja anemije zaradi pomanjkanja železa. zdrav vestn. 2008;77(1):161–5. 23. Akan H, Güven n, Aydogdu I, Arat M, Beksaç M, Dalva k. thrombopoietic cytokines in patients with iron deficiency anemia with or without thrombocytosis. Acta Haematol. 2000;103(3):152–6. 24. Bleeker js, Hogan W j . thrombocytosis: diagnostic evaluation, thrombotic risk stratification, and risk-ba- sed management strategies. thrombosis. 2011;2011:536062. 25. lim Y, l ee eY, Choi Is, kim t Y, Yoon ss, kim kH. l eukopenia in patients with iron deficiency anemia. Blood. 2011;118(21):5279. 26. lima C s, Paula ev, t akahashi t , saad st , l orand-Metze I, Costa FF. Causes of incidental neutropenia in adulthood. Ann Hematol. 2006 oct;85(10):705–9. 27. l opas H, rabiner sF. thrombocytopenia associated with iron deficiency anemia. A report of five cases. Clin Pediatr (Phila). 1966 oct;5(10):609–16. 28. Morris vk, spraker Hl, Howard sC, Ware re, r eiss UM. severe thrombocytopenia with iron deficiency ane- mia. Pediatr Hematol oncol. 2010 Aug;27(5):413–9. 29. Ganti Ak, shonka nA, Haire WD. Pancytopenia due to iron deficiency worsened by iron infusion: a case report. j Med Case r eports. 2007 Dec;1(1):175. 236 z drav vestn | maj – junij 2018 | l etnik 87 srCe In ožIlje 30. Das Makheja k, kumar Maheshwari B, Arain s, kumar s, kumari s, vikash. the common causes leading to pancytopenia in patients presenting to tertiary care hospital. Pak j Med sci. 2013 sep;29(5):1108–11. 31. Andrews nC. Iron metabolism: iron deficiency and iron overload. Annu r ev Genomics Hum Genet. 2000;1(1):75–98. 32. Andoljšek D et al. Bolezni krvi in krvotvornih organov. In: kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, koželj M, černelč P , eds. Interna medicina. 3rd ed. ljubljana: littera picta, 2011:1243-393. 33. zijp IM, korver o, tijburg lB. effect of tea and other dietary factors on iron absorption. Crit r ev Food sci nutr. 2000 sep;40(5):371–98. 34. Marignani M, Angeletti s, Bordi C, Malagnino F, Mancino C, Delle Fave G et al. r eversal of long-standing iron deficiency anaemia after eradication of Helicobacter pylori infection. scand j Gastroenterol. 1997 jun;32(6):617–22. 35. nairz M, schroll A, sonnweber t , Weiss G. the struggle for iron - a metal at the host-pathogen interface. Cell Microbiol. 2010 Dec;12(12):1691–702. 36. z ager rA, johnson AC, Hanson s Y. Parenteral iron therapy exacerbates experimental sepsis. kidney Int. 2004 jun;65(6):2108–12. 37. Moretti D, Goede js, z eder C, jiskra M, Chatzinakou v, tjalsma H et al. oral iron supplements increase hep - cidin and decrease iron absorption from daily or twice-daily doses in iron-depleted young women. Blood. 2015 oct;126(17):1981–9. 38. schrier sl. so you know how to treat iron deficiency anemia. Blood. 2015 oct;126(17):1971. 39. Bircher Aj , Auerbach M. Hypersensitivity from intravenous iron products. Immunol Allergy Clin north Am. 2014 Aug;34(3):707–23. 40. rampton D, Folkersen j , Fishbane s, Hedenus M, Howaldt s, l ocatelli F et al. Hypersensitivity reactions to intravenous iron: guidance for risk minimization and management. Haematologica. 2014 nov;99(11):1671–6. 41. Carson jl, strair r. t ransfusion strategies in hematologic and nonhematologic disease. Hematology (Am soc Hematol e duc Program). 2014 Dec;2014(1):548–52. 42. Goddard AF, james MW, McIntyre As, scott BB; British society of Gastroenterology. Guidelines for the ma- nagement of iron deficiency anaemia. Gut. 2011 oct;60(10):1309–16. 43. Centralna baza zdravil 2. [cited 2017 jan 11]. Available from: http://www.cbz.si/cbz/bazazdr2.nsf/search?- search view&Query=(%5BseznAMUCInknA zIv%5D=_%C5%Be elezo*)&searchorder=4&searchMax=301