216 DERMATOLOGIJA, VENEROLOGIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3490 Avtorske pravice (c) 2024 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Vloga kožnega in črevesnega mikrobioma pri atopijskem dermatitisu The role of skin and gut microbiome in atopic dermatitis Olga Točkova Izvleček Atopijski dermatitis je kronična vnetna bolezen otrok in odraslih, ki nastaja zaradi več različnih vzrokov. Izrazi se z različni- mi fenotipi, ki so odvisni od številnih genetskih in epigenetskih dejavnikov, vpletenih v njen nastanek. Pojav bolezni med drugim povezujejo tudi s spremembami in neravnovesjem v kožnem in črevesnem mikrobiomu. Optimalno zdravljenje atopijskega dermatitisa je zelo zahtevno in se mora prilagoditi vsakemu bolniku. Glede na novejša dognanja o vlogi mikro- bioma pri nastanku in ob ponovitvah bolezni, so med drugimi zdravili pomembni tudi izdelki, ki vplivajo na uravnavanje spremenjenega kožnega in črevesnega mikrobioma. Abstract Atopic dermatitis is a polyetiologically determined chronic inflammatory disease of children and adults. It presents with various phenotypes, depending on the many genetic and epigenetic factors implicated in its onset. The onset of the dis- ease has been linked to changes and imbalances in skin and gut microbiome, among other factors. The optimal treatment of atopic dermatitis must be individually tailored to each patient, which is very challenging. In light of recent findings on the role of microbiome in the onset and recurrence of the disease, products that affect the regulation of the altered skin and gut microbiome are also important in the therapy. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Olga Točkova, e: olga.tockova@kclj.si Ključne besede: atopijski dermatitis; kožni mikrobiom; črevesni mikrobiom; zdravljenje Key words: atopic dermatitis; skin microbiome; gut microbiome; treatment Prispelo / Received: 29. 8. 2023 | Sprejeto / Accepted: 24. 2. 2024 Citirajte kot/Cite as: Točkova O. Vloga kožnega in črevesnega mikrobioma pri atopijskem dermatitisu. Zdrav Vestn. 2024;93(5–6):216–22. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3490 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3490 doi 29.8.2023 date-received 24.2.2024 date-accepted Dermatology, venereology Dermatologija, venerologija discipline Professional article Strokovni članek article-type The role of skin and gut microbiome in atopic dermatitis Vloga kožnega in črevesnega mikrobioma pri atopijskem dermatitisu article-title The role of skin and gut microbiome in atopic dermatitis Vloga kožnega in črevesnega mikrobioma pri atopijskem dermatitisu alt-title atopic dermatitis, skin microbiome, gut micro- biome, treatment atopijski dermatitis, kožni mikrobiom, črevesni mikrobiom, zdravljenje kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2024 93 5 6 216 222 name surname aff email Olga Točkova 1 olga.tockova@kclj.si name surname aff eng slo aff-id Department of Dermatovenerology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Dermatovenerološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 217 STROKOVNI ČLANEK Vloga kožnega in črevesnega mikrobioma pri atopijskem dermatitisu 1 Uvod Mikroorganizmi, ki naseljujejo površinske plasti ko- že, imenujemo mikrobioto kože, črevesni mikroorganiz- mi pa sodijo v črevesno mikrobioto. Mikrobiom je sesta- vljen iz genov vseh mikrobov na določenem gostitelju. Metagenom je širši izraz in predstavlja vse mikrobne gene v določenem okolju. Večina mikrobov, ki prebiva v oz. na našem telesu, medsebojno deluje z imunskim sistemom gostitelja in ga varuje pred patogeni. Zdrav organizem ima raznoliki mikrobiom. Pri spremembah atopijskega dermatitisa je raznolikost mikrobiote manj- ša. Pojav bolezni med drugim povezujejo s sprememba- mi in neravnovesjem tudi v črevesnem mikrobiomu. 2 Atopijski dermatitis: epidemiologija, etiologija in klinična pojavnost Atopijski dermatitis (AD) je vse pogostejša kronična, močno srbeča vnetna bolezen. Z atopijskim dermatiti- som zboli do 20 % otrok in mladostnikov. Okoli 60 % otrok zboli v prvem letu starosti, do petega leta pa se bolezen razvije pri več kot 80 % otroških bolnikov z ato- pijskim dermatitisom (1,2). Pri približno 40 % bolnikov bolezen izzveni do konca pubertete, čeprav je lahko pri- sotna tudi pri odraslih (2). Pojavnost bolezni se v odrasli dobi giblje od 2 % do 10 %. Polovica teh bolnikov je zbo- lela že v otroški dobi (1). Pri manjšem deležu bolnikov se AD lahko začne šele v odrasli dobi. V tem primeru se bolezen večinoma pojavi pred 40. letom starosti in se po- gosto težje odziva na zdravljenje (3). Idiopatski kronični ekcematoidni izbruh, podoben atopijskem dermatitisu, pa je v novejšem času opisana različica bolezni, ki se po- javi pri bolnikih, starejših od 50 let, a brez podatkov o morebitni atopiji v otroštvu (4). AD se pogosteje pojavlja pri osebah, pri katerih so v družini prisotne tudi druge atopijske bolezni, kot so astma, alergijski nahod ali alergijsko vnetje oči. Pri več kot polovici otrok z AD je prisotno tveganje za razvoj drugih alergijskih bolezni v prihodnosti (5). Različne študije navajajo nasprotujoče si dokaze o pojavnosti druge soobolevnosti pri bolnikih z AD, kot so metabolni sindrom, debelost, srčno-žilne bolezni ali anemija. Pot- rebne so tudi nadaljnje raziskave za ugotavljanje možne povezanosti z različnimi vrstami neoplazem (6-11). Atopijski dermatitis je kompleksna bolezen. Razpon kožnih pojavov je zelo širok, klinična slika pa pestra. V različnih starostnih obdobjih se pojavlja z različno kli- nično sliko in na različnih, za posamezno starost značil- nih predelih kože (5). Bolezen se pojavlja z različnimi fenotipi, ki so od- visni od številnih genetskih in epigenetskih dejavnikov, vpletenih v nastanek bolezni, ki sovplivajo v povezavi z osnovnimi molekularnimi mehanizmi oziroma endotipi bolnikov z AD. Endotipe razvrščamo na podlagi imuno- loških profilov in bioloških označevalcev (12). Glavni simptom bolezni je suha koža in ponavlja- joči se izbruhi vnetja v koži, skupni imenovalec za vse klinične različice in hkrati osrednji med glavnimi znaki bolezni pa je srbež. Za AD so značilne simetrično raz- porejene, neostro omejene ekcematoidne spremembe z rdečino, mehurčki in rosenjem v akutni fazi vnetja ter z bunčicami, lihenifikacijo, krastami in luščenjem v fazi kroničnega vnetja. Poleg klasičnih in s starostnimi obdobji poveza- nih pojavov so tako pri otrocih kot pri odraslih opisa- ne področne in morfološke različice bolezni. Lahko so edini pojav atopijskega dermatitisa ali pa se pojavijo v povezavi s pričakovanimi simptomi, povezanimi s sta- rostnimi obdobji bolnikov. Področne različice vključu- jejo kronični ekcem rok, ekcem vek in ustnic; v kliničnih različicah pa ga lahko opažamo kot numularno, prurigo ali folikularno obliko. Med številnimi fenotipskimi različicami najdemo tudi redkejše intertriginozne, fleksuralne, dishidrozifor- mne, hiperkeratotične, na glavi in vratu prisotne spre- membe, z ihtiozo povezane in z UV-žarki sprožene bo- lezni in oblike bolezni. Koža bolnikov z AD je dovzetna za bakterijske, gli- vične in virusne okužbe, ki tudi spremenijo osnovno kli- nično sliko bolezni in imajo dodaten pomen v pestrosti kliničnih slik AD (13). V mehanizem nastanka bolezni je torej vključenih več dejavnikov. Poleg motenega delovanja pregradne vloge kože in imunološke disfunkcije je za nastanek bo- lezni pomembna vloga filagrina, ki med drugimi vzdr- žuje pregradno homeostazo. Pomemben je tudi vpliv drugih genetskih dejavnikov, ki vplivajo na uravnavanje imunskega odziva in nosijo zapis za strukturne protei- ne v epidermisu (14). Vpliv specifičnih in nespecifičnih poslabševalnih dejavnikov iz okolja, ki izzovejo imun- ske odzive ali prispevajo k pojavu nealergijskih vnetnih reakcij ob poslabšanju AD, je nedvoumen. Pri hudih in kroničnih oblikah bolezni so pri bolnikih ugotovili tudi imunski odziv na različne lastne antigene v koži, ki do- datno prispevajo k vzdrževanju kroničnih vnetnih pro- cesov (2,15). 218 DERMATOLOGIJA, VENEROLOGIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3490 3 Vpliv kožnega mikrobioma na atopijski dermatitis Pojav bolezni med drugim povezujejo s spremem- bami in neravnovesjem v kožnem mikrobiomu. Zdrav organizem ima raznolik mikrobiom. Večina mikroorganizmov na koži je neškodljiva in celo ugodna za gostitelja. Komensali, ki v mutualistični simbiozi modelirajo gostiteljev naivni imunski odgovor, proizvajajo različne protimikrobne peptide in vpliva- jo na povečano proizvodnjo le-teh s strani keratinoci- tov. Na ta način zavirajo sproščanje vnetnih citokinov. S proščenjem fenol-topnega modulina (PSM) γ in PSM δ zaradi Staphylococcusa epidermidisa se selektivno in- hibirajo kožni patogeni, kot so Staphylococcus aureus in skupina streptokoka A. Prav tako stafilokokna lipote- ihoična kislina z delovanjem preko receptorja Toll-like preprečuje nekontrolirano vnetje kože in modulira večjo tvorbo IL-1 iz keratinocitov. Ta je pomemben za dife- renciranje T-celic v smeri odgovora Th-1 in Th17, kar igra pomembno vlogo pri zaščitnem odgovoru kože na patogene mikrobe (16). Obstaja močna povezava med ponovitvami AD in zmanjšano raznolikostjo mikrobioma kože. V spremem- bah AD so mikrobioti manj raznoliki kot v primerljivem predelu zdrave kože (17). Neravnovesje v kožnem mikrobiomu je predvsem povezano z čezmernim razraščanjem Staphylococcus aureus (S. aureus), ki je prisoten pri več kot 70 % bol- nikov z AD, medtem pa je zmanjšana zastopanost vrst iz rodov streptokoka, propionibakterij in korinebakterij (18). Poslabšanja bolezni, ki so povezana s kolonizacijo in/ ali okužbo kože s S. aureus, sproži tudi sekrecija stafi- lokoknih toksinov s superantigenimi lastnostmi. Ti ak- tivirajo celice T in druge imunske celice. Bolnik z AD lahko tvori specifična protitelesa IgE proti stafilokokne- mu toksinu na svoji koži (17,18). Poleg tega poveča tvor- ba stafilokoknega superantigena izražanje alternativnih glukokortikoidnih receptorjev, ki ne vežejo lokalnih kortikosteroidov. To lahko vodi do odpornosti na lo- kalne protivnetne pripravke. Zaradi prisotnosti stafilo- kokov spremenjeni biofilm lahko igra pomembno vlogo pri okluziji znojnic, kar ponovno prispeva k pojavu vne- tja kože in srbeža (19). Različni citokini Th2 atopijske kože, predvsem IL4, IL5, IL13, so preko imunske disregulacije odgovorni tudi za zmanjšano tvorbo zaščitnih protimikrobnih peptidov v koži (20). Manj protimikrobnih peptidov tvorijo kera- tinociti in komensali. Raziskave kažejo, da neravnovesje na ravni protimikrobnih peptidov močno prispeva tudi k mikrobnem neravnovesju (15,20). Poleg tega je pri bolnikih z AD že primarno moteno delovanje priroje- nega imunskega sistema, ki je v koži pomembna prva linija obrambe pred različnimi mikroorganizmi. S tem je omogočena pretirana razrast patogenih bakterij, ki imajo tudi sposobnost izločanja različnih proteaz. To še dodatno okvari kožno pregrado in povzročajo vnetje. 4 Vpliv črevesnega mikrobioma na atopijski dermatitis Nedavni napredek v tehnologiji sekvencioniranja je pokazal, da razvoj AD ni povezan le z mikrobiomom ko- že, temveč tudi s črevesno mikrobioto. Številne študije so pokazale, da je razvoj različnih imunsko posredovanih in atopijskih bolezni tesno povezan s spremembami v raznolikosti in sestavi črevesnih mikrobov (21,22). Spre- membe v črevesni mikrobioti lahko značilno vplivajo ne le na pojav, ampak tudi na potek in težjo obliko bolezni, kot je atopijski dermatitis (23). Zato ne preseneča, da so pred kratkim predlagali no- vo definicijo AD. Danes jo razumemo kot kronično vne- tno bolezen, za katero so značilne motnje kožne pregra- de, vnetje in disbioza mikrobioma (24,25). Črevesna mikrobiota je v primerjavi z zdravimi posa- mezniki pri bolnikih z AD manj raznolika. Ugotovili so značilno zmanjšano prisotnost koristnih mikrobov, kot so Lactobacillus, Bifidobacterium; hkrati pa so bili dele- ži Escherichia coli (E.coli), klostridij (vključno s Clostri- dium difficile) in S. aureus v črevesju pri bolnikih z AD višji kot pri zdravih kontrolnih osebah (26). Sestava gastrointestinalne mikrobiote se spreminja in se razlikuje glede na starost. Pojav atopijskega dermatiti- sa pri majhnih otrocih je torej lahko povezan s težavami, ki so prisotne že v začetni fazi oblikovanja mikrobioma. Zanimivo je, da so spremembe sevov črevesnih mikro- bov dokazali že pred kakršnimi koli kliničnimi pojavi AD v zgodnjem obdobju življenja. To kaže, da je mi- krobno neravnovesje v črevesju lahko eden od vzrokov za nastanek AD (26). Lee in sodelavci so potrdili, da je kolonizacija čre- vesnih bakterij v otroštvu tesno povezana z razvojem imunskega sistema, črevesna disbioza pa s pojavom ato- pijskih bolezni (27). Zdi se, da so dojenčki z manj razno- liko črevesno mikrobioto bolj dovzetni za pojav AD. Raziskave so potrdile blagodejne učinke bakterij Bifidobacterium in Bacteroides v črevesju dojenčkov in nižje koncentracije le-teh pri odraslih. Te bakterije ima- jo zaščitno funkcijo in preprečujejo kolonizacijo čre- vesja s patogeni. Nekatere študije so pokazale, da ima- jo dojenčki z AD v črevesnem mikrobiomu mikrobno 219 STROKOVNI ČLANEK Vloga kožnega in črevesnega mikrobioma pri atopijskem dermatitisu neravnovesje: razen zmanjšanih količin bakterij Bifido- bacterium in Bacteroides med drugim tudi visoko raven seva Enterobacteriaceae (28-30). V študiji Watanabe in sodelavcev je bilo dokazano, da se je poleg ugotovljenega nižjega števila bakterije Bi- fidobacterium pri bolnikih z AD njihov delež spreminjal glede na resnost bolezenskega stanja (manj bakterij so našli pri osebah s težje potekajočim AD). Nasprotno pa so stafilokoke opazili pogosteje pri bolnikih z AD kot pri zdravih osebah (31). Medsebojno delovanje črevesne mikrobiote z imun- skimi celicami in njihov vpliv na oblikovanje imunskega sistema lahko privedejo do različnih sistemskih odzivov. Kolonizacija črevesnih mikrobov spodbuja razvoj in lah- ko vpliva na sposobnost T-celic za prepoznavanje čreve- snih patogenov (32). Lactobacillus plantarum znatno izboljša simptome AD z inhibiranjem transkripcijskih dejavnikov celic Th2 in Th17 ter z vplivom na večjo sintezo filagrina, s čimer omogoča obnovitev okrnjene kožne pregrade (33). Prav tako abnormalno delovanje črevesne pregrade pri bolni- kih z imunsko pomanjkljivostjo prispeva k aktiviranju T-celičnega odgovora in k poslabšanju vnetja na koži (34). Signalne poti receptorja Toll-like igrajo pomembno vlogo pri prirojenih imunskih odzivih in nastanku AD. Ker jih abnormno aktivirajo invazivni patogeni, prisotni v kožni in črevesni disbiozi pri AD, lahko pride do ne- ravnovesja med imunskimi odzivi tipa Th1 in Th2, zara- di česar se lahko pojavi bolezen (35). Ugotovitve kažejo na izredno pomembnost medse- bojnega delovanja med črevesnim in kožnim mikrobi- omom. V nedavni kohortni študiji je bilo ugotovljeno, da je črevesna kolonizacija s sevi S. aureus, ki je »glavni igralec« kožnega mikrobnega neravnovesja pri bolnikih z AD, negativno povezana s kasnejšim razvojem AD v otroštvu (36). 5 Zdravljenje atopijskega dermatitisa Glede na vsa opisana dognanja so pri sodobnem zdravljenju AD predvsem pomembna zdravila in izdel- ki, ki med drugim vplivajo na uravnavanje spremenjene- ga mikrobioma. Blažje oblike AD zdravimo stopenjsko in s kombi- nacijo lokalnih protivnetnih zdravil, antiseptikov in z redno t.i. indiferentno terapijo. Uporaba ustrezne emo- lientne terapije je osnova zdravljenja bolnikov z AD, saj so študije potrdile, da ta poleg vpliva na izboljšanje pregradne vloge kože in zmanjšanja dovzetnosti ato- pijske kože za okužbe, značilno vpliva na uravnavanje dizbioze oz. mikrobnega neravnovesja v mikrobiomu kože (19). Pri uravnavanju le-tega bistveno prispevajo v evropska priporočila za zdravljenje AD uvrščeni emoli- enti plus, ki med drugimi lahko vsebujejo lizate nepato- genih bakterij. Z zdravljenjem z lokalnimi protimikrob- nimi ali protivnetnimi zdravili se bakterijska raznolikost kože poveča, ob tem pa se znižuje prisotnost S. aureusa, s čimer se mikrobiom uravnoteži (19). Težje oblike bolezni, pri katerih s pravilnim lokal- nim zdravljenjem nismo umirili vnetja, zdravimo s sistemskimi imunosupresivi in tarčnimi zdravili (37). Glede na Th2 okolje atopijske kože se je zadnja leta pri nas in v svetu uveljavilo zdravljenje s prvim biološkim zdravilom dupilumab, ki kot rekombinantno človeško monoklonsko protitelo zavira signalizacijo IL-4/IL-13. S sodobnim zdravljenjem, ki z zaviranjem signalizaci- je, ki spodbuja vnetje, uravnava imunsko disfunkcijo in neravnovesje, pomembno vplivamo tako na povečanje mikrobne raznolikosti v spremenjeni koži kot tudi na še ne prizadeti koži bolnikov z AD. Novejša tarčna zdravila, ki zavirajo pomembne celične signalne poti JAK/STAT, vplivajo na uravnavanje motenega delovanja pregradne vloge kože ter s tem, med drugim, omogočajo uravnava- nje mikrobnega neravnovesja kože (37). Številne študije ugotavljajo, da se lahko izboljšajo klinični simptomi AD z modulacijo imunskega odziva ob uravnavanju mikrobiote s probiotiki in/ali prebiotiki. Peroralni vnos zagotavlja interakcijo s črevesno mikro- bioto, medtem ko lokalna uporaba uravnava kožno mi- krobioto (38,39). Probiotiki uravnavajo imunski sistem s spodbuja- njem diferenciacije regulacijskih celic T in tvorbo pro- tivnetnih citokinov TGF-β in IL-10. Poleg tega nekateri pospešujejo obnovo kožne pregrade, zavirajo vnetje in krepijo tudi funkcijo črevesne pregrade (40). Zmanjšu- jejo tvorbo vnetnih citokinov, kot so IL-13, timusni stro- malni limfopoetin, IL-5, IL-4, TNF-α, kar lahko izboljša klinično sliko AD (41). Bakterije Bifidobacterium delujejo proti srbenju (42). Znano je tudi, da te spodbujajo nastajanje IgA in ohra- njajo celovitost črevesne pregrade. Pomembno zavirajo rast povzročiteljev S. aureus, E. coli in drugih škodlji- vih bakterij v črevesju, ki so lahko povezane z razvojem AD (43). Prav tako vplivata Lactobacillus GG in Saccha- romyces boulardii na sproščanje citokinov, kar poveča tvorbo IgA v črevesju (44). Uravnavanje ravnovesja med imunskim odzivom tipa Th1 in Th2 je eden od načinov za izboljšanje kli- ničnih simptomov pri alergijskih boleznih. L. paracasei KBL382 vpilva na uravnavanje imunskega neravnovesja s povečanjem izražanja IL-10, TGF-β ter z vplivom na 220 DERMATOLOGIJA, VENEROLOGIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3490 boljšo diferenciacijo imunskih celic (41,45). Raziskave so ugotavljale, da kratkoverižne maščobne kisline prispevajo k ravnovesju črevesne mikrobiote. Po- večana tvorba le-teh v črevesju z uživanjem probiotikov pa lahko učinkovito izboljša AD (46). D-triptofan, me- tabolit Bifidobacteriuma, Lactobacillusa in Lactococcusa znatno vpliva na povečano tvorbo IL-10 in zmanjšanje IL-12, IL-5 in IFN-g, s čimer zavira imunski odziv Th2 pri bolnikih z AD (46). Wang in sodelovci so ocenjevali učinke bakterij Lac- tobacillus paracasei in Lactobacillus fermentum ter njune mešanice na stopnjo bolezni in kakovost življenja otrok z AD. Spremljali so tudi imunske biološke označevalce (IgE, IFN-γ, IL-4, TGF-β in TNF-α). Ugotovili so, da je dodatek probiotične mešanice klinično izboljšal bo- lezen, kar je trajalo še 4 mesece po prekinitvi jemanja probiotikov (47). Kim in sodelovci so tudi ugotavljali izboljšanje simp- tomov AD z uporabo bakterije Lactobacillus paracasei (45). Gueniche in sodelavci pa so dokazovali njen doda- ten vpliv na zmanjšanje občutljivosti kože in na izgubo vode skozi epidermis (32). Čeprav je večina raziskav ugotavljala, da bi uživanje probiotikov in/ali prebiotikov lahko postalo pomem- ben del stopenjskega zdravljenja AD, so nekatere študije glede na znano zapleteno medsebojno delovanje med probiotiki in črevesno mikrobioto navajale protislovne rezultate. Medtem ko je uporaba mešanice laktobacilov pri zdravljenju bolezni v večini študij pokazala dokajšnjo učinkovitost, pa v nekaterih študijah tovrstne učinko- vitosti ni bilo možno potrditi (48,49). Prav tako so v nedavnem pregledu 39 randomiziranih kontroliranih študij, ki so vključevala 2.599 randomiziranih udele- žencev, avtorji ugotovili, da trenutno razpoložljivi sevi probiotikov verjetno malo ali skoraj nič ne vplivajo na izboljšanje stanja bolnikov z AD (50). Vendarle pa so leta 2020 Tan-Lim in sodelovci po pregledu literature ugotovili, da nekateri probiotični pri- pravki bakterij Bifidobacterium in Lactobacillus vendarle kažejo koristi pri izboljšanju kliničnih simptomov pri otrocih z AD (51). 6 Zaključek Atopijski dermatitis je multifaktorska bolezen. V me- hanizem nastanka bolezni je vključenih več dejavnikov. Pojav bolezni med drugim povezujejo s spremembami in neravnovesjem v kožnem in črevesnem mikrobiomu. Pri zdravljenju AD so med drugimi pomembni izdelki, ki z uravnavanjem spremenjenega mikrobioma in s tem z uravnavanjem imunskega odgovora lahko prispevajo k zmanjšanju vnetja in prispevajo k zdravljenju. Probiotiki in/ali prebiotiki imajo velik potencial za uravnavanje imunske funkcije pri AD in so lahko po- membni za uspešnejše zdravljenje in boljšo kakovost življenja bolnikov z AD. Ker je medsebojno delovanje med probiotiki in črevesno mikrobioto zelo zapleteno, dokončna vloga probiotikov pri zdravljenju AD zato še ni povsem potrjena. Rezultati trenutno razpoložljivih študij so zelo različni in celo protislovni. Zato po mne- nju strokovnjakov zaenkrat ni dovolj dokazov za vklju- čitev peroralnih probiotikov v evropska priporočila za zdravljenje AD (5,19,37). Za dokončno oceno njihove vloge pri zdravljenju AD so potrebne nadaljnje klinične raziskave, predvsem z novimi probiotiki. Izjava o navzkrižju interesov Avtorica nima navzkrižja interesov. Literatura 1. Mortz CG, Andersen KE, Dellgren C, Barington T, Bindslev-Jensen C. Atopic dermatitis from adolescence to adulthood in the TOACS cohort: prevalence, persistence and comorbidities. Allergy. 2015;70(7):836-45. DOI: 10.1111/all.12619 PMID: 25832131 2. Gerner T, Haugaard JH, Vestergaard C, Deleuran M, Jemec GB, Mortz CG, et al. Disease severity and trigger factors in Danish children with atopic dermatitis: a nationwide study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(4):948-57. DOI: 10.1111/jdv.17007 PMID: 33078461 3. Silverberg JI. Adult-Onset Atopic Dermatitis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(1):28-33. DOI: 10.1016/j.jaip.2018.09.029 PMID: 30598180 4. Shahriari N, Strober B, Shahriari M. The role of dupilumab in the management of idiopathic chronic eczematous eruption of aging. J Am Acad Dermatol. 2020;83(5):1533-5. DOI: 10.1016/j.jaad.2020.07.023 PMID: 32679275 5. Wollenberg A, Christen-Zäch S, Taieb A, Paul C, Thyssen JP, de Bruin- Weller M, et al.; European Task Force on Atopic Dermatitis/EADV Eczema Task Force. ETFAD/EADV Eczema task force 2020 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis in adults and children. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020;34(12):2717-44. DOI: 10.1111/jdv.16892 PMID: 33205485 6. Ricci G, Patrizi A, Baldi E, Menna G, Tabanelli M, Masi M. Long-term follow- up of atopic dermatitis: retrospective analysis of related risk factors and association with concomitant allergic diseases. J Am Acad Dermatol. 2006;55(5):765-71. DOI: 10.1016/j.jaad.2006.04.064 PMID: 17052480 7. Silverberg JI, Becker L, Kwasny M, Menter A, Cordoro KM, Paller AS. Central obesity and high blood pressure in pediatric patients with atopic dermatitis. JAMA Dermatol. 2015;151(2):144-52. DOI: 10.1001/ jamadermatol.2014.3059 PMID: 25536049 221 STROKOVNI ČLANEK Vloga kožnega in črevesnega mikrobioma pri atopijskem dermatitisu 8. Thyssen JP, Halling-Overgaard AS, Andersen YM, Gislason G, Skov L, Egeberg A. The association with cardiovascular disease and type 2 diabetes in adults with atopic dermatitis: a systematic review and meta- analysis. Br J Dermatol. 2018;178(6):1272-9. DOI: 10.1111/bjd.16215 PMID: 29210061 9. Drury KE, Schaeffer M, Silverberg JI. Association Between Atopic Disease and Anemia in US Children. JAMA Pediatr. 2016;170(1):29-34. DOI: 10.1001/jamapediatrics.2015.3065 PMID: 26619045 10. Arana A, Wentworth CE, Fernández-Vidaurre C, Schlienger RG, Conde E, Arellano FM. Incidence of cancer in the general population and in patients with or without atopic dermatitis in the U.K. Br J Dermatol. 2010;163(5):1036-43. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2010.09887.x PMID: 20545690 11. Wang L, Bierbrier R, Drucker AM, Chan AW. Noncutaneous and Cutaneous Cancer Risk in Patients With Atopic Dermatitis: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2020;156(2):158-71. DOI: 10.1001/ jamadermatol.2019.3786 PMID: 31825457 12. Bakker D, de Bruin-Weller M, Drylewicz J, van Wijk F, Thijs J. Biomarkers in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2023;151(5):1163-8. DOI: 10.1016/j.jaci.2023.01.019 PMID: 36792449 13. Julián-Gónzalez RE, Orozco-Covarrubias L, Durán-McKinster C, Palacios- Lopez C, Ruiz-Maldonado R, Sáez-de-Ocariz M. Less common clinical manifestations of atopic dermatitis: prevalence by age. Pediatr Dermatol. 2012;29(5):580-3. DOI: 10.1111/j.1525-1470.2012.01739.x PMID: 22469300 14. Weidinger S, Illig T, Baurecht H, Irvine AD, Rodriguez E, Diaz-Lacava A, et al. Loss-of-function variations within the filaggrin gene predispose for atopic dermatitis with allergic sensitizations. J Allergy Clin Immunol. 2006;118(1):214-9. DOI: 10.1016/j.jaci.2006.05.004 PMID: 16815158 15. Baviera G, Leoni MC, Capra L, Cipriani F, Longo G, Maiello N, et al. Microbiota in healthy skin and in atopic eczema. BioMed Res Int. 2014;2014. DOI: 10.1155/2014/436921 PMID: 25126558 16. Nakamizo S, Egawa G, Honda T, Nakajima S, Belkaid Y, Kabashima K. Commensal bacteria and cutaneous immunity. Semin Immunopathol. 2015;37(1):73-80. DOI: 10.1007/s00281-014-0452-6 PMID: 25326105 17. Kong HH, Oh J, Deming C, Conlan S, Grice EA, Beatson MA, et al.; NISC Comparative Sequence Program. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res. 2012;22(5):850-9. DOI: 10.1101/gr.131029.111 PMID: 22310478 18. Geoghegan JA, Irvine AD, Foster TJ. Staphylococcus aureus and Atopic Dermatitis: A Complex and Evolving Relationship. Trends Microbiol. 2018;26(6):484-97. DOI: 10.1016/j.tim.2017.11.008 PMID: 29233606 19. Wollenberg A, Kinberger M, Arents B, Aszodi N, Avila Valle G, Barbarot S, et al. European guideline (EuroGuiDerm) on atopic eczema - part II: non- systemic treatments and treatment recommendations for special AE patient populations. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(11):1904-26. DOI: 10.1111/jdv.18429 PMID: 36056736 20. Rochman Y, Kashyap M, Robinson GW, Sakamoto K, Gomez-Rodriguez J, Wagner KU, et al. Thymic stromal lymphopoietin-mediated STAT5 phosphorylation via kinases JAK1 and JAK2 reveals a key difference from IL-7-induced signaling. Proc Natl Acad Sci USA. 2010;107(45):19455-60. DOI: 10.1073/pnas.1008271107 PMID: 20974963 21. Lopez-Santamarina A, Gonzalez EG, Lamas A, Mondragon AD, Regal P, Miranda JM. Probiotics as a Possible Strategy for the Prevention and Treatment of Allergies. A Narrative Review. Foods. 2021;10(4):701. DOI: 10.3390/foods10040701 PMID: 33806092 22. Barcik W, Boutin RC, Sokolowska M, Finlay BB. The Role of Lung and Gut Microbiota in the Pathology of Asthma. Immunity. 2020;52(2):241-55. DOI: 10.1016/j.immuni.2020.01.007 PMID: 32075727 23. Park YM, Lee SY, Kang MJ, Kim BS, Lee MJ, Jung SS, et al. Imbalance of Gut Streptococcus, Clostridium, and Akkermansia Determines the Natural Course of Atopic Dermatitis in Infant. Allergy Asthma Immunol Res. 2020;12(2):322-37. DOI: 10.4168/aair.2020.12.2.322 PMID: 32009325 24. Zhu TH, Zhu TR, Tran KA, Sivamani RK, Shi VY. Epithelial barrier dysfunctions in atopic dermatitis: a skin-gut-lung model linking microbiome alteration and immune dysregulation. Br J Dermatol. 2018;179(3):570-81. DOI: 10.1111/bjd.16734 PMID: 29761483 25. Johnson CC, Ownby DR. The infant gut bacterial microbiota and risk of pediatric asthma and allergic diseases. Transl Res. 2017;179:60-70. DOI: 10.1016/j.trsl.2016.06.010 PMID: 27469270 26. Zachariassen LF, Krych L, Engkilde K, Nielsen DS, Kot W, Hansen CH, et al. Sensitivity to oxazolone induced dermatitis is transferable with gut microbiota in mice. Sci Rep. 2017;7(1):44385. DOI: 10.1038/srep44385 PMID: 28290517 27. Lee SY, Lee E, Park YM, Hong SJ. Microbiome in the Gut-Skin Axis in Atopic Dermatitis. Allergy Asthma Immunol Res. 2018;10(4):354-62. DOI: 10.4168/aair.2018.10.4.354 PMID: 29949831 28. Bäckhed F, Roswall J, Peng Y, Feng Q, Jia H, Kovatcheva-Datchary P, et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe. 2015;17(5):690-703. DOI: 10.1016/j. chom.2015.04.004 PMID: 25974306 29. Fujimura KE, Sitarik AR, Havstad S, Lin DL, Levan S, Fadrosh D, et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation. Nat Med. 2016;22(10):1187-91. DOI: 10.1038/nm.4176 PMID: 27618652 30. Lee E, Lee SY, Kang MJ, Kim K, Won S, Kim BJ, et al. Clostridia in the gut and onset of atopic dermatitis via eosinophilic inflammation. Ann Allergy Asthma Immunol. 2016;117(1):91-92.e1. DOI: 10.1016/j.anai.2016.04.019 PMID: 27179583 31. Watanabe S, Narisawa Y, Arase S, Okamatsu H, Ikenaga T, Tajiri Y, et al. Differences in fecal microflora between patients with atopic dermatitis and healthy control subjects. J Allergy Clin Immunol. 2003;111(3):587-91. DOI: 10.1067/mai.2003.105 PMID: 12642841 32. Zegarra-Ruiz DF, Kim DV, Norwood K, Kim M, Wu WH, Saldana-Morales FB, et al. Thymic development of gut-microbiota-specific T cells. Nature. 2021;594(7863):413-7. DOI: 10.1038/s41586-021-03531-1 PMID: 33981034 33. Kim IS, Lee SH, Kwon YM, Adhikari B, Kim JA, Yu DY, et al. Oral Administration of β-Glucan and Lactobacillus plantarum Alleviates Atopic Dermatitis-Like Symptoms. J Microbiol Biotechnol. 2019;29(11):1693- 706. DOI: 10.4014/jmb.1907.07011 PMID: 31546298 34. Rigoni R, Fontana E, Dobbs K, Marrella V, Taverniti V, Maina V, et al. Cutaneous barrier leakage and gut inflammation drive skin disease in Omenn syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(5):1165-1179.e11. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.04.005 PMID: 32311393 35. Ermertcan AT, Öztürk F, Gündüz K. Toll-like receptors and skin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011;25(9):997-1006. DOI: 10.1111/j.1468- 3083.2011.04049.x PMID: 21492250 36. Salem I, Ramser A, Isham N, Ghannoum MA. The Gut Microbiome as a Major Regulator of the Gut-Skin Axis. Front Microbiol. 2018;9:1459. DOI: 10.3389/fmicb.2018.01459 PMID: 30042740 37. Wollenberg A, Kinberger M, Arents B, Aszodi N, Avila Valle G, Barbarot S, et al. European guideline (EuroGuiDerm) on atopic eczema: part I - systemic therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36(9):1409-31. DOI: 10.1111/ jdv.18345 PMID: 35980214 38. Jeong DY, Ryu MS, Yang HJ, Jeong SY, Zhang T, Yang HJ, et al. Pediococcus acidilactici intake decreases the clinical severity of atopic dermatitis along with increasing mucin production and improving the gut microbiome in Nc/Nga mice. Biomed Pharmacother. 2020;129. DOI: 10.1016/j.biopha.2020.110488 PMID: 32768968 39. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, et al. Expert consensus document. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11(8):506-14. DOI: 10.1038/nrgastro.2014.66 PMID: 24912386 222 DERMATOLOGIJA, VENEROLOGIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3490 40. Nermes M, Kantele JM, Atosuo TJ, Salminen S, Isolauri E. Interaction of orally administered Lactobacillus rhamnosus GG with skin and gut microbiota and humoral immunity in infants with atopic dermatitis. Clin Exp Allergy. 2011;41(3):370-7. DOI: 10.1111/j.1365-2222.2010.03657.x PMID: 21121981 41. Kandikattu HK, Upparahalli Venkateshaiah S, Mishra A. Synergy of Interleukin (IL)-5 and IL-18 in eosinophil mediated pathogenesis of allergic diseases. Cytokine Growth Factor Rev. 2019;47:83-98. DOI: 10.1016/j.cytogfr.2019.05.003 PMID: 31126874 42. Matsumoto M, Ebata T, Hirooka J, Hosoya R, Inoue N, Itami S, et al. Antipruritic effects of the probiotic strain LKM512 in adults with atopic dermatitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014;113(2):209-216.e7. DOI: 10.1016/j.anai.2014.05.002 PMID: 24893766 43. Hardy H, Harris J, Lyon E, Beal J, Foey AD. Probiotics, prebiotics and immunomodulation of gut mucosal defences: homeostasis and immunopathology. Nutrients. 2013;5(6):1869-912. DOI: 10.3390/ nu5061869 PMID: 23760057 44. Martinez FA, Balciunas EM, Converti A, Cotter PD, de Souza Oliveira RP. Bacteriocin production by Bifidobacterium spp. A review. Biotechnol Adv. 2013;31(4):482-8. DOI: 10.1016/j.biotechadv.2013.01.010 PMID: 23384878 45. Kim WK, Jang YJ, Han DH, Jeon K, Lee C, Han HS, et al. Lactobacillus paracasei KBL382 administration attenuates atopic dermatitis by modulating immune response and gut microbiota. Gut Microbes. 2020;12(1):1-14. DOI: 10.1080/19490976.2020.1819156 PMID: 33016202 46. Kepert I, Fonseca J, Müller C, Milger K, Hochwind K, Kostric M, et al. D-tryptophan from probiotic bacteria influences the gut microbiome and allergic airway disease. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(5):1525-35. DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.003 PMID: 27670239 47. Wang IJ, Wang JY. Children with atopic dermatitis show clinical improvement after Lactobacillus exposure. Clin Exp Allergy. 2015;45(4):779-87. DOI: 10.1111/cea.12489 PMID: 25600169 48. Isolauri E, Arvola T, Sütas Y, Moilanen E, Salminen S. Probiotics in the management of atopic eczema. Clin Exp Allergy. 2000;30(11):1604-10. DOI: 10.1046/j.1365-2222.2000.00943.x PMID: 11069570 49. Fölster-Holst R, Müller F, Schnopp N, Abeck D, Kreiselmaier I, Lenz T, et al. Prospective, randomized controlled trial on Lactobacillus rhamnosus in infants with moderate to severe atopic dermatitis. Br J Dermatol. 2006;155(6):1256-61. DOI: 10.1111/j.1365-2133.2006.07558.x PMID: 17107398 50. Makrgeorgou A, Leonardi-Bee J, Bath-Hextall FJ, Murrell DF, Tang ML, Roberts A, et al. Probiotics for treating eczema. Cochrane Database Syst Rev. 2018;11(11). PMID: 30480774 51. Tan-Lim CS, Esteban-Ipac NA, Mantaring JB, Chan Shih Yen E, Recto MS, Sison OT, et al. Comparative effectiveness of probiotic strains for the treatment of pediatric atopic dermatitis: A systematic review and network meta-analysis. Pediatr Allergy Immunol. 2021;32(1):124-36. DOI: 10.1111/pai.13305 PMID: 32524647