138 | Slovenska pediatrija 2021; 28(3) Pregledni znanstveni Ëlanek / Review article IzvleËek Navadne akne (Acne vulgaris) so pogosta kroniËna kožna bolezen, ki se pojavlja pri ljudeh vseh starostnih skupin, naj- pogosteje pri najstnikih. Nastanejo na seboroiËnih predelih kože. Ker so najpogosteje prisotne na koži obraza, pogosto pomembno vplivajo na kakovost življenja er so lahko razlog pridruženih duševnih težav in motenj. V patogenezi nastan- ka aken so pomembni štirje patogenetski dejavniki, ki so kljuËne terapevtske tarËe. V preglednem prispevku pred- stavljamo kliniËno sliko aken in stopenjsko zdravljenje, ki smo ga povzeli po evropskih in ameriških smernicah. Opisu- jemo lokalno in sistemsko zdravljenje ter tudi druge naËine zdravljenja, ki mora biti vedno prilagojeno posamezniku ter je odvisno od resnosti bolezni, spola, starosti in pridruženih bolezni. KljuËne besede: akne, patogeneza, zdravljenje. Abstract Acne vulgaris is a common, chronic skin disease that can occur in people of all ages, most commonly in teenagers. Acne occurs on the seborrhoeic areas of the skin, most often on the face, hence it can have a significant impact on the patient’s quality of life, and it can be the cause of associated psychological problems and disorders. There are four impor- tant pathogenetic factors in the pathogenesis of acne that are key therapeutic targets. In the review article, we present the clinical picture of acne and staged treatment, which has been summarised according to the European and American guidelines for the treatment of acne. We present the local and systemic treatment and other treatment methods, whi- ch should always be individually tailored to the patient and dependent on the severity of the disease, gender, age and associated diseases. Key words: acne, pathogenesis, treatment. PriporoËila za zdravljenje aken, povzeta po najnovejših mednarodnih smernicah Recommendations for the treatment of acne, summarised according to the latest international guidelines Manca Valjavec, Mateja Starbek Zorko Slovenska pediatrija 3/2021.indd 138 27/10/2021 21:01 Slovenska pediatrija 2021 | 139 Uvod Navadne ali vulgarne akne (Acne vul- garis) so pogosta kroniËna kožna bole- zen. SreËamo jih tako pri dojenËkih kot pri odraslih, najpogostejše pa so pri najstnikih (1). VeËinoma se prve spre- membe na koži pojavijo ob vstopu v puberteto in v razliËnih oblikah priza- denejo do 85 % mladih (2). Pri novorojenËkih se akne pojavijo zaradi materinih androgenih hormo- nov v krvi in veËinoma do prvega leta starosti izzvenijo. Pojav aken v pred- pubertetnem obdobju, po starosti 1,5 leta, nam mora vzbuditi pozornost; takrat moramo poiskati vzroke v more- bitnem hormonskem neravnovesju in otroka napotiti k endokrinologu. Akne se lahko pojavijo tudi v odraslosti, predvsem pri ženskah. Vzroki so lahko razliËni, možni sprožilci pa so zdravila, kozmetiËni izdelki, kajenje, stres, pre- hrana in endokrine motnje (1, 3). Akne nastanejo na predelih s številnimi lojnicami, na t. i. seboroiËnih predelih kože, predvsem na obrazu, relativno pogosto tudi na hrbtu, prsnem košu in ramenskem obroËu (1). Bolezen praviloma posameznika teles- no bistveno ne omejuje. Ker so akne najpogostejše na koži obraza, so lahko vzrok manjše samozavesti in okrnjene- ga socialnega življenja, kar lahko vodi v depresijo (2). Akne zdravimo stopenjsko po strokov- nih smernicah. Zdravljenje je vedno prilagojeno posamezniku ter odvisno od resnosti bolezni, spola, starosti in pridruženih bolezni (3). Etiologija in patogeneza Pomemben vpliv na nastanek aken ima dedna nagnjenost. V nastanek aken je verjetno vkljuËenih veË genov, med njimi geni za citokrom P450-1A1 in geni za nekatere encime, ki so vkljuËe- ni v presnovo androgenov (1, 4, 5). V genetskih raziskavah so ugotavljali povezavo med disregulacijo v signal- ni poti, pri kateri sodeluje transformi- rajoËi rastni dejavnik beta (TGf- β), in dovzetnostjo za akne (6). Tudi okolj- ski dejavniki so verjetno pomemb - ni pri razširjenosti aken. V zadnjem Ëasu pozornost usmerjajo v prehrano. V posameznih raziskavah so potrdili povezavo med poslabšanjem aken ter uživanjem kravjega mleka in mleËnih izdelkov (8). Tudi prehrana z visokim glikemiËnim indeksom posredno vpli- va na poveËano koncentracijo spol- nih hormonov, kar vodi v poveËano izloËanje loja in s tem na poslabšanje aken (3,7,9). Zaradi odsotnosti rando- miziranih raziskav, v katerih bi potrdili uËinek sprememb prehranskih navad, rutinsko za zdaj ne priporoËajo poseb- nih diet (2). Tudi duševni stres lahko vpliva na pos- labšanje razliËnih kožnih bolezni, med drugim aken. Stres namreË verjetno posredno vpliva na izloËanje androge- nih hormonov, kar povzroËa poveËa- no izloËanje loja in s tem poslabšanje aken (3). Akne so bolezen, ki prizadene pilo - sebacealne folikle. Ti se zamašijo s Ëepki iz loja in odlušËenih celic kože (keratinocitov). Sledi vnetje in razvije se tipiËna kliniËna slika. KljuËni pato- genetski dejavniki, ki igrajo vlogo pri razvoju aken, so: i) prekomerna tvorba/ izloËanje loja (seboreja), ii) folikular- na hiperkeratinizacija in nenormalna deskvamacija (lušËenje), iii) kolonizaci- ja foliklov z bakterijami Cutibacterium (Propionibacterium acnes) in iv) kom- pleksni imunski mehanizmi, ki sodelu- jejo pri nastanku vnetja. Ti dejavniki so tudi kljuËne terapevtske tarËe (2). Na prekomerno izloËanje loja (sebo- rejo) vplivajo androgeni hormoni (testosteron, 5-alfa-dihidrotestoste- ron, androsteron, dihidroepiandroste- ron sulfat), ki povzroËajo hipertrofijo lojnic in pospešujejo nastanek rože- nih Ëepov (odmrle kožne celice, sprije- te z lojem) v izvodilih lasnih mešiËkov. Nastanejo t. i. mikrokomedoni. Mikro- komedoni se lahko odmašijo sami od sebe z obiËajno regeneracijo kože. »e se mikrokomedon ne odmaši, se razvije v nevnetno obliko kožne nepravilnosti, ki jo imenujemo komedon (t. i. ogrc). Komedon z belo kapico ( angl. whitehe- ad) ali zaprti komedon je majhna bela papula, ki je s prostim oËesom vËasih ne vidimo. »rni komedon (angl. blac- khead) ali odprti komedon nastane, ko se izvodilo lasnega mešiËka odpre in loj, pomešan s kožnim pigmentom melaninom, oksidira, kar vidimo kot papulo s Ërnorjavim vrhom. Vsebina komedona poËasi prehaja na površje. Bakterije Cutibacterium imajo v ujetem loju ugodne razmere za razmnoževa- nje in lahko v pilosebacealnem foliklu in tudi okolnem tkivu povzroËijo bla- ga do huda vnetja. Bakterije razgra- jujejo trigliceride v glicerol in proste mašËobne kisline, ki so komedogene, povzroËajo folikularno hiperkeratozo in so kemotaktiËni dejavnik za levkoci- te, kar vodi do vnetja (1). KliniËna razdelitev aken Akne kliniËno razdelimo na: 1. primarne, neinflamatorne spre- membe (mikrokomedomi, zaprti in odprti komedoni); 2. sekundarne oz. inflamatorne spre- membe (papule, papulo-pustule, nodusi, abscesi); 3. postinflamatorne spremembe (atro- fiËne in hipertrofiËne brazgotine) (1). Zaprti komedoni se kliniËno kažejo kot drobne bele papule ali papule kožne barve, odprti komedoni pa kot papule s Ërnorjavim vrhom (Slika 3). Papulopustulozne akne so drob - ne rdeËkaste papule in pustule, ki so boleËe na pritisk (Slika 1 in 2). Nasta- nejo ob vnetju in poslediËnem razpa- du foliklov. Nodusi nastanejo zaradi širjenja vnetja po razpadu foliklov v globljih plasteh kože (Slika 4). Imajo težnjo po združe- vanju v boleËe abscese, ki se drenirajo skozi fistule na površini kože (znaËilno Slovenska pediatrija 3/2021.indd 139 27/10/2021 21:01 140 | Slovenska pediatrija 2021; 28(3) za konglobatne akne). Tovrstne spre- membe pogosto pustijo posledice v obliki atrofiËnih in hipertrofiËnih braz- gotin (1). Druge oblike aken so: i) acne fulmi- nans s pridruženo sistemsko prizade- tostjo s povišano telesno temperaturo in pojavom artritisa; ii) hidradenitis suppurativa (t. i. inverzne akne), za katere je znaËilen pojav pustul, nodu- sov in abscesov, najpogosteje pod pazduhami, ingvinalno ali glutealno; iii) acne exoriée pri ljudeh, ki si akne razpraskajo, najpogosteje pri mladih ženskah z opraskaninami, atrofiËni- mi brazgotinami, hiperpigmentacijo; iv) mehanske akne, ki nastanejo po dolgotrajnem pritisku (npr. pri violi- nistih na vratu); v) acne venenata, ki nastanejo po stiku z razliËnimi mazi- li, kozmetiËnimi pripravki in kemika- lijami; vi) medikamentozne akne, ki spremljajo uživanje kortikosteroidov, snovi z jodom in bromom, nekaterih tuberkulostatikov, vitamina B, velikih odmerkov vitamina D, litija; vii) acne aestivalis, ki nastanejo zaradi izposta- vljenosti soncu spomladi ali na zaËetku poletja in se kažejo kot monomorfne rdeËe, keratotiËne papule (1, 10−12). Za potrebe zdravljenja akne razdelimo na blage, zmerne in hude, Ëeprav uni- verzalnega sistema za oceno resnosti aken ni (2). Za blage vulgarne akne so znaËilne majhne (< 5 mm) komedonske ali vne- te papule ali pustule brez brazgotin. Praviloma je prizadeto eno podroËje kože ali pa vidimo razmeroma malo sprememb na veË kot enem predelu telesa. Nodusov ne opažamo. Za zmerne vulgarne akne so znaËil- ni številni vidni komedoni ali številne vnete papule ali pustule. Pri hudih vulgarnih aknah opaža - mo noduse, prizadetost veË tele - snih podroËij kože in pridružene brazgotine. Pri izbiri zdravljenja nam pomagata ocena resnosti aken in prepoznavanje posledic vulgarnih aken, kot so braz- gotine in povnetna hiperpigmentaci- ja (13). Zdravljenje aken Z zdravljenjem želimo prepreËiti nastanek mikrokomedonov, zmanj- šati izloËanje loja, umiriti vnetje in/ali prepreËiti nastanek posledic, kot so hiperpigmentacije in brazgotine (14). Za odloËitev o uvedbi ustreznega zdravljenja aken ocenimo vrsto prevla- dujoËih sprememb pri aknah (kome- doni in/ali vnete papule, pustule ali nodusi), resnost aken (blage, zmerne, hude) in razširjenost bolezni ter oce- nimo prisotnost kožnih sprememb, kot so povnetne hiperpigmentaci - je, povnetni eritem ali brazgotine. Zelo pomembno je, da se z bolnikom natanËno pogovorimo in poskušamo ugotoviti morebitne dejavnike, ki akne poslabšajo ali celo povzroËajo (kome- dogeni izdelki za nego kože, zdravila, ki povzroËajo akne, znaki ali simptomi z aknami povezanih endokrinoloških motenj). Oceniti moramo tudi, kako moËno bolezen vpliva na kakovost bolnikovega življenja, saj nam vsi ti podatki pomagajo pri izbiri ustrezne- ga zdravljenja (13). SLIKA 1. Hu DE PAPu LOPu STu LOZNE AKNE PRED ZDRAVL j ENj EM. fIGuRE 1 . SEVERE P AP uL OPuSTuLAR A CNE BE fORE TREA TMENT . (fOTO: BRANKO PIR©, DR. MED.) SLIKA 2. PAPuLOPuSTuLOZNE AKNE PO ZDRAVL jENju . fIGuRE 2. PAPuLOPuSTuLAR ACNE A fTER TREATMENT. (fOTO: BRANKO PIR©, DR. MED.) Slovenska pediatrija 3/2021.indd 140 27/10/2021 21:01 Slovenska pediatrija 2021 | 141 Za uspešno zdravljenje aken je pomembno, da bolnika in svojce sez- nanimo s potekom zdravljenja, saj se izboljšanje ne pojavi takoj po priËet- k u z d r a v l j e n j a , p a Ë p a s o o b i Ë a j n o potrebni 2−3 meseci doslednega upo- števanja terapevtskega režima. Odzi- vi na zdravljenje se pri posameznih bolnikih razlikujejo in lahko zahteva- jo spremembe v naËinu zdravljenja, da bo bolnik zdravljenje dobro prenašal in ga tudi dosledno izvajal. Pogosto sta potrebni dolgotrajno vzdrževal- no zdravljenje ter tesno sodelovanje bolnika in zdravnika, najveËkrat dalj- še obdobje. Vse to od praviloma precej neuËakanih najstnikov zahteva veliko potrpežljivosti, kar je lahko dodaten razlog neuspešnosti predpisanega zdravljenja (3, 13, 14). Pri svetovanem zdravljenju je zelo pomembna pravilna nega kože, kar pomeni redno vsakodnevno umivanje kože z ustreznimi mili, ki pomagajo vzdrževati ustrezno vrednost pH kože in zmanjšajo število bakterij na koži. Kozmetika, ki jo bolniki uporablja - jo, naj bo nekomedogena, na vodni osnovi in brez umetnih konzervansov ali dišav. Pravilni negi sledi izvajanje predpisanega lokalnega ali sistemske- ga zdravljenja. Najpogostejša napaka pri negi je sti- skanje aken, ki lahko povzroËi dodatno vnetje, pri nekaterih pa zaušËa hiperpi- gmentacije ali rane, ki se − Ëe so globo- ke − celijo z brazgotino (3, 13). Zdravljenje blage oblike aken Lokalno zdravljenje je osnovni naËin zdravljenja blagih aken. uporablja- mo topikalne retinoide. Kot alternati- va retinoidom sta na voljo azelainska ali salicilna kislina, poslužujemo pa se tudi benzoil peroksida in topikalnih antibiotikov. Topikalni retinoidi (tretinoin, adapalen) Topikalne retinoide uporabljamo pred- vsem pri komedonskih aknah. So deri- vati vitamina A, ki se vežejo na jedrne receptorje znotraj keratinocitov, kom- pleks retinoid-receptor pa vstopi v jedro in stimulira transkripcijo doloËe- nih genov. Posledica je normalizacija folikularne keratinizacije, ki se kaže v zmanjšani okluziji foliklov in s tem v zmanjšanem nastanku mikrokomedo- nov (2). Pri bolnikih, ki imajo blage papulopu- stulozne ali mešane (komedonske in papulopustulozne) akne, topikalne- mu retinoidu dodamo protimikrobna zdravila (benzoil peroksid ali topikalni antibiotik), s Ëimer zmanjšamo število bakterij Cutibacterium na koži (13). Topikalni retinoid nanesemo v tan- ki plasti na prizadeto kožo enkrat na dan, zaradi fotolabilnosti, ki je bila ugotovljena pri tretinoinu, najbolje zveËer. »e bolnik poleg topikalnega retinoida prejema tudi protimikrob- no zdravljenje z benzoil peroksidom, benzoil peroksid nanesemo zjutraj, topikalni retinoid pa zveËer. Skupaj ju ne nanašamo zato, ker je tretinoin ob izpostavitvi benzoil peroksidu zaradi SLIKA 4. NODuLOCISTI»NE AKNE. fIGu RE 4. NODu LOCYSTIC ACNE. (fOTO: BRANKO PIR©, DR. MED.) SLIKA 3. KOMEDONSKE AKNE. fIGu RE 3. COMEDONAL ACNE. (fOTO: BRANKO PIR©, DR. MED.) Slovenska pediatrija 3/2021.indd 141 27/10/2021 21:01 142 | Slovenska pediatrija 2021; 28(3) oksidacije manj stabilen pa tudi uËi- nek tretinoina se med izpostavljeno- stjo svetlobi poslabša (17). Najpogostejši neželeni uËinki zdravlje- nja s topikalnim retinoidom so draže- nje kože, suha koža in lušËenje kože. Ti so najbolj opazni v prvem mese - cu zdravljenja. Z zdravljenjem lahko zaËnemo postopno, npr. z nanaša - njem vsak drugi ali tretji dan, s Ëimer zmanjšamo draženje kože, in s ciljem vsakodnevne uporabe, ko se toleranca izboljša. Druga možnost je, da bolni- ki zaËnejo z vsakodnevno uporabo in preidejo na izmeniËni naËin mazanja, Ëe zaËetno dnevno uporabo slabo pre - našajo (13). V Sloveniji so od topikalnih retinoidov trenutno dostopni adapalen v obliki gela in kreme (Belakne ® 1 mg/g gel in Belakne ® 1 mg/g krema) ter kombina- cija klindamicina in tretinoina v gelu (Zalna ® 10 mg/0,25 mg v 1 g gel). Azelainska kislina 20-odstotna azelainska kislina je uËin- kovina, ki deluje komedolitiËno, pro- tibakterijsko in protivnetno, ob redni uporabi pa lahko izboljša tudi pov - netno hiperpigmentacijo. Na kožo jo praviloma nanašamo dvakrat na dan. Neželeni uËinek zdravljenja z azelain- sko kislino je lahko lokalno draženje kože, npr. pekoË obËutek, srbenje, por - delost, lušËenje. VeËinoma so simpto- mi draženja blagi in med zdravljenjem praviloma izzvenijo. Azelainsko kislino uvršËamo v noseËnostno kategorijo B po fDA (2,13). V Sloveniji je trenutno na voljo 20-odstotna azelainska kislina v kremi (Skinoren ® 200 mg/g krema). Salicilna kislina Salicilna kislina je komedolitiËno sredstvo, ki je na voljo v prosti proda- ji v jakosti 0,5−2 %. V kliniËnih preiz- kušanjih so ugotovili, da ima omejeno uËinkovitost (2). Najdemo jo lahko v posameznih izdelkih medicinske kozmetike za nego kože, nagnjene k aknam, kot uËinkovina za zdravljenje aken pa na recept ni dostopna. Benzoil peroksid Benzoil peroksid je sredstvo, ki delu- je protiibakterijsko in komedolitiËno. Na voljo je v koncentracijah od 2,5 % do 10 % v razliËnih oblikah (kremah, losjonih, gelih). ObiËajno ga na kožo nanašamo enkrat na dan. Lahko ga uporabljamo kot samostojno proti- mikrobno sredstvo. Bolnike moramo opozoriti, da lahko povzroËi beljenje tkanin ali las in draženje kože, zlasti v višjih koncentracijah (13). »e topikalni ali oralni antibiotik kom- biniramo z benzoil peroksidom, izboljšamo uËinkovitost zdravljenja in zmanjšamo razvoj odpornosti bakterij- skih sevov na predpisani antibiotik (2). V Sloveniji benzoil peroksid trenutno kot uËinkovina na recept ni na voljo. Topikalni antibiotik (1 % klindamicin, 2 % eritromicin) Topikalne antibiotike uporabljamo za papulopustulozne akne. Topikalni kli- ndamicin na prizadeto kožo nanesemo dvakrat na dan. V kombinaciji z benzoil peroksidom izboljšamo uËinkovitost in zmanjšamo razvoj odpornosti bakterij na antibiotik (2, 13). Topikalni eritromi- cin je alternativa klindamicinu, a ima klindamicin zaradi pojava veËje odpor - nosti bakterij Cutibacterium ob upora- bi eritromicina prednost (2). Toleranca topiËnih antibiotikov je odliËna. V literaturi kot redka neže- lena uËinka topikalnega klindamicina opisujejo pojav driske ali C. difficile kolitisa (18). Klindamicin uvršËamo v noseËnostno kategorijo B po fDA (2). V Sloveniji so trenutno dostopni der- malna raztopina 1 % klindamicina (Klindamicin 1% dermalna raztopina), kombinacija klindamicina in tretinoina v gelu (Zalna ® 10 mg/0,25 mg v 1 g gel) in na magistralni predpis 1,8 % klinda- micin tekoËi puder. Druge možnosti za zdravljenje blagih aken so še topikalni dapson, topikal- ni minociklin in topikalni klaskoteron. Nobenega od teh treh pripravkov tre- nutno v Sloveniji ni mogoËe dobiti. Na splošno se izboljšanje pri zdravljenju blagih aken pokaže v 12 tednih. Vzro- ki neuspešnosti zdravljenja so nedo- sledno upoštevanje naËina zdravljenja, napaËna diagnoza ali pridružene bolez - ni (npr. hiperandrogenizem). NaËin zdravljenja prilagodimo posamezniku in je odvisen od kliniËne slike bolezni, bol- nikovega upoštevanja trenutnega naËi- na zdravljenja in bolnikovih želja (13). Zdravljenje zmerne in hude oblike aken »e pri kliniËnem pregledu ugotovimo, da lokalno zdravljenje aken ni uËinko- vito, ali opažamo podkožne noduse, obsežno prizadetost kože, brazgoti- ne in duševne težave, ki so posledica aken, bolnika napotimo h dermatolo- gu, saj je praviloma potrebno sistemsko zdravljenje. Med sistemskimi zdravili uporabljamo oralne antibiotike (pred- vsem tetracikline), hormonsko zdravlje- nje (oralna kontracepcijska sredstva ali spironolakton) in oralni izotretinoin. Sistemsko zdravljenje kombiniramo z lokalnim zdravljenjem, izjema je oral- ni izotretinoin, ki ga − ko se pokaže njegov pravi uËinek − predpisujemo samostojno. Tudi oralnega antibioti- ka ne kombiniramo s topikalnim anti- biotikom. Oralni izotretinoin, oralna kontracepcijska sredstva in spirono- lakton predpisujemo pri vseh oblikah zmernih in hudih aken, medtem ko so oralni antibiotiki bolj primerni za papu- lopustolozne in nodularne akne (19). Oralni izotretinoin je izomer retinoiËne kisline in ga upo- rabljamo za zdravljenje hudih nodular - nih aken. V kliniËni praksi uporabljamo tudi pri manj hudih aknah, ki so odpor- ne na druge naËine zdravljenja in pušËajo brazgotine (2,19). Slovenska pediatrija 3/2021.indd 142 27/10/2021 21:01 Slovenska pediatrija 2021 | 143 Oralni izotretinoin je edino zdravi- lo proti aknam, ki deluje na vse štiri dejavnike v patogenezi aken. Zmanj- ša prekomerno izloËanje loja, vpli - va na folikularno hiperkeratinizacijo in zmanjša deskvamacijo, zavira pro- liferacijo bakterij Cutibacterium ter umirja vnetje. Zdravljenje z izotretino- inom traja veË mesecev in ga obiËajno predpisujemo kot monoterapijo (19). ZaËetni odmerek je 0,5 mg/kg/dan prvi mesec, ki ga nato poveËujemo do 1,0 mg/kg/dan, Ëe bolnik zdravljenje dob- ro prenaša (20). Pri bolnikih s hudimi aknami je v zaËet- ku zdravljenja uËinkovita kombinacija oralnega izotretinoina in sistemskega glukokortikoida (19). Izotretinoin je teratogeno zdravilo in zato kontraindicirano v noseËnosti in pri ženskah v rodni dobi, razen ob izpolnjevanju vseh pogojev prepreËe- vanja noseËnosti. Najpogostejši neželeni uËinki zdravlje- nja z oralnim izotretinoinom so suha koža in sluznice, motnje vida (pred- vsem noËnega), hiperlipidemija, zvi- šanje vrednosti jetrnih transaminaz in mialgija (19). V Sloveniji je oralni izotretinoin na voljo (Roaccutane ® 10 mg ali 20 mg mehke kapsule), predpisovanje in izda- ja zdravila pa sta možna le na recept zdravnika specialista dermatologa ali od njega pooblašËenega zdravnika. Oralni antibiotiki Oralni antibiotiki so indicirani za zmer- ne in hude vnete akne in jih predpi- sujemo v kombinaciji s topikalnimi retinoidi in benzoil peroksidom (21). Oralni antibiotiki izboljšajo vnetne spremembe aken z zaviranjem rasti bakterij Cutibacterium znotraj pilo- sebacealne enote, nekateri pa imajo tudi protivnetne uËinke z inhibiranjem kemotakse levkocitov in metaloprote- inazne aktivnosti vnetnih celic (2,19). Tetraciklini (doksiciklin, minociklin, sareciklin) so za zdravljenje aken naj- bolj primerni sistemski antibiotiki predvsem zaradi uËinkovitosti in pre- našanja. Drugi antibiotiki (makrolidi, trimetoprim-sulfametoksazol, cefa- losporini in penicilini) so namenjeni bolnikom, ki tetraciklinov ne prenašajo (2). Pri teh bolnikih sicer obiËajno pred- pišemo oralni izotretinoin (19). Sistemsko antibiotiËno zdravljenje traja 3−4 mesece ob hkratni uporabi topikalnega retinoida, s katerim nada- ljujemo tudi po zakljuËku antibiotiËne- ga zdravljenja (2). Pri predpisovanju sistemskega anti- biotiËnega zdravljenja se pojavlja vprašanje odpornosti na predpisani antibiotik, ki jo najpogosteje opisuje- jo v povezavi z jemanjem eritromicina. Dodatek benzoil peroksida zdravlje- nju s sistemskim antibiotikom zmanjša razvoj odpornosti (2,19). Doksiciklin predpisujemo adolescen- tom in odraslim v odmerku 50 mg ali 100 mg dvakrat na dan ali 100 mg enkrat na dan. Doksiciklina in drugih tetraciklinov zaradi tveganja za obar- vanje zob ne predpisujemo otrokom do 8. leta starosti, prav tako jih ne predpisujemo noseËnicam. Doksiciklin lahko povzroËi prebavne težave (ezo- fagitis, razjede na prebavilih, psevdo- membranski kolitis), v kombinaciji z oralnim izotretinoinom pa lahko pride do pojava idiopatske znotrajlobanjske hipertenzije (pseudotumor cerebri). Po izpostavljenosti soncu se lahko pojavi fotosenzitivnostna reakcija, zato je koža bolj nagnjena k sonËnim opek- linam (19). Minociklin predpisujemo v odmerku 50 mg ali 100 mg enkrat ali dvakrat na dan in ima v primerja- vi z ostalimi tetraciklini hujše nežele- ne uËinke. Prehaja krvno-možgansko pregrado, zato lahko povzroËi glavo- bol, omotico in vrtoglavico (19). Od makrolidov pri zdravljenju aken uporabljamo azitromicin in eritro - micin. Ker je pri njuni uporabi veËja verjetnost nastanka odpornosti na predpisani antibiotik, niso prva izbi- ra pri zdravljenju aken. Od neželenih uËinkov je eritromicin povezan z višjo pojavnostjo driske in slabosti kot azi- tromicin. Makrolidi lahko povzroËijo motnje v srËni prevodnosti in redko hepatotoksiËnost. Opisujejo tudi pove- zanost azitromicina s kožno hipersen- zitivnostno reakcijo (2). V Sloveniji so od oralnih antibiotikov dostopni doksiciklin v obliki tablet (Doksivibra ® 100 mg disperzibilne tablete), azitromicin v obliki tablet, kapsul in praška za peroralno suspen- zijo (Azibot ® 500 mg filmsko obležene tablete, Azitromicin Lek ® 500 mg film- sko obložene tablete, Sumamed ® 500 mg filmsko obložene tablete, Suma- med ® 250 mg trde kapsule, Sumamed ® 40 mg/ml prašek za peroralno suspen- zijo) in eritromicin v obliki praška za raztopino za infundiranje (kar v praksi za zdravljenje aken ne pride v poštev). Oralno hormonsko zdravljenje Hormonsko zdravljenje z oralnimi kontracepcijskimi sredstvi in/ali spiro- nolaktonom je možnost zdravljenja aken za ženske. Ta zdravila vplivajo na androgene hormone tako, da zmanj- šajo izloËanje loja. Izbira hormonskega zdravljenja je odvisna od želje bolni - ka in potencialnih neželenih uËinkov. Hormonsko zdravljenje z oralnimi kon- tracepcijskimi sredstvi predpisujejo predvsem ženskam, ki hkrati z izboljša - njem aken želijo tudi kontracepcijo. Ob odsotnosti kontraindikacij za tovrstno zdravljenje je bolje priËeti zdravljenje z oralnimi kontracepcijskimi sredstvi kot s spironolaktonom. Velja, da je hor- monsko zdravljenje namenjeno dol- gotrajnemu zdravljenju, da ohranimo izboljšanje. ZaËetno izboljšanje aken je pogosto odloženo, za oceno uËinkovi- tosti pa je potrebno vsaj 3−6 mesecev zdravljenja (19). Kombinirana oralna kontracepcij- ska sredstva, ki vsebujejo estrogen in progestin, so uËinkovita zdravila za vulgarne akne pri ženskah. Nekateri progestini imajo antiandrogene last- nosti (npr. drospirenon, ciproteron acetat), drugi (npr. dezogestrel) pa ne in lahko akne celo poslabšajo (19,22). Slovenska pediatrija 3/2021.indd 143 27/10/2021 21:01 144 | Slovenska pediatrija 2021; 28(3) Pri uporabi kombiniranih oralnih kon- tracepcijskih sredstev obstaja tvega- nje venske tromboze, ishemiËne in hemoragiËne kapi ter raka na dojki in na materniËnem vratu. PoveËano je tudi tveganje za miokardni infarkt ob dejavnikih tveganja, kot so kaje- nje, sladkorna bolezen in hipertenzi- ja (2). Na splošno bi se predpisovanju kombiniranih oralnih kontracepcijskih sredstev izogibali dveh leti po menar- hi pri bolnicah, ki so mlajše od 14 let, razen ob odsotnosti kliniËno utemelje- nega razloga za tovrstno zdravljenje. fDA je odobrila uporabo kombiniranih oralnih kontracepcijskih sredstev pri ženskah, starih 14 let in veË (2). V Slo - veniji je uporaba kombiniranih oralnih kontracepcijskih sredstev za zdravlje- nje aken indicirana po menarhi. Spironolakton je antiandrogen, ki blo- kira receptorje za androgene in inhi- bira biosintezo androgenov, kar vodi v zmanjšano tvorbo loja (23). Spiro- nolakton bolnice na splošno dob - ro prenašajo, neželeni uËinki pa so odvisni od odmerka in se kažejo kot poveËana diureza, motnje menstrual- nega cikla, obËutljivost in poveËanje dojk, utrujenost, glavobol, omotica in hiperkalemija (2, 19). Hiperkalemija je potencialno resen neželeni uËinek, a je tveganje hiperkalemije pri mladih, zdravih ženskah, ki se zdravijo zara- di aken, majhno, zato rutinsko pre - verjanje ravni kalija ni potrebno (24). Spironolakton sodi v noseËnostno kate- gorijo C, v raziskavah na živalih pa ugo- tavljajo feminizacijo moškega zarodka v zgodnjem noseËnostnem obdobju (2). V Sloveniji je za zdravljenje aken dos- topna in indicirana kombinacija eti- nilestradiola in ciproteron acetata (Diane ® 0,035 mg/2 mg obložene tablete). V Sloveniji je spironolakton dostopen v obliki kapsul oz. tablet, a zdravljenje aken ni omenjeno med terapevtskimi indikacijami. Drugi naËini zdravljenja Glede na kliniËno sliko se dermatolo- gi obËasno odloËijo za zdravljenje z laserjem in drugimi svetlobnimi viri, ki jih lahko kombiniramo tudi z lokalnim zdravljenjem. Pri zdravljenju posledic aken, kot so spremembe pigmentacije kože ali brazgotine, uporabljamo tudi dodatne ukrepe, kot so dermoabrazi- ja, lasersko zdravljenje, lušËenje kože s kemiËnimi sredstvi in drugo (2,3). Posebnosti pri zdravljenju posebnih populacij Pri nekaterih bolnikih z aknami mora- mo pristop k zdravljenju prilagoditi. Mednje uvršËamo otroke in adolescen- ce, noseËnice, bolnike z brazgotinami kot posledica aken, bolnike s temnejšo barvo kože, bolnike s hudimi aknami in bolnike z redkimi, z aknami povezani- mi sindromi (13). NovorojenËki in dojenËki Pri novorojenËkih na pospešeno izloËa- nje loja in pojav aken v prvih mesecih po rojstvu vplivajo transplacentarno preneseni materini androgeni hor- Blage akne Zmerne akne Hude akne komedonske akne komedonske in papulopustulozne akne 1. izbira topikalni retinoid topikalni retinoid + topikalno protimikrobno zdravilo (BP* ali ATB**) oralni ATB + topikalni retinoid + BP oralni izotretionin Alternativa drugi topikalni retinoid ali azelainska kislina ali salicilna kislina drugo topikalno protimikrobno zdravilo + drugi topikalni retinoid ali azelainska kislina drugi oralni ATB + drugi topikalni retinoid + BP oralni ATB + azelainska kislina ali oralni ATB + topikalni retinoid + BP ali oralni ATB + topikalni retinoid ali oralni ATB + BP Alternativa za ženske glej 1. izbiro in alternativo glej 1. izbiro in alternativo hormonsko zdravljenje + topikalni retinoid ali azelainska kislina +/- topikalno protimikrobno zdravilo (BP ali BP + ATB) hormonsko zdravljenje + oralni ATB + topikalno zdravljenje Vzdrževalno zdravljenje topikalni retinoid topikalni retinoid +/- BP topikalni retinoid +/- BP topikalni retinoid +/- BP TABELA 1. POVZETEK SMERNIC ZA ZDRAVLj ENj E Vu LGARNIH AKEN (PRIRE- jENO PO EVROPSKIH IN AMERI©KIH SMERNICAH). Legenda: *BP − benzoil peroksid¸**ATB − antibiotik. TABLE 1. SuMMARY Of ACNE TREATMENT G uIDELINES, ADAPTED fROM EuROPEAN AND AMERICAN G uIDELINES. Legend: *BP: benzoil perokside, **ATB: antibiotic Slovenska pediatrija 3/2021.indd 144 27/10/2021 21:01 Slovenska pediatrija 2021 | 145 moni in neonatalni androgeni, ki so pri obeh spolih adrenalnega izvora, pri deËkih tudi testikularnega izvora. Dodatno lahko na pojav t. i. aknifor- mnega izpušËaja vpliva tudi koloniza- cija s kvasovko Malassezia spp. Zvišana raven dihidroepiandrostero- na (DHEA) stimulira lojnice do prvega leta starosti, nato pa se raven DHEA zniža. Malassezia spp. je saprofit nor- malne kožne flore, o vlogi kvasovke pri nastanku aken pa so mnenja deljena. Prispevala naj bi k moËnejšemu vne- tnemu odgovoru pri aknah (4). Akne pri novorojenËkih in dojenËkih zdravimo z rednim umivanjem z blagim milom in vodo, s kremo z azelainsko kislino in z 1-odstotno raztopino klinda- micina. Trdovratne papulopustulozne in nodulocistiËne akne zahtevajo dodatno obravnavo pri dermatologu (1). Otroci med 1. in 7. letom starosti »e se akne pojavijo pri otroku med 1. in 7. letom starosti, posumimo na hiperandrogenizem, zato išËemo zna- ke prezgodnje pubertete. Potrebna je nadaljnja obravnava pri endokrino- logu, ki z dodatnimi preiskavami, ki vkljuËujejo rentgensko oceno kostne starosti in laboratorijske preiskave, ugotavlja vzrok prezgodnje pubertete (npr. androgen secernirajoËi tumorji, kongenitalna adrenalna hiperplazija itd.) (13, 15). Preadolescenti otroci Pri preadolescentnih otrocih so vul- garne akne posledica normalnega razvoja in jih lahko zdravimo z zdra- vili, ki jih uporabljamo tudi pri naj - stnikih in odraslih. Zaradi škodljivih uËinkov na razvoj zob se do 8. leta starosti izogibamo peroralnim tetra- ciklinom (15). NoseËnice Ko izbiramo med možnostmi zdravlje- nja aken pri noseËnicah, moramo imeti v mislih morebitna tveganja in neželene uËinke zdravila na plod. Peroralni izotretinoin in lokalni taza- roten sta v noseËnosti kontraindi - cirana in uvršËena v kategorijo x zdravil za Ëas noseËnosti. Poleg tega med noseËnostjo ni priporoËljiva upo- raba drugih lokalnih retinoidov (16). NoseËnice naj ne bi prejemale niti oral- nih tetraciklinov, oralnih kontracepcij- skih sredstev in spironolaktona (19). Bolniki z brazgotinami, ki so posledica aken Brazgotine zaradi aken so pozna pos- ledica bolezni in pogosto izrazito vpli- vajo na kakovost bolnikovega življenja. Zato se pri bolnikih z nagnjenostjo k brazgotinami po aknah že zgodaj odloËamo o sistemskem zdravljenju. Povnetne hiperpigmentacije in povne- tni eritem niso trajne posledice aken, lahko pa vztrajajo veË mesecev in let, zato se tudi v primeru pojavljanja tovr- stnih sprememb pogosto odloËamo za sistemsko zdravljenje (13). Bolniki s temnejšo barvo kože Pozorni smo na bolnike z zmerno pigmentirano do moËno pigmentira- no kožo (fototipi IV−VI), saj ti povnetne hiperpigmentacije razvijejo bolj pogos- to kot bolniki s svetlejšo poltjo (13). Bolniki s hudimi aknami Acne fulminans in acne conglobata sta hudi kliniËni prezentaciji vulgarnih aken in ju zdravimo z oralnim izotreti- noinom (13). Bolniki z redkimi sindromi, povezanimi z aknami Obstaja veË redkih sindromov, pove- zanih z aknami. Med njimi sta pogo- stejša sindrom SAPHO (sinovitis, akne, pustuloza, hiperkeratoza, osteitis) in sindrom PAPA (piogeni artritis, pio- derma gangrenosum, akne). Ti bolniki navadno potrebujejo dodatno diagno- sticiranje in multidisciplinarni pristop k zdravljenju (13). ZakljuËek V prispevku smo predstavili kli - niËno sliko in stopenjsko zdravljenje aken, ki smo ga povzeli po najnovej- ših evropskih in ameriških smernicah za zdravljenje aken iz leta 2016. Vul- garne akne so najpogostejše pri naj- stnikih, a se pojavljajo tudi v drugih starostnih skupinah, pri katerih je zelo pomembno, da ugotovimo nji- hov vzrok. Zdravimo jih po strokovnih smernicah, ki vkljuËujejo lokalno in sis- temsko zdravljenje, možni pa so tudi drugi naËini zdravljenja. Zdravljenje aken je praviloma individualno, tj. pri- lagojeno posameznemu bolniku, cilja zdravljenja pa sta dolgotrajna umiritev bolezni in bolnikovo zadovoljstvo. Literatura 1. Starbek Zorko M. Osnove otroške derma- tologije za pediatre: Zbornik teËaja. Ljubljana: Dermatovenerološka klinika. Univerzitetni kliniËni center. 2019. 2. Zaenglein AL, Pathy AL, Schlosser BJ, Alikhan A, Baldwin HE, Berson DS, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2016; 74: 945. 3. ToËkova O. Akne, kaj lahko storimo, ABC zdravja, letnik 16, številka 1, januar 2021. 4. Herane MI, Ando I. Acne in infancy and acne genetics. Dermatology 2003; 206; 24-8. 5. Yang XY, Wu WJ, Yang C, Yang T, He JD, Yang Z, et al. Association of HSD17B3 and HSD3B1 polymorphisms with acne vulgaris in Southwestern Han Chinese. Dermatology 2013; 227; 202-8. 6. Navarini AA, Simpson MA, Weale M, Knight J, Carlavan I, Reiniche P, et al. Genome-wide association study identifies three novel suscepti- bility loci for severe Acne vulgaris. Nat Commun 2014; 5; 4020. 7. Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton SB, Brand-Miller J. Acne vulgaris: a disease of Western civilization. Arch Dermatol 2002; 138; 1584-90. 8. Adebamowo CA, Spiegelman D, Danby FW, Frazier AL, Willett WC, Holmes MD. High scho- ol dietary dairy intake and teenage acne. J Am Acad Dermatol 2005; 52; 207-14. 9. Smith RN, Mann NJ, Braue A, Makelainen H, Varigos GA. A low-glycemic-load diet improves symptoms in acne vulgaris patients: a randomi- zed controlled trial. Am J Clin Nutr 2007; 86; 107-15. 10. Dosegljivo na: https://dermnetnz.org/topics/ acne-excorie/ 11. Dosegljivo na: https://www.dermis.net/der- misroot/en/36559/diagnose.htm. Slovenska pediatrija 3/2021.indd 145 27/10/2021 21:01 146 | Slovenska pediatrija 2021; 28(3) 12. Mills Jr OH, Kligman AM, Acne aestivalis, Arch Dermatol 1975; 111(7): 891-2. 13. Graber E, Dellavalle RP, Levy ML, Owen C, Ofori AO. Acne vulgaris: Owerview of management. Dosegljivo na: https://www. uptodate.com/contents/acne-vulgaris-overview- of-management?search=acne&source=se arch_result&selectedTitle=1~150&usage_ type=default&display_rank=1. 14. Nast A, Dreno B, Bettoli V, Bukvic M, Degitz K, Dressler C et al. European evidence based (S3) guideline for the treatment of acne - update 2016. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology 30 (8) , pp. 1261-8. 15. Eichenfield LF, Krakowski AC, Piggott C, et al. Evidence-based recommendations for the diagnosis and treatment of pediatric acne. Pediatrics 2013; 131 Suppl 3: S163. 16. Murase JE, Heller MM, Butler DC. Safety of dermatologic medications in pregnancy and lactation: Part I. Pregnancy. J Am Acad Dermatol 2014; 70:401.e1. 17. Nyirady J, Lucas C, Yusuf M, et al. The stability of tretinoin in tretinoin gel microsphere 0.1%. Cutis 2002; 70: 295. 18. Becker LE, Bergstresser PR, Whiting DA, et al. Topical clindamycin therapy for acne vulgaris. A cooperative clinical study. Arch Dermatol 1981; 117: 482-5. 19. Graber E, Dellavalle RP, Levy ML, Owen C, Ofori AO. Management of moderate to severe acne. Dosegljivo na: https://www. uptodate.com/contents/acne-vulgaris- management-of-moderate-to-severe- acne?search=acne%20vulgaris&source=search_ result&selectedTitle=2~150&usage_ type=default&display_rank=2. 20. Goldsmith LA, Bolognia JL, Callen JP, et al. American Academy of Dermatology Consensus Conference on the safe and optimal use of iso- tretinoin: summary and recommendations. J Am Acad Dermatol 2004; 50: 900-6. 21. Gold LS, Cruz A, Eichenfield L, et al. Effective and safe combination therapy for severe acne vulgaris: a randomized, vehicle-controlled, double -blind study of adapalene 0.1%-benzoyl peroxide 2.5% fixed-dose combination gel with doxycycli- ne hyclate 100 mg. Cutis 2010; 85: 94-104. 22. Katsambas AD, Dessinioti C. Hormonal the- rapy for acne: why not as first line therapy? facts and controversies. Clin Dermatol 2010; 28: 17. 23. George R, Clarke S, Thiboutot D. Hormonal therapy for acne. Semin Cutan Med Surg 2008; 27: 188. 24. Plovanich M, Weng QY, Mostaghimi A. Low usefulness of potassium monitoring among healthy young women taking spironolactone for acne. JAMA Dermatol 2015; 151: 941-4. Manca Valjavec, dr. med. Zdravstveni Dom TržiË, TržiË, Slovenija Mateja Starbek Zorko, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Dermatovenerološka klinika Univerzitetni kliniËni center Ljubljana in Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija e-naslov: mateja.starbekzorko@kclj.si prispelo / received: 6. 5. 2021 sprejeto / accepted: 19. 7. 2021 Valjavec M, Starbek Zorko M, PriporoËila za zdravljenje aken, povzeta po najnovejših mednarodnih smernicah. Slov Pediatr 2021; 28(3): 123−129. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2021-3-03. Slovenska pediatrija 3/2021.indd 146 27/10/2021 21:01