ONKOLOGIJA / priporočila 16 leto XIII / št. 1 / junij 2009 Izvleček Dejavniki rasti granulocitne vrste (G-CSF) so z rekombinantno DNK-tehnologijo pridobljeni naravni glikoproteini, ki spodbu- dijo dozorevanje belih krvničk. S preventivno uporabo G-CSF lahko preprečimo febrilno nevtropenijo (FN), ki je resen, življenje ogrožajoč neželeni učinek zdravljenja s citostatiki. Priporočamo jih, kadar je verjetnost febrilne nevtropenije 20-odstotna ali večja ali pa je tveganje za FN večje zaradi starosti in spremljajoče bolezni. G-CSF naj se ne uporabljajo rutinsko, če je febrilna nevtropenija že nastala. Njihovo mesto je še pri mobilizaciji krvotvornih perifernih matičnih celic, pri spodbudi rasti nevtrofilcev po alogeni ali avtologni presaditvi kostnega mozga in pri mielodisplastičnem sindromu (MDS). Uvod Mielosupresija in z njo povezani zapleti so neželeni učinki kemoterapije, ki lahko vplivajo na podaljšanje intervala med dvema aplikacijama in zmanjšanje odmerka citostatikov. Fe- brilna nevtropenija (FN) je resen, življenje ogrožajoč neželeni učinek zdravljenja s citostatiki, ki je tem pogostejši, čim bolj je izražena nevtropenija in čim dlje traja. Nevtropenijo in z njo povezane zaplete lahko preprečimo z dejavniki rasti za granulocitno vrsto in granulocitno makrofa- gno vrsto. Uveljavljena je angleška kratica G-CSF oz. GM-CSF (granulocyte oz. granulocyte macrophage colony stimulating factor). To so naravni glikoproteini, pridobljeni z rekombinan- tno tehnologijo. Iz skupine G-CSF sta pri nas registrirana in dostopna filgrastim in pegilirana oblika pegfilgrastim. Zdravili iz skupine GM-CSF sta sargramostin in molgramostim, ki se manj uporabljata in pri nas nista registrirana. Preventivna uporaba G-CSF Tveganje za FN je odvisno od vrste in odmerka citostatikov, ki jih prejema bolnik z rakom. Za večino citostatskih shem lahko na podlagi znanih podatkov o toksičnosti uporabljene kombinacije in odmerkov citostatikov predvidimo, kakšna je verjetnost za FN. Več akademskih skupin (ESMO, EORTC, ASCO) v svojih smernicah priporoča preventivno uporabo G-CSF, kadar je verjetnost febrilne nevtropenije 20-odstotna ali večja. Pri presoji o uvedbi G-CSF pa moramo upoštevati tudi druge lastnosti bolnikov in spremljajoče bolezni, saj lahko prav tako vplivajo na razvoj FN med kemoterapijo. Taki dejavniki so: starost več kot 65 let,• slaba zmogljivost,• anamneza FN pri predhodnem zdravljenju s KT,• slaba prehranjenost,• odprte rane in aktivne okužbe,• zelo napredovala bolezen,• obsežno predhodno zdravljenje s KT ali RT,• citopenija zaradi infiltracije kostnega mozga,• druge resne spremljajoče bolezni.• Na sliki 1 je prikazan algoritem odločanja o preventivni uvedbi G-CSF. Ne glede na tveganje za razvoj FN se preventivna uporaba G-CSF priporoča pri zdravljenju bolnikov z malignim limfomom, starih 65 let in več, ki prejemajo kemoterapevtske sheme z namenom ozdravitve (CHOP in agresivnejše sheme). Če pride do razvoja FN po prvem ciklu kemoterapije, ko bol- nik ni prejel G-CSF in je zaradi tega prišlo do odloga nasle- dnjega cikla kemoterapije, ki bi lahko vplival na učinkovitost zdravljenja in morda slabši izid bolezni, je treba presoditi o sekundarni preventivi, to je o uvedbi G-CSF po drugem in naslednjih ciklih kemoterapije. Slika 1. Algoritem odločanja o uporabi G-CSF pri zdravljenju s kemoterapijo pri bolnikih s solidnimi raki in limfomi (povzeto po smernicah EORTC). 17 ONKOLOGIJA / priporočila leto XIII / št. 1 / junij 2009 Terapevtska uporaba G-CSF G-CSF naj se ne uporabljajo rutinsko, če je febrilna nevtro- penija že nastala. Tako posamezne klinične raziskave kot tudi Cochranova metaanaliza niso dokazale razlik v smrtnosti zaradi FN med bolniki, ki so prejemali rastne dejavnike granulocitno makrofagne vrste, in med tistimi, ki jih niso. O uvedbi G-CSF pa je treba premisliti, če obstaja veliko tveganje za zaplete z okužbo ali pa so prisotni dejavniki, ki napovedujejo slab izid bolezni. Ti dejavniki so: podaljšana (> 10 dni) in huda (< 0,1 x 109/L) nevtropenija,• starost več kot 65 let,• primarna bolezen, ki ni pod kontrolo,• pljučnica,• hipotenzija in prizadetost več organov (sepsa),• invazivna glivična okužba,• hospitalizacija v času, ko se je razvila FN.• Priporočila za G-CSF med obsevanjem ali obsevanjem s sočasno kemoterapijo Uporaba G-CSF se odsvetuje pri hkratnem zdravljenju z obse- vanjem in kemoterapijo, še posebno kadar je v obsevalno polje zajet mediastinum. Pri zdravljenju samo z obsevanjem pa je treba o morebitni uvedbi G-CSF premisliti, kadar se pričakuje odlog zdravljenja zaradi dolgotrajne nevtropenije. Uporaba rastnih dejavnikov granulocitne vrste, da bi povečali odmerke citostatikov oz. skrajšali intervale med dvema aplikacijama Podatki iz literature kažejo na boljše preživetje pri nekaterih malignih boleznih, če se skrajšajo intervali med dvema apli- kacijama citostatikov, kar lahko dosežemo z uporabo G-CSF. Za zdaj so ti podatki podprti z randomiziranimi kliničnimi raziskavami le za nekatere vrste malignomov (Nehodgkinovi limfomi, karcinom dojk s pozitivnimi pazdušnimi bezgavkami). Več randomiziranih raziskav, predvsem na področju drobno- celičnega karcinoma pljuč, je pokazalo, da je z G-CSF sicer možno dajati kemoterapijo v krajših intervalih z manj zapleti, predvsem manjšo pogostostjo FN, vendar pa to ne vpliva na preživetje. G-CSF pri presaditvi krvotvornih matičnih celic G-CSF, in sicer filgrastim, uporabljamo za mobilizacijo perifer- nih krvotvornih matičnih celic (PKMC) večinoma v kombinaciji s kemoterapijo po protokolu, v nekaterih primerih pa tudi samostojno, brez kemoterapije. G-CSF se doktrinarno uporabljajo pri bolnikih po avtologni presaditvi kostnega mozga ali PKMC, medtem ko se podatki o uporabi G-CSF po alogenični presaditvi razhajajo. Ena večjih evropskih raziskav je pokazala, da je pri bolnikih, ki so prejeli G-CSF po alogenični presaditvi kostnega mozga, večje tve- ganje za nastanek akutne in kronične bolezni presadka proti gostitelju, slabše je tudi preživetje. Ta učinek ni bil dokazan pri prejemnikih PKMC. Po drugi strani pa dve metaanalizi in nekaj retrospektivnih raziskav niso pokazale povečanega tve- ganja za nastanek akutne ali kronične bolezni presadka proti prejemniku pri prejemnikih G-CSF po alogenični presaditvi, pri katerih so želeli skrajšati obdobje nevtropenije. Glede na navedeno se uporaba G-CSF po alogenični presaditvi rutinsko ne priporoča. Izjema so bolniki z zapoznelim porastom nevtrofilcev oz. majhnim številom nevtrofilcev zaradi okužbe ali zdravil. Priporočila za uporabo G-CSF pri bolnikih z akutno levke- mijo in mielodisplastičnim sindromom V indukcijski fazi zdravljenja akutne mieloblastne levkemije (AML) uporaba G-CSF po indukcijskem krogu kemoterapije skrajša čas nevtropenije, ne vpliva pa na delež remisij in trajanje remisije ali preživetje. Največjo dobrobit zaradi G-CSF imajo bolniki z AML po 55. letu starosti. Sočasno dajanje G-CSF in KT v indukcijskem zdravljenju bolnikov z AML, katerega namen bi bil ojačanje učinka citostatikov prek spremenjene kinetike celičnega cikla (CSF priming), se ne priporoča. Po končani konsolidacijski fazi zdravljenja AML se rutinsko priporoča uporaba G-CSF, da bi zmanjšali število okužb in potrebo po hospitalizaciji. Pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom (MDS) se G-CSF uporabljajo v primeru globoke nevtropenije in pogostih okužb. Za zdaj ni podatkov, ki bi podpirali neprekinjeno dolgotrajno uporabo G-CSF pri teh bolnikih. Pri bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo (ALL) se uporaba G-CSF priporoča po kemoterapiji, ker skrajšajo čas globoke nevtropenije za približno en teden. V eni izmed raziskav je preventivna uporaba G-CSF povečala delež popolnih odgovorov bolezni. Vpliva na čas do napredovanja bolezni ali na preživetje pa ne ta ne druge raziskave niso pokazale. Pri bolnikih z refraktarno AML ali relapsom bolezni je treba temeljito premisliti o morebitni aplikaciji G-CSF, saj je edina dobrobit nekoliko krajša nevtropenija, težko pa je ločiti levko- citozo zaradi dajanja G-CSF od neodzivnosti na zdravljenje. Dejavnik rasti granulocitne vrste Mesto uporabe Začetek zdravljenja Trajanje zdravljenja Odmerki filgrastim (Neupogen) mielotoksična kemoterapija (KT) 24–72 ur po KT do vrednosti nevtrofilcev 2– 3 x 109/l 5 µg/kg/d s.c. visokodozna KT in avtologna presaditev perifernih matičnih celic (PKMC) 24–120 ur po visokodozni KT mobilizacija PKMC najmanj 4 dni pred citoferezo do porasta celic CD34+ na ≥ 2 x 106/kg telesne teže 10 µg/kg/d s. c. presaditev kostnega mozga na dan infuzije kostnega mozga in ne manj kot 24 ur po zadnji KT do vrednosti nevtrofilcev >1,0 x 109/L v 3 zaporednih dneh 10 µg/kg/d s.c. pegfilgrastim (Neulasta) mielotoksična kemoterapija 24 ur po KT samo enkrat v ciklu 6 mg s.c. Tabela 1. Odmerki, čas začetka in trajanje aplikacij zdravila glede na indikacijo zdravljenja. ONKOLOGIJA / priporočila 18 leto XIII / št. 1 / junij 2009 Odmeranje in način uporabe G-CSF Filgrastim in pegfilgrastim se dajeta v obliki podkožnih injekcij ali infuzij. Pegfilgrasim se od filgrastima razlikuje predvsem po daljšem razpolovnem času in se aplicira samo enkrat v tritedenskem ciklu kemoterapije, medtem ko je navadno potrebnih več aplikacij filgrastima nekaj dni zaporedoma. Odmerki, čas začetka in trajanje aplikacij se razlikujejo glede na indikacijo zdravljenja in so prikazani v tabeli 1. Sklep Poznavanje indikacij za uporabo G-CSF omogoča smiselno in koristno uporabo teh podpornih zdravil, ki lahko pripo- morejo k uspešnejšemu zdravljenju različnih rakavih bolezni. Preventivna uporaba teh zdravil ob neprimernem času po kemoterapiji (prezgodaj ali prepozno), rutinska terapevtska uporaba ali celo podvajanje aplikacij z dvema različnima vrstama G-CSF, kar nemalokrat opazimo v klinični praksi, pa bolnikom vsekakor ne koristijo, ampak povzroča nepotrebne neželene učinke. Viri 1. Aapro MS, Cameron DA, Pettengell R, Bohlius J, Crawford J, Ellis M, Kearney N, Lyman GH, Tjan-Heijnen VC, Walewski J, Weber DC, Zielinski C; European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Granulocyte Colony-Stimulating Factor (G-CSF) Guidelines Working Party. EORTC guidelines for the use of granulocyte-colony stimulating factor to reduce the incidence of chemotherapy-induced febrile neutropenia in adult patients with lymphomas and solid tumours. Eur J Cancer. 2006 Oct; 42 (15): 2433–53. 2. Kuderer NM, Dale DC, Crawford J, Lyman GH. Impact of primary prophylaxis with granulocyte colony-stimulating factor on febrile neutropenia and mortality in adult cancer patients receiving chemotherapy: a systematic review. Clin Oncol. 2007; 25 (21): 3158–67. 3. Smith TJ, Khatcheressian J, Lyman GH, Ozer H, Armitage JO, Balducci L, Bennett CL, Cantor SB, Crawford J, Cross SJ, Demetri G, Desch CE, Pizzo PA, Schiffer CA, Schwartzberg L, Somerfield MR, Somlo G, Wade JC, Wade JL, Winn RJ, Wozniak AJ, Wolff AC. 2006 update of recommendations for the use of white blood cell growth factors: an evidence-based clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2006; 24 (19): 3187–205. 4. Zielinski CC, Awada A, Cameron DA, Cufer T, Martin M, Aapro M. The impact of new European Organisation for Research and Treatment of Cancer guidelines on the use of granulocyte colony- stimulating factor on the management of breast cancer patients. Eur J Cancer. 2008; 44 (3): 353–65. 5. Greil R, Psenak O, Roila F; ESMO Guidelines Working Group. Hematopoietic growth factors: ESMO recommendations for the applications. Ann Oncol. 2008; 19 Suppl 2: 116–8. 6. Pusic I, DiPersio JF. The Use of Growth Factors in Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Curr Pharm Des. 2008;14 (20): 1950–61. Review. 7. Clark OA, Lyman GH, Castro AA, Clark LG, Djulbegovic B. Colony-stimulating factors for chemotherapy-induced febrile neutropenia: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Oncol. 2005; 23 (18): 4198–214.