198 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3504 Avtorske pravice (c) 2024 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Incidentalom nadledvičnice – prava narava, razkrita zaradi težjega poteka covida-19 Adrenal incidentaloma – the true nature unmasked by severe Covid-19 Zala Roš,1 Tomaž Kocjan2,3 Izvleček Incidentalom nadledvičnice je sprememba brez simptomov, naključno odkrita pri slikovnih preiskavah zaradi razlogov, ki ne vključujejo bolezni nadledvičnic. Njihova prevalenca strmo narašča na račun vedno večjega števila opravljenih sli- kovnih preiskav. Pretežno gre za benigne, hormonsko neaktivne adenome. Ob odkritju incidentaloma moramo razlikovati med benignimi in malignimi spremembami ter ugotoviti morebitno hormonsko aktivnost. Sodobno obravnavo incidenta- lomov predstavljava na izjemnem kliničnem primeru bolnice z drobnim incidentalomom leve nadledvičnice. Kljub visoki gostoti na nativni računalniški tomografiji (CT) smo na podlagi izplavljanja kontrasta v skladu s takratno prakso spremem- bo označili za benigno in odsvetovali nadaljnje morfološko spremljanje. Kljub temu je bolnica v naslednjih letih zaradi različnih zdravstvenih težav opravila več slikovnih preiskav, vendar spremembe velikosti tumorja ni bilo. Šele 6 let od odkritja so zaradi posledic covida-19 svetovali CT prsnega koša, ki je razkril izrazito rast tumorja. Bolnico smo napotili na levostransko laparoskopsko adrenalektomijo. Patohistološko je bil potrjen karcinom skorje nadledvične žleze, zato smo uvedli adjuvantno adrenolitično zdravljenje z mitotanom. Incidentalomi nadledvičnic so pretežno benigni in klinično ne- pomembni, včasih pa lahko ogrozijo življenje. Zato je pomembno, da jih obravnavamo v skladu s predstavljenimi smerni- cami. V izjemnih primerih z atipičnim potekom, kot je bilo pri naši bolnici, bo za ugoden razplet ključna obravnava znotraj interdisciplinarnega tima. Abstract An adrenal incidentaloma is an asymptomatic lesion incidentally detected on imaging for reasons other than adrenal disease. Their prevalence is rising sharply due to the increasing number of imaging studies performed. These are pre- dominantly benign, hormonally inactive adenomas. When an incidentaloma is detected, it is necessary to differentiate between benign and malignant lesions and to identify any hormonal activity. We present the modern management of incidentalomas by means of an exceptional clinical case of a female patient with a tiny incidentaloma of the left adrenal Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Internistična prva pomoč, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Zala Roš, e: ros.zala@gmail.com Ključne besede: incidentalom; nadledvičnica; karcinom; računalniška tomografija; mitotan Key words: incidentaloma; adrenal gland; carcinoma; computerized tomography; mitotane Prispelo / Received: 10. 10. 2023 | Sprejeto / Accepted: 17. 12. 2023 Citirajte kot/Cite as: Roš Z, Kocjan T. Incidentalom nadledvičnice – prava narava, razkrita zaradi težjega poteka covida-19. Zdrav Vestn. 2024;93(5–6):198–206. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3504 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3504 doi 10.10.2023 date-received 17.12.2023 date-accepted Endocrinology, secreting systems, diabetology Endokrinologija, sekretorni sistemi, diabetologija discipline Case report Klinični primer article-type Adrenal incidentaloma – the true nature un- masked by severe Covid-19 Incidentalom nadledvičnice – prava narava, razkri- ta zaradi težjega poteka covida-19 article-title Adrenal incidentaloma Incidentalom nadledvičnice alt-title incidentaloma, adrenal gland, carcinoma, computerized tomography, mitotane incidentalom, nadledvičnica, karcinom, računal- niška tomografija, mitotan kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2024 93 3 4 198 206 name surname aff email Zala Roš 1 ros.zala@gmail.com name surname aff Tomaž Kocjan 2,3 eng slo aff-id Medical Emergency Unit, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Internistična prva pomoč, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Department of Endocrinology, Diabetes, and Metabolic Diseases, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Department of Internal Medicine, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 3 199 KLINIČNI PRIMER Incidentalom nadledvičnice 1 Uvod Incidentalom nadledvičnice je sprememba brez simptomov, ki jo odkrijemo naključno pri slikovnih pre- iskavah, opravljenih zaradi razlogov, ki ne vključujejo bolezni nadledvičnih žlez (1). Prevalenca naključno od- kritih tvorb v nadledvičnicah je 4–10 % in še narašča na račun vedno večjega števila opravljenih slikovnih pre- iskav (2). Incidentalomi so pogostejši pri starejših bol- nikih. Mediana starosti ob diagnozi je 62 let. Približno enako pogosti so pri moških (45 %) in ženskah (55 %). Pri otrocih so zelo redki, saj se le 1 % vseh tumorjev nad- ledvičnic pojavi pri mlajših od 18 let (1,3). Razvrstitev incidentalomov glede na etiologijo in prevalenco prika- zuje Tabela 1. Smernice Evropskega endokrinološkega združenja priporočajo, da pri vseh novo odkritih incidentalomih nujno ločimo med benignimi in malignimi sprememba- mi ter ugotovimo, ali je tumor hormonsko aktiven (4,5). gland. Despite a high density on native computed tomography (CT), the lesion was considered benign based on contrast washout, and further morphological follow-up was deemed unnecessary in accordance with the practice at the time. Nevertheless, the patient underwent several imaging examinations in the following years, due to various health problems, but there was no change in tumour size. Only six years after the discovery, a chest CT was advised due to the consequences of COVID-19, which revealed a marked tumour growth. The patient was referred for left-sided laparoscopic adrenalectomy. Adrenocortical carcinoma was confirmed pathohistologically and adjuvant adrenolytic therapy with mitotane was insti- tuted. Adrenal incidentalomas are predominantly benign and clinically insignificant but can sometimes be life-threaten- ing, so it is important to manage them according to the guidelines presented. In exceptional cases with an atypical course, as in our patient, management by an interdisciplinary team will be crucial for a favourable outcome. Za ugotavljanje narave spremembe so ključne slikovne preiskave (1,4,5). Glede na priporočila je slikovna preiskava izbire CT nadledvičnih žlez brez kontrasta oz. nativno (4). Pri sli- kanju smo pozorni na velikost tumorja, enostranskost ali obojestranskost sprememb, homogenost ali hetero- genost tumorske strukture, vsebnost maščobe in zna- ke lokalnega napredovanja (1). Homogene, maščobno bogate spremembe z gostoto ≤ 10 Hounsfieldovih enot (HE) pri bolnikih brez znane zgodovine rakavih bolezni označimo za benigne (4). Specifičnost oz. občutljivost gostote tumorjev ≤ 10 HE za ugotavljanje benignosti sta 71–79 % oz. 96–98 % (6). Nadaljnje slikovne preiskave v takih primerih niso potrebne (4). CT z izplavljanjem kontrasta temelji na razliki v pre- krvitvi in prepustnosti žil benignih in malignih spre- memb. Vse spremembe hitro kopičijo kontrast, vendar ga adenomi zaradi povečane prepustnosti žilja pravilo- ma izločijo hitreje kot malignomi (7). CT posnamemo pred dajanjem kontrastnega sredstva ter nato še dvakrat, in sicer 1 minuto in 10–15 minut po vnosu (2). Na pod- lagi maksimalnega kopičenja in hitrosti izločanja izraču- namo vrednosti absolutnega in relativnega izplavljanja kontrastnega sredstva. Vrednosti absolutnega izplavlja- nja >60 % in relativnega izplavljanja >40 % naj bi go- vorile v prid benignosti spremembe (5), čeprav nekateri menijo, da v obravnavi incidentalomov nadledvičnice nimata dodane vrednosti (8). Za razlikovanje med benignimi in malignimi inci- dentalomi lahko uporabimo tudi MRI s tehniko kemič- nega premika, pri kateri je ključna razlika v vsebnosti maščobe. Zaradi odsotnosti ionizirajočega sevanja je MRI metoda izbire pri otrocih, ženskah v rodnem ob- dobju in nosečnicah ter pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in pri posameznikih, alergičnih na ionizirajo- ča kontrastna sredstva (1,9). Pri bolnikih z incidentalomi, ki imajo anamnezo ra- kave bolezni, pri katerih pa sumimo, da bi lahko šlo za za- sevke v nadledvičnicah, opravimo pozitronsko emisijsko Legenda: MACS – blago avtonomno izločanje kortizola (angl. mild autonomous cortisol secretion). Adenom skorje nadledvičnice ali makronodularna bilateralna hiperplazija (80–85 %) • brez hormonske aktivnosti (40–70 %), • blago avtonomno izločanje kortizola (MACS) (20–50 %), • primarni aldosteronizem (2–5 %), • Cushingov sindrom (1–4 %). Druge benigne spremembe • mielolipom (3–6 %), • ciste in psevdociste (1 %), • ganglionevrom (1 %), • švanom (< 1 %), • hematom (< 1 %). Ostali tumorji • feokromocitom (1–5 %); • karcinom skorje nadledvičnice (0,4–4 %); • druge maligne spremembe; večinoma zasevki (3–7 %). Tabela 1: Etiologija in prevalenca incidentalomov nadledvičnih žlez. Povzeto po Fassnacht, et al., 2023 (4). 200 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3504 tomografijo z 18F-fluorodeoksiglukozo (18F-FDG PET). Gre za morfološko-funkcijsko nuklearnomedicinsko preiskavo, med katero spremljamo privzem z radioak- tivnim izotopom 18F označene fluorodeoksiglukoze v različna tkiva. Višji privzem (angl. standardized uptake value, SUV) pomeni večjo presnovno aktivnost celic, kar nakazuje na malignost. Najpogosteje jo uporabljamo v kombinaciji s CT (5,10). Redko uporabljena metoda pri diagnosticiranju je biopsija spremembe v nadledvičnici, ki pride v poštev le, kadar je izključena hormonska aktivnost (v prvi vrsti feokromocitom), kadar na podlagi ostalih preiskav ni možno zaključiti, da gre za benigno spremembo, in ko bi histološki izvid spremenil klinično obravnavo bolni- ka. Ob sumu na karcinom skorje nadledvičnice biopsijo odsvetujejo zaradi možnosti razsoja tumorskih celic ob posegu in s tem slabše napovedi izida (4). Drugi korak pri diagnosticiranju je ugotavljanje hormonske aktivnosti incidentalomov (4,5). Pri tem je treba biti pozoren na stanja, kot so nedavno odkrita ar- terijska hipertenzija, sladkorna bolezen tipa 2, dislipide- mija, osteoporoza ali srčno-žilni dogodki v preteklosti, saj so ti lahko povezani s hormonsko aktivnostjo tu- morja. Še pred testiranjem moramo preveriti, ali bolnik jemlje zdravila, ki bi lahko vplivala na preiskave (npr. glukokortikoidi). Med telesnim pregledom smo pozorni na telesno zgradbo, vitalne znake, morebitno prisotnost simptomov in znakov čezmerne hormonske aktivnosti ali odpovedi nadledvičnic ter na klinične pojave genet- skih sindromov, ki vključujejo bolezni nadledvičnih žlez (1). Načelno vedno opravimo vsaj 1 mg deksametazonski test za izključitev presežka kortizola. Testiranje opusti- mo pri starejših bolnikih in bolnikih z več boleznimi, ki imajo morfološko nesumljive incidentalome, če oce- nimo, da testiranje ne bi prispevalo k izboljšanju njiho- vega zdravstvenega stanja. Blago avtonomno izločanje kortizola (angl. mild autonomous cortisol secretion, MACS) je najpogostejša hormonska aktivnost inciden- talomov, ki jo ugotovimo pri 30–50 % bolnikov. Takšno diagnozo lahko postavimo, če bolnik z incidentalomom nadledvičnih žlez nima kliničnih značilnosti Cushingo- vega sindroma, ima pa patološki rezultat deksametazon- skega testa z 1 mg (kortizol po testu znaša > 50 nmol/L). Ostale preiskave opravimo le, če so za to prisotne ustre- zne indikacije (1,4). Hormonsko testiranje incidentalo- mov z indikacijami in patološkimi vrednostmi testov je prikazano v Tabeli 2. Kirurško zdravljenje predlagamo bolnikom s hor- monsko aktivnimi tumorji in/ali s sumom na maligno Legenda: * – pri starejših in bolniki z več boleznimi lahko preiskavo opustimo, če incidentalom ni sumljiv; MACS  –  blago avtonomno izločanje kortizola (angl. mild autonomous cortisol secretion); PRA – plazemska reninska aktivnost; DHEA-S – dehidroepiandrosteron sulfat; 17-OHP – 17-hidroksiprogesteron; ACTH – adrenokortikotropni hormon. Preiskava Indikacija Patološki izvid Cushingov sindrom, MACS (kratki) supresijski test z 1 mg deksametazona vsi bolniki* serumski kortizol po testu > 50 nmol/L Feokromocitom kateholamini, metanefrini, normetanefrini v 24-urnem urinu in/ali metanefrini ter normetanefrini v plazmi brez značilnosti benignega adenoma glede na laboratorij Primarni aldosteronizem razmerje med aldosteronom in PRA hipertenzija in/ali nepojasnjena hipokaliemija razmerje med aldosteronom (pmol/L) in PRA (μg/L/h) > 1000, ob tem aldosteron ≥ 300 pmol/L Androgenizacija in feminizacija DHEA-S, androstendion, 17-OHP, testosteron (ženske), estradiol (moški, ženske po menopavzi) sum na adrenokortikalni karcinom, klinični znaki androgenizacije ali feminizacije glede na laboratorij Obojestranski tumorji ali obojestranska hiperplazija (brez MACS) 17-OHP sum na kongenitalno adrenalno hiperplazijo glede na laboratorij Odpoved nadledvičnic hitri test z 1 μg ACTH i.v. obojestranske sumljive spremembe (zasevki, limfom, krvavitev, infiltracija) serumski kortizol po testu < 500 nmol/L Tabela 2: Hormonsko testiranje incidentalomov nadledvičnice. Povzeto po Fassnacht, et al., 2023 (4). 201 KLINIČNI PRIMER Incidentalom nadledvičnice spremembo. V prvo skupino sodijo bolniki s feokro- mocitomom, Cushingovim sindromom, primarnim al- dosteronizmom (ob potrjenem enostranskem izločanju s selektivno kateterizacijo nadledvičnih ven) in MACS (po presoji interdisciplinarnega konzilija), pri katerih je zdravljenje izbire enostranska laparoskopska adrenalek- tomija. Enak minimalno invazivni pristop pride v poštev pri sumu na adrenokortikalni karcinom brez lokalnega razsoja, ki meri do 6 cm. Pri tumorjih velikosti nad 6 cm ali z znaki lokalno invazivne rasti ter pri zasevkih v nadledvičnico opravimo klasično adrenalektomijo. Pri bolnikih z neopredeljenimi tumorji nadledvičnic, pri ka- terih se za kirurško zdravljenje ne odločimo, čez 6–12 mesecev ponovimo CT brez kontrasta ali MRI za izklju- čitev rasti tumorja. V primeru povečanja spremembe za več kot 20 % ob povečanju premera za vsaj 5 mm se od- ločimo za minimalno invazivno kirurško zdravljenje, v nasprotnem primeru pa za ponovno slikanje čez 6–12 mesecev. Ponovne hormonske preiskave opravimo le pri bolnikih z novo nastalimi znaki hormonske aktivnosti in/ali s poslabšanjem pridruženih bolezni (4,5). 2 Prikaz primera Takrat 74-letna bolnica, dolgoletna kadilka, ki se je zdravila zaradi arterijske hipertenzije, ishemične bolez- ni srca, periferne arterijske okluzivne bolezni, paroksiz- malne atrijske fibrilacije, kronične obstruktivne pljučne bolezni, kronične ledvične bolezni 3. stopnje, osteopo- roze in hipotiroze po terapevtskem odmerku radiojoda, je avgusta 2014 opravila CT prsnih organov zaradi suma na infiltrat v levem spodnjem pljučnem režnju. Sumlji- vih sprememb v pljučih ni bilo, naključno so odkrili le 14 mm veliko okroglasto zadebelitev v levi nadledvični žlezi, ki je ni bilo moč natančno opredeliti. V endokri- nološki ambulanti junija 2015 so bili kateholamini in presnovki v 24-urnem urinu negativni, supresija po de- ksametazonskem testu popolna, pozitiven je bil le pre- sejalni test na primarni aldosteronizem (aldosteron 0,46 nmol/L, plazemska reninska aktivnost – PRA pod 0,07 μg/L/h). CT trebuha po ustreznem protokolu je v levi nad- ledvični žlezi potrdil 14 x 12 x 13 mm veliko okroglasto dobro omejeno spremembo in ob njej še drobno spre- membo velikosti 6 mm. Gostota večje spremembe na- tivno je bila 23 HE z absolutnim izplavljanjem kontrasta 84 % in relativnim izplavljanjem 71 %, gostota manjše pa 20 HE z absolutnim izplavljanjem 67 % in relativnim izplavljanjem 43 %. Po mnenju radiologa sta imeli obe spremembi značilnosti adenoma (Slika 1). Konec istega leta opravljeni obremenitveni test s fiziološko raztopino v ležečem položaju je dopuščal možnost blagega primarnega aldosteronizma (aldos- teron po testu 0,19 nmol/L; pozitivni izvid nad 0,14 nmol/L). Svetovano je bilo usmerjeno zdravljenje s spi- ronolaktonom. Ker naj bi bili drobni spremembi na levi nadledvičnici benigni, nadaljnjega morfološkega slede- nja niso priporočili. Kljub temu so v letu 2019 pri bolnici napravili 2 ur- gentna CT trebuha zaradi suma na akutni abdomen. Protokol preiskave ni bil ustrezen za natančno oceno, velikost obeh sprememb na levi nadledvični žlezi pa se ni bistveno spremenila. Zaradi hipervaskularnosti več- jega tumorja so posumili na feokromocitom in svetovali dodatno opredelitev z 18F-FDG PET-CT, pri katerem sta bili obe spremembi le blago presnovno aktivni (maksi- malni SUV 4,3) in ocenjeni kot verjetno benigni (Slika 2). Priporočeni kontrolni CT trebuha po ustreznem pro- tokolu ni bil opravljen zaradi epidemije. Bolnica je oktobra 2020 prebolela težjo obliko co- vida-19 (angl. coronavirus disease 2019). Ostale so te- žave z dihanjem, zato je v novembru 2020 po navodilu pulmologa opravila CT prsnih organov, pri katerem so poleg povnetnih sprememb na pljučih opisali povečanje večje spremembe na levi nadledvični žlezi za več kot 10 mm na 25 mm. CT trebuha v marcu 2021 je bil skladen z zelo sumljivim tumorjem heterogene strukture z gosto- to 40 HE, ki se je dodatno povečal na 35 mm (Slika 3). Sledilo je kontrolno hormonsko testiranje, ki ni potrdilo primarnega aldosteronizma. Tudi vse druge hormonske preiskave so bile negativne, le normetanefrini v dveh Slika 1: Incidentalom leve nadledvičnice (puščica) – računalniška tomografija po protokolu za nadledvičnice, nativni posnetek (2015). Vir: arhiv slikovnih preiskav UKC Ljubljana. 202 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3504 24-urnih vzorcih urina so bili blago zvišani (685 µg/24 h in 551 µg/24 h; normalno do 400 µg/24 h). Konzilij za nadledvične žleze se je odločil za kirurško zdravljenje po predhodni pripravi s fenoksibenzaminom zaradi možnosti, da gre za feokromocitom. Dne 3. 6. 2021 so brez zapletov opravili laparoskopsko levostran- sko adrenalektomijo. Odstranjen je bil 38 mm velik, del- no hemoragično prežet tumor. Patohistološki pregled je poleg nekaj manjših benignih vozličev pokazal karci- nom skorje nadledvične žleze z oceno 6/9 po Weissu in z zelo visokim proliferacijskim indeksom Ki67 med 50 % in 60 %, zato je bilo uvedeno adjuvantno adrenolitično zdravljenje z mitotanom. 3 Razprava Droben incidentalom leve nadledvičnice, ki je bil ra- diološko sprva enako kot druga, še manjša sprememba, opredeljen kot adenom, se je pri naši bolnici po približno 7 letih od odkritja izkazal za karcinom skorje nadledvič- ne žleze. To je zelo redek tumor z ocenjeno incidenco pri odraslih 0,7–2/1.000.000, ki predstavlja le 0,4–4 % vseh tumorjev nadledvičnih žlez (4,11). Približno 40 % jih odkrijemo naključno, večinoma so heterogene strukture in merijo v povprečju 10 cm. Njihova gostota na CT brez kontrasta je v 98–99 % več kot 20 HE, v 100 % pa več kot 10 HE (1). Le 3 % karcinomov skorje nadledvičnih žlez je ob najdbi manjših od 4 cm (12). Znake čezmerne hor- monske aktivnosti najdemo pri 40 %, najpogosteje gre za presežek glukokortikoidov in/ali androgenov, zelo redko pa samo za presežek aldosterona (1). Značilnosti inci- dentaloma pri naši bolnici so pretežno govorile v prid adenoma, saj je tumor ob odkritju meril manj kot 2 cm, bil je dobro omejen, z visokimi vrednostmi relativnega in absolutnega izplavljanja kontrasta na CT ter z blago presnovno aktivnostjo na PET-CT. Edina za karcinom sumljiva značilnost je bila nativno izmerjena gostota nad 20 HE, vendar ima takšno gostoto tudi približno 15 % adenomov (1). Po izhodnem CT prsnega koša so pri bolnici za na- tančnejšo opredelitev sprememb svetovali še CT po protokolu za nadledvičnice z izračunom izplavljanja kontrasta (7,13). Vrednosti absolutnega in relativnega izplavljanja sta presegli 60 % oz. 40 %, torej prag za be- nigno naravo tumorja glede na veljavna radiološka in endokrinološka priporočila. Zato nadaljnjega morfolo- škega sledenja niso priporočili (5,7). CT z izplavljanjem kontrasta pri diagnosticiranju bolezni nadledvičnih žlez so prvič opisali že leta 1998, od takrat naprej pa so ga večkrat uporabili za razlikova- nje benignih in malignih sprememb nadledvičnic (14- 17). Ker je podatkov o zanesljivosti te metode malo in niso kakovostni (18-20), nekateri izvedenci menijo, da za opredelitev narave incidentalomov nadledvičnice ni uporabna (8). Tudi Schloetelburg s sodelavci je v nedav- ni retrospektivni raziskavi, ki je vključila 216 bolnikov, ugotovil, da CT z izplavljanjem kontrasta ob upošte- vanju zgornjih pražnih vrednosti napačno razvrsti kar dobro tretjino neopredeljenih sprememb z gostoto nad 10 HE na nativnem slikanju (21). Če so v preučevani seriji tumorjev brez feokromocitomov uporabili višji Slika 2: Incidentalom leve nadledvične žleze (puščica) – pozitronska emisijska tomografija z računalniško tomografijo z 18F-fluorodeoksiglukozo. Vir: arhiv slikovnih preiskav UKC Ljubljana. Slika 3: Incidentalom leve nadledvične žleze (puščica) – računalniška tomografija po protokolu za nadledvičnice, nativni posnetek (2021). Vir: arhiv slikovnih preiskav UKC Ljubljana. 203 KLINIČNI PRIMER Incidentalom nadledvičnice prag za relativno izplavljanje (nad 58 %), so prepoznali vse maligne spremembe, vendar na račun zelo slabe ob- čutljivosti, saj so pravilno razvrstili le 15 % benignih tu- morjev (21). Zanimivo je, da je pri naši bolnici vrednost relativnega izplavljanja kontrasta večje spremembe, ki se je kasneje izkazala za maligno, znašala kar 71 %. Vzroka za slabo zanesljivost metode naj bi bila dva. Prvi vzrok je lažno zvišana diagnostična natančnost zaradi pri- stranskosti pri izbiri vzorca populacije v raziskavah, ki preučujejo uporabnost metode (primerjava adenomov predvsem z zasevki), saj bi se ob primerjavi adenomov z reprezentativnim vzorcem neadenomov sprecifičnost metode zanesljivo znižala. Drugi vzrok je nizka preva- lenca malignomov med incidentalomi nadledvičnic, kar pomeni, da je verjetnost benignosti incidentaloma že pred opravljenimi dodatnimi diagnostičnimi prei- skavami več kot 99 %. Rezultat dodatne preiskave torej bistveno ne spremeni verjetnosti malignosti pred testira- njem (8). V skladu s temi ugotovitvami moramo biti zato pri uporabi izračuna vrednosti izplavljanja kontrasta za opredeljevanje etiologije incidentalomov zelo previd- ni (4). V klinični praksi upoštevamo predvsem nativne vrednosti gostote in izgled tumorjev nadledvičnic na CT (1,4). Vse druge slikovne preiskave, ki jih uporabljamo pri opredelitvi incidentalomov nadledvičnic, so slabše pod- prte z rezultati raziskav in zato manj zanesljive. Merila za razlikovanje med benignimi in malignimi tumorji nad- ledvičnic ter stopnja dokazov pri posamezni metodi so prikazana v Tabeli 3. Sodobna obravnava incidentalomov nadledvičnice zato temelji na gostoti, izgledu in velikosti spremembe na nativnem CT (4): 1. spremembo homogenega videza z gostoto 10 HE ali manj ne glede na velikost opredelimo kot benigno, nadaljnje slikovne preiskave niso potrebne; 2. pri homogeni spremembi gostote med 11 in 20 HE in velikosti pod 4 cm lahko takoj opravimo še dodatno slikovno preiskavo ali pa le kontrolno slikanje čez 12 mesecev; 3. sprememba velikosti nad 4 cm z gostoto nad 20 HE ali heterogenega izgleda terja zaradi tveganja za ma- lignom obravnavo multidisciplinarnega tima in v večini primerov hitro operacijo, morda pa se lahko odločimo še za takojšnje dodatne slikovne preiskave, predvsem za 18F-FDG PET-CT; kadar pa operacijo odložimo, opravimo kontrolno slikanje s CT ali MRI čez 6–12 mesecev; 4. če spremembe ne moremo uvrstiti v katero od zgoraj naštetih kategorij (npr. velikost 4 cm ali več in go- stota 11–20 HE, velikost pod 4 cm in gostota nad 20 HE ali heterogeni izgled), se na multidisciplinarnem timu lahko odločimo za takojšnjo dodatno slikovno preiskavo ali operacijo ali za kontrolno slikanje s CT ali MRI čez 6–12 mesecev. Incidentalom se je pri naši bolnici glede na velikost in vrednost gostote na nativnem CT uvrstil v 4. skupino. CT z izračunom izplavljanja kontrastnega sredstva je ka- zal na benigno spremembo, zato kontrolnega morfolo- škega spremljanja niso priporočili. Velja poudariti, da v konkretnem primeru zaradi atipičnega poteka ponovno slikanje s CT ali MRI čez 6–12 mesecev ne bi imelo do- dane vrednosti (4). Bolnica je 4 leta od odkritja incidentaloma zaradi su- ma na akutni abdomen še dvakrat opravila CT, na kate- rem niso opisali sprememb v rasti tumorja, pri čemer je treba upoštevati, da sta bili preiskavi urgentni in nista bili opravljeni po ustreznem protokolu. Zaradi hipervasku- larnosti, značilne za malignome, predvsem za zasevke iz ledvičnih in jetrnih tumorjev ter za feokromocitom, so svetovali še 18F-FDG PET-CT, pri katerem so opisali le blago zvišano presnovno aktivnost, kar je ponovno govo- rilo v prid benigni naravi tumorja (9,22). Vos in sodelavci so za mejno vrednost malignosti predlagali maksimalni SUV ≥ 4,6 s specifičnostjo 75 %, pri čemer tudi nižje vrednosti ne zagotavljajo benignosti (23). Pri naši bol- nici je bil maksimalni SUV 4,3, torej še pod mejno vre- dnostjo. Pri razlagi rezultatov je pomembna tudi velikost sprememb, saj je 18F-FDG PET-CT za majhne spremem- be v nadledvičnicah slabše občutljiva in slabše specifična Legenda: 1 – visoka; 2 – srednja; 3 – nizka; 4 – zelo nizka stopnja dokazov. Metoda Značilnost benigne spremembe Stopnja dokazov Nativni CT ≤ 10 HE 1 18F-FDG PET-CT brez kopičenja radiofarmaka ali manj kopičenja kot v jetrih 4 MRI s tehniko kemičnega premika izguba intenzitete signala pri slikanju zunaj faze, ki je v skladu z maščobno bogatim adenomom 4 CT s kontrastnim sredstvom v pozni fazi relativno izplavljanje kontrastnega sredstva >58 % 4 Tabela 3: Radiološka merila za razlikovanje med benignimi in malignimi tumorji nadledvičnic. Povzeto po Fassnacht, et al., 2023 (4). 204 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3504 metoda. V eni od raziskav so tako ugotovili, da sta bila kar 2 od 5 malignih tumorjev velikosti pod 10 mm na 18F-FDG PET-CT lažno negativna (2). Tumor pri naši bolnici je v času preiskave meril le malo več (14 mm). Ker adenomi nadledvičnice običajno ne rastejo ali pa rastejo zelo počasi (< 1 cm/leto), je rast tumorja vedno zelo sumljiv znak, ki kaže na drugačno etiologijo (1). Žal so pri naši bolnici rast spremembe prvič opisali šele, ko je v letu 2020 opravila CT prsnih organov zaradi covida-19 s težjim potekom. Tumor se je v letu dni povečal iz 14 mm na 25 mm, nato pa v naslednjega pol leta še za doda- tnih 10 mm na 35 mm, kar je več kot zadoščalo pogojem za kirurško odstranitev (4). Hitrost rasti tumorja je torej šele 6 let po odkritju ustrezala pričakovani hitrosti rasti karcinoma skorje nadledvične žleze, ki tipično presega 1 cm v 3–6 mesecih. Feokromocitom običajno raste precej počasneje, in sicer v povprečju <1 cm/leto (1). V dosto- pni literaturi je opisanih le nekaj podobnih kliničnih pri- merov počasne rasti incidentalomov nadledvičnice, ki so po več letih mirovanja pričeli nenadoma pospešeno rasti. Nenavadni potek so avtorji razlagali na različne načine (24-26). V takšnih primerih gre lahko že ob odkritju za karcinom skorje nadledvične žleze, ki sprva raste zelo po- časi. Možen mehanizem je tudi invazija in uničenje beni- gne spremembe z maligno (26). Teoretično je možna tudi naknadna maligna preobrazba sprva benignega tumorja v karcinom, česar pa v velikih kliničnih serijah še niso opisali (1,24). V literaturi so omenjene različne genetske spremembe, ki bi lahko bile vzrok taki preobrazbi, kot so npr. konstitutivno aktiviranje poti Wnt/katenin beta, izguba heterozigotnosti lokusa za tumorje zavirajoči gen p53, enostarševska disomija lokusa za inzulinu podo- ben rastni dejavnik 2 (angl. insulin-like growth factor 2, IGF2) in previsoka ekspresija IGF2 (24,26,27). Čeprav so tako za adenome kot za karcinome nadledvičnic značilne spremembe v številu kopij genoma, so izgube kopij bolj značilne za slednje. Do sprememb prihaja predvsem na kromosomih 4, 5, 7, 8, 12, 16 in 19, ki kodirajo transkrip- cijske dejavnike, protein kinaze, onkogene in tumorje za- virajoče dejavnike (24,27). Prvotno hormonsko testiranje pri bolnici je kazalo na blag primarni aldosteronizem, česar pred operacijo ni bilo moč potrditi. Domnevamo lahko, da je šlo tudi v našem primeru sprva za lažno pozitivni izvid, ker smo al- dosteron po potrditvenem testu z infuzijo fiziološke raz- topine izmerili z radioimunsko metodo (28). Karcinom skorje nadledvičnice zelo redko izloča mineralokortikoi- de, kar običajno povzroči floriden primarni aldosteroni- zem, česar nismo zabeležili (1,5). Neposredno pred operacijo so bili negativni vsi hor- monski testi, razen blago zvišani normetanefrini v obeh vzorcih 24-urnega urina, kar bi lahko pomenilo, da je šlo pravzaprav za feokromocitom. Prepričljivo diagnostično značilne so sicer šele več kot dvakrat zvišane vrednosti, mejni izvidi pa so lahko lažno pozitivni zaradi zaužite hrane (npr. oreščki, banane, krompir, paradižnik, fižol, sir, kava, čaj, čokolada), jemanja raznih zdravil (npr. triciklič- ni antidepresivi in antipsihotiki), telesne dejavnosti pred odvzemom vzorca, kajenja ali napačnega zbiranja vzorca (29-31). Diagnostični prag bolje velja za večje tumorje, medtem ko so lahko pri majhnih feokromocitomih (veli- kost pod 1 cm) vsi hormonski parametri sprva negativni ali komaj pozitivni, zato je odločilen izgled tumorja (32). Podobno bi lahko bilo v našem primeru, saj je imel tumor nativno visoko gostoto in je zelo intenzivno privzemal kontrast. Poleg tega vsaj sprva ni kazal hitre rasti, kot bi pričakovali pri karcinomu (1). Bolnico smo zato na ope- racijo pripravili z neselektivnim zaviralcem alfa adrener- gičnih receptorjev fenoksibenzaminom (30,33). Po radikalni resekciji karcinoma skorje nadledvičnice se je ob visokem tveganju za ponovitev bolezni svetova- lo adjuvantno zdravljenje z mitotanom (11). Karcinom skorje nadledvičnice pri naši bolnici je sicer sodil v sta- dij I po klasifikaciji Evropskega združenja za preučevanje tumorjev nadledvičnih žlez (angl. European Network for the Study of Adrenal Tumors, ENSAT), vendar je patohis- tološki izvid pokazal visoko oceno po Weissu kot tudi ze- lo visok proliferacijski potencial (Ki67), zato smo ji zaradi zmanjšanja možnosti ponovitve in izboljšanja preživetja v dogovoru z onkologi uvedli mitotan (Tabela 4) (11). Mitotan je adrenolitično zdravilo z ozkim terapev- tskim oknom. Zato moramo pogosto spremljati njegove koncentracije v plazmi. Ciljne koncentracije so 14–20 mg/L, ki jih bolniki dosežejo po več mesecih zdravljenja. Legenda: ENSAT – Evropsko združenje za preučevanje tumorjev nadledvičnih žlez (angl. European Network for the Study of Adrenal Tumors); T1 – tumor ≤ 5 cm; T2 – tumor > 5 cm; T3 – infiltracija okolnih tkiv; T4 – vdor tumorja v sosednje organe ali venski tumorski tromb v votli ali ledvični veni; N0  –  brez zasevkov v bezgavkah; N1 – zasevki v bezgavkah; M0 – brez oddaljenih zasevkov; M1 – prisotni oddaljeni zasevki. Stadij ENSAT Definicija I T1, N0, M0 II T2, N0, M0 III T1–T2, N1, M0 T3–T4, N0–N1, M0 IV T1–T4, N0–N1, M1 Tabela 4: Stadiji karcinomov skorje nadledvične žleze po klasifikaciji ENSAT. Povzeto po Fassnacht, et al., 2018 (11). 205 KLINIČNI PRIMER Incidentalom nadledvičnice Ker povzroča odpoved nadledvičnic, ob uvedbi mitota- na pričnemo tudi z nadomeščanjem hidrokortizona v dvojnem odmerku (34). Mitotan ima številne neželene učinke na prebavila, centralno živčevje in endokrini sis- tem, preko vpliva na steroidogenezo pa povzroča med- sebojno učinkovanje zdravili (35). Optimalno trajanje zdravljenja ni natančno znano, vendar naj bi terapija trajala vsaj 2 leti, saj je v tem času tveganje za ponovitev bolezni najvišje. Po 5 letih se tveganje zmanjša, zato lah- ko takrat mitotan ukinemo (11). 4 Zaključek Incidentalomi nadledvičnic so zaradi razmaha sli- kovne diagnostike izredno pogosti. Pretežno so beni- gni in klinično nepomembni, včasih pa lahko ogrozijo življenje. Zato je pomembno, da jih obravnavamo v skla- du s predstavljenimi mednarodnimi smernicami. Tu- mor moramo vedno opredeliti kot maligen ali benigen, po potrebi pa preveriti še njegovo hormonsko aktivnost, morebitne dileme pa razrešiti znotraj interdisciplinarne- ga tima. V izjemnih primerih z atipičnim potekom, kot je bilo pri naši bolnici, bi bilo za ugoden razplet kljub temu potrebno še kaj več. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. Soglasje bolnika/staršev za objavo Bolnica se strinja z objavo članka, ki opisuje njen primer. Literatura 1. Bancos I, Prete A. Approach to the patient with adrenal incidentaloma. J Clin Endocrinol Metab. 2021;106(11):3331-53. DOI: 10.1210/clinem/ dgab512 PMID: 34260734 2. Mody RN, Remer EM, Nikolaidis P, Khatri G, Dogra VS, Ganeshan D, et al.; Expert Panel on Urological Imaging. ACR appropriateness criteria® adrenal mass evaluation: 2021 update. J Am Coll Radiol. 2021;18(11):S251-67. DOI: 10.1016/j.jacr.2021.08.010 PMID: 34794587 3. Ebbehoj A, Li D, Kaur RJ, Zhang C, Singh S, Li T, et al. Epidemiology of adrenal tumours in Olmsted County, Minnesota, USA: a population- based cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2020;8(11):894-902. DOI: 10.1016/S2213-8587(20)30314-4 PMID: 33065059 4. Fassnacht M, Tsagarakis S, Terzolo M, Tabarin A, Sahdev A, Newell-Price J, et al. European Society of Endocrinology clinical practice guidelines on the management of adrenal incidentalomas, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol. 2023;189(1):G1-42. DOI: 10.1093/ejendo/lvad066 PMID: 37318239 5. Fassnacht M, Arlt W, Bancos I, Dralle H, Newell-Price J, Sahdev A, et al. Management of adrenal incidentalomas: European Society of Endocrinology Clinical Practice Guideline in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol. 2016;175(2):G1-34. DOI: 10.1530/EJE-16-0467 PMID: 27390021 6. Lee JM, Kim MK, Ko SH, Koh JM, Kim BY, Kim SW, et al.; Korean Endocrine Society, Committee for Clinical Practice Guidelines. Clinical guidelines for the management of adrenal incidentaloma. Endocrinol Metab (Seoul). 2017;32(2):200-18. DOI: 10.3803/EnM.2017.32.2.200 PMID: 28685511 7. Johnson PT, Horton KM, Fishman EK. Adrenal mass imaging with multidetector CT: pathologic conditions, pearls, and pitfalls. Radiographics. 2009;29(5):1333-51. DOI: 10.1148/rg.295095027 PMID: 19755599 8. Corwin MT, Remer EM. Adrenal washout CT: point-not useful for characterizing incidentally discovered adrenal nodules. AJR Am J Roentgenol. 2021;216(5):1166-7. DOI: 10.2214/AJR.20.24417 PMID: 32903051 9. Sherlock M, Scarsbrook A, Abbas A, Fraser S, Limumpornpetch P, Dineen R, et al. Adrenal Incidentaloma. Endocr Rev. 2020;41(6):775-820. DOI: 10.1210/endrev/bnaa008 PMID: 32266384 10. Ma G, Zhang X, Wang M, Xu X, Xu B, Guan Z. Role of 18F-FDG PET/CT in the differential diagnosis of primary benign and malignant unilateral adrenal tumors. Quant Imaging Med Surg. 2021;11(5):2013-8. DOI: 10.21037/qims-20-875 PMID: 33936982 11. Fassnacht M, Dekkers OM, Else T, Baudin E, Berruti A, de Krijger R, et al. European Society of Endocrinology Clinical Practice Guidelines on the management of adrenocortical carcinoma in adults, in collaboration with the European Network for the Study of Adrenal Tumors. Eur J Endocrinol. 2018;179(4):G1-46. DOI: 10.1530/EJE-18-0608 PMID: 30299884 12. Else T, Kim AC, Sabolch A, Raymond VM, Kandathil A, Caoili EM, et al. Adrenocortical carcinoma. Endocr Rev. 2014;35(2):282-326. DOI: 10.1210/ er.2013-1029 PMID: 24423978 13. Young WF. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med. 2007;356(6):601-10. DOI: 10.1056/NEJMcp065470 PMID: 17287480 14. Korobkin M, Brodeur FJ, Francis IR, Quint LE, Dunnick NR, Londy F. CT time-attenuation washout curves of adrenal adenomas and nonadenomas. AJR Am J Roentgenol. 1998;170(3):747-52. DOI: 10.2214/ ajr.170.3.9490968 PMID: 9490968 15. Lee MJ, Hahn PF, Papanicolaou N, Egglin TK, Saini S, Mueller PR, et al. Benign and malignant adrenal masses: CT distinction with attenuation coefficients, size, and observer analysis. Radiology. 1991;179(2):415-8. DOI: 10.1148/radiology.179.2.2014283 PMID: 2014283 16. Korobkin M, Brodeur FJ, Yutzy GG, Francis IR, Quint LE, Dunnick NR, et al. Differentiation of adrenal adenomas from nonadenomas using CT attenuation values. AJR Am J Roentgenol. 1996;166(3):531-6. DOI: 10.2214/ajr.166.3.8623622 PMID: 8623622 17. Boland GW, Lee MJ, Gazelle GS, Halpern EF, McNicholas MM, Mueller PR. Characterization of adrenal masses using unenhanced CT: an analysis of the CT literature. AJR Am J Roentgenol. 1998;171(1):201-4. DOI: 10.2214/ ajr.171.1.9648789 PMID: 9648789 18. Marty M, Gaye D, Perez P, Auder C, Nunes ML, Ferriere A, et al. Diagnostic accuracy of computed tomography to identify adenomas among adrenal incidentalomas in an endocrinological population. Eur J Endocrinol. 2018;178(5):439-46. DOI: 10.1530/EJE-17-1056 PMID: 29467231 206 ENDOKRINOLOGIJA, SEKRETORNI SISTEMI, DIABETOLOGIJA Zdrav Vestn | maj – junij 2024 | Letnik 93 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3504 19. Dinnes J, Bancos I, Ferrante di Ruffano L, Chortis V, Davenport C, Bayliss S, et al. MANAGEMENT OF ENDOCRINE DISEASE: Imaging for the diagnosis of malignancy in incidentally discovered adrenal masses: a systematic review and meta-analysis. Eur J Endocrinol. 2016;175(2):R51-64. DOI: 10.1530/EJE-16-0461 PMID: 27257145 20. Corwin MT, Badawy M, Caoili EM, Carney BW, Colak C, Elsayes KM, et al. Incidental adrenal nodules in patients without known malignancy: prevalence of malignancy and utility of washout CT for characterization-a multiinstitutional study. AJR Am J Roentgenol. 2022;219(5):804-12. DOI: 10.2214/AJR.22.27901 PMID: 35731098 21. Schloetelburg W, Ebert I, Petritsch B, Weng AM, Dischinger U, Kircher S, et al. Adrenal wash-out CT: moderate diagnostic value in distinguishing benign from malignant adrenal masses. Eur J Endocrinol. 2021;186(2):183-93. DOI: 10.1530/EJE-21-0650 PMID: 34813495 22. Park JJ, Park BK, Kim CK. Adrenal imaging for adenoma characterization: imaging features, diagnostic accuracies and differential diagnoses. Br J Radiol. 2016;89(1062):20151018. DOI: 10.1259/bjr.20151018 PMID: 26867466 23. Vos EL, Grewal RK, Russo AE, Reidy-Lagunes D, Untch BR, Gavane SC, et al. Predicting malignancy in patients with adrenal tumors using 18 F-FDG-PET/CT SUVmax. J Surg Oncol. 2020;122(8):1821-6. DOI: 10.1002/ jso.26203 PMID: 32914407 24. Thuzar M, Perry-Keene DA, d’Emden MC, Duncan EL. An adrenocortical carcinoma evolving from a small adrenal incidentaloma after years of latency. AACE Clin Case Rep. 2018;4(1):65-9. DOI: 10.4158/EP171931.CR 25. Kohli HS, Manthri S, Jain S, Kashyap R, Chen S, Koritala T, et al. An adrenocortical carcinoma evolving after nine years of latency from a small adrenal incidentaloma. Cureus. 2021;13(8):e16851. DOI: 10.7759/ cureus.16851 PMID: 34522492 26. Belmihoub I, Silvera S, Sibony M, Dousset B, Legmann P, Bertagna X, et al. From benign adrenal incidentaloma to adrenocortical carcinoma: an exceptional random event. Eur J Endocrinol. 2017;176(6):K15-9. DOI: 10.1530/EJE-17-0037 PMID: 28348073 27. Reimondo G, Muller A, Ingargiola E, Puglisi S, Terzolo M. Is follow-up of adrenal incidentalomas always mandatory? Endocrinol Metab (Seoul). 2020;35(1):26-35. DOI: 10.3803/EnM.2020.35.1.26 PMID: 32207261 28. Eisenhofer G, Kurlbaum M, Peitzsch M, Constantinescu G, Remde H, Schulze M, et al. The saline infusion test for primary aldosteronism: implications of immunoassay inaccuracy. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(5):e2027-36. DOI: 10.1210/clinem/dgab924 PMID: 34963138 29. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM, Friberg P, Lenders JW, Keiser HR, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish true- from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(6):2656-66. DOI: 10.1210/jc.2002-030005 PMID: 12788870 30. Young WF, Calhoun DA, Lenders JW, Stowasser M, Textor SC. Screening for endocrine hypertension: an endocrine society scientific statement. Endocr Rev. 2017;38(2):103-22. DOI: 10.1210/er.2017-00054 31. Dobri GA, Bravo E, Hamrahian AH. Pheochromocytoma: pitfalls in the biochemical evaluation. Expert Rev Endocrinol Metab. 2014;9(2):123-35. DOI: 10.1586/17446651.2014.887985 PMID: 30743755 32. Constantinescu G, Preda C, Constantinescu V, Siepmann T, Bornstein SR, Lenders JW, et al. Silent pheochromocytoma and paraganglioma: systematic review and proposed definitions for standardized terminology. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:1021420. DOI: 10.3389/fendo.2022.1021420 PMID: 36325453 33. Fassnacht M, Assie G, Baudin E, Eisenhofer G, de la Fouchardiere C, Haak HR, et al.; ESMO Guidelines Committee. Adrenocortical carcinomas and malignant phaeochromocytomas: ESMO-EURACAN Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(11):1476-90. DOI: 10.1016/j.annonc.2020.08.2099 PMID: 32861807 34. Paragliola RM, Torino F, Papi G, Locantore P, Pontecorvi A, Corsello SM. Role of mitotane in adrenocortical carcinoma - Review and state of the art. Eur Endocrinol. 2018;14(2):62-6. PMID: 30349596 35. Kimball A, Sertic M, Saylor PJ, Kamran SC, Boyraz B. Case 38-2022: A 21-year-old woman with fatigue and weight gain. N Engl J Med. 2022;387(24):2269-77. DOI: 10.1056/NEJMcpc2201250 PMID: 36516093