KAJ SO TUMORSKI OZNA^EVALCI?
Rezultat maligne transformacije je maligna celica, iz katere
nastane ob vsaki nadaljnji delitvi nova maligna celica. V
tem procesu pridobijo maligno spremenjene celice nekaj
novih lastnosti, po katerih se razlikujejo od nemalignih celic
istega izvora. Nastale spremembe se odra`ajo v
spremenjeni morfologiji, fiziologiji in rasti (obna{anju)
celice. Te razlike med normalnimi in maligno
spremenjenimi celicami uporabljamo za dokazovanje
malignega procesa oz. malignih celic. Snovi, ki jih pri tem
spremljamo, imenujemo tumorski ozna~evalci.
Glede na to, da se tumorske celice od normalnih razlikujejo
na razli~nih nivojih, se tudi tumorski ozna~evalci med seboj
razlikujejo in predstavljajo razmeroma {irok pojem, ki
zajema poleg razli~nih snovi tudi procese v celicah. Tako
nam kot tumorski ozna~evalci na primer lahko slu`ijo
membranski antigeni, hormoni, encimi, poliamini,
nukleozidi, produkti onkogenov, produkti tumorskih
supresorskih genov ali podatki o DNA ploidiji celic in
dele`u celic v S-fazi celi~nega ciklusa. Razli~na podro~ja v
onkologiji uporabljajo - odvisno od potreb in od tehnik za
zasledovanje - razli~ne tumorske ozna~evalce: klini~na
onkologija ima »svoje«, molekularna biologija »svoje«,
imunohistokemija »svoje«, fiziologija »svoje« ... 
UPORABA TUMORSKIH OZNA^EVALCEV
Teoreti~no so mo`nosti za uporabo tumorskih ozna~evalcev
v onkologiji {tevilne, njihova dejanska uporabnost pa je
odvisna od senzitivnosti in specifi~nosti ozna~evalca ter od
zanesljivosti drugih metod, ki so na voljo za dosego istega
cilja (Tabela 1).
TUMORSKI OZNA^EVALCI V KLINI^NI ONKOLOGIJI
Ustaljena definicija tumorskih ozna~evalcev v klini~ni
onkologiji zajema predvsem snovi, ki so produkt malignih
celic, ali snovi, ki so nastale v drugih celicah pod vplivom
delovanja malignih celic in jih lahko dolo~imo v telesnih
teko~inah. Tumorski ozna~evalci so lahko bodisi
novosintetizirane snovi, kakr{nih v zdravem organizmu ne
najdemo, bodisi snovi, ki so v normalnem organizmu
prisotne v veliko ni`jih koncentracijah. 
V klini~ni onkologiji nam dolo~anje tumorskih
ozna~evalcev lahko pomaga pri diagnozi bolezni in
napovedovanju njenega poteka, pri dolo~anju stadija
bolezni in izbiri na~ina zdravljenja ter pri zgodnjem
odkrivanju ponovitve in raz{iritve bolezni. Doslej znani
ozna~evalci so manj primerni za odkrivanje primarnih
malignih bolezni, zato jih le redko uporabljamo kot
presejalno metodo. Poleg tega vseh ozna~evalcev ne
uporabljamo z istim namenom; nekateri so primernej{i za
spremljanje dinamike bolezni, drugi pa za zgodnje
odkrivanje ponovitve bolezni. 
Za la`jo interpretacijo rezultatov moramo napraviti ve~
dolo~itev tumorskih ozna~evalcev v razli~nih stadijih
bolezni ter spremljati gibanje njihovih koncentracij. Pri tem
moramo upo{tevati biolo{ko razpolovno dobo, ki
predstavlja ~as, v katerem prvotna koncentracija (seveda
brez nadaljnje tvorbe) pade na polovico. To v praksi
pomeni, da pri bolniku z visokimi izhodi{~nimi
koncentracijami ozna~evalcev ne smemo pri~akovati, da se
bodo te normalizirale takoj po uspe{nem zdravljenju,
ampak moramo upo{tevati njihov biolo{ki razpolovni ~as in
{ele potem oceniti uspeh zdravljenja. Biolo{ki razpolovni
~as tumorskih ozna~evalcev je razli~en in se giblje od nekaj
ur do nekaj tednov.
Tumorski ozna~evalci nam lahko slu`ijo kot napovedni
dejavniki. Spremljanje maligne bolezni pred zdravljenjem,
med njim in po njem ter skrbna obdelava podatkov nam
lahko veliko povesta o naravi maligne bolezni in s tem o
ONKOLOGIJA / pregledi
Srdjan Novakoviæ
Tumorski oznaèevalci v klinièni onkologiji
8
ZA SPREMLJANJE BOLEZNI
dolo~anje v telesnih teko~inah
· spremljanje odgovora na zdravljenje
· zgodnje odkrivanje ponovitve bolezni
· spremljanje raz{irjenosti bolezni
· razlikovanje med malignimi in benignimi bolezni
· presejalna metoda pri nekaterih vrstah raka
imunoscintigrafija in limfoscintigrafija
imunohistokemija
· za diagnozo
· za napoved poteka bolezni
· za napoved odgovora na zdravljenje
ZA ZDRAVLJENJE
direktna citotoksi~nost specifi~nih monoklonskih protiteles
(MoAb)
· vezava komplementa na specifi~na MoAb
· vezava citotoksi~nih celic na specifi~ne 
ozna~evalce - receptorje
vezava zdravil na specifi~na MoAb
vezava toksinov na specifi~na MoAb
vezava radioaktivnih izotopov na specifi~na MoAb
inhibicija receptorjev za rastne faktorje
Tabela 1. Uporaba tumorskih ozna~evalcev v onkologiji.
prognozi bolnika. Na splo{no velja, da so izredno visoke
koncentracije tumorskih ozna~evalcev slab prognosti~ni
pokazatelj.
DOLO^ANJE TUMORSKIH OZNA^EVALCEV V SERUMU
Tumorski ozna~evalci imajo v telesnih teko~inah nizke
koncentracije in za njihovo dokazovanje potrebujemo
visoko senzitivno tehnologijo. Tehnike, ki jih danes
uporabljamo, temeljijo bolj ali manj na podobnem principu
- to je na dolo~anju kompleksov antigena in protiteles.
Najbolj raz{irjene tehnike so radioimunska metoda,
encimskoimunska in luminimetri~no-imunska metoda. Med
seboj se razlikujejo po spojini, ki je vezana na detekcijska
protitelesa, in po na~inu detekcije nastalih kompleksov. Vse
na{tete metode so prilagojene dokazovanju izredno nizkih
koncentracij antigena, tako da velikih razlik v njihovi
senzitivnosti ni. Specifi~nost metod je v veliki meri odvisna
od kvalitete protiteles ter od specifi~nosti protiteles za
posamezen antigen oziroma tumorski ozna~evalec. 
SENZITIVNOST IN SPECIFI^NOST TUMORSKIH
OZNA^EVALCEV
Idealen tumorski ozna~evalec naj bi bil prisoten samo v
tumorskih celicah, zna~ilen naj bi bil za organ in vrsto
tumorja, dolo~ljiv v serumu vseh bolnikih z istim tipom
tumorja, dolo~ljiv v serumu na za~etku razvoja tumorja,
njegove serumske koncentracije pa naj bi odra`ale
dinamiko rasti tumorske mase. Poleg tega naj bi bile
serumske koncentracije uporabne kot napovedni dejavnik
poteka bolezni pri bolnikih z dolo~enim tipom tumorja.
Vse do danes pa {e ne poznamo antigenske strukture, ki bi
obstajala samo v malignih tumorskih celicah, kar pomeni,
da lahko protitelesa proti posameznim tumorskim
ozna~evalcem navzkri`no reagirajo tudi z drugimi
antigenskimi strukturami. Zaradi tega ne moremo govoriti o
povsem specifi~nem ozna~evalcu ali metodi za spremljanje
prisotnosti malignih tumorskih celic. Pri vrednotenju
rezultatov moramo vedno imeti v mislih, da maligna
bolezen ni edini vzrok za povi{ane vrednosti tumorskih
ozna~evalcev, ampak da obstaja ve~
faktorjev, ki vplivajo na njihovo
koncentracijo.
Vlogo in uporabno vrednost
posameznega tumorskega ozna~evalca in
metode za dolo~eno vrsto rakave bolezni
natan~no opredelimo s pojmoma
senzitivnosti in specifi~nosti (tabela 2).
Senzitivnost ozna~evalca pove, pri
kolik{nem dele`u bolnikov z dolo~enim
tumorjem je serumski (urinski, plazemski,
likvorski) nivo ozna~evalca povi{an. ^im
ve~ji je dele` bolnikov z istovrstnim
tumorjem, pri katerih je nivo povi{an,
tem bolj senzitiven je ozna~evalec, zato
pri~akujemo minimalno {tevilo la`no
negativnih dolo~itev. Specifi~nost
predstavlja dele` priskovancev, ki nimajo
dolo~ene maligne bolezni in imajo
normalen nivo ozna~evalca. To pomeni, da je ozna~evalec
tem bolj specifi~en, ~im manjkrat je prisoten pri ljudeh brez
dolo~ene vrste tumorja oz. ~im manj je la`no pozitivnih
dolo~itev.
Idealen tumorski ozna~evalec naj bi bil potemtakem 100%
senzitiven in specifi~en za vrsto maligne bolezni, njegova
referen~na vrednost pa naj bi bila 0. Referen~na vrednost je
tista arbitrarno dolo~ena koncentracija ozna~evalca, nad
katero govorimo o povi{anih vrednostih. Ker kot tumorske
ozna~evalce zaenkrat uporabljamo snovi, ki so prisotne tudi
v drugih celicah, je referen~na vrednost vedno ve~ja od 0 in
je postavljena tako, da dose`emo nek kompromis med
specifi~nostjo in senzitivnostjo ozna~evalca. Ve~anje
specifi~nosti za dolo~en ozna~evalec pomeni isto~asno
zmanj{anje njegove senzitivnosti in obratno. Z drugimi
besedami, referen~no vrednost moramo postaviti tako, da
imamo ~im manj la`no negativnih in ~im manj la`no
pozitivnih rezultatov.
^e je pri isti vrsti maligne bolezni mogo~e dolo~ati ve~
ozna~evalcev, lahko z njihovo kombinacijo pove~amo
senzitivnost detekcije, vendar je pri tem treba upo{tevati
zmanj{ano specifi~nost. ^e ozna~evalce pravilno izberemo,
se specifi~nost detekcije lahko le minimalno zmanj{a,
medtem ko signifikantno pove~amo senzitivnost. Pogoj za
dobro kombinacijo razli~nih ozna~evalcev je predvsem
njihova visoka specifi~nost in komplementarnost za isto
vrsto tumorja. Kot primer dobre kombinacije ozna~evalcev
lahko vzamemo bHCG (humani horiogonadotropin) in AFP
(a-fetoprotein) za neseminomske germinalne tumorje.
Specifi~nost vsakega od navedenih ozna~evalcev je za to
vrsto tumorjev ve~ kot 90%, senzitivnost
pa okrog 60%. Zaradi njune
komplementarnosti (kar pomeni, da sta
povi{ana pri razli~nih bolnikih) je
senzitivnost kombinacije teh dveh
ozna~evalcev pribli`no 95%. 
Doslej smo govorili o specifi~nosti in
senzitivnosti ozna~evalcev za posamezno
vrsto raka. Lahko pa tumorske
ozna~evalce uporabljamo za
dokazovanje malignega procesa na
splo{no, kar pomeni, da nas ne zanima,
za kak{no vrsto raka gre, ampak nas
zanima le potrditev, da pri bolniku
obstaja maligna bolezen. V tak{nih
primerih nas zanima predvsem
senzitivnost detekcije, manj pa njena
specifi~nost. Zato se takrat odlo~amo za
kombinacijo ve~ ozna~evalcev s ~im
ONKOLOGIJA / pregledi
9
ozna~evalec povi{an ozna~evalec normalen
{tevilo bolnikov
z dolo~eno vrsto  A B
maligne bolezni
{tevilo ljudi brez
dolo~ene vrste C D
maligne bolezni
senzitivnost = A/(A+B); specifi~nost = D/(C+D).
Tabela 2. Izra~unavanje senzitivnosti in specifi~nosti.
LASTNOSTI IDEALNEGA
TUMORSKEGA OZNA^EVALCA
· ozna~evalec naj bi tvorila samo
maligna tumorska tkiva
· vsak ozna~evalec naj bi bil
zna~ilen za dolo~en organ in
tumor
· ozna~evalec naj bi bil dokazljiv
pri vseh bolnikih z istovrstnim
malignim tumorjem
· ozna~evalec naj bi se tvoril v
zadostnih koli~inah, ki bi jih lahko
zaznali `e na za~etni stopnji
razvoja malignega tumorja
· serumske koncentracije
ozna~evalca naj bi odra`ale
velikost tumorske mase
manj la`no negativnimi dolo~itvami oz.
~im vi{jo senzitivnostjo.
RAZDELITEV TUMORSKIH
OZNA^EVALCEV
Tumorske ozna~evalce lahko razdelimo
na ve~ na~inov: po kemi~ni strukturi, po
mestu nastanka, po vrstah tumorskih
bolezni, pri katerih naj bi jih dolo~ali, itd.
Najpogosteje uporabljena razdelitev
posku{a strniti njihove biokemi~ne
lastnosti, mesto nastanka ter
funkcionalnost. Po tej razdelitvi lo~imo
naslednje tumorske ozna~evalce:
onkofetalne proteine, hormone in/ali
karcinoplacentarne antigene, encime, tumor spremljajo~e
antigene, posebne serumske proteine in skupino me{anih
ozna~evalcev.
Onkofetalni proteini
Onkofetalni proteini so antigeni, ki normalno nastajajo med
embrionalnim razvojem. Pri odraslih je njihova tvorba
omejena ali ustavljena. Pove~ane koncentracije teh
antigenov pri odraslih so posledica ponovne aktivacije
nekaterih genov, ki kontrolirajo rast celic in so neposredno
povezani z malignim procesom. 
Karcinoembrionalni antigen (CEA) je zna~ilen predstavnik
te skupine in eden od najdlje znanih tumorskih
ozna~evalcev. To je glikoprotein z molekulsko maso okrog
180 KD, ki so ga prvi~ izolirali iz ekstrakta tkiva
~revesnega adenokarcinoma. Med embrionalnim razvojem
nastaja v epitelijskih celicah gastrointestinalnega trakta,
jeter in trebu{ne slinavke. Takoj po odkritju so menili, da
gre za idealen tumorski ozna~evalec za rak {irokega
~revesa in danke, vendar se je hitro izkazalo, da je CEA
prisoten tudi v nekaterih normalnih tkivih odraslih, npr. v
~revesni sluznici in plevri, v bolezensko spremenjenih
tkivih nemalignega izvora in v tkivih drugih malignih
tumorjev. 
Tako lahko pove~ane serumske koncentracije CEA, razen
pri bolnikih z rakom {irokega ~revesa in danke, zasledimo
pri hudih kadilcih, pri bolnikih z bronhitisom, gastritisom,
duodenalnim ulkusom, jetrnimi okvarami, pankreatitisom,
polipi {irokega ~revesa in danke itd. Med bolniki z drugimi
malignimi boleznimi in povi{animi serumskimi
koncentracijami CEA bi na{li bolnike z rakom trebu{ne
slinavke, plju~, dojke, `elodca, {~itnice, jeter, mehurja,
jaj~nikov in endometrija.
CEA je kljub pomanjkljivostim pomemben ozna~evalec
za spremljanje bolnikov z rakom {irokega ~revesa in
danke,  saj ima 65% vseh bolnikov s to boleznijo (vklju~no
s tistimi z lokalizirano boleznijo in stadijem I) in celo
100% bolnikov z metastatsko raz{irjeno boleznijo
povi{ane serumske koncentracije tega ozna~evalca. Poleg
tega je to ozna~evalec, ki ga lahko uporabljamo za
spremljanje razli~nih drugih vrst malignih bolezni, zlasti
raka dojke, jaj~nikov, trebu{ne slinavke, plju~ in jeter. V
podro~ju koncentracij od 4 do 10 ng/ml najdemo tako
bolnike z malignimi kot tudi z benignimi
bolezni in celo nekatere hude kadilce,
medtem ko so serumske koncentracije
CEA nad 10 ng/ml bolj kazalec malignega
procesa.
Alfa-fetoprotein (AFP) poznamo enako
dolgo kot CEA. Odkrili so ga leta 1963 v
serumu mi{k s hepatocelularnim
karcinomom. To je glikoprotein z
molekulsko maso okrog 70 KD, ki med
embrionalnim razvojem nastaja v
rumenjakovi vre~ki, celicah epitelija
gastrointestinalnega trakta in jeter. Med
nose~nostjo prehaja AFP preko plodove
krvi v amnijsko teko~ino in preko
placente v materino kri. Pri nose~nicah so
torej serumske koncentracije AFP odvisne predvsem od
trajanja nose~nosti. Mo~no povi{ana serumska
koncentracija AFP med nose~nostjo pa je lahko tudi znak za
razli~ne anomalije ploda, kot so npr. spina bifida,
anencefalija in atrezija po`iralnika, ali za prisotnost ve~jega
{tevila plodov. 
Pri odraslih zdravih osebah je AFP v krvi v izredno majhnih
koli~inah. Normalne vrednosti AFP v serumu se vzpostavijo
pribli`no 9 mesecev po rojstvu. Povi{ane serumske
koncentracije AFP (nad 10 ng/ml) pri odraslih zasledimo ob
akutnem virusnem hepatitisu, jetrni cirozi, obstruktivnem
ikterusu in pri nekaterih malignih boleznih, kot so rak
trebu{ne slinavke, plju~ in `elodca. Poseben pomen ima za
spremljanje bolnikov s hepatocelularnim karcinomom
(95-100% specifi~nost in senzitivnost), kjer so
koncentracije nad 1200 ng/ml tako reko~ potrditev
primarnega jetrnega (hepatocelularnega) karcinoma, ter
bolnikov z neseminomskimi germinalnimi tumorji
(specifi~nost 60%).
Hormoni 
Maligne tvorbe lahko spro`ijo spremembe v sintezi in
izlo~anju razli~nih hormonov. Kvantitativne kot tudi
kvalitativne spremembe v sintezi in izlo~anju nekaterih
hormonov so lahko torej kazalec malignega procesa. O
kvantitativnih spremembah govorimo takrat, ko se tumorji
razvijejo v tkivu endokrinih `lez in se zaradi maligne
transformacije celic produkcija hormona povi{a ali zni`a.
V to skupino uvr{~amo hormone endokrinih tumorjev
kot so parathormon, insulin, prolaktin, kateholamini in
drugi. Kvalitativne spremembe nastanejo takrat, ko
maligno transformirane celice nekaterih organov (plju~a,
dojke, `elodec, centralno `iv~evje, jaj~niki) za~nejo
tvoriti hormone - to je t.i. ektopi~na tvorba hormonov
(npr. kalcitonin in parathormon pri raku dojke, lipotropin
pri karcinoidnih tumorjih, kalcitonin, insulin, parathormon
pri malignomih timusa).
Od vseh hormonov se je kot tumorski ozna~evalec najbolj
uveljavil horiogonadotropin (bHCG). To je protein z
molekulsko maso okrog 45 KD, ga uvr{~amo tudi
v posebno skupino karcinoplacentarnih antigenov, to je
proteinov, ki nastajajo v placenti med nose~nostjo in so pri
odraslih prisotni le izjemoma. Na dolo~anju tega hormona
ONKOLOGIJA / pregledi
10
POMANJKLJIVOSTI DOSLEJ
ZNANIH TUMORSKIH
OZNA^EVALCEV
· nezadostna specifi~nost za vrsto
rakave bolezni
· tvorba ozna~evalcev v visokih
koncentracijah pri nemalignih
procesih: razli~na vnetja, benigni
tumorji, bolezni jeter in trebu{ne
slinavke 
· tvorba pri razli~nih fiziolo{kih
stanjih: nose~nost, menstruacija,
laktacija
· tvorba v povsem zdravih tkivih
temelji ve~ina testov za zgodnje odkrivanje nose~nosti.
Pove~ane serumske koncentracije bHCG lahko zasledimo
skoraj pri vseh bolnicah z germinalnimi tumorji s
trofoblastno komponento (horiokarcinomi) ali molo
hidatidozo in pri ve~ini mo{kih bolnikov z germinalnimi
tumorji. bHCG ima zelo kratek razpolovni ~as v serumu
(36-48 ur) in je zato uporaben za spremljanje odgovora na
zdravljenje ter za prognozo. V kombinaciji z AFP je bHCG
odli~en ozna~evalec za spremljanje germinalnih tumorjev.
Po drugi strani okoli 10% germinalnih tumorjev ne izlo~a
tumorskih ozna~evalcev, zato jih pri teh bolnikih ne
moremo uporabiti za diagnostiko in spremljanje bolezni.
Rahlo povi{ane vrednosti bHCG lahko zasledimo tudi pri
bolnikih z rakom dojke, `elodca, plju~, jeter ali {irokega
~revesa, vendar v klini~ni praksi za spremljanje teh
bolnikov niso pomembne.
Encimi
Kot tumorski ozna~evalci nam lahko slu`ijo tudi nekateri
encimi, katerih pove~ana tvorba je rezultat malignega
procesa v organizmu. 
Prostati~na kisla fosfataza je encim, ki nastaja v normalnem
tkivu prostate. Encim je sestavljen iz dveh identi~nih
podenot in ima molekulsko maso 100 KD. Povi{ane
serumske koncentracije (nad 3 ng/ml) zasledimo pri bolnikih
z rakom prostate in to obi~ajno pomeni napredovalo fazo
bolezni, ko tumor preraste kapsulo prostate. Zato je
dolo~anje prostati~ne kisle fosfataze primerno za
razlikovanje benignih procesov (hipertrofije) od malignih.
Treba je poudariti, da so lahko serumske koncentracije tudi
do 5-krat vi{je od normale, ~e kri odvzamemo prej kot v 48
urah po kakr{nemkoli fizikalnem pregledu prostate. Da se
izognemo la`no pozitivnim dolo~itvam, je torej potrebno
kri za ta tumorski ozna~evalec odvzeti pred pregledom ali
ve~ kot 48 ur po rektalnem pregledu. 
Alkalna fosfataza obstaja kot vrsta izoencimov, ki nastajajo
npr. v jetrih, kosteh ali v placenti. Povi{anje serumskih
koncentracij pri bolnikih z maligno boleznijo ponavadi
pomeni metastatsko raz{iritev bolezni v jetra in/ali kosti ali
prisotnost primarnega kostnega malignega tumorja
(osteosarkoma).
Nevronska specifi~na enolaza (NSE) je citoplazemski
glikoliti~ni encim, ki so ga najprej dokazali v celicah
nevroektodermalnega izvora in nevronih. Pozneje so
ugotovili, da je prisoten tudi v tkivu tumorjev z
nevroektodermalno ali nevroendokrino diferenciacijo. NSE
je sestavljen iz dveh podenot, imenovanih a in g. Izooblika
g/g nastaja v nevronih in nevroendokrinih celicah. Pove~ana
tvorba encima (nad 15 ng/ml) je lahko povezana z razvojem
nevroblastoma, drobnoceli~nega raka plju~ ali medularnega
raka {~itnice. NSE je torej ozna~evalec, ~igar serumske
koncentracije so pogosto pove~ane pri bolnikih s tumorji z
nevroendokrino diferenciacijo.
Od ostalih (nespecifi~nih) ozna~evalcev v tej skupini
omenimo {e laktat dehidrogenazo (LDH), ki je pogosto
povi{ana v serumu bolnikov z limfomi in germinalnimi
tumorji (seminomi), gama glutamil transpeptidazo (GGT), ki
naj bi kazala na holestazo in je pogosto zvi{ana zaradi
prisotnosti jetrnih metastaz, in timidin kinazo (TK), ki naj bi
pomagala pri presoji o raz{irjenosti bolezni pri bolnikih z
levkemijo, limfomom, mo`ganskimi tumorji,
drobnoceli~nim rakom plju~ ali rakom dojke. 
Tumor spremljajo~i antigeni
To je heterogena skupina ozna~evalcev, ki zajema razli~ne
membranske strukture tumorskih celic. Sodobna tehnologija
izkori{~a mo`nost tvorbe specifi~nih monoklonskih
protiteles proti dolo~eni antigenski strukturi, ki je najbolj
zna~ilna za dolo~ene tumorske celice. Zato so ozna~evalci
v tej skupini bolj specifi~ni za dolo~eno vrsto malignega
tumorja kot ostali in pogosto njihove serumske
koncentracije natan~neje odra`ajo rast ali zmanj{evanje
tumorske mase. Ker pa {e vedno ne poznamo antigenske
strukture, ki bi bila strogo specifi~na samo za rakave celice,
najdemo tudi te ozna~evalce pogosto v tkivih, ki niso
maligno spremenjena. Pri bolnikih z rakom pa so serumske
koncentracije teh ozna~evalcev statisti~no zna~ilno vi{je
kot pri zdravih odraslih in bolnikih z nemalignimi
boleznimi. 
Karcinomski antigen 15-3 (CA 15-3) je ogljikohidratni
antigen z molekulsko maso okrog 300 do 450 KD.
Dolo~amo ga z dvema razli~nima monoklonskima
protitelesoma, ki sta sposobni vezave na razli~na mesta
antigena. CA 15-3 nastaja v sekretornem epiteliju (dojk,
plju~, gastrointestinalnih organov, maternice...) in je
pogosto v izlo~kih zdravih odraslih ljudi. Pove~ane
serumske koncentracije (nad 30 U/ml) zasledimo predvsem
pri bolnicah z rakom dojke, vendar je nivo ozna~evalca
lahko povi{an tudi pri drugih malignih boleznih, kot so rak
plju~, prostate, jaj~nikov, materni~nega vratu in
gastrointestinalnega trakta. Torej CA 15-3 ni specifi~en
ozna~evalec ne za organ ne za vrsto tumorja. Kljub temu je
pri tistih bolnicah z rakom dojke, pri katerih se tvori, dober
pokazatelj uspe{nosti zdravljanja in poteka bolezni. Na
nivo CA 15-3 v serumu lahko vpliva tudi prisotnost
nekaterih netumorskih bolezni dojke in seveda prisotnost
benignih tumorjev dojke, vendar v takih primerih serumska
koncentracija le redko prese`e 40 U/ml. Povi{ane vrednosti
zasledimo tudi pri pribli`no 8% nose~nic med 38. in 40.
tednom nose~nosti. 
Hkratno dolo~anje CA 15-3 in CEA pri bolnicah z rakom
dojke pove~a senzitivnost (zmanj{a {tevilo la`no negativnih
dolo~itev) in ohranja solidno specifi~nost (majho {tevilo
la`no pozitivnih dolo~itev). 
Mucinski karcinomski antigen (MCA) je ozna~evalec,
zna~ilen za rak dojke. Specifi~nost MCA za rak dojke z
mucinsko komponento je ve~ kot 80% in senzitivnost okrog
70%. Pri odraslih nastaja MCA v normalnem epiteliju dojke,
ledvic, endometrija, uretre in prostate. Povi{ane serumske
koncentracije MCA lahko zasledimo tudi pri bolnikih z
drugimi malignimi tumorji epitelijskega izvora. MCA je
dober ozna~evalec za zgodnje odkrivanje ponovitve
bolezni pri bolnicah z rakom dojke, uporaben pa je tudi za
spremljanje dinamike bolezni in odgovora na zdravljenje.
Zanimivo je, da so serumske koncentracije tega
ozna~evalca povi{ane pri 57% nose~nic, v tretjem
trimese~ju pa lahko celo v 100% primerov. 
ONKOLOGIJA / pregledi
11
Zaradi nekomplementarnosti (pojavljata se pri bolnikih z
istovrstnim tumorjem) dolo~anje MCA v kombinaciji z CA
15-3 ne izbolj{a senzitivnosti in specifi~nosti metode.
Karcinomski antigen 125 (CA 125) je zna~ilen ozna~evalec
za rak jaj~nikov. To je glikoprotein z molekulsko maso
okrog 200 KD, ki nastaja pri ve~ kot 80% bolnic z
nemucinoznim rakom jaj~nikov. Med embrionalnim
razvojem nastaja CA 125 v celomskem epiteliju,
Müllerjevih vodih, mezotelnih celicah plevre, perikarda in
peritoneja. Pri odraslih je CA 125 prisoten v sluznici
materni~nega vratu in plju~nem parenhimu, zanimivo pa je,
da ne nastaja v zdravem tkivu jaj~nikov. Povi{ane serumske
koncentracije CA 125 (nad 35 U/ml) najdemo razen pri
bolnicah z rakom jaj~nikov {e pri bolnicah z benignimi in
malignimi ginekolo{kimi boleznimi (endometrioza, ciste
jaj~nikov, rak endometrija, rak materni~nega vratu), kot tudi
pri nekaterih bolnikih z neginekolo{kimi malignimi
boleznimi, kot so rak plju~, rak prostate in maligni
mezoteliom peritoneja. Od vseh tipov raka jaj~nikov je CA
125 najbolj zanesljiv in uporaben za spremljanje bolnic z
epitelijskim in nediferenciranim rakom jaj~nikov.
Karcinomski antigen 19-9 (CA19-9) je glikolipid in je
pravzaprav spremenjen Lewisov hapten iz sistema krvnih
skupin. CA 19-9 je pogosto pove~an v serumu bolnikov z
gastrointestinalnimi tumorji. Monoklonska protitelesa proti
tej mucinski antigenski determinanti reagirajo navzkri`no z
razli~nimi mucinskimi molekulami, vendar samo pri
osebah, ki imajo aktiven Lewis (Lea) gen. Pri osebah, pri
katerih je ta gen neaktiven in so Le(a-b-), se ta antigenska
determinanta sploh ne tvori in ozna~evalec za spremljanje
bolezni ni uporaben. Ozna~evalec je sicer nekoliko bolj
specifi~en za rak trebu{ne slinavke in jeter, pogosto pa so
serumske koncentracije CA 19-9 povi{ane pri bolnikih z
rakom {irokega ~revesa, danke, `elodca in jaj~nikov. V
relativno visokih koncentracijah ga je mo~ dokazati pri
zdravih odraslih ljudeh v semenski teko~ini, `elod~nem
soku, amnijski teko~ini ter izlo~kih trebu{ne slinavke in
dvanajstnika. Zato ga je smiselno dolo~ati le v serumu ali
plazmi, kjer so koncentracije povi{ane le ob bolezenskih
spremembah. 
Prostati~ni specifi~ni antigen (PSA) je 30 - 40 KD velik
protein (serinska proteaza), ki so ga prvi~ izolirali iz
ekstrakta tkiva prostate in semenske teko~ine. Po tvorbi v
tkivu prostate se izlo~a v semensko teko~ino, kjer dose`e
izredno visoke koncentracije. Vloga te serinske proteaze je
prepre~iti koagulacijo semenske teko~ine. Pri zdravih
osebah preidejo v krvni obtok le izredno majhne koli~ine
PSA, tako da je njegova koncentracija v serumu
zanemarljiva. Pri bolnikih s patolo{kimi spremembami
prostate, zlasti z rakom, pa se koli~ine, ki preidejo v obtok
mo~no pove~ajo in s tem zna~ilno naraste koncentracija v
serumu. 
V serumu se PSA pojavlja v neaktivni prekurzorski obliki (M
30-40 KD) ali vezan na proteazne inhibitorje, kot so alfa-1
antihimotripsin (ACT), alfa-1 proteinazni inhibitor, alfa-2
mikroglobulin ali alfa-antitripsin (M 100-800 KD). Najve~ji
dele` PSA je v kompleksu z ACT (60-90%) in v prosti
prekurzorski obliki (10-40%), medtem ko druge oblike
predstavljajo manj kot 1% celotnega PSA v serumu.
Ozna~evalec je visoko specifi~en za rak prostate in njegove
serumske koncentracije zelo dobro spremljajo velikost
tumorske mase. Zaradi visoke senzitivnosti in izredno dobre
korelacije s tumorsko maso uporabljamo PSA za
spremljanje bolnikov z rakom prostate pogosteje kot
prostati~no kislo fosfatazo. Poleg tega uporabljamo metodo
tudi za presejanje bolnikov z rakom prostate vendar le pri
mo{kih, ki so starej{i od 50 let in ki imajo ve~ dejavnikov
tveganja (o~e rak prostate, mati ali sestra rak dojke,
debelost, ve~ generacij z rakom prostate). 
Z dolo~anjem razli~nih oblik PSA ter s pravilno evaluacijo
dele`ev prostega in celotnega PSA lahko dokaj zanesljivo
napovemo, ali gre v prostati za benigno ali za maligno
spremembo. Na splo{no velja, da serumske koncentracije
celotnega PSA nad 10 ng/ml odra`ajo maligen proces.
Interpretacija izvidov med 2 in 10 ng/ml je te`avna. Pri
tak{nih primerih si pomagamo z dolo~anjem prostega in
celotnega PSA: ~e je razmerje 0.2 ali manj, je verjetnost
malignoma prostate velika, ~e pa je razmerje ve~je kot 0.2,
govori to v prid benigne bolezni. Na osnovi digitalnega
rektalnega pregleda, ultrazvo~ne preiskave prostate,
pravilne interpretacije odnosa prostega in celotnega PSA ter
eventualno na osnovi intenzitete izlo~anja na volumsko ali
te`nostno enoto (PSA density) prostate lahko z veliko
gotovostjo sklepamo, za kak{en proces gre, in zmanj{amo
{tevilo nepotrebnih biopsij za ve~ kot 30%. Moramo pa se
zavedati, da lahko na ta na~in spregledamo 6-10% bolnikov
z rakom prostate. Tudi za PSA velja - podobno kot za
prostati~no kislo fosfatazo - da lahko koncentracija v krvi
naraste zaradi fizikalnega pregleda prostate, zato je treba
bolnikom kri odvzeti pred pregledom ali vsaj 48 ur po
njem. 
Posebni serumski proteini
Med posebne serumske proteine uvr{~amo razli~ne
proteine. Med bolj znanimi je feritin, ki je odgovoren za
znotrajceli~no vezavo `eleza in detoksikacijo (npr. vezava
prostih radikalov). Pod normalnimi pogoji najdemo visoke
koncentracije tega proteina v jetrih, vranici in kostnem
mozgu. Iz serumskih koncentracij ter odnosa razli~nih
podenot tega encima lahko postavimo sum na maligno
bolezen (H- podenota je prevladujo~a v malignem
tumorskem tkivu, medtem ko v normalnem tkivu prevladuje
HL- podenota). Normalen nivo feritina v serumu se giblje
od 8 do 440 ng/ml. Povi{ane koncentracije opa`amo pri
bolnikih z akutno levkemijo, limfomi (posebej
Hodgkinovim limfomom), rakom plju~, jeter in prostate. 
Tiroglobulin je intracelularni glikoprotein, ki je odgovoren
za nastanek in shranjevanje tiroksina. V nizkih
koncentracijah ga lahko zasledimo v serumu ve~ine zdravih
ljudi (0-75 ng/ml), medtem ko so koncentracije izrazito
visoke pri bolnikih z dobro diferenciranim folikularnim
karcinomom {~itnice. Redkeje so vrednosti povi{ane pri
anaplasti~nem karcinomu, pri bolnikih z medularnim
karcinomom {~itnice pa serumske koncentracije
tiroglobulina ne spremljajo razvoja in dinamike tumorske
bolezni. 
Beta-2-mikroglobulin je protein, ki je identi~en lahki verigi
HLA in je zato na celi~ni membrani skoraj vseh
ONKOLOGIJA / pregledi
12
diferenciranih celic. V nizkih koncentracijah (serumske
koncentracije 1.2-2.5 ng/ml) ga je mo~ zaslediti v vseh
telesnih teko~inah, in sicer vezanega na HLA ali prostega.
Vzrokov za pove~anje serumskih koncentracij je ve~:
pove~ana sinteza proteina zaradi hitrej{e delitve celic, hiter
razpad celi~nih membran in odmiranje celic ter mo~nej{e
delovanje imunskega sistema, kakor tudi zmanj{ana
filtracijska kapaciteta ledvic (98% se ga izlo~a preko
ledvic). Povi{ane serumske koncentracije lahko zasledimo
pri bolnikih z rakom plju~, dojke, trebu{ne slinavke,
{irokega ~revesa in danke, limfomi in kroni~no limfati~no
levkemijo (KLL).
S-100 protein so prvi~ izolirali iz govejih mo`ganov. Prve
predpostavke, da gre za specifi~en mo`ganski (ali nevralni)
ozna~evalec, so se pokazale kot neto~ne, saj je S-100
protein prisoten v razli~nih zdravih tkivih. Normalne
koncentracije tega ozna~evalca v serumu so pod 0.3 ng/ml.
Poleg tega da je S-100 dober kazalec po{kodb v centralnem
`iv~nem sistemu, ga lahko uporabljamo tudi kot tumorski
ozna~evalec pri bolnikih z nevrinomom, glioblastomom,
astrocitomom in meningeomom. Posebno vlogo naj bi imel
kot napovedni dejavnik in za spremljanje zdravljenja pri
bolnikih z malignim melanomom (<0.3 - 85% 3-letno
pre`ivetje; 0.3-0.6 - 50% 3-letno pre`ivetje; >0.6 - 10%
3-letno pre`ivetje).
Skupina razli~nih tumorskih ozna~evalcev
Ta skupina zajema ozna~evalce, katerih tvorba izredno
dobro spremlja spremembe v hitrosti proliferacije celic. To
je heterogena skupina ozna~evalcev, ki niso specifi~ni za
posamezne tumorje, ampak na splo{no nakazujejo mo`nost
obstoja maligne bolezni. V to skupino uvr{~amo poliamine,
nukleozide in tkivni polipeptidni antigen (TPA). 
Poliamine, kot so spermin, spermidin in putrescin, so
dokazali v povi{anih koncentracijah v urinu, kadar je {lo za
hitro nadome{~anje celic dolo~enega tkiva z novimi.
Nukleozida dimetilgvanozin in psevdouridin sta
komponenti RNA, ki se enako kot poliamini izlo~ata v
cirkulatorni sistem v ve~jih koli~inah, kadar gre za
pove~ano celi~no proliferacijo.
Tkivni polipeptidni antigen (TPA) je prav tako nespecifi~en
ozna~evalec hitre delitve celic. Molekulska masa tega
polipeptida je okrog 180 KD. Sestavljen je iz razli~nih
citokeratinskih enot, in sicer citokeratina 19 (44%),
citokeratina 18 (36%) in citokeratina 8 (30%). Med
embrionalnim razvojem je v razli~nih tkivih ploda in v
placenti. Pri odraslih je TPA sestavni del celi~nega skeleta
normalnih in tumorskih celic. Nastaja med S-fazo celi~nega
ciklusa in njegove koncentracije odra`ajo hitrost delitve
celic. Hitrej{a delitev celic narekuje hitrej{o sintezo TPA in
ve~je koli~ine tega polipeptida preidejo v cirkulatorni
sistem. Zaradi tega je TPA splo{en ozna~evalec, ki spremlja
patolo{ko proliferacijo celic (najve~krat prisotno pri maligni
transformaciji) ne glede na vrsto ali lokalizacijo tkiva. Za
razliko od drugih ozna~evalcev serumske koncentracije TPA
slabo odra`ajo velikost tumorske mase. Normalne serumske
koncentracije TPA se gibljejo do 90 U/ml. Koncentracije,
vi{je od 120 U/ml, so lahko posledica malignega, lahko pa
tudi benignega procesa.
BIOLO[KI FAKTORJI, KI LAHKO VPLIVAJO NA
SERUMSKE KONCENTRACIJE TUMORSKIH
OZNA^EVALCEV
Glede na to, da idealnega tumorskega ozna~evalca ni in da
snovi, ki jih uporabljamo kot tumorske ozna~evalce, ne
nastajajo samo in izklju~no kot spremljevalci malignega
procesa, omenimo nekaj osnovnih dejavnikov, ki lahko
vplivajo na serumske koncentracije tumorskih
ozna~evalcev:
La`no pozitivni rezultati
· vnetni procesi;
· benigne bolezni jeter ter posledi~ne motnje metabolizma
in izlo~anja (AFP, TPA, CEA, CA 19-9, CA 15-3);
· motnje v delovanju ledvic (beta-2-mikroglobulin,
kalcitonin, PSA, CEA, CA 19-9, CA 15-3);
· obse`na tumorska nekroza;
· posledice diagnosti~nih in terapevtskih postopkov
(rektalni pregled, mamografija, operativni poseg, radio- in
kemoterapija);
· fiziolo{ka stanja (nose~nost - ßHCG, CA 125, CA 15-3,
MCA, AFP; menstrualni ciklus - CA 125).
La`no negativni rezultati
· popolen izostanek sinteze (npr. CA 19-9 pri Le(a-b-)
osebah);
· slabo izra`ene antigenske determinante (ali tvorba samo v
nekaterih tumorskih celicah);
· slaba prekrvavitev tumorja;
· nastajanje imunskih kompleksov z organizmu lastnimi
protitelesi;
· hiter razpad in izlo~anje antigenov.
KDAJ DOLO^ATI TUMORSKE OZNA^EVALCE?
· pred operativnim posegom in pred kakr{nim koli drugim
zdravljenjem (radioterapijo, kemoterapijo, hormonsko ali
biolo{ko terapijo);
· po operativnem posegu, med zdravljenjem in po
kon~anem zdravljenju, enkrat na 3 do 6 mesecev do
drugega leta, pozneje pa enkrat na leto oz. ob rednih
pregledih;
· ob sumu na ponovitev ali napredovanje bolezni;
· pred spremembo terapije;
· najmanj 3 tedne po za~etku nove terapije;
· 2-3 tedne po dolo~itvi povi{anih koncentracij tumorskega
ozna~evalca. 
Predlo`eni na~rt dolo~anja zajema v grobem ve~ino
tumorskih ozna~evalcev. Seveda so v klini~ni onkologiji
potrebe velikokrat druga~ne, zato moramo dinamiko
dolo~anja prilagoditi vrsti in lastnostim tumorja ter
planiranju na~inov zdravljenja. Z drugimi besedami, gornja
tabela predstavlja le pribli`en na~rt, ki ga moramo
prilagoditi za vsakega bolnika posebej ob upo{tevanju
dejstva, da je vsak bolnik kontrola samemu sebi (vedno
spremljamo dinamiko gibanja koncentracij). 
ONKOLOGIJA / pregledi
13
SKLEP
Dolo~anje tumorskih ozna~evalcev za spremljanje
dinamike maligne bolezni je danes uveljavljena in
marsikdaj nenadomestljiva onkolo{ka laboratorijska
metoda. Tumorski ozna~evalci so zanesljivi predvsem pri
spremljanju odgovora na zdravljenje ter pri zgodnjem
odkrivanju ponovitve bolezni (pred pojavom klini~nih
znakov bolezni). Zaradi pomanjkljivosti so le redko
uporabni kot presejalna metoda ali kot edino diagnosti~no
sredstvo, so pa v kombinaciji z drugimi metodami
pomembni za postavitev diagnoze in pri odlo~anju o
zdravljenju. Poleg tega lahko kombiniramo ve~ tumorskih
ozna~evalcev in s tem dose`emo ve~jo specifi~nost ali
senzitivnost pri spremljanju posamezne vrste maligne
bolezni. Enostavnost in neinvazivnost metode za dolo~anje
tumorskih ozna~evalcev omogo~ata sledenje bolezni tudi
pri bolnikih, pri katerih drugi na~ini diagnostike niso mo`ni. 
Zaradi individualnih razlik v vsebnosti posameznih
ozna~evalcev v serumu priporo~amo ve~kratno dolo~anje
ozna~evalcev ter spremljanje gibanja serumskih
koncentracij (tudi takrat, ko so pod normalno vrednostjo).
Idealno bi bilo, ~e bi nivo ozna~evalcev vsakemu bolniku
dolo~ili pred za~etkom zdravljenja, nekajkrat med
zdravljenjem (odvisno od na~ina zdravljenja, vrste maligne
bolezni ter vrste ozna~evalca) ter po kon~anem zdravljenju.
Tumorske ozna~evalce moramo pri bolnikih spremljati
dalj{i ~as tudi po kon~anem zdravljenju, najbolje ob rednih
polletnih ali letnih kontrolnih pregledih. Tako bomo lahko
tudi pri bolnikih brez klini~nih znakov pravo~asno odkrili
ponovitev bolezni. Iz posami~nih dolo~itev lahko sklepamo
o prisotnosti oz. raz{irjenosti tumorske bolezni, vendar le v
primeru, ~e so serumske koncentracije ozna~evalcev
mo~no povi{ane. 
Pri bolnikih na paliativnem in simptomatskem zdravljenju
dolo~anje tumorskih ozna~evalcev ni ve~ smiselno. ^e so
bile pred za~etkom zdravljenja vrednosti tumorskih
ozna~evalcev normalne in se ob napredovanju ali
nazadovanju bolezni niso spremenjale, je malo verjetno, da
se bodo ob ponovitvi bolezni zvi{ale. Pri takih bolnikih je
nesmiselno zasledovati tumorske ozna~evalce tako med
zdravljenjem kot po njem. Tudi zato je pomembno, da
tumorske ozna~evalce dolo~imo pred za~etkom zdravljenja
in ugotovimo, ali jih je pri dolo~enemu bolniku smiselno
spremljati.
Literatura:
1. Hill RP, Tannock IF. Introduction: cancer as a cellular disease.
In: Tannock IF, Hill RP, eds. The basic science of oncology. New
York: Mc Graw-Hill, 1992:1-4.
2. Squire J, Philips RA. Genetic basis of cancer. In: Tannock IF, Hill
RP, eds. The basic science of oncology. New York: Mc Graw-
Hill, 1992:41-60.
3. Malkin A. Tumor markers. In: Tannock IF, Hill RP, eds. The basic
science of oncology. New York: Mc Graw-Hill, 1992:196-206.
4. Novakovi} S, Kro{l G, Plesni~ar S. Prognostic value of a mucin-
like carcinoma-associated antigen (MCA) in patients with breast
carcinoma. Tumor Diagn Ther 1989; 10:136-41.
5. Novakovi} S, Marolt F, Ser{a G. The use of MCA and CEA in
prostatic cancer follow-up. Radiol Iugosl 1990; 24:417-21.
6. Novakovi} S, Ser{a G, Kro{l G, Plesni~ar S. CEA, MCA and CA
125 tumor markers in pregnant women. Radiol Iugosl 1990; 24:
79-84.
7. Novakovi} S, Ser{a G. Tumor markers in clinical oncology. In:
Benuli~ T, Ser{a G, Kova~ V, eds. Advances in Radiology and
Oncology. Ljubljana: Radiologia Iugoslavica, 1992:214-20
8. Jezer{ek B, ^ervek J, Rudolf Z, Novakovi} S. Clinical evaluation
of potential usefulness of CEA, CA 15-3, and MCA in follow-up
of breast cancer patients. Cancer Lett 1996; 110:137-44.
9. Eissa S, Shoman S, eds. Tumor markers. London: Chapman &
Hall, 1998:406.
10. Rubin P, ed. Clinical oncology: A multidisciplinary approach for
physicians and students, 7th ed. Philadelphia: W.B. Saunders,
1993:791.
■
ONKOLOGIJA / pregledi
14