® Zdravniški vestnik GLASILO SLOVENSKEGA ZDRAVNIŠKEGA DRUŠTVA ZDRAV VESTN, LETNIK 63, FEBRUAR 1994, str. 57-124, ŠT. 2 VSEBINA RAZISKOVALNI PRISPEVKI Reaktanti zgodnje faze vnetja v diferencialni diagnostiki med bakterijsko in virusno okužbo, M. Rajter, M. Marolt-Gomišček, Ž. Jokovič 57 STROKOVNI PRISPEVKI Prenatalna diagnostika kromosomskih anomalij v Sloveniji, Analiza 1834 primerov, M. Debevec, N. Canki-Klain 6l Primarni sklerozirajoči holangitis, V. Kristl 67 Patronažno zdravstveno varstvo na ljubljanskem območju, S. Hoyer 73 Alergija na zdravila, A. Skralovnik-Štern 81 PREGLEDNI PRISPEVKI Septični šok, G. Voga 87 Pretočna citometrija v onkologiji, M. Us-Krašovec, M. Bračko, T. Čufer, J. Lamovec, A. Pogačnik 93 Paracelsus - med nami pol tisočletja, Z. Zupanič-Slavec 97 PISMA UREDNIŠTVU Rabdomioliza in akutna ledvična odpoved po teku na dolge proge, A. Malej 101 Kirurško zdravljenje ileusa po obsevanju, M. Snoj 103 RAZGLEDI Osebne vesti 105,111 Strokovna srečanja 106 Zanimivo je vedeti 109 Podlistek 110 Zdravniški vestnik pred 60 leti 114 V tej številki so sodelovali 71 Navodila sodelavcem 124 Oglasi 72, 80, 86, 104, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123 Zdravniški vestnik Glavni urednik/Editor-in-Chief: J. Drinovec Odgovorni urednik/Responsible Editor: M. Janko Urednika/Editors: M. Cevc, T. Žgur Tehnični urednik/Technical Editor: P. Dolenc Uredniški svet/Editorial Council: P. Kapš (predsednik/president), I. Švab (namestnik predsednika/ vice-president), M. Bartenjev, J. Bedernjak, F. Dolšek, J. Drinovec, M. Janko, I. Kapelj, V, Kostevc-Zorko, F. Košir, M. Kotnik, S. Levak-Hozjan, V. Petrič, A. Planinšek, A. Prijatelj, S. Rakovec, P. Rode, D. Rotar-Pavlič, E. Stok, B. Šalamun, Z. Turk, T. Vahtar, F. Verovnik, G. Voga, B. Voljč Uredniški odbor/Editoral Board: L. Andolšek-Jeras, V. Dolenc, D. Hadži, S. Herman, P. Kapš, D. Keber, M. Kožuh, I. Krajnc, G. Lešničar, M. Likar, D. Pokom, S. Primožič, M. Rode, Z. Rudolf, J. Trontelj, B. Žekš Tajnica uredništva/Secretary of the Editorial Office: K. Jovanovič Lektor za slovenščino/Reader for Slovenian: T. Korošec Lektor za angleščino/Reader for English: J. Gubenšek Naslov uredništva in uprave/ Address cf the Editorial Office and Administration: 61000 Ljubljana, Komenskega 4, tel. (061) 317-868 Tekoči račun pri/Current Account with LB 50101-678-48620 UDK 61+614.258(061.1)=863=20 CODEN: ZDVEEB ISSN 1318-0347 To revijo redno indeksirajo in/ali abstrahirajo: Biological Abstracts, Biomedicina Slovenica, BIOSIS, Medlars Zdravniški vestnik izhaja praviloma vsak mesec. Letna naročnina za člane SZD je vključena v članarino, ki znaša 5-200,00 SIT, za študente 1.300,00 SIT, za ustanove 40.000,00 SIT, za tujino 300 US $, posamezna številka stane 1.000,00 SIT. To številko sta financirali: Ministrstvo za znanost in tehnologijo, Ministrstvo za zdravstvo - Tisk Tiskarna »Jože Moškrič«, Ljubljana - Naklada 4250 izvodov The Journal appears regulary every month. Yearly subscription for members of the Slovene Medical Society is included in the membership amounting to 5-200,00 SIT, for students 1.300,00 SIT, for institutions 40.000,00 SIT, for foreign countries 300 US t; single number costs 1.000,00 SIT. The issue is subsidized by Ministry for Research and Technology and Ministry for Health - Printed by Tiskarna »Jože Moškrič«, Ljubljana - Printed in 4250 copies Research article/Raziskovalni prispevek USE OF ACUTE-PHASE PROTEINS IN DIFFERENTIATING VIRAL FROM BACTERIAL INFECTIONS REAKTANTI ZGODNJE FAZE VNETJA V DIFERENCIALNI DIAGNOSTIKI MED BAKTERIJSKO IN VIRUSNO OKUŽBO Mojca Rajter,1 Marica Marolt-Gomišček,1 Živa Jokovič2 1 Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Japljeva 2, 61105 Ljubljana 2 Inštitut za klinično kemijo in biokemijo, Njegoševa 4, 61105 Ljubljana Prispelo 1993-05-11, sprejeto 1993-10-19, ZDRAV VESTN 1994; 63: 57-60 Key words: acute-phase reactants; determination; viral and bacterial infections Abstract — Background. The aim ofour study was to determine the role of acute-phase reactants in differentiating viral from bacterial infections. We wanted to find out which of six acute-phase reactants (orosomucoid, haptoglobin, alpha-1 -antitrypsin, C-reactive protein, ceruloplasmin and fibrinogen) is most suitable for a routine clinical use. Methods. The six acute-phase reactants were determined byfixed-me immuno-chemicalprecipitation nephelometry in 31 patients Introduction In this study we wanted to establish which of the six acute-phase proteins (orosomucoid, haptoglobin, alpha-l-antitripsin, C-reac-tive protein, ceruloplasmin, and fibrinogen) is the most sensitive in differentiating viral from bacterial infections, and is, therefore, the most suitable for a routine clinical use. C-reactive protein (CRP) is a well-known acute-phase protein, and measuring its serum concentration is a clinical test which is often used in differentiating viral from bacterial infections. Today, it is possible to measure, quickly and accurately, serum concentrations of same other acute-phase proteins, which were not so much investigated ???. We wanted to compare six randomly selected acute-phase proteins: orosomucoid, haptoglobin, alpha-l-anti-trypsin, CRP, ceruloplasmin and fibrinogen, measured at the same time in the same patient. These acute-phase proteins have different half-lives, different response times, and their serum concentrations rise from 50% to up to thousand times during bacterial infection. Comparing them, we wanted to find out which one is the most sensitive in differentiating viral from bacterial infections. Specificity of the test was not evaluated in this study. Acute-phase response and its mediators have been intensively investigated during the last years. Many new facts are available about interleukins, especially interleukin 1, which seems to be crucial in acute-phase reaction (1-9). The first known acute-phase protein was C-reactive protein, described by Tihej^cLprancis in 1930. Since then we have learned much more about it artqHt’s become useful as a clinical tests (10— 16). During/tjae kt!?t veartj, a number of new acute-phase proteins C“--------------------—--------------------------------------—. Ključne besede: reaktanti zgodnje faze vnetja; določanje; virusne in bakterijske okužbe with viral infections and 30patients with bacterial infections, on the first day, 7h day and between 14'h and 2T‘ day after the admittance to the hospital. Results and conclusions. Fibrinogen and C-reactive protein proved to be the most sensitive indicators of bacterial infection. Since C-reactiveprotein has a shorter response time and its concentration in patients with bacterial infections is very high, it is probably more suitable for routine clinical use than the fibrinogen. were described: orosomucoid (13-16), serum amyloid A (SAA) (15, 17), haptoglobin, aplpha-1-antitrypsin, ceruloplasmin, fibrinogen and others (14-161). Studies have been done on acute-phase proteins during neonatal septicaemia (13, 18-21), viral and bacterial meningitis (22-28), different viral (29-31) and bacterial infections (32,33), polyarteritis (34) and after surgery (35). Most of the authors agree that determination of acute-phase proteins is a useful and reliable test, which can help differentiate viral from bacterial infections. During bacterial infections, their serum concentrations rise significantly, whereas during viral infections they are normal or only slightly elevated. Some authors, however, got different results - high serum concentrations of acute-phase proteins during viral infections, or low sensitivity of the test (13, 26, 30, 31). An important question, that is not yet solved, is which test to use in routine clinical practice. Some authors recommend CRP (36, 37), but some more recently discovered acute-phase proteins are not so well investigated yet, therefore, we decided to compare six acute-phase proteins in the same patient at the same time. Patients and methods Sixty-one patients were enrolled, 38 males and 23 females, aged from 15 to 82 years. Thirty-one of them had viral infections (viral meningitis, infectious mononucleosis, measles, and upper respiratory tract infection) and thirty had bacterial infections (bacterial pneumonia, bacterial meningitis, sepsis, infective endocarditis, cholecystitis and streptococcal tonsillitis). The patient data are presented in Tab. 1 and Tab. 2. Tab. 1. Preliminary data on patients with bacterial infections. Tab. 1. Podatki o bolnikih z bakterijskimi okužbami. Patient Bolnik Age years Starost years Sex Spol Diagnosis Diagnoza 1. 3792/90 BI 53 m cholecystitis ac. 2. 2909/90 BM 46 t bronchopneumonia 3. amb 11436 BB 27 m cholecystitis ac. 4. 4051/89 BS 39 m meningitis purulenta 5. 2613/90 DM 35 m tonsillitis ac. 6. 2225/90 'EM 15 f bronchopneumonia 7. 2576/90 GJ 58 m bronchopneumonia 8. 3870/90 HB 16 m bronchopneumonia 9. 3858/90 HI 72 t bronchopneumonia 10. 1784/90 JM 22 m sepsis, Hodgkin’s lymphoma 11. 2095/90 u 61 m cholecystitis ac. 12. 3806/90 JS 44 m bronchopneumonia, Down’s syndrome 13. 3811/90 JM 21 t endocarditis ac. 14. 3891/90 KJ 75 m cholecystitis ac. 15. 3890/90 KJ 78 t erysipelas 16. 3926/90 KS 22 t tonsillitis ac. 17. 4978/89 KF 59 m bronchopneumonia 18. 4069/90 KS 27 t bronchopneumonia 19. 2656/90 OA 56 m meningitis purulenta 20. 3988/90 MS 59 m meningitis purulenta 21. 2244/90 PS 18 m tonsillitis ac. 22. 3420/90 Pl 59 t pleuropneumonia 23. 3446/90 PM 21 t sepsis puerperalis 24. 4981/89 RG 67 m bronchopneumonia 25. 3500/90 SI 28 m tonsillitis ac. 26. 3442/90 SB 62 t bronchopneumonia 27. 3817/90 TC 59 m meningitis purulenta 28. 2081/90 VA 51 t bronchopneumonia 29. 2658/90 ZA 51 m sepsis, diabetes mellitus 30. 1454/90 ŽA 31 m abscessus muse, ileops. Tab. 2. Preliminary data on patients with viral infections. Tab. 2. Podatki za bolnike z virusnimi okužbami. Patient Bolnik Age years Sex Starost Spol let Diagnosis Diagnoza 1. 2622/90 Al 28 m meningitis serosa 2. 2909/89 BJ 57 m meningitis serosa 3. 2382/90 BC 40 m meningitis serosa 4. 2235/90 čj 53 m meningitis serosa 5. 2715/90 ČN 24 f meningitis serosa 6. 3945/89 čj 27 m meningitis serosa 7. 2531/90 Q 19 m mononucleosis infectiosa 8. amb 14068 DD 18 m mononucleosis infectiosa 9. 3593/90 DK 17 f upper respiratory tract infection 10. 2891/89 EF 52 m meningitis serosa 11. 2896/90 HM 27 f meningitis serosa 12. 3469/90 JM 28 f meningitis serosa 13. 3929/89 KA 52 m meningitis .serosa 14. 2719/89 KJ 59 m meningitis serosa 15. 3362/90 KM 36 m meningitis serosa 16. 2663/90 KA 23 ' m meningitis serosa 17. 3580/90 KB 15 f upper respiratory tract infection 18. amb 10182 KJ 32 f measles 19. 2714/90 KM 52 f meningitis serosa 20. 3830/90 LM 21 m meningitis serosa 21. 1044/89 MS 39 m meningitis serosa 22. 3813/90 MI 32 m meningitis serosa 23. 2662/90 MA 23 m meningitis serosa 24. 3812/90 MP 17 f mononucleosis infectiosa 25. 2404/90 OA 30 m meningitis serosa 26. 3739/89 RR 26 m meningitis serosa 27. 2201/90 SA 35 f meningitis serosa 28. 2965/90 SM 20 f mononucleosis infectiosa 29. 3774/90 SB 46 f meningoencephalitis ac. 30. amb 14069 SI 22 f mononucleosis infectiosa 31. 3868/90 ZA 82 m upper respiratory tract infection The diagnoses were clinical, all the patients had typical case histories. For each patient we tried to prove the etiology either by isolation of causative agents or by serological tests, but we only succeeded in isolating the causative agents in six patients with bacterial infections. Serological tests were positive in 12 patients with viral infections. Orosomucoid, haptoglobin, alpha-l-antitrypsin, C-reactive protein, ceruloplasmin and fibrinogen were measured in the patients on the first day, 7th day (±2 days) and between the 14th and 21st day after admittance to the hospital by rate nephelomery (using Behring’s Nephelometer 100 and Behring’s specific antisera) (38— 42). The assays were done at the Institute of Clinical Chemistry and Clinical Biochemistry of the Medical Centre Ljubljana. Statistical analyses Statistical analyses were done by BMDP computer programme, using Student’s t test to determine the significance of differences in concentrations of acute-phase proteins in patients with viral and bacterial infections. The results were confirmed with more sensitive discriminant analysis and stepwise logistic regression. Results and discussion The results are presented in Tab. 3. The data show that fibrinogen and CRP were proved to be the most sensitive indicators of bacterial infection. If we take a closer look at the values of fibrinogen and CRP (shown in Figs. 1-4), we see that the mean value of fibrinogen serum concentrations in patients with viral infections was 5.6 g/1 (std. dev. - 1.49). Maximum value in this group was 8.49 g/1. In patients with bacterial infections, serum concentrations of fibrinogen were between 4.29 and 13.3 g/ 1, with mean value 8.87 g/1 and standard deviation 2.58. In spite of few low serum concentrations of fibrinogen in patients with bacterial infections, and high serum concentrations in patient" with viral infections, 81.8% of patients with bacterial infections had fibrinogen serum concentrations over 7 g/1. CRP serum concentrations are very low in healthy individuals, in 95% they are below 5 mg/1. Our patients with viral infections had serum concentrations of CRP below 5 mg/1 or slightly elevated, with mean value of 24 mg/1 (std. dev. - 34.8). The highest value in this group, 174 mg/1, measured in an elderly patient with upper respiratory tract infection and with no evident bacterial infection, was outstandingly higher than the others. The great majority of flbrinogan C«/Ll Fig. 1. Serum concentrations of fibrinogen in patients with viral infections ing/L. t- time elapsed from the admittance to the hospital (in days). Sl. 1. Serumske koncentracijefibrinogenapri bolnikih z virusnimi okužbami v g/L. t- čas v dnevih od sprejema v bolnišnico. RAJTER M ET AL. USE OF ACUTE-PHASE PROTEINS IN DIFFERENTIATING VIRAL FROM BACTERIAL INFECTIONS 59 Tab. 3. Serum concentrations oforosomucoid, haptoglobin, alpha- 1-antitrypsin, CRP, ceruloplasmin and fibrinogen in samples obtained from patients with viral and bacterial infections. Tab. 3. Serumske koncentracije orosomukoida, heptoglobina, alfa- 1-antitripsina, CRP, ceruloplazmina infibrinogenapri bolnikih z virusnimi in bakterijskimi okužbami. Patients with viral infection Bolniki z virusno okužbo Patients with bacterial infection Bolniki z bakterijsko okužbo orosomucoid mean (g/1) 1.46 1.83 std. dev. 0.50 0.44 median 1.42 1.73 No. of patients 31 30 min. value (g/1) 0.64 1.07 max. value (g/1) p value for Student’s t test: 0.0035 2.92 2.63 alpha-1-antitrypsin mean (g/1) 3.25 4.77 std. dev. 0.76 1.85 median 3.43 4.55 No. of patients 31 30 min. value (g/1) 1.60 1.64 max. value (g/1) p value for Student’s t test: 0.0002 5.23 9.24 haptoglobin mean (g/1) 4.40 5.68 std. dev. 2.06 2.75 median 4.42 5.97 No. of patients 31 30 min. value (g/1) 1.11 0.11 max. value (g/1) p value for Student’s t test: 0.45 9.46 12.00 ceruloplasmin mean (mg/1) 341.5 364.4 std. dev. 74.5 107.2 median 330 340 No. of patients 31 30 min. value (mg/1) 216 225 max. value (mg/1) p value for Student’s t test: 0.034 531 803 CRP mean (mg/1) 24.03 133.68 std. dev. 34.81 94.97 median 7.97 128.50 No. of patients 31 30 min. value (mg/1) 5.00 5.94 max. value (mg/1) p value for Student’s t test: <0.0001 174 383 fibrinogen mean (g/1) 5.62 8.88 std. dev. 1.49 2.59 median 5.43 8.40 No. of patients 21 22 min. value (g/1) 3.44 4.29 max. value (g/1) p value for Student’s t test: <0.0001 8.94 13.30 patients with viral infections had serum concentrations of CRP below 20 mg/1. On admittance, the patients with bacterial infections had serum concentrations of CRP between 5 9 and 383 mg/1 (mean value 133.68 mg/1, std. dev. 128.5); 85.4% of patients with bacterial infections had serum concentration of CRP higher than 20 mg/1. At the beginning of bacterial infection, the serum concentrations of CRP rise faster than serum concentrations of fibrinogen and the normalisation of the serum concentrations after successful treatment occurs much sooner, too. Of our patients, who were symptom-free at the time blood samples were obtained for the fibrinogen [cj/L] Fig. 2. Serum concentrations of fibrinogen in patients with bacterial infections in g/L. t— time elapsed from the admittance to the hospital (in days). SI. 2. Serumske koncentracije fibrinogena pri bolnikih z bakterijskimi okužbami v g/L. t - čas v dnevih od sprejema v bolnišnico. CRE> [mg/Ll 400-T ' ” ‘ 300 200 100' h------1-------1------I------1 - 1• ! • o 3 6 9 12 15 18 21 t Fig. 3. Serum concentrations of CRP in patients with viral infections in mg/L. t- time elapsed from the admittance to the hospital (in days). SI. 3- Serumske koncentracije CRP pri bolnikih z virusnimi okužbami v mg/L. t - čas v dnevih od sprejema v bolnišnico. GRE» lmg/Ll Fig. 4. Serum concentrations of CRP in patients with bacterial infections in mg/L. t - time elapsed from the admittance to the hospital (in days). SI. 4. Serumske koncentracije CRP pri bolnikih z bakterijskimi okužbami v mg/L. t - čas v dnevih od sprejema v bolnišnico. third time, almost all had normal serum concentrations of CRP, but their serum concentrations of fibrinogen were still about 5 mg/1. The data show that CRP concentrations rise much more quickly at the beginning of bacterial infection. They usually reach very high values, too, so CRP is probably more suitable for a routine clinical use than fibrinogen. Conclusions 1. Measuring serum concentrations of acute-phase proteins is useful and fairly reliable test that can help us differentiate viral from bacterial infections. 2. Among investigated acute-phase proteins in our study (CRP, fibrinogen, alpha-l-antitrypsin, ceruloplasmin, orosomucoid and haptoglobin), fibrinogen and CRP were the most sensitive. 3. Because of the short response time (4-8 hrs), short half-life (20-30 hrs) and high serum concentrations in patients with bacterial infections, CRP is probably more suitable for a routine clinical use. Literature 1. Ramadori G, Meyer-Bueshenfelde KH. Die Akutphase-Reaktion und ihre Me-diatoren. Teil 1: Interleukin 1. Z Gastroenterol 1989; 27: 746-50. 2. Neta R, Oppenheim JJ. Why should internist be interested in interleukin. 1? Ann Int Med 1988; 109: 1-2. 3. Oppenheim JJ, Kovacs EJ, Matsushima K, Durum SK. There is more than one interleukin 1. Immunology Today 1986; 7: 45-56. 4. Dinarello CA. Interleukin-1 and the pathogenesis of the acute-phase response. N Engl J Med 1984; 311: 1413-8. 5. Maury CPJ. Interleukin 1 and the pathogenesis of inflammatory diseases. Acta Med Scand 1986; 220: 219-4. 6. Dinarello CA. Interleukin-1. J Inf Dis 1984; 6: 51-95. 7. Di Giovine F, Duff GW. Interleukin 1: The first interleukin. Immunology Today 1990; 11: 13-20. 8. Mizel SB. The interleukins. FASEB 1989; 3: 2379-88. 9. Movig J et al. Comparison of biological and immunological activities of human monocyte-derived interleukin 1 beta and human recombinant interleukin 1 beta. Scand J Immunol 1990; 31: 225-35. 10. Strle F, Marolt-Gomiscek M. Beljakovinska krvna slika v luci vnetja. Med Razgl 1986; 25: Suppl 3: 7-l6. 11. Pepys MB. C-reactive protein fifty years on. Lancet 1982; i: 653-7. 12. Friedman MJ. Control of malaria virulence by alpha 1 acid glycoprotein. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 5421-4. 13. Sann L, Bienvenu J, Burgede J, Bienvenu F, Bethenod M. Evolution of serum prealbumin, C-reactive protein, and orosomucoid in neonates with bacterial infection. J Pediatr 1984; 105: 977-81. 14. Pepys MB, Baltz ML. Acute-phase proteins with special reference to C-reactive protein and related proteins (pentaxins) and serum amyloid A protein. Adv Immunol 1983; 34: 190-5. 15. Dowton SB, Colten HR. Acute phase reactants in inflammation and infection. Seminars in hematology 1988; 25: 84-90. 16. Magic Z, Pantelic D. Proteini akutne faze. Vojnosanitetski pregled 1987; 44: 448-55. Izvleček — Izhodišča. Naloga obravnava pomen reaktantov zgodnje faze vnetja pri ločevanju virusne od bakterijske okužbe. Zanimalo nas je tudi, kateri od preiskovanih reaktantov zgodnjefaze vnetja (orosomukoid, haptoglobin, alfa-1-antitripsin, ceruloplaz-min, C reaktivni protein in fibrinogen) je najprimernejši za določanje v klinični praksi. Metode. Pri 31 bolnikih z virusno in 30 bolnikih z bakterijsko okužbo smo odvzeli kri in določili serumske koncentracije oro-somukoida, haptoglobina, alfa-l-antitripsina, ceruloplazmina, C reaktivnega proteina in fibrinogena ob sprejemu v bolnišnico, 7 dni po prvem odvzemu in med 14. in 21. dnevom po prvem odvzemu. Reaktante zgodnje faze vnetja smo določali v pro- 17. Mozes G, Friedman N, Shainkin-Kestenbaum R. Serum amyloid A: an extremely sensitive marker for intensity of tissue damage in trauma patients and indicator of acute response in various diseases. J Trauma 1989; 29: 71-4. 18. Hansel S, Tillous-Borde I, Fontaine JL. L’elevation de la C reactive proteine et des orosomucoides est-elle un bon critere dinfection neonatale? Arc Fr Pediatr 1986; 43: 67-70. 19. Willard D, Messer J, Gilles C, Metais P, Ferard G. Surveillance des marquers de l’inflammation et rationalisation de l’antibiotherapie chez l’enfant. Press Med 1985; 14: 1643-4. 20. Speer CH, Bruns A, Gahr M. Sequential determination of CRP, alpha antitrypsin and haptoglobin in neonatal septicaemia. Acta Paediatr Scand 1985; 72; 679-83. 21. Philips AGS. The protective efect of acute phase reactants in neonatal sepsis. Acta Paediatr Scand 1979; 68: 481-3. 22. Clarke D, Cos K. Use of serum C-reactive protein in differentiation of septic from aseptic meningitis in children. J Pediatr 1983; 102: 718-20. 23. Valmari P, Peltola H, Ruuskanen O. C-reactive protein as predictor of sequellae of meningitis. Lancet 1984; i: 741-2. 24. Borchenius F, Michaelsen R, Komstad L, Gedde-Dahl TW, Brunn JN, Djupseland G. C-reactive protein not a reliable predictor of sequelae to meningococcal disease. Lancet 1984; ii: 864-4. 25. Peltola H, Luhtala K, Valmari P. C-reactive protein as a detector of organic : complications during recovery from childhood purulent meningitis. J Pediatr ; 1984; 104: 869-72. 26. Peltola HO. C-reactive protein for rapid monitoring of infections of the central nervous system. Lancet 1982; i: 908-2. 27. Peltola H, Valmari P. C-reactive protein in meningitis. Lancet 1984; i: 721—1. 28. Zegher F, Gershoem EB, Briggeman-Mol GJJ. C-reactive protein in case of consecutive bacterial and viral meningitis. Lancet 1984; ii: 1465-6. 29. Ruuskanen O, Putto A, Sarkkinen H, Meurman O, Irjala K. C-reactive protein in respiratory virus infections. J Pediatr 1985; 107: 97-100. 30. Salonen EM, Vaheri A. C-reactive protein in acute viral infections. J Med Virol ; 1981; 8: 161-7. 31. Griffin DE. Hirsh RL, Johnson RT, De Soriano IL. Roedenbeck S. Vaisberg A. Changes in serum C-reactive protein during complicated and uncomplicated measles virus infections. Infect Immun 1983; 41: 861-4. 32. McCarthy PL, Frank AL, Ablow RC, Masters SJ, Dolan TF. Value C-reactive protein test in differentiation of bacterial and viral pneumonia. J Pediatr 1978; 92: 454-6. 33. Kuenzig HJ, Schmidt-Rohde P. Kraemer M. Prinz H. Akute-Phase-Proteine (C-reaktives Protein, Orosomucoid, Hepatoglobin). - Spezifische Marker bei der Diagnostik entzuendlicher Adnexerkrankungen. Geburst u Frauenheilk 1985; 45: 881-6. 34. Hind CRK, Savage CO, Winearls CG, Pepys MB. Objective monitoring of disease activity in polyarteritis by measurement of serum C-reactive protein concentration. Br Med J 1984; 288: 1027-9- 35. Cooley CM, Fleck A, Goode AW, Muller BR, Myers MA. Early time course of the acute phase protein response in man. J Clin Pathol 1983; 36: 203-7. 36. International Committee for Standardisation in Haemothology. Guidlines on selection of laboratory test for monitoring acute phase response. J Clin Pathol 1988; 41: 1203-12. 37. Stuart J, WicherJT. Tests for detecting and monitoring the acute phase response. Arch Dis Child 1988; 63: 111-7. 38. Olsen ED. Modern optical methods of analysis. 3rd ed. New York: McGraw-Hill, 1975: 451-62. 39. Ewing GW. Instrumental methods of chemical analysis. 5th ed. New York: McGraw-Hill, 1985: 151-7. 40. Welcher FJ. Standard methods of chemical analysis. 6,h ed, vol. 3A. New York: Van Nostrand, 1966: 277-82. 41. Skoog DA, West DM. Principles of instrumental analysis. Holt, Rinehart and Winston, 1971: 243-7. 42. Sternberg JC. Monitoring the precipitin reaction using rate nephelometry. ICPR 1984; 6: 16-23. teinskem laboratoriju Inštituta za klinično kemijo in klinično biokemijo UKC (IKKKB). Določali smo jih nefelometrično s pre-cipitinsko imunokemijsko reakcijo. Rezultati. Ugotovili smo, da z določanjem serumskih koncentracij fibrinogena in C reaktivnega proteina najbolje ločimo med virusno in bakterijsko okužbo. Pri veliki večini bolnikov z baktenjsko okužbo smo izmerili serumske koncentracije fibrinogena nad 7 g/ l in C reaktivnega proteina nad 20 mg/l. Serumske koncentracije C reaktivnega proteina se ob bakterijski okužbi povišajo hitreje, njihov porast pa je tudi večji, zato menimo, da je določanje serumske koncentracije C reaktivnega proteina pri vsakdanjem kliničnem delu najbolj smotrno. Strokovni prispevek/Professional article PRENATALNA DIAGNOSTIKA KROMOSOMSKIH ANOMALIJ V SLOVENIJE ANALIZA 1834 PRIMEROV PRENATAL DIAGNOSIS OF CHROMOSOMAL ANOMALIES IN SLOVENIA AN ANALYSIS OF 1834 CASES Marija Debevec, Nina Canki-Klain Služba za medicinsko genetiko, Ginekološka klinika, Klinični center, Šlajmerjeva 4, 61000 Ljubljana Prispelo 1993-03-22, sprejeto 1993-10-25, ZDRAV VESTN 1994; 63: 61—6 Ključne besede: amniocenteza; biopsija horiona; placentocen-teza; kordocenteza; kromosomi Izvleček—Izhodišča. Metode prenatalne diagnostike so v zadnjih petindvajsetih letih pokazale ogromen tehnološki napredek, ki je pripomogel k zanesljivejšemu in zgodnejšemu odkrivanju vse večjega števila okvarjenih otrok in s tem odprl možnost zmanjšanja njihovih rojstev. Metode. Za kromosomske analize plodov so se razvile štiri metode: a) kultiviranje celic plodovnice, ki jo odvzamejo s pomočjo amnio-centeze; b) kultiviranje limfocitov iz vzorca krvi, ki ga dobimo s kordocentezo; c) direktna tehnika ali kratkotrajna kultura horion-skih resic, odvzetih s transcervikalno ali transabdominalno biopsijo v zgodnji nosečnosti (med 9■ in 12. tednom) in d) pozna biopsija horiona ali placentocenteza po 15. tednu amenoreje. Rezultati. Na skupno 1852 odvzemov (vključenih 18 ponovitev) smo odkrili 60/1852 (3,2%) kromosomskih anomalij: 2,6% (37/ 1442) v skupini nosečnic, starih 37 in več let; 0,7% (1/132) v skupini z že enim rojenim otrokom s kromosomsko anomalijo; 16% (9/56) v skupini staršev, nosilcev kromosomske anomalije; pri 19% (13/68) plodov, pri katerih so z UZ ugotovili anomalije, in nobene v skupini 90 nosečnic z emocionalnimi problemi. Rezultata nismo dobili v 11/1852primerih (0,6%). Od 23 plodov s 25% tveganjem za pojav cistične fibroze so bili odkriti trije bolni in je bila nosečnost prekinjena. V tej skupini se je rodil en bolan otrok, kije imel lažno negativen izvid po merjenju encimov v amnijski tekočini. Neuspešno se je končalo 48/1834 (2,6%) nosečnosti: 26 (1,4%) je bilo spontanih splavov, 20(1,1 %) plodov je odmrlo in utero in 2 (0,1 %) otroka sta bila mrtvorojena. Zaključek. Čeprav je današnji pomen prenatalne diagnostike na incidenco vseh genetskih bolezni in razvojnih anomalij v splošni populaciji skromen, ne bi smeli podcenjevati njegove koristi v prevenciji različnih genetskih napak v družinah, ki že imajo bolne otroke. * Key words: amniocentesis; chorionic villi sampling; placento-centesis; cordocentesis; chromosomes Abstract — Background. In the last twenty-five years the methods of prenatal diagnosis have shown tremendous technological progress that has contributed to more reliable and earlier detection of even greater number of affected children thus reducing the possibility for these children to be bom. Methods. Four major methods of chromosomal analysis have been developed: a) cultivating amniotic fluid cells obtained by amniocentesis; b) cultivating lymphocytes from blood samples obtained by cordocentesis; c) direct technique or short-term culture of chorionic villi, taken by transcervical or transabdominal biopsy in early pregnancy (between 9 and 12 week), and d) advanced chorionic biopsy orplacentocentesis after 15 weeks of amenotrhea. Results. Of total 1852 exams (18 repeated samplings were included) 60/1852 (3-2%) chromosomal anomalies were identified: 37/1442 (2.6%) in the group of advanced maternal age (>37 years); 1/132 (0.7%) in the group of previous child with chromosomal anomaly; 9/56 (16%) in the group with parental chromosomal rearrangement; 13/68 (19%) within suspected fetuses detected by ultrasound. No anomaly was found in the group of 90 pregnant women with emotional problems. Failure of obtaining the final cytogenetic diagnosis was 0.6% (11/1852). In the group of 23 pregnancies at 1:4 risk for cystic fibrosis, three affected fetuses were detected, and one affected baby was bom because of a false negative result obtained by microvillar enzyme analysis. There were 48/1834 (2.6%) fetal losses, of which 26 (1.4%) spontaneous abortions, 20(1.1%) fetal deaths in utero and 2 (0.1 %) stillbirths. Conclusion. In spite of the fact that prenatal diagnosis has modest influence on incidence of all genetic disorders and developmental anomalies in general population, it should not be underestimated its benefit in prevention of various genetic disorders in families that already have such affected children. * Prispevek je del raziskovalnih nalog v okviru URP »Reprodukcija človeka» (C3-05Ć1/310) z naslovi: Uporaba horionskih resic v prenatalni diagnostiki; Kromosomska analiza ploda v pozni nosečnosti in Preprečevanje cistične fibroze v Sloveniji. Uvod V službi za medicinsko genetiko GK smo pričeli s prenatalno diagnostiko (1, 2) s pomočjo amniocenteze v marcu 1981, v novembru 1987 s placentocentezo, julija 1988 s kordocentezo, marca 1989 s transcervikalno in maja 1990 s transabdominalno biopsijo horiona. V članku prikazujemo rezultate 1852 prenatalnih preiskav, za katere smo dobili vzorce z omenjenimi metodami v obdobju od marca 1981 do decembra 1991. Material in metode Vzorci V 1665 primerih je vzorec predstavljala amnijska tekočina, v 77 primerih placenta, 68-krat horionske resice in v 24 primerih plodova kri iz popkovnice. Tab. 1. Število preiskav po indikacijah in metodah prenatalne diagnostike pri 1796 nosečnostih (1834plodov). Tab. 1. Number of samples by indications and used prenatal methods in 1796pregnancies (1834fetuses). Primeri Indikacije Diagnostične metode Skupno število Indications Diagnostic methods Samples AC CVS P C 1 Starost matere >37 Maternal age >37 Starost očeta >55 Paternal ae >55 1353 46 38 5 1442 (78,6%) 2 Predhodni otrok s krom. anomalijo Previous child 124 8 132 (7,2%) with chrom. anomaly 3 Preureditev krom. pri starših Parental chr. 56 56 (3,1%) rearrangement 4 Z ultrazvokom ugotovljene anomalije ploda Ultrasound detection of fetal anomalies 11 38 19 68 (3,7%) 5 Emocionalni problemi Emotional problems 90 90 (4,9%) 6 Nosilci genopatij Carriers of Mendelian disorders - cistična fibroza - cystic fibrosis - Duchennova mišična distrof. 14 1 8 1 23 (1,2%) 5 (0,2%) - DMD 4 - hemofilija A - hemophilia A 2 1 3 (0,2%) - X-agamaglobulin - AGM 1 (it 1 (0,1%) - anemija srpastih celic - sickle cell anemy - Loweov sindrom 1 1 (0,1%) 1 (0,1%) - Lowe’s syndrome 7 Razvojna nepravilnost živčne cevi Nevral tube defects 12 12 (0,6%) Skupno število ,,, Total number 68 77 24 1834" (100%) AC - amniocenteza C - kordocenteza - amniocentesis - cordocentesis CVS - biopsija horiona * - isti plod - chorionic villus sampling - the same fetus P - placentocenteza ** - ni všteto 18 ponovitev - placentocentesis - 18 repeated exams not included Analizirane vzorce, skupno 1852 (vključeno 18 ponovitev), smo dobili od 1796 nosečnic, od katerih je 36 imelo dvojčke in ena trojčke. Indikacije za prenatalno diagnostiko prikazujemo v tab. 1. Vse nosečnice so bile pred odločitvijo za poseg obveščene o diagnostičnih možnostih preiskave ter o zapletih, ki lahko nastanejo (3, 4). Metode jemanja vzorca Transabdominalna amniocenteza (5) je bila napravljena med 15. in 23. tednom amenoreje, zgodnja biopsija horionskih resic (6) med 9. in 12. tednom, placentocenteza ali pozna biopsija horionskih resic (7) v drugem in tretjem trimestni in kordocenteza (8) po 20. tednu amenoreje. Vsi posegi so bili napravljeni pod kontrolo ultrazvoka. Vsak vzorec smo po kordocentezi pregledali glede na navzočnost fetalnega hemoglobina s pomočjo Boehringer-Mann-heimovega testa (Combination Fetal Hemoglobin). Rh negativne nosečnice so v 72 urah po odvzemu dobile 85-120 g anti-D globulina. Če so po genetskem svetovanju (4) z UZ ugotovili dvojčke, je bila nosečnica ponovno povabljena v genetsko posvetovalnico in informirana o spremenjenem tveganju v novi situaciji. Diagnostične metode Citogenetska analiza je bila napravljena pri vseh 1852 vzorcih. Poleg tega pa so bile pri 34 primerih genopatij in 12 primerih, ko je bilo več možnosti, da se pojavijo razvojne nepravilnosti živčne cevi, uporabljene specifične laboratorijske metode. Kromosomske preiskave Celice amnijske tekočine smo gojili na dva načina, in sicer: in situ na steklih (ali na okroglih pokrovnih steklih v Petrijevih posodah premera 3 cm ali na predmetnih steklih v večjih pravokotnih posodah »Quadriperm Heraeus«) in Falkonijevih steklenicah velikosti 50 ml, iz katerih smo dobili celice po tripsinizaciji (9). Vzorce krvi smo obdelali po standardni metodi (10). Za tkivo, obdelano po biopsiji horiona in placentocentezi, smo uporabljali neposredno tehniko ali kratkotrajno kulturo (2-3 dni) (11). Za kromosomsko analizo smo uporabljali naslednje tehnike: GTG (G-proge po obdelavi s tripsinom in barvanju z raztopino Giemse), RHG (R-proge po denaturaciji s toploto in barvanju z Giemsovo raztopino) in v določenih primerih še QFQ (fluorescenčne Q-proge obarvane s quinacrinom) ter CBG (C-proge po obdelavi z barijevim hidroksidom in Giemsovo raztopino) (12). Iz vsakega vzorca smo analizirali 5-10 mitoz vsaj iz dveh stekel ali posod in sestavili štiri kariotipe. V primeru suma, da gre za mozaik, smo analizirali od 30 do 60 mitoz iz različnih posod. Diagnozo mozaika smo postavili le, če smo vsaj na dveh različnih preparatih našli isto kromosomsko spremembo. Če smo v vzorcu našli mešane celice XX in XY, smo napravili citogensko analizo še iz materine krvi in primerjali kromosome, obdelane z različnimi tehnikami (QFQ, CBG), ter ugotavljali polimorfizem kromosomov zaradi potrditve kontaminacije z materino krvjo. Poleg tega smo primerjali kromosomski izvid z UZ pregledom spola ploda v drugi polovici nosečnosti. Pri prekinjeni nosečnosti zaradi ugotovljene kromosomske ano- j malije smo diagnozo potrdili še iz tkiva, ki je bilo pri določenem j plodu najbolj primemo, in to iz krvi, mišic, kože, plodovih ovojev ali placente. Vse prekinitve nosečnosti zaradi ugotovljenih anomalij ploda so izzvali s prostaglandini. Diagnostika cistične fibroze (CF) V primeru CF smo odvisno od družinske situacije in diagnostičnih možnosti uporabljali amniocentezo v 18. tednu za določanje encimov ali horionske resice za molekularno diagnostiko. Diagnostika anemije srpastih celic, Duchennove mišične distroflje (DMD) in X-vezane agamaglobulinemije Prenatalno diagnostiko omenjenih genopatij so opravili v Parizu s pomočjo metod molekularne genetike v primeru srpastih celic in DMD ter s pomočjo hematoloških metod v primeru X-vezane agamaglobulinemije. Diagnostika razvojnih nepravilnosti živčne cevi (RNŽC) V družinah, kjer je nevarno, da se rodi otrok z RNŽC (13), je bila po natančnem ultrazvočnem pregledu v določenem številu primerov napravljena amniocenteza v 17. tednu zaradi določanja alfa fetoproteina (AFP). Rezultati Če vzorce analiziramo po indikacijskih skupinah (tab. 1), dobimo naslednje rezultate: v skupini starejših staršev (tab. 2) smo imeli med 1442 primeri 27-krat dvojčke (2%), od katerih je bil v treh primerih po eden nosilec kromosomske anomalije in je bila napravljena selektivna prekinitev nosečnosti (14). Pri enem izmed dvojčkov pa je šlo za moški psevdohermafroditizem. Novo nastale uravnovešene kromosomske preureditve so imeli štirje plodovi (0,3%), ki so se rodili, se normalno razvijajo in so sedaj stari dve, štiri, pet in devet let. Kromosomske anomalije smo našli pri 33 plodovih (2,3%). Ugotovili smo šest (0,4%) mozaikov. Od teh sta imela dva (0,13%) mozaik iz normalnega in nenormalnega klona: 46,XX/47,XXX in 46,XY/48,XY,+7,+18. Pri deklici s prenatalno ugotovljenim mozaikom 46,XX/47,XXX (iz vzorca plodovnice) je kultura periferne krvi v starosti dveh let pokazala v vseh 50 analiziranih celicah 46,XX. Nosečnici, pri kateri smo dobili iz vzorca placente mozaik 46,XY/48,XY,+7,+18, smo napravili še amniocentezo. Analiza celic plodovnice je pokazala v 14 celicah normalni kariotip 46,XY. Rodil se je normalen otrok. Analiza placente po rojstvu ni bila napravljena zaradi nedostopnosti materiala. Pri štirih otrocih s kariotipom XY/XX je šlo za kontaminacijo z materino krvjo. Od 33 nosečnic (2,3%) z anevploidnimi plodovi se jih je 29 (2%) odločilo za prekinitev nosečnosti. V štirih primerih z naslednjimi anomalijami: 47,XXY, 47,XYY, 47,XXX (dve deklici) sta se starša odločila za nadaljevanje nosečnosti. Vsi omenjeni otroci so bili ob rojstvu normalni. V naši genetski posvetovalnici nameravamo slediti njihov nadaljnji psi-homotorni razvoj. Izide 1834 nosečnosti po indikacijah za prenatalno diagnostiko prikazujemo v tab. 3- Med živorojenimi otroki z normalnim kariotipom jih je imelo šest določene druge težje ali lažje anomalije. V skupini 132 plodov, v kateri je poprej rojeni otrok imel kromosomsko anomalijo, se je trisomija 21 ponovila le pri eni materi (0,75%), stari 30 let. V 90 primerih smo napravili prenatalno diagnostiko pri ženskah, mlajših od vključno 36 let, zaradi emocionalnih problemov. Vsi plodovi so imeli normalni kariotip. Do spontanega splava je po posegu prišlo pri dveh nosečnicah in pri eni do intrauterine smrti ploda (3,33%). Pet otrok (5,5%) še ni bilo rojenih, 82 (91,1%) pa je bilo klinično brez posebnosti ob rojstvu. Indikacijo za prenatalno diagnozo je v 56 primerih predstavljala kromosomska sprememba enega od staršev (tab. 4). Normalni kariotip smo našli pri 24 plodovih (42,9%), enako preureditev, kot jo nosi eden od staršev, ima 20 otrok (35,7%) in pri enem (1,78%) smo našli mozaik 45,X,inv(4)(pl52ql2)/46,XX,inv(4)(pl52ql2). Devet plodov (16%) je bilo nenormalnih, dve kulturi celic plodovnice nista uspeli (3,67%), vendar so nam po rojstvu sporočili, da sta otroka zdrava. Ultrazvočno ugotovljene anomalije so predstavljale indikacijo za prenatalno kromosomsko analizo le v 68 primerih (tab. 5). Pripominjamo, da so iz tega, relativno majhnega števila izvzeti plodovi s hudimi anomalijami, pri katerih je bila napravljena Tab. 2. Rezultati kromosomskih preiskav v skupini starejših staršev. Tab. 2. Chromosomal results in indication’s group advanced parental age. Diagnostične metode Diagnostic methods Štev. primerov No. of cases Normalen kariotip Normal karyotype Nenormalen kariotip Abnormal karyotype Uravnovešene kr. spremembe Balanced chr. rearrangements Mozaik ali kontaminacija Mosaicism or mat. contamin. Brez rezultata No result Amniocenteza Amniocentesis 1353 1307 (96,6%)* (7)° tri 21 - 16 ** tri 18 - 3 •** XXY - 4 **** XXX - 3 XYY del (11) (p 14) t (13q 14q) de novo t (7; 21) (pl3; q22) de novo inv (7) (p 151q 112) de novo inv (lXpl2q21) de novo XX/XXX XY/XX - 4 9 Biopsija horionskih resic CVS Transcerv. 20 Transabd. 26 13 24 tri 18 tri 21 (7)° Placentocenteza Placentocentesis 38 34 tri 18-2 tri 21 46, XY/48, XY +7 +18 Kordocenteza Cordocentesis 5 5 * Skupaj Total 1442 1390* (96,4%) 33 (2,3%) 4 (0,3%) 6 (0,4%)9 (0,6%) * - vštet moški psevdohermafrodit - one male pseudohermaphrodite included ** - vštet dvakrat eden od dvojčkov tri 21 - included two times one of twins tri 21 *** - vštet enkrat eden od dvojčkov tri 18 - included once one of twins tri 18 enkrat oba dvojčka bolna CVS - biopsija horiona once both of twins affected - chorionic villus sampling trikrat vzorci materine krvi three times samples of maternal blood ponovitve vštete v AC repeated exams included in AC Tab. 3. Indikacije in izidi 1834 nosečnosti po prenatalni diagnostiki. Tab. 3. Indications and outcome of 1834 pregnancies following prenatal diagnosis. Indikacije za prenatalno diagnostiko Indications for prenatal diagnosis Rezultat Outcome Starost staršev Parental age Predh. krom. anomalija Previous chr. anomaly Krom. sprem. staršev Parental chr. rearr. Anomalije, odkrite z UV Anom. detected by US Razno Miscellaneous Razv. neprav. živčne cevi Nosilci genopatij Neural Carriers of Mendel ien disorders X - vezane X - linked cist, fibroza cistic fibrosis Prekinitev nos. zaradi kr. an. Termination because of chr. anomaly 29 1 9 11 Prekinitev zaradi nenorm. UZ Term, because of abnormal US 1 8 1 Prekinitev zaradi bolezni ploda Term, because of affected fetus 3 3 Sp. ab. ali smrt Sp. ab. or death 35 4 3 10 3 1 Mrtvorojeni Stillbirth 2 1 Živorojeni Livebirth 1137 101 35 36 82 9 6 20* Neznano Unknown 238 26 9 2 5 2 1 Skupno število Total number 1442 132 56 68 90 12 11 23* * - en otrok bolan (CF), izvid bp - one child affected (CF) Tab. 4. Kromosomske spremembe pri starših. Tab. 4. Parental chromosomal rearrangement. Tab. 5. Kariotipi 68 sumljivih plodov, odkritih z ultrazvokom. Tab. 5. Karyotypes of 68 suspected fetuses detected by ultrasound. Norm. Nenorm. Uravnoveš. Neuspele Kr. sprememba Štev. AC kariot. kariot. kr. spr. kulture Chr. rearrang. No. AC Norm. Abnorm. Balanced Culture’s karyot. karyot. chr. rearr. failure Rob. transi. mati mother 16 5 1 9 1 fatner 6 3 2 1 Rec. trans. mati mother 11 5 2 4 oče father 15 6 5 4 Kompleks, tr. Complex tr. mati mother 1 1 Inverzija Inversion mati mother 2 1 1* oče father 2 2 Del. X p. mati mother 1 1 Mozaik XX/XX, +21 2 1 1 Skupno število Total number 56 24 (42,9%) 9 (16 %) 21* (37,5%) 2 (3,6%) Kariotip Karyotype Indikacije Normalen Indications Normal Nenormalen Abnormal AC C CV Total AC C CV Total I Zastoj rasti IUGR 1 18 19 tri 18 69,XXX 2 II Zastoj rasti z drugimi anomalijami IUGR with other anomalies 4 2 6 tri 22 tri 18 2 tri 13 III Različne morf. anomalije* ^ Various morph, anomalies 8** 7 22 tri 18 tri 21 4 tri 21. +mar IV H igrom vratu Hygroma colli 1 2 3 45, X 45, X 45, X 3 V Oligohidramnij Oligohydramnios 2 2 tri 21 1 VI Cista horioidnega pleksusa Chorioid plexus cyst 4 4 Skupaj Total 56" 12 (17,6%) AC - amniocenteza - amniotic fluid sample C - kordocenteza - umbilical cord sample CV - placentocenteza - chorionic villi sample IUGR - intrauterini zastoj rasti - intrauterine growth retardation * - cista horioidnega pleksusa, spina bifida, duodenalna atrezija, omfalocela, cistična ledvica - chorioid plexus cyst, spina bifida, duodenal atresia, omphalocoele, cystic kydney ** . - Smith Lemly Opitz, type II sy * - mozaik 46, XX, inv (4)/45, X, inv (4) - mosaicism 46, XX, inv (4)/45, X, inv (4) citogenetska preiskava ploda po prekinitvi nosečnosti, ali sploh ni bila napravljena, ker ni bila indicirana. Od omenjenih 68 plodov jih je imelo 13 (19%) nenormalni kariotip, če prištejemo še nenormalnega otroka ženskega spola z moškim kariotipom (Smith Lemly-Opitzov sindrom, tip II). V skupini monogenskih bolezni in razvojnih nepravilnosti živčne cevi (tab. 1) so imeli vsi fetusi normalni kariotip. Splav je bil napravljen na željo staršev pri treh plodovih s cistično fibrozo in plodu, ki je imel na kromosom X vezano agamaglobulinemijo. Dve materi z že enim rojenim otrokom z DMD sta se odločili za splav moškega ploda, ena mati je rodila bolnega otroka s CF kljub normalnemu izvidu in ena nosečnica je spontano splavila. Razpravljanje V članku bi radi opozorili na pomembnost prenatalne diagnostike kromosomskih anomalij pri preprečevanju rojstev nenormalnih otrok ter na etične dileme in probleme, ki jih te metode odpirajo. Prenatalno diagnostiko so pričeli uvajati pred približno petindvajsetimi leti. Njen namen je bil nuditi staršem, pri katerih je povečano tveganje za rojstvo otroka s kromosomsko napako, možnost izbire, da nosečnost s težko poškodovanim plodom prekinejo ali nadaljujejo. Danes je ta prvotni namen, tj. pomoč rizični skupini staršev, spremenjen v splošno iskanje kromosomske ali katerekoli druge anomalije. Ugotovitev, da predstavljajo kromosomske anomalije enega od najpogostejših vzrokov v genetski patologiji novorojencev, in spoznanje, da uporaba le ene tehnike - citogenske analize - lahko odkriva katerokoli strukturno ali numerično kromosomsko anomalijo ploda, dovoljuje sklep, da bi bila možna prevencija skoraj vseh kromosomopatij ob splošni uporabi kromosomske preiskave pri vseh nosečnicah. Ker je tako obsežen program iz več razlogov neizvedljiv, predstavlja osnovni problem izbor rizičnih skupin nosečnic, ki lahko uporabijo to diagnostiko. Čeprav se v strokovnih krogih strinjajo s temi glavnimi indikacijami (eden ali oba starša nosilca uravnovešene kromosomske strukturne preureditve, poprej rojeni otrok s kromosomsko anomalijo in starost matere), je vsak program prenatalne diagnostike omejen z ene strani s tehničnimi in materialnimi možnostmi in z druge strani z oceno odnosa tveganja med pričakovanim pojavom kromosomske anomalije in tehnološkimi tveganji. To pomeni, da je preiskava upravičena le, če je tveganje za zdravje matere in ploda, kot tudi možnost neuspeha in napake preiskave manjša od pričakovane incidence anomalije. Največ polemik izziva indikacija starost matere, zato se bomo pri tem problemu zadržali nekoliko dlje. Ta indikacija je nastala, ker so opazili, da se je rodilo večje število otrok s trisomijo 21 in kasneje še z drugimi trisomijami (posebno tri 13 in tri 18) pri materah, starih 40 let in več. Prva taka opažanja so najprej pokazale raziskave spontanih splavov (15) in potem v zadnjih dvajsetih letih v svetu napravljene analize plodov, ki so razen prve potrditve pokazale očiten padec pojavljanja anomalij pri ženskah, mlajših od 38 let (16). Tako kaže analiza 26.704 nosečnic v Franciji v času od 1980-85, da je incidenca kromosomske anomalije 1,40%. Od tega odpade 0,77% na tri 21 v skupini žensk, starih 38 let, kar se zviša na 2,38% (1,32% tri 21) pri 40 letih in doseže vrednosti 9,11% (6,07% tri 21) v skupini žensk, starih 45 let in več. Če primerjamo pogostnost kromosomskih anomalij pri otrocih mater iste starostne skupine, opazimo več anomalij v času amniocenteze (v 17. tednu). To pojasnimo s tem, da odmrejo bolni plodovi v drugem in tretjem tromesečju. Povezavo med smrtjo ploda in kromosomskimi anomalijami bi lahko ocenili s kolabo-rativno ameriško študijo (17). V tej raziskavi omenjajo, da je določeno število mater, pri katerih so odkrili kromosomske anomalije ploda, odklonilo prekinitev nosečnosti. Spremljanje in analize izidov teh nosečnosti so pokazale smrt ploda v 30% v primerih tri 21, v 68% pri trisomiji 18, v 75% pri monosomiji X. Smrti plodov niso opazili v primerih 47,XXX, ali pa je bila zelo nizka pri ostalih anomalijah gonosomov: 8% pri 47,XXY in 3% pri 47,XYY. Posamezne dežele so mejno starost matere znižale na leta, pri katerih je tveganje za pojav trisomije 21 manjše od spontanega splava, do katerega lahko pride zaradi jemanja vzorca za preiskavo, tj. med 37. in 38. letom. Kljub temu nosečnice in zdravniki pritiskajo na genetsko službo, da se ta starostna meja zniža. Med 30. in 35. letom ocenjujejo tveganje za tri 21 1/900. Če to tveganje primerjamo z 2% malformacij, ki se pojavljajo na splošno pri rojstvih, ter z 1/250 resnih nevroloških okvar, ki nastanejo zaradi težkih poškodb v perinatalnem obdobju (18), se omenjeno tveganje zdi majhno in se po pravici lahko vprašamo, ali naj to preiskavo predlagamo ženskam, mlajšim od 37 let. Bolj kot znižanje starostne meje nosečnic se nam zdi upravičena prenatalna kromosomska analiza tudi pozno v tretjem tromesečju, če zanjo obstaja indikacija (19). Analiza naših rezultatov kaže, da je pri nas, kot tudi v drugih tovrstnih centrih starost matere in izjemoma očeta glavna indikacija, na katero odpade 78,6% vseh preiskav. Za razliko od ameriških in določenih evropskih študij je bila starost naših nosečnic pri porodu večinoma 37 let in več. Ta indikacija izziva največ problemov, zato bomo prikazali navade določenih centrov in njihove argumente. Evans in sodelavci navajajo, da je navada enega od največjih prenatalnih diagnostičnih programov na ameriškem kontinentu v Division of Reproductive Genetics na Hutzel Hospital, Wayne State University, Detroit, Michigen v ZDA (20) ponuditi prenatalno diagnostiko nosečnicam od vključno 30 let dalje. To znižanje avtor razlaga z dosedanjim razvojem stroke. Ko se je pričelo opravljati amniocentezo v začetku sedemdesetih let, je bilo le majhno število zdravnikov, ki so mogli uspešno dobiti vzorec ploda za preiskavo in so bili redki laboratoriji sposobni za oddajanje rezultatov. Zato so preiskavo ponujali nosečnicam z najvišjim tveganjem in so za indikacijo starost matere svojevoljno določili 40 let pri porodu otroka. S povečanjem popularnosti amniocenteze ter s povečanim številom zdravnikov in laboratorijev se je indikacija starosti nosečnice že v sedemdesetih letih znižala na 38 in v zadnjem desetletju na 35 let. Evans zaključuje, da bi bilo gotovo najbolje omogočiti prenatalno kromosomsko diagnostiko ženski v njenih zgodnjih tridesetih letih, vendar je dobo težko določiti absolutno (20). Pri odrejanju skupne strategije prenatalne diagnostike moramo misliti tudi na materialne možnosti družbe, ki omogoča obseg specializiranih laboratorijev in števila educiranega kadra za določeno število preiskav. Treba je upoštevati tudi demografski položaj in dinamiko preiskovane populacije. Demografskih trendov, ki vodijo k znižanju povprečne starosti nosečnic, nepričakovano ne spremlja znižanje števila Downovega sindroma, najpogostejše težke kromosomske anomalije pri novorojenčkih (21), in zdi se, kot da je znižanje materine povprečne starosti povezano z zvišano incidenco trisomije 21 med otroki mladih mater. Ta navidezni paradoks - večje število bolnih otrok pri mladih nosečnicah kot pri starejših - se pojavi zaradi večjega števila mlajših nosečnic, čeprav je njihovo tveganje manjše. Zato bo zniževanje starostne meje in usmerjanje programa prenatalne diagnostike na matere, stare 35 let in več, vplivalo na odkrivanje relativno majhnega števila nosečnosti s plodovi z Downovim sindromom. Tako Mikkelsonova (21) na osnovi podatkov, ki jih je dobila s področja Kobenhavna v času od 1969-76, sklepa, da bi se z dobro strategijo pri materah, starih 35 let in več, odkrilo samo 20% primerov s tri 21. Ta odstotek je zato nižji od 34%, kolikor bi se jih lahko odkrilo, če bi bila prenatalna diagnostika dostopna za isto starostno skupino v obdobju od 1960-62. Podobne tendence opazimo tudi v ZDA (22). Na osnovi opisanega lahko zaključimo, da ima antenatalna diagnostika, uporabljena pri -starejših« nosečnicah, omejene možnosti pri preprečevanju Downovega sindroma. Eliminacija te, kot tudi ostalih kromosomopatij bi morala biti možna, morda že v bližnji bodočnosti, ko bo vsem nosečnicam dostopen izboljšan program presejavanja za kromosomske anomalije, ki se trenutno pripravljajo (23). Zaključek Čeprav je današnji pomen prenatalne diagnostike za frekvenco vseh genetskih bolezni in razvojnih anomalij v splošni populaciji skromen, ne bi smeli podcenjevati njegove koristi v prevenciji različnih genetskih napak v družinah, ki že imajo bolne otroke. Zahvala Zahvaljujemo se asist. dr. T. Blejčevi, prim. dr. V. Cerarju in mag. dr. I. Grošlju za jemanje vzorcev za preiskavo, prof. dr. A. Boueju, dr. A. Durandyjevi, prof. dr. M. Goossensu, prof. dr. J. C. Kaplanu, dr. C. Ferecu za prenatalno diagnostiko določenih genopatij, dr. A. Brezigarjevi za klinično obdelavo posameznih primerov ter J. Gregoričevi, J. Božiču, A. Molkovi, M. Vardjanovi in M. Bekanovičevi, ki so s svojo vestnostjo pri tehnični obdelavi preparatov pripomogli k uresničitvi tega dela. Literatura 1. Jackobson CB, Barter RH. Intrauterine diagnosis and management of genetic defects. Am J Obstet Gynecol 1967; 99: 795-807. 2. Milunsky A ed. Genetic disorders and the fetus: Diagnosis prevention and treatment. 2nd ed. New York: Plenum, 1986. 3. Canki N. Razvojne nepravilnosti živčane cijevi i genetsko savjetovanje. Jugosl Ginekol Obstet 1984; 24: 45-8. 4. Canki-Klain N. Principi genetskog savjetovanja s posebnim osvrtom na prenatalnu diagnostiku. III Jugoslovanski kongres prenatalne medicine. Zbornik radova I. Ljubljana, 1990: 372-7. 5. Elias S, Simpson JL. Amniocentesis. In: Milunsky A ed. Genetic disorders and the fetus. 2nd ed. New York: Plenum Press, 1986: 31-52. 6. Evans MI, Johnson MP. Chorionic villus sampling. In: Evans MI ed. Reproductive risks and prenatal diagnosis. Norwalk: Appleton and Lange, 1992: 175-84. 7. Holzgreve W, Tercani S, Evans MI, Miny E. Late chorionic villus sampling. In: Evans MI ed. Reproductive risks and prenatal diagnosis. Norwalk: Appleton and Lange, 1992: 185-9. 8. Hobbins JC, Mahoney MJ. In utero diagnosis of haemoglobinopathies. Technique for obtaining fetal blood. New Engl J Med 1974; 290: 1065-5. 9. Boué A, Nicolesco H, Ravise N, Boue J. La culture des cellules du liquide amniotique, experience de 750 cultures. In: Boué A ed. Diagnostic prenatal. Paris: INSERM, 1976: 69-79. 10. Dutrillaux B, Conturier J. Techniques d’analises. Paris: Biologie Clinique, L’Expansion Scient Ed, 1972: 5-12. 11. Simoni G. Efficient direct chromosome analysis and enzyme determinations from chorionic villi samples in first trimester of pregnancy. Hum Genet 1983; 63: 349-57. 12. Paris Conference (1971), Supplement (1975), Standardisation in human cytogenetics. New York: Birth defects: Orig. Art. Ser. 11/9, The National Foundation, 1975: 1-23. 13. Canki N, Rainer S, Debevec M. Preprečevanje razvojnih nepravilnosti živčne cevi s pomočjo metod prenatalne diagnostike. Zdrav Vestn 1985; 54: 269-72. 14. Cerar V, Blejec T, debevec M, Završnik T. Selektivni feticid. Zdrav Vestn 1990; 59: 11-4. 15. Boué J, Boué A. Les avortements spontanés humains. Etudes cytogenetiques et épidémiologiques. Rev Franc Gynec 1973; 68: 625-43- 16. Boué A. Applications du diagnostic prenatal. In Boué A ed. Medecine prénatale. Biologie clinique du foetus. Paris: Medicine - Sciences Flammarion, 1983: 265-8. 17. Hook EB. Differences between rates of trisomy 21 (Down syndrome) and other chromosomal abnormalities diagnosed in livebirths and in cells cultured after second trimester amniocentesis-suggested explanation and implications for genetic counseling and program planing. Birth Defects 1978; 14: 249-9. 18. Nivelon A. Le trisomique 21 doit-il etre la seule grande peur de la femme enceinte et des médecins? 7eme séminaire de genetique clinique, 11-4-1991, Hop. Enfants Malades: 89-91. 19. Debevec M, Canki-Klain N, Brezigar A, Blejec T, Cerar V. Abnormal pregnancy sonogram and chromosomal anomalies. In: Maček M, Ferguson-Smith M, Špala M eds. Early fetal diagnosis: Recent progress and public health implications. Prague: Karolinum-Charles University Press, 1992: 555-62. 20. Evans MI, Drugan A, Kappitch FC, Zador IE et al. Genetic diagnosis in the first trimester: the norm for the 1990s. Am J Obstet Gynecol 1989; 160: 1332-9. 21. Mikkelsen M. Down’s syndrome: current stage of cytogenetic research. Hu-mangenetik 1971; 12: 1-28. 22. Holmes LB. Genetic counseling for the older pregnant woman: new data and question. N Engl J Med 1978; 298: 1419-21. 23. Muler F, Aegerter P, Boué A. Prospective maternal serum human chorionic gonadotropin screening for the risk of fetal chromosome. Prenatal Diagnosis 1993; 13: 29-43. Strokovni prispevek/Professional article PRIMARNI SKLEROZIRAJOČI HOLANGITIS PRIMARY SCLEROSING CHOLANGITIS Vinko Kristl Inštitut za diagnostično in intervencijsko radiologijo, Klinični center, Zaloška 7, 61105 Ljubljana Prispelo 1992-12-11, sprejeto 1993-06-22, ZDRAV VESTN 1994; 63: 67-71 Ključne besede: primarni sklerozirajoči holangitis; klinična slika; etiologija; rentgenske, biokemične in histološke preiskave; zdravljenje Izvleček - Izhodišča. Primarni sklerozirajoči holangitis (PSH) je počasno kronično fibrozirajoče vnetje žolčevodov neznane etiolo-gije. Nedavna proučevanja so pokazala, da imajo genetični in imunološki dejavniki pomembno vlogo v patogenezi PSH. Diagnosticiranje je posebno zahtevno. Metode in rezultati. Članek prikazuje primer, klinično sliko, rezultate biokemičnih in histoloških testov ter rentgenskih preiskav za diagnozo PSH. Zaključek. Diagnoza PSH sloni na holangiografskih slikah, podprtih z biokemičnimi in jetrnimi histološkimi izvidi. Diagnosticiranje PSH je z uvedbo endoskopije in endoskopske retrogradne holangiografije uspešnejše. Uvod Primarni sklerozirajoči holangitis (PSH) je sorazmerno redka bolezen z značilnim počasnim kroničnim fibrozirajočim vnetjem notranjih in zunanjih žolčevodov. Rezultat je zožitev in zaprtje žolčevodov, zastoj žolča ter posledična biliarna jetrna ciroza. Smrt nastopi zaradi portalne hipertenzije in odpovedi jeter. Do leta 1970 je bilo v literaturi opisanih le 100 primerov (1, 2). Pogostnost bolezni se je v zadnjih letih povečala, kar pogojujejo tudi boljše diagnostične metode, npr. endoskopska retrogradna holangio-grafija (ERCP) idr. Etiologija Etiologija PSH še ni razjasnjena. Med možne dejavnike prištevajo toksine, okužbe in spremembe imunosti. Okužba z virusom hepatitisa B je izključena, vendar so lahko povzročitelji drugi virusi. Retrovirus tip 3 povzroča pri poskusnih miših podobno bolezen, kot je PSH. V sorazmerno velikem številu je PSH navzoč pri bolnikih, zbolelih z virusom HIV (3). Poročila o abnormalnostih žolčnih izvodil pri bolnikih z aidsom (acquired immunodeficiency syndrome) so pomanjkljiva (4). Ti bolniki imajo klinične težave, bolečine v desnem zgornjem kvadrantu trebuha, vročino in zvišano vrednost alkalne fosfataze (4). Rentgenska ERCP slika je enaka kot pri PSH. Pri bolnikih z aidsom so pogoste Key words: primary sclerosing cholangitis; clinical features; etiology; radiological, biochemical and histological investigations; therapy Abstract—Background. Primary sclerosing cholangitis (PSC) is a chronic cholestatic disease of unknown etiology with inflammation and obliterative fibrosis of bile ducts system. Recent studies have suggested that genetic and immunologic factors are important in the pathogenesis of PSC. Diagnostic approach is particularly demanding. Methods and results. In article a case history clinical picture, the results of biochemical, histological and rentgenological methods to diagnose a PSC are presented. Conclusion. The diagnosis of PSC is made on Cholangiographie appearances supported by biochemical and liver histologic findings. The diagnosis of PSC is more effective after inclusion of endoscopy and endoscopic retrograde cholangiography. okužbe s citomegalovirusom, Chriptosporidiumom, Mycobacterium avium-intracellulare in drugimi v področju žolčnih izvodil in papile. Tudi pri teh bolnikih kot pri tistih s PSH se vrednost alkalne fosfataze ne zniža po kirurškem zdravljenju stenoz na žolčnih izvodilih. Kot možen vzrok PSH navajajo tudi hepatotoksične žolčne kisline, kemikalije ali zdravila, ni pa podatkov, ki bi to potrjevali. Določeno vlogo ima tudi baker v jetrnih celicah, ki pa je verjetno le posledica bolezni. PSH je najverjetneje avtoimuna bolezen, kar potrjuje večja količina cirkulirajočih imunskih kompleksov in motnje celularne imunosti. Upoštevati je treba tudi gensko predispozicijo in prirojene genske dejavnike, ki so vezani na kompleksu HLA (HLA - human leucocyte antigen) (5). Pri bolnikih s PSH so navzoča cirkulirajoča avtoprotitelesa proti debelemu črevesu in proti žolčnim izvodilom ter zvečana pogostnost antigena HLA-B8 (6). Organ, na katerem se bo avtoimuna bolezen manifestirala, verjetno določajo še drugi geni (ne samo kompleks HLA) in vplivi okolja. DRw52a je antigen, ki je navzoč pri vseh bolnikih s PSH (3). Klinična slika PSH prizadene mlajšo, predvsem moško populacijo (7). Začetek bolezni težko ocenimo. 80% bolnikov ima nejasne težave že dve leti pred dokončno diagnozo. Povprečno preživetje po pojavu bolezenskih znakov in postavitvi diagnoze je 6 do 12 let (1, 8). PSH - primarni sklerozirajoči holangitis; ERCP - endoskopska retrogradna holangiopankreatografija; HLA - humani levkocitni antigen Bolezen zmanjša pričakovano življenjsko dobo za 30 let (9)- Med bolezenskimi znaki je najpogostejša zlatenica s kroničnim srbenjem in utrujenostjo. Pri kliničnem pregledu najdemo povečana jetra in vranico. Pri 75% bolnikov v začetnem stadiju bolezni ne najdemo odstopanj od normale (7). PSH se pojavlja samostojno ali pa v kombinaciji z vnetnimi boleznimi črevesja. 70% bolnikov s PSH ima vnetno bolezen črevesja in od teh ima 60% ulcerozni kolitis in v 12% Crohnovo bolezen (1). Od vseh bolnikov z ulceroznim kolitisom jih ima 3% tudi PSH (6). Interval med ulceroznim kolitisom in izbruhom PSH je od 1 do 20 let. Operacija - kolektomija ne spremeni poteka PSH. Zdravljenje ulceroznega kolitisa s sulfasalazinom ni povezano z izbruhom PSH. Prav tako ni nikakršne povezave med težo ulceroznega kolitisa in potekom PSH (11). Znaki okužbe žolčnih izvodil pri bolniku s PSH, ki ni bil kirurško zdravljen, kažejo na zaplete, kot so konkrementi v žolčnih izvodilih ali maligna rašča. Diagnostika Rentgenska preiskava žolčnih izvodil Z razvojem endoskopije in možnim retrogradnim obarvanjem žolčnih in pankreatičnih izvodil se je povečalo število dokazanih bolnikov s PSH. Običajno so pri PSH prizadeti intrahepatalni žolčni vodi bolj kot ekstrahepatalni. Visoko specifični rentgenski znaki PSH so vidni kot difuzno razporejene stenoze, kratke zožitve in lokalne razširitve. Na večjih vodih se pogosto pojavijo tudi izbokline - psevdodivertikulozne tvorbe (12). Psevdodivertikli, gube na sluznici žolčevoda in posamezne zožitve so neznačilni rentgenski znaki, ki jih lahko najdemo tudi pri drugih vnetjih in poškodbah stene žolčevodov, in ne samo pri PSH. Če so spremembe omejene le na intrahepatalne žolčne vode, je to intra-hepatični sklerozirajoči holangitis. To je verjetno začetni stadij bolezni, ki se z napredovanjem razširi tudi na ekstrahepatalne žolčne vode. Intra- in ekstrahepatalna prizadetost žolčnih vodov je pogostejša pri bolnikih z vnetjem črevesja (13). Ponavljajoče slikanje žolčnih vodov ne da realnih rezultatov o napredovanju bolezni. Rentgenska slika je lahko nespremenjena leto ali dve, kljub temu pa je klinično opazno bistveno poslabšanje. Prizadetost intrahepatalnih žolčnih vodov je prognostično pomembnejša kot spremembe ekstrahepatalnih. Močne (75% ali več) in difuzne zožitve intrahepatalnih žolčnih vodov kažejo na zelo slabo prognozo PSH (14). Vidne spremembe pri ERCP preiskavi PSH so prikazane v tabeli 1 (15). Pri prizadetosti intrahepatalnih žolčnih vodov tipa I je treba izključiti primarno biliarno jetrno cirozo, tip II je značilen za PSH, tip III pa lahko vzbudi sum na difuzni sklerozirajoči karcinom žolčnih poti. Prizadetost ekstrahepatalnih žolčnih vodov tipa II in III težko ločimo od holangiokarcinoma, medtem ko je tip IV značilen za PSH. Histološka slika jetrnega vzorca Pri bolnikih s PSH da vsaka biopsija jeter patološki vzorec. V jetrnem parenhimu najdemo povečanje vezivnega tkiva in edem, predvsem ob žolčevodih in periportalno. To je periduktalna fibroza z vnetjem in edemom. Navzoča je tudi proliferacija interlobulamih žolčevodov in centrilobulami zastoj žolča. Slika vnetja (holangitis ali portalni hepatitis) predstavlja stadij I in je omejena na portalna polja. Kasneje se vezivo razširi v periportalni jetrni parenhim kot neostro omejeni trakovi z majhno celično vnetno infiltracijo. Navzoča je tudi limfocitna infiltracija biliamega epitela (1). To je stadij II ali periportalna fibroza oz. periportalni hepatitis. Proces napreduje do oblikovanja vezivnih pregrad, trakov. To je septalna fibroza z okolno razporejenimi drobnimi žariščnimi nekrozami - stadij III. Sledi biliama jetrna ciroza z Tab. 1. Razvrstitev holangiografskih znakov primarnega sklero-zirajočega holangitisa (14). Tab. 1. Classification of Cholangiographie findings in primary sclerosing cholangitis (14). Oblike prizadetosti žolčnih vodov Spremembe, vidne z ERCP’ intrahepatalnih I številne zožitve, preostali vodi so normalno široki ali lahno razširjeni II številne zožitve, vrečaste razširitve, zmanjšano število stranskih vej žolčevodov III pri preiskavi se polnijo le centralni glavni vodi kljub primernemu polnitvenemu pritisku, izjemno okleščena slika žolčevodov ekstrahepatalnih I zelo majhne nepravilnosti v konturah žolčevodov, zožitev ni II zožitve na posameznih predelih žolčevoda III zožitev žolčevoda skoraj po celotni dolžini IV izjemno nepravilni robovi žolčevoda, s številnimi divertiklom podobnimi izboklinami ‘ ERCP - endoskopska retrogradna holangiopankreatografija regenerativnimi vozliči - stadij IV. Značilne so prve spremembe, ki kažejo na fibrozni obliterajoči holangitis. Ta privede do preraščanja posameznih intrahepatalnih žolčnih vodov z močnim vezivom in končno do izgube interlobulamih in sosednjih vmesnih vodov. V histoloških vzorcih jetrnega tkiva so našli tudi komplekse bakra s proteini (7). Histološki izvidi samih žolčevodov ne kažejo specifičnih sprememb. Biokemični testi Pri bolnikih s PSH kažejo biokemični testi seruma zastoj žolča (holestazo). Alkalna fosfataza je vedno zvišana (2-krat ali več), celo pri bolnikih, ki pri pregledu nimajo kliničnih težav (2, 10). 90% bolnikov ima tudi zmerno povišano semmsko aspartat transaminazo (7). Vrednosti bilimbina v serumu zelo nihajo - od normalnih do zelo visokih. Ostali serumski testi so različni. Testiranje na antimitohondrijska protitelesa, revmatoidni faktor, antinuklearna protitelesa je negativno v več kot 90% primerov (7). Tudi testiranje na hepatitis B površinski antigen ne daje pozitivnih rezultatov. Lahko pa dokažemo spremenjen metabolizem bakra. Količina bakra v jetrnih vzorcih in urinu je zvišana, serumska vrednost ceruloplazmina pa je znižana (7). Glede na te spremembe spominja PSH na Wilsonovo bolezen - hepatolentikulamo degeneracijo. Serumski albumini, ki kažejo jetrno funkcijo, so normalni vse do terminalne faze bolezni. Prisotna je hipergama-globulinemija v serumu z zvišanimi organspecifičnimi in organne-specifičnimi protitelesi (1). Zvišana so tudi IgM protitelesa in aktivnost ALT - alaninaminotransferaza. Pri 72% bolnikov dokažejo protitelesa proti gladkim mišicam (10) in motnje v celulami imunosti. Kot odgovor na antigen žolčnih vodov je ovirano gibanje levkocitov. Povečan je metabolizem komponente komplementa C3 in količine cirkulirajočih imunskih kompleksov. Slednje ugotovitve dajo slutiti na avtoimuno etiologijo PSH bolezni. Diagnoza Diagnoza PSH sloni na klinični sliki, rezultatih rentgenskih, histoloških in biokemičnih preiskav jetrnih vzorcev. Na PSH je treba vedno pomisliti pri kroničnem zastoju žolča. Je prva delovna diagnoza pri moškem srednjih let s holestazo in z vnetjem v črevesju. V diferencialni diagnozi je treba upoštevati konkremente v žolčnih vodih (holedoholitiazo), anomalije in kongenitalne malformacije na žolčnih poteh (npr. cistična fibroza, Carollijeva bolezen idr.), postoperativne zožitve na žolčevodih, malignomi žolčnih poti idr. Pri preiskavi ERCP dajo podobno sliko tudi difuzne jetrne bolezni, kot so policistična bolezen jeter, limfom, metastaze, difuzni adenokarcinom žolčevodov, napredovala jetrna ciroza. V diferencialni diagnozi PSH je treba vedno izključiti primarno biliarno cirozo (16). Ta prizadene v glavnem ženske srednjih let. Klinična slika, biokemični in histološki izvidi jeter so pri biliami cirozi podobni PSH. Pri bolnicah z biliarno cirozo je pogost keratokonjuktivitis sicca (12). Pri obeh boleznih je zvišani baker v jetrnih celicah. Pri biliarni cirozi so vedno pozitivna antimitohondrijska protitelesa podtipa anti M2, kar pa ni značilno za PSH. Pri bolnikih z biliarno cirozo niso nikoli prizadeti ekstrahepatalni žolčni vodi po primarni bolezni. Preiskava na HLA-DRw52a antigen, ki je vedno pozitiven pri PSH, močno pomaga pri diferenciaciji s primarno biliarno cirozo (3). Ta preiskava ni v sklopu običajnih preiskav, ki se uporabljajo za postavitev diagnoze. Občasno je potrebna diagnostična laparo-tomija za diferenciranje PSH in adenokarcinoma žolčnih vodov. Lahko pa sta navzoči obe bolezni, kajti malignom žolčnih poti se pojavlja kot komplikacija PSH. Malignom žolčnih poti ali holedo-holitiazo kažejo znaki holangitisa pri bolnikih s PSH. Malignom se pri teh bolnikih pojavlja v 5 do 10% (13). Kriteriji za diagnozo PSH so torej naslednji (18): - navzočnost značilnih, vendar ne povsem specifičnih sprememb pri preiskavi ERCP (žolčevodi so prizadeti v celoti ali le v posameznih predelih), - primerni in ustrezni klinični, biokemični in jetrni histološki testi (tudi ti so običajno nespecifični); - izključiti je treba naslednje bolezni: - navzočnost drobnih kamenčkov v žolčevodih, - predhodne operacije na žolčevodih (sem ne sodi običajna odstranitev žolčnika), - prirojene anomalije žolčnih vodov, - patologijo žolčevodov, povezano z aidsom, - zožitve žolčevodov zaradi slabe prekrvitve, - malignome žolčnih poti (razen, če je bil PSH že poprej potrjen), - izpostavo dražečim kemikalijam (npr. floxuridin, formalin), - obstoj drugih jetrnih bolezni (primarna biliarna ciroza ali aktivni hepatitis). Zdravljenje PSH Za PSH ne obstaja specifično zdravljenje. Internistično zdravljenje je usmerjeno predvsem na znake bolezni in na preprečevanje komplikacij. Pri zdravljenju PSH uporabljamo kortikosteroide, imunosupresive, holecistagoge in spojine, ki vežejo žolčne kisline. Spodbudnih rezultatov ni. Uporabljali so tudi D-penicillamin, ki veže baker in ima antifibrinogeno in imunosupresivno delovanje. Zaradi stranskih učinkov se ne uporablja več. Zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili ne daje spodbudnih rezultatov (1). Ursodezoksiholna kislina ščiti jetra pred hepato-toksičnostjo žolčnih kislin pri zastoju v žolčevodih. Hepato-toksičnost je vezana na razmerje med hidrofilnostjo in hidro-fobnostjo žolčnih kislin. Hidrofobnejše žolčne kisline se bolj vežejo na membrane hepatocitov in so zaradi tega bolj toksične. Ursodezoksiholna kislina inhibira sintezo žolčnih kislin in nadomešča hidrofobnejše žolčne kisline ter s tem zmanjšuje toksičnost žolča pri zastoju (2). Holestiramin uporabljajo pri trdovratnemu in močnemu srbenju kože. Ta veže žolčne kisline, ki se izločijo v črevo in tako prepreči njihovo absorpcijo. Zaradi zmanjšanja koncentracije žolčnih kislin v cirkulaciji začnejo jetra s spreminjanjem holesterola v žolčne kisline ter se zaradi tega zmanjša srbenje in hiperholesterolemija (16, 17). Kirurški pristop zdravljenja PSH je usmerjen predvsem v odstranjevanje kamnov v žolčevodih. Operativno povezovanje žolčnih vodov s črevesjem kot terapevtski pristop pri bolnikih s PSH ni umesten (7). Ta poseg izvajajo le pri posameznih bolnikih, ki imajo močno zlatenico, močno srbenje kože ter prevladujočo ekstrahepatalno zožitev žolčnega voda. V teh primerih je najprej treba narediti endoskopsko ali perkutano balonsko dilatacijo zoženega žolčevoda. Po teh posegih se pogosto pojavi vnetni holangitis kot komplikacija, kar je prognostično slab znak. Ko-lektomija pri bolnikih z ulceroznim kolitisom nima vpliva na potek PSH. Proktokolektomija z običajno ali kontinentno ileostomo povzroči razvoj varic v področju stome pri ca. 25% bolnikov s PSH. To pa privede do krvavitev, ki lahko ogrožajo življenje (7). Za bolnike s kronično fazo PSH je presaditev jeter edina terapevtična alternativa. Različni avtorji navajajo preživetje po posegu različno (13, 14, 18). Rabinovitz navaja dveletno 100% preživetje po transplantaciji pri bolnikih brez prizadetega črevesja ter 84% pri bolnikih, ki imajo tudi kronično vnetje črevesja (13). Marsh je obravnaval 55 bolnikov s PSH in pridruženimi boleznimi (18). Smrt po jetrni presaditvi je nastopila zaradi direktnih zapletov (tehnične napake), zaradi zmanjšanega imunskega odziva (infekcije, akutne zavrnitvene reakcije), kasneje pa zaradi pojava malignoma na žolčnih poteh, glivičnih okužb, krvavitev v prebavni trakt, odpovedi jeter zaradi tromboze vene porte, kronične zavrnitvene reakcije idr. Le v enem primeru je opisana ponovitev PSH po presaditvi jeter. Vsi bolniki s PSH, ki imajo vnetje črevesja ali predhodno operacijo, npr. proktekolektomijo, holedohoen-teroanastomozo, razbremenilne operacije zaradi poitalne hiper-tenzije idr., teh je več kot 50%, imajo manjšo možnost za preživetje po presaditvi jeter. Po presaditvi jeter je nujno zaviranje imunskega odgovora, za kar uporabljajo Ciklosporin in Methotrexat. Oba sta hepatotoksična, Methotrexat sam lahko povzroči fibrozo jeter (1). Opis primera Bolnik Z. S., rojen 1958, je bil sprejet na kliniko v diagnostično obdelavo oktobra 1990. Imel je krčevite bolečine v zgornjem desnem delu trebuha in občutek slabosti. Kasneje se je pojavila zlatenica, srbenje kože, temno obarvanje urina in svetlo blato. Bolnik je imel občutek močne utaijenosti. Povišane temperature ni imel. V anamnezi ni bilo podatkov o bivanju v tujini, o alkoholizmu ali tabletomaniji, kot tudi o i. v. uporabi drog ali transfuziji krvi. V osebni anamnezi je bolnik navedel prebolevanje nespecifičnega hepatitisa leta 1985 z negativnimi testi na hepatitis. Izključeni so bili tudi hemokromatoza, Wilsonova bolezen in avtoimuni hepatitis. Bioptični vzorec jeter je pokazal le nespecifični reaktivni hepatitis. Pri pregledu bolnika je izstopala rumenica kože in opraskanine. Jetra so bila zmerno povečana in gladkih robov. Drugih posebnosti ni bilo. Krvna slika in elektroliti v serumu so bili v mejah normale. Sedimentacija je bila le 8 mm/h. Izstopal je le bilirubin. Razmerje skupni/direktni bilirubin je bila 179/138 pmol/1 (normalno je 5 do 20/do 5 pmol/1). Ob odpustu bolnika je bila ta vrednost 49/35 |J.mol/l. Povišani so bili tudi jetrni encimi: LDH 260 U/l, AST(GOT) 211 U/l (normalno 11 do 40 U/l), ALT(GPT) 546 U/l (10 do 40 U/l), yGT 456 U/l (2 do 60 U/l) in alkalna fosfataza 298 U/l (30 do 107 U/l). Amilaza, a-1-antitripsin in ceruloplazmin so bili v mejah normale. Testi na hepatitis A, B in C protitelesa, na citomegaloviruse in na virus Epstein-Barr so bili negativni. Elektroforeza serumskih beljakovin je pokazala izolirani dvig komplementa C3. IgE, IgG in IgM so bili v normalnih mejah. DNA in mitohondrijska protitelesa ter protitelesa proti gladkim mišicam so bila negativna. Antinukleami dejavnik je bil pozitiven v titru 1:40. Pregled urina je pokazal le močno zvišani bilirubin. V blatu nismo dokazali patoloških klic. Rentgenske slike pljuč in srca so bile v mejah normale. UZ pregled jeter je pokazal normalno široke žolčne vode. Žolčnik je bil povečan (10x5 cm) z zmerno zadebeljeno steno. Jetra so bila povečana, vendar je bila struktura jetrnega parenhima normalna. CT je pokazala normalen jetrni parenhim brez razširjenih žolčevodov, pač pa enako kot UZ povečan žolčnik z zadebeljeno steno. Ostali organi v zgornjem delu trebuha so bili brez posebnosti. ERCP je prikazala tipično sliko PSH s prizadetostjo ekstra- in Sl. 1. Endoskopski retrogradni holangiogram prikazuje značilne znake primarnega sklerozirajočega holangitisa: a — prikazana je nekaj cm dolga zožitev ductusa choledocusa tik pred papilo duodeni. V tem delu so navzoče drobne psevdo-divertikulozne tvorbe, manjša zožitev je na levi veji ductusa hepaticusa, viden pa je tudi razširjeni ductus cysticus. b - holangiogram kaže iste spremembe kot slika a, le tu je viden ductus pancreaticus v celoti. Taje v mejah normale. Polkrožna okvara nadpapilo duodeni, ki je vidna na obeh slikah, predstavlja zračni mehurček. Fig. 1. Endoscopic retrograde cholangiogram showing typical features of primary sclerosing cholangitis: a - it is showing a few cm long strictures of ductus choledocus close by papila duodeni. In this part there are fine diverticles. A little narrowing liese of the left branch of ductus hepaticus. Ductus cysticus is extended. b - cholangiogram showing the same changes like fig. a. Here is showing ductus pancreaticus entirely. It is normal. Semicirculare filling defect above the papila duodeni is air boble. It is obvious on both pictures. intrahepatalnih žolčnih vodov (sl. 1). Biopsija jeter je pokazala zastoj žolča v manjših žolčevodih, nekaj razraslega veziva ob venulah in fibrozo v obliki krp centralno v jetrnih lobulih. Vidne so bile tudi številne zvezdaste celice, ki so vsebovale železo in baker. Kolonoskopija je izključila bolezen debelega črevesa. Izključena je bila tudi primarna biliarna ciroza. Na osnovi preiskave ERCP, klinične slike in biokemičnih testov je bila ugotovljena diagnoza PSH. Bolnik je bil zdravljen z žolčno dieto in ursodezoksiholno kislino v odmerku 10 mg/kg telesne teže (De Ursil R tablete po 450 mg, 2-krat na dan 1 tableto). Bolnik je bil predstavljen kirurškemu konziliju kot kandidat za presaditev jeter. Razpravljanje PSH je kronična počasi napredujoča bolezen hepatobiliarnega sistema. Večinoma prizadene moške, mlajše ali srednje generacije. Bolezen se kaže kot kronični zastoj žolča s pogosto pridruženim kroničnim vnetjem črevesja (Colitis ulcerosa, Chronova bolezen). Pri tej bolezni so navzoče spremembe v jetrnem parenhimu, dokazljive s histološko analizo tkiva po biopsiji, ter nenavzočnost seroloških znakov za hepatitis in druge jetrne bolezni. Zelo značilne so spremembe na žolčevodih, vidne pri preiskavi ERCP. Končno se razvije jetrna ciroza s portalno hipertezijo. Možen je tudi nastanek malignoma na žolčnih vodih. Sama etiologija bolezni je še neznana, verjetno je vpletenih več dejavnikov. Dandanes je možno posumiti na PSH že v predikterični fazi. ERCP in biopsija jeter sta najuspešnejši diagnostični metodi za PSH. Močno zvišane vrednosti alkalne fosfataze pri relativno mladem moškem, posebno če ima tudi kronični ulcerativni kolitis, kažejo na verjetnost PSH. Za to bolezen ni znano uspešno intemistično zdravljenje, pač pa je za bolnike s kronično fazo primarnega sklerozirajočega holangitisa transplantacija jeter edina terapevtična alternativa. Predhodne operacije na debelem črevesju ali žolčevodih poslabšajo uspešnost presaditve jeter. Prikazan primer bolnika in testi za postavitev diagnoze PSH so prve izkušnje s tovrstno boleznijo. Bolniku je bila predstavljena možnost terapije s presaditvijo jeter. Glede na to, da je bil brez poprejšnjih operacij, obstaja praktično 100% verjetnost za uspešen kirurški poseg in zdravljenje. Zahvala Za strokovno razpravljanje se iskreno zahvaljujem specialistu dr. Srečku Štepcu iz Gastroenterološke klinike Kliničnega centra v Ljubljani. Literatura 1. La Russo NF, Wiesner RH, Ludwig J, MacCarty RL. Primary sclerosing cholangitis. N Engl J Med 1984; 310: 899-903. 2. Guyader D, Deugnier Y, Brissot P. Cholangite sclérosante primitive. Gastroenterol Clin Biol 1990; 14: 850-60. 3. Prochazka EJ, Terasaki PI, Park MS, Goldstein LI, Busuttil RW. Association of primary sclerosing cholangitis with HLA-DRw52a. N Engl J Med 1980; 322: 1842-4. 4. Cello PJ. Acquired immunodeficiency syndrome cholangiopathy: spectrum of disease. A J Med 1989; 86: 539-46. 5. Chapman RW, Varghese Z, Gaul R, Patel G, Kokinon N, Sherlock S. Association of primary sclerosing cholangitis with HLA-B8. Gut 1983; 24: 38-41. 6. Chapman RW, Kelly PMA, Heryet A, Jewell DP, Fleming KA. Expression of HLA-DR antigens on bile duct epithelium in primary sclerosing cholangitis. Gut 1988; 29: 422-7. 7. Scully RE, Mark JE, McNeely WF, McNeely BU. Case records of the Massachusetts general hospital. N Engl J Med 1991; 324: 180-8. 8. Wiesner HR, Grambsch MP, Dickson RE et al. Primary sclerosing cholangitis: natural history, prognostic factors and survival analysis. Hepatology 1989; 10: 430-6. 9. Aadland E, Schrumpf E, Fausa O et al. Primary sclerosing cholangitis: a long-term follow-up study. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 655-64. 10. Schrumpf E, Fausa O, Aadland E. Review of primary sclerosing cholangitis. Scand J Gastroenterol 1987; 22: 641-3. 11. Chapman RWG, Marborgh BA, Rhodes JM et al. Primary sclerosing cholangitis: a review of its clinical features, cholangiography and hepatic histology. Gut 1980; 21: 870-7. 12. Gulliver DJ, Baker ME, Putnam W, Baillie J, Rice R, Cotton PB. Bile duct diverticula and webs: nonspecific cholangiographic features of primary sclerosing cholangitis. AJR 1991; 157: 281-5. 13. Robinovitz M, Gavaler SJ, Schade RR, Dindzans VJ, Chien MC, Van Thiel HD. Does primary sclerosing cholangitis occuring in association with inflammatory bowel disease differ from that occuring in the absence of inflammatory bowel disease? A study of sixty-six subjects. Hepatology 1990; 11: 7-11. 14. Craig AD, MacCarty RL, Wiesner RH, Grambsch PM, La Russo NF. Primary sclerosing cholangitis: value of cholangiography in determining the prognosis. AJR 1991; 157: 959-64. 15. Majoie CBLM, Reeders JWAJ, Sanders JB, Huibregtse K, Jansen PLM. Primary sclerosing cholangitis: a modified classification of cholangiographic findings. AJR 1991; 157: 495-7. 16. Wiesner HR, La Russo FN, Ludwig J, Dickson ER. Comparison of the clinico-pathologic features of primary sclerosing cholangitis and primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1985; 88: 108-14. 17. Harrison’s. Principles of internal medicine. 12 ed. New York: McGraw-Hill, 1991: 1822-30. 18. Porayko MK, LaRusso NF, Wiesner RH. Primary sclerosing cholangitis: a progressive disease? Seminars in liver disease, 1991; 11: 18-25. 19. Marsh JW, Iwatsuki S, Makowka L et al. Orthotopic liver transplantation for primary sclerosing cholangitis. Ann Surg 1988; 207: 21-5. V tej številki so sodelovali: Matej Bračko, dr. med., specialist patolog, Onkološki inštitut Ljubljana prof. dr. Nina Canki, dr. med., spcialistka medicinske genetike, Klinika za ginekologijo in porodništvo, KC Ljubljana mag. Tanja Čufer, dr. med., specialistka internistka-onkologinja, Onkološki inštitut Ljubljana mag. Marija Debevec, dipl. biol., Klinika za ginekologijo in porodništvo, KĆ Ljubljana Silva Hoyer, viš. med. sestra, profesorica pedagogike, Visoka šola za zdravstvo Ljubljana Živa Jokovič, dipl. ing. chem., spacialistka medicinske biokemije, Inštitut za klinično kemijo in biokemijo, KC Ljubljana prof. dr. Aleksej Kansky, dr. med., specialist dermatovenerolog, Ljubljana prof. dr. Boris Klun, dr. med., specialist nevrokirurg, Ljubljana Vinko Kristl, dr. med., Inštitut za diagnostično in intervencijsko radiologijo, KC Ljubljana Jenz Lamovec, dr. med., specialist patolog, Onkološki inštitut Ljubljana Andrej Malej, dr. med., specialist internist, SB Izola prof. dr. Marica Marolt-Gomišček, dr. med., specialistka internistka in specialistka internistka, Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, KC Ljubljana asist. David Neubauer, dr. med., specialist pediater, Pediatrična klinika, KC Ljubljana dr. Ana Pogačnik, dr. med., specialistka citopatologinja, Onkološki inštitut Ljubljana doc. dr. Anton Prijatelj, dr. med., specialist medicine dela, prometa in športa, ZD Nova Gorica mag. Mojca Rajter, dr. med., specializantka infektologije, Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, KC Ljubljana dr. Aleksandra Skralovnik-Štem, dr. med., specialistka internistka, Inštitut za pljučne bolezni in TBC Golnik asist. dr. Marko Snoj, dr. med., specialist kirurg, Onkološki inštitut Ljubljana prof. dr. Marija Us-Krašovec, dr. med., specialistka citopatologinja, Onkološki inštitut Ljubljana mag. Gorazd Voga, dr. med., specialist internist, SB Celje prof. dr. Herbert Zaveršnik, dr. med., specialist internist, Celje mag. Zvonka Zupanič-Slavec, dr. med., Inštitut za zgodovino medicine, MF Ljubljana fiziološki antacid Mie Rupurut hiđrotaicH Rupurut 20 tattf« Vw6čto(i0mi>je: f-Ogriidtoiaicis prijetnega okusa in dobro prenosljiv učinkuje hitro in za daljši čas odstrani pekočo bolečino, žgoč občutek in pritisk v želodcu monosubstanca; v naravi kot mineral najnižja vsebnost aluminija glede na ostale sodobne antacide Pri gastritisu in ulkusu Rupurut hidrotalcit Sestava: V tableti je 0,5 g hidrotalcita, v vrečki suspenzije (= 10 ml) je 1,0 g hidrotalcita. Doziranje: Odrasli: 1 /2 do 1 uro po jedi, pred spanjem ali pri nastanku želodčnih težav 1 do 2 tableti ali 1 vrečko nerazredčene suspenzije. Otroci (6 do 12 let): polovični odmerek za odrasle. Kontraindikacije: Pri moteni funkciji ledvic se je treba izogibati daljši uporabi večjih odmerkov Rupuruta. Bayer Pharma d.o.o. Ljubljana KT Strokovni prispevek/Professional article PATRONAŽNO ZDRAVSTVENO VARSTVO NA LJUBLJANSKEM OBMOČJU COMMUNITY HEALTH CARE IN THE DISTRICT OF LJUBLJANA Silva Hoyer Univerza v Ljubljani, Visoka šola za zdravstvo, Poljanska c. 26a, 61000 Ljubljana Prispelo 1993-01-28, sprejeto 1993-09-20, ZDRAV VESTN 1994; 63: 73-9 Ključne besede: osnovno zdravstveno varstvo; patronažna zdravstvena nega Izvleček — Izhodišča. Članek opisuje delovanje patronažnega zdravstvenega varstva na ljubljanskem območju. Ugotoviti smo želeli število prebivalcev na eno patronažno medicinsko sestro, kakšni profili medicinskih sester opravljajo patronažno dejavnost, ali je ta služba polivalentna, razmerje med storitvami zdravstvene nege in storitvami zdravstvene vzgoje ter uporabo procesa zdravstvene nege. Metode. Z intervjujem za vodilne medicinske sestre posameznih enot so bili dobljeni podatki o stopnji izobrazbe zaposlenih v patronažnem zdravstvenem varstvu, o številu prebivalcev na posamezno enoto in številu prebivalcev na eno sestro. S protokolom opazovanja je bilo en teden spremljano delo 18 višjih medicinskih sester (po dve v vsaki enoti), vsebine patronažnih obiskov in ugotovljena poraba časa za zdravstvenovzgojno delo in posege zdravstvene nege. Z intervjujem vključenih sester so bili dobljeni podatki o uporabi metode procesa zdravstvene nege. Rezultati in zaključki. V vseh enotah patronažnega zdravstvenega varstva je število prebivalcev na eno sestro nad številom 3000, ki pomeni krizni normativ. V vseh enotah je porabljeno več časa za zdravstvenovzgojno delo, kot je predvideno v zakonodaji. Sestre poznajo metodo procesa zdravstvene nege, uporabljajo pa samo nekatere elemente. Za dobro poznavanje dela v zdravstveni negi bo moralo biti narejenih več raziskav, kar bo vodilo do višje kakovosti dela. Uvod Polivalentno patronažno zdravstveno varstvo je posebna oblika zdravstvenega varstva na varovančevem ali bolnikovem domu. Vključuje zdravstveno socialna prizadevanja in posege zdravstvene nege pri posameznikih in družinah na njihovih domovih oziroma v skupnostih za ohranjanje, krepitev in varstvo zdravja, nego bolnih in rehabilitacijo. Polivalentno patronažno zdravstveno varstvo je organizirano kot patronažna služba, ki je dejavnost osnovnega zdravstvenega varstva. Dejavnost patronažne službe je zakonsko opredeljena v Zakonu o Zdravstvenem varstvu, ki velja od februarja 1992, in pravi med drugim, da patronažni obiski, zdravljenje in nega na domu ter v Key words: primary health care; community nursing care Abstract— Background. The article describes thefunctioning of the community health care in the district of Ljubljana. The objective of the study was to determine the number of community residents the district nurse is expected to attend, what profile of the nursing professional implements the community nursing care, whether this service is polyvalent in nature, what the time ratio is between the nursing care activities and the health education and to define the benefits of the nursing process in administering the health care. Methods. The data on the educational level and the level of expertise of the staff working in the community health care and on the number of individuals the community nurse is expected to attend were obtained through the interviews with the head nurses of individual units. Following the protocol of research observation, the work load of 18 senior registered nurses was measured during the period ofone week, the nature of home visits was registered and the time for health educational and nursing intervention was recorded. The interviews provided also the information on the use of the nursing process in community health care. Results and conclusions. In all the units of the community health care the number of residents the nurse is to attend to is over 3000, which is already a critical normative. In all the units more time is spent on health education than was envisaged by the legislation. The nurses arefamiliar with the method of the nursing process but often implement only certain phases. In order to improve the quality of the health care, more information is still needed of the nursing care currently in practice by examining the practical problems. Increased efforts should be made to promote nursing research and the findings of the studies should be introduced into the community nursing practice. socialnovarstvenih zavodih spadajo v obvezno zavarovanje in je njihovo plačilo v celoti zagotovljeno iz tega zavarovanja (1). V Zakonu o zdravstveni dejavnosti, ki je tudi v veljavi od februarja 1992, piše v drugem členu, da se zdravstvena dejavnost opravlja na primarni, sekundarni in terciarni ravni (2). V tem kontekstu lahko razumemo tudi delovanje patronažnega varstva. Sedmi člen opredeljuje obseg osnovne zdravstvene dejavnosti in med drugim našteva tudi: - zdravstveno vzgojo ter svetovanje za ohranitev in krepitev zdravja; - patronažne obiske, zdravstveno nego, zdravljenje in rehabilitacijo bolnikov na domu ter oskrbovancev v socialnovarstvenih in drugih zavodih (2). V devetem členu pravi, da je zdravstveni dom zavod, ki ima organizirano najmanj preventivno zdravstveno varstvo vseh skupin prebivalcev, nujno medicinsko pomoč, zdravstveno varstvo žensk, otrok in mladine, patronažno varstvo ter laboratorijsko in drugo diagnostiko (2). Delovno skupino zdravstvene nege in varstva na domu sestavljajo: - patronažna medicinska sestra (višja medicinska sestra) - medicinska sestra za izvajanje nekaterih posegov iz področja zdravstvene nege bolnika (zdravstveni tehnik) - bolniška strežnica (bolničar) - kadar je potrebno, se vključujejo v skupino še nekateri drugi sodelavci, kot so npr. socialni delavec, delovni terapevt, fizioterapevt, psiholog, pedagog, logoped in drugi (3). Normativi Po enotnem seznamu zdravstvenih storitev in sporazumu o njegovi uporabi je predvidena za zdravstveno oskrbo bolnika na domu višja medicinska sestra z 20 minutami za enega varovanca in srednja medicinska sestra ali zdravstveni tehnik s po 40 minutami za enega varovanca (4). Zdravstvena oskrba bolnika na domu vključuje vsa opravila iz programa zdravstvene nege glede na specialnost bolnikovega stanja (intravenozni posegi in terapija, injekcije, oskrba ran, klizma, menjava katetra, odvzem materiala za laboratorijske preiskave, pomoč pri gibanju, osebni higieni, prehrani, izločanju, pasivno in aktivno razgibavanje, skrb za vzdrževanje ustrezne mikroklime, pomoč pri razvedrilu ter zdravstvenovzgojno delo). Izključuje fizioterapevtske storitve (4). Časovni normativ za patronažno zdravstveno socialno obravnavo varovanca oziroma družine je 60 minut za višjo medicinsko sestro. To zajema obravnavo posameznika in družine na domu, delovišču, oddelku bolnišnice ali drugje izven sedeža patronažne dejavnosti. Sestra opravlja splošne in specialne naloge medicinskega, socialnega in zdravstvenovzgojnega značaja. V odmaknjenih hribovskih krajih je predvideno 90 minut (4). Patronažno babiško obravnavo na domu opravlja srednja medicinska sestra. Normativ je 60 minut. Zajema obravnavo nosečnice, obravnavo in izvajanje nege zdrave otročnice in novorojenčka ter zdravstvenovzgojno delo. V odmaknjenih krajih je normativ 90 minut (4). Po Normativih v osnovnem zdravstvu, ki jih je predlagalo Ministrstvo za zdravstvo, družino in socialno varstvo leta 1991, je za varstvo družin predvidena višja medicinska sestra, usposobljena za terensko delo. Idealni normativ za eno višjo medicinsko sestro je 2000 prebivalcev ali 625 družin. Realni normativ je 2500 prebivalcev ali 780 družin, krizni normativ pa je 3000 prebivalcev ali 930 družin. Sestra naj bi dnevno opravila štiri obiske ali 1590 letno (5). Po citiranem dokumentu bi naj bila patronažna služba polivalentna, kar pomeni, da naj ena medicinska sestra opravlja patronažno in babiško delo ter nego. Načelo in izhodišče je: v eno družino naj hodi ena medicinska sestra. Pri nas imamo še od prej v nekaterih enotah patronažnega varstva več profilov medicinskih sester. Te si delo porazdelijo, kar pa je neracionalno, v družini dela zmedo, zmanjšuje zaupanje družine do patronažne službe, povzroča necelovito obravnavo družine in posameznika, draži službo ipd. Po dejavnostih poznamo pri nas polivalentno patronažno službo, babiško oskrbo na domu, pomoč pri negi bolnika na domu in strežniško službo. Po obliki pa poznamo pri nas zdmževanje vseh nalog patronažne zdravstvene nege zdravih in bolnih varovancev v družini po eni patronažni medicinski sestri in delitev dela v družini med člani delovne skupine. Patronažne medicinske sestre morajo imeti pri nas končano šesto stopnjo izobraževanja in opravljen strokovni izpit. Cilji raziskave in delovne hipoteze V raziskavi so nas zanimali odgovori na naslednja vprašanja: Kakšen profil medicinskih sester opravlja patronažno zdravstveno nego? Ali je ta služba polivalentna? Koliko prebivalcev pokriva ena patronažna medicinska sestra - ali se to sklada z normativi? Ali temelji delo na metodi procesa zdravstvene nege? Ali so sestre samoiniciativne ali izvajajo samo dela po naročilu? Kakšno je razmerje med storitvami zdravstvene nege v ožjem smislu in zdravstvene vzgoje pri delu višjih medicinskih sester? Hipoteze so bile: patronažno varstvo je polivalentno, opravljajo ga višje medicinske sestre, število prebivalcev na eno patronažno medicinsko sestro je v okviru realnega normativa, to je 2500 prebivalcev, sestre uporabljajo metodo procesa zdravstvene nege in višje medicinske sestre opravijo več storitev s področja posegov v zdravstveni negi kot pa zdravstvene vzgoje in kot je to opredeljeno v normativih. Material in metode Odgovore na vsa raziskovalna vprašanja smo dobili z delom na terenu. Anketirali smo vodilne patronažne medicinske sestre v enotah patronažnega zdravstvenega varstva na ljubljanskem področju. Zajeli smo naslednje enote patronažnega varstva: Bežigrad, Črnuče, Center, Šiška, Šentvid, Moste, Polje, Fužine, Vič-Rudnik. Vodilne medicinske sestre so odgovarjale predvsem na vprašanja o številu prebivalcev na območju določenega patronažnega zdravstvenega varstva ter o številu in izobrazbi zaposlenih sester v enoti. V vsaki od naštetih enot smo en teden, to je pet delovnih dni, v začetku maja 1991 spremljali delo dveh višjih medicinskih sester, kar je skupno 18 sester. Pomagali smo si s protokolom opazovanja, spremljanja dela. Na ta način smo ugotavljali vsebino obiskov in razmerje med storitvami zdravstvene vzgoje in ožjim področjem zdravstvene nege. Strokovnost dela višjih medicinskih sester smo ocenili posredno s pomočjo vprašalnika, na katerega so odgovarjale vse sestre, zajete v raziskavo. Strokovnost je ocenjevana po tem, ali v praksi uporabljajo metodo procesa zdravstvene nege ali pa izvajajo samo dela po naročilu in ali imajo dokumentirane vse faze procesa. Rezultati Tab. 1. Profil medicinskih sester v patronažnem zdravstvenem varstvu na ljubljanskem področju in število prebivalcev na posamezno patronažno medicinsko sestro. Tab. 1. Profile of nurses in community care in the district of Ljubljana and the number of clients one nurse visits. Število zaposlenih Number of employees Število prebivalcev Number of community residents Enota Unit Višjih Srednjih med. med. sester sester Negovalk Registered Licenc. Unlicenc. nurse practical nursing nurse aid Skupaj Total number Skupaj Total number Na eno v. med. sestro Per one registered nurse Na vse v. in s. med. s. Per all reg. and licenc, pract. n. Na vse zaposl. Per all employees Bežigrad 13 9 2 24 64.400 4.954 2.927 2.683 Črnuče 3 1 - 4 14.000 4.666 3.500 3.500 Center 5 6 6 17 30.126 6.025 2.739 1.772 Šiška 11 5 5 21 31.000 4.636 3.187 2.428 Šentvid 6 - - 6 30.000 5.000 5.000 5.000 Moste 4 3 1 8 24.930 6.232 3.561 3.116 Polje 5 2 2 9 16.000 3.200 2.286 1.778 Fužine 4 3 1 8 27.964 6.991 3.995 3.495 Vič-Rudnik 20 10 3 33 82.465 4.123 2.748 2.499 Skupaj Total 71 39 20 130 340.885 45.827 29.943 26.271 Iz tabele 1 vidimo profile medicinskih sester v patronažnem zdravstvenem varstvu na ljubljanskem območju in število prebivalcev na posamezno enoto oz. eno patronažno medicinsko sestro. Tabela 2 nam podaja pregled aktivnosti v zdravstveni negi, opravljenih po metodi procesa zdravstvene nege. Tabela 3 nam prikazuje aktivnosti v zdravstveni vzgoji, opravljene po metodi procesa zdravstvene nege. S potrebami varovanca po zdravstveni vzgoji se sestre seznanijo na več različnih načinov (po naročilu zdravnika, zdravstvene ustanove, raznih služb, na prvem obisku po opazovanju okolja in podobno). Vseh 18 sester načrtuje zdravstvenovzgojno delo. Postavljajo si cilje svojega dela in uporabljajo različne didaktične oblike in metode dela. Svoje delo tudi ovrednotijo. Zadnje raziskovalno vprašanje je iskalo razmerje med storitvami zdravstvene nege v ožjem smislu in zdravstvene vzgoje v delu višjih medicinskih sester. V normativih je opredeljeno, da naj bo to razmerje 60:40 v korist zdravstvene vzgoje. Iz tabele 4 vidimo povprečno število dnevnih obiskov za eno sestro, povprečno trajanje enega obiska, čas, porabljen za zdravstveno vzgojo, in čas, porabljen za zdravstveno nego v odstotkih z ozirom na čas, ki je bil porabljen za obiske. Prikazano je tudi povprečno število intervencij za obe sestri skupaj in čas, porabljen za delo v zdravstvenem domu. Iz slike 1 vidimo povprečno število obiskov v opazovalnem obdobju, iz diagrama 2 pa deleže storitev zdravstvene vzgoje in posegov zdravstvene nege po posameznih enotah, izražene v odstotkih. Sl. 1. Povprečno dnevno število patronažnih obiskov na sestro po enotah patronažnega varstva. Fig. 1. The average number of home visits per one nurse, per community health care units. Tab. 2. Pregled aktivnosti v zdravstveni negi, opravljenih po metodi procesa zdravstvene nege. Tab. 2. Overview of health care activities performed by the method, -process of health care-. Aktivnosti Enote / Units Skupaj Activities Bežigrad Črnuče Center Šiška Šentvid Moste Polje Fužine Vič-Rudnik number Postavitev potrebe po zdravstveni negi: Establishing the need for health care: - po naročilu zdravnika - by doctor’s order 2 2 2 2 2 2 2 2 2 18 - ob obisku - during the visit 2 1 2 - - - - 1 1 7 - iz institucij (šola, vrtec) - by an institution (school, kindergarten) Vir informacij: Source of information: 2 1 2 2 2 9 - svojci - relatives 2 1 2 1 2 2 1 1 1 13 - varovanec - the client 2 1 2 - 2 2 - 2 2 13 - zd. dokumenti, zdravnik 2 - documentation, background information; the doctor 2 2 2 - 1 2 2 2 15 - drugo (KS, služba, vrtec) - other (local community, workplace, kindergarten) Postavljanje ciljev: Setting the goals: 1 2 1 1 1 1 7 - pred odhodom na dom - before the visits 2 2 - 2 - 2 2 - 1 11 - po prvem obisku - after the first visit 2 2 2 2 2 - - 2 2 14 - pisno - in writing 2 1 - - 2 - 2 2 2 11 - miselno - mentally Uporaba obrazca za proces zdravstvene nege: Use of the PHC form: 2 2 2 2 2 2 2 2 16 - da - yes 2 1 - - 2 2 2 2 2 13 - ne - no Vrednotenje dela: Evaluation of work: 1 2 2 5 - po postavljenih ciljih - according to the goals set 2 1 2 - - 2 2 1 1 11 - po varovančevem stanju - according to the client’s condition 2 2 2 2 2 1 2 2 2 17 Tab. 3. Pregled aktivnosti v zdravstveni vzgoji, opravljenih po metodi procesa zdravstvene nege. Tab. 3- Overview of health education activities performed by the method, process of health care". Aktivnosti Enote / Units Skupaj Total number Activities Bežigrad Črnuče Center Šiška Šentvid Moste Polje Fužine Vič-Rudnik Postavitev potrebe po zdravstveni vzgoji: Establishing the need for health education: - na prvem obisku - during the first visit - po želji varovanca - at client’s request - po naročilu zdravnika - by doctor’s order - po obvestilu raznih služb - by order of various services - po opazovanju okolja - upon observation of the environment - planirano preventivno delo - planned preventative activity Postavljanje ciljev: Setting the goals: - pred odhodom na dom - before the visit - po prvem obisku - during the first visit - pisno - in writing - miselno - mentally Oblike in metode zdravstvenovzgojnega dela: Forms and instructional methods of health education: - individualna - individual - skupinska - group - razgovor - discussion - demonstracija - demonstration - metoda dela s tekstom - working with texts and forms 1 2 1 - - - 1 2 9 2 2 - 2 2 2 2 1 15 2 1 1 2 2 2 2 2 16 2 2 - 2 2 2 1 1 12 - - 2 - - - - 2 6 _ _ _ _ 2 1 1 1 5 2 2 - - 2 2 2 1 13 2 2 2 2 - 2 2 2 16 1 - - 2 - 1 1 1 8 2 2 2 _ 2 2 2 2 16 2 2 2 2 2 2 2 2 18 - - - 1 - - 2 - 3 2 2 2 2 2 2 2 2 18 1 - - - 2 2 1 - 6 _ _ _ _ 2 _ _ _ 2 Uporaba propagandnega zdravstvenovzgojnega materiala: Use of health education printed materials: _da - 2 - 2 2 2 - yes - ne - no - občasno 2 _ 2 - - 2 - occasionally 1 1 10 2 - 2 1 1 8 Vrednotenje zdravstvenovzgojnega dela: Evaluation of health education: - po postavljenih ciljih - according to goals set - po varovančevem stanju - according to client’s condition 4 15 Tabela 5 nam prikazuje vsebine obiskov, vključenih v raziskavo v opazovalnem obdobju. Skupno število obravnavanih varovancev je bilo 556, število obiskanih družin pa 478. Torej je v nekaterih družinah več varovancev, ki potrebujejo ali so deležni patronažnega varstva. Največ obiskov je bilo opravljenih za varstvo otrok in kroničnih bolnikov. Razpravlj anj e Rezultati kažejo na dejstvo, da je v vseh enotah patronažnega zdravstvenega varstva na ljubljanskem področju delo organizirano tako, da različni profili medicinskih sester opravljajo različne storitve. Torej ne moremo govoriti o polivalentni patronažni dejavnosti, kot je opredeljena v normativih iz leta 1991. V iste družine hodijo različne osebe, ena za zdravstveno vzgojo, druga za zdravstveno nego, tretja pa za pomoč v gospodinjstvu in laično nego. Edino v enoti Šentvid so zaposlene samo višje medicinske sestre, ena sestra skrbi za celo družino in opravlja celovito zdravstveno nego, torej zdravstveno vzgojo in posege v zdravstveni negi, vključno z babiško oskrbo otročnice in novorojenca. Vendar pa na polivalentno obliko patronažnega zdravstvenega varstva kaže primerjava med skupnim številom obiskanih družin (478) in številom obravnavanih varovancev (556). Števili se ne ujemata, saj je bilo pri posamezni družini zajetih več članov. Po Normativih v osnovnem zdravstvu (5) in če upoštevamo samo višje medicinske sestre, ne pokrijemo niti kriznega normativa. V Tab. 4. Poraba delovnega časa patronažnih medicinskih sester za dnevne obveznosti. Tab. 4. Usage of time for daily responsibilities of community nurses. Obveznosti / Obligations Enote Units Povprečno štev. obiskov Average no. of visits Poraba časa za vsa dela Amount of time spent of all activities Povprečno trajanje obiska Average duration of visits Čas za zdravstveno vzgojo Amount of time spent on health education Absolutno Odstotki Absolute Percentages numbers Čas za zdravstveno nego Amount of time spent on health care Absolutno Odstotki Absolute Percentages numbers Povprečno štev. intervencij Average number of interventions Delo v zdrav, domu Work in the health centre Bežigrad 4,9 2205 min 45 min 1765 min 80 440 min 20 1,3 120 min Črnuče 5,5 1770 min 32 min 1125 min 63 645 min 37 0,9 60 min Center 4,8 2215 min 46 min 1895 min 86 320 min 14 2,2 80 min Šiška 6 2900 min 48 min 2145 min 74 755 min 26 1,8 90 min Šentvid 4,8 1880 min 39 min 1045 min 56 835 min 44 0,1 36 min Moste 5,8 2895 min 50 min 1045 min 73 385 min 27 1,6 120 min Polje 4,9 2695 min 55 min 1080 min 67 895 min 33 2,4 90 min Fužine 5,7 2265 min 47 min 1735 min 65 930 min 35 1,2 120 min Vič-Rudnik 5,4 2465 min 46 min 1335 min 54 1139 min 46 1,1 102 min mnogih enotah je nad 5000 prebivalcev na eno sestro. Če pri izračunavanju upoštevamo tudi srednje medicinske sestre, torej oba profila medicinskih sester, se število prebivalcev na eno sestro ustrezno zniža in se giblje blizu kriznega normativa, razmerje pa je še ugodnejše, če bi pri izračunu upoštevali še negovalke. Strokovno je nedopustno izračunavati na vse profile, saj so po normativih samo višje medicinske sestre nosilke patronažne zdravstvene nege, zato imajo edine primemo izobrazbo, so usposobljene za opravljanje vseh opravil, ki se pojavijo na terenu in za samostojno delo in odločanje v okvim zdravstvene nege. Odgovor na prvi del hipoteze se torej glasi: Patronažno zdravstveno varstvo na ljubljanskem področju ni polivalentno (z vidika zaposlenih sester), razen v enoti Šentvid, kjer so samo višje medicinske sestre. V vseh dmgih enotah so poleg višjih medicinskih sester zaposlene še srednje medicinske sestre in negovalke. Število prebivalcev na eno patronažno medicinsko sestro ni v nobeni enoti v okvim realnega normativa, to je 2500 prebivalcev. Podatki nam povedo, da sestre poznajo metodo procesa zdravstvene nege. Pri zbiranju podatkov o varovancu, torej v prvi fazi procesa, ko gre v bistvu za spoznavanje varovanca, je morda moteče, ker je samo 13 sester povedalo, da dobijo podatke od varovanca. Pri kvalitetni individualizirani negi bi namreč pričakovali, da bo tako pri vseh sestrah, čeprav so potrebni tudi drugi viri. Moti tudi, da nobena sestra ni omenila rezultatov opazovanja in meritev kot pomembnih dejavnikov pri spoznavanju varovancev. Sestre sicer uporabljajo dokumentacijo in beležijo podatke o varovancih, vendar tu ne gre za sistematično dokumentacijo, ki bi bila prilagojena metodi procesa zdravstvene nege, težko je uporabna tudi za raziskovalno delo na področju stroke, kar je za razvoj neugodno. Tudi cilji zdravstvene nege bi morali biti napisani, da je možno dobro ovrednotenje (6). Seveda je pomembno tudi miselno zastavljanje ciljev, posebno ob prvem obisku, ko se prilagajamo danemu stanju, vendar to ne zadošča. Trdimo lahko, da je uporaba metode procesa zdravstvene nege v enotah patronažnega zdravstvenega varstva ljubljanskega področja še v začetni fazi. Sestre je ne uporabljajo popolnoma, temveč samo nekatere prvine, kar pa ne zadošča za kakovostno, sodobno zdravstveno nego (6). Pričakujemo lahko, da bo z zaposlovanjem mlajših sester, ki so to metodo osvojile v času študija, prišlo do sprememb in uvajanja metode v prakso. Na samoiniciativnost v zdravstvenovzgojnem delu kaže podatek, da sestre ugotavljajo potrebe po zdravstveni vzgoji na prvem obisku in da si potem tudi zastavijo cilje glede na ugotovljeno problematiko. Sestre so pedagoško, didaktično dovolj usposobljene za zdrav-stvenovzgojno delo, saj uporabljajo različne oblike in metode dela. Bežigrad Črnuče Center Šiška Šentvid Moste Polje Fužine Vič - Rudnik i---1 zdravstvena vzgoja zdravstvena nega I___I health education health care Sl. 2. Deleži zdravstvene vzgoje in posegov zdravstvene nege v odstotkih po enotah patronažnega zdravstvenega varstva. Fig. 2. The ratio between services in the area of health education and in the area of health care in percentages in the units of the community health care. Individualna oblika dela se pojavi pri vseh sestrah, skupinska oblika pa je navzoča pri treh sestrah in pride v poštev pri nekaterih ogroženih skupinah prebivalstva, npr. obravnava hipertonikov. Med metodami dela se najpogosteje pojavi razgovor, demonstracijo je omenilo pet sester in metodo dela z besedilom dve sestri. Menimo, da bi se morale uporabljati še nekatere druge metode, predvsem metoda laboratorijskih del, ki pomeni vajo pri varovancu, kadar mora določen postopek kakovostno osvojiti, npr. dajanje injekcij insulina sebi ali svojcem. Zdravstvena nega v ljubljanskih zdravstvenih domovih ne temelji na sodobni metodi procesa zdravstvene nege. Seveda za to stanje niso krive samo sestre, izvajalke, niti njihovi vodje, ampak predvsem prenapeti normativi in zaradi tega obilica dela. V takem stanju verjetno zmanjka motivacije za strokovno izpopolnjevanje in uvajanje novih metod, kar v začetni, zagonski fazi zahteva veliko vloženega dela. Zadnje raziskovalno vprašanje je dalo odgovor na zadnji del hipoteze, ki je trdila, da patronažne medicinske sestre porabijo več časa za opravljanje posegov zdravstvene nege kot za zdravstveno vzgojo. Vemo, da je to dvoje težko ločevati, saj se obe aktivnosti med seboj prepletata, podatki pa so vendarle ovrgli postavljeno hipotezo. Sestre ne porabijo več časa, kot je predvideno v Normativih, 60%:40% v korist zdravstvene vzgoje (5), za opravljanje posegov iz zdravstvene nege kot za zdravstveno vzgojo. V enoti Bežigrad je bilo npr. uporabljenega občutno več časa za zdravstveno vzgojo kot posege zdravstvene nege. To je možno razložiti s kadrovsko zasedbo, saj imajo 13 višjih medicinskih Tab. 5. Vsebine obiskov pri sestrah, vključenih v raziskavo v opazovanem obdobju. Tab. 5. Details of visits during one observation period by nurses. Enote / Units Skupaj Total number Activities Bežigrad Črnuče Center Šiška Šentvid Moste Polje Fužine Vič-Rudnik Žena Woman - 2 - - - 6 - - 1 9 Nosečnica Pregnant woman 1 2 - - - 1 - 2 - 6 Otročnica Mother in puerperium 17 7 1 8 2 12 10 10 16 83 Novorojenec Newborn 17 7 1 8 2 9 9 10 12 75 Dojenček Infant 2 6 6 8 - 10 12 20 6 70 Mali otrok Small child 1 2 8 3 1 1 4 1 2 23 Predšolski otrok Pre-school child - 4 1 - - - - - 2 7 Šolar School child - - - 2 - - - - 1 3 Starostnik The elderly - 3 9 - 4 6 4 2 2 30 Kronični bolnik Chronic patient 3 4 1 1 - - - 1 3 13 Hipertonik Hypertensive patient 2 5 2 5 20 - 2 1 4 41 Srčni bolnik Coronary patient 1 4 - 3 2 1 - - - 11 Invalid Invalid - 2 1 4 3 1 - 1 1 13 Ca bolnik Cancer patient 3 2 10 3 3 2 4 - 1 28 Socialni problem Socially maladapted patient - - - 1 - - - - - 1 Po možganski okvari Patient after cephalopathy 1 - - - 1 1 - - - 3 Nevrološki bolnik Neurologic patient - - - 4 - - - - - 4 Diabetik Diabetic 1 3 - 4 4 - - 2 - 14 Psihiatrični bolnik Psychiatric patient - 2 2 3 - - - 3 3 13 Nepokretni bolnik Immobile patient - - - - 4 2 - - - 6 Alkoholik Alcoholic - - 1 - 1 - - 2 - 4 Romi, varovani v KS Various clients in local community - - 18 18 - - - 45 - 81 Bolnik s kisikom na domu Patient with oxygen therapy at home - - 4 2 1 6 4 1 - 18 Skupaj Total number 49 55 65 77 48 58 49 101 54 556 sester, devet s srednješolsko izobrazbo in še dve negovalki. Zadnji dve skupini sta namenjeni izključno za opravljanje posegov iz zdravstvene nege, saj v njihovem delovnem območju ni zdravstvene vzgoje. Podobno stanje je tudi v vseh drugih enotah, razen v Šentvidu in Vič-Rudniku, kjer se razmerje med obema dejavnostima približa normativu. Tudi to je možno razložiti s kadrovsko zasedbo, saj so tu samo višje medicinske sestre, ki opravljajo kompletno zdravstveno nego. Proces zdravstvene vzgoje bo dal boljše rezultate, če sestra uči in daje nasvete na neprisiljen in bolj spontan način med tem, kot oskrbuje varovanca. Zaključki in predlogi Na področju zdravstvene nege je narejenih pri nas zelo malo raziskav, zato tudi ni možno rezultatov primerjati. Za razvoj stroke in za kakovostno delo, predvsem pa v dobrobit varovancev mora priti tukaj do sprememb. Nekaj poti za izboljšanje stanja je nakazanih. Predvsem je treba tudi sestrsko delo dokumentirati in ga na ta način ovrednotiti z več vidikov. Iz dokumentiranega dela bo možno narediti tudi raziskave, ki bodo osvetlile problematiko dela v zdravstveni negi in prispevale k dvigu kakovosti dela in razvoju stroke. Drugi vidik je profesionalna identifikacija in delo na področju lastne stroke, ne pa umik najsposobnejših in najboljših sester v druga strokovna področja. V patronažnem varstvu bo v bodoče nujno zaposlovati samo višje medicinske sestre, ki morajo upoštevati sodobne metode dela, se strokovno izpopolnjevati in spremljati novosti na področju lastne in sorodnih strok. Velik korak pri dvigu kakovosti bo prispeval podiplomski študij patronažne zdravstvene nege, za katerega je program narejen in se je izobraževanje pričelo v študijskem letu 1992/93. Zahvala Članek je izvleček iz diplomske naloge podiplomskega študija socialne medicine Medicinske fakultete. Sodelovale so višje medicinske sestre v naštetih enotah patronažnega varstva, študentje Višje šole za zdravstvene delavce in mentor doc. dr. Božidar Voljč. Vsem se iskreno zahvaljujem. Literatura 1. Zakon o zdravstvenem varstu in zdravstvenem zavarovanju. Uradni list Republike Slovenije. Ljubljana 1992: 577-90. 2. Zakon o zdravstveni dejavnosti. Uradni list Republike Slovenije. Ljubljana 1992: 590-601. 3. Dovečar F, Skok A, Arzenšek O et al. Strokovna navodila za organiziranje in izvajanje zdravljenja in nege bolnika na domu. Zdrav Var 1982: Posebna publikacija. 4. Enotni seznam zdravstvenih storitev in samoupravni sporazum o njegovi uporabi v svobodni menjavi dela. Zdravstvena skupnost Slovenije. Ljubljana: Zavod SRS za zdravstveno varstvo 1982: 211-1. 5. Normativi v osnovnem zdravstvu. Republiški sekretariat za zdravstveno in socialno varstvo. Ljubljana 1991. 6. Vuga S. Proces zdravstvene nege v patronažnem varstvu. Zdrav Var 1988: 27: Suppl 3. danes najuspešnejši kinolonski preparat Cenin7Ciprobay® ciprofloksacin širokospektralni kemoterapevtik • hitro baktericidno delovanje na gram pozitivne in gram negativne mikroorganizme kakor tudi na problemske klice • izrazito delovanje na psevdomonas • hiter terapevtski uspeh zaradi visoke učinkovitosti • dobra prenosljivost • samo dvakratna dnevna uporaba, kar pomeni veliko olajšanje v klinični in splošni praksi • prednost tudi zaradi oralnega zdravljenja na domu Kontraindikacije: preobčutljivost za ciprofloksacin; otroci in mladi v dobi rasti; nosečnost, dojenje; previdnost pri starejših bolnikih in poškodbah osrednjega živčevja. Bayer Pharma d.o.o. Ljubljana Strokovni prispevek/Professional article ALERGIJA NA ZDRAVILA DRUG ALLERGY Aleksandra Skralovnik-Štem Inštitut za pljučne bolezni Golnik, Klinični center, 64204 Golnik Prispelo 1993-02-04, sprejeto 1993-07-01, ZDRAV VESTN 1994; 63: 81-5 Ključne besede: intoleranca; penicilin; rentgenska kontrastna sredstva; lokalni anestetiki; aspirin Izvleček - Izhodišča. Od škodljivih reakcij na zdravila jih je le 5 do 10% dejansko alergijskih (v dogajanja so dokazano vpleteni imunski mehanizmi) in lahko potekajo po vseh štirih načinih imunskega odziva. Psevdoalergijske reakcije so po klinični sliki podobne, imunska dogajanja pa niso dokazana. Pri nekaterih zdravilih so celo znaki intolerance (znižani prag za normalne farmakološke učinke) podobni kot pripravih alergijskih reakcijah. Vse te reakcije se pojavljajo samo pri nekaterih dovzetnih bolnikih in obravnavamo jih skupaj kot alergije na zdravila v kliničnem pomenu. Zaključki. Prikazana je razdelitev najpogostejših alergijskih reakcij na zdravila na dejansko alergijske, verjetno alergijske, psevdoalergijske in intolerančne. V diagnostiki je posebej poudarjen pomen podrobne anamneze in zastopano stališče do kožnih, laboratorijskih in obremenilnih testov. Že pri sumu na alergijo je osnovni ukrep takojšnja prekinitev zdravljenja. Ce zdravila ni možno zamenjati, je v nekaterih primerih možna tudi desenzi-bilizacija s postopno naraščajočimi odmerki. Podrobneje so obravnavane reakcije na penicilin in druge beta-laktamske antibiotike, rentgenska kontrastna sredstva, lokalne anestetike in aspirin. Uvod Poimenovanje škodljivih reakcij na zdravila, ki jih je več vrst, ni povsem enotno (1, 2). Ločimo reakcije, ki se lahko pojavijo pri vseh, ki zdravila jemljejo, in reakcije, ki nastanejo samo pri nekaterih dovzetnih bolnikih. Od škodljivih reakcij na zdravila se samo pri nekaterih bolnikih pojavljajo intoleranca na zdravila (zmanjšani prag za normalne farmakološke učinke), alergije (v dogajanje so dokazano vpletene imunske reakcije), psevdoalergije (klinične manifestacije so podobne kot pri alergijskih reakcijah, vpletenost protiteles ali limfocitov T pa ni dokazana) in idiosinkrazije (nenormalna reakcija neodvisna od farmakološkega učinka, včasih po klinični sliki podobna alergiji; nastala naj bi predvsem zaradi genetsko pogojene metabolične ali encimske motnje, ki se pokaže le v določenih pogojih). Klinično prave alergijske reakcije težko ločimo od psevdoalergijskih in od idiosinkrazij. Tudi razmejitev med psevdo-alergijami in idiosinkrazijami je nejasna in nekateri jih enačijo (2). Celo nekateri znaki intolerance (npr. na aspirin) so klinično Keywords: intolerance; penicillin; contrast media; anaesthetics, local; aspirin Abstract-Background. Out of adverse reactions to drugs, only 5-10% of them are allergic (the immunologic mechanisms are evident) and all four types of immune response are involved. Pseudoallergic reactions have similar clinicalpicture while immunologic mechanisms haven't been proved. In several drugs even the signs of intolerance (lowered threshold to the normal pharmacologic action) are similar to the true allergic reactions. All these reactions occur only in certain susceptible patients and are presented as drug allergies in the clinical sense. Conclusions. The most frequent allergic reactions to drugs are classified as true allergic, probably allergic and pseudoallergic reactions and drug intolerance. In the diagnostics a special attention is given to the detailed case history, skin tests, in vitro tests and incrementalprovocative challenge. On suspicion to allergy the principal measure is the prompt discontinuation of the therapy. If the drug cannot be replaced, in several cases the desensitization with progressively increased doses is possible. The reactions to penicilline and other beta-lactam antibiotics are discussed in detail together with the reactions to radiologic contrast media, local anesthetics and aspirin. podobni pravim alergijskim reakcijam. Med alergijske reakcije v kliničnem pomenu zato štejemo vse reakcije, ki se pojavljajo samo pri nekaterih dovzetnih bolnikih (tudi psevdoalergije, idiosinkrazije in intoleranco npr. na aspirin), in obravnavamo jih skupaj kot alergije na zdravila. Zdravila ali njihovi metaboliti lahko reagirajo z različnimi efektor-skimi celicami imunskega sistema. Te, večinoma majhne molekule se morajo kot hapteni povezati z nosilnimi beljakovinami, da spodbudijo imunski odziv. Po prvem stiku pride do tvorbe specifičnih protiteles, šele ob ponovni izpostavljenosti po latentnem obdobju pa do alergijske reakcije. Celični imunski odziv na zdravila je znatno redkejši. Razdelitev alergijskih reakcij na zdravila Le del alergijskih reakcij na zdravila lahko klasificiramo po Coombsu in Gellu (2). Vse več je dokazov, da gre pri nekaterih reakcijah za kombinacijo več imunskih mehanizmov, od katerih je eden samo prevladujoč ali bolje proučen. Neredko natančna ACE - angiotensin converting encim; RAST - radio allergo sorbent test; ELISA - enzyme linked immuno sorbent assay; PPL - peniciloil-polilizin; MMD - mešanica minor determinant; FEV^ — forsirani ekspiratomi volumen v 1. sekundi klasifikacija ni možna, ker je imunopatogeneza nejasna ali nedokazana. Poskus imunopatogenetske razdelitve alergijskih reakcij na zdravila, povzet po Andersonu in Adkinsonu (2), je prikazan na tabeli 1. Le pri 5-10% škodljivih reakcij na zdravila je vpletenost imunskih dogajanj dokazana in reakcije so dejansko alergijske. Neimunske reakcije so praviloma klinično milejše, vendar prav tako lahko smrtne. Dejansko alergijske reakcije Simptomi takojšnje alergijske reakcije se pojavijo neposredno po parenteralni terapiji, pri peroralnem zdravljenju pa najkasneje po šestih urah. Najpogostejša anafilaktična reakcija na zdravila je reakcija na penicilin in druge betalaktamske antibiotike, seznam preostalih zdravil, ki redkeje povzročijo anafilaksijo, pa je zelo obširen. Do takojšnje alergijske reakcije lahko pride zlasti po vbrizganju protiserumov (tudi antilimfocitnih), gamaglobulinov, polipeptidnih hormonov, cepiv na jajčni podlagi in alergenskih ekstraktov (zelo redko v diagnostiki, občasno med hiposen-zibilizacijo). Protitelesa proti krvnim telescem, na katera so vezana zdravila, so lahko citotoksična. Imunsko hemolitično anemijo povzročijo zlasti penicilin, kininski preparati in fenacetin, trombocitopenijo pa poleg kininskih preparatov še sulfonamidi. Zdravila, ki najpogosteje povzročijo granulocitopenijo, so aminopirin, fenil- Tab. 1. Imunopatogenetska klasifikacija reakcij na zdravila (povzeto po [2], Tab. 1. Immunopathogenetic classification of reactions to drugs (according to [2], Alergijske reakcije Drug allergy Tip I. Takojšnja alergijska reakcija (npr. na penicilin, krvne produkte, polipeptidne hormone, alergene) Type I. Immediate hypersensitivity (e. g. penicillin, blood products, polypeptide hormones, allergen extracts) Tip II. Nastajanje citotoksičnih protiteles (npr. s penicilinom povzročena hemolitična anemija) Type II. Cytotoxic antibodies (e. g. penicillin induced hemolytic anemia) Tip III. Nastajanje imunskih kompleksov (npr. serumska bolezen, z zdravili povzročena vročina in SLE) Type III. Immune complex reactions (e. g. serum sickness, drug induced fever or systemic lupus erythematosus) Tip IV. Pozna alergijska reakcija (npr. kontaktni dermatitis po neomicinu) Type IV. Delayed hypersensitivity (e. g. neomycin contact dermatitis). Verjetne alergijske reakcije Presumed drug allergy Kožni izpuščaji Skin eruptions Mukokutani sindromi z vročino (Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom) Febrile mucocutaneous syndromes (Stevens-Johnson syndrome, Lyell’s syndrome) Z zdravili povzročena vročina Drug induced fever Pnevmonitisi po zdravilih Drug induced pneumonitis Holestaza in hepatitisi po zdravilih Drug induced cholestasis and hepatitis Jntersticijski nefritisi po zdravilih Drug induced interstitial nephritis Limfadenopatije po zdravilih Drug induced lymphadenopathy Psevdoalergijske reakcije Pseudoallergic drug reactions Anafilaktoidne reakcije (npr. na rentgenska kontrastna sredstva) Anaphylactoid reactions (e. g. radiocontrast media) Intoleranca (npr. na aspirin) Intolerance (e. g. aspirin) butazon, fenotiazini, tiouracil, sulfonamidi in tolbutamid, vendar imunopatogenezo le domnevamo. Nastajanje imunskih kompleksov povzroči zlasti serumsko bolezen. Bolniki imajo vročino in izpuščaje (purpuro ali urtikarijo), artralgije in povečane bezgavke pa se pojavijo po 2-4 tednih. Cirkulirajoči imunski kompleksi se ustavijo v žilah in aktivirajo komplement, urtikarija pa naj bi nastala zaradi sproščanja histamina po IgE mehanizmu. Poleg heterolognega protiseruma povzročajo serumsko bolezen še penicilini, sulfonamidi, tiouracil, hidantoini in streptomicin. Tudi z zdravili povzročen sistemski lupus eritematozus poteka zelo verjetno po III. tipu imunskega odziva. Opisujejo ga po zdravljenju s hidralazinom, prokaina-midom, fenitoinom, izoniazidom, propiltiouracilom in klorpro-mazinom. Pri idiopatski obliki so ledvice praviloma tudi prizadete, pri obliki, ki jo izzovejo zdravila, pa je pogostejša prizadetost plevre in perikarda. V okviru pozne alergijske reakcije nedvomno nastane kontaktni dermatitis na neomicin in konzervanse parabene. Morda sodeluje celični imunski odziv tudi pri nastanku nekaterih pnevmonitisov (npr. po nitrofurantoinu, penicilinu in hidantoinu). Verjetne alergijske reakcije Verjetne alergijske reakcije so dokaj pogoste. Najpogostejša škodljiva reakcija na zdravila so najrazličnejši kožni izpuščaji. Vendar celo akutna urtikarija, ki velja za prototip reakcije po IgE mehanizmu, lahko nastane tudi zaradi aktivacije komplementa ali celo neimunsko zaradi sproščanja mediatorjev (npr. psevdoalergijska reakcija po rentgenskih kontrastnih sredstvih). Dve tretjini bolnikov z mukokutanimi sindromi z vročino (Stevens-Johnsonov sindrom, Lyellov sindrom) sta jemali zdravila, ki bi lahko bila vpletena v patogenezo bolezni (penicilin, fenitoin, fenobarbiton, sulfonamidi in drugo). Imunskih reakcij niso dokazali, pri ponovni izpostavljenosti istemu zdravilu znova pride do podobne klinične slike. Pri teh bolnikih poskusi desenzibilizacije niso dopustni. Z zdravili povzročena vročina je lahko edini simptom verjetne alergijske reakcije, lahko pa se sočasno pojavljajo kožne in druge sistemske reakcije. Običajno dobi bolnik vročino med sedmim in desetim dnevom zdravljenja, po ukinitvi zdravila vročina mine in se znova pojavi po ponovni uvedbi. Najpogosteje jo povzročajo najrazličnejši antibiotiki, kininski preparati, barbiturati, fenitoin in transfuzije krvi in krvnih produktov. Spekter z zdravili povzročenih pljučnih bolezni je širok in sega vse od astme prek pnevmonitisov in fibroz do pljučnega edema (3, 4). V krvi in tkivih so včasih navzoči eozinofilci, kar naj bi posredno govorilo za vpletenost imunskih reakcij. Obtožena zdravila so zlasti nitrofurantoin, sulfasalazin in amiodaron, pa tudi soli zlata, penicilamin, opiati. Okvare jeter in ledvic zaradi zdravil so prav tako slabo imuno-patogenetsko opredeljene in verjetno večkrat direktno toksične. Jetra okvarjajo izoniazid, eritromicin in mnoga druga zdravila. Po penicilinu v visokih odmerkih in meticilinu je opisan intersticijski nefritis z visoko koncentracijo IgE protiteles. Psevdoalergijske reakcije Med psevdoalergijske reakcije štejemo predvsem anafilaktoidno reakcijo na rentgenska kontrastna sredstva, opiate, nekatere intravenske anestetike in manjši del reakcij na lokalne anestetike, ki se kažejo kot urtikarija, angioedem ali celo anafilaktoidna reakcija. Psevdoalergijske reakcije nastanejo zaradi direktnega nespecifičnega sproščanja mediatorjev. Simptomi in znaki so podobni kot pri pravi anafilaksiji, vendar bolj odvisni od odmerka (5). Intoleranca Do intolerance na aspirin in druge nesteroidne antirevmatike pride zaradi vplivov na metabolizem arahidonske kisline. Zanimiva je tudi patogeneza izpuščaja po kaptoprilu in drugih ACE inhibitorjih, ki naj bi nastal zaradi farmakološko povzročenih motenj v razgradnji kininov, morda pa so vpleteni tudi imunski mehanizmi (6). Diagnostika in zdravljenje alergijskih reakcij na zdravila Če domnevamo, da je kako zdravilo povzročilo alergijsko reakcijo, je treba ugotoviti dejanski vzrok za reakcijo, zlasti če je bilo klinično stanje resno, in glede na to uravnavati nadaljnje zdravljenje. Anamneza Bistveni so natančni podatki o sedanji in prebolelih boleznih, o simptomih in znakih, in zlasti o prejšnjih alergijskih in drugih reakcijah na zdravila. Priporočljivo je zabeležiti natančno časovno sosledje jemanja zdravil (začetek in trajanje zdravljenja, odmerek) in opazovanih kliničnih manifestacij. Če je bolnik dobival več zdravil, je najbolj sumljivo tisto, ki največkrat povzroča alergijske reakcije. Zdravila, ki jih bolnik jemlje že dolgo, so znatno manj verjeten razlog za akutno alergijsko reakcijo kot na novo uvedena. Pomembni so tudi podatki o poprejšnji izpostavljenosti istemu ali podobnemu zdravilu in učinku ukinitve in ponovne izpostavljenosti istemu zdravilu. Atopiki alergijskim reakcijam na zdravila niso bolj podvrženi, če do anafilaksije pride, je ta večkrat težja ali celo smrtna (7). Predhodna alergijska reakcija na zdravila pomeni večjo nagnjenost k ponovnim alergijskim reakcijam celo na zdravila, ki po zgradbi niso sorodna. Kožni testi Le malo kožnih testov je standardiziranih in uveljavljenih, ker velikokrat ne poznamo tistih metabolitov zdravil, ki so dejanski razlog za senzibilizacijo. V splošni rabi so intradermalni kožni testi za potrjevanje alergije na penicilin, ki poteka po IgE mehanizmu (7). Uporabni so tudi kožni testi za ugotavljanje alergije na nekatera druga zdravila, npr. na zdravila, aplicirana v periopera-tivnem obdobju (mišični relaksansi, barbiturati, streptokinaza) (8). Iz varnostnih razlogov je treba pred intradermalnim testiranjem vedno narediti manj nevarni vbodni test. Če testne snovi niso dobro standardizirane, moramo pozitivni test potrditi s testiranjem zdravih kontrolnih oseb, da izključimo napačno pozitivne rezultate zaradi iritacije. Vedno istočasno testiramo s histaminom (pozitivna kontrola) in topilom za zdravilo (negativna kontrola). Preiskovanec ne sme jemati zdravil, ki vplivajo na kožne reakcije (antihistaminiki in simpatikomimetiki). Laboratorijski testi V diagnostiki alergij na zdravila je delno klinično uporabno le določanje specifičnih IgE (tehnika RAST ali ELISA). Določajo jih zlasti na večjo (major) determinanto penicilina, pa tudi na inzulin, kimopapain, mišične relaksanse, trimetoprim in protamin (cit. po 1). Te preiskave so praviloma manj občutljive od kožnih testov. Ker vpletenost IgE protiteles v reakcije na lokalne anestetike in rentgenska kontrastna sredstva ni dokazana, je določanje specifičnih IgE strokovno vprašljivo in klinično neupravičeno. Vsi drugi testi so ali raziskovalni - npr. degranulacija bazofilcev, sproščanje histamina in drugih mediatorjev iz bazofilcev, določanje media-torjev v krvi, ali pa premalo specifični in občutljivi - npr. navzočnost imunskih kompleksov in poraba komplementa (9). Obremenilni testi in desenzibilizacija Obremenilni testi so opravičljivi le, kadar so nujno potrebni zaradi nadaljnjega zdravljenja. Opravljamo jih v strogo nadzorovanem okolju, kjer je možna takojšnja reanimacija. Nedvomna diagnoza intolerance na aspirin ali reakcij na rentgenska kontrastna sredstva je možna le z obremenitvijo, kar pa je le redko klinično upravičeno. Obremenilni test je edini način za diagnosticiranje reakcij na lokalne anestetike. S postopno obremenitvijo je možna tudi desenzibilizacija s postopno naraščajočimi odmerki zdravila v 15-30-minutnih presledkih peroralno ali parenteralno. Polni odmerek dosežemo šele po 4—8 urah. Izdelani so protokoli za desenzi-bilizacijo na penicilin, inzulin, sulfonamide, heterologne proti-serume in aspirin (cit. po 1). Zdravljenje in preprečevanje Pri sumu na alergijo na zdravilo je osnovni ukrep takojšnja prekinitev zdravljenja. Anafilaksijo zdravimo po ustaljenih pravilih z adrenalinom, antihistaminiki, kortikosteroidi, in če je potrebno, tudi z nadomeščanjem tekočin in drugimi reanimacijskimi ukrepi vključno z intubacijo. Reakcijam na zdravila se včasih lahko izognemo z varnejšimi zdravili ali diagnostičnimi sredstvi (npr. z nizko ozmolarnimi rentgenskimi kontrastnimi sredstvi). Premedikacija z kortikosteroidi in antihistaminiki je umestna le pri psevdoalergijskih reakcijah na rentgenska kontrastna sredstva, pri pravih alergijah pa je vprašljiva. Reakcije na nekatera zdravila Najbolje proučene so reakcije na penicilin, rentgenska kontrastna sredstva, lokalne anestetike in aspirin. Zelo nevarne so lahko reakcije v perioperativnem obdobju (na mišične relaksanse, barbiturate, opioide, halotan in drugo), ki jih v začetku velikokrat spregledajo in so klinično očitne šele v stanju kardiovaskularnega kolapsa (8). V porastu je i. v. dajanje protamina kot antidota heparina in streptokinaze in zato narašča tudi število reakcij na ta zdravila, ki so lahko tudi ogrožujoče (10, 11). Penicilin in drugi betalaktamski antibiotiki Največ reakcij povzročajo betalaktamski antibiotiki, prednjači penicilin (7). Možni so vsi tipi reakcij po Coombsu in Gellu, pa tudi psevdoanafilaktične reakcije. Do sistemskih reakcij po IgE mehanizmu pride pri okoli 2% bolnikov, ki dobivajo penicilin. Večinoma se kažejo le kot pruritis, urtikarija in angioedem. Pri parente-ralnem zdravljenju je reakcij dvakrat več kot pri peroralnem. Le pri 10% od omenjenih 2% pride do resnih ogrožujočih reakcij - edema larinksa, bronhospazma ali hipotenzije. Zaradi fatalne anafi-laktične reakcije umre le 2% od teh 10% bolnikov z resnimi ogrožujočimi simptomi. Ocenjujejo, da umre en bolnik na 50.000 do 100.000 zdravljenih s penicilinom. Do velike večine smrtnih reakcij pride v prvi uri po aplikaciji zdravila. Pri bolnikih z alergijsko reakcijo na penicilin v anamnezi je možnost ponovne reakcije 4 do 6-krat večja, vendar pa do večine težjih in smrtnih reakcij pride pri bolnikih, ki so pred tem penicilin dobro prenesli. Reakcije glede na čas nastanka delimo na takojšnje, pospešene in pozne (tab. 2). Penicilin in drugi betalaktamski antibiotiki se v organizmu metabo-lizirajo predvsem tako, da se betalaktamski obroč odpre in nastane peniciloilna skupina. Večina (95%) penicilinskih molekul se v obliki peniciloilne skupine poveže s proteini in oblikuje večjo (major) determinanto, v majhnih količinah pa nastanejo drugi antigeni - manjše (minor) determinante. Pospešene reakcije zlasti pozno urtikarijo povzroča reakcija na major determinanto, anafilaksijo pa praviloma reakcija na minor determinante (12). Obe determinanti uporabljamo za kožne teste. Približno 10-20% hospitaliziranih bolnikov navaja alergijo na penicilin, vendar je pri nekaterih diagnoza nepravilna, drugi pa svoje alergijsko reagiranje izgubijo. V prvem letu po reakciji ima negativne kožne teste polovica bolnikov, po desetih letih pa je Tab. 2. Klasifikacija alergijskih reakcij na penicilin glede na čas nastanka (povzeto po 7). Tab. 2. Classification of allergic reactions to penicillin based on their time of onset (according to 7). Reakcija Začetek Reaction type Onset Takojšnja 0-1 ura Immediate 0-1 hr Pospešena 1-72 ur Accelerated 1-72 hrs Pozna >72 ur Late >72 hrs Klinični znaki Clinical signs anafilaksija anaphylaxis hipotenzija hypotension edem larinksa laryngeal oedema urtikarija/angioedem urticaria/angioedema bronhospazem wheezing urtikarija/angioedem urticaria/angioedema edem larinksa laryngeal oedema bronhospazem wheezing morbiliformni izpuščaj morbilliform rush intersticijski nefritis interstitial nephritis hemolitična anemija, nevtropenija, trombocitopenija hemolytic anemia, neutropenia, thrombocytopenia serumska bolezen serum sickness vročina fever Stevens-Johnsonov sindrom Stevens-Johnson syndrome Lyellov sindrom Lyell’s syndrome negativnih že več kot 80% bolnikov. S kožnimi testi pri bolnikih, ki navajajo alergijo na penicilin, odkrivamo dejansko ogroženost pacienta. Testiramo intradermalno s komercialnim PPL (peniciloil-polilizin) antigenom, namesto mešanice minor determinante (MMD), ki komercialno ni dostopna, pa uporabljamo le benzil-penicilin, razredčen na 10.000 U/ml, zato ostane pri 5-10% bolnikov test lažno negativen. Na sliki 1 je prikazan odstotek alergijskih reakcij po ponovni uvedbi zdravljenja s penicilinom pri bolnikih s pozitivnimi in negativnimi kožnimi testi (1). Pri 1-3% bolnikov, ki imajo negativne kožne teste, do reakcij pride, vendar so praviloma mile, največkrat v obliki urtikarije. Mešanica minor determinant komercialno ni dostopna, večinoma testiramo le z benzilpenicilinom in zato pri 5-10% bolnikov ostane kožni test lažno negativen. Pri lažno negativnih bolnikih so možne tudi težje anafilaktične reakcije, zato je treba tudi bolnike z negativnimi kožnimi testi ob ponovni uvedbi nujnega zdravljenja skrbno nadzorovati. Testiranje mora biti narejeno neposredno (v 72 urah) pred ponovnim zdravljenjem s penicilinom. Testiranje pred prvo aplikacijo penicilina je nesmiselno, poleg tega pa obstaja nevarnost senzibilizacije (12). Če zdravljenje z drugimi antibiotiki ni možno ali je manj učinkovito, je možna postopna desenzibilizacija po protokolu (tab. 3), predvsem manj nevarna peroralna, če to ni možno, pa paren-teralna (7). Bolnika je treba nadzorovati v intenzivni enoti in brez prekinitve nadaljevati z zdravljenjem. Če med desenzibilizacijo pride do lažjih reakcij (pruritus, prehodna urtikarija, rinosinusitis, piskanje brez dispneje), je treba odmerek, pri katerem je do reakcije prišlo, ponavljati, dokler ga bolnik ne prenese brez reakcije. Če pride do težjih sopojavov Sl. 1. Prevalenca pozitivnih in negativnih kožnih testov in poznejša alergijska reakcija pri ponovnih zdravljenjih s penicilinom (povzeto po 1). Fig. 1. Prevalence of positive and negative skin tests and subsequent allergic reaction in patients repeatedly treated with penicillin (according to 1). alergija na penicilin v anamnezi history of penicillin allergy da yes ne no pozitivni kožni testi 7-35 % positive skin tests 7-35 % negat. kožni testi 65-93 % neg. skin tests 65-93 % pozitivni kožni testi pribl. 2 % positive skin tests approx. 2 % alergijske reakcije pri ponovnem zdravljenju 50-70 % 1-3 % allergic reactions in repeated treatment 50-70 % 1-3 % Tab. 3. Protokol za peroralno desenzibilizacijo na penicilin (povzeto po 7). Presledki med dozami - 75 minut. Tab. 3- Protocol for penicillin desensitization using oral route (adopted from 7). Intervals between steps - 75 minutes. Št. Fenoksimetil- T, ,.v. . . .... Količina odmerka penicilin Phenoxymethylpenicillin Amount btep (U/ml) (ml) Odmerek Dose (U) Kumulativni odmerek Cumulative dosage (U) 1 1000 0,1 100 100 2 1000 0,2 200 300 3 1000 0,4 400 700 4 1000 0,8 800 1500 5 1000 1,6 1600 3100 6 1000 3,2 3200 6300 7 1000 6,4 6400 12700 8 10000 1,2 12000 24700 9 10000 2,4 24000 48700 10 10000 4,8 48000 96700 11 80000 1.0 80000 176700 12 80000 2,0 160000 336700 13 80000 4,0 320000 656700 14 80000 8,0 640000 1.296700 Po 30 minutah opazovanja prehod na benzilpenicilin i. v. Observe patient for 30 minutes, then change to benzylpenicillin i. v. 15 300000 0,25 125000 16 500000 0,50 250000 17 500000 1,00 500000 18 500000 2,25 1.125000 (hipotenzija, edem larinksa, astma), jih zdravimo in desenzibilizacijo prekinemo. Če je zdravljenje zelo nujno, z desenzibilizacijo nadaljujemo z desetkrat nižjim odmerkom, dokler stanje bolnika ni stabilno, in šele nato previdno zvišujemo odmerek (7). Bolnike, ki so alergični na penicilin, štejemo za alergične tudi na vse polsintetične peniciline, dasi je verjetnost, da bo do reakcije prišlo, manjša. Obstaja tudi možnost križne reakcije med penicilinom in cefalosporinskimi antibiotiki in karbapenemi, ki je manjša, kot so spočetka domnevali, vendar še vedno upoštevanja vredna. Če je zdravljenje nujno, je ob uvedbi potrebno skrbno opazovanje, včasih celo modificirana desenzibilizacija. Pri monobaktamih (aztreonam) je križna preobčutljivost zanemarljiva, in zdi se, da so edini, ki jih lahko varno dajemo bolnikom, alergičnim na ostale betalaktamske antibiotike (7). Rentgenska kontrastna sredstva Običajna hiperozmolarna rentgenska kontrastna sredstva povzročajo pri 5-10% preiskovancev vazomotorne reakcije (navzeo, bruhanje, občutek vročine), anafilaktoidne reakcije (urtikarijo, angioedem, bronhospazem, bradikardijo, hipotenzijo, smrt) pa pri 2-3% bolnikov. Zdi se, da je tveganje pri atopikih dvakrat večje. Pri ponovni preiskavi pride do reakcije pri 17-60% bolnikov. Do večine reakcij pride že 1-3 minute po intravaskularni aplikaciji. Dokazov za vpletenost IgE mehanizmov ni. Reakcija nastane zaradi neimunskega sproščanja histamina in drugih mediatorjev iz plazmatk in bazofilcev. Reakcijam se delno izognemo z nizko ozmolarnimi rentgenskimi kontrastnimi sredstvi. Dodatno jih preprečuje premedikacija s kortikosteroidi in antihistaminiki (13) (tab. 4). Tab. 4. Protokol zapremedikacijopri uporabi rentgenskih kontrastnih sredstev (povzeto po 13). Tab. 4. Premedicationprotocol before the administration ofradio- contrast media (adapted from 13). Zdravilo Odmerek Navodila Drug Dose Administration Diphenhydramin (Dimidril Pliva) Diphenhydramin (Dimidril Pliva) 50 mg per os 1 uro pred preiskavo per os 1 hour before Prednison Prednison 50 mg per os 3 x zapored 13,7 in 1 uro pred preiskavo per os 3 times 13.7 and 1 hour before Lokalni anestetiki Alergijske reakcije na lokalne anestetike so izjemno redke, večinoma so reakcije vazovagalne (bradikardija, bledica, znojenje) in tudi toksične, morda zaradi prevelike absorpcije ali nehotne intraven-ske aplikacije zdravil (motena govorica, ekscitacija, dezorientacija, krči). Zelo redko so znaki podobni reakcijam po IgE mehanizmu in te psevdoalergijske reakcije se klinično kažejo kot urtikarija, angioedem, bronhospazem ali celo anafilaktični šok (14). V diagnostiki si pomagamo z anamnezo in postopno obremenitvijo pod kontrolo (tab. 5). Tab. 5. Protokol za obremenitev z lokalnim anestetikom (povzeto po [1])- Presledki med odmerki - 15 minut. Tab. 5. Protocol for challenge with local anesthetic (adopted from [1]). Intervals between steps -15 minutes. Način aplikacije Route Volumen v ml Volume (ml) Razredčenje Dilution 1 vbod 1 puncture 1:1000 2 intradermalno 2 intradermal 0,02 1:1000 3 intradermalno 3 intradermal 0,02 1:100 4 intradermalno 4 intradermal 0,02 1:10 5 intradermalno 5 intradermal 0,02 nerazredčeno undiluted 6 subkutano 6 subcutaneous 0,3 nerazredčeno undiluted Aspirin Reakcije na aspirin so omejene na kožo (urtikarija in angioedem) in na dihala (rinitis, sinusitis, bronhospazem). Z aspirinom inducirani hronhospazem je pri bolnikih brez astme izredno redek. Skoraj ena tretjina odraslih astmatikov z rinitisom, sinusitisom in nosno polipozo reagira na aspirin z bronhospazmom, ki ga je včasih težko zdraviti in je lahko tudi smrten (1). Ti bolniki večinoma niso atopiki, v krvi pa je večkrat najti eozinofilijo. Reakcija na aspirin ne poteka po IgE mehanizmu. Aspirin in drugi nesteroidni antirevmatiki vplivajo na metabolizem arahidonske kisline tako, da inhibirajo ciklooksigenazo. Zmanjša se nastajanje bronhodilatatomih prostaglandinov, pod vplivom lipoksigenaze pa nastane več vazoaktivnih in bronhokonstriktomih levko-trienov. Do reakcije pride zaradi zmanjšanega praga za farmakološke učinke in dejansko lahko govorimo o intoleranci za aspirin. Obstaja križna reakcija med aspirinom in nekaterimi drugimi nesteroidnimi antirevmatiki (ibuprofen, ketoprofen, fenilbutazon, indometacin in drugi). Večina bolnikov, intolerantnih na aspirin, dobro prenaša paracetamol v zmernih odmerkih. Diagnozo postavimo le na podlagi anamneze. Če je diagnoza nejasna, lahko delamo obremenilni test. Bolnika opazujemo in spremljamo forsirani ekspiratorni volumen v 1. sekundi (FEV,); padec za 20% in več govori v prid preobčutljivosti. Desenzi-bilizacija na aspirin in druge nesteroidne antirevmatike je možna, kadar je analgetična terapija s temi zdravili potrebna. Druga zdravila so manj pogost razlog za alergijske, psevdoalergijske in intolerančne reakcije. Sulfonamidi, zlasti kombinacija sulfametoksazola s trimetoprimom, radi povzročijo predvsem koprivnico po prvih dneh zdravljenja, kasneje pa morbiliformne izpuščaje. Izjemno redke (opisanih je le nekaj primerov), vendar pomembne so reakcije na glukokortikoide (celo anafilaktične), ki jih je zlasti težko prepoznati in ocenjevati med zdravljenjem anafilaksije iz drugih razlogov (15). Bolniki, ki so že reagirali na več zdravil, pogosteje reagirajo tudi na dodatna povsem nesorodna zdravila. Pri atopikih so alergijske reakcije hujše, zelo verjetno pa niso pogostejše. Pogostnost in teža reakcij, zlasti na trimetoprim sulfametoksazol in antituberkulotike, sta večji tudi pri bolnikih, okuženih s HIV-om. Kožni izpuščaji so pogostejši pri ženskah, starost pa naj ne bi vplivala na pogostnost reakcij. Alergijskih reakcij na zdravila je precej, vendar je težko ugotoviti njihovo dejansko pogostnost, resnost in vpliv na zdravje. S skrbnim opazovanjem bolnika, ki mu je treba verjeti, do mu zdravilo škodi, dokler dogajanja ne razjasnimo, bi lahko zmanjšali število in težo teh neprijetnih sopojavov zdravljenja. Literatura 1. Weiss ME. Drug allergy. Med Clin N Am 1992; 76: 857-82. 2. Anderson JA, Adkinson NF. Allergic reactions to drugs and biologic agents. JAMA 1987; 258: 2891-9. 3. Cooper JAD, White DA, Matthay RA. Drug induced pulmonary disease. Part 2: Noncytotoxic drugs. Am Rev Respir Dis 1986; 33: 485-505. 4. Israel Biet D, Labrune S, Huchon GJ. Drug induced lung disease: 1990 review. Eur Respir J 1991; 4: 465-78. 5. Ring J. Arzneimittelunvertraglichkeit durch pseudo-allergische Reaktionen. Wien Med Wschr 1989; 139: 130-4. 6. Coleman JW. Allergic reactions to drugs: current concepts and problems. Clin Exp Allergy 1990; 20: 79-85. 7. Weiss ME, Adkinson NF. Immediate hypersensitivity reactions to penicillin and related antibiotics. Clin Allergy 1988; 18: 515-40. 8. Weiss ME, Adkinson NF, Hirshman CA. Evaluation of allergic drug reactions in the perioperative period. Anesthesiology 1989; 71: 483-6. 9. Council on Scientific Affairs. In vitro testing for allergy. JAMA 1987; 258: 1639-43. 10. Weiler JM, Gellhaus MA, Carter JG et al. A prospective study of the risk of an immediate adverse reaction to protamin sulfate during cardiopulmonary bypass surgery. J Allergy Clin Immunol 1990; 85: 713-9. 11. McGrath KG, Patterson R. Anaphylactic reactivity to streptokinase. JAMA 1984; 251: 1314-7. 12. Saxon A. Beal GN, Rohr AS, Adelman DC. Immediate hypersensitivity reactions to beta-lactam antibiotics. Ann Intern Med 1987; 107: 204-15. 13- Greenberger PA, Patterson R. The prevention of immediate generalized reactions to radiocontrast media in high risk patients. Clin Immunol 1991; 87: 867-72. 14. Assem ESK. Punnia Moorthy A. Allergy to local anaesthetics: an approach to definitive diagnosis. A review of an illustrative study. Br Dent J 1988; 164: 44-7. 15. Fulcher DA, Katelaris CH. Anaphylactoid reaction to intravenous hydrocortisone sodium succinate; a case report and literature review. Med J A ust 1991; 154: 21-4. Adalat zdravilo s širokim obzorjem na voljo v več kot sto državah sveta Srce vpliva na vse človekovo delo, razvedrilo, smeh, veselje..., skratka na vse naše življenje. Zato si srce zasluži posebno pozornost in zaščito. Zavarujmo ga. Z Adalatom. Adalat antianginik antihipertenziv V* Adalat vliva upanje srčnim bolnikom: • zmanjšuje obremenjenost srca, ščiti pred napadi angine pektoris • neposredno vpliva na koronarne arterije • zmanjša nevarnost nastanka ateroskleroze zelo učinkovit, bolniki ga tudi med dolgotrajnim zdravljenjem dobro prenašajo Y9^ Adalat kapsule: (kapsula vsebuje 10 mg nifedipina). Indikacije: angina pektoris, arterijska hipertenzija, akutna hipertenzivna kriza. Kontraindikacije: Nosečnost. O uporabi med dojenjem ni podatkov. Pri izraziti hipotenziji je potrebna previdnost. Adalat se ne sme uporabljati pri kardiovaskularnem šoku. Bayer Bayer Pharma d.o.o. Ljubljana V pričakovanju kometa (fotograf M. Sennet) Pregledni prispevek/Review article SEPTIČNI ŠOK SEPTIC SHOCK Gorazd Voga Oddelek za intenzivno interno medicino, Bolnišnica Celje, Oblakova 5, 63000 Celje Prispelo 1992-10-16, sprejeto 1993-06-18, ZDRAV VESTN 1994; 63: 87-92 Ključne besede: sepsa; šok; etiopatogeneza; diagnostika; zdravljenje Izvleček - Izhodišča. Septični šok in posledična večorganska odpoved postajata najpomembnejši vzrok smrti v intenzivnih enotah. Osnovni pogoj je navzočnost hude okužbe in vdor povzročiteljev v krvni obtok, čeprav je septični šok lahko tudi posledica mehanske ali hipoksične tkivne poškodbe. Nastane zaradi niza presnovnih in hemodinamskih sprememb, ki so deloma posledica učinkov povzročitelja, še bolj pa lastnih obrambnih mehanizmov proti okužbi. Aktivirani mediatorji septičnega odgovora povzročijo presnovne in mikrocirkulacijske spremembe ter oslabijo srčno funkcijo. Razvije se šok z nenormalno odvisnostjo med porabo in transportom kisika ter večorganska odpoved. Key words: sepsis; shock; etiopathagenesis; diagnosis; treatment Abstract - Background. Septic shock and multiorgan failure are becoming the most important cause of death in intensive care units. Basic prerequisite is presence of severe infection and invasion of microorganisms in the bloodstream, even though it could develop as a consequence of traumatic or hypoxic tissue damage. Septic shock results from a series of metabolic and circulatory) events triggeredpartially by the invading microbe but more importantly by the body’s defence against infection. Activated mediators of septic response are responsiblefor metabolic and microvascular changes and for myocardial depression. Circulatory shock with pathologic oxygen uptake/supply dependency and multiorgan failure develop. Zaključki. Bolezen moramo čimprej prepoznati in nemudoma začeti odločno zdraviti. Bolnike premestimo na intenzivni oddelek, saj moramo zdravljenje invazivno hemodinamsko nadzorovati. Pri zdravljenju najpogosteje uporabljamo nadomeščanje tekočine, umetno ventilacijo, inotropna in vazopresorna zdravila ter ustrezne antibiotike. Z zdravljenjem moramo doseči odstranitev ali omejitev žarišča okužbe, ustrezno tkivno oksigenacijo, prehrambeno in presnovno podporo in ustrezno nadomeščanje odpovedi posameznih organskih sistemov. Conclusions. Septic shock must be recognised as early as possible and proper treatment should be started immediately. Transfer to intensive care unit and invasive hemodynamic monitoring are mandatory for successful treatment. Aggressive volume replacement, mechanical ventilation, inotropic agents, vasopressors and antibiotics are commonly used. The most important therapeutic goals are eradication of septicfocus, adequate tissue oxygenation, nutritional and metabolic support and support of individual failing organs. Opredelitev Septična stanja so vse pogostejši in težje rešljiv problem sodobne medicine. Pri opredelitvah teh stanj naletimo na pojme, ki se medsebojno navzkrižno in pogosto nepravilno uporabljajo. Zato povzemam opredelitve, sprejete leta 1987 (1): - bakteriemija pomeni navzočnost potencialno patogenih bakterij v organizmu brez znakov okužbe; - endotoksemija je navzočnost merljivih količin endotoksina v krvnem obtoku; -sepsa je okužba z različnimi mikroorganizmi ali njihovimi toksini s povišano telesno temperaturo in toksičnimi reakcijami; - septikemija pomeni klinični sindrom, ki ga povzročijo Gram negativne ali Gram pozitivne bakterije z naslednjimi značilnostmi: hiper- ali hipodinamični šok, oligurija, trombocitopenija, laktatna acidoza, pljučni edem, intravaskularna koagulacija; - septični šok je stanje zloma kardiovaskularnega sistema predvsem ali samo zaradi septikemije. Je končno stanje okužbe iz enega ali več žarišč, ki prizadene vse organske sisteme. Septični šok je distributivni šok. Razvije se kot sistemski odgovor na hudo okužbo ali drugo tkivno poškodbo in pomeni hudo in neposredno življenjsko nevarnost. Zaradi zgodnjega spoznavanja ogroženih bolnikov so v zadnjih letih uvedli nov pojem - septični sindrom. Pomeni stanje s kliničnimi znaki okužbe, povišano (več kot 38°C) ali znižano (manj kot 36,5°C) rektalno telesno temperaturo, tahikardijo (več kot 90 utripov v minuti), tahipnejo (več kot 20 vdihov v minuti), z znaki nezadostnega delovanja vsaj enega organa (mentalne spremembe, hipoksemija, povečana vrednost serumskega laktata, oligurija) (2). Incidenca V ZDA ocenjujejo, da za sepso zboli približno 400.000 bolnikov na leto, septični šok se razvije pri okoli 200.000 bolnikih na leto, 100.000 bolnikov pa zaradi tega umre (3). Povečano incidenco septičnega šoka pogojujejo z naslednjimi dejavniki: osnovna bolezen, pogosta uporaba invazivnih diagnostičnih in terapevtskih metod, povečana uporaba citostatičnih in imunosupresivnih zdravil, starost bolnikov, daljši čas hospitalizacije, večje število okužb z rezistentnimi mikroorganizmi in epidemiološki faktorji (2, 4). Septični šok je tako postal najpogostejši vzrok smrti na intenzivnih oddelkih v ZDA (5). Etiologija Hude okužbe v bolnišnicah najpogosteje prizadenejo bolnike, hospitalizirane na intenzivnih oddelkih. Mnogo jih je okuženih že ob sprejemu, preostali pa so že nekaj ur po sprejemu izpostavljeni nozokomialnim klicam. Okužbo pogosto prenašajo oddelčni delavci neposredno s svojimi rokami, bolniki pa se lahko okužijo tudi posredno z okuženo hrano, zdravili in medicinsko opremo (6). Septikemijo običajno povzročijo po Gramu negativne bakterije iz sečil, posebej pri bolnikih z vstavljenimi stalnimi urinskimi katetri. Okužbe respiratornega trakta so pogosto pridobljene v bolnišnici in pomembno povečajo zbolevnost in umrljivost (7). Vsaka rana, tudi zaradi vstavitve venskega katetra, pomeni pomembno nevarnost za okužbo. Posebno vlogo predstavlja prevelika in nepravilna uporaba antibiotikov, saj spremenijo normalno bakterijsko rast in omogočajo prerast neobčutljivih sevov (8). menta in tvorbo anafilatoksinov. Posledica je spodbujanje, degra-nulacija in agregacija granulocitov, nastajanje toksičnih kisikovih radikalov in povečana prepustnost membran endotelnih celic (12, 15). Sepsa povzroči tudi spremembe v strjevanju krvi zaradi interakcije citokinov z endotelnimi celicami in neposredne aktivacije kontaktnega sistema za strjevanje krvi z bakterijskimi produkti (12,16). Poveča se tudi kapilarna prepustnost, zmanjša žilni tonus, pride do zlepljanja in degranulacije nevtrofilcev (12). V patogenezo septičnega šoka je torej vpletenih mnogo dejavnikov (sl. 1). Njihova medsebojna povezanost in vpliv posameznih dejavnikov na razvoj bolezni še nista povsem razjasnjena. Patogeneza Septični šok je posledica niza metabolnih in hemodinamskih dogodkov, ki jih sprožijo bakterije ali človekov lastni obrambni sistem. Septični šok lahko povzročijo vse vrste mikroorganizmov, najpogosteje Gram negativne bakterije, lahko pa nastane tudi kot posledica mehanske ali hipoksične tkivne poškodbe. Šok se razvije pri 25 do 50% bolnikov z Gram negativno bakteriemijo (9). Eden najpomembnejših dejavnikov v patogenezi septičnega šoka je endotoksin, lipopolisaharid, ki ga tvori zunanja ovojnica po Gramu negativnih bakterij. Endotoksin lahko sam povzroči za septični šok značilne motnje krvnega obtoka in simptome septi-kemije. Veže se na vse celice, aktivira pa le nekatere tako, da destabilizira membrano, poveča njeno prepustnost in se veže na nekatere znotrajcelične organe. Neposredno ali posredno poškoduje endotelne celice, ki tvorijo vazoaktivne snovi (prostaciklin PGI2), interlevkin in faktor, ki pospešuje kolonizacijo granulocitov in monocitov (10). Gram negativne bakterije tvorijo poleg endotoksina tudi več encimov in toksinov, ki ravno tako vplivajo na nastanek septičnega šoka. Septični šok se razvije tudi pri okužbah s po Gramu pozitivnimi bakterijami. Toksično delujejo nekatere celične sestavine teh bakterij in eksotoksini (5). Endotoksin in ostali bakterijski toksini spodbujajo obrambne celice, ki tvorijo več mediatorjev, ti pa vplivajo na vnetno metabolični odgovor. Uspešna obramba pri bakterijskih okužbah je odvisna od zadostnega števila funkcijsko normalnih granulocitov. Na mikoorga-nizme delujejo s kemotakso, adherenco, fagocitozo in sprožanjem znotrajceličnih procesov. Aktivirani granulociti izločajo citokine, lizosomske encime in reaktivne kisikove presnovke, ki toksično delujejo na celice, spremenijo tkivno prekrvitev in povzročajo razgradnjo strukturnih tkivnih elementov (10). Vsi ti mehanizmi pripomorejo k uničenju povzročitelja okužbe, delujejo pa tudi škodljivo na okuženi organizem. Osrednja celica pri nastanku tkivne in organske poškodbe je makrofag. Makrofagi odstranjujejo ter uničujejo bakterije, poškodovane tkivne celice, neoplastične celice in velike molekule (kompleks antigen-protitelo) in limfocitom omogočajo sintezo ustreznih protiteles. Aktivirani granulociti in makrofagi izločajo citokine, majhne, hormonom podobne beljakovine s pomembnimi biološkimi vplivi, ki sodijo med najpomembnejše mediatorje tkivne in organske poškodbe (11). Po bakteriemiji ali endotoksemiji se v krvi najprej pojavi kahektin ali faktor tumorske nekroze (TNF), nato interlevkin 1 (IL-1), nazadnje interlevkin 6 (IL-6) (12). Vbrizganje TNF povzroči pri miših in podganah enake učinke kot endotoksin in spodbudi sproščanje IL-1, ki pospešuje sintezo ostalih citokinov (10,13). IL-1 je nespecifični mediator akutnega vnetnega odgovora, nastaja v krvnih monocitih in makrofagih in podpira razraščanje B in T limfocitov in tako nastajanje protiteles in limfokinov. Za delovanje IL-1 so potrebni prostaglandini saj ibuprofen, ki je inhibitor ciklooksigenaze, zavira učinke IL-1 (14). Interlevkin 2 (IL-2), ki ga tvorijo T limfociti, povzroči za septični šok značilne hemodi-namske spremembe in je najverjetneje eden od pomembnih endogenih mediatorjev pri nastanku septičnega šoka (5). Bolniki s sepso imajo tudi povišano raven interlevkina 6 (IL-6). Ni tako toksičen kot ostali citokini in najverjetneje posredno odraža tvorbo TNF. Bakterije in njihovi toksini aktivirajo tudi sistem komple- KONTAKTNEGA SISTEMA CONTACT SYSTEM ACTIVATION SOK — SHOCK KOMPLEMENTA COMPLEMENT ACTIVATION NEVTROFILCEV NEUTROPHILES ACTIVATION POŠKODBA ENDOTELNIH CELIC DAMAGE OF ENDOTHELIAL CELLS I MOF ENDOTHELIUM ACTIVATION DIK DIC Sl. 1. Patogeneza septičnega šoka. MOP- večorganska odpoved; DIK- diseminirana intravaskular-na koagulacija. Fig. 1. Pathogenesis of septic shock. MOF- multiorgan failure; DIC - disseminated intravascular coagulation. Ena izmed osnovnih posledic delovanja posrednikov septičnega odgovora je sprememba celične presnove. Zaradi povečanih celičnih potreb po kisiku se sprožijo anaerobni viri nastajanja adenozintrifosfata: glikoliza, kreatinkinazna in adenilatciklazna reakcija. V celicah kopičita adenozin in laktat. V mikrovasku-larnem področju pride do splošne vazodilatacije, ki še poveča neujemanje kapilarnega pretoka in tkivnih potreb po kisiku. Končna posledica je popolna izguba mikrovaskularnega nadzora in vedno večje pomanjkanje kisika v celicah. Kopičijo se prosti kisikovi radikali, nadzora nad oksidativno fosforilacijo ni več, mitohondriji nabreknejo in pride do celične smrti (17). Sepsa močno spremeni tudi celotno presnovo. Obdobju »oseke«, v katerem ni večjih sprememb v presnovi, sledi po dveh do treh dneh obdobje »plime« ali hipermetabolno obdobje. V tem obdobju je povečana glukoneogeneza, pojavi se inzulinska rezistenca in hiperglikemija. Poveča se lipoliza, zmanjša pa lipogeneza in celotna sinteza proteinov. Aminske kisline vstopajo v glukoneo-genezo, dušikova bilanca postane negativna (18). Zaradi opisanih sprememb v celični presnovi in mikrocirkulaciji postane poraba kisika (V02) nenormalno odvisna od transporta kisika (D02) (sl. 2). Ob povečanem D02 se zaradi spremenjene celične presnove, preusmeritve krvnega pretoka iz presnovno aktivnih tkiv in motene difuzije kisika iz kapilar vzporedno povečuje tudi V02. Tudi visoke in celo zelo visoke vrednosti D02 ne zadoščajo za tkivne in celične potrebe, kar potrjuje tudi večinoma navzoča laktatna acidoza (19). Presnovne spremembe in motena mikrocirkulacija prizadenejo delovanje vseh organov in organskih sistemov, v začetku pa najpomembneje vplivajo na delovanje kardiovaskularnega sistema. Vazodilataciji se pridruži tudi oslabljena srčna funkcija. Že v prvih 46 urah septičnega šoka pride najverjetneje zaradi različnih mediatorjev do dilatacije in zmanjšanega iztisnega deleža obeh Sl. 2. Nenormalna odvisnost med transportom in porabo kisika pri septičnem šoku. Fig. 2. Pathologic oxygen uptake and supply dependency in septic shock. prekatov, spremeni se razmerje med diastolnim tlakom in volumnom, utripni volumen ostane normalen. Krčljivost srčne mišice je zmanjšana (3, 5, 20, 21). Nezadostna koronarna prekrvitev je pomembna le pri starejših bolnikih s kliničnimi znaki koronarne bolezni (22-24). Pomemben vpliv na popuščanje predvsem desnega prekata ima tudi povečan pljučni žilni upor (21). Pomen popuščanja srca pri septičnem šoku ni povsem razjasnjen. V nekaterih raziskavah so ugotovili, da je bilo pri umrlih v primerjavi s preživelimi popuščanje srca močneje izraženo, v drugih pa takšnih razlik niso našli (25, 26). Parkerjeva in sodelavci so v svoji raziskavi celo ugotovili, da so imeli preživeli bolniki s septičnim šokom močneje znižan iztisni delež levega prekata kot umrli (27). Zelo zgodaj v poteku septičnega šoka lahko pride tudi do akutne pljučne poškodbe, ki se kaže kot akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS). Povzročijo ga mediatorji septičnega odgovora. Poškodba alveolokapilarne membrane in moteno prehajanje plinov pomembno prispeva k nezadostni tkivni oksigenaciji (28). Zaradi nezadostnega in neenakomerno razporejenega področnega krvnega pretoka in zaradi delovanja mediatorjev septičnega odgovora lahko pride do odpovedi ledvic, jeter, možganov, črevesa in drugih organov. Posebej velja omeniti pomen nezadostnega pretoka v splanhničnem področju. Zaradi ishemične poškodbe črevesne sluznice pride do olajšanega prehajanja črevesnih bakterij in njihovih toksinov ter do pospeševanja nastajanja in aktivacije mediatorjev. Zaradi zmanjšane fagocitoze pri oslabljeni jetrni funkciji se endotoksin in mediatorji vnetnega odgovora še hitreje širijo po celem telesu (29). Klinična slika Septični šok se kaže z različnimi in v začetku pogosto neznačilnimi simptomi in znaki. Tradicionalna razdelitev šoka na »hladni« in »topli« šok je za klinično delo neuporabna. Klinična slika je odvisna od obdobja, v katerem šok spoznamo, od simptomov in znakov žarišča okužbe, sistemskega odgovora organizma na okužbo ter stopnje odpovedi posameznih organov ali organskih sistemov. Ne glede na klinično različne pojavne oblike moramo septični šok spoznati in pričeti zdraviti čimprej, saj zaradi visoke umrljivosti predstavlja urgentno stanje. Zavedati se moramo, da je ogrožen praktično vsak okuženi bolnik, še posebej, če se okužbi pridruži kakršnakoli oblika imunske nezadostnosti. V začetnem obdobju razvoja septičnega šoka si lahko pomagamo s simptomi in znaki septičnega sindroma (2). Merila za njegovo opredelitev so razmeroma neznačilna in v novejši literaturi je septični sindrom doživel tudi neugodne kritike (30). Vseeno menim, da lahko s skrbnim kliničnim spremljanjem bolnika in upoštevanjem meril septičnega sindroma odkrijemo bolnike, pri katerih je verjetnost in nevarnost za razvoj manifestnega septičnega šoka še posebej velika (2). V najbolj zgodnjem, predšokovnem obdobju sepse so poleg simptomov in znakov žarišča okužbe vsekakor v ospredju spremembe v delovanju kardiovaskularnega sistema. Izraženi so znaki hiperdinamičnega krvnega obtoka s toplo kožo, tahikardijo in znižanim ali normalnim arterijskim tlakom, vratne vene so običajno normalno polnjene ali prazne. Bolniki dihajo pospešeno, lahko so zmedeni in/ali vznemirjeni. Rektalna telesna temperatura je lahko normalna, povišana ali znižana. Pogosto se na novo pojavi hiperdinamični srčni šum. Minutni volumen srca je normalen ali povečan, sistemski žilni upor zmanjšan. Že v zelo zgodnjem obdobju lahko postane bolnik zaradi ledvične odpovedi oligu-ričen ali anuričen. Izvidi laboratorijskih preiskav niso niti občutljivo niti značilno merilo v zgodnjem obdobju septičnega šoka. Lahko ugotovimo levkocitozo ali levkopenijo, blago proteinurijo in hiperglikemijo. Vrednosti hepatograma so lahko zmerno nenormalne, testi strjevanja krvi so običajno normalni. Laktatna acidoza je navzoča le izjemoma. Vrednosti plinske analize arterijske krvi pokažejo po navadi blago ali zmerno respiratorno alkalozo s hipoksemijo ali brez nje (30). V zgodnjem obdobju že nastalega septičnega šoka so bolniki po navadi zmedeni, koža je lahko topla ali hladna. Arterijski krvni tlak je znižan, bolniki so tahikardni. Hemodinamsko ugotovimo značilno hiperdinamično obdobje šoka z močno znižanim sistemskim žilnim uporom in povečanim minutnim volumnom srca. Izvidi laboratorijskih preiskav niso značilni, v plinski analizi arterijske krvi pa je zaradi povišanih vrednosti serumskega laktata izražena mešana respiratorna alkaloza in metabolna acidoza. Lahko se pojavijo bolj ali manj izraženi simptomi ali znaki odpovedi posameznih organov (ARDS, akutna odpoved ledvic, disemini-rana intravaskularna koagulacija, akutna jetrna odpoved, odpoved osrednjega živčevja, odpoved prebavnega trakta itd.). V poznem obdobju septičnega šoka so bolniki običajno nezavestni, koža je hladna in cianotična. Arterijski krvni tlak je znižan, minutni volumen srca je normalen ali zmanjšan, sistemski žilni upor je normalen ali povečan. Ostali simptomi in znaki so odvisni od stopnje prizadetosti ali odpovedi posameznih organov. Prepoznavanje in zdravljenje Glede na to, da že vsak sum na septični šok pomeni urgentno stanje, morajo diagnostični in terapevtski ukrepi potekati vzporedno in usklajeno. Vsaka zakasnitev je za bolnika lahko usodna. Pri pravočasno odkritem in zdravljenem septičnem šoku je umrljivost 40-60%, pri prepozno odkritem pa 90-95% (31). Bolnik sodi na primemo opremljen in kadrovsko utrezno zaseden intenzivni oddelek, kjer moramo nemudoma začeti z ustreznim in zadostnim nadomeščanjem tekočin in drugim podpornim zdravljenjem, vključno z umetno ventilacijo. S tremi raziskavami so v ZDA ugotovili pomembno zmanjšanje umrljivosti (od 92-80% na 45-6l%), potem ko so bolnike s septičnim šokom pričeli zdraviti stalno zaposleni specialisti intenzivne medicine (31). Istočasno z osnovnim podpornim zdravljenjem moramo poskusiti poiskati žarišče okužbe. Potrebni so natančni avto- in hetero-anamnestični podatki, popoln klinični pregled in odvzem vseh, za diagnozo pomembnih vzorcev kužnin. Vsekakor moramo nemudoma odvzeti sputum, urin, kri in bris morebitnih ran za potrditev navzočnosti povzročiteljev okužbe. Če sumimo na okužbo osrednjega živčevja, odvzamemo in pregledamo tudi cerebrospinalno tekočino. Vir okužbe je lahko tudi katerikoli tujek, ki je pri bolniku začasno ali trajno vstavljen (intravenski kateter, urinski kateter, umetna srčna zaklopka, spodbujevalec srčnega ritma itd.). Odvzeti moramo kri za določitev hemograma, elektrolitov, hepatograma, proteinograma, koagulograma, sečnine in kreatinina, plinske analize arterijske krvi, laktata ter krvne skupine. V osnovno in takojšnjo diagnostično obdelavo bolnika sodi tudi rentgenogram prsnih organov. Bolnikovo stanje moramo čimprej začeti ustrezno nadzorovati. Poleg običajnega nadzora življenjskih funkcij (frekvenca pulza, frekvenca dihanja, kožna in rektalna temperatura, neinvazivno izmerjeni arterijski krvni tlak in centralni venski tlak) moramo bolnike s septičnim šokom na intenzivnem oddelku popolno hemodinamsko nadzirati. Neinvazivno merjenje arterijskega krvnega tlaka in klinične ocene pljučnih tlakov ter zadostnosti minutnega volumna srca so pri šokiranih bolnikih popolnoma nezanesljivi. Bolniku moramo zato vstaviti arterijski kateter za invazivno, neposredno merjenje arterijskega krvnega tlaka in termodilucijski Swan-Ganzov kateter v pljučno arterijo (31-33). Ti posegi nam omogočajo zanesljivo merjenje arterijskega krvnega tlaka, centralnega venskega tlaka, pljučnih tlakov, zagozditvenega pljučnega tlaka in minutnega volumna srca. Omogočajo nam tudi pogoste, za bolnika neboleče odvzeme arterijske in mešane venske krvi za določitev plinske analize. Iz dobljenih rezultatov lahko razmeroma preprosto izračunamo indeks utripnega dela levega in desnega prekata, sistemski in pljučni žilni upor, D02, V02 in ekstrakcijo kisika. Zaporedno in načrtno spremljanje teh kazalcev ter vrednosti laktata v serumu nam omogoča diferencialno diagnozo posameznih vrst šoka in ugotavljanje zadostnosti tkivne oksigenacije, ki je najpomembnejše vodilo za odmerjanje posameznih vrst zdravil (34, 35). Z enostavnim dobutaminskim testom lahko potrdimo tudi za septični šok značilno, nenormalno odvisnost med D02 in VO, ter tako odkrijemo nezadostno tkivno oksigenacijo. Po polurni infuziji dobutamina v odmerku 5 mikro-gramov/kg/minuto so pri bolnikih z laktatno acidozo ugotovili vzporedno povečanje D02 in V02. Pri bolnikih brez laktatne acidoze se je po infuziji dobutamina povečal samo D02, VO, pa je ostala nespremenjena (36). Za ugotavljanje zadostnosti oksigenacije v splanhničnem področju v zadnjem času eksperimentalno uporabljajo merjenje sluzničnega pH v želodcu s posebnim želodčnim tonometrom (35, 37). Po osnovni hemodinamski stabilizaciji bolnikovega stanja lahko opravimo druge, bolj zapletene preiskave. Pri sumu na abdominalno poreklo okužbe napravimo najprej ultrazvočno preiskavo trebuha. Računalniška tomografija nam pogosto odkrije žarišče okužbe v trebuhu, prsnem košu ali v glavi. Pri okultni sepsi lahko žarišča odkrijemo tudi s pomočjo kopičenja radioizotopsko označenih granulocitov (38). Zavedati se moramo, da lahko septični šok povzročijo tudi neobičajne okužbe, kot so sinusitis, predvsem pri intubiranih bolnikih, ali akalkulozni holecistitis (39). Pri nekaterih bolnikih z nejasnim septičnim žariščem je potrebna tudi eksplorativna laparotomija. Zdravljenje septičnega šoka, ki mora potekati vzporedno z zgoraj navedenimi preiskavami, lahko razdelimo na štiri področja: zdravljenje osnovne okužbe, vzdrževanje zadostne tkivne oksigenacije, prehrambena in metabolna podpora in podpora ali nadomeščanje delovanja posameznih organov (39). Z zdravljenjem osnovne okužbe moramo začeti takoj, ko posumimo na septično stanje. Antibiotike moramo v začetku izbrati izkustveno, saj običajno ne moremo čakati natančnih izvidov bakterioloških preiskav. Večina avtorjev kot začetno antibiotično zdravljenje svetuje kombinacijo penicilinskega (npr. piperacilin) ali cefalosporinskega antibiotika tretje generacije s protipsevdo-monskim delovanjem (npr. ceftazidim) z aminoglikozidnim antibiotikom (npr. gentamicin). Pri sumu na okužbo z anaerobnimi klicami, posebej pri abdominalni okužbi, dodamo k zgoraj omenjeni kombinaciji še metronidazol ali klindamicin, pri sumu na okužbo s stafilokoki pa še vankomicin. Antibiotike apliciramo praviloma intravensko. Uporaba kombinacij posameznih antibiotikov nam omogoča širši spekter protimikrobnega delovanja, sinergistično delovanje, boljši učinek pri mešanih okužbah in manj toksičnih stranskih učinkov. Vrsto antibiotika in njegove odmerke moramo kasneje seveda prilagoditi glede na izvide bakterioloških preiskav, glede na morebitne spremembe delovanja posameznih organskih sistemov (npr. akutna ledvična odpoved) in glede na morebitne stranske učinke posameznih antibiotikov (32, 40, 41). Uporaba kortikosteroidov kot nespecifičnih protivnetnih zdravil pri septičnem šoku ni umestna (39). V patogenezo septičnega šoka so vpleteni številni imunski in vnetni procesi. Zato je povsem razumljivo, da so mnogi raziskovalci poskušali na takšen ali drugačen način spremeniti imunski in vnetni odgovor organizma na okužbo. Odkrili so mono- in poliklonalna protitelesa proti endotoksinu, protitelesa proti faktorju tumorske nekroze, antagoniste interlevkina 1, monoklonalna protitelesa proti proteinom kontaktnega sistema, inhibitorje proteaz, lovilce prostih radikalov, antioksidante itd. (42). Večino omenjenih snovi preizkušajo na raziskovalni ravni, nekatere pa so uporabili tudi v kliničnih raziskavah (43-45). Glede na rezultate dosedanjih raziskav je imunoterapija septičnega šoka za sedaj še v poskusnem obdobju (46). Neskladje med DO, in VO, je pri septičnem šoku eden izmed najpomembnejših dejavnikov, ki opredeljujejo razvoj večorgan-ske odpovedi in prognozo. V zgodnjem, predšokovnem obdobju imajo praktično vsi bolniki zaradi vazodilatacije in izgube tekočine skozi bolj prepustne kapilarne membrane zmanjšan intrava-skularni volumen. Zato potrebujejo hitro in zadostno nadomeščanje tekočin, saj tako zelo preprosto in učinkovito izboljšamo D02 in tkivno oksigenacijo. Izbira tekočine (kolodi ali kristaloidi) je manj pomembna, pomembno je, da hitro nadomestimo zadostno količino tekočine (47). Pri anemičnih bolnikih je koristna transfuzija koncentriranih eritrocitov do vrednosti hemoglobina od 120 do 140 g/1 (31). Osnovno merilo za količino potrebne tekočine so hemodinamski kazalniki. Tekočino nadomeščamo do vrednosti pljučnega zagozditvenega tlaka 12 do 18 mm Hg. Ob teh vrednostih pljučnega zagozditvenega tlaka po navadi dosežemo najvišji minutni volumen srca. Zaradi sprememb v popustljivosti levega prekata moramo seveda pogosto izmeriti minutni volumen srca in za vsakega bolnika posebej ugotoviti optimalen pljučni zagozditveni tlak (9, 31). V zgodnjem obdobju šoka je odziv na tekočinsko nadomeščanje običajno zelo ugoden, vendar le pri redkih bolnikih z njim dosežemo normalizacijo arterijskega krvnega tlaka in tkivne oksigenacije. Zato večina bolnikov potrebuje dodatno zdravljenje z vazoaktivnimi zdravili. Kot začetno inotrop-no sredstvo priporočajo uporabo dobutamina, s katerim lahko v začetku zdravljenja napravimo tudi zgoraj opisani dobutaminski test. Če potrebuje bolnik zaradi hipotenzije še dodatno vazo-presorno zdravilo, uporabimo dopamin ali noradrenalin (48). Ugodne hemodinamske učinke so opazili tudi pri zdravljenju z adrenalinom (49). Izbira zdravila ni toliko pomembna, pomembno je, da dosežemo zadovoljiv učinek zdravljenja. Z vazoaktivnimi zdravili moramo povečati D02 nad kritični prag, ki opredeljuje medsebojno odvisnost med VO, in DO,. Pri bolnikih brez sepse so ugotovili, da je takšna kritična vrednost DO, 330 ml/min/m2 ali 8,2 ml/min/kg. Pod to vrednostjo so ugotovili odvisnost med VO, in D02 ter povišane vrednosti laktata (50). Shoemaker in sodelavci so v pooperativnem obdobju pri kirurških bolnikih brez sepse ugotovili boljše preživetje pri tistih, ki so imeli povišane vrednosti srčnega indeksa in D02. Zato so kot cilj zdravljenja pri takšnih bolnikih svetovali normalen arterijski krvni tlak, za 500 ml povečan volumen krvi ob pljučnem zagozditvenem tlaku manj kot 20 mm Hg, povečan srčni indeks na 4,5 1/min/m2, DOz več kot 600 ml/ min/m2 in V02 več kot 170 ml/min/m2 (51). Vrednotenje zadostnosti DO, pri septičnih bolnikih pa je zapleteno in razmeroma 1 nezanesljivo. Pri 29 bolnikih s septičnim šokom so Edwards in sodelavci opisali zmanjšano umrljivost, potem ko so z visokimi odmerki dopamina, dobutamina in noradrenalina dosegli normalizacijo arterijskega krvnega tlaka, povečanje srčnega indeksa in visoke vrednosti D02 (843±27 ml/min/m2) ter V02 (169±6 ml/min/ m2). Pri zdravljenju so praviloma uporabili dobutamin v odmerkih od 22 do 200 (ig/kg/min pri bolnikih, ki so po ustreznem tekočinskem nadomeščanju imeli srčni indeks manjši kot 3,5 1/ min/m2, noradrenalin pa v odmerkih od 0,02 do 10 (J.g/kg/min pri hipotenzivnih bolnikih, ki so imeli indeks sistemskega žilnega upora manjši kot 1000 dyne.sec/cm5. m2 (52). Odmerjanje vazo-aktivnih zdravil pri zdravljenju septičnega šoka je torej odvisno od več kazalnikov. Vsekakor so kazalniki ugodnega učinka zdravljenja normalizacija arterijskega krvnega tlaka, normalna urna diure-za, povišane vrednosti srčnega indeksa, DO, in VO,. Ekstrakcija kisika je po navadi zmanjšana in vsaj v začetku zdravljenja ni mogoče pričakovati večjih sprememb. Zasičenost kisika v mešani venski krvi je zaradi zmanjšane ekstrakcije normalna ali povišana. Pri neprekinjenem nadzoru tega kazalnika moramo biti pozorni predvsem na morebitno nenadno znižanje, ki odraža znižanje D02 iz kateregakoli razloga. Eden izmed pomembnih kazalnikov šoka je vrednost laktata. Čeprav so ugotovili pomembno povezanost vrednosti serumskega laktata pri odvisnosti VO, in DO„ moramo pri vrednotenju pomena laktata upoštevati, da izmerjena vrednost vedno odraža ravnotežje med nastajanjem in presnovo laktata (36). Zato moramo vrednost laktata določati dovolj pogosto. Ne glede na te omejitve znižanje vrednosti laktata vsekakor pomeni ugoden vpliv zdravljenja. Sepsa povzroči povečano dihalno delo in tudi neposredno oslabi krčljivost in vzdržljivost prepone (53). Zato moramo bolnike s septičnim šokom pogosto umetno ventilirati, še posebej, če ugotovimo znake pridruženega ARDS. Z umetno ventilacijo zmanjšamo dihalno delo in pretok krvi v dihalne mišice ter tako izboljšamo področni krvni pretok v ostalih organih. Z boljšo oksigenacijo povečamo D02. Za začetek umetne ventilacije se je bolje odločiti nekoliko prezgodaj kot prepozno, vsekakor pa pri vrednostih kisika v arterijski krvi manj kot 6,6 kPa ali respiratorni acidozi z vrednostmi ogljikovega dioksida v arterijski krvi več kot 6,6 kPa. Bolnike običajno začnemo kontrolirano umetno ventilirati z dihalnim volumnom od 12 do 15 ml/kg in frekvenco vdihov od 8 do 12 v minuti. Inspiratorno koncentracijo kisika naravnamo tako, da dosežemo zasičenost kisika v arterijski krvi vsaj 90%. Pozitivni tlak ob koncu izdiha uporabimo tedaj, ko tudi z visokimi inspiratornimi koncentracijami ne dosežemo zadostne oksigenacije (54). Umetna ventilacija ima lahko neugodne učinke na minutni volumen srca in na DO,. Po vsaki spremembi nastavitve ventilatornih kazalnikov na respiratorju moramo preveriti učinek na hemodinamske kazalnike, DO, in VO,. Pri nadzoru takšnega bolnika nam koristi nepretrgano nadziranje saturacije mešane venske krvi s kisikom. Pozorni moramo biti tudi na morebitne druge zaplete, ki lahko nastanejo zaradi umetne ventilacije. Ustrezno hranjenje je za preživetje bolnikov zelo pomembno. Bolnike z normalnim prebavnim traktom hranimo enteralno. Tako zmanjšamo holestazo, verjetnost krvavitev in ohranjamo boljše imunsko stanje črevesne sluznice. Bolnike z odpovedjo prebavnega trakta hranimo parenteralno. Dnevno naj dobijo 20 do 30 kcal/kg. Aminske kisline dajemo v odmerku 1,5 do 2 g/dan, preostale kalorije pa v enakem razmerju dajemo v obliki glukoze in maščob (17, 39). Najbolj uspešno preprečevanje odpovedi posameznih organov in razvoja večorganske odpovedi je čimprejšnja vzpostavitev zadostne tkivne oksigenacije in odstranitev žarišča okužbe. Bolnike z že izraženo odpovedjo posameznih organov moramo zdraviti na specifičen način. Pri dihalni stiski moramo čimprej začeti z umetno ventilacijo, pri akutni odpovedi ledvic pa z eno izmed oblik izventelesnega nadomeščanja ledvične funkcije. Pri hemodinam-sko stabilnih bolnikih običajno uporabimo intermitentno hemo-dializo, pri nestabilnih pa kontinuirano hemofiltracijo. Hemo-filtracija ima tudi ugodne hemodinamske učinke, ki jih povezujejo z odstranjevanjem mediatorjev septičnega odgovora (55, 56). Krvavitve iz prebavnega trakta preprečujemo z vzdrževanjem vrednosti pH želodčnega soka okoli 4, predvsem s sukralfatom, po potrebi lahko dodamo zaviralce receptorjev H,. Morebitno dise-minirano intravaskularno koagulacijo zdravimo po splošnih načelih zdravljenja te bolezni (39). Literatura 1. McA Ledingham I, Messmer K, Thijs LG. Report on the European conference on septic shock of the European Society of Intensive Care Medicine and the European Shock Society. Intensive Care Med 1987; 14: 181-4. 2. Bone RC, Fisher CJ, Clemmer TP et al. The sepsis syndrome: a valid clinical entity. Crit Care Med 1989; 17: 389-93. 3. Parillo JE, Parker MM, Natanson C et al. Septic shock in humans. Advances in the understanding of pathogenesis, cardiovascular dysfunction, and therapy. Ann Intern Med 1990; 113: 227-42. 4. Van Deventer SJH, Stark A, Cate JW. Endotoxins and Gram-negative septicemia. In: Vincent JL ed. Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Berlin, Heidelberg: Springer, 1990: 69-75. 5. Natanson C, Hoffman WD. Human and canine septic shock: Studies of cardiovascular abnormality, mediators, and therapies. In: Vincent JL ed. Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Berlin: Springer, 1990; 76-86. 6. Emmerson AM. The epidemiology of infections in intensive care units. Intensive Care Med 1990; 16: Suppl 3: S197-200. 7. Geddes DM. Infection v. coloniation. Intensive Care Med 1990; 16: Suppl 3: S201-5. 8. Hamilton-Miller JMT. The emergence of antibiotic resistance: myths and facts in clinical practice. Intensive Care Med 1990; 16: Suppl 3: S206-11. 9. Herkes RG, Bihari DJ. Management of shock. In: Tinker J. Zapol M eds. Care of the critically ill patient. London: Springer, 259-84. 10. Jacobs RF, Tabor DR. Immune cellular interactions during sepsis and septic injury. Crit Care Clin 1989; 5: 9-26. 11. Christou NV. Role of neutrophils and macrophages in multiple organ failure. In: Vincent JL ed. Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Berlin, Heidelberg: Springer, 1989: 15-23. 12. Hack CE, Thijs LG. The orchestra of mediators in the pathogenesis of septic shock. In: Vincent JL ed. Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Berlin, Heidelberg: Springer, 1991: 232-46. 13. Damas P, Franchimont P, Lamy M. TNF and septic shock. In: VincentJL ed. Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Berlin, Heidelberg: Springer. 1989: 11-4. 14. Okusawa S, Gelfand JA, Ikejima T et al. Interleukin 1 induces a shock-like state in rabbits: Synergism with tumor necrosis factor and the. effect of cyclooxygenase inhibition. J Clin Invest 1988; 81: 1162-72. 15. Lundberg C, Marcheau F. Hugli TE. C5a-induced hemodynamic and hematologic changes in the rabbit. Am J Pathol 1987; 128: 471-83. 16. Van Hinsberg VWM, Kooistra T. van den Berg EA, Princen HMG, Fiers W, Emeis JJ. Tumor necrosis factor increases the production of plasminogen activator inhibitor in human endothelial cells in vitro and rats in vivo. Blood 1988; 72:1467-73. 17. Gutierrez G, Lund N, Bryan-Brown CW. Cellular oxygen utilisation during multiple organ failure. Crit Care Clin 1989; 5: 271-87. 18. Cerra FB. Metabolic manifestations of multiple system organ failure. Crit Care Clin 1989; 5: 119-31. 19. Dantzker D. Oxygen delivery and utilization in sepsis. Crit Care Clin 1989: 5: 81-98. 20. Cunnion RE, Parillo JE. Myocardial dysfunction in sepsis. Crit Care Clin 1989: 5: 99-118. 21. Silverman HJ. Myocardial dysfunction in sepsis. In: Vincent JL ed. Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Berlin: Springer, 1990: 87-99. 22. Cunnion RE. Schaer GL, Parker MM, Natanson C, Parillo JE. The coronary circulation in human septic shock. Circulation 1986; 73: 637-44. 23. Dhainaut JF. Huyghebaert MF, Monsallier JF et al. Coronary hemodynamics and myocardial metabolism of lactate, free fatty acids, glucose and ketones in human septic shock. Circulation 1987; 75: 533-41. 24. Raper RF, Sibbald WJ. The effects of coronary' artery disease on cardiac function in nonhypotensive sepsis. Chest 1988; 94: 507-11. 25. Artucio H, Digenio A, Pereyra M. Left ventricular function during sepsis. Crit Care Med 1989; 17: 323-7. 26. Groeneveld ABJ. Bronsveld W. Thijs LG. Hemodynamic determinants of mortality in human septic shock. Surgery 1986: 99: 140-52. 27. Parker MM, Shelhamer JH, Bacharach SL et al. Profound but reversible myocardial depression in patients with septic shock. Ann Intern Med 1984; 100: 483-90. 28. Bersten A. Sibbald WJ. Acute lung injury in septic shock. Crit Care Clin 1989: 5; 49-79. 29. Hawker F. Liver dysfunction in critical illnes. Anaesth Intens Care 1991; 19: 165-81. 30. Sibbald WJ, Marshall J, Cristou N et al. »Sepsis« - Clarity of existing terminology... or more confusion? Crit Care Med 1992; 19: 996-8. 31. Iverson RL. Septic shock: a clinical perspective. Crit Care Clin 1988; 4: 215-28. 32. Brown KA, Sheagren JN. Recognition and emergent treatment of septic shock/ multiple organ system failure syndrome. IM 1990; 11: 3-11. 33. Groeneveld ABJ, Thijs LG. Pulmonary artery' catheterisation in septic shock. Clin Int Care 1990: 1: 111-5. 34. Edwards JD. Oxygen transport in cardiogenic and septic shock. Crit Care Med 1991; 19: 658-63’ 35. Haglund U, Fiddian-Green RG. Assessment of adequate tissue oxygenation in shock and critical illnes: oxygen transport in sepsis. Intensive Care Med 1989; 15: 457-7. 36. VincentJL, Roman A. De Backer D. Kahn RJ. Oxygen Uptake/supply dependency. Am Rev Respir Dis 1990; 142: 2-7. 37. Fiddian-Green RG. The role of the gut in shock and resuscitation. Clin Int Care 1992; 3: Suppl 1: 5-10. 38. Kao CH. Wang SQ, Wang SJ. Tc-99m HMPAO labelled WBCs in the detection of occult sepsis in the intensive care unit. Intensive Care Med 1992; 18: 15-9. 39. Macho JR, Luce JM. Approach to the management of multiple systems organ failure. Crit Care Clin 1989; 5: 379-92. 40. Bush LM, Levison ME. Antibiotic selection and pharmacokinetics in the critically ill. Crit Care Clin 1988; 4: 299-324. 41. Smith CC. Treatment of sepsis in an intensive care unit. Intensive Care Med 1990; 16: Suppl 3: S234-47. 42. Dhainaut JF, Hamy I, Schremmer B. Manipulation of the immunoinflamatory cascade in sepsis: facts and perspectives. In: Vincent JL ed. Update in Intensive Care and Emergency Medicine. Berlin: Springer, 1990: 100-8. 43. Greenberg RN, Wilson, Kunz KM et al. Observation using antiendotoxin antibody (E5) as adjuvant therapy in humans with suspected, serious, Gram-negative sepsis. Crit Care Med 1992; 20: 730-5. 44. Greenman RL, Schein RMH, Martin MA et al. A controlled trial of E5 murine monoclonal IgM antibody to endotoxin in the treatment of Gram-negative sepsis. JAMA 1991; 226: 1097-102. 45. Ziegler EJ, Fisher CJ, Sprung CL et al. Treatment of Gram-negative bacteremia and septic shock with HA-1A human monoclonal antibody against endotoxin. N Engl J Med 1991; 324: 429-36. 46. Cunnion RE. Clinical trials of immunotherapy for sepsis. Crit Care Med 1992; 6: 721-3. 47. Fisher MM. The crystalloid versus colloid controversy. Clin Int Care 1990; 1: 52- 6. 48. Dhainaut JF, Edwards JD, Grootendorst AF et al. Practical aspects of oxygen transport. Intensive Care Med 1990; 16: Suppl 2: S179-80. 49. Mackenzie SJ, Kapadia F, Nimmo GR, Armstrong IR, Grant IS. Adrenaline treatment of septic shock: effects on haemodynamics and oxygen transport. Intensive Care Med 1991; 17: 36-9- 50. Shibutani K, Komatsu T, Kubal K, Canchala V, Kumar V, Bizzari DV. Critical level of oxygen delivery in anesthetized man. Crit Care Med 1983; 11: 640-3. 51. Shoemaker WC, Bland RD, Appel PL. Therapy of critically ill postoperative patients based on outcome prediction and prospective clinical trials. Surg Clin North Am 1985; 65: 811-33. 52. Edwards JD, Ceri G, Brown S, Nightingale P, Slater RM, Faragher EB. Use of survivors cardiorespiratory values in septic shock. Crit Care Med 1989; 11: 1098-103. 53- Aubier M. Respiratory muscle dysfunction in cardiogenic and septic shock. Clin Int Care 1991; 2: 10-6. 54. Lee RM, Balk RA. Bone RC. Ventilatory support in the management of septic patients. Crit Care Clin 1989; 5: 157-75. 55. Stein B, Pfenninger E, Gruenert A, Schmitz JE, Hudde M. Influence of continuous haemofiltration on haemodynamics and central blood volume in experimental endotoxic shock. Intensive Care Med 1990; 16: 494-9. 56. Groeneveld ABJ. Septic shock and multiple organ failure: treatment with haemofiltration? Intensive Care Med 1990; 16: 489-90. Pregledni prispevek/Review article PRETOČNA CITOMETRIJA V ONKOLOGIJI- FLOW CYTOMETRY IN ONCOLOGY Marija Us-Krašovec, Matej Bračko, Tanja Čufer, Janez Lamovec, Ana Pogačnik Onkološki inštitut, Zaloška 2, 61000 Ljubljana Prispelo 1993-02-26, sprejeto 1993-06-24, ZDRAV VESTN 1994; 63: 93-6 Ključne besede: pretočna citometrija; maligni tumorji; DNK ploidija; proliferativna aktivnost; prognostični pomen Izvleček - Izhodišča. Pretočna citometrija je novejša metoda, s katero kvantitativno analiziramo vrsto fizikalnih in kemičnih lastnosti posamezne celice. Hitra in natančna analiza 2-8 celičnih lastnosti hkrati omogoča poglobljene študije bioloških in patoloških procesov v celici. Med sestavinami celic, ki jih s pretočno citometrijo analiziramo, je za klinično onkologijo zlasti pomembna analiza vrednosti DNK CDNK ploidija) in celičnega ciklusa (proliferativna aktivnost). Zaključki. Dosedanje raziskave so pri vrsti tumorjev ugotovile povezavo med konvencionalnimi kliničnopatološkimi prognostičnimi dejavniki in ploidijo DNK terproliferativno aktivnostjo. Morda bomo z novo metodo dobili objektivne prognostične parametre za zdravljenje rakave bolezni. Uvod Mikroskopska preiskava patološkega procesa je med diagnostičnimi metodami v medicini najbolj zanesljiva. Od začetka 19. stoletja temelji na analizi in interpretaciji sprememb na celicah in strukturi tkiv. Diagnostični kriteriji so opisni - subjektivni, kar lahko omejuje primerjalne kliničnopatološke študije ter zanesljivost ocene prognostičnih dejavnikov in analizo subtilnih sprememb pri temeljnih patobioloških raziskavah. Mikroskopska preiskava, podprta s citokemičnimi, imunocitokemičnimi in drugimi dopolnilnimi metodami, je dosegla svoj maksimum. Možnost za nadaljnji razvoj bazičnih in klinično aplikativnih raziskav so raziskovalci videli v metodah, ki bi omogočile kvantitativno diskriminacijo bioloških komponent celice in objektivno analizo morfoloških abnormnosti celic. Potreba po objektivni metodi in napredek številnih ved - bioloških, tehničnih, fizikalnih, kemičnih, matematičnih, računalniških itd. - so botrovali razvoju dveh novih kvantitativnih metod: pretočne citometrije (flow cytometry) in analize posnetkov celic (cell image analysis). Pretočni citometer S pretočnim citometrom (PCM) analiziramo hitro in natančno vrsto fizikalnih in kemičnih lastnosti celic. Za preiskavo pripravimo s posebnim postopkom suspenzijo posameznih celic. Cevko, v kateri je suspenzija celic, obdaja v posebni komori laminami tok izotonične raztopine. S hidrodinamičnim fokusiranjem dosežemo, Key words: flow cytometry; malignant neoplasms; DNA ploidy; proliferative activity; prognostic significance Abstract - Background. Flow cytometry is a recently developed method for quantitative analyses of several chemical andphysical properties of individual cell. Rapid and accurate simultaneous analysis of 2-8properties makes biologic andpathobiologic studies more extensive and objective. Conclusions. In clinical oncology DNA ploidy and proliferative activity of a tumor are among the most important cell properties which can be analysed by flow cytometry. There is a growing evidence that this method might provide an objective prognostic information for treatment of solid tumors. da se celice v nizu, druga za drugo, pretakajo mimo meritvene točke - vira svetlobe. Zato je naprava dobila ime pretočni citometer. PCM je sestavljen iz izvora svetlobe, optičnega dela s komoro, iz elektronskega dela in računalnika. Vir svetlobe je laserski žarek (argon, kripton, helij-kadmij, helij-neon) ali obločnica, večinoma živosrebma, redkeje ksenonska. Ob prehodu skozi snop žarkov odda celica svetlobni signal. Foto detektorji zberejo in transformirajo svetlobne signale v proporcionalne električne signale. Rezultati meritev so obdelani grafično in matematično. Grafično so prikazani večinoma kot eno- ali dvoparametmi frekvenčni histogrami. PCM lahko analizira več lastnosti celic hkrati s hitrostjo do 10.000 celic na sekundo. Nekatere celične parametre, npr. velikost in obliko celic, preiskujemo brez dodatka reagentov, druge, prav tako neobarvane, na osnovi lastne fluorescence celic. Če je lastna fluorescenca preiskovanih parametrov prešibka ali če je celični detajl nima, uporabimo fluorokrom. Iz spektra fluorokromov so v rabi predvsem FITC (fluorescein-iso-thyocianate), Pl (propidium iodide), AO (acridine orange), EB (ethidium bromide), SR (sulforhodamide), DAPI (4, 6-diamidino-2-phenylindole). Pri vsakem fluorokromu uporabljamo ustrezne filtre (1, 2). Lastnosti celic, ki jih s PCM analiziramo, delijo na strukturne in funkcijske (1). Strukturni parametri so velikost in oblika celic, granuliranost in prisotnost nekaterih pigmentov v citoplazmi, proteini, deoksiribonukleinska kislina (DNK), ribonukleinska kislina (RNK) in membranski antigeni. Od funkcijskih parametrov pa lahko preiskujemo površinsko napetost in propustnost celične Delo je finansiralo Ministrstvo za znanost in tehnologijo, UPR 16/B PCM - pretočni citometer; DNK - deoksiribonukleinska kislina; RNK - ribonukleinska kislina; NK - nukleinska kislina; S - faza sinteze membrane, površinske hormonske receptorje, encimsko aktivnost, redoks sistem, intracelulami pH, Ca ione itd. Hkratna analiza 2-8 celičnih lastnosti omogoča študij različnih bioloških in pato-bioloških procesov v celici. Zadnjih 5-10 let uporabljamo PCM pri kliničnih raziskavah predvsem na področju imunologije, hematoloških bolezni in neopla-stičnih procesov. Za klinično onkologijo je zlasti pomembna analiza vrednosti DNK in celičnega ciklusa. DNK in celični ciklus Sodobne analize DNK, kakor tudi razvoj samega PCM, so omogočile predhodne bazične raziskave nukleinskih kislin (NK). Zlasti pomembne so bile ugotovitve o fluorescenci in kvantitaciji NK z UV absorpcijo ter ugotovitve o količini DNK in celičnem ciklusu normalne humane celice. Somatska celica ima 23 parnih kromosomov, v katerih je vgrajen genetski program, ki ga celica potrebuje za rast, delitev in opravljanje specifičnih funkcij. Količina DNK v jedru normalne celice je približno proporcionalna diploidnemu, modalnemu številu kromosomov v somatski celici. To količino imenujemo normalna DNK, tudi diploidna ali evploidna, in jo označujemo z 2N. Količina DNK je v normalni, mirujoči celici konstantna. Med delitvijo celice, pri kateri ločimo štiri faze, se količina DNK spreminja. V fazi presinteze (Gl) ima celica normalno 2N vrednost DNK, v naslednji fazi sinteze (S) pa prične s sintezo DNK. Ob koncu te faze ima celica dvojno vrednost DNK - 4N. V fazi, ki sledi (G2), je količina DNK še vedno dvojna, celica se pripravlja na delitev. V končni fazi mitoze (M) se celica deli, količina DNK se razdeli enakomerno na dve celici. Tako imata celici potomki zopet vsaka 2N, normalno vrednost DNK (sl. 1). Sl. 1. Celični ciklus. M - mitoza; Gl, S, G2 - preostale faze ciklusa; Go — populacija mirujočih celic. Fig. 1. Cell cycle. M - mitosis; Gl, S, G2 - different cell cycle phases; Go - resting population. Ključna lastnost neoplastičnega tkiva so strukturne in numerične kromosomske aberacije, ki uneredijo genetski program. Celica se obnaša abnormalno ali propade. Kromosomske aberacije, predvsem numerične, zaznamo kot spremenjeno količino DNK. Praviloma vsebuje maligna celica več DNK kot normalna, redkeje ima normalno ali manjšo količino DNK od 2N. Vrednosti DNK, večje ali manjše od 2N, imenujemo abnormalne, nediploidne ali anev-ploidne, hiper- ali hipodiploidne vrednosti. V malignem tumorju imajo vse celice enako vrednost DNK ali pa je tumor grajen iz celičnih populacij z različno vrednostjo DNK. Govorimo o poli-ploidiji ali mozaičnem vzorcu tumorja. Majhnih aberacij, ki so vezane na 1-2 kromosoma, in strukturnih sprememb na kromo- somih s sodobnimi PCM ne moremo ugotoviti. Verjetno najdemo prav zaradi tega pri nekaterih malignih tumorjih diploidno vrednost DNK (sl. 2, 3). S PCM analizirano vrednost DNK označimo z DNK indeksom (Dl), ki izraža stopnjo odklona od normalne vrednosti 2N. Proliferativno aktivnost tumorja opredeljuje odstotek celic, ki so v S fazi, ali proliferativni indeks (Pl), ki predstavlja odstotek celic v S, G2 in M fazi celičnega ciklusa. J760 JI 26 _4480 J5&40 J200 _2560 J 920 1280 J40 2 L L e 132 64 136 1128 1168 1192 1224 DNK Sl. 2 .Histogram vzorca aspiracijske biopsije raka dojke z diploidno tumorsko populacijo. vrh 1 - celice v G' fazi; vrh 2- celice v G'fazi. Fig. 2. FNAB of breast cancer. Diploid population: peak 1 - Gy peak 2- G2 D N K SI. 3- Histogram vzorca aspiracijske biopsije raka dojke z mozaično tumorsko populacijo: diploidne celice (vrh 1) in dve anevploidni tumorski populaciji (vrha 2, 4). Vrh 3 predstavlja G2fazo diploid-nih celic in vrh 5 G'fazo anevploidne populacije. Fig. 3- FNAB of breast cancer with mosaic DNA pattern; one diploid population (peak 1 - Gv peak 3 - Gf and two aneuploidpopulations (peak 2 and 4 - Gv peak 5 - Gf. DNK in proliferativna aktivnost tumorja kot prognostična dejavnika Večina malignih tumorjev ima abnormalno, anevploidno količino DNK, redki so tumorji, ki imajo normalno DNK ali DNK blizu normalne vrednosti, hipodiploidni tumorji pa so izjema. Iz praktičnih razlogov delimo maligne tumorje na diploidne in anevploidne. Med anevploidnimi tumorji je posebna skupina tumorjev z dvojno količino normalne DNK - 4N, tetraploidni tumorji. Z retrospektivnimi in prospektivnimi študijami so skušali ugotoviti soodvisnost med konvencionalnimi kliničnopatološkimi progno- stičnimi dejavniki in biološkimi karakteristikami tumorja, kot sta DNK ploidija in proliferativna aktivnost, in njihov neodvisni vpliv na prognozo bolezni. Dosedanje raziskave so ugotovile tri kategorije tumorjev glede na prognostični pomen ploidije in prolifera-tivne aktivnosti: tumorje s statistično značilno soodvisnostjo, tumorje brez sleherne soodvisnosti in tumorje, kjer se ta soodvisnost nakazuje. Med tumorje z jasno soodvisnostjo sodijo tumorji sečnega mehurja in ovarijski tumorji. Raziskave karcinomov sečnega mehurja s PCM kažejo, da sta DNK vzorec in proliferativna aktivnost pomembna prognostična dejavnika. Za oba ugotavljajo, da sta povezana s histološko stopnjo malignosti in kliničnim stadijem bolezni. Papilarni tumorji sečnega mehurja I. stopnje malignosti so večinoma diploidni. Papilarni tumorji III. stopnje malignosti, in situ karcinomi in invazivni nepapilarni karcinomi pa imajo praviloma anevploidno vrednost DNK. Med papilarnimi tumorji II. stopnje malignosti je približno polovica anevploidnih. Diploidni tumorji so biološko manj agresivni, se ponavljajo, vendar le redko progre-diirajo in metastazirajo, medtem ko je agresivni razvoj pri anevploidnih tumorjih pravilo. Tumorji s tetraploidno vrednostjo DNK so vmesno maligni, pogosto recidivirajo, njihov invazivni potencial pa je zmeren. PCM obeta predvsem pri tumorjih II. stopnje malignosti, ki imajo nepredvidljiv potek bolezni, možnost za ustreznejši izbor terapije. Delež tumorskih celic, ki se delijo, je pri dobro diferenciranih karcinomih enak kot pri normalnem epiteliju sečnega mehurja. Z zmanjševanjem stopnje diferenciacije tumorja delež celic v fazi S proporcionalno narašča. Zato menijo, da sta anevploidija, predvsem pa proliferativna sposobnost tumorja dobra parametra za subklasifikacijo, prognozo bolezni in izbor terapije. PCM je pomemben tudi pri opredeljevanju učinka zdravljenja in kontroli bolnikov po zdravljenju, ker je metoda bolj občutljiva od konvencionalne citopatološke preiskave (3—6). Priovarijskih epitelijskih neoplazmahstz DNK ploidija in prolifera-tivni indeks pomembna prognostična dejavnika, vendar po mnenju nekaterih raziskovalcev samo pri I.—III. stadiju bolezni po FIGO klasifikaciji (7-10). V zgodnjem stadiju bolezni je 20-40% tumorjev anevploidnih, v napredovalem pa 80% in več. Pri anevploidnih tumorjih je pogost mozaični vzorec. Bolnice z diploidnim vzorcem DNK imajo boljše preživetje. V primerjavi z njimi je verjetnost preživetja pri bolnicah z enostavno anevploidijo dvakrat, pri bolnicah z mozaičnim vzorcem pa šestkrat manjša, ne glede na stadij bolezni (7, 11-14). Delež celic v fazi S je pomemben in neodvisen prognostični dejavnik pri diploidnih in nekoliko manj zanesljiv pri anevploidnih tumorjih. Zlasti pomemben je v zgodnjem stadiju bolezni pri diploidnih tumorjih, pri napredovalih tumorjih pa je ta povezava manj jasna (11). DNK ploidija, tip ploidije in odstotek celic v fazi S dajejo pomembno informacijo o agresivnosti ovarijskih tumorjev, ki jo je treba upoštevati pri oceni prognoze bolezni in načrtovanju zdravljenja (11, 13). Malo je raziskav o DNK vrednosti benignih in mejno malignih epitelijskih ovarijskih neoplazem. Po nekaterih študijah so ti tumorji izključno diploidni, drugi raziskovalci pa so ugotovili med mejno malignimi tumorji 73% anevploidnih, med benignimi tumorji pa 19% (7, 8, 10, 15). V skupini tumorjev, kjer se prognostični pomen PCM lastnosti tumorjev nakazuje, sta rak dojke in rak debelega črevesa. Rak dojke je pogosta, kompleksna in heterogena bolezen. S klasičnimi, kliničnimi in patomorfološkimi prognostičnimi parametri ni mogoče vedno zanesljivo opredeliti agresivnosti tumorja, zato je razumljivo, da so v številnih, predvsem retrospektivnih PCM analizah skušali najti objektivne in s tem zanesljivejše prognostične parametre. Delež tumorjev z anevploidno vrednostjo DNK je pri invazivnem duktalnem karcinomu dojke zelo različen, med 48-92% (15-17). V večini raziskav niso ugotovili soodvisnosti med biološkimi karakteristikami tumorja in kliničnimi prognostičnimi parametri (16, 18). Hormonsko odvisni, prognostično ugodnejši tumorji imajo večinoma diploidne ali blizu diploidne vrednosti DNK in nizek odstotek celic v fazi S. Večina študij ni pokazala povezave ploidije in odstotka celic v fazi S z velikostjo tumorja, pač pa statistično značilno povezavo s histološko stopnjo malignosti. Tumorji s patomorfološko visoko stopnjo malignosti so večinoma anevploidni z visokim odstotkom celic v fazi S (16, 18-22). Soodvisnost med najpomembnejšim klasičnim napovednim dejavnikom, prizadetostjo pazdušnih bezgavk in biološkimi karakteristikami tumorjev v večini študij niso našli. Le v posameznih študijah, ki pa so bile opravljene na velikem številu primerov, so ugotovili večji delež anevploidije pri bolnikih s pozitivnimi bezgavkami (16, 18, 23, 24). Ali lahko DNK ploidija in proliferativna aktivnost tumorja napovesta ponovitev bolezni in preživetje pri bolnicah z operabilnim rakom dojke, še ni jasno. Po nekaterih študijah imajo anevploidni tumorji in tumorji z visokim odstotkom celic v fazi S slabšo prognozo kot diploidni tumorji. Večinoma imajo bolnice z DNK anevploidnim tumorjem in velikim odstotkom celic v fazi S krajši interval brez bolezni in krajše preživetje. Vendar vse študije niso potrdile, da sta ti dve biološki značilnosti tumorja statistično značilna neodvisna napovedna dejavnika (11, 25). Zanesljivi prognostični dejavniki, ki bi pomagali izločiti bolnice s slabšo prognozo, so zlasti pomembni pri bolnicah brez metastaz v pazdušnih bezgavkah. Nekateri raziskovalci ugotavljajo, da sta tako ploidija kot odstotek celic v fazi S samostojna, neodvisna prognostična dejavnika prav pri teh bolnicah (26, 27). Anevploidija je pri raku debelega črevesa pogosta, najdemo jo v 60-80%. Tumorji v napredovalem stadiju Dukes C so večinoma anevploidni (28, 29). Začetne raziskave so kazale na jasno povezavo med DNK ploidijo in prognozo bolezni. Pri bolnikih z operabilnim tumorjem debelega črevesa je bila bolezen manj agresivna ne glede na stadij bolezni, če je bil tumor diploiden (30-32). Nekatere kasnejše raziskave so te izsledke potrdile, v drugih pa je bila ta povezava šibka, omejena samo na bolnike s stadijem bolezni Dukes C ali pa je niso ugotovili (33-36). O pomenu faze S pri raku debelega črevesa imamo prav tako neskladne podatke. Po nekaterih študijah naj bi bila faza S pomembnejši in neodvisen prognostični parameter kot ploidija DNK (34, 37). Rak debelega črevesa je grajen iz populacij celic, ki imajo različne morfološke, imunološke, genetske in tudi različne vrednosti DNK. Ta heterogena celična populacija je morda vzrok za neskladnost izsledkov PCM študij, ki so bile opravljene samo na enem vzorcu (38-40). Zanimivo je, da so anevploidne vrednosti DNK našli tudi pri adenomih, polipih in ulcerativnem kolitisu. Domnevajo, da preiskave PCM utegnejo pomagati pri odkrivanju premalignih stanj pri bolnikih z ulcerativnim kolitisom in adenomi (41^)3) ■ Tumorji ščitnice sodijo v skupino tumorjev, pri katerih soodvisnosti med ploidijo, proliferativno aktivnostjo in drugimi prognostičnimi kriteriji niso našli. Znano je, da s konvencionalnimi morfološkimi kriteriji malignosti ne moremo zanesljivo ločiti dobro diferenciranega folikularnega karcinoma in karcinoma Hurthlovih celic od njune benigne inačice - adenoma. Pri razreševanju te dileme nam žal ne pomaga določevanje DNK vzorca, ker, kot kažejo raziskave, slednji ne more opredeliti biološkega potenciala teh neoplazem. Z retrospektivnimi analizami arhiviranega materiala so ugotovili, da ima 20-50% folikulamih adenomov in adenomov Hurthlovih celic anevploidni vzorec DNK. Da gre kljub temu za benigne neo-plazme, potrjuje 2-18-letno klinično opazovanje teh bolnikov, pri katerih niso ugotovili recidivov bolezni ali metastaz (44-46). Pri dobro diferenciranih karcinomih ščitnice je DNK vzorec bolj pogosto diploiden. Anaplastični karcinomi so praviloma anevploidni, kažejo velike razlike v vrednosti DNK v anevploidnem območju in imajo pogosto mozaični vzorec DNK. Anevploidne vrednosti imajo tudi fokusi diferencirane komponente v anapla-stičnem karcinomu. Zato anevploidne vrednosti dobro diferenci- ranega karcinoma ščitnice morda napovedujejo njegovo potencialno transformacijo v anaplastično obliko (47-49). O prognostični vrednosti DNK vzorca karcinomov ščitnice se mnenja raziskovalcev razhajajo. Nekateri menijo, da ni nikakršne povezave med ploidijo in preživetjem, po drugih se pri bolnikih z diploidnim, dobro diferenciranim karcinomom redko pojavijo oddaljene metastaze in imajo dobro prognozo. Nekoliko boljšo prognozo naj bi imeli tudi anaplastični karcinomi z manjšo anevploidijo (50, 51). PCM je prav gotovo vnesla novo razsežnost v proučevanje neoplastičnih procesov. Dokončne ocene o uporabnosti ploidije DNK in proliferativne aktivnosti tumorja kot prognostičnih parametrov solidnih tumorjev še nimamo. Divergentni rezultati analiz tumorjev iste vrste s PCM, različni pomen anevploidije DNK so mogoče posledice razlik v tehnologiji in metodologiji opravljenih preiskav, morda pa lastnost posameznega tumorja. Nadaljnje, predvsem prospektivne in kooperativne študije bodo pokazale, ali smo z novo metodo dobili objektivne prognostične parametre za zdravljenje rakave bolezni. Literatura 1. Shapiro HM. Multistation multiparameter flow cytometry: a critical review and rationale. Cytometry 1983; 8: 227-43. 2. Coon JS, Landay LA, Weinstein RS. Biology of disease. Advances in flow cytometry for diagnostic pathology. Lab Invest 1987; 57: 453-79- 3. Tribukait B, Gustafson H, Esposti PL. The significance of ploidy and proliferation in the clinical and biological evaluation of bladder tumors: a study of 100 untreated cases. Br J Urol 1982; 54: 130-5. 4. Tribukait B. Flow cytometry in assessing the clinical aggressiveness of genitourinary neoplasms. World J Urol 1987; 5: 108-22. 5. deVere White RW, Deitch AD, West B, Fitzpatrick JM. The predictive value of flow cytometric information in the clinical management of stage 0 (Ta) bladder cancer. J Urol 1988; 139: 279-82. 6. Koss LG, Wersto RP, Simmons DA, Deitch D, Herz F, Freed SZ. Predictive value of DNA measurements in bladder washings: Comparison of flow cytometry, image cytophotometry, and cytology in patients with a past history of urothelial tumors. Cancer 1989; 64: 916-24. 7. Friedlander ML, Hedley DW, Swanson C, Russell P for the Gynecologic Oncology Group of the Clinical Oncology Society of Australia. Prediction of long-term survival by flow cytometric analysis of cellular DNA content in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 1988; 6: 282-90. 8. Christov K, Vassilev N. Flow cytometric analysis of DNA and cell proliferation in ovarian tumors. Cancer 1987; 60: 121-5. 9. Rodenburg CJ, Cornelisse CJ, Heintz PAM, Hermans J, Fleuren GJ. Tumor ploidy as a major prognostic factor in advanced ovarian cancer. Cancer 1987; 59: 317-23. 10. Lage JM, Weinberg DS, Huettner PC, Mark SD. Flow cytometric analysis of nuclear DNA content in ovarian tumors. Cancer 1992; 69: 2668-75. 11. Kallioniemi O-P, Punnonen R, Mattila J, Lehtinen M, Koivula T. Prognostic significance of DNA index, multiploidy, and S-phase fraction in ovarian cancer. Cancer 1988; 61: 334-9- 12. Bamebei VM, Miller DS, Bauer KD, Murad TM. Flow cytometric evaluation of epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 1990; 162: 1584-90. 13. Brescia RJ, Barakat RA, Beller U et al. The prognostic significance of nuclear DNA content in malignant epithelial tumors of the ovary. Cancer 1990; 65: 141-7. 14. Hamaguchi K, Nishimura H, Miyoshi T et al. Flow cytometric analysis of cellular DNA content in ovarian cancer. Gynec Oncol 1990; 37: 219-23. 15. Padberg B-C, Arps H, Franke U et al. DNA cytophotometry and prognosis in ovarian tumors of borderline malignancy. Cancer 1992; 69: 2510-4. 16. Dressier LG, Seamer LC, Owens MA, Clark GM, McGuire WL. DNA flow cytometry and prognostic factors in 1331 frozen breast cancer specimens. Cancer 1988; 6l: 420-7. 17. Olszewski W, Darzynkiewicz Z, Rosen P, Schwartz MK, Melamed MR. Flow cytometry of breast carcinoma: I. relation of DNA ploidy level to histology and estrogen receptor. Cancer 1981; 48: 980-4. 18. Feichter GE, Mueller A, Kaufmann M et al. Correlation of DNA flow cytometric results and other prognostic factors in primary breast cancer. Int J Cancer 1988; 41: 823-8. 19. Horsfall DJ, Tilley WD, Orell SR, Marshall VR, McK Cant EL. Relationship between ploidy and steroid hormone receptors in primary invasive breast cancer. Br J Cancer 1986; 53: 23-8. 20. Meckenstock G, Bojar H, Hort W. Differentiated DNA analysis in relation to steroid receptor status, grading, and staging in human breast cancer. Anticancer Res 1987; 7: 749-54. 21. Stal O, Wingren S, CarstensenJ et al. Prognostic value of DNA ploidy and S-phase fraction in relation to estrogen receptor content and clinicopathological variables in primary breast cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1989; 25: 301-9. 22. O’Reilly SM, Camplejohn RS, Barnes DM et al. DNA index, S-phase fraction, histological grade and prognosis in breast cancer. Br J Cancer 1990; 6l: 671-4. 23. Hedley DW, Rugg CA, Ng ABP. Influence of cellular DNA content on disease-free survival of stage II breast cancer patients. Cancer Res 1984; 44: 5398-408. 24. Rosen von A, Rutqvist LE, CarstensenJ, Fallenius A, Skoog L, Auer G. Prognostic value of nuclear DNA content in breast cancer in relation to tumor size, nodal status, and estrogen receptor content. Breast Cancer Res Treat 1989; 13: 23-32. 25. Eskelinen MJ, Pajarinen P, Collan Y et al. Relationship between DNA ploidy and survival in patients with primary breast cancer. Br J Surg 1989; 76: 830-4. 26. Clark GM, Dressier LG, Owens MA, Pounds G, Oldtaker T, McGuire WL. Prediction of relapse or survival in patients with node-negative breast cancer by DNA flow cytometry. N Engl J Med 1989; 320: 627-33- 27. Lewis WE. Prognostic significance of flow cytometric DNA analysis in nodenegative breast cancer patients. Cancer 1990; 65: 2315-20. 28. Meling GI, Rognum TO, Clausen OPF. Association between DNA ploidy pattern and cellular atypia in colorectal carcinomas: a new clinical application of DNA flow cytometric study? Cancer 1991; 67: 1642-9. 29. Giaretti W, Danova N, Geido E et al. Flow cytometric DNA index in the prognosis of colorectal cancer. Cancer 1991; 67: 1921-7. 30. Wolley RC, Schreiber K, Koss LG, Karas M, Sherman A. DNA distribution in human colon carcinomas and its relationship to clinical behaviour. J Natl Cancer Inst 1982; 69: 15-22. 31. Armitage NC, Robins RA, Evans DF, Turner DR, Baldwin RW, Hardcastle JD. The influence of tumour cell DNA abnormalities on survival in colorectal cancer. Br J Surg 1985; 72: 828-30. 32. Jass JR, Mukawa K, Goh HS, Love SB, Capellaro D. Clinical importance of DNA content in rectal cancer measured by flow cytometry. J Clin Pathol 1989; 42: 254-9. 33- Rognum TO, Thorud E, Lund E. Survival of large bowel carcinoma patients with different DNA ploidy. Br J Cancer 1987; 56: 633-6. 34. Schutte B, Reynolds MJ, Wiggers T et al. Retrospective analysis of the prognostic significance of DNA content and proliferative activity in large bowel carcinoma. Cancer Res 1987; 47: 5494-6. 35. Fisher ER, Siderits RH, Sass R, Fisher B. Value of assessment of ploidy in rectal cancers. Arch Pathol Lab Med 1989; 113: 525-8. 36. Hood DL, Petras RE, Edinger M et al. Deoxyribonucleic acid ploidy and cell cycle analysis of colorectal carcinoma by flow cytometry: a prospective study of 137 cases using fresh whole cell suspenzion. Am J Clin Pathol 1990; 93: 615-20. 37. Witzig TE, Loprinzi GL, Gonchoroff NJ et al. DNA ploidy and cell kinetic measurements as predictors of recurrence and survival in stages B2 and C colorectal adenocarcinoma. Cancer 1991; 68: 879-88. 38. Hiddemann W, Bassewitz von DB, Kleinemeier H-J et al. DNA stemline heterogeneity in colorectal cancer. Cancer 1986; 58: 258-63. 39. Quirke P, Dyson JED, Dixon MF, Bird CC, Joslin CAF. Heterogeneity of colorectal adenocarcinomas evaluated by flow cytometry and histopathology. Br J Cancer 1985; 51: 99-106. 40. Wersto RP, Liblit RL, Deitch D, Koss LG. Variability in DNA measurements in multiple tumor samples of human colonic carcinoma. Cancer 1991; 67: 106-15. 41. Hammarberg C, Slezak P, Tribukait B. Early detection of malignancy in ulcerative colitis: a flow-cytometric DNA study. Cancer 1984; 53: 291-5. 42. Goh HS, Jass JR. DNA content and the adenoma-carcinoma sequence in the colorectum. J Clin Pathol 1986; 39: 387-92. 43. Perin-Cottier M, Joufre C, Sabido O et al. Flow cytometric analysis of DNA content in colorectal polyps resected at endoscopy. Anal Quant Cytol Histol 1991; 13:132-8. 44. Joensuu H, Klemi P, Eerola E. DNA aneuploidy in follicular adenomas of the thyroid gland. Am J Pathol 1986; 124: 373-6. 45. RyanJJ, Hay ID, Grant CS, Rainwater LM, Farrow GM, GoellnerJR. Flow cytometric DNA measurements in benign and malignant Hurthle cell tumors of the thyroid. World J Surg 1988; 12: 482-7. 46. Bronner MP, Clevenger CV, Edmonds PR, Lowell DM, McFarland MM, Livolsi VA. Flow cytometric analysis of DNA content in Hurthle cell adenomas and carcinomas of the thyroid. Am J Clin Pathol 1988; 89: 764-9. 47. Tallroth-Ekman E, Wallin G, Backdahl M, Lowhagen T, Auer G. Nuclear DNA content in anaplastic giant-cell thyroid carcinoma. Am J Clin Oncol 1989; 12: 442- 6. 48. Klemi PJ, Joensuu H, Eerola E. DNA aneuploidy in anaplastic carcinoma of the thyroid gland. Am J Clin Pathol 1988; 89: 154-9. 49. Wallin G, Backdahl M, Tallroth-Ekman E, Lundell G, Auer G, Lowhagen T. Coexistent anaplastic and well differentiated thyroid carcinomas: a nuclear DNA study. Eur J Surg Oncol 1989; 15: 43-8. 50. Cohn KH, Backdahl M, Forsslund G et al. Prognostic value of nuclear DNA content in papillary thyroid carcinoma. World J Surg 1984; 8: 474-80. 51. Hamming JF, Schelfhout LJDM, Cornelisse CJ et al. Prognostic value of nuclear DNA content in papillary and follicular thyroid cancer. World J Surg 1988; 12; 503-8. 131. REDNO LETNO SREČANJE SLOVENSKEGA ZDRAVNIŠKEGA DRUŠTVA CELJE, 20.-21. maj 1994 Petek, 20. maj 1994 131. redna letna skupščina Slovenskega zdravniškega društva Sobota, 21. maj 1994 Strokovni del: Zdravstvena vzgoja otrok in mladine Moderator: U. Arko Sodelavci: M. Premik: Vloga zdravstvene vzgoje v promociji zdravja D. Komadina: Nove usmeritve zdravstvene vzgoje D. Podkrajšek: Vloga zdravnika v zdravstveni vzgoji A. Marušič: Med navado in obredom - meje zdravstvene vzgoje M. Vodnjov: Zdravstvena vzgoja na primarni ravni včeraj, danes, jutri E. Dovnik-Udovič, M. Flakus-Stanko: Zdravstveno vzgojno delo pri otrocih in mladini s telesno in duševno manj razvitostjo M. Škapin-Križan, M. Rejc-Novak, T. Leskošek-Denišlič, J. Vrbošek: Zobozdravstvena vzgoja kot pomemben del zdravstvene vzgoje otrok in mladine N. Bratanič: Zdravstvena vzgoja otrok s kroničnimi boleznimi in njihovih staršev v bolnišnici Klinika za maksilofacialno in oralno kirurgijo KC Ljubljana organizira VI. ČELEŠNIKOVE DNEVE s tematiko iz oralne kirurgije 21. in 22. oktobra 1994 v predavalnici Medicinske fakultete, Ljubljana, Korytkova 2. Strokovni sestanek je namenjen izpopolnjevanju zdravnikov splošne medicine in zobozdravnikov. Vsa predavanja bodo v slovenskem jeziku brez prevoda. Omejitve števila udeležencev ni. Kotizacija znaša 200 DEM v tolarski protivrednosti. Prijave najkasneje do 15. septembra 1994 na naslov: Klinični center, Klinika za maksilofacialno in oralno kirurgijo, direktor prof. dr. Zvone Žajdela, dr. stom., dr. med., Zaloška 2, 61105 Ljubljana, telefon in telefaks: 32 07 64. SPOŠTOVANE KOLEGICE IN KOLEGI, ČLANI SLOVENSKEGA ZDRAVNIŠKEGA DRUŠTVA! Upravni odbor Slovenskega zdravniškega društva je na osnovi razprave po regionalnih društvih sprejel pobudo Organizacijske komisije SZD, da bodo imele nove članske izkaznice obliko preproste, plastične identifikacijske kartice, ki so predvsem v zadnjem času tudi v Sloveniji že precej razširjene (oblika t. i. plačilne, kreditne kartice). Odločeno je bilo tudi, da bodo izkaznice opremljene s sliko in nekaterimi osnovnimi podatki o lastniku, vključno z najrazličnejšimi (ne)poklicnimi nazivi. Grafično oblikovanje nove izkaznice je končano, smo pred njihovo izdelavo. Zaradi relativno zahtevne tehnologije izdelave te oblike izkaznice v primeru, ko je le-ta opremljena s sliko, je potrebno naenkrat izdelati kolikor je mogoče veliko število kosov. Seveda je od števila odvisna tudi cena. Dodatna težava je v tem, da ugotavljamo, da je evidenca o strokovnih, znanstvenih in akademskih nazivih naših članov pomanjkljiva. Zaradi vsega navedenega vas prosimo, da nam kot član SZD čim prej pošljete eno fotografijo velikosti 2,5 X 3,0 cm (prosimo, da na hrbtno stran zapišete ime in priimek) in izpolnjen vprašalnik, ki je objavljen v nadaljevanju na naslov: Slovensko zdravniško društvo Komenskega 4, 61001 Ljubljana PODATKI O ČLANU Ime in priimek________,____________________ Nazivi (strokovni, znanstveni, akademski) Datum in kraj rojstva Leto včlanitve v SZD Natančen naslov_______ KOLEDAR STROKOVNIH SREČANJ V LETU 1994 Srečanje Kraj in datum Vsebina srečanja Organizator IATROSSKI ALPE ADRIA Kranjska gora 10.-11. 2. 1994 Posvetovanje športne medicine združeno s smučarskim tekmovanjem zdravnikov dežel Alpe Adria Organizacijski odbor Skupno srečanje italijanske in slovenske skupine Ljubljana 11.-12. 2. 1994 Podiplomski tečaj in najnovejše raziskave s področja glavobolov Nevrološka sekcija SZD in Nevrološka klinika - KC Strokovni sestanek 18. 3. 1994 Neonatalne konvulzije Sekcija za akupunkturo SZD Tečaj A, B, C Ljubljana marec 1994 Akupunktura Sekcija za akupunkturo SZD Vlil. slovenski parodontološki dnevi Bled 8.-9. 4. 1994 Epidemiologija, diagnostika in zdravljenje parodontalne bolezni Sekcija za zobne bolezni, ustne bolezni in parodontologijo SZD 5. Onkološki vikend , Šmarješke Toplice 8.-9. 4. 1994 Ne-Hodgkinov limfom in Maligni tumorji testisa Organizacijski odbor in Kancerološka sekcija SZD Strokovni sestanek 15. 4. 1994 Volumsko prevajanje Sekcija za klinično nevrofiziologijo SZD Strokovni sestanek Ljubljana 15. 4. 1994 Proste teme Autoimune bolezni v interni medicini Internistična sekcija SZD Srečanje ortodontskih delovnih timov Topolšica 15.-15. 4. 1994 Ortodontska sekcija SZD Strokovni sestanek april 1994 Nevropsihološka rehabilitacija Nevrološka sekcija SZD Republiški seminar za medicinske sestre za zobozdravstvo Ljubljana april 1994 Strokovno povezovanje in doktrinarne smernice v preventivni dejavnosti in zdravstveni vzgoji Sekcija pedontologov SZD 131. redno letno srečanje slovenskih zdravnikov Celje 20.-21.5. 1994 Organizacijski in strokovni del »Zdravstvena vzgoja otrok in mladine« Slovensko zdravniško društvo in Zdravniško društvo Celje Akademsko strokovno srečanje 20. 5. 1994 Nevrofiziološke preiskave pri parestetični meralgiji Sekcija za nevrofiziologijo SZD Strokovni sestanek maj 1994 Periferna okvara obraznega živca Nevrološka sekcija SZD Simpozij anesteziologov ALPE JADRAN Lovran 20.-22. 5. 1994 - Anestezija za endoskopsko kirurgijo - Sadacija in analgezija v enotah intenzivne terapije - Regionalna anestezija Združenje anesteziologa Hrvatske Strokovni sestanek Celje maj 1994 Celovit prikaz s področja športne medicine Sekcija za športno medicino SZD Spomladanski sestanek Ljubljana maj 1994 Poklicna astma, bolezni plevre Ftiziopnevmološka sekcija SZD Zaključna prireditev sekcije za čiste zobe ob zdravi prehrani Ljubljana maj 1994 Stomatološka sekcija SZD VIL slovenski stomatološki dnevi Portorož 2.-4. junij 1994 Stomatološka sekcija SZD in XI. srečanje stomatologov Alpe-Jadran - Mednarodni »Rogaški dnevi« Rogaška Slatina 13.-14. 6. 1994 Požiralnik in želodec Gastroenterološka sekcija SZD Strokovni sestanek junij 1994 Prikaz bolnika s paraneoplastičnim sindromom Nevrološka sekcija SZD Mednarodni simpozij in 10. memorialno predavanje dr. J. Faganela Ljubljana 8.-9. 9. 1994 Ekstrapiramidne motnje Sekcija za klinično nevrofiziologijo SZD in organizacijski odbor Strokovni sestanek Ljubljana september-oktober Celovita obdelava športne panoge s stališča športne medicine Sekcija za športno medicino SZD Srečanje Kraj in datum Vsebina srečanja Organizator 1. slovenski pediatrični kongres (mednarodni) Bled 13.-15. 10. 1994 - Otrok, družina, pediater - Adolescenca - Pediatrična nefrologija Pediatrična sekcija SZD I. kongres preventivne medicine Slovenije Bled 19.-22. 10. 1994 Sekcija za preventivno medicino SZD Strokovni sestanek 21. 10. 1994 Analiza distrofina v skeletni mišici Sekcija za klinično nefrofiziologijo SZD 6. Onkološki vikend Šmarješke Toplice 21.-22. 10. 1994 Kolorektalni rak in spremljanje hudo bolnih in umirajočih Organizacijski odbor in Kancerološka sekcija SZD Jesenski sestanek Topolšica oktober 1994 Izobraževanje in seznanjanje z novostmi na področju pnevmologije Ftiziopnevmološka sekcija SZD Intersekcijski sestanek Bled oktober 1994 Timsko delo v zobozdravstvu Stomatološka sekcija SZD Tečaj A, B, C Ljubljana oktober, november Akupunktura Sekcija za akupunkturo SZD Strokovni sestanek 18. 11. 1994 Urodinamske preiskave v nevrologiji Sekcija za klinično nevrofiziologijo SZD Akademsko strokovno srečanje 16. 12. 1994 Hemifacialni spazem Sekcija za klinično nevrofiziologijo SZD Letna konferenca (Bled) december 1994 Izobraževanje in seznanjanje z novostmi iz pnevmologije Ftiziopnevmološka sekcija SZD Koledar strokovnih srečanj 1994 ni popoln. Čimprej nam sporočite podatke za tista srečanja, pri katerih datumi še niso določeni. Sekcija upokojenih zdravnikov SZD v sodelovanju z Inštitutom za zgodovino medicine pri Medicinski fakulteti organizira STROKOVNO EKSKURZIJO V FREIBURG - mesto, kjer je živel, delal in umrl naš rojak, znameniti zdravnik in univerzitetni profesor dr. Jurij Starovašnik, rojen v Kamniku na Malem Gradu leta 1748, končal medicino na Dunaju, umrl I. 1792 v Freiburgu. Bil je petkrat izvoljen za dekana Medicinske fakultete v Freiburgu in od 2. 7. 1778 do 30. 10. 1779 rektor te univerze. PROGRAM 1-dan Odhod iz Ljubljane zgodaj zjutraj in vožnja skozi predor Karavanke in dalje po turski avtocesti, mimo 17.4. Miinchna-Augsburga-Stuttgarta do Freiburga. Med potjo postanki. Prihod v Freiburg zvečer. Namestitev v hotelu, večerja in prenočišče. 2. dan Zajtrk in obisk Univerze, Medicinske fakultete, Klinike, groba prof. Starovašnika. Popoldan ogled mestnih 18. 4. zanimivosti z lokalnim vodičem okrog 2 uri. Večerja in prenočišče. 3. dan Zajtrk in vožnja v Tübingen, ogled mesta z lokalnim vodičem in vožnja skozi Ulm, mimo Münchna in 19. 4. Salzburga v Ljubljano. Prihod pozno zvečer. Cena potovanja je 445 DEM, plačljivo v SIT po prodajnem tečaju LB - na dan plačila. Vplačila izleta za udeležence izven Ljubljane: Potovalna agencija »JANEZ-NERED«, Bratov Martinec 18, Ljubljana. Žiro račun: 50100-620-133-05-1025112-17025 ali s poštno nakaznico. Udeleženci iz Ljubljane in člani sekcije upokojenih zdravnikov pa na sedežu sekcije. Strokovno vodstvo med vožnjo in v Freiburgu bo imel naš kolega dr. Niko Sadnikar, pobudnik in soorganizator ekskurzije. Natančnejše informacije prejmete ob prijavi na tel. (061) 51-827 (Betka Vrančič). SZD - SEKCIJA ZA KLINIČNO NEVROFIZIOLOGIJO STROKOVNI SESTANKI V LETU 1994 marec 18. 3. ob 12h I. predavalnica april 15.4. ob 12h I. predavalnica * maj 20. 5. ob 12h junij 17. 6. ob 12h I. predavalnica september 8.-9. Dr. David Neubauer: NEONATALNE KONVULZIJE Zidar J, Rodi Z, Podnar S.: VOLUMSKO PREVAJANJE Dr. Milica Klopčič-Spevak: NEVROFIZIOLOŠKE PREISKAVE PRI PARESTETIČNI MERALGIJI Dr. Milan Gregorič: ELEKTROFIZIOLOŠKA KVANTIFIKACIJA HOJE SIMPOZIJ O EKSTRAPIRAMIDNIH MOTNJAH z 10. Memorialnim predavanjem - dr. Janez Faganel oktober 21. 10. ob 12h Dr. M. Meznarič-Petruša: ANALIZA DISTROFINA V SKELETNI MIŠICI november 18.11. ob 12h Mihelič, Vodušek DB, Rodi Z.: URODINAMSKE PREISKAVE V NEVROLOGIJI * december 16. 12. ob 12h Rodi Z, Zidar J.: HEMIFACIALNI SPAZEM * akademsko strokovno srečanje PROGRAM 2. SREČANJA MLADIH ZOBOZDRAVNIKOV 4. marca ob 9. uri v dvorani poslovne zgradbe LEK, Ljubljana, Verovškova 57 Uvodno predavanje pokrovitelja F. Farčnik: U. Skalerič: D. Šušteršič: Fi. Crošelj: S. Flieng: A. Kan sky: Možnosti terapije s snemnimi in fiksnimi ortodontskimi aparati Znaki okužbe z virusom HIV v ustni votlini Uporaba laserjev v stomatologiji • Stičišča parodontologije in protetike Cervikalna zapora Pogoji za uspešno vstavitev izbitih zob Po strokovnem delu bo kosilo v restavraciji poslovne zgradbe LEK. Kotizacija: 2000 SIT. Vplačate jo lahko na žiro račun št. 50101 -678-56666 s pripisom Stomatološka sekcija, Za Odbor. Ob prihodu je potrebno predložiti potrdilo o plačilu kotizacije. Prijavnice pošljite na naslov: Slovensko zdravniško društvo stomatološka sekcija, za Odbor 61000 Ljubljana, Komenskega 4 PRIJAVNICA ZA 2. SREČANJE MLADIH ZOBOZDRAVNIKOV Ime in priimek Naslov SEKCIJA ZA ARTERIJSKO HIPERTENZIJO PRI SZD Preliminarni program spomladanskega strokovnega srečanja v letu 1994 Dvodnevno srečanje bo v začetku maja 1994 na Bledu. Obravnavana tematika bo razdeljena na mednarodni in slovenski del. Obravnavane teme bodo: - hipertenzija in srce, - hipertenzija in ledvice, - hipertenzija v otroštvu, - variabilnost krvnega tlaka, - epidemiologija arterijske hipertenzije, - diagnostika in zdravljenje hipertenzije. Udeleženci mednarodnega dela: John P. Chalmers (Bedford Park, Avstralija; predsednik Mednarodnega združenja za hipertenzijo) Stevo Julius (Ann Arbor, ZDA) Giuseppe Mancia (Milano, Italija) John Šleigh (Oxford, Anglija; predsednik Evropskega združenja za hipertenzijo) Jan Staessen (Leuven, Belgija) Podrobnejši podatki o strokovnem srečanju bodo predstavljeni v naslednjih številkah Zdravniškega vestnika in ISIS. Obvestila bodo razposlana tudi na naslove slovenskih zdravstvenih ustanov. Sekcija za arterijsko hipertenzijo Klinika za hipertenzijo, Vodnikova 62 tel. 061 /15 93 233, tax 061 /15 95 338 Predsednik Tajnik asist. mag. dr. Rok Accetto mag. dr. Primož Dolenc Druga centralna evropska konferenca RAK PLJUČ - BIOLOGIJA IN KLINIČNI ASPEKTI 13.-16. april 1994, Cankarjev dom, Ljubljana Organizirajo: Združenje kirurgov Pnevmoftiziološka sekcija Kancerološka sekcija Slovenskega zdravniškega društva Organizacijski odbor: /. Orel (predsednik), M. Bitenc (tajnik), M. Sok (blagajnik), B. Hrabar, V. Kovač, T. Rott, F. Šifrer, S. Vidmar (č lani) Častni odbor: B. Voljč, minister, Ministrstvo za zdravstvo R. Bohinc, minister, Ministrstvo za znanost in tehnologijo /. Strgar, predsednik skupščine mesta Ljubljana M. Bartenjev, dekan, Medicinska fakulteta Ljubljana A. Dolenc, predsednik, Slovensko zdravniško društvo P. Rode, generalni direktor, Klinični center Ljubljana M. Zwitter, direktor, Onkološki inštitut Ljubljana Pokrovitelj Konference: Milan Kučan, predsednik Republike Slovenije Organizacijo konference sofinancira: Ministrstvo za znanost in tehnologijo Republike Slovenije Člani mednarodnega znanstvenega odbora in vabljeni predavatelji: B. Corrin (Velika Britanija) A. Debeljak (Slovenija) M. Debevec (Slovenija) D. Ferluga (Slovenija) P. Goldstravv (Velika Britanija) H. H. Hansen (Danska) K. Havemann (Nemčija) F. R. Hirsch (Danska) K. Karrer (Avstrija) K. Kolarič (Hrvaška) L. K. Lacquet (Nizozemska) T. Levvinski (Poljska) K. Mattson (Finska) M. Mermolja (Slovenija) K. Moghissi (Velika Britanija) U. Pastori no (Italija) M. I. Perelman (Rusija) V. Pompe-Kirn (Slovenija) P. Rocmans (Belgija) J. B. Sqqrensen (Danska) J. Šorli (Slovenija) J. Tobias (Velika Britanija) G. Viale (Italija) I. Vogt-Moykopf (Nemčija) N. van Zandvvijk (Nizozemska) Teme konference: Epidemiologija pljučnega raka, biološki aspekti, imunološki aspekti, raziskovanje, metode presejanja, razvrščanje v stadije, patologija in citologija, molekularna patologija in imunohistologija, zgodnja detekcija, diagnostične metode, diagnostični slikovni postopki, endoskopske tehnike, invazivne diagnostične metode, laserska endoskopija, minimalno invazivna kirurgija, evaluacija bolnikov za operacijo, kirurgija nemikrocelularnega raka pljuč, radioterapija in kemoterapija nemikrocelularnega raka pljuč, imunoterapija, brahiterapija, kemoterapija in radioterapija mikro-celularnega raka pljuč, indikacije za operacije pri mikrocelularnem raku pljuč, zapleti po operacijah raka pljuč, zdravljenje sekundarnega raka pljuč, kirurgija pljučnih metastaz, zdravljenje raka pljuč pri starejših bolnikih, kakovost življenja po zdravljenju, prognostični dejavniki, prevencija raka pljuč. Jezik konference: angleščina. Nadaljnje informacije: Druga centralno evropska konferenca Pljučni rak Sekretariat Klinika za torakalno kirurgijo Klinični center Zaloška 7 61105 Ljubljana Tel.: 061 317 582 Fax: 061 13 16 006 PRELIMINARNO OBVESTILO Internistična sekcija Slovenskega zdravniškega društva prireja 15. in 16. 4.1994 dvodnevni strokovni sestanek v Veliki dvorani Poslovno informacijskega centra LEK Ljubljana, Verovškova 75. PROGRAM 15. 4.1994 1. Avtoimunske bolezni za interniste in zdravnike splošne medicine Strokovni vodja: prof. dr. Blaž Rozman 9.30-13.00 - B. Rozman: Uvodne misli - V. Kotnik: Temelji avtoimunosti - I. Krajnc, M. Čeh: Izkušnje o avtoimunskih boleznih v mariborski in novomeški splošni bolnišnici - S. Hojker: Avtoimunske bolezni ščitnice - S. Praprotnik: Organsko nespecifične avtoimunske bolezni - M. Tomšič: Mozaik avtoimunosti 13.00-14.30 Kosilo 14.30-16.30 - T. Kveder: Detekcija avtoprotiteles - M. Kos-Golja: Druge diagnostične metode pri opredeljevanju avtoimunosti - D. Logar: Zdravljenje avtoimunskih bolezni - B. Rozman: Novi pristopi k zdravljenju avtoimunosti 16. 4.1994 2. Proste teme 3. Društveni del Predsednik Internistične sekcije: prim. mag. Primož Viđali, dr. med. IV. MEDNARODNO SREČANJE SODNIH MEDICINCEV ALPE-ADRIA-PANNONIA Na pobudo Inštituta za sodno medicino v Gradcu (Graz) je bilo leta 1991 organizirano I. mednarodno srečanje sodnih medicincev Alpe-Adria-Pannonia. Temu je sledilo srečanje v Peczi na Madžarskem leta 1992 in srečanje v Portorožu leta 1993, ki ga je organiziral Inštitut za sodno medicino v Ljubljani. Na lanskoletnem srečanju v Portorožu je organizacijo IV. mednarodnega srečanja Alpe-Adria-Pannonia prevzel Inštitut za sodno medicino v Trstu. Srečanje bo potekalo 12., 13. in 14. maja 1994 v obmorskem mestecu pokrajine Furlanije julijske krajine, GRADEZ (G rado). Glavna tema sestanka bo namenjena sodnomedicinskim vprašanjem OSEBNE IDENTIFIKACIJE (forenzična odonto-logija, ostanki skeletov, prstni odtisi, DNA, očetovstvo itd.), del srečanja pa bo namenjen tudi prostim temam. Vse nadaljnje informacije v zvezi s IV. mednarodnim srečanjem Alpe-Adria-Pannonia v Italiji dobite na Inštitutu za sodno medicino, telefon (061) 443-903. Zainteresirane prosimo za prijave do 15. 3. 1994 na Inštitut za sodno medicino, Medicinske fakultete v Ljubljani, Korytkova 2, 61000 Ljubljana. Pregledni prispevek/Review article PARACELSUS - MED NAMI POL TISOČLETJA Zvonka Zupanič-Slavec Inštitut za zgodovino medicine, Medicinska fakulteta, Zaloška 7 a, 61105 Ljubljana Prispelo 1993-10-19, sprejeto 1994-01-05, ZDRAV VESTN 1994; 63: 97-100 Der Grösste ist der, der die Natur und die Wunder weiss, lernt und erfährt. Der,nichts kann, noch erfahrt, noch weiss, ist tot. Paracelsus (1) Izvleček - Izhodišča. Petstoletnica rojstva Paracelsusa je priložnost, da se ozremo v obdobje renesanse in humanizma, ko je čas prerasel okvire dogmatsko zasnovane medicine Galena in Avicenne. Paracelsus je prvi veliki reformator srednjeveške medicine inje vnesel največ novosti v splošno medicino. Zahteval je, da medicina temelji na racionalnosti in izkušnjah ter da se zdravnik drži Hipokratove etike. Opustil jegalensko terapijo in v zdravljenje uvedel kemijske elemente. Temelje je postavil tudi kemiji, medicini dela in balneologiji. Zaključki. Izjemna osebnost- čeprav velikokrat kontradiktorna -in prav tako izjemen čas, v katerem je živel, sta našla tudi obilen literarni odmev. Med drugim so poteze Paracelsusa služile Goetheju za oblikovanje lika Fausta. Uvod Ni dano vsakomur pustiti za seboj sledi, ustvariti dela, ki jih pomnijo še generacije; nadvse redki pa so tisti, ki jih tudi petsto let po njihovem rojstvu cenimo. Ime nenavadnega nemškega zdravnika Philipusa Aureolusa Teophrastusa Bombastusta von Hohenheima, bolj znanega pod psevdonimom Paracelsus, rojenega v prelomnem času med poslavljanjem srednjega veka in porajanjem humanizma in renesanse modeme dobe ter velikih geografskih odkritij in novega heliocentričnega pojmovanja sveta, je ujeto v turbulenco preživetega in novonastajajočega. Nedvomno je bil ambivalentna osebnost in je tudi njegovo vsestransko delovanje prinašalo nasprotujoče si rezultate: pozitivne, ki so premaknili tok medicine iz srednjeveškega mraka in spiritualnosti v renesančno prekipevanje, in tudi negativne, ki ga kažejo še ujetega v miselne tokove tedanjega časa. Obdobje intelektualnega razcveta, v katerem je živel, je kar vpilo po spremembah in do teh bi tudi nujno prišlo, četudi ne bi bilo Paracelsusa in Vesala: kužne bolezni, ki so skozi stoletja desetkale prebivalstvo in pomorile cela mesta, so silile zdravnike k razmišljanju in v tem prebujenem času je Fracastoro kategorično zavračal galenistični nauk o mijazmah. Nadomestil ga je z mislijo, da nalezljive bolezni povzročajo čisto majhni delčki, klice, in jih imenoval »seminaria contagiosum- (2). Abstract - Background. Five hundred years' anniversary of Paracelsus’s birth is a good opportunity to look back into the time of Renaissance and Humanism, when the time grew over the frames of dogmatically based medicine of Galen and Avicenna. Paracelsus is thefirst great reformator of mediaeval medicine, who brought high number of novelties into the medicine. He demanded that the medicine was based on the rationalism and experiences, and that Hippocrate's ethics should be respected. He gave up Galens’s therapy and introduced chemical elements into the healing. He also put the basis of chemistry, medicine of work and balneology. Conclusions. An extraordinary personality- although sometimes contradictory - and exeptional time of his living, echoed abundantly in the literature. Among others, the features of Paracelsus served to Goethe forforming the figure of Faust. Pojav epidemije »francoske bolezni«, katere obseg je podoben današnjemu aidsu, je terjal nova in ustreznejša zdravila, saj tisočletje uporabljane venesekcije, purgacije in dajanje organskih zdravil za odvajanje vode in bmhanje pri sifilisu niso pomagale. Izum strelnega orožja in vseh ran, ki jim brivci, padarji, ranocelniki in kirurgi niso bili več kos, so terjale reformo kirurgije. In kot Luther na verskem področju ter Leonardo, Michelangelo, Rafael, pa Dührer v upodabljajočih umetnostih, tako so tudi Kolumb, Cortez, Magellan in da Gamma v geografiji prinesli nove dimenzije v pojmovanje stvarstva. Kopernik, Galileo in Bruno v astronomiji so bili pripravljeni zgoreti v plamenih za svoja spoznanja. Novodobni filozofi so kritizirali Aristoda, na področju medicine pa so se rodila nova velika imena: Vesal, Fracastoro, Paré, Paracelsus, Colombo, Serveto, Amatus Lusitanus in drugi. Tudi utemeljitelji znanstvene botanike in zoologije so bili zdravniki: Gesner, Fuchs, Mattioli... (3). Anatomi 16. stoletja so postavili temelje za nadaljnje spremembe v medicini, predvsem v fiziologiji. Ni naključje, da sta bili Vesalovo in Kopernikovo delo tiskani istega leta. To nam ilustrira povezanost napredka različnih znanosti. Istočasno se je spremenil tudi človekov pogled na makro- in mikrokozmos, to je na vesolje in človeka. Pomen Vesalove anatomije ni toliko v novih odkritjih, ampak predvsem v metodoloških spremembah: anatom mora direktno z avtopsijo preučevati strukturo telesa, zdravniki pa morajo svoje fiziološke in patološke teorije graditi v skladu z anatomskimi dejstvi (3). Paracelsus je bil rojen pred naštetimi medicinci, zato se je s svojimi deli oglašal med prvimi in ni čudno, da je marsikje naletel na nerazumevanje, preganjanje in bil ožigosan s šarlatanstvom. Tolikšna časovna odmaknjenost nam pomaga objektivno presoditi njegovo vlogo in poiskati temu velikemu reformatorju splošne medicine pravo mesto v razvoju medicine. Paracelsusov življenjepis O njem je bilo že veliko zapisanega, da skorajda ni več področja, kjer bi lahko povedali kaj zelo novega. Obširneje je o njem pisal v Zdravstvenem vestniku 1. 1958 prof. dr. L. Glesinger, med Slovenci pa doc. dr. I. Pintar (4), oče slovenskih medikohistorikov, od smrti katerega ravno letos mineva trideset let. Zato bi izmed Paracelsusovih biografskih podatkov navedli le osnovne: rodil se je v Švici v Einsiedelnu leta 1493 ali morda 1494. Nekateri viri pravijo 10. novembra, drugi pa menijo, da najverjetneje temu ne bo tako, saj je to Luthrov rojstni datum. Bil je sin zdravnika, mati mu je zgodaj umrla in pri devetih letih (1502) sta se z očetom preselila v Beljak, kjer je oče opravljal delo mestnega zdravnika. Na Koroškem se je Paracelsus seznanil s temelji mineralogije in botanike, ki sta mu v nadaljnjem življenju pomenili važno izhodišče za njegovo delo. Šolo je obiskoval v benediktinskem samostanu v Šentpavlu v Labodski dolini, okoli leta 1510 pa je odšel na vseučilišče. Njegovo bivanje na Koroškem je eden pomembnejših izsekov iz njegovega življenja: tukaj je vzljubil naravo in njena bogastva. Dogajanja v rudniku in talilnici svinca v Dobrči so mu približala razmišljanja o kemičnih procesih v svetu mineralogije in kasneje v človeškem telesu. Biokemični pogledi, ki jih je prvi vpeljal, in novi terapevtski pristopi so se prav tako porajali na Koroškem. Beljak in njegovo okolico je čutil kot svoj drugi dom in se je tja tudi skozi življenje večkrat vračal. Sl. Sl. 1. Kip Paracelsusa v Salzburgu. Opazoval je ljudsko medicino in številne njene elemente vnašal v svoja dela (5). Študiral je na italijanskih univerzah v Bologni, Padovi in Ferrari in na slednji 1517 tudi najverjetneje promoviral, čeprav je v Ferrari dokumentacija za to leto izgubljena. V tem univerzitetnem mestu je - kot je bila navada humanistov -latiniziral svoje ime in se je poimenoval Paracelsus (po rimskem zdravniku A. Corneliusu Celsusu, ki je živel v času Kristusa). Isto predpono je nato tudi uporabil pri dveh izmed svojih del: Paramirum in Paragranum (6). V študijskem obdobju je imel priložnost spoznati vso praznino tedanjega sholastičnega in mističnega poučevanja. Nemimi duh in veliki popotnik se je takoj po zaključku študija (1517) odpravil na večletno potovanje in prepotoval praktično ves takratni kulturni svet. Zadrževal se je med Italijani, Francozi, Španci, Portugalci, Nemci, Angleži, Poljaki, Madžari, Hrvati in tudi Slovenci. V Sloveniji je leta 1523 ali morda 1524 med drugim obiskal Idrijo in Ptuj, kjer bi naj ostal več mesecev (7). Na svojem dolgem potovanju se je zanimal za univerze in znane zdravnike, se potikal med preprostimi ljudmi in opazoval posebnosti ljudske medicine, obiskoval vrače in padarje, pastirje, stare ženske in celo cigane in povsod skušal zvedeti kaj novega (8). Po zaključku svojega velikega potovanja leta 1524 se je ponovno vrnil v Beljak, vendar je bil zaradi simpatij do upornega kmečkega prebivalstva zaprt in je pobegnil. Spet je taval po južni Nemčiji, Alzaciji in Švici, dokler se ni končno naselil v Baslu kot mestni zdravnik in profesor na Medicinski fakulteti. Tradicija je terjala predavanja v latinskem jeziku, toda on je iz upora predaval v domačem nemškem jeziku in pritegnil številne študente. Z nenehnim kritiziranjem avtoritet, takratnega študijskega sistema in nekaterih profesorjev, kakor tudi s pogostimi prepiri z zdravniki in lekarnarji v Baslu, je javni sežig Avicennovih del (Ibn Sina) - v znak prezira do arabske medicine - napolnil mero in 1. 1527 je moral zapustiti Basel (9). Spet je vzel popotno palico v roke in ga srečujemo v krajih na jugu Nemčije, v Salzburgu, na Dunaju in Češkem. Šele leta 1538 se je ponovno vrnil na Koroško, v Šentvid in Celovec. V tem obdobju je njegovo ime postalo slavno. Vabili so ga na različne strani, vendar se je zaradi slabega zdravja ob koncu svojega življenja ustalil v Salzburgu, kjer je 1.1541 tudi umrl in so ga na njegovo željo pokopali na salzburškem pokopališču za reveže. Paracelsusovo delo Paracelsus je napisal številna medicinska, kemijska, astrološka in filozofska dela. Uporabljal je težko razumljiv jezik, poln novih besed, in ostro grajal druge zdravnike, o sebi pa se je izražal samohvalno. Njegovi nauki so v nasprotju z do tedaj veljavno humoralno teorijo. Vse življenjske funkcije pripisuje kemičnim procesom, za človeški organizem pa meni, da je zgrajen iz žvepla, živega srebra in soli. Te snovi se izrabljajo in obnavljajo, za njihovo harmonično delovanje pa je odgovorna tajanstvena sila Archaeus. Paracelsus je iskal biološko razlago patoloških procesov in trdil, da so posledica kemijskih sprememb v telesu. Je predhodnik biokemije. Posledica takšnih pogledov je pojav »tartaričnih« bolezni, kot so arterioskleroza, sklepne bolezni in razne vrste konkrementov, in pri tem je videl analogijo z nastajanjem vinskega kamna v sodih. Podobno je razlagal tudi nastanek drugih bolezni (9). Čeprav je ravno Paracelsus eden prvih renesančnih zdravnikov, ki je poskušal gledati na stvari racionalno, je bil še vedno ujet v niti idealističnih načel. V delu Paramirum objavlja nauk o sferah ali »ensih«, ki vplivajo na človeka in povzročajo bolezni. Opisuje pet »ensov«: »ens astrale« kot vpliv ozvezdja, »ens veneni« - vpliv strupov, na tretje mesto postavlja «ens naturale«, ki predstavlja prirojene hibe, ne spregleda pa tudi psihičnih in božjih vzrokov -»ens spirituale« ter »ens deale« (10). V Paragranumu pa govori o štirih osnovah medicine: filozofiji, astronomiji, alkimiji in teologiji (11). Brez predhodnega poznavanja Paracelsusove teorije z mističnim Archaeusom so ti teksti težko razumljivi. Paracelsus je postal predhodnik vitalistično-animistične smeri v medicini. Zasluge Paracelsusa za napredek v medicini so na več področjih nesporne. Prvi je uvedel v terapijo zdravila kemičnega izvora: živo srebro, baker, svinec, železo, srebro, zlato, antimon in žveplo. Vpeljal je ekstrakcijo in destilacijo ter iz zdravilnih zelišč pripravljal ekstrakte, destilate, esence in dekokte. Prepričan je bil, da za vsako bolezen obstaja specifično zdravilo - imenoval jo je arcana. In tudi nasploh mu predstavlja terapija vrhovni cilj zdravljenja. Napisal je prvo monografijo o poklicnih boleznih rudarjev »Von der Bergsucht und anderen Bergkrankheiten« in v nji navaja vrsto podatkov o delovanju strupov. Paracelsus našteva mnogo profesionalnih strupov in že jasno razlikuje zastrupitve z inhalacijo od tistih s strupom v trdnem stanju. Hlapen strup ali dim imenuje »duh», tistemu v trdnem stanju pa pravi »telo«. Paracelsus je posebej kakovostno in obširno opisal zastrupitve z živim srebrom -kronični merkurializem. Pri tem je najverjetneje uporabil spoznanja iz idrijskega rudnika. Zanimivo je, da pri zdravljenju zastrupitve z živim srebrom omenja tudi učinkovitost žvepla (12). Štejemo ga za očeta medicine dela. Sl. 2. V alkimistični delavnici XVI. stoletja. Tudi balneologi ga štejejo za svojega pionirja, saj se je ukvarjal s preučevanjem naravnih zdravilnih voda, kjer mu je poznavanje kemije in geologije veliko pomagalo. Pri opisu »nevidnih bolezni« (»Von der unsichtbaren Krankheiten«) zahaja pri svojih razlagah duševnih bolezni v religiozno filozofijo. V knjigi »Veliko rano-celništvo« (»Die grosse Wundarznei«) obravnava kirurgijo in se zavzema za konservativno zdravljenje vnetnih bolezni, v delu »De Morbo Galico« pa je podal enega prvih in zelo dobrih opisov sifilisa. Nasprotoval je zdravljenju sifilisa z gvajakom in drugimi vrstami lesa in se zavzemal za uporabo živega srebra. Obe deli je imel Valvasor v svoji bogenšperski knjižnici, ki se sedaj nahaja v Metropolitenski knjižnici v Zagrebu. Ena izmed pomembnih povezav, ki jih je Paracelsus opazil, kaže na zvezo med endemsko golšo in določeno pitno vodo. Med ljudmi so bili celo znani tako imenovani vodnjaki »Kropfbrunnen«. Da pa je bilo to spoznanje med renesančnimi izobraženci razširjeno, nam priča Michelangelov stavek, ki ga je zapisal na rob ene izmed fresk v Sikstinski kapeli: »Ein Kropf wuchs mir bei dieser Arbeit wie einer Katze nach dem Genuss vom lombardischen Wasser« (13). Je pa vseeno zanimivo, da je trditev o povezavi pitne vode in endemske golše prastara. O njej pišejo že starokitajski rokopisi 3000 let pred Kristusom. V najstarejših znanih evropskih medicinskih virih je prav tako zastopano isto mnenje. Tudi Hipokrat je bil seznanjen s »teorijo pitne vode« in so jo po njem povzeli tudi rimski naravoslovci (13). Ob tem primeru se nam porodi razmišljanje, kako sodobni znanstveniki, ki sledijo kakemu problemu s popolno objektivnostjo, niti ne pomislijo, da je nekdo moral prvi zaznati povezavo, jo poimenovati in utemeljiti. Paracelsus je bil eden tistih, ki so orali ledino na medicinskem področju. Njegovo mišljenje je zavračalo golo teorijo. Poudarjal je, da se mora zdravnik opirati na svoje izkušnje in razum -experientia et ratio. Povzdigoval je zdravniško etiko in propagiral ljubezen do bližnjega. Bil je tudi globoko veren. Paracelsus ni dočakal izida svojih knjig. V času življenja je doživel natis samo treh spisov, vse ostale dosegljive rokopise pa je zbral in uredil vil zvezkih J. Huser in so izšli v Baslu med leti 1589 in 1591 (14). Ob koncu prejšnjega stoletja je nemški medikohistorik Karl Sudhoff (1853-1938) začel preučevati Paracelsusa na sodoben način, ga prenesel v današnji nemški jezik in med leti 1923 in 1933 uredil in izdal njegov kompleten opus. Isti avtor je tudi uredil obsežno bibliografijo njegovih del, ki je izšla v letih 1932-1933. Paracelsusova literarna podoba V severni Nemčiji - zibelki luteranstva - rojeni dr. Johann Faust (okrog 1480-1540), Paracelsusov manj znani sodobnik, je bil prav tako izjemna osebnost: zdravnik, astrolog, alkimist in morda še kaj. Najverjetneje je bil rojen v Knittlingenu in je skozi življenje bival v univerzitetnih mestih Wittenberg in Erfurt. Živel bi pa naj tudi v Krakowu, Ingolstadtu in krajih južne Nemčije, kjer se je gibal tudi Paracelsus. Oba čudodelna zdravnika iz obdobja reformacije sta ovita v pajčolan skrivnosti in sta kot lika uporabljena v številnih literarnih predlogah. Ta plat Paracelsusa je v slovenskem kulturnem prostoru manj znana, je pa zelo zanimiva. Glavni atributi teh dveh protagonistov so čudežna ozdravljenja in nadnaravna moč. Oba sta v sporih z drugimi učenjaki in oba čaka temačen konec. Paracelsus je umrl na vrhuncu svojega ustvarjalnega življenja, za Faustom pa se je sled izgubila in je bil po legendi sežgan. Faust naj bi se v Krakowu ukvarjal z magijo, organiziral eksorcistične seanse in prerokoval. V Benetkah naj bi poskušal podobno kot Leonardo da Vinci leteti in končno ga je »odnesel hudič«, pravi dr. Frenze. Njegova življenjska zgodba čudno spominja na legendo o Paracel-susu. Tudi ta se pojavlja kot mag in dobrotljiv čudodelni zdravnik, b.w¡Tkoivs umi lrVvTTiiHpjjjjjabtv/scki¿vtexr ; ¡j !\ r /h\kiclrr vmlth huunj rmcur. kuriJjMT Pnihf[-uslhoph\t/rus [•onho ' henhdPr. b,tJsr. btzenaen the For •*, 'r*. 'r\ >:V*L Ur im'm v um • «r«-» hut T 'if, '! V m /rit /m mm* I \S Ut ■ • •»