628 NEVROLOGIJA, NEVROPSIHOLOGIJA, NEVROFIZIOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2021 | Letnik 90 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3092 Avtorske pravice (c) 2021 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Praktični pristop k obravnavi bolnika s primarnim vaskulitisom osrednjega živčevja A practical approach to the diagnosis and management of primary angiitis of the central nervous system Nik Krajnc, Gregor Brecl Jakob Izvleček Vaskulitisi so redka in raznolika skupina bolezni, ki prizadenejo male, srednje velike in/ali velike žile. Večinoma gre za sistemske bolezni, vendar lahko v redkih primerih prizadenejo samo žilje v osrednjem živčevju; tedaj jih imenujemo pri- marni vaskulitisi osrednjega živčevja. Najpogosteje se kažejo z glavobolom, s kognitivnim upadom in z encefalopatijo, neredko pa tudi s sindromom ishemične ali hemoragične možganske kapi ali s prehodno pretočno motnjo. Pri diagnostici- ranju se poslužujemo odvzema likvorja, v katerem ugotavljamo limfocitno pleocitozo s povišanimi vrednostmi beljakovin. Vnetni parametri in ostali laboratorijski izvidi krvi (revmatološki, mikrobiološki, citološki izvidi) so praviloma normalni. Magnetnoresonančno slikanje (MRI) glave nam v 90 % pokaže nespecifične spremembe. V primeru negativnega slikovnega izvida in normalnega likvorskega izvida je diagnoza primarnega vaskulitisa osrednjega živčevja praktično izključena. Na angiografiji pri približno 40 % bolnikov ugotavljamo izmenjujoče se stenoze in ektazije, ki so nespecifične najdbe, saj jih lahko opažamo tudi pri drugih boleznih. Zlati standard za postavitev diagnoze je biopsija, ki je zaradi segmentne prizade- tosti žilja lažno negativna v 25 %. Zdravljenje pričnemo z indukcijskimi imunosupresivi, izmed katerih največkrat uporab- ljamo metilprednizolon in ciklofosfamid, v nadaljevanju (po 6–12 mesecih) pa preidemo na vzdrževalno imunouspresivno zdravljenje, največkrat z azatioprinom ali mikofenolat mofetilom. Bolniki s primarnim vaskulitisom osrednjega živčevja so zaradi omejitev pri diagnostičnih preiskavah še vedno velik diagnostični izziv. Ob vsem tem je zgodnja diagnoza ključna za ugoden izid bolezni. Abstract Vasculitides present a rare and heterogeneous group of diseases that affect small, middle-sized and/or large arteries. Most of them are systemic diseases, however, they can also present as an isolated (primary) angiitis of the central nervous system. Among the most common presenting symptoms are: headache, cognitive deficits, and encephalopathy, but they frequently present with ischaemic and/or haemorrhagic stroke, and transitory ischaemic attack too. In the cerebrospinal Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Nik Krajnc, e: krajnc.nik@gmail.com Ključne besede: vaskulitis; angiitis; osrednje živčevje; glavobol; ishemična možganska kap; angiografija; biopsija; ciklofosfamid Key words: vasculitis; angiitis; central nervous system; headache; ischemic stroke; angiography; biopsy; cyclophosphamide Prispelo / Received: 20. 5. 2020 | Sprejeto / Accepted: 5. 5. 2021 Citirajte kot/Cite as: Krajnc N, Brecl Jakob G. Praktični pristop k obravnavi bolnika s primarnim vaskulitisom osrednjega živčevja. Zdrav Vestn. 2021;90(11–12):628–36. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3092 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3092 doi 20.5.2020 date-received 5.5.2021 date-accepted Neurology, neuropsychology, neurophysiology Nevrologija, nevropsihologija, nevrofiziologija discipline Professional article Strokovni članek article-type A practical approach to the diagnosis and management of primary angiitis of the central nervous system Praktični pristop k obravnavi bolnika s primarnim vaskulitisom osrednjega živčevja article-title A practical approach to the diagnosis and management of primary angiitis of the central nervous system Praktični pristop k obravnavi bolnika s primarnim vaskulitisom osrednjega živčevja alt-title vasculitis, angiitis, central nervous system, headache, ischemic stroke, angiography, biop- sy, cyclophosphamide vaskulitis, angiitis, osrednje živčevje, glavobol, ishemična možganska kap, angiografija, biopsija, ciklofosfamid kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2021 90 11 12 628 636 name surname aff email Nik Krajnc 1 krajnc.nik@gmail.com name surname aff Gregor Brecl Jakob 1 eng slo aff-id Department of Neurology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za bolezni živčevja, Nevrološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 629 STROKOVNI ČLANEK Praktični pristop k obravnavi bolnika s primarnim vaskulitisom osrednjega živčevja 1 Uvod Vaskulitisi so redka in raznolika skupina bolezni, katerih glavni značilnosti sta vnetje in propad žilne stene malih, srednje velikih ali velikih žil (1,2). Pri- zadenejo lahko kateri koli organ v telesu, vključno z osrednjim in perifernim živčevjem, ki je največkrat prizadeto sekundarno (1). Tedaj se kažejo z različni- mi nevrološkimi simptomi, ki so odvisni od velikosti in umestitve prizadetih žil, zaradi česar je diagnostici- ranje vaskulitisov osrednjega živčevja (OŽ) toliko bolj oteženo (3,4). Redko je vaskulitis pretežno omejen le na OŽ. V tem primeru govorimo o primarnem vaskulitisu osre- dnjega živčevja (angl. primary angiitis of the central nervous system, PACNS). Prvič ga je opisal Harbitz leta 1922 kot neznano obliko angiitisa, leta 1959 pa sta ga Cravioto in Feigin opredelila kot klinično entiteto in jo poimenovala neinfekcijski granulomatozni angiitis (5). Naš članek je pregleden prikaz ključnih značilnosti PACNS, diferencialno diagnostično pa tudi sekundar- nih vaskulitisov OŽ, da bi bistveno olajšal diagnostici- ranje tovrstnih bolezni. Na koncu prispevka na kratko predstavljamo tudi obravnavo bolnikov s PACNS na Nevrološki kliniki v Ljubljani. 2 Epidemiologija PACNS je izredno redka bolezen, ki prizadene predvsem male in srednje velike leptomeningealne in/ ali parenhimske arterije (3). Njegova incidenca znaša 2,4/1.000.000 prebivalcev letno (6). Praviloma priza- dene moške srednjih let, mediana starosti ob pojavu je 50 let, prizadene pa lahko tudi otroke (2,7). Približno 3–5  % možganskožilnih dogodkov pri mlajših od 50 let je posledica PACNS (8). Njegov potek je počasen in napredujoč (9). fluid, lymphocytic pleocytosis and/or elevated proteins can be seen, with acute phase proteins and other laboratory find- ings (rheumatology and microbiological tests, cytology) being commonly negative. The findings on magnetic resonance imaging of the brain are non-specific in 90%. With negative magnetic resonance imaging and cerebrospinal fluid findings, the diagnosis of primary angiitis of the central nervous system is highly implausible. On angiography, in approximately 40% of patients the vascular beading, a non-specific finding of dilated areas alternating with narrowing of the blood ves- sels can be seen. Biopsy rpesents the golden standard, although it is false negative in 25% of cases due to its segmental distribution. Most studies suggest corticosteroids and cyclophosphamide as an induction therapy, folowed by a mainte- nance therapy (azathioprine or mycophenolate mofetil) in 6–12 months. Primary angiitis of the central nervous system still presents a diagnostic challenge with early therapeutic intervention being crucial for a better outcome. 3 Etiopatogeneza Etiologija in patogeneza PACNS sta še neraziskani. Domneva se, da je za PACNS odgovornih več dejav- nikov, med katerimi se najpogosteje poudarja vloga okužbe z virusom varicella zoster, virusom zahodnega Nila, Mycoplasmo gallisepticum in virusom humane imunske pomanjkljivosti (angl. human immunode- ficiency virus, HIV), čeprav jasna patogenetska po- vezava ni poznana (10-13). Predhodna okužba naj bi bila odgovorna za izgubo integritete krvno-možgan- ske pregrade zaradi propada tesnih stikov, kar vodi v povečan prehod levkocitov prek le-te (1). Prehod vne- tnih celic povzroči disfunkcijo astrocitov z vazogenim edemom, akumulacijo toksičnih snovi v intersticiju ter oksidativni stres, kar vse prispeva k okrnjeni angio- genezi (5,14). Ob teh spremembah pride do propada žilne stene, ki se kaže z zadebelitvami in z izmenjujo- čimi se zožitvami, ki omejujejo prekrvitev posameznih predelov OŽ (15). Oslabitev žilne stene lahko povzroči tudi njeno pretrganje in znotrajlobanjsko krvavitev (8). 4 Klinična slika Klinična slika je izredno raznolika, potek je pravi- loma subakuten ali kroničen, lahko pa tudi akuten ali v obliki zagonov in vmesnih remisij. Najpogosteje se kaže z napredujočim glavobolom (50–60 %) in kvali- tativnimi motnjami zavesti (50–70 %), po pogostosti pa jim nato sledijo žariščni nevrološki izpadi (npr. he- mipareza, ataksija, afazija, dizartrija, motnje vida), epi- leptični napadi in/ali psihiatrični simptomi (8,9,16,17). V 25–30 % poteka tudi brez žariščnih izpadov (16,18). Ponavljajoče se ishemične možganske kapi (IMK) ali prehodna pretočna motnja (angl. transitory ischemic attack, TIA) se pojavijo pri 30–50 % bolnikov (7). 630 NEVROLOGIJA, NEVROPSIHOLOGIJA, NEVROFIZIOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2021 | Letnik 90 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3092 5 Diagnosticiranje Diagnostična merila za PACNS sta postavila že Ca- labrese in Mallek leta 1988 (2). Bolniki morajo za po- trditev diagnoze imeti vse tri izmed naslednjih meril (1,19,20): • pridobljeni in nepojasnjeni nevrološki ali psihiatrič- ni simptomi ali znaki, • klasične angiografske ali patohistološke značilnosti vaskulitisa in • odsotnost znakov za sistemski vaskulitis ali katero koli stanje, ki bi lahko posnemalo angiografske ali patohistološke značilnosti vaskulitisa. Leta 2009 sta Birnbaum in Hellmann merila razdeli- la glede na stopnjo gotovosti na gotovi in verjetni PAN- CS (5). Med gotova merila sodijo z biopsijo dokazani vaskulitisi, medtem ko med verjetne uvrščamo tiste brez histološke potrditve, vendar s patološkimo angio- gramom, MRI glave in/ali likvorskim izvidom (19). 5.1 Laboratorijske preiskave Pri diagnosticiranju PACNS je med laboratorijskimi preiskavami najbolj povedna lumbalna punkcija (21). Bolniki z vaskulitisom imajo patološki likvorski izvid v 74,4 % primerov, večinoma kot ga najdemo pri asep- tičnem meningitisu s povišanimi beljakovinami, blago limfocitno pleocitozo in normalnimi vrednostmi glu- koze (16,22,23). Redkeje najdemo oligoklonske trakove in povišani indeks IgG (do 23,5 %) (22,24). Te najdbe so nespecifične, vendar je pri normalnem likvorskem izvidu diagnoza PACNS manj verjetna (16). Ključnega pomena je izključiti tudi možne sekun- darne vzroke za vaskulitis OŽ (7). Pri diagnosticiranju sistemskih vaskulitisov se poslužujemo vnetnih para- metrov (hitrost sedimentacije eritrocitov, C-reaktivni protein), protijedrnih protiteles (angl. antinuclear an- tibodies, ANA), protiteles proti citoplazmi nevtrofilcev (angl. antineutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA), antifosfolipidnih protiteles, revmatoidnega faktorja, krioglobulinov, koncentracije sestavin komplementa C3 in C4 ter serologije na hepatitis B in C (4,16). Hit- rost sedimentacije eritrocitov je navadno povečana pri sekundarnih vaskulitisih in normalna v 90 % PACNS (16). 5.2 Slikovne preiskave CT glave sicer lahko pokaže nepravilnosti, vendar je slabo občutljiva metoda za prikaz sprememb v sklopu PACNS (18). Mnogo občutljivejša metoda za začetno oceno je MRI glave, ki je patološki v 93,3 %; najpogo- steje se kaže kot IMK (43,3 %), sledijo jim na T2- ali FLAIR-sekvenci vidne hiperintenzivne spremembe v skorji, subkortikalni belini in globoki sivi možganovini (37,5 %), masne spremembe, ki posnemajo tumor, ali meningealno ojačanje signala po vbrizganju kontra- stnega sredstva (16,23,25). Slednje se pojavi pri 10–15 % bolnikov in predstavlja dober napovedni označevalec (21). V akutnem stadiju infarkta nam pri odločitvi, ali gre za akutne ali kronične ishemične spremembe, pomaga difuzijsko obtežena sekvenca (angl. diffusion weighted imaging, DWI), medtem ko se susceptibilno obtežene sekvence (angl. susceptibility weighted ima- ging, SWI) poslužujemo za izključevanje mikrokrvavi- tev (26). Zaradi visoke negativne napovedne vrednosti lahko v primeru normalnega MRI praktično izključi- mo PACNS (7). Hrbtenjača je prizadeta v manj kot 5 %, medtem ko je o prizadetosti samo možganskega debla v literaturi opisanih le nekaj primerov (22,27). V diagnostičnih merilih sta Calabrese in Mallek kot pogoj za diagnozo postavila izmenjajoče se stenoze in ektazije (angl. string of beads, beading), vidne na an- giografiji (28). Ta najdba je nespecifična, saj predvide- va vaskulopatijo in ne vaskulitisa (16). Med preostale angiografske najdbe vključujemo tudi zožitve arterij v posameznih področjih, kolateralni obtok in regional- no podaljšani čas obtoka (21). Multiple mikroanevriz- me, ki jih pogosto srečamo v angiogramu trebušnih ali ledvičnih žil pri sistemskih vaskulitisih, redko srečamo v OŽ (29). Po drugi strani normalen izvid angiogra- fije ne izključuje vaskulitisa; le 59,5 % bolnikov naj bi imelo na angiografiji vidne spremembe. Preiskava ima namreč omejeno občutljivost (20–90 %) in specifič- nost (20–60 %), poleg tega pa tudi ločljivost za arterije, manjše od 500 µm, kajti PACNS pa prizadene ravno te (5,16). Na oddelku za nevroradiologijo v Washingtonu so izvedli retrospektivno raziskavo, v katero so vključili 38 bolnikov, od katerih jih je imelo 14 na angiografiji vidne spremembe, značilne za vaskulitis. Vsi bolniki so opravili tudi biopsijo, od katerih nihče ni imel pozitiv- nega izvida za vaskulitis (30). Vaskulitične spremembe ponavadi prizadenejo obe hemisferi (26,31). Kadar s slikovno preiskavo ugotovimo pridruže- ne najdbe, nas le-te usmerijo v sekundarne vzroke za vaskulitis. Trombozo venskih sinusov najpogosteje najdemo pri bolnikih z Behçetovo boleznijo, leptome- ningealno obarvanje s kontrastnim sredstvom v sklo- pu tuberkuloznega meningitisa, pahimeningealno pa pri vaskulitisu, povezanem z revmatoidnim artritisom. Granulome v paranazalnih sinusih in orbitah srečamo 631 STROKOVNI ČLANEK Praktični pristop k obravnavi bolnika s primarnim vaskulitisom osrednjega živčevja pri granulomatozi s poliangiitisom, povečane solzne žleze ali žleze slinavke pa pri Sjögrenovi bolezni (26). 5.3 Patohistološka diagnoza Kadar so opravljene preiskave nepovedne in je dia- gnoza nejasna, se poslužujemo biopsije možganskega tkiva, ki kljub nizki občutljivosti (53–74 %) predstavlja zlati standard za postavitev diagnoze PACNS (16). Na Univerzi v Michiganu so leta 1999 objavili raziskavo, v katero so vključili 61 bolnikov s sumom na PACNS. V raziskavo so bili vključeni bolniki z večžariščnimi nevro- loškimi deficiti in izvidi MRI in/ali CT glave, pri katerih so opravili biopsijo možganov in priležnih ovojnic. Po opravljeni biopsiji je imelo potrjeno diagnozo PACNS le 28 % bolnikov, 8 % verjetni PACNS, preostali bolniki pa so imeli bodisi potrjeno alternativno diagnozo (39 %) ali pa so po biopsiji ostali brez diagnoze (25 %) (32). Alter- nativne diagnoze, ki jih potrdimo z biopsijo, največkrat predstavljajo hipertenzivne spremembe, sledijo jim ami- loidna angiopatija, infarkti, vaskularne malformacije, okužbe in drugo (16). Patološki izvid biopsije s klasič- nim angiografskim izvidom najdemo le v 11,2 % (23). Prizadetost žil je praviloma segmentna, kar je vzrok visokemu deležu lažno negativnih biopsij. Občutljivost biopsije lahko povečamo z zajemanjem področja s pa- tološkim angiografskim izvidom, in sicer tako skorje kot tudi leptomening (16,22). V primeru nedostopnosti angiografsko patološkega področja opravimo biopsijo nedominantnega senčnega režnja (22). Tveganje za za- plete po biopsiji ni zanemarljivo. V raziskavi nevrološke- ga oddelka Univerze v New Yorku so se zapleti pojavili pri 13 bolnikih (16 %). Med najpogostejšimi so opažali znotrajmožgansko krvavitev, prehodno spremenjeno mentalno stanje in epileptični napad. IMK je utrpel en bolnik (33). Smrtnost ob posegu je nizka (0,03–2 %) (34). Kljub pomanjkanju smernic za obravnavo bolni- kov s PACNS se biopsija priporoča, saj nam pomaga pri odkrivanju alternativnih diagnoz, še posebej tistih, ki bi se sprva lahko odzvale na imunosupresivno zdravljenje (npr. primarni limfom OŽ) (16,32,34). Pri PACNS opažamo transmuralno vnetje s poškod- bo žilne stene. Najpogostejši podtip je granulomatozna oblika (58 %), sledita ji limfocitna oblika (28 %) in aku- tni nekrotizirajoči vaskulitis (14 %) (16,31). Granuloma- tozna oblika je v nekaterih primerih povezana z depoziti amiloida β. V tem primeru jo imenujemo z amiloidom β povezan vaskulitis (angl. amyloid β-related angiitis, ABRA) (16). Pri slednjem gre za svojevrstno obliko va- skulitisa OŽ, saj se pojavlja pri starejših bolnikih in se ob kontrastnem slikanju na MRI glave pogosto kaže kot masna sprememba z ojačanjem mening (22). Nekrotizi- rajoči vaskulitis statistično značilno pogosteje srečamo pri bolnikih z intrakranialno krvavitvijo. Granulomato- zni in/ali nekrotizirajoči vzorec najdemo pri bolnikih s hitro potekajočo klinično sliko, slabšim odgovorom na zdravljenje in pogosto s smrtnim izidom, limfocitni va- skulitis pa poteka bolj benigno in ga pogosteje srečamo pri otrocih (31). 6 Diferencialna diagnoza V sklopu diferencialne diagnostike PACNS moramo najprej izključiti vzroke za sekundarni vaskulitis, ki lah- ko nastane kot posledica številnih bolezni, npr. sistem- skega vaskulitisa, avtoimunske bolezni ali okužbe (35). Nekateri mikroorganizmi so angioinvazivni, preostali pa sprožijo obrambno vnetno reakcijo, ki povzroči se- kundarno poškodbo tkiv (29). Najpogostejši vzroki so predstavljeni v Tabeli 1. Pomembna diferencialnodiagnostična možnost je tudi reverzibilni cerebralni vazokonstrikcijski sindrom (RCVS), ki ga pogosteje srečamo pri ženskah in se po navadi kaže z akutnim nenadnim t. i. najhujšim glavo- bolom v življenju (6,7). Lahko nastane spontano, sekun- darno pa v sklopu angiopatije po porodu ali v povezavi z uživanjem vazoaktivnih snovi (kanabis, selektivni za- viralci ponovnega privzema serotonina, nosni dekon- gestivi) (22,26). Za diagnozo je ključna reverzibilnost angiografskih najdb, do katere pride praviloma spon- tano v enem do treh mesecih (36). Med glavne zaplete RCVS uvrščamo možganski edem (38 %), subarahnoi- dno krvavitev (22 %), sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (angl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (9–14 %), redkeje pa IMK ali znotraj- lobanjsko krvavitev (26,37). Ločevanje med PACNS in RCVS je ključnega pomena, razmejitev pa je ob temelji- ti anamnezi in ustreznih diagnostičnih preiskavah naj- večkrat sorazmerno jasna. Glavne razlike med njima so predstavljene v Tabeli 2. Med angiografske posnemovalce uvrščamo tudi ate- rosklerozo, fibromuskularno displazijo, bolezen Moya- moya, vaskulopatijo, povezano z obsevanjem, in intra- vaskularne limfoproliferativne bolezni (19,38-40). IMK v različnih povirjih nastopi tudi ob koagulopatijah, npr. antifosfolipidnem sindromu, ali miksomu v levem preddvoru. Aterosklerotične in tromboembolične in- farkte redko spremljajo vnetne spremembe v likvorju (41). Ob utemeljenem sumu je smiselno izključiti tudi ge- netske bolezni, npr. cerebralno avtosomno dominantno ali recesivno arteriopatijo s subkortikalnimi infarkti in 632 NEVROLOGIJA, NEVROPSIHOLOGIJA, NEVROFIZIOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2021 | Letnik 90 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3092 levkoencefalopatijo (CADASIL, CARASIL), vaskulopa- tijo mrežnice s cerebralno levkodistrofijo (angl. retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy, RVCL) in mi- tohondrijsko encefalopatijo z laktatno acidozo in epizoda- mi, podobnimi kapi (angl. mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes, MELAS) (42-45). Ena od diferencialnodiagnostičnih možnosti je tu- di sindrom Susac, tj. avtoimunska endoteliopatija, ki prizadene mikrovaskularno žilje v osrednjem živčevju, notranjem ušesu in mrežnici ter se kaže s klasično tria- do: encefalopatija, senzorinevralna izguba sluha in mo- tnje vida. Za sindrom Susac so na MRI glave značilne spremembe v korpusu kalozumu videza sneženih kep (angl. snowball lesions), ki nam pomagajo pri razlikova- nju te diagnoze od PACNS (46). 7 Zdravljenje Zdravljenje PACNS je usmerjeno v nadzor intra- muralnega vnetja, preprečevanje sekundarnih ishe- mičnih dogodkov ter obvladovanje nevroloških simp- tomov, kot so epileptični napadi in psihiatrični pojavi (6). Zdravljenje sekundarnih vaskulitisov je odvisno od vzroka (okužba, rak, sistemska vnetna ali avtoimunska bolezen), včasih pa se kljub temu odločimo za prehodno zdravljenje s kortikosteroidi (49). Predlagani algoritem za zdravljenje PACNS razli- kuje med vaskulitisom malih žil, pri katerem predlaga zdravljenje z glukokortikoidi in v primeru slabše odziv- nosti kombinirano zdravljenje s ciklofosfamidom (angl. cyclophosphamide, CYC), ter vaskulitisom velikih žil, pri katerem se svetuje kombinirano zdravljenje ne gle- de na uspešnost glukokortikoidnega zdravljenja (34). Večinoma se poslužujemo kombiniranega zdravljenja, čeprav so v literaturi opisani tudi primeri indukcijske- ga zdravljenja s kortikosteroidi brez pridruženega CYC (50). Zdravljenje prve izbire so kortikosteroidi, s kateri- mi začnemo v visokih odmerkih (7,5–15 mg/kg oz. 1 g metilprednizolona na dan tri dni, nato 1 mg/kg oz. 64 mg metilprednizolona na dan). Kot zdravljenje druge izbire uporabljamo CYC, in sicer v obliki pulznega ven- skega zdravljenja v odmerku 15 mg/kg oz. 1 g na dan enkrat mesečno. Odmerek je potrebno prilagoditi glede na bolnikovo starost in ledvično funkcijo (51). Po pribli- žno šestih mesecih, ko se že doseže zadovoljiv odgovor, se priporoča menjava CYC za manj toksično vzdrževal- no zdravljenje z azatioprinom (AZA) (1–2 mg/kg/dan), metotreksatom (20–25 mg/teden) ali mikofenolat mofe- tilom (MMF) (1–2 g/dan) za nadaljnje eno leto do dveh let (25,51,52). Po nekaterih raziskavah naj bi relaps doži- velo 33 % bolnikov, zaradi česar je vzdrževalno zdravlje- nje ključnega pomena, po priporočilih pa naj traja 12–18 mesecev (25,53). Smrtnost je kljub zdravljenju še ved- no visoka (6–15 %). Slabši napovedni dejavniki so višja starost ob diagnozi, prizadetost večjih žil, klinična slika žariščnih nevroloških primanjkljajev ter na sploh večja prizadetost ob pojavu bolezni. Pri bolnikih z relapsom se je kot učinkovito izkazalo tudi zdravljenje z rituksima- bom in infliksimabom, vendar so pri slednjem opazili večje tveganje za pojav limfoma, zaradi česar se odsve- tuje v kombinaciji z visokimi odmerki kortikosteroidov in CYC (17,25). Po 4–6 tednih zdravljenja se svetuje opraviti ponovno Skupina bolezni Predstavniki Sistemski vaskulitisi gigantocelični arteritis, arteritis Takayasu, poliarteritis nodoza, Kawasakijeva bolezen, eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (sindrom Churg-Strauss), granulomatoza s poliangiitisom (Wegenerjeva granulomatoza), mikroskopski poliangiitis, krioglobulinemija, Bürgerjeva bolezen, Coganov sindrom, Behcetova bolezen, Henoch-Schönleinova purpura, Goodpasture sindrom Druge sistemske bolezni sistemski lupus eritematozus, revmatoidni artritis, Sjögrenov sindrom, dermatomiozitis, polimiozitis, antifosfolipidni sindrom, sarkoidoza, sistemska skleroderma, kronična vnetna črevesna bolezen (Crohnova bolezen, ulcerozni kolitis), mešane vezivnotkivne bolezni, celiakija Okužbe sifilis, tuberkuloza, meningokokni meningitis, rikecioza, lymska borelioza, bartoneloza, bruceloza, endokarditis, leptospiroza, Whipplova bolezen HIV, virus varicella zoster, virus herpes simplex, citomegalovirus, virus hepatitisa B in C, parvovirus B19 ehinokokoza, kriptokokoza, cisticerkoza, shistosomoza, trihinoza, toksokaroza, kandidiaza, mukormikoza, invazivna aspergiloza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza Hematološke bolezni in tumorji Hodgkinov in ne-Hodgkinov limfom, mielodisplastični sindrom, levkemija dlakastih celic, paraneoplastični vaskulitis, maligna angioendoteliomatoza Toksični vaskulitis/ vaskulopatija amfetamin in derivati, kokain, simpatikomimetiki, marihuana, kontraceptivi, ekstazi Drugo histiocitoza, družinska hemofagocitna histiocitoza, reakcija presadka proti gostitelju, Ealesova bolezen, pomanjkanje komponente komplementa C4 Tabela 1: Vzroki za sekundarni vaskulitis (3,5,47,48). PACNS RCVS Spol in mediana starosti ob nastopu pogosteje moški (50 let) ženski (42 let) Nastop bolezni kronični akutni Potek bolezni kronični, odziv na imunosupresijsko zdravljenje samoomejujoči Sprožilec ni znan identificiran v 50 % Likvor povišani levkociti in proteini normalen MRI hiperintenzivna stena žil minimalno povišan signal Hemoragični infarkt redko pogosto Biopsija vaskulitis brez znakov za vaskulitis Zdravljenje prednizolon, citotoksično zdravljenje zaviralci kalcijevih kanalčkov, izogibanje sprožilcem Tabela 2: Glavne značilnosti in razlike med primarnim vaskulitisom osrednjega živčevja in reverzibilnim cerebralnim vazokonstrikcijskim sindromom (7,22). Legenda: PACNS – primarni vaskulitis osrednjega živčevja (angl. primary angiitis of the central nervous system), RCVS – reverzibilni cerebralni vazokonstrikcijski sindrom. 633 STROKOVNI ČLANEK Praktični pristop k obravnavi bolnika s primarnim vaskulitisom osrednjega živčevja spremembe v korpusu kalozumu videza sneženih kep (angl. snowball lesions), ki nam pomagajo pri razlikova- nju te diagnoze od PACNS (46). 7 Zdravljenje Zdravljenje PACNS je usmerjeno v nadzor intra- muralnega vnetja, preprečevanje sekundarnih ishe- mičnih dogodkov ter obvladovanje nevroloških simp- tomov, kot so epileptični napadi in psihiatrični pojavi (6). Zdravljenje sekundarnih vaskulitisov je odvisno od vzroka (okužba, rak, sistemska vnetna ali avtoimunska bolezen), včasih pa se kljub temu odločimo za prehodno zdravljenje s kortikosteroidi (49). Predlagani algoritem za zdravljenje PACNS razli- kuje med vaskulitisom malih žil, pri katerem predlaga zdravljenje z glukokortikoidi in v primeru slabše odziv- nosti kombinirano zdravljenje s ciklofosfamidom (angl. cyclophosphamide, CYC), ter vaskulitisom velikih žil, pri katerem se svetuje kombinirano zdravljenje ne gle- de na uspešnost glukokortikoidnega zdravljenja (34). Večinoma se poslužujemo kombiniranega zdravljenja, čeprav so v literaturi opisani tudi primeri indukcijske- ga zdravljenja s kortikosteroidi brez pridruženega CYC (50). Zdravljenje prve izbire so kortikosteroidi, s kateri- mi začnemo v visokih odmerkih (7,5–15 mg/kg oz. 1 g metilprednizolona na dan tri dni, nato 1 mg/kg oz. 64 mg metilprednizolona na dan). Kot zdravljenje druge izbire uporabljamo CYC, in sicer v obliki pulznega ven- skega zdravljenja v odmerku 15 mg/kg oz. 1 g na dan enkrat mesečno. Odmerek je potrebno prilagoditi glede na bolnikovo starost in ledvično funkcijo (51). Po pribli- žno šestih mesecih, ko se že doseže zadovoljiv odgovor, se priporoča menjava CYC za manj toksično vzdrževal- no zdravljenje z azatioprinom (AZA) (1–2 mg/kg/dan), metotreksatom (20–25 mg/teden) ali mikofenolat mofe- tilom (MMF) (1–2 g/dan) za nadaljnje eno leto do dveh let (25,51,52). Po nekaterih raziskavah naj bi relaps doži- velo 33 % bolnikov, zaradi česar je vzdrževalno zdravlje- nje ključnega pomena, po priporočilih pa naj traja 12–18 mesecev (25,53). Smrtnost je kljub zdravljenju še ved- no visoka (6–15 %). Slabši napovedni dejavniki so višja starost ob diagnozi, prizadetost večjih žil, klinična slika žariščnih nevroloških primanjkljajev ter na sploh večja prizadetost ob pojavu bolezni. Pri bolnikih z relapsom se je kot učinkovito izkazalo tudi zdravljenje z rituksima- bom in infliksimabom, vendar so pri slednjem opazili večje tveganje za pojav limfoma, zaradi česar se odsve- tuje v kombinaciji z visokimi odmerki kortikosteroidov in CYC (17,25). Po 4–6 tednih zdravljenja se svetuje opraviti ponovno Skupina bolezni Predstavniki Sistemski vaskulitisi gigantocelični arteritis, arteritis Takayasu, poliarteritis nodoza, Kawasakijeva bolezen, eozinofilna granulomatoza s poliangiitisom (sindrom Churg-Strauss), granulomatoza s poliangiitisom (Wegenerjeva granulomatoza), mikroskopski poliangiitis, krioglobulinemija, Bürgerjeva bolezen, Coganov sindrom, Behcetova bolezen, Henoch-Schönleinova purpura, Goodpasture sindrom Druge sistemske bolezni sistemski lupus eritematozus, revmatoidni artritis, Sjögrenov sindrom, dermatomiozitis, polimiozitis, antifosfolipidni sindrom, sarkoidoza, sistemska skleroderma, kronična vnetna črevesna bolezen (Crohnova bolezen, ulcerozni kolitis), mešane vezivnotkivne bolezni, celiakija Okužbe sifilis, tuberkuloza, meningokokni meningitis, rikecioza, lymska borelioza, bartoneloza, bruceloza, endokarditis, leptospiroza, Whipplova bolezen HIV, virus varicella zoster, virus herpes simplex, citomegalovirus, virus hepatitisa B in C, parvovirus B19 ehinokokoza, kriptokokoza, cisticerkoza, shistosomoza, trihinoza, toksokaroza, kandidiaza, mukormikoza, invazivna aspergiloza, histoplazmoza, kokcidioidomikoza Hematološke bolezni in tumorji Hodgkinov in ne-Hodgkinov limfom, mielodisplastični sindrom, levkemija dlakastih celic, paraneoplastični vaskulitis, maligna angioendoteliomatoza Toksični vaskulitis/ vaskulopatija amfetamin in derivati, kokain, simpatikomimetiki, marihuana, kontraceptivi, ekstazi Drugo histiocitoza, družinska hemofagocitna histiocitoza, reakcija presadka proti gostitelju, Ealesova bolezen, pomanjkanje komponente komplementa C4 Tabela 1: Vzroki za sekundarni vaskulitis (3,5,47,48). PACNS RCVS Spol in mediana starosti ob nastopu pogosteje moški (50 let) ženski (42 let) Nastop bolezni kronični akutni Potek bolezni kronični, odziv na imunosupresijsko zdravljenje samoomejujoči Sprožilec ni znan identificiran v 50 % Likvor povišani levkociti in proteini normalen MRI hiperintenzivna stena žil minimalno povišan signal Hemoragični infarkt redko pogosto Biopsija vaskulitis brez znakov za vaskulitis Zdravljenje prednizolon, citotoksično zdravljenje zaviralci kalcijevih kanalčkov, izogibanje sprožilcem Tabela 2: Glavne značilnosti in razlike med primarnim vaskulitisom osrednjega živčevja in reverzibilnim cerebralnim vazokonstrikcijskim sindromom (7,22). Legenda: PACNS – primarni vaskulitis osrednjega živčevja (angl. primary angiitis of the central nervous system), RCVS – reverzibilni cerebralni vazokonstrikcijski sindrom. MRI, nato pa slikanje ponoviti na tri do štiri mesece. Pri spremljanju bolnikov je ključna odsotnost aktivnosti bolezni (novih sprememb), medtem ko stare praviloma vztrajajo (4). Pri nekaterih bolnikih se tako lahko kot odgovor na zdravljenje zanašamo izključno na izboljša- nje simptomov. 7.1 Profilaktično zdravljenje Dolgotrajno zdravljenje z glukokortikoidi je poveza- no s številnimi neželenimi učinki, kot so osteoporoza, miopatija, dislipidemija, glukozna intoleranca, gastritis, peptične razjede in gastrointestinalne krvavitve, zato je potrebna zaščita želodčne sluznice in profilaktično je- manje bisfosfonatov, kalcija in vitamina D (4,34). Ob kombinaciji kortikosteroidov v visokih odmerkih in drugega imunosupresivnega dejavnika je ključna profi- laksa pred pljučnico, povzročeno s Pneumocystis jirove- cii. Evropsko združenje proti revmatizmu (European Le- ague Against Rheumatism, EULAR) svetuje profilakso s trimetoprimom/sulfametoksazolom v odmerku 800/160 mg vsak drugi dan ali 400/80 mg vsak dan zdravljenja s CYC (54). Po nekaterih smernicah naj bi bolnikom, ki prejemajo CYC, na 14 dni preverjali tudi hemogram, vsekakor pa je potrebno krvno sliko spremljati pred vsa- ko aplikacijo (55). V sklopu sekundarne preventive vaskularnih dogod- kov se svetuje antitrombotična zaščita z acetilsalicilno ki- slino, vendar le-ta ob učinkoviti imunosupresiji ne vpliva na izid zdravljenja (56). Glede na pridružene simptome se poslužujemo tudi simptomatskega zdravljenja (anti- epileptična zdravila, antipsihotiki, antidepresivi) ter zdravil za obvladovanje dejavnikov tveganja za srčno- -žilne bolezni (statini, antihipertenzivno zdravljenje). 8 Obravnava bolnikov s primarnim vaskulitisom osrednjega živčevja na Nevrološki kliniki v Ljubljani Na Nevrološki kliniki v Ljubljani smo med letoma 2014 in 2019 obravnavali 9 bolnikov s PACNS, in sicer 7 žensk in 2 moška. Pri nas vodimo približno polovico nevroloških bolnikov v Sloveniji, zato incidenco PACNS ocenjujemo na 1,62/1.000.000. Povprečna starost bolni- kov ob nastopu simptomov je bila 50,6 (36–59) leta. Večina bolnikov (7; 77,8 %) je tožila za glavobolom ob pridruženih simptomih možganske kapi v sprednjem in/ali zadnjem povirju, le dva bolnika (22,2 %) sta imela ob nastopu simptomov samo glavobol. Pridružene epi- leptične napade smo opažali le pri enem bolniku. Pri 5 (55,6 %) bolnikih smo v likvorju zaznali blago 634 NEVROLOGIJA, NEVROPSIHOLOGIJA, NEVROFIZIOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2021 | Letnik 90 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3092 limfocitno pleocitozo s povišanimi beljakovinami, oli- goklonalni trakovi v likvorju in hkrati ne v serumu so bili prisotni le pri 2 bolnikih. V krvnih preiskavah smo blago povišane vnetne parametre opažali pri 4 (C-reak- tivni protein) oz. 5 (hitrost sedimentacije eritrocitov) bolnikih, preostali laboratorijskih izvidi v sklopu izklju- čevanja sekundarnih vaskulitisov so bili negativni. Izvid MRI glave je pri vseh pokazal značilne spremembe v področjih sprednjega in/ali zadnjega povirja, medtem ko je imelo pozitivno angiografijo le 6 (66,7 %) bolnikov. Za biopsijo se glede na jasno klinično sliko in potencialne zaplete ob posegu nismo odločili pri nobenem bolniku. Vsi bolniki so bili deležni priporočenega zdravlje- nja s kortikosteroidi ter CYC. Slednjega smo v povpre- čju uvedli v 19,9 (7–29) dneh po sprejemu v bolnišnico. Zdravljenje s CYC je v povprečju trajalo 13,2 (11–16) mesecev, po čemer smo 66,7 % bolnikov prevedli na MMF, 33,3 % pa na AZA. Vzdrževalno zdravljenje smo prekinili pri enem bolniku po 37 mesecih, preostali zdravljenje še vedno nadaljujejo. Zdravljenje s kortikos- teroidi smo postopno zniževali do popolne ukinitve po 31,8 (11–63) mesecih. Nihče od bolnikov ni utrpel po- novnega zagona bolezni, prav tako nismo imeli smrtnega izida. Mediana ocene po lestvici NIHSS (National Insti- tute of Health Stroke Scale) ob odpustu in po šestih me- secih je bila 3 (0–10) in 1 (0–11). Vsem bolnikom smo v sklopu sekundarne preventive uvedli tudi zdravljenje z acetilsalicilno kislino, razen pri enem bolniku, ki mu je bilo uvedeno zdravljenje s klopidogrelom. Glede na naše klinične izkušnje je menjava vdrževal- nega zdravljenja s CYC na MMF/AZA po 12 mesecih varna z nizkim tveganjem za recidiv bolezni, medtem ko imamo podatkov za oceno trajanja vzdrževalnega zdravljenja z MMF/AZA žal premalo. 9 Zaključek Postavitev diagnoze PACNS je otežena zaradi razno- like klinične slike in pomanjkanja specifičnih laborato- rijskih in slikovnodiagnostičnih preiskav. Potrebno je izključiti sekundarne vzroke za vaskulitis. Zlati standard za diagnozo je biopsija leptomening in možganskega parenhima, ki nam pomaga tudi pri izključevanju alter- nativnih diagnoz. Pomemben posnemovalec PACNS je RCVS, ki se lahko kaže tudi brez značilnega akutnega glavobola. Zdravljenje vključuje jemanje kortikoste- roidov, CYC in ustrezno simptomatsko zdravljenje, za vzdrževalno zdravljenje pa se najpogosteje poslužujemo MMF/AZA. V prihodnosti pričakujemo nove diagno- stične označevalce, z njimi pa tudi smernice, ki bi olajša- le diagnosticiranje in obravnavo bolnikov s PACNS. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. Literatura 1. Salvarani C, Brown RD, Hunder GG. Adult primary central nervous system vasculitis. Lancet. 2012;380(9843):767-77. DOI: 10.1016/S0140- 6736(12)60069-5 PMID: 22575778 2. Hajj-Ali RA. Primary angiitis of the central nervous system: differential diagnosis and treatment. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2010;24(3):413- 26. DOI: 10.1016/j.berh.2009.12.003 PMID: 20534374 3. Salvarani C, Pipitone N, Hunder GG. Management of primary and secondary central nervous system vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 2016;28(1):21-8. DOI: 10.1097/BOR.0000000000000229 PMID: 26599380 4. Vera-Lastra O, Sepúlveda-Delgado J, Cruz-Domínguez MP, Medina G, Casarrubias-Ramírez M, Molina-Carrión LE, et al. Primary and secondary central nervous system vasculitis: clinical manifestations, laboratory findings, neuroimaging, and treatment analysis. Clin Rheumatol. 2015;34(4):729-38. DOI: 10.1007/s10067-014-2831-8 PMID: 25425493 5. Younger DS. Headaches and vasculitis. Neurol Clin. 2014;32(2):321-62. DOI: 10.1016/j.ncl.2013.11.004 PMID: 24703534 6. Twilt M, Benseler SM. Central nervous system vasculitis in adults and children. Handb Clin Neurol. 2016;133:283-300. DOI: 10.1016/B978-0- 444-63432-0.00016-5 PMID: 27112683 7. Giang DW. Central nervous system vasculitis secondary to infections, toxins, and neoplasms. Semin Neurol. 1994;14(4):313-9. DOI: 10.1055/s- 2008-1041091 PMID: 7709082 8. Beuker C, Schmidt A, Strunk D, Sporns PB, Wiendl H, Meuth SG, et al. Primary angiitis of the central nervous system: diagnosis and treatment. Ther Adv Neurol Disord. 2018;11:1756286418785071. DOI: 10.1177/1756286418785071 PMID: 30034536 9. Wan C, Su H. A Closer Look at Angiitis of the central nervous system. Neurosciences (Riyadh). 2017;22(4):247-54. DOI: 10.17712/ nsj.2017.4.20170052 PMID: 29057849 10. Bhat G, Mathur DS, Saxena GN, Jain S, Singh AP, Bhaduria D. Granulomatous angiitis of the central nervous system associated with herpes zoster. J Assoc Physicians India. 2002;50:977-8. PMID: 12126361 11. Alexander JJ, Lasky AS, Graf WD. Stroke associated with central nervous system vasculitis after West Nile virus infection. J Child Neurol. 2006;21(7):623-5. DOI: 10.1177/08830738060210071301 PMID: 16970859 12. Thomas L, Davidson M, McCluskey RT. Studies of PPLO infection. I. The production of cerebral polyarteritis by Mycoplasma gallisepticum in turkeys; the neurotoxic property of the Mycoplasma. J Exp Med. 1966;123(5):897-912. DOI: 10.1084/jem.123.5.897 PMID: 5938817 13. Nogueras C, Sala M, Sasal M, Viñas J, Garcia N, Bella MR, et al. Recurrent stroke as a manifestation of primary angiitis of the central nervous system in a patient infected with human immunodeficiency virus. Arch Neurol. 2002;59(3):468-73. DOI: 10.1001/archneur.59.3.468 PMID: 11890855 635 STROKOVNI ČLANEK Praktični pristop k obravnavi bolnika s primarnim vaskulitisom osrednjega živčevja 14. Benarroch EE. Blood-brain barrier: recent developments and clinical correlations. Neurology. 2012;78(16):1268-76. DOI: 10.1212/ WNL.0b013e318250d8bc PMID: 22508848 15. Giannini C, Salvarani C, Hunder G, Brown RD. Primary central nervous system vasculitis: pathology and mechanisms. Acta Neuropathol. 2012;123(6):759-72. DOI: 10.1007/s00401-012-0973-9 PMID: 22421812 16. Patel S, Ross L, Oon S, Nikpour M. Rituximab treatment in primary angiitis of the central nervous system. Intern Med J. 2018;48(6):724-7. DOI: 10.1111/imj.13814 PMID: 29898271 17. Bougea A, Anagnostou E, Spandideas N, Triantafyllou N, Kararizou E. An update of neurological manifestations of vasculitides and connective tissue diseases: a literature review. Einstein (Sao Paulo). 2015;13(4):627- 35. DOI: 10.1590/S1679-45082015RW3308 PMID: 26313435 18. Bhattacharyya S, Berkowitz AL. Primary angiitis of the central nervous system: avoiding misdiagnosis and missed diagnosis of a rare disease. Pract Neurol. 2016;16(3):195-200. DOI: 10.1136/practneurol-2015-001332 PMID: 26837371 19. John S, Hajj-Ali RA. CNS vasculitis. Semin Neurol. 2014;34(4):405-12. DOI: 10.1055/s-0034-1390389 PMID: 25369436 20. Gowdie P, Twilt M, Benseler SM. Primary and secondary central nervous system vasculitis. J Child Neurol. 2012;27(11):1448-59. DOI: 10.1177/0883073812459352 PMID: 23006496 21. Dutra LA, de Souza AW, Grinberg-Dias G, Barsottini OG, Appenzeller S. Central nervous system vasculitis in adults: an update. Autoimmun Rev. 2017;16(2):123-31. DOI: 10.1016/j.autrev.2016.12.001 PMID: 28087351 22. Gan C, Maingard J, Giles L, Phal PM, Tan KM. Primary angiitis of the central nervous system presenting as a mass lesion. J Clin Neurosci. 2015;22(9):1528-31. DOI: 10.1016/j.jocn.2015.03.030 PMID: 26119979 23. McVerry F, McCluskey G, McCarron P, Muir KW, McCarron MO. Diagnostic test results in primary CNS vasculitis: A systematic review of published cases. Neurol Clin Pract. 2017;7(3):256-65. DOI: 10.1212/ CPJ.0000000000000359 PMID: 30107009 24. Kraemer M, Berlit P. Primary central nervous system vasculitis: clinical experiences with 21 new European cases. Rheumatol Int. 2011;31(4):463- 72. DOI: 10.1007/s00296-009-1312-x PMID: 20024553 25. Abdel Razek AA, Alvarez H, Bagg S, Refaat S, Castillo M. Imaging spectrum of CNS vasculitis. Radiographics. 2014;34(4):873-94. DOI: 10.1148/ rg.344135028 PMID: 25019429 26. Broussalis E, Trinka E, Kraus J, McCoy M, Killer M. Treatment strategies for vasculitis that affects the nervous system. Drug Discov Today. 2013;18(17- 18):818-35. DOI: 10.1016/j.drudis.2013.05.009 PMID: 23707219 27. Polencic Aljosa PM. Vodusek David Bozidar. Primarni vaskulitis osrednjega živčevja, omejen na možgansko deblo. Zdrav Vestn. 2005;74(7/8):435-8. 28. Calabrese LH, Mallek JA. Primary angiitis of the central nervous system. Report of 8 new cases, review of the literature, and proposal for diagnostic criteria. Medicine (Baltimore). 1988;67(1):20-39. DOI: 10.1097/00005792- 198801000-00002 PMID: 3275856 29. Carolei A, Sacco S. Central nervous system vasculitis. Neurol Sci. 2003;24(0):S8-10. DOI: 10.1007/s100720300026 PMID: 12774201 30. Kadkhodayan Y, Alreshaid A, Moran CJ, Cross DT, Powers WJ, Derdeyn CP. Primary angiitis of the central nervous system at conventional angiography. Radiology. 2004;233(3):878-82. DOI: 10.1148/ radiol.2333031621 PMID: 15498898 31. Salvarani C, Brown RD, Christianson T, Miller DV, Giannini C, Huston J, et al. An update of the Mayo Clinic cohort of patients with adult primary central nervous system vasculitis: description of 163 patients. Medicine (Baltimore). 2015;94(21):e738. DOI: 10.1097/MD.0000000000000738 PMID: 26020379 32. Alrawi A, Trobe JD, Blaivas M, Musch DC. Brain biopsy in primary angiitis of the central nervous system. Neurology. 1999;53(4):858-60. DOI: 10.1212/WNL.53.4.858 PMID: 10489055 33. Torres J, Loomis C, Cucchiara B, Smith M, Messé S. Diagnostic Yield and Safety of Brain Biopsy for Suspected Primary Central Nervous System Angiitis. Stroke. 2016;47(8):2127-9. DOI: 10.1161/STROKEAHA.116.013874 PMID: 27354225 34. Limaye K, Samaniego EA, Adams HP. Diagnosis and Treatment of Primary Central Nervous System Angiitis. Curr Treat Options Neurol. 2018;20(9):38. DOI: 10.1007/s11940-018-0522-5 PMID: 30076478 35. Suri V, Kakkar A, Sharma MC, Padma MV, Garg A, Sarkar C. Primary angiitis of the central nervous system: a study of histopathological patterns and review of the literature. Folia Neuropathol. 2014;52(2):187-96. DOI: 10.5114/fn.2014.43790 PMID: 25118904 36. Lopez JI, Holdridge A, Chalela J. Headache and vasculitis. Curr Pain Headache Rep. 2013;17(3):320. DOI: 10.1007/s11916-012-0320-9 PMID: 23338772 37. Singhal AB, Topcuoglu MA, Fok JW, Kursun O, Nogueira RG, Frosch MP, et al. Reversible cerebral vasoconstriction syndromes and primary angiitis of the central nervous system: clinical, imaging, and angiographic comparison. Ann Neurol. 2016;79(6):882-94. DOI: 10.1002/ana.24652 PMID: 27043703 38. Becker J, Horn PA, Keyvani K, Metz I, Wegner C, Brück W, et al. Primary central nervous system vasculitis and its mimicking diseases - clinical features, outcome, comorbidities and diagnostic results - A case control study. Clin Neurol Neurosurg. 2017;156:48-54. DOI: 10.1016/j. clineuro.2017.03.006 PMID: 28324788 39. Kraemer M, Berlit P. Primary central nervous system vasculitis and moyamoya disease: similarities and differences. J Neurol. 2010;257(5):816-9. DOI: 10.1007/s00415-009-5425-7 PMID: 20037765 40. Ghazaleh D, Beran A, Berry B, Ghannam M. Occlusive radiation cerebral vasculopathy implies medical complexity: a case report. J Med Case Reports. 2019;13(1):170. DOI: 10.1186/s13256-019-2104-x PMID: 31159883 41. Byram K, Hajj-Ali RA, Calabrese L. CNS Vasculitis: an Approach to Differential Diagnosis and Management. Curr Rheumatol Rep. 2018;20(7):37. DOI: 10.1007/s11926-018-0747-z PMID: 29846828 42. Wang MM. Cadasil. Handb Clin Neurol. 2018;148:733-43. DOI: 10.1016/ B978-0-444-64076-5.00047-8 PMID: 29478611 43. Devaraddi N, Jayalakshmi G, Mutalik NR. CARASIL, a rare genetic cause of stroke in the young. Neurol India. 2018;66(1):232-4. DOI: 10.4103/0028- 3886.222859 PMID: 29322992 44. Stam AH, Kothari PH, Shaikh A, Gschwendter A, Jen JC, Hodgkinson S, et al. Retinal vasculopathy with cerebral leukoencephalopathy and systemic manifestations. Brain. 2016;139(11):2909-22. DOI: 10.1093/ brain/aww217 PMID: 27604306 45. Carroll MB. MELAS masquerading as a systemic vasculitis. J Clin Rheumatol. 2007;13(6):334-7. DOI: 10.1097/RHU.0b013e31815c2516 PMID: 18176143 46. Marrodan M, Acosta JN, Alessandro L, Fernandez VC, Carnero Contentti E, Arakaki N, et al. Clinical and imaging features distinguishing Susac syndrome from primary angiitis of the central nervous system. J Neurol Sci. 2018;395:29-34. DOI: 10.1016/j.jns.2018.09.029 PMID: 30273791 47. Younger DS. Central Nervous System Vasculitis Due to Substance Abuse. Neurol Clin. 2019;37(2):425-40. DOI: 10.1016/j.ncl.2019.01.012 PMID: 30952417 48. Younger DS, Coyle PK. Central Nervous System Vasculitis due to Infection. Neurol Clin. 2019;37(2):441-63. DOI: 10.1016/j.ncl.2019.01.002 PMID: 30952418 49. Pagnoux C, Hajj-Ali RA. Pharmacological approaches to CNS vasculitis: where are we at now? Expert Rev Clin Pharmacol. 2016;9(1):109-16. DOI: 10.1586/17512433.2016.1112265 PMID: 26559201 50. de Boysson H, Arquizan C, Touzé E, Zuber M, Boulouis G, Naggara O, et al. Treatment and Long-Term Outcomes of Primary Central Nervous System Vasculitis. Stroke. 2018;49(8):1946-52. DOI: 10.1161/ STROKEAHA.118.021878 PMID: 29986936 51. Daikeler T, Tyndall A. Primary angiitis of the central nervous system-a territory about to be discovered. Rheumatology (Oxford). 2017;56(12):2258. DOI: 10.1093/rheumatology/kex408 PMID: 29040748 52. Hajj-Ali RA, Calabrese LH. Primary angiitis of the central nervous system. Autoimmun Rev. 2013;12(4):463-6. DOI: 10.1016/j.autrev.2012.08.004 PMID: 22971519 636 NEVROLOGIJA, NEVROPSIHOLOGIJA, NEVROFIZIOLOGIJA Zdrav Vestn | november – december 2021 | Letnik 90 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3092 53. Hammad TA, Hajj-Ali RA. Primary angiitis of the central nervous system and reversible cerebral vasoconstriction syndrome. Curr Atheroscler Rep. 2013;15(8):346. DOI: 10.1007/s11883-013-0346-4 PMID: 23793732 54. Beelen J, Benseler SM, Dropol A, Ghali B, Twilt M. Strategies for treatment of childhood primary angiitis of the central nervous system. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2019;6(4):e567. DOI: 10.1212/ NXI.0000000000000567 PMID: 31355303 55. Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, Dasgupta B, de Groot K, Gross W, et al.; European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009;68(3):310-7. DOI: 10.1136/ard.2008.088096 PMID: 18413444 56. de Boysson H, Parienti JJ, Arquizan C, Boulouis G, Gaillard N, Régent A, et al. Maintenance therapy is associated with better long-term outcomes in adult patients with primary angiitis of the central nervous system. Rheumatology (Oxford). 2017;56(10):1684-93. DOI: 10.1093/ rheumatology/kex047 PMID: 28340158