Zdrav Vestn 2008; 77: III-49–54
III-49
GENETIKA RAKA DOJK IN HORMONSKO NADOMESTNO
ZDRAVLJENJE
GENETICS OF BREAST CANCER AND HORMONE REPLACEMENT THERAPY
Ksenija Geršak, Jasmina Živa Černe
Inštitut za medicinsko genetiko, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana,
Šlajmerjeva 3, 1525 Ljubljana
Izvleček
Izhodišča                Najpomembnejši dejavniki tveganja za nastanek raka dojk so povezani z daljšo izpostav-
ljenostjo estrogenom. Prevladujoča teorija govori o endogenih in eksogenih estrogenih kot stimulatorjih celične proliferacije, pri čemer se zaradi večjega števila celičnih delitev poveča možnost mutacij. Novejši dokazi pa podpirajo tudi vlogo oksidativnih presnovkov, predvsem katehol estrogenov, ki spodbudijo nastank tumorja. Med posamezniki obstajajo precejšnje razlike v metabolnih poteh estrogena in katehol estrogenov. Vzrok teh razlik so polimorfizmi v genih, ki kodirajo odgovarjajoče encime. V članku so povzeti polimorfni geni, ki kodirajo encime, vključene v biosintezo estrogena (CYP17, CYP19, 17ß-HSD), in geni za encime, vključene v metabolizem estrogena, reaktivnih kisikovih in drugih inter-mediatov (COMT, CYP1A1, CYP1B1, GST, MnSOD) ter njihov vpliv na tveganje za nastanek raka dojk. Informacije o polimorfizmih v teh genih postajajo pomembne za opredeljevanje tveganja in koristi hormonskega nadomestnega zdravljenja (HNZ).
Zaključki                Izsledki farmakogenomskih raziskav polimorfizmov v genih, ki sodelujejo pri sintezi in
metabolizmu estrogena, bi lahko igrali pomembno praktično vrednost: ženskam bi pred predpisovanjem HNZ ponudili genetsko svetovanje, opredelili genotip in tako ustrezno, individualno prilagodili vodenje pomenopavznega obdobja vsake posameznice.
Ključne besede    hormonsko nadomestno zdravljenje (HNZ); biosinteza estrogena; metabolizem estrogena; rak dojk; genetski polimorfizmi
Abstract
Background           The major known risk factors for female breast cancer are associated with prolonged
exposure to increased levels of oestrogen. The predominant theory suggests that enhanced cell proliferation, induced either by endogenous or exogenous oestrogens, increases the number of cell divisions and thereby the possibility for mutation. However, current evidence also supports a role for oxidative metabolites, in particular catechol oestrogens, in the initiation of breast cancer. There is a considerable inter-individual variability in the metabolic pathways of both oestrogen and catechol oestrogens which are attributed to polymorphisms in the genes encoding for the respective enzymes. In this paper the potential role of polymorphic genes encoding for enzymes involved in oestrogen biosynthesis (CYP17, CYP19, 17ß-HSD) and conversion of the oestrogen metabolites and their by-products (COMT, CYP1A1, CYP1B1, GSTs, MnSOD) in modulating individual susceptibility to breast cancer are reviewed. Information about polymorphisms in these genes is becoming important to determine the risk and benefits of hormone replacement therapy (HRT).
Conclusions           The findings of pharmacogenomic studies about polymorphisms in oestrogen synthesizing
and metabolizing genes could have an important clinical value: before prescribing HRT, we would offer women genetic counselling and define their genotype. Thus, we would be able to organize an individualized postmenopausal period for each woman accordingly.
Key words
hormone replacement therapy (HRT); oestrogen biosynthesis and metabolism; breast cancer; genetic polymorphisms
III-50
Zdrav Vestn 2008; 77: SUPPL III
Uvod
Rak dojk je najpogostejši rak pri ženskah. V Sloveniji je njegova groba incidenca za obdobje 2001–2005 106/100.000 žensk.1 Dedne dejavnike opažamo le pri četrtini vseh bolnic, pri čemer se zarodne mutacije v genih z visoko penetranco in predispozicijo za razvoj raka dojk (BRCA1, BRCA2, p53, PTEN, ATM) pojavljajo le pri 5 % vseh primerov raka dojk.2 Ostalih 95 % tumorjev pa je posledica mutacij oz. polimorfizmov še v neidentificiranih genih visoke penetrance ter v genih nizke penetrance in njihove interakcije z dejavniki okolja. Poleg obremenilne družinske anamneze in alkohola so nekateri najpomembnejši dejavniki tveganja za nastanek raka dojk povezani s hormonskimi oz. reprodukcijskimi lastnostimi:3 zgodnja menarha, pozna prva nosečnost, brez otrok, pozna menopavza, debelost v pomenopavznem obdobju. Njihov skupni imenovalec je daljša izpostavljenost spolnim hormonom.
Veliko število eksperimentalnih in epidemioloških podatkov govori prav o povezavi med daljšo izpostavljenostjo estrogenom in karcinogenezo v dojki.4 Raven estrogena v krvi je odvisna tako od endogene sinteze (v predmenopavzi so za to odgovorni jajčniki, v pomenopavzi pa periferna pretvorba iz andro-genov), kakor tudi eksogeni, terapevtski posegi (HNZ). Mehanizem karcinogenega delovanja estro-genov, kot promotorjev rasti tumorja, razlagamo s stimulacijo proliferacije epitelnega tkiva dojk, pri čemer se zaradi večjega števila celičnih delitev poveča možnost mutacij.5 Novejši dokazi pa podpirajo tudi vlogo oksidativnih presnovkov, predvsem katehol estrogenov, ki spodbudijo nastanek tumorja.6 Ti hi-droksilirani presnovki nastajajo v procesu deaktiva-cije iz estradiola in estrona ter nadalje tvorijo semiki-none (CE-SQ) in kinone (CE-Q). Pri tem hkrati nastajajo še reaktivni kisikovi radikali, ki lahko poškodujejo DNK. V metabolizem estrogena so vključeni cito-kromi P450 (CYP). Konjugacija katehol estrogenov v največji meri poteka s pomočjo katehol-O-metiltrans-feraz (COMT). Kinoni se konjugirajo z glutationom, reakcijo pa katalizirajo glutation-S-transferaze (GST). Individualna aktivnost večine omenjenih encimov se razlikuje tudi za večkrat.7 Prav zato postajajo informacije o polimorfizmih v genih, ki so vpleteni v me-tabolizem estrogena, kot tudi v njegovo endogeno sintezo, pomembne za opredeljevanje tveganja in koristi HNZ.
Holesterol Cholesterol
CYP17 CYP19 17ß-HSD
Estradiol (E2)
CYP1A1 CYP1B1
rajo rastne faktorje in imunske modulatorje, (b) sodelujejo pri celičnem ciklu, popravilu DNK in medce-lični adheziji, (c) pri sintezi in metabolizmu estrogena, katehol estrogenov in kancerogenov ter (č) pri detoksifikaciji reaktivnih kisikovih in drugih posrednikov, nastajajočih pri teh reakcijah. Vsak od teh nosi le zmerno (odds ratio (OR) 1–1,5) ali malo večje (OR 1,5-2) tveganje za nastanek raka dojk. Ker pa gre za zelo pogoste polimorfizme, je populacijsko tveganje za raka dojk (population attributable risk, PAR) na osnovi teh genov ter njihove interakcije z dejavniki okolja precejšnje in celo večje kot PAR zaradi mutacij v genih visoke penetrance, kot sta BRCA1 in
BRCA2.8
V članku so povzeti polimorfni geni, ki kodirajo encime, vključene v biosintezo in metabolizem estrogena (Sl. 1). V populaciji žensk nastanejo velike individualne razlike in čas izpostavljenosti estrogenom in njihovim presnovkom je različen. Z izpostavljenostjo in povezavo z rastjo, odvisno od hormonov, ter celičnimi poškodbami, lahko definiramo skupino z večjim tveganjem za nastanek raka dojk.
Polimorfizmi v genih,
ki so vključeni v sintezo estrogena
CYP17
Gen CYP17 kodira encim citokrom P450 17?, ki vključuje 17?-hidroksilazno in 17,20-liazno aktivnost ter v jajčnikih in nadledvični žlezi katalizira pretvorbo pre-gnenolona in progesterona v androstendion, prekur-zor testosterona in estrogenov. Neprevedena regija 5´ gena CYP17 34bp pred začetkom iniciacije transla-cije vsebuje polimorfizem enega baznega para, T›C, ki tvori dodatno mesto Sp-1 (CCACC box) v promotorski regiji gena. Glede na to, da je število promotor-skih elementov v regiji 5´ sorazmerno z aktivnostjo promotorja, so predpostavili, da ta polimorfizem vpliva na večjo gensko ekspresijo, večjo aktivnost encima in posledično večjo koncentracijo estrogenov v
krvi.9
Poškodba DNK DNA damage
MnSOD
Fe 2+
02
OH-E2
Semikinon Semiquinone'

COMT
Genetski polimorfizmi
Polimorfni geni nizke pe-netrance, ki jih obravnavamo kot kandidate pri tveganju za nastanek raka dojk, so številni: tisti, ki (a) kodi-
Deaktivirani metaboliti Deactivated metabolites
02
Kinon ' Quinone
H202
-OH
Poškodba DNK DNA damage
Poškodba DNK DNA damage
GSTM1 GSTM3 GSTP1 GSTT1
Konjugati glutationa Glutatione conjugates
Sl. 1. Pregled polimorfnih encimov, ki sodelujejo pri sintezi in metabolizmu
estrogena.7
Figure 1. A schematic presentation of enzymes with known polymorphisms involved in oestrogen biosynthesis and metabolism.7
Geršak K, Černe JŽ. Genetika raka dojk in hormonsko nadomestno zdravljenje
III-51
Pri ženskah v predmenopavzi, homozigotnih za variantni alel A2, so opazili višjo raven estrogena in pro-gesterona,10 medtem pa pri ženskah v pomenopavzi z genotipom A2/A2 višjo raven estrogena in dehidro-epiandrosterona.11 Poleg tega je bilo uporabnic HNZ pri ženskah z genotipom A2/A2 dvakrat manj, imele so manjše klimakterične težave zaradi višje ravni estrogenov.12 Kljub temu pa v številnih študijah ni bila dokazana povezava med polimorfizmom CYP17 in višjim tveganjem za nastanek raka dojk. Metaanali-za od Ye et al.13 je potrdila, da polimorfizem -34T>C gena CYP17 ni neodvisni dejavnik tveganja za nastanek raka dojk (stopnja soglasja 1a). Vendar analiza ni vključevala ene izmed največjih serij v literaturi na to temo Feigelsona et al.,14 ki je ugotovila večje tveganje za raka dojk tako za homozigote A2/A2 (OR 1,45, 95 % CI 0,96–2,2), kot tudi za heterozigote A1/A2 (OR 1,29, 95 % CI 0,93–1,75) (stopnja soglasja 2a).
CYP19
Gen CYP19 kodira encim aromatazo, ki pretvori an-drostendion in testosteron v estron in estradiol. Encim je v stromalnih adipoznih celicah, ki obkrožajo tumor dojk, veliko bolj izražen kot v stromalnih celicah dlje od tumorja, kar kaže, da je encimska aromati-zacija pomemben vir estrogenov za tumor dojk.15
V intronu 4, približno 80bp za eksonom 4, je tetranu-kleotidni polimorfizem (TTTA)n, ki lahko spremeni mesto izrezovanja mRNA. Našli so 7 različnih alelov s 7–13 ponovitvami tetranukleotida TTTA (TTTA)7-13 in nekaj baznih parov pred tem polimorfizmom še de-lecijo treh baznih parov TCT, ki je v močnem vezav-nem nesorazmerju z alelom (TTTA)7.16 Pomenopavznim ženskam z alelom (TTTA)8 so izmerili višjo raven estradiola (+10,8 %, P = 0,08).17 Povečano tveganje za raka dojk je bilo dokazano pri različnih populacijah za nosilce različnih alelov, metaanali-za Dunninga et al.18 pa potrjuje alel (TTTA)10 kot faktor tveganja za nastanek raka dojk (OR 2,33, 95 % CI 1,36–4,17) (stopnja soglasja 1a). Ekson 10 (3´-UTR) vsebuje polimorfizem enega baznega para, C›T, ki je v močnem vezavnem nesorazmerju s polimorfizmom (TTTA)n. Predvideva se, da naj bi ta polimorfizem povečal transkripcijo in stabilnost aromatazne mRNA.19 Frekvenca polimorfnega alela T je bila visoka predvsem pri bolnicah s poznim stadijem bolezni in velikimi tumorji, kar kaže na večjo sintezo estrogena pri posameznicah, homozigot-nih za ta alel.20
17ß-HSD
Gen 17ß-HSD kodira encim 17ß-hidroksisteroid dehi-drogenazo, ki katalizira reverzibilno pretvorbo estro-na v estradiol in je izražen tako v normalnem kot tudi v malignem tkivu dojk.
V povezavi s tveganjem za raka dojk sta bila v genu 17ß-HSD analizirana dva polimorfizma; polimorfi-zem enega baznega para, A›G v eksonu 6 (Ser312Gly) in C›T v intronu 5.21 Povezava med njima in povečanim tveganjem za nastanek raka dojk
ni bila dokazana.21, 22
Polimorfizmi v genih, ki so vključeni v metabolizem estrogena in reaktivnih kisikovih ter drugih intermediatov
CYP1A1
Gen CYP1A1 kodira encim citokrom P450 1A1 (aril hidrokarbon hidroksilaza), ki v številnih ekstrahepa-tičnih tkivih, tudi dojki, katalizira 2-hidroksilacijo estra-diola.
V genu CYP1A1 so bili identificirani 4 polimorfizmi: m1 (T›C v 3´neprevedeni regiji), m2 (A›G v eksonu 7; Ile462Val), m3 (T›C v 3´neprevedeni regiji; poli-morfizem je prisoten le v afriško-ameriški populaciji) in m4 (C›A v eksonu 7; Thr461Asp). Polimorfizma m1 in m2 sta v vezavnem nesorazmerju, in vodita v višjo encimsko aktivnost. Tako naj bi povečala aktivacijo karcinogenov,23 medtem ko je polimorfizem m4 povezan z manjšo katalitsko aktivnostjo za progesteron.24 Metaanaliza študij pri belkah kaže na povezavo med heterozigotnimi nosilkami variantnega alela m1in večjim tveganjem za raka dojk (OR 1,33, 95 % CI 1,06– 1,66)25 (stopnja soglasja 1a). Večje tveganje za nastanek raka dojk so ugotovili tudi pri Kitajkah v pome-nopavzi, homozigotnih za variantni alel m1 (OR 2,97, 95 % CI 1,14–7,76).26 Pri afriško-ameriški populaciji povezave ni bilo zaznati.27 Pri primerjavi vseh študij, ne glede na etnično poreklo, povezave med polimor-fizmom m1 in rakom dojk ni bilo. Prav tako niso našli povezave med rakom dojk in po-limorfizmom m2, razen v primeru kombiniranja dveh študij, ki so obravnavale le ženske v pomenopavzi;25, 28 heterozigotne nosilke variantnega alela m2 (OR 1,59, 95 % CI 1,07–2,37), homozigotne nosilke variantnega alela m2 pa (OR 2,53, 95 % CI 0,92–6,96), čeprav slednja povezava ni bila statistično značilna (stopnja soglasja 2a). Povezave med afriško-ameriškim specifičnim variantnim alelom m3 in polimorfizmom m4 ter rakom dojk niso našli.27
CYP1B1
Gen CYP1B1 kodira encim citokrom P450 1B1 (aril hidrokarbon hidroksilaza), ki katalizira 4-hidroksila-cijo estradiola. Encim se v dojki nahaja v visokih koncentracijah, soumeščen s CYP19, kar kaže na možnost visoke lokalne tvorbe potencialno karcinogenih pre-snovkov estrogena.15
V genu CYP1B1 so bili identificirani štirje polimorfi-zmi: C›G v eksonu 2 (Ala48Gly), G›T v eksonu 2 (Ala119Ser), C›G v eksonu 3 (Leu432Val), A›G v eksonu 3 (Asn453Ser). Ženske v pomenopavzi, z genotipoma val/leu ali leu/leu imajo v primerjavi z divjim tipom val/val višjo raven estradiola (8,37 %, P = 0,05). Podobno, višjo raven estradiola (16,5 %, P = 0,03) so izmerili tudi tistim z genotipoma asn/ser ali ser/ ser.29 Variantni aleli teh polimorfizmov, predvsem Val432, imajo večjo 4-hidroksilazno aktivnost.30 To dejstvo je zanimivo, saj bi v takšnem primeru pričakovali nižje vrednosti estradiola, ne pa višjih. Polimorfi-zem v kodonu 432 so analizirali v treh študijah. Med različnimi populacijami so bile velike razlike v frekvenci variantnih alelov, povezava med tem polimorfi-
III-52
Zdrav Vestn 2008; 77: SUPPL III
zmom in rakom dojk pa ni bila dokazana.8 Povezavo so odkrili med polimorfizmom v kodonu 119 in rakom dojk pri ženskah, heterozigotnih za variantni alel (OR 1,62, 95 % CI 1,15-2,29)31 (stopnja soglasja 2a). Pri ženskah, homozigotnih za variantni alel, pa je bilo tveganje statistično neznačilno nižje (OR 0,6, 95 % CI 0,11-3,31). Povezave med polimorfizmom v kodonu 453 in rakom dojk niso našli.32
COMT
Gen COMT kodira encim katehol-O-metiltransferazo, ki metilira in na ta način deaktivira katehol estrogene. Ti imajo posledično manjšo afiniteto vezave na estro-genske receptorje. Raven encima je v primerjavi z normalnim tkivom v tumorskem tkivu dojk višja.33 Polimorfizem enega baznega para, G—>A, spremeni aminokislino valin v metionin v kodonu 108 oz. 158, če gre za citosolno oz. membransko vezano obliko encima. Variantni alel COMT-L kodira encim s tri- do štirikrat manjšo aktivnostjo kot pa divji tip COMT-H alel,34 vendar pa statistično značilne povezave med tem polimorfizmom in ravnjo estradiola pri pomeno-pavznih ženskah niso našli.35 Ameriška študija poli-morfizma COMT-L je ugotovila večje tveganje za nastanek raka dojk pri ženskah v premenopavzi in manjše tveganje za ženske v pomenopavzi,36 medtem pa druga študija ženskam v Tajvanu pripisuje večje tveganje le v pomenopavzi26 (stopnja soglasja 2a). V nasprotju je bilo večje tveganje za nastanek raka dojk ugotovljeno tako za pred- in pomenopavzne ženske iz Koreje27 (stopnja soglasja 2a). Pri primerjavi vseh študij, tako za pred- in pomenopavzne ženske, večje tveganje ni bilo dokazano.8 Razlike v tveganju glede na menopavzni status pripisujemo etničnemu poreklu, na tveganje v povezavi s tem polimorfizmom pa vplivajo tudi drugi dejavniki, kot so BMI (BMI < 25,4; OR 0,33, 95 % CI 0,13-0,83), starost pri menarhi (< 12 let; OR 8,59, 95 % CI 1,85-39,8) in HNZ (HNZ > 30 mesecev; OR 4,02, 95 % CI 1,13-14,3).38
GSTs in MnSOD
Številni podatki kažejo na to, da je oksidativni stres dejavnik tveganja za raka dojk.39 Pri metabolizmu estradiola nastali katehol estrogeni vstopajo v redoks reakcije preko semikinonov do kinonov, pri čemer nastajajo tudi reaktivni kisikovi intermediati. V deto-ksifikacijo produktov oksidativnega stresa se vključujejo glutation peroksidaze (GSTs), ki katalizirajo ko-njugacijo glutationa s kinoni. Podobno superoksid diz-mutaze (MnSOD) ščitijo celice pred prostimi radikali tako, da katalizirajo pretvorbo dveh superoksid radikalov v vodikov peroksid in kisik.40 Polimorfizem enega baznega para v genu, ki kodira MnSOD, C—>T (Ala-9Val) na mestu -9 mitohondrijske signalne sekvence, spremeni strukturo proteina, ki tako ne vstopi v mitohondrij. V nasprotju s prvotno hipotezo, da je MnSOD V alel faktor tveganja za raka dojk, je Ambrosone et al. pokazal štirikrat večje tveganje za raka dojk pri ženskah z genotipom MnSOD AA, še posebej je bilo to značilno za ženske v predmeno-pavzi in z nizko antioksidantno dieto41 (stopnja soglasja 2a). Podobno je Mitrunen et al. dokazal 1,7-krat
večje tveganje za nosilke alela A in hkrati našel statistično značilno interakcijo med HNZ in genotipom MnSOD; ženske, ki so bile uporabnice HNZ in nosilke MnSOD alela A so imele 2,5-krat večje tveganje za nastanek raka dojk42 (stopnja soglasja 2a). Pri polimorfizmih GSTM1 in GSTT1 gre za delecijo celotnega gena. Izguba encimske funkcije pri homo-zigotih z delecijo na obeh alelih lahko pomeni okvarjeno zmožnost odstranjevanja kancerogenov in tako večje tveganje za nastanek raka dojk. Gen GSTM1 ima 3 funkcionalno različne genotipe (GSTM1-0; homozi-gotna delecija, GSTM1a in GSTM1b), GSTT1 pa dva (GSTT1-0; homozigotna delecija in GSTT1+; en oz. dva prisotna alela).43 Metaanaliza v povezavi s polimorfi-zmom GSTM1-0 je pokazala le malo višje tveganje za raka dojk (OR 1,13, 95 % CI 1,00–1,26) (stopnja soglasja 1a), medtem pa pri študijah polimorfizma GSTT1 povezave z rakom dojk ni bilo. 8 Polimorfizem v genu GSTP1, Ile›Val v kodonu 105 (Ile105Val) zmanjša konjugacijsko aktivnost encima (44). Metaanaliza v povezavi s tem polimorfizmom kaže na zmerno večje tveganje za raka dojk pri ženskah, homozigotnih za alel Val (OR 1,86, 95 % CI 1,05–3,3)8 (stopnja soglasja 1a).
Zaključki
HNZ je še vedno najbolj učinkovita oblika preprečevanja klimakteričnih simptomov.45 Čeprav je povezava med HNZ in povečanim tveganjem za raka dojk fiziološko verjetna, pa si rezultati v mnogih raziskavah nasprotujejo, zato je opazovano tveganje le zmerno ali malo večje (46). Izsledki farmakogenomskih raziskav polimorfizmov v genih, ki sodelujejo pri sintezi in metabolizmu estrogena, bi tako lahko imeli pomembno praktično vrednost: ženskam bi pred predpisovanjem HNZ ponudili genetsko svetovanje, opredelili genotip in tako ustrezno, individualno prilagodili vodenje pomenopavznega obdobja vsake posameznice.
Edino merilo uporabe HNZ bi moralo biti nenehno preverjanje koristi in tveganja za vsako posameznico ter prilagajanje odmerka, vrste in trajanja HNZ glede na izsledke.
Komentar
Glede na rangiranje s hierarhijo dokazov ugotavljamo, da imajo najvišjo stopnjo soglasja (stopnja soglasja 1a): metaanaliza,18 ki potrjuje, da je alel (TTTA)10 v
genu CYP19 za encim aromatazo dejavnik tveganja za nastanek raka dojk; metaanaliza25 pri belkah, ki kaže na povezavo med heterozigotnimi nosilkami variantnega alela m1 v genu CYP1A1 za encim citokrom P450 1A1 in večjim tveganjem za raka dojk; metaana-liza,8 ki kaže na povezavo med homozigotnimi nosilkami za alel Val v genu GSTP1 za enega od encimov glutation peroksidaze in večjim tveganje za raka dojk pri ženskah.
Visoko stopnjo soglasja (stopnja soglasja 2a) imajo tudi naslednje ugotovitve: raziskava,14 da je tveganje za raka dojk večje pri ženskah, ki so nosilke ali homo-
Geršak K, Černe JŽ. Genetika raka dojk in hormonsko nadomestno zdravljenje
III-53
zigoti alela A2 v genu CYP17 za encim citokrom P450 17?; raziskava,31 ki kaže na povezavo med polimorfi-zmom G›T v eksonu 2 (Ala119Ser) gena CYP1B1 za encim citokrom P450 1B1, in rakom dojk pri ženskah, heterozigotnih za variantni alel; raziskavi, 26, 37 da je tveganje za raka dojk večje pri ženskah v predmenopav-zi in pomenopavzi, če so nosilke polimorfizma COMT-L; raziskavi,41, 42 da je tveganje za raka dojk večje pri ženskah, ki so nosilke ali homozigoti za alel A gena MnSOD za superoksidno dizmutazo. Še posebej je bilo to značilno za ženske v predmenopavzi, uporabnice HNZ42 in z nizko antioksidantno dieto.41
Literatura
1.  Incidenca raka v Sloveniji 2005. Ljubljana: Onkološki inštitut – Register raka za Slovenijo, 2008.
2.  Easton D, Ford D, Peto J. Inherited susceptibility to breast cancer. Cancer Surv 1993; 18: 95–113.
3.  Travis C, Key TJ. Oestrogen exposure and breast cancer risk. Breast Cancer Res 2003; 5: 239–47.
4.  Kendall A, Folkerd EJ, Dowsett M. Influences on circulating oestrogens in postmenopausal women: Relationship with breast cancer. J Steroid Biochem & Mol Biol 2007; 103: 99–109.
5.  Pike MC, Spicer DV, Dahmoush L, Press MF. Oestrogens, pro-gestogens, normal breast cell proliferation, and breast cancer risk. Epidemiol Rev 1993; 15: 17–35.
6.  Yager JD. Endogenous oestrogens as carcinogens through metabolic activation. J Natl Cancer Inst Monogr 2000; 27: 67–73.
7.  Mitrunen K, Hirvonen A. Molecular epidemiology od sporadic breast cancer. The role of polymorphic genes involved in oestrogen biosynthesis and metabolism. Mutation Research 2003; 544: 9–41.
8.  De Jong MM, Nolte IM, te Meerman GJ, van der Graaf WTA, Oosterwijk JC, Kleibeuker JH, et al. Genes other than BRCA1 and BRCA2 involved in breast cancer susceptibility. J Med genet 2002; 39: 225–42.
9.  Feigelson HS, Coetzee GA, Kolonel LN, Ross RK, Henderson BE. A polymorphism in the CYP17 gene increases the risk of breast cancer. Cancer Res 1997; 57: 1063–5.
10.  Feigelson HS, Shames LS, Pike MC, Coetzee GA, Stanczyk FZ, Henderson BE. Cytochrome P450c17alpha gene (CYP17) polymorphism is associated with serum oestrogen and progesteron concentration. Cancer Res 1998; 58; 585–7.
11.  Haiman CA, Hankinson SE, Spiegelman D, Colditz GA, Willett WC, Speizer FE. The relationship between a polymorphism in CYP17 with plasma hormone levels and breast cancer. Cancer Res 1999; 59: 1015–20.
12.  Feigelson HS, McKean-Cowdin R, Pike MC, Coetzee GA, Kolo-nel LN, Nomura AM, et al. Cytochrome P450c17 alpha gene (CYP17) polymorphism predicts use of hormone replacement therapy. Cancer Res 1999; 59: 3908–10.
13.  Ye Z, Parry JM. The CYP17 MspA1 polymorphism and breast cancer risk: a meta-analysis. Mutagenesis 2002; 17: 119–26.
14.  Feigelson HS, McKean-Cowdin R, Henderson BE. Concerning the CYP17 MspA1 polymorphism and breast cancer risk: a meta-analysis. Mutagenesis 2002; 17: 445–6.
15.  Jefcoate CR, Liehr JG, Santen RJ, Sutter TR, Yager JD, Yue W, et al. Tissue-specific synthesis and oxidative metabolism of oestro-gens. J Natl Cancer Inst Monogr 2000; 27: 95–112.
16.  Healey CS, Dunning AM, Durocher F, Teare D, Pharoah PD, Luben RN, et al. Polymorphisms in the human aromatase cyto-chrome P450 gene (CYP19) and breast cancer risk. Carcino-genesis 2000; 21: 189–93.
17.  Haiman CA, Hankinson SE, Spiegelman D, De Vivo I, Colditz GA, Willett WC, et al. A tetranucleotide repeat polymorphism in CYP19 and breast cancer risk. Int. J Cancer 2000; 87: 204–10.
18.  Dunning AM, Healey CS, Pharoah PD, Teare MD, Ponder BA, Easton DF. A systematic review of genetic polymorphisms and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 27: 843–54.
19.  Kristensen VN, Harada N, Yoshimura N, Haraldsen E, Lonning PE, Erikstein B, et al. Genetic variants of CYP19 (aromatase) and breast cancer risk. Oncogene 2000; 19: 1329–33.
20.  Folkerd EJ, Martin LA, Kendall A, Dowsett M. The relationship between factors affecting endogenous estradiol levels in post-menopausal women and breast cancer. J Steroid Biochem & Mol Biol 2006; 102: 250–5.
21.  Mannermaa A, Peltoketo H, Winqvist R, Ponder BA, Kiviniemi H, Easton DF, et al. Human familial and sporadic breast cancer: analysis of the coding regions of the 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 2 gene (EDH17B2) using a single-strand conformation polymorphism assay. Hum Genet 1994: 93: 319–24.
22.  Feigelson HS, McKean-Cowdin R, Coetzee GA, Stram DO, Kolo-nel LN, Henderson BE. Building a multigenic model of breast cancer susceptibility: CYP17 and HSD17B1 are two important candidates. Cancer Res 2001; 61: 785–9.
23.  Landi MT, Bertazzi PA, Shields PG, Clark G, Lucier GW, Garte SJ, et al. Association between CYP1A1 genotype, mRNA expression and enzymatic activity in humans. Pharmacogenetics 1994; 4: 242–6.
24.  Schwarz D, Kisselev P, Schunck WH, Chernogolov A, Boidol W, Cascorbi I, et al. Allelic variants of human cytochrome P450 1A1 (CYP1A1): effect of T461N and I462V substitutions on steroid hydroxylase specificity. Pharmacogenetics 2000; 10: 519–30.
25.  Lymberis SC, Parhar PK, Katsoulakis E, Formenti SC. Pharmaco-genomics and breast cancer. Pharmacogenomics 2004; 5: 31– 55.
26.  Huang CS, Shen CY, Chang KJ, Hsu SM, Chern HD. Cytochrome P4501A1 polymorphism as a susceptibility factor for breast cancer in postmenopausal Chinese women in Taiwan. Br J Cancer 1999; 80:1838–43.
27.  Bailey LR, Roodi N, Verrier CS, Yee CJ, Dupont WD, Parl FF. Breast cancer and CYP1A1, GSTM1 AND GSTT1 polymorphisms: evidence of a lack of association in Caucasians and African Americans. Cancer Res 1998; 58: 65–70.
28.  Ambrosone CB, Freudenheim JL, Graham S, Marshall JR, Vena JE, Brasure JR, et al. Cytochrome P4501A1 and glutathione S-transferase (M1) genetic polymorphism and postmenopausal breast cancer risk. Cancer Res 1995; 55: 3483–5.
29.  De Vivo I, Hankinson SE, Li L, Colditz GA, Hunter DJ. Association of CYP1B1 polymorphisms and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2002; 11: 489–92.
30.  Hanna IH, Dawling S, Roodi N, Guengerich FP, Parl FF. Cyto-chrome P450 1B1 (CYP4501B1) pharmacogenetics: association of polymorphisms with functional differences in oestrogen hydroxylation activity. Cancer Res 2000; 60: 3440–4.
31.  Watanabe J, Shimada T, Gillam EM, Ikuta T, Suemasu K, Higashi Y. Association of CYP1B1 genetic polymorphism with incidence to breast and lung cancer. Pharmacogenetics 2000; 10: 25–33.
32.  Bailey LR, Roodi N, Dupont WD, Parl FF. Association of cyto-chrome P450 1B1 (CYP1B1) polymorphism with steroid receptor status in breast cancer. Cancer Res 1998; 58: 5038–41.
33.  Tenhunen J, Heikkila P, Alanko A, Heinonen E, Akkila J, Ulmanen I. Soluble and membrane-bound catechol-O-methyl-transferase in normal and malignant mammary gland. Cancer Lett 1999; 144: 75–84.
34.  Lachman HM, Papolos DF, Saito T, Yu YM, Szumlanski CL, Weinshilboum RM. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenetics 1996; 6: 243–50.
35.  Dunning AM, Dowsett M, Healey CS, Tee L, Luben RN, Folkerd E, et al. Polymorphisms associated with circulating sex hormone levels in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 936–45.
36.  Thomson PA, Shields PG, Freudenheim JL, Stone A, Vena JE, Marshall JR, et al. Genetic polymorphisms in catechol-O-methy-transferase, menopausal status, and breast cancer risk. Cancer Res 1998; 58: 2107–10.
37.  Yim DS, Parkb SK, Yoo KY, Yoon KS, Chung HH, Kang HL, et al. Relationship between the Val158Met polymorphism of catechol-O-methyltransferase and breast cancer. Pharmacogene-tics 2001; 11: 279–86.
38.  Mitrunen K, Jourenkova N, Kataja V, Eskelinen M, Kosma VM, Benhamou S, et al. Polymorphic catechol-O-methyltransferase gene and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 635–40.
III-54
Zdrav Vestn 2008; 77: SUPPL III
39.  Djuric Z, Depper JB, Uhley V, Smith D, Lababidi S, Martino S, et al. Oxidative DNA damage levels in blood from women at high risk for breast cancer are associated with dietary intakes of meats, vegetables, and fruits. J Am Diet Assoc 1998; 98: 524–8.
40.  Thompson PA, Ambrosone C. Molecular epidemiology of genetic polymorphisms in oestrogen metabolizing enzymes in human breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr 2000; 27: 125–34.
41.  Ambrosone CB, Freudenheim JL, Thompson PA, Bowman E, Vena JE, Marshall JR, et al. Manganese superoxide dismutase (MnSOD) genetic polymorphisms, dietary antioxidants, and risk of breast cancer. Cancer Res 1999; 59: 602–6.
42.  Mitrunen K, Sillanpaa P, Kataja V, Eskelinen M, Kosma VM, Ben-hamou S, et al. Association between manganese superoxide dis-mutase (MnSOD) gene polymorphism and breast cancer risk. Carcinogenesis 2001; 22: 827–9.
43.  Rebbeck TR. Molecular epidemiology of the human glutathione S-transferase genotypes GSTM1 and GSTT1 in cancer susceptibility. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6: 733–43.
44.  Zimniak P, Nanduri B, Pikula S, Bandorowicz PJ, Singhal SS, Srivastava SK, et al. Naturally occurring human glutathione S-transferase GSTP1-1 isoforms with isoleucine and valine in position 104 differ in enzymic properties. Eur J Biochem 1994; 224: 893–9.
45.  Uršič-Vrščaj M. Hormonsko nadomestno zdravljenje in rak. Zdrav Vestn 2003; 72 Supl. II: 15–8.
46.  Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet 1997; 350: 1047–59.
Prispelo 2008-09-09, sprejeto 2008-10-14