18. šola o melanomu
Onkološki inštitut Ljubljana
03. & 04. marec 2022
Sistemsko zdravljenje napredovalega in metastatskega malignega melanoma - tarčno zdravljenje Systemic treatment of advanced and metastatic malignant melanoma - targeted therapy
Marko Boc
Povzetek
Dabrafenib, vemurafenib in encorafenib spadajo med močno potentne in učinkovite tirozin kinazne (TKI) zaviralce pri malignem melanomu z prisotno BRAFV600E mutacijo. So selektivni inhibitorji RAF kinase tipa 1, ki predstavlja ključni del mitogen aktivirajoče protein.kinazne poti (MAPK). BRAFV600E mutacija je prisotna pri cca. 7% vseh rakov, pri malignem melanomu je prisotna v cca. 50% bolnikov. Kot smo navajeni tudi pri drugih tarčnih zdravilih je tudi pri BRAF zaviralcih velika težava pridoblj ena rezistenca na zdravlj enj e. Z kombiniranjem BRAF in MEK zaviralcev (trametinib, cobimetinib in binimetinib) lahko to rezistenco do določene mere presežemo in s tem bolnikom z metastatskim malignim melanomom omogočamo še daljša celokupna preživetja (OS) in preživetja brez napredovanja bolezni (PFS).
Ključne besede: BRAF inhibitorji, MEK inhibitorji, BRAF mutacija, MAPK celična pot, sistemsko zdravljenje
Uvod
V zadnjih desetih letih je zdravljenje bolnikov z metatstkim malignim melanomom močno napredovalo. Srednja preživetja bolnikov pred dobo tarčnih zdravil in imunoterapije so bila kratka, odvisno od metastatskih lokalizacij in njihovega števila so dosegala manj kot 1 leto.Z pojavom tarčnih zdravil se je prognoza bolnikov z metastatskim malignim melanomom močno izboljšala.
BRAF je serin-treonin specifična proteinska kinaza, ki spada v družino RAF kinaz, ki so del signalne poti MAPK (mitogen-aktivirana proteinska kinaza) (Slika 1).
Slika 1: Shema BARF-MAPK celične poti
V normalni celici je RTK (receptor tirozin kinase) aktiviran preko zunajceličnih rastnih dejavnikov, aktivacija MAPK celične poti pa v normalnih pogojih skrbi za normalno celično proliferacijo in preživetje celic. Pri celici, ki nosi v sebi BRAF mutacijo, pa pride do neodzivnosti maligne celice na normalne regulatorne signale, kar nato vodi v kontinuirano aktivacijo MAPK celične poti, ki je neodvisna od zunajceličnih dejavnikov. V takih pogojih pride do prekomerne celične proliferacije in podaljšanja celičmega preživetja. Z BRAF
82
18. šola o melanomu
Onkološki inštitut Ljubljana
03. & 04. marec 2022
inhibitorji prekinemo kontinuirano aktivacijo, kar vodi v prekinitev celične proliferacije in v celično smrt (Slika 2).
Slika 2: Shema delovanja BRAF inh na MAPK celično pot
BRAF mutacija je prisotna pri cca. 50% bolnikov z malignim melanomom. Najpogostejša BRAF mutacija je BRAFV600E mutacija, predstavlja več kot 90% BRAF mutacij pri bolnikih z BRAF mutiranim malignim melanomom. Poznamo še druge vrste BRAF mutacij (V600K, V600D, V600R), ki so manj pogoste a je pri njih zdravljenje z BRAF in MEK inhibitorji ravno tako učinkovito.
Monoterapija z BRAF zaviralci
Standardno zdravlj enj e danes predstavlj a kombinacij a BRAF in MEK zaviralca. BRAF zaviralci so učinkoviti tudi v monoterapiji, njihova značilnost je hiter odgovor z hitrim zmanjšanjem tumorskega bremena (objektivni odgovor na zdravljenje (ORR) dosežemo v 50-60%), vendar pa je ta učinek večinoma kratkotrajen z srednjim trajanjem odgovora (mDoR) 5-10 mesecev. Pri monoterapiji je srednji čas do napredovanja bolezni (mPFS) je cca. 9 mesecev, srednje celokupno preživetje (mOS) pa cca. 13 mesecev. Zaradi svojega načina delovanja so pri bolnikih z velikim bremenom bolezni z prisotnimi simptomi bolezni bolj primerna izbira zdravljenja kot imunoterapija, kjer je praviloma potreben daljši čas do nastanka učinka zdravljenja (povprečno 2 meseca).
Kombinirana terapija z BRAF in MAK zaviralci
Z dvojnim BRAF in MEK zaviralnim učinkom lahko do neke mere zaobidemo pridobljeno rezistenco na BRAF zaviralce. Na voljo so naslednje kombinacije: dabrafenib/trametinib, vemurafenib/cobimetinib, encorafenib/binimetinib. Z kombiniranim zdravljenjem še dodatno izboljšamo odgovore na zdravljenje (RR), celokupno preživetje (OS) in preživetje brez napredovanja bolezni (PFS). Poleg tega pa lahko s tem zmanjšamo pojavnost nekaterih neželjenih učinkov, ki so značilni za zdravljenje z BRAF zaviralci in so posledica paradoksalne aktivacije MAPK celične poti (nastanek SCC, keratoakantomov) (Slika 3).
83
18. šola o melanomu
Onkološki inštitut Ljubljana
03. & 04. marec 2022
Growth factors^
«TK j| _
Tj"*«
* Normal actuation of RAS by extracellular facta
> Decreased toxicities from
paradoxical
MAPK
activation
Slika 3: Shema kombinirane BRAF/MEK inhibicije na MAPK celično pot
Učinkovitost kombinirane terapije z BRAF in MEK zaviralci
Vse kombinacije BRAF in MEK zaviralcev so potentne in učinkovite. Večjih razlik med njimi ni. Raziskav, ki bi direktno primerjale različne kombinacije med sabo žal nimamo. Lahko sicer med sabo primerjamo podatke ključnih kliničnih razsikav, katerih omejitev pa so razlike v vključeni populaciji bolnikov. Podatke glede učinkovitosti različnih kombinacij BRAF in MEK zaviralcev prikazuje tabela 1.
	Dabrafenib 150 mg BID + Trametinib 2 mg QDm	Vemurafentb 960 mg BID ( D1-28) + Cobimettnib 60 mgQD(DI-21)'Jl	Encorafenib 450 mg QD + Binimetinib 45 mg BIDtî]
N	563	247	192
ORR, %	68	70	76
CR	19	21	21
PR	49	49	55
SD	23	18	17
PD	6	7	7
DCR, %	91	93	93
Median PFS, mos	11,1	12,6	14.9
Median OS, mos	25,9	22,5	33.6
■ Cross-trial comparison limited by differences in trial populations, i.e. % with LDH > ULN (DT: 34%; VC: 45%; EB: 29%)			
Tabela 1: Primerjava	učinkovitosti različnih kombinacij BRAF in MEK zaviravcev		
Neželjeni učinki BRAF in MEK zaviralcev
Večina neželjenih učinkov (NU) zdravljenja je skupna vsem kombinacijam BRAF in MEK zaviralcev. So pa določeni NU, ki se bogosteje pojavljajo pri določeni kombinaciji, kot na primer povišana telesna temperature, ki je značilna za kombinacijo dabrafeniba in trametiniba ali pa fotosenzitivnost in kožni izpuščaj, ki je bolj značilen za kombinacijo vemurafeniba in cobimetiniba. NU, ki so značilni za MEK zaviralce so vpliv na srčno funkcijo (iztisni delež srca) in odstop očesne mrežnice. Najpogostejše NU različnih kombinacij BRAF in MEK zaviralcev prikazuje tabela 2.
84
18. šola o melanomu
Onkološki inštitut Ljubljana
03. & 04. marec 2022
Toxicity, % ali/ % Gr > 3	COMBi-D'1'	COMBI-V'2'	co-BRIM'JJ	COLUMBUS'4'
	Dabrafenib Trametinib	Dabrafenib Trametinib	Vemurafenib Cobimetinib	Encorafenjb Binimetinib
Pyrexia	63/5	53/4	26/2	20/4
Photosensitivity	-	4/0	28/2	4/0.5
Nausea	40/1	35/< 1	40/1	44/2
Arthralgia	28/1	24/1	32/2	29/1
Increased ALT	15/4	-	23/11	13/6*5'
Hyperkeratosis	6/0	4/0	10/0	15/0.5
Hand-foot	6/<l	4/0	--	7/0
cuSCC	3/3	1/1	2/2	4/0
	4/1	8/4	8/1	8/2
Decreased EF				
Tabela 2: NU različnih kombinacij BRAF in MEK		zaviravcev		
Podatki o 5-letnem preživetju kombiniranega zdravljenja
Po petih letih spremljanja bolnikov, zdravljenih z dabrafenibom in trametinibom, ki so bili vključeni v raziskavi COMBI-d in COMBI-v se še vedno vidi učinek zdravljenja. Bolnikov ki so še vedno živi po 5 letih zdravljenja z omenjeno kombinacijo je 55%, 31% jih je brez dokazanega napredovanja bolezni. To velja za bolnike z boljšimi prognostičnimi kazalci (normalna vrednost laktatne dehidrogenaze (LDH) in <3 metastatske lokalizacije). Ob tem je 5-letno celokupno preživetje najboljše pri bolnikih z doseženim kompletnim odgovorom (CR) na zdravljenje, in sicer 71%, pri the bolnikih 5-letno preživetje brez dokazanega napredovanja bolezni znaša 49%. Pri bolnikih z manj ugodnimi prognostičnim značilnostmi 5-letno celokupno preživetje znaša 34% in 5-letno preživetje brez napredovanja bolezni 19%.
Tudi pri kombinaciji vemurafeniba in cobimetniba (raziskava coBRIM) imamo na voljo rezultate petletnega spremljanja. 5-letno celokupno preživetje vseh bolnikov ne glede na prognostične dejavnike pri tej kombinaciji znaša 31%, 5-letno preživetje brez napredovanja bolezni pa 14%. V kolikor pogledamo bolnike z boljšimi prognostičnimi značilnostmi pa 5-letno celokupno preživetje znaša 43%, od tega pri bolnikih z doseženim popolnim odgovorom na zdravljenje 5-letno celokupno preživetje znaša 55%.
Bolniki z zasevki v CŽS
Možganski zasevki so pri metastatskem malignem melanomu pogosti, historično, ugotovljeno z obdukcijo, naj bi bili prisotni pri 55-75% bolnikov z malignim melanomom. Zasevki v CŽS ne predstavljajo kontraindikacijo za zdravljenje z kombinacijo BRAF in MEK zaviralcev. Zdravila prehajajo preko možgansko-krvne bariere in delujejo tudi znotraj CŽS. Odgovor na zdravljenje znotraj CŽS ponavadi sledi odgovoru na zdravljenje v drugih organskih sistemih. Preživetja so daljša, v kolikor sistemsko zdravljenje kombiniramo z lokalnim zdravljenjem možganskih zasevkov. Z kombinacijo stereotaktične radiokirurgije in tarčnega zdravljenja z BRAF in MEK inhibitorji lahko dosežemo srednja celokupna preživetja cca. 18 mesecev, ob tem srednje trajanje controle bolezni znotraj CŽS znaša cca 13 mesecev. Negativni prognostični dejavniki v tem primeru predstavljajo starost, prisotnost bolezni izven CŽS, slabše splošno stanje, število in volumen zasevkov ter prisotnost simptomov možganskih zasevkov.
Zaključek
Kombinirana terapija z BRAF in MEK inhibitorji predstavlja standardno zdravljenje za bolnike z BRAF mutiranim metastatskim malignim melanomom. Učinkovita je z vseh vidikov učlinkovitosti, podaljšuje celokupno preživetje, preživetje brez napredovanja bolezni, z visokim odstotkom odgovora na zdravljenje
85
18. šola o melanomu
Onkološki inštitut Ljubljana
03. & 04. marec 2022
(>70%) in kontrolo bolezni (>90%) pa omogoča bolnikom hitro zmanjšanje simptomov bolezni in dobro kvaliteto življenja. Neželjeni učinki zdravljenja včasih predstavljajo izziv, ampak so večinoma obvladljivi.
Literatura:
1.	Flaherty KT, et al. New Strategies in Metastatic Melanoma: Oncogene-Defined Taxonomy Leads to Therapeutic Advances. Clin Cancer Res 2011;17:4922-4928.
2.	Lovly et al. Routine Multiplex Mutational Profiling of Melanomas Enables Enrollment in Genotype-Driven Therapeutic Trials. PLoS One. 2012; 7(4): e35309.
3.	McArthur GA, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAFV600E and BRAFV600Kmutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study Lancet Oncol 2014; 15: 323-32.
4.	Robert C, et al. Five-Year Outcomes with Dabrafenibplus Trametinib in Metastatic Melanoma. N Engl J Med. 2019;381(7):626-636.
5.	Ascierto PA, et al. 5-Year Outcomes with Cobimetinibplus Vemurafenib in BRAFV600 Mutation-Positive Advanced Melanoma: Extended Follow-up of the coBRIM Study. Clin Cancer Res 2021;27:5225-35
6.	Choong ES, et al. Survival of patients with melanoma brain metastasis treated with stereotactic radiosurgery and active systemic drug therapies. EJC 75 (2017): 169-178.
7.	Larkin J, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2014;371(20):1867-1876.
8.	Ascierto PA, et al. Update on tolerability and overall survival in COLUMBUS: landmark analysis of a randomised phase 3 trial of encorafenib plus binimetinib vs vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF V600-mutantmelanoma. EJC. 2020;126:33
86