Slovenska pediatrija 2021 | 147 Pregledni znanstveni Ëlanek / Review article IzvleËek Presnovna bolezen kosti (PBK) pri novorojenËku − osteopeni- ja je bolezen, ki je pretežno posledica neustrezne mineraliza - cije kosti, na njen razvoj pa vplivajo tudi genetski, mehanski in okoljski dejavniki. Po rojstvu se namreË ustavi prehaja- nje mineralov od matere preko posteljice do otroka, zato je novorojenËek za zagotavljanje potreb po mineralih v celoti odvisen od enteralnega ali parenteralnega vnosa. Po dru- gi strani pa fiziološka prilagoditev kosti na zunajmateriËno življenje vodi v poveËanje resorpcije kosti, tj. fiziološko oste - openijo. Dohitevanje mineralizacije pri nedonošenËkih (angl. catch up mineralisation) se zakljuËi do konca prvega leta sta - rosti, vendar vprašanje dolgoroËnih posledic na doseganje maksimalne kostne mase pri tej skupini otrok ostaja odprto. Najboljši pristop k zmanjševanju pogostosti PBK je prepreËe- vanje, ki temelji na presejanju novorojenËkov, izpostavljenih tveganju PBK. Zgodnja optimalna parenteralna in enteralna prehrana, ustrezna preskrba s vitaminom D in odstranjeva- nje dejavnikov tveganja so kljuËni za prepreËevanje razvo- ja osteopenije novorojenËka. Biokemijski presejalni testi, ki vkljuËujejo serumsko raven fosfata in alkalne fosfataze v kombinaciji z vrednostmi izloËenih mineralov v urinu, so koristni kazalniki presnove kosti. Dvoenergijska rentgenska absorpciometrija in kvantitativna ultrazvoËna metoda sta komplementarni metodi merjenja mineralne kostne gostote pri novorojenËkih. V prispevku obravnavamo kliniËne znaËil- nosti in patofiziologijo PBK, njeno diagnostiËno opredelitev in praktiËna priporoËila v zvezi z obravnavo. KljuËne besede: presnovna bolezen kosti, osteopenija, nedonošenËek. Abstract Metabolic bone disease (MBD) in the newborn − osteo - penia, is a disease that occurs mainly as a result of inad - equate bone mineralisation, and its development is also influenced by genetic, mechanical and environmental fac- tors. After birth, the transfer of minerals from the mother through the placenta ceases, so the newborn is completely dependent on enteral or parenteral intake to meet his/her needs. On the other hand, the physiological adaptation of bone to extrauterine life leads to an increase in bone resorption - physiological osteopenia. Catch-up mineralisa- tion in premature infants is achieved by the end of the first year of life, although the question of the long-term conse- quences for achieving maximum bone mass in this group of children remains open. The best approach to reducing the incidence of MBD is prevention based on screening new- borns at risk for MBD. Early optimal parenteral and enter - al nutrition, adequate supply of vitamin D, and removal of risk factors are key to preventing the development of neonatal osteopenia. Biochemical screening tests: serum phosphorus levels, alkaline phosphatase in combination with the values of excreted minerals in the urine are useful indicators of bone metabolism. Dual-energy x -ray absorp- tiometry and quantitative ultrasound are complementary methods for measuring bone mineral density in newborns. This article discusses the clinical features and pathophysi- ology of MBD, the diagnostic process and practical treat - ment recommendations. Key words: metabolic bone disease, osteopenia, preterm newborn. Osteopenija nedonošenËka Metabolic bone disease of prematurity Nina Majoranc, Aneta Soltirovska ©alamon Slovenska pediatrija 3/2021.indd 147 27/10/2021 21:01 148 | Slovenska pediatrija 2021; 28(3) Uvod Presnovna bolezen kosti (PBK) pri novorojenËku tj. osteopenija, je bole- zen z zmanjšano kostno maso. Neza- dostne zaloge kalcija in fosfata ter hitra rast skeleta v prvih mesecih živ- ljenja privedejo do motenj pri vgra- jevanju mineralov v organski kostni matriks, ki se kopiËi v nemineralizirani obliki (osteomalacija) (1, 2). Pojavnost (incidenca) osteopenije se je v zadnjih letih poveËala predvsem na raËun poveËanega preživetja ekstre- mno nedonošenih otrok in otrok z zelo nizko porodno težo. V treh retrospek- tivnih raziskavah so pojavnost ocenili na 2−25 %. Kar polovica (50 %) otrok s porodno težo < 1000 g in 23−32 % otrok s porodno težo < 1500 g naj bi imeli znižano mineralno gostoto (3). Osteopenija se obiËajno osteopenija pojavi med 6. in 16. tednom po rojstvu, a pred 6. mesecem korigirane starosti. Pogosto ne povzroËa nikakršnih simp- tomov in jo odkrijemo nakljuËno ob najdbi zlomov reber na klasiËnem ren- tgenskem posnetku pljuË (4, 5). Znižana mineralna kostna gostota se pojavlja tudi pri donošenih novo- rojenËkih z dejavniki tveganja, ven- dar se v nadaljevanju prispevka osredotoËamo na PBK pri nedonoše- nih novorojenËkih. Razvoj kosti in mineralizacija skeleta pri plodu Kost je aktivno tkivo, ki ga sestavlja- jo celice (osteoblasti in osteoklasti) ter organski matriks, ki je sestavljen pre- težno iz kolagena in kristalov kalcije- vega hidroksiapatita. Sestavljena je iz kortikalne kostnine in iz trabekular- ne kostnine. Za trabekularno kostni- no je znaËilna velika aktivnost kostne pregradnje, zato pri trabekularni kostnini spremembe kostne mase opa- zimo prej kot pri kortikalni kostnini. V kosti vseskozi potekata razgradnja in tvorba nove kostnine. Zreli osteoklasti, ki se naselijo na površini stare kosti, jo razgradijo in nato propadejo, na nji- hovo mesto pa se naselijo zreli oste- oblasti in tvorijo organski matriks, ki kasneje mineralizira. Osteoklasti in osteoblasti morajo delovati usklajeno in v ravnovesju. »e je razgradnja kosti veËja od izgradnje kosti, lahko pride do osteopenije oziroma osteoporoze (2). Skelet se pri plodu priËne razvijati zgodaj v noseËnosti s proliferacijo in diferenciacijo hrustanËnih prekurzor- jev in napredujoËo osifikacijo. Procese uravnavajo hormoni (rastni hormon in parathormon), citokini in vitamini (A, C, D) (3). Za ustrezno mineralizacijo skeleta pri plodu, ki je najbolj intenzivna v tret- jem trimeseËju noseËnosti, so potrebni zadostne koliËine beljakovin in mine- ralov ter primeren energijski vnos. Minerali − predvsem kalcij in fosfor − prehajajo v plod z aktivnim transpor- tom preko posteljice; prenos je stabilen in neodvisen od prehranskega stanja matere. Tako sta plazemska raven kal- cija in plazemska raven fosfata pri plo- du višji kot po rojstvu; opisujejo, da sta v drugem trimeseËju noseËnosti za kar 20 % višji kot pri materi. Prirast kalci- ja pri plodu je v zadnjem trimeseËju noseËnosti 100−120 mg/kg/dan, prirast fosforja pa 50−65 mg/kg/dan (2, 3). Visok prenos mineralov z matere na plod je povezan z nizko ravnijo para- tiroidnega hormona (PTH), kalcitriola in spolnih steroidov pa tudi z visoko koncentracijo kalcitonina in s prote- inom povezanega PTH (PTHrP) (angl. PTH-related protein). Zlasti receptor- ji za zaznavanje kalcija (CaSR) (angl. calcium sensing receptors) ohranjajo nizko raven PTH kot odziv na visoko raven kalcija v serumu ploda. Nizka raven kalcitriola pri plodu je verje - tno posledica zaviranja plodove led- viËne α-hidroksilaze zaradi nizke ravni PTH, rastnega dejavnika fibroblasta-23 (fGf23), visokih ravni kalcija in fosfa- ta ter poveËane aktivnosti katabol- nega encima 24-hidroksilaze. Visoka aktivnost 24-hidroksilaze v posteljici povzroËi pretvorbo 25-hidroksivitami- na D v 24, 25-dihidroksivitamin D, ki se ne more pretvoriti v kalcitriol. »eprav lahko humani horionski gonadotro- pin, pridobljen iz posteljice, in gona- dotropini ploda iz hipofize spodbudijo nastajanje spolnih steroidov s pomoË- jo spolnih žlez, serumske ravni testos- terona in estradiola ostanejo nizke do konca noseËnosti pri obeh spolih. Kal- citonin pri plodu nastaja v šËitnici in posteljici; njegova raven pri plodu je približno dvakrat višja kot raven kal- citonina v materinem obtoku. Visoke vrednosti kalcitonina ugodno vplivajo na odlaganje mineralov. PTHrP, ki ga proizvajajo hondrociti in perihondrij- ske celice, ima aditivno vlogo s PTH pri uravnavanju kalcija in fosfata plo- da. Prav tako nastaja znotraj preoste- oblastov in osteoblastov ter spodbuja nastajanje kosti. Nasprotno od potreb po mineralih je glavni vir 25-hidroksivitamina D za plod serumska raven vitamina pri materi; od tega je odvisen tudi novo- rojenËek, dokler ne priËne prejemati vitamina D iz prehrane ali iz prehran- skih dodatkov (2, 3, 5). Stanja, kot so preeklampsija, horio- amnionitis in genetske motnje, ki pri- zadenejo delovanje posteljice, imajo za posledico zmanjšan prenos fosfa- ta in kalcija preko posteljice in s tem slabšo mineralizacijo skeleta pri plodu. Mehanske sile, ki se ustvarijo pri giba- nju ploda proti uporu stene materni- ce, spodbujajo rast kortikalne kosti (6). Mineralna homeostaza po rojstvu Po rojstvu pride do hitrih sprememb v oskrbi z minerali, hormonskem okolju in mehanskem stresu. V skeletu pride do pomembnih prilagoditvenih proce- sov na zunajmaterniËno okolje. S pre- kinitvijo popkovine se ustavi prenos kalcija in fosforja, zato se raven celoku - pnega ioniziranega kalcija hitro zmanj- šuje in 16 ur po rojstvu doseže raven Slovenska pediatrija 3/2021.indd 148 27/10/2021 21:01 Slovenska pediatrija 2021 | 149 1,0−1,2 mmol/l, medtem ko koncentra- cija parathormona v prvih 24−48 urah po rojstvu narašËa. Hkrati se zaradi vzdrževanja homeostaze kalcija poveËa aktivnost osteoklastov, poveËuje pa se tudi aktivnost osteoblastov, ki povzroËa tvorbo nove kosti. NovorojenËek po rojstvu postane odvisen od intestinalne absorpcije kalcija, zalog kalcija v kosteh in reabsorpcije kalcija v ledvicah ter na ta naËin v Ëasu kontinuiranega razvoja kosti vzdržuje normalne koncentracije tega minerala v krvi (2). Izsledki raziskave, v kateri so merili mineralno kostno gostoto z dvoener- gijsko rentgensko absorpciometrijo v prvih tednih po rojstvu pri donoše- nih in nedonošenih otrocih, kažejo, da je hitrost rasti kosti v prvih tednih po rojstvu relativno višja kot mineralni pri- rast, kar vodi do stalnega zmanjševa- nja kostne gostote; proces imenujemo fiziološka osteopenija dojenËka (9, 10). Osteopenija v otroštvu je opredeljena kot kostna gostota med −1 SD in −2 SD. Dokazali so, da se mineralna kostna gostota v prvih mesecih po rojstvu zmanjša za 30 %, pri Ëemer ostaja nere - šeno vprašanje, ali gre tudi za osteopo- rozo, ki je opredeljena kot vrednost < −2 SD ob prisotnosti vsaj enega zloma. Postopno, po nekaj tednih ali mesecih, se vsebnost mineralov v kosti poveËuje in kostna masa se poveËa. »e je ravno- težje med rastjo in mineralizacijo kosti porušeno do te mere, da pride do sis - temskega zmanjšanja kostne mase, ki se mu pridružijo še arhitekturne spre- membe kosti, se poveËa krhkost kosti in s tem tudi tveganje za zlome. Pri nedo- nošenËkih je zaradi pomanjkanja mine - ralov, veËje obËutljivosti na poporodne spremembe in izpostavljenosti dejavni- kom tveganja zmanjšana tudi minerali- zacija kosti (2). Pojavnost osteopenije pri nedonošenËkih Pojavnost PBK je na osnovi razpoložlji- ve literature težko natanËno doloËi- ti, delno zaradi razlik v terminologiji in delno zaradi razlik v diagnostiËnih merilih. Pri pregledu radioloških doka- zov o PBK pri nedonošenËkih s porod- no maso 1000 g se je pojavnost s približno 50 % v letu 1987 zmanjšala na približno 15 % v letu 2009. Zmanj - šanje gre verjetno na raËun splošno izboljšane oskrbe nedonošenËkov, zlasti z obogatitvijo materinega mle- ka in uporabo posebnega prilagoje- nega mleka za nedonošenËke, ki so dodaten vir kalcija in fosfata. Pojav- nost osteopenije pri nedonošenËkih je obratno sorazmerna z noseËnostno starostjo (7−9). Dejavniki tveganja Dejavnikov tveganja za razvoj oste- openije pri nedonošenËku je veliko in so pogosto tesno povezani. Tveganje osteopenije je poveËano pri nedono- šenËkih, pri katerih je prišlo do zakasni- tve pri vzpostavitvi enteralne prehrane in so bili dolgo odvisni od popolne parenteralne prehrane. Tveganje za hudo presnovno bolezen kosti je veËje tudi ob pomanjkljivem vnosu minera- lov pri boleznih, ki zmanjšujejo resorp- cijo iz prebavil. Absorpcija kalcija iz prebavil je odvisna od razpoložljivosti kalcija in razpoložljivosti vitamina D v prehrani. Boljša je pri prehranjevanju z materinim mlekom kot pri prehranjeva- nju s prilagojenim mlekom, Ëeprav ima materino mleko v primerjavi s prilago- jenim mlekom manjšo vsebnost kalci- ja. fosfor se dobro absorbira iz obeh vrst mleka. Osteopenija je pogosta tudi pri otrocih z intrauterinim zasto- jem rasti, saj kroniËna okvara postelji- ce spremeni transport fosfata in vpliva na spremenjeno presnovo kosti pri plo - du. Nezadostna mineralizacija kosti pri nedonošenËkih je povezana s pridruže- nimi bolezenskimi stanji, kot so sepsa, bronhopulmonalna displazija, intra- ventrikularna krvavitev, živËno-mišiËne bolezni, povezane z dolgotrajno imo- bilizacijo, acidoza, nekrotizirajoËi enterokolitis, sindrom kratkega Ëre- vesa, holestaza in slaba prehranjenost matere. uporaba zdravil, kot so diure- tiki (npr. furosemid), metilksantini (npr. kofein citrat) in kortikosteroidi, poveËa- jo tveganje za nezadostno mineraliza- cijo kosti. Diuretiki, npr. furosemid, lahko povzroËijo, da se z urinom pospe- šeno izloËajo minerali, ki so potrebni za kostno mineralizacijo. Kortikoste- roidi zavirajo tvorbo kosti in pospešu- jejo njeno razgradnjo. Na zmanjšanje tvorbe kosti delujejo preko zmanjše- vanja števila osteoblastov in zaviranja njihovega delovanja. Kortikosteroi- di povzroËajo tudi slabšo absorpcijo kalcija v Ërevesu in poveËujejo njego- vo izloËanje skozi ledvice. Nedavno so dokazali tudi, da na presnovo v kosti in mineralno kostno gostoto pomembno vplivajo tudi genetski dejavniki. Raz- iskali so polimorfizme v veË kandida- tnih genih in analizirali njihovo vlogo pri razvoju osteoporoze. ©tevilo kandi- datnih genov se še vedno poveËuje, za oceno njihovega vpliva na kostno maso pa bodo potrebne genetske raziskave na velikih populacijah (2, 6, 10). Plod se v maternici vseskozi giblje proti uporu, ki ga predstavlja stena mater- nice. Po rojstvu pri gibanju kompo - nente upora ni veË, s Ëimer se zmanjša obremenitev kosti. Komponenta giba- nja proti uporu primanjkuje predvsem nedonošenËkom v inkubatorjih, saj so zaradi zmanjšanja stresnih dogodkov deležni le minimalne taktilne stimula- cije. Mehanska stimulacija gibanja je manjša tudi zaradi uporabe protibo- leËinskih zdravil in pomirjeval. S spod- bujanjem kostno-mišiËnega sistema pri nedonošenËkih izboljšamo mišiËno moË in s tem funkcionalno moË dol- gih kosti. Kratke gibalne vaje (angl. range-of-motion, ROM) poveËujejo mineralno kostno maso in zmanjšuje- jo mineralno gostoto kosti po rojstvu pri nedonošenËkih (2). KliniËna slika Osteopenija pri nedonošenËku se obiËajno pojavi med 6. in 16. tednom po rojstvu, a pred 6. mesecem korigira - ne starosti. NedonošenËki s PBK nima- Slovenska pediatrija 3/2021.indd 149 27/10/2021 21:01 150 | Slovenska pediatrija 2021; 28(3) jo nikakršnih simptomov, vse dokler ne nastopijo zapleti. Pri rednem pre- sejanju so obiËajno zvišane vrednosti biokemijskih kazalnikov in serumska vrednost kostne alkalne fosfataze. Radiološke znaËilnosti ugotavljamo pozneje in vkljuËujejo osteopenijo (izpran videz in stanjšani kortikalni deli kosti na radiogramu). »e osteope- nije ne zdravimo, se pojavijo patolo- ški zlomi. Ob ustrezni prepoznavi in zdravljenju se s klasiËno kliniËno sli- ko rahitisa (poveËanje velike meËa- ve, široko razmaknjeni lobanjski šivi, kraniotabes, zadebelitev kostno-hru- stanËnih stikov) danes sreËamo zelo redko. Zlomi se kažejo z boleËino pri ravnanju z novorojenËkom ter otekli- no in deformacijo na mestu zloma, a jih pogosto lahko nakljuËno opazimo na rentgenskih posnetkih zaradi dru- gih indikacij. Prava pojavnost zlomov trenutno ni znana, a jo ocenjujejo na 17−34 %. ObiËajno zlome ugotavljamo na dolgih kosteh oziroma rebrih. Radi- ološko vidni zlomi reber so bili prisotni pri samo 7 % dojenËkov z izjemno niz - ko obporodno maso, ki so bili deležni sodobne neonatalne obravnave. Huda PBK lahko zaradi prekomerne mehkos- ti prsne stene povzroËi tudi težave z dihanjem (4, 10, 12). DiagnostiËna opredelitev Ker PBK nedonošenËka pogosto ne povzroËa nikakršnih simptomov, diagnostiËna opredelitev temelji na presejanju, ki zajema analizo bioke- mijskih oznaËevalcev kostne presnove ter radioloških in ultrazvoËnih najdb. NedonošenËki z visokim tveganjem PBK so: i) nedonošenËki, rojeni pred 28. tednom noseËnosti in/ali s porod- no maso < 1500 g; ii) nedonošenËki, ki prejemajo popolno parenteralno prehrano veË kot 4 tedne; in iii) nedo - nošenËki, ki dolgotrajno prejemajo diuretike ali kortikosteroidna zdravi- la. Spremljanje zaËnemo v starosti 4−6 tednov po rojstvu. Biokemijski oznaËevalci kostne presnove Serumski biomarkerji Koncentracijo kalcija v serumu skrbno uravnavajo hormoni in zato kot kazal- nik mineralne kostne gostote (MKG) ni primerna. Za razliko od kalcija je niz- ka koncentracija serumskega fosfata povezana z nezadostnim vnosom fos- forja in s poveËanim tveganjem oste- openije (2). Alkalna fosfataza (Af) je encim, ki ga izloËajo osteoblasti, ledvice in Ëre- vo, in je kazalnik izgradnje kosti. Pri dojenËkih se 80 % alkalne fosfataze izloËa iz kosti; gre za t. i. skeletni izo- encim (kostna Af). Koncentracija Af se poveËa v prvih 2−3 tednih življenja, zlasti ob nezadostni zalogi mineralov. Povišana koncentracija Af je kazalnik nezadostne mineralizacije kosti, Ëe jo hkrati potrdimo tudi s slikovnodiagno- stiËnimi metodami, s kvantitavno ultra- zvoËno preiskavo in z dvoenergijsko rentgensko absorpciometrijo (Dx A). Af ima diagnostiËno vrednost v kom - binaciji z drugimi biokemijskimi kazal- niki kostne zgradbe in razgradnje ter drugimi metodami za merjenje MKG. Af v kombinaciji s serumsko koncen - tracijo fosfata statistiËno znaËilno poveËa obËutljivost presejalnih metod in odkrivanja novorojenËkov s PBK (2). V raziskavah so dokazali, da lahko kro- niËno pomanjkanje vitamina D pri mate- ri neugodno vpliva na razvoj skeleta pri plodu (2). Indikacije za oceno pomanj- kanja vitamina D pri nedonošenËku so: pomanjkanje vitamina D pri materi, sin- drom kratkega Ërevesa in bolezenska stanja, ki vplivajo na absorpcijo vitami- na D, ter protiepileptiËno zdravljenje, ki lahko poveËa katabolizem vitamina D (npr. fenobarbital) (3). Paratiroidni hormon Koncentracija paratiroidnega hor- mona (PTH) v serumu > 100 pg/ml pri nednošenËkih lahko kaže na PBK. Visoka koncentracija PTH ne kaže samo na sekundarni hiperparatiroidi- zem, ampak lahko skupaj z ledviËno tubulno reabsorpcijo fosfata (TRP) razkrije osnovni vzrok hipofosfatemi- je. Tubulna resorpcija fosfata (TRP) doloËa delež filtriranega fosfata, ki se reabsorbira, in jo izraËunamo kot raz- merje med fosfatom in kreatininom v serumu in urinu (u fosfat /S fosfat x S kreatinin / u kreatinin ). Nizka vrednost TRP ob viso- ki vrednosti PTH kaže na pomanjkanje kalcija in/ali vitamina D, medtem ko visoka vrednost TRP ob nizki ali nor- malni vrednosti PTH kaže na pomanj- kanje fosfata (3). Serumski osteokalcin (OC), protein kostnega matriksa, je oznaËevalec aktivnosti osteoblastov in ga delno uravnava raven 1,25-dihi- droksivitamina D. Pri velikem pretoku v kosti se koncentracija OC poveËa. Kljub specifiËnosti pa v prvih štirih mesecih življenja ni jasne povezave med kon- centracijo OC v serumu in vsebnostjo mineralnih snovi v kosteh (5). Biomarkerji v urinu Z ocenjevanjem izloËanja kalcija in fosforja v urinu doloËamo ustreznost mineralizacije kosti. IzloËanje kalcija v urinu > 1,2 mmol/l in izloËanje fos - forja v urinu > 0,4 mmol/l kažeta na pomembno zmanjšanje mineralne kostne gostote (2). NedonošenËki, roje- ni med 23. in 25. tednom noseËnosti, imajo znižan prag izloËanja fosforja, kar se kaže s poveËanim izloËanjem fosforja v urinu tudi takrat, ko je vred- nost serumskega fosfata znižana (10). Hipofosfatemija, najpogostejša bioke- mijska sprememba, povezana s PBK, povzroËa zmanjšano sprošËanje PTH, kar poveËa reabsorpcijo ledviËnega tubulnega fosfata. Zmanjšane vred- nosti fosfata prav tako neposredno stimulirajo ledviËno tubulno sinte - zo vitamina D, kar poveËa Ërevesno absorpcijo kalcija. Tako pomanjkanje fosfatov moti ravnovesje kalcija, kar vodi v hiperkalcemijo, hiperkalciuri- jo in nefrokalcinozo. Normalna vred- nost je 78−91 %, vrednost > 95 % pa je pomemben kazalnik nezadostnega vnosa fosfatov. Tudi razmerja med kal- cijem ali fosfatom in kreatininom v uri- Slovenska pediatrija 3/2021.indd 150 27/10/2021 21:01 Slovenska pediatrija 2021 | 151 nu so lahko koristni biomarkerji PBK. »eprav so ta razmerja zelo odvisna od prehranskega vnosa, nanje vpliva tudi jemanje zdravil, kot sta furosemid in teofilin. Potrebe po mineralih moramo doloËa- ti z rednim biokemijskim nadzorom, ki naj se zaËne v tretjem tednu kro - nološke starosti in vkljuËuje serumske vrednosti kostne Af, fosfata in kalcija, raven PTH v plazmi, 25-hidroksi-vita- min D in urinske biomarkerje. »eprav jasnih priporoËil o pogostosti bioke- mijskega spremljanja ni, priporoËajo spremljanje na dva tedna, odvisno od stopnje tveganja in prisotnosti dejav- nikov tveganja. Radiološke preiskave Za ocenjevanje mineralizacije kosti pri nedonošenËkih uporabljamo razliËne radiološke preiskave (10). KlasiËno rentgensko slikanje skeleta je slabo obËutljiva metoda, saj spremem- be v kosteh opazimo šele, ko je mine- ralizacija kosti zmanjšana za veË kot 40 % (2, 10). Dx A je zlati standard za doloËanje MKG pri nedonošenËkih. Slabe strani Dx A pri nedonošenËkih so potreba po transportu in sedaciji ter izpostavlje- nost majhnim koliËinam rentgenskega sevanja (2, 10). V zadnjem Ëasu za merjenje mineral- ne kostne gostote vse bolj uporablja- mo kvantitativno ultrazvoËno metodo, ki je natanËna, enostavna, neboleËa in poceni ter bolnikov ne izpostavlja nevarnostim sevanja. Preiskava teme- lji na spremembi hitrosti in energije ultrazvoËnih valov pri prehodu skozi kost (angl. speed of sound, SOS (m/s)). Hitrost in amplituda ultrazvoËnih valov sta odvisni od fizikalnih lastnosti medi- jev (mineralna gostota, debelina korte- ksa, elastiËnost in mikroarhitektura) in nista odvisni od lastnosti mehkih tkiv. Metoda nudi bistveno bolj popolno sliko trdnosti kosti kot izkljuËno mer- jenje mineralne kostne gostote. Pri novorojenËkih merimo kostno gosto- to na tibialni kosti, rezultate meritev pa primerjamo s standardi za novoro- jenËke enake rase, noseËnostne staros- ti, spola in telesne teže ter jih izrazimo s standardnim odklonom od povpreËja (angl. Z-score) (2, 6, 10). Podatki dosedanjih raziskav o uporabi kvantitativne ultrazvoËne metode pri nedonošenËkih kažejo, da nima neže- lenih uËinkov in je primerna za zapo- redne meritve pri spremljanju stanja. Njena prednost je tudi, da lahko meri- tve izvajamo na razliËnih delih tele- sa, pri Ëemer se rezultati bistveno ne razlikujejo. Dokazali so povezavo med SOS in noseËnostno starostjo, saj je pri donošenih novorojenËkih vrednost SOS na raËun bolj zrelih kosti višja kot pri nedonošenih novorojenËkih. Vred- nost SOS se po rojstvu tako pri nedono- šenih kot pri donošenih novorojenËkih postopno zmanjšuje. PoroËila raziskav o povezavi med SOS in telesno maso ter SOS in biokemijskimi oznaËevalci kostne gostote si nasprotujejo. Poveza- va med parametri kvantitativne ultra- zvoËne metode in Dx A trenutno še ni dovolj raziskana (11). PrepreËevanje in zdravljenje osteopenije pri nedonošenËku V prvi vrsti je pomembno, da PBK prepreËujemo z zmanjševanjem dejav- nikov, ki vplivajo na nastanek bolezni (Tabela 1). Potrebe nedonošenËkov so moËno odvisne od posameznikove hitrost ras- ti in znašajo 1−4 mmol/kg/dan kalcija (40−160 mg/kg/dan) in 0,75−3 mmol/ kg/dan fosforja (23−93 mg/kg/dan) z molskim razmerjem Ca:P 1,3:1. Evrop- sko združenje za otroško gastroen- terologijo, hepatologijo in prehrano (ESPGHAN) pri parenteralni prehrani v prvem tednu življenja nedonošenËka predlaga molsko razmerje med kalci- jem in fosfatom 0,8:1, kasneje pa 1,3:1 (Tabela 2). V raztopinah lahko upo - rabljamo anorganske kalcijeve soli (kalcijev klorid) ali organske kalcijeve soli (kalcijev glukonat, kalcijev glice- rol-fosfat) in soli organskih fosfatnih spojin (13, 14). PriporoËilo za vnos z enteralno prehrano pri nedonošenËkih in dojenËkih z nizko porodno maso je 120−140 mg/kg /dan kalcija in 60−90 mg/kg/dan fosforja (Tabela 2) (15). VeËje potrebe pri enteralnem vnosu kalcija so posledica dejstva, da se pri nedonošenËkih absorbira približno 50 % kalcija v prilagojeni mleËni formuli in do 70 % kalcija v materinem mle - ku, medtem ko je absorpcija fosforja 70−90 %. Poleg tega vsebnost belja- kovin in mineralov v materinem mle- ku za potrebe nedonošenËka ni dovolj, zato svetujemo obogatitev materine- ga mleka in prilagojene mleËne formu- le za nedonošenËke vsaj do 36. tedna noseËnosti in/ali 2000 g (16, 17). upoštevati moramo, da razliËna bole- zenska stanja vplivajo na homeostazo kalcija in fosforja ter lahko poveËujejo tveganje PBK. Zato predlagajo, da je prehrana prilagojena posameznemu nedonošenËku (tj. individualizirana), pri Ëemer moramo tako pri enteralni kot pri parenteralni prehrani upošte- vati optimalno razmerje med kalcijem in fosforjem. Zvišana vrednost PTH v PBK stimuli- ra pretvorbo 25-hidroksi-vitamin D v aktivno obliko 1,25-dihidroksi-vita- min D, kar lahko povzroËi izËrpavanje 25-hidroksi-vitamina D. Zato poleg profilaktiËnih odmerkov pri dokaza- nem pomanjkanju dodajamo visoke odmerke vitamina D, s Ëimer želimo koncentracijo 25-OHD vzdrževati nad ravnijo 75 nmol/l. Na podlagi pripo- roËil iz strokovne literature so sloven- ski neonatologi sprejeli smernice, da nedonošenËki prejemajo vitamin D v odmerku 800 IE/dan (4). Pri otrocih s povišanimi vrednostmi PTH, ki nakazuje pomanjkanje kalcija, je smiselno oralno nadomešËanje kal- cija z zaËetnimi odmerki 0,5 mmol/kg/ dan in postopno poveËevanje do ravni 1−1,25 mmol/kg/dan v 2−3 odmerkih. Višji odmerki so potrebni pri hujši obli- Slovenska pediatrija 3/2021.indd 151 27/10/2021 21:01 152 | Slovenska pediatrija 2021; 28(3) ki PBK ter zelo visoki vrednosti plazem- skega PTH in serumske koncentracije Af. Odmerek lahko zmanjšamo, Ëe je raven kalcija nad normalno vrednostjo, vendar z nadomešËanjem kalcija ne smemo prenehati, dokler se plazemska vrednost PTH ne normalizira. Visoki odmerki kalcija predstavljajo tvega- nje nefrokalcinoze, a je ob prisotnosti normalne ali povišane vrednosti PTH tveganje zanemarljivo, saj PTH olajša aktivno tubulno resorpcijo kalcija. Pri pomanjkanju fosforja zaradi zmanj- šanega vnosa s hrano in/ali poveËa- ne izgube z urinom vrednost PTH ni povišana, zato PBK zdravimo z nado- mešËanjem fosforja. Pri domnevnem pomanjkanju fosforja je potrebno previdno nadomešËanje, saj moramo zagotoviti, da razmerje med celokup- nim enteralnim kalcijem in fosforjem ni spremenjeno v prid P. Relativni pre- sežek fosforja bi se odražal z zniža - no vrednostjo ioniziranega kalcija in hiperparatiroidizmom (in nadaljnji izgubi fosforja z urinom). Pred zaËet- kom nadomešËanja fosforja moramo upoštevati vnos kalcija in fosforja s hrano ter razmisliti o hkratnem nado- mešËanju kalcija (4). Pri prepreËevanju osteopenije je pomembno tudi nefarmakološko zdravljenje. Gibanje ploda proti uporu stene maternice pripomore k primerni mineralni sestavi kosti in razvoju mišic. S fizioterapijo skušamo zagotoviti pot- rebno stimulacijo, ki je bila izgubljena po prezgodnjem rojstvu. PriporoËajo, da fizioterapijo v obliki pasivnega giba - nja udov izvajamo približno 5−15 minut dnevno vsaj 4−8 tednov (3, 5, 10). Po odpustu pri nedonošenËkih z nizko porodno maso (< 1500 g) priporoËa- mo sledenje kostne gostote s kvan - titativnim ultrazvokom in merjenje ravni alkalne fosfataze v serumu na 2−4 tedne. »e so vrednosti Af višje od 13,33−16,67 µ kat/l, je potreben doda- tek mineralov. Prilagojene mleËne for- mule za nedonošenËke ali obogateno materino mleko priporoËamo vsaj do 36. tedna postmenstruacijske starosti, Dejavnik tveganja Mehanizem nedonošenost - zmanjšana mineralizacija in utero nizka porodna teža - povezano z nedonošenostjo - povezano s placentno insuficienco in zmanjšanim aktivnim placentnim transportom mineralov in utero zmanjšanje materinega estrogena - poveËano tvorjenje osteoklastov in resorpcija kosti manjša telesna dejavnost - poveËana resorpcija kosti zaradi znižane mehanske stimulacije in deformacije parenetralna prehrana - omejen vnos kalcija in fosfata zaradi precipitacije glukokortikoidi - znižana absorpcija mineralov v Ërevesu - neposreden uËinek na kost (poveËana resorpcija in zmanjšano tvorjenje kosti) antacidi - znižana absorpcija kalcija v Ërevesu diuretiki zanke - poveËane izgube kalcija v ledvicah kroniËna bolezen pljuË (BPD) - veËje potrebe po energiji - daljša uporaba diuretikov zanke in glukokortikoidov nekrotizirajoËi enterokolitis - daljši Ëas parenteralne prehrane - slabše delovanje Ërevesa poveËan vnos fosfata - neravnovesje med kalcijem in fosfatom s sekundarnim hiperaparatiroidizmom in resorpcijo kosti TABELA 1. DEjAVNIKI TVEGANjA ZA PRESNOVNO BOLEZEN KOSTI NEDONO©EN»KOV. TABLE 1. RISK fACTORS f OR METABOLIC BONE DISEASE IN PRETERM INfANTS. PPP prvi teden* Razmerje Ca:P PPP od drugega tedna naprej* Razmerje Ca:P Enteralna prehrana + Kalcij 32−80 mg/kg/ dan (0,8−2 mmol/ kg/dan) 64−140 mg/kg/ dan (1,6−3,5 mmol/ kg/dan) 120−140 mg/kg/ dan fosfat 31−62 mg/kg/ dan (1−2 mmol/kg/ dan) 0,8 : 1 50−108 mg/kg/ dan (1,6−3,5 mmol/ kg/dan ) 1,3 : 1 60−90 mg/kg/dan Vitamin D 400 Iu/dan 800 Iu/dan 800 Iu/dan TABELA 2. POTREBE PO KALCIju, f OSfATu IN VITAMINu D PRI NEDONO©EN»KIH (13*, 14 + ). TABLE 2. CALCIu M, PHOSPHATE AND VITAMIN D NEEDS IN PRETERM INfANTS (13*, 14 + ). Legenda: Ca − kalcij; P − fosfat; PPP − popolna parenteralna prehrana. Slovenska pediatrija 3/2021.indd 152 27/10/2021 21:01 Slovenska pediatrija 2021 | 153 ob nezadostnem pridobivanju teles- ne mase pa do 6. meseca. Koliko Ëasa dodajamo minerale, je še vedno pred- met razpravljanja in v veËini odvisno od individualnih potreb (5). ZakljuËek Osteopenija je pomemben problem pri nedonošenËkih. Zato moramo pos- krbeti za prepreËevanje, zgodnjo pre- poznavo ter optimalni parenteralno in enteralno prehrano. Zdravljenje poleg optimalne prehrane vkljuËuje tudi dodatke kalcija, fosforja in vita- mina D ter ustrezno fizioterapevtsko obravnavo. Literatura 1. Wood CL, Wood AM, Harker C, Emble- ton ND. Bone mineral density and osteoporosis after preterm birth: the role of early life factors and nutrition. International J of Endocrin 2013; 2014(Special): 1−7. 2. Soltirovska ©alamon A, Paro Panjan D. Oste- openija pri novorojenËku: možnosti diagnostici- ranja in zdravljenja. 25. DerËevi dnevi − Zbor- nik predavanj. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Katedra za pediatrijo 2013: 102−10. 3. Rustico SR, Calabria AC, Garber SJ. Meta- bolic bone disease of prematurity. Journal of Clinical & Translational Endocrinology 2014; 1(3): 85−91. 4. Chinoy A, Mughal MZ, Padidela R. Metabolic bone disease of prematurity: causes, recognition, prevention, treatment and lond-term consequ- ences. ADC Fetal Neonatal Ed 2019; 104(5): F560−6. 5. Faienza MF, D‘Amato E, Natale MP, Grano M, Chiarito M, Brunetti G, D‘Amato G. Meta- bolic bone disease of prematurity: diagnosis and management. Frontiers in pediatrics 2019; 7(143). Dosegljivo na: https://www.frontiersin. org/articles/10.3389/fped.2019.00143/full 6. Rehman UM, Narchi Hassib. Metabolic bone disease in the preterm infant: Current state and future directions. World J of Metodol 2015; 5(3): 115−21. 7. Lyon AJ , McIntosh N , Wheeler K, et al. Radiological rickets in extremely low birthwe- ight infants. Pediatr Radiol 1987; 17: 56. 8. Mitchell SM, Rogers SP, Hicks PD, et al. High frequencies of elevated alkaline phospha- tase activity and rickets exist in extremely low birth weight infants despite current nutritional support. BMC Pediatr 2009; 9: 47. 9. Abrams SA Committee on Nutrition. Cal- cium and vitamin d requirements of enterally fed preterm infants. Pediatrics 2013; 131: e1676−83. 10. Nallagonda S, Nallagonda M, Deorukhkar A. Metabolic bone disease of prematurity − an ove- riview. Peadiatrics and Child Health 2017; 27(1): 14−7. 11. Tong L, Gopal-Kothandapani JS, C. Offiah A. Feasibility of quantitative ultrasonography for the detection of metabolic bone disease in preterm infants − systematic review. Pediatric Radiology 2018; 48: 1537−49. 12. Chin LK, Doan J, Teoh YSL, Stewart, Forrest A, Simm PJ. Outcomes of standardised approach to metabolic bone disease of prematurity. J of Pediatr and Child Health 2018; 54(6): 665−70. 13. Mulla S, Stirling S, Cowey S, et al. Severe hypercalcaemia and hypophosphataemia with an optimised preterm parenteral nutrition for- mulation in two epochs of differing phosphate supplementation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2017; 102: F451−5. 14. Mihatsch W, Fewtrell M, Goulet O, et al. ESPGHAN/ESPEN/ESPR/CSPEN guidelines on pediatric parenteral nutrition: Calcium, phospho- rus and magnesium. Clin Nutr 2018; 37: 2360−5. 15. Agostoni C, Buonocore G, Carnielli VP, et al. Enteral nutrient supply for preterm infants: commentary from the European Society of Paedi- atric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 50: 85−91. 16. Koletzko B, Poindexter B, Uauy R. Nutritional care of preterm infants: scientific basis and pra- ctical guidelines, 2014. 17. Abrams SA. Committee on Nutrition. Cal- cium and vitamin d requirements of enterally fed preterm infants. Pediatrics 2013; 131: e1676−83. Nina Majoranc, dr. med. PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center, BohoriËeva 20, 1000 Ljubljana, Slovenija doc. dr. Aneta Soltirovska ©alamon, dr. med. kontaktna oseba / contact person: KliniËni oddelek za neonatologijo, PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, BohoriËeva 20, 1000 Ljubljana, Slovenija e-naslov: aneta.soltirovska@kclj.si prispelo / received: 13. 10. 2020 sprejeto / accepted: 11. 8. 2021 Majoranc N, Soltirovska ©alamon A, Osteopenija nedonošenËka. Slov Pediatr 2021; 28(3): 123−129. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2021-3-04. Slovenska pediatrija 3/2021.indd 153 27/10/2021 21:01