I-27 Pregledni prispevek/Review article MALIGNI TUMORJI MEHURJA MALIGNANT TUMORS OF THE BLADDER Sedmak Boris Klinični oddelek za urologijo, Kirurška klinika, Klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana Prispelo 2002-11-13, sprejeto 2003-02-07; ZDRAV VESTN 2003; 72: Supl. I: 27–31 Key words: bladder cancer; classification; transuretral re- section; cystectomy Abstract – Background. The incidence of bladder cancer is rising in Slovenia and in most countries in the World. Incre- asing incidence is probably due to aging population and risk factors. Approximately 75–85% of patients present with dise- ase confined to mucosa (Ta-Tis), or submucosa (T1) stage. The other 15–25% have muscle invasion or nodal disease (stages T2-T4, N+) at presentation. Conclusions. The diagnosis of bladder cancer ultimately de- pends on cystoscopic examination of the bladder and histo- pathological evaluation of resected lesion. After transuretral resection (TUR) treatment of superficial bladder tumors (Ta- T1) will be directed towards the prevention of recurrence and progression with bladder instillation of vaccine for tubercu- losis (bacillus Calmette-Guerin-BCG) or chemotherapeutic agents. Tumors of T2 or higher category are infiltrating tu- mors and cystectomy is necessary in the majority of cases. In- continent or continent urinary diversion is presently consi- dered after radical cystectomy. Contra-indications for cystec- tomy are major co-morbidity and patients not willing to ac- cept the surgery. Bladder preservation with chemo and radi- otherapy can be an option in these selected cases. Ključne besede: rak mehurja; klasifikacija; transuretralna resekcija; cistektomija Izvleček – Izhodišča. Incidenca raka mehurja v večini dežel po svetu in v Sloveniji narašča. Porast incidence raka me- hurja je verjetno posledica staranja prebivalstva in nevar- nostnih dejavnikov okolja. Rak mehurja je v 75–85% omejen na mukozo (stadij Ta-Tis) in submukozo stadij (T1). Ostali bolniki imajo v 15–25% mišično invazivni rak mehurja ali že zasevke v limfnih žlezah (stadij T2-T4, N+). Zaključki. Najpomembnejši diagnostični preiskavi pri raku mehurja sta cistoskopija in histopatološka ocena resecirane- ga tumorja. Po transuretralni resekciji površinskega raka mehurja (Ta- T1) je zdravljenje usmerjeno predvsem v preprečevanje pono- vitve in napredovanja bolezni z instilacijami kemoterapevti- kov ali instilacijami cepiva proti tuberkulozi (bacillus Cal- mette-Guerin -BCG) v mehur. Pri mišično-invazivnem raku mehurja (T2-T4a) je najpogosteje indicirana radikalna cistek- tomija. Izpeljava seča je lahko kontinentna ali pa inkontinent- na. Pri bolnikih, ki odklanjajo cistektomijo ali če cistektomija ni indicirana zaradi drugih spremljajočih bolezni, je možno kombinirano zdravljenje s kemo- in radioterapijo. Uvod Incidenca raka po svetu in v Sloveniji narašča. V Sloveniji je bila incidenca raka mehurja v letih 1988–1992 12/100.000 (1). Maligni tumorji mehurja so v 2% vzrok smrti med vsemi mali- gnimi boleznimi, zato sta zgodnja diagnostika in zdravljenje pomembna. Najpogosteje se epitelni tumorji pojavljajo po 50. letu z največjo incidenco med 60. in 69. letom. Zdravljenje in prognoza temelji na histopatološki oceni tumorja mehurja in stadiju bolezni. Etiologija Etiologija raka sečnega mehurja ni dokončno pojasnjena. Vpli- vajo genetski dejavniki in dejavniki okolja. Delavci, ki priha- jajo v stik z aromatični amini, pogosteje obolevajo za rakom mehurja. Kajenje je prav tako dejavnik tveganja. Ploščatoce- lični rak mehurja je pogostejši pri bolnikih, ki so se okužili s parazitom Shisostoma haematobium. Pri endemski balkan- ski nefropatiji je pogostejši rak ledvičnega meha in mehurja. Tveganje zveča jemanje fenacetinskih analgetikov. Zelenjava (karotenoidi in vitamin A) in soja (izoflavoni in genestin) de- lujeta zaščitno. Veliki odmerki vitaminov A, B6, C, E in cinka prav tako zmanjšujejo pojav raka mehurja. Zaščitno naj bi deloval difluorometilornitin. Pogosteje obolevajo moški kot ženske, in sicer v razmerju 2,7–4:1 (2). Klasifikacija Maligni tumorji mehurja so najpogosteje epitelijski tumorji. V 90% so tumorji prehodnega epitelija, ostali pa so ploščatoce- lični karcinom, drobnocelični karcinom in tumorji neepitelij- skega izvora: sarkom, feokromocitom, maligni melanom. Klasifikacija tumorjev sečnega mehurja po (WHO) – Epitelijski tumorji: – tumorji prehodnega epitela; – ploščatocelični karcinom; – adenokarcinom; – nediferencirani karcinom – drobnocelični karcinom; ZDRAV VESTN 2003; 72: I-27–31 I-28 ZDRAV VESTN 2003; 72: SUPPL I – sarkomatoidni karcinom. – Mezenhimski tumorji: – benigni: leiomiom, lipom, rabdomiom, hemangiom; – maligni: rabdomiosarkom, leiomiosarkom. – Tumorji različnega izvora: – feokromocitom; – maligni limfom; – maligni melanom; – ostali. – Sekundarni tumorji. – Neklasificirani tumorji. Makroskopsko so epitelijski tumorji sečnega mehurja najpo- gosteje papilarni (80–86%). Baza tumorja je lahko ozka in než- na, lahko pa je široka. Redkeje so že od samega začetka soli- dni in infliltrativni. Tumorji sečnega mehurja so lahko solitar- ni ali multipli. Posebna zvrst raka je rak in situ, kjer je tumor omejen le na celotno debelino epitela ter leži v ravnini sluzni- ce mehurja. Najpogosteje so epitelijski tumorji sečnega me- hurja na področju trigonuma, v bližini obeh ustij sečevodov in na posterolateralni steni. Redki so na sprednji steni in na vrhu mehurja (3). Globino infiltracije ocenjujmo s stadijem. Najpogosteje je v uporabi klasifikacija TNM (4). Razpr. 1. Klasifikacija TNM raka mehurja. Table 1. TNM classification of urinary bladder cancer. Primarni tumor Ta Neinvazivni papilarni Tis In situ T1 Subepitelni T2 Mišica T2a Notranja polovica T2b Zunanja polovica T3 Skozi mišico T3a Mikroskopsko T3b Ekstravezikalna masivna invazija T4 Infiltracija v okolne organe T4a Prostata, uterus, vagina T4b Infiltracija v medenico, trebušno mišičje Bezgavke N1 Ena bezgavka = 2cm N2 Ena bezgavka > 2–5 cm, multiple = 5cm N3 > 5cm Oddaljene metastaze M1 Oddaljene metastaze Za oceno stopnje anaplazije je v rabi več klasifikacij. Pri nas uporabljamo klasifikacijo po Mostofiju, ki jo priporoča tudi Svetovna zdravstvena organizacija. Dobro diferencirane tu- morje označimo z gradus I slabo diferencirane pa z gradus III (3). Načini napredovanja in razsevanje Tumor lahko vrašča v globino v obliki jezikastih poganjkov in otočkov tumorskih celic, lahko pa napreduje s široko ba- zo. Slabši izid zdravljenja imajo tumorji, ki napredujejo na pr- vi način. Invazija v limfne in krvne žile je prav tako slab napo- vedni znak. Limfogene metastaze najdemo najprej v obturacijskih, iliakal- nih, hipogastričnih in paraaortnih bezgavkah. Hematogeno rak mehurja razseva v jetra, pljuča, kosti in osrednje živčevje (3). Diagnostika Zgodnja diagnoza je ključnega pomena za boljšo prognozo. Hematurija je najpogostejši simptom pri raku mehurja. Stop- nja hematurije ni v odvisnosti od stadija bolezni. Mikrohema- turijo lahko prav tako povzroči napredovali rak mehurja. Za- to je potrebno izključiti maligno bolezen, čeprav so ugotov- ljeni tudi drugi možni vzroki (ledvični kamen, kamni v me- hurju, cistitis) (5). Rak mehurja lahko povzroči znake draženja. Bolnik ima lah- ko urgentno mikcijo, bolj pogosto mikcijo in bolečine pri uri- niranju. Pri bolnikih, starejših od 50 let, ki imajo asimptomat- sko mikrohematurijo, je incidenca raka mehurja 5%, pri simp- tomatski mikrohematuriji pa 10%. Fizikalni pregled V 85% je rak mehurja površinski. Klinični status pri takem bol- niku je normalen. Potrebno je narediti digitorektalni pregled, kjer pri napredovalem raku mehurja tipljemo zatrdlino in oce- njujemo premakljivost tumorja. Analiza seča Mikroskopska analiza seča je pomembna pri ocenjevanju mi- krohematurije. Asimptomatska mikrohematurija je prisotna pri 70–90% bolnikov z rakom mehurja. Citološka preiskava seča Citološka preiskava seča je zaradi preprostega načina odvze- ma in razmeroma velike diagnostične zanesljivosti primerna za odkrivanje raka sečnega mehurja pri bolnikih s simptomi, odkrivanje raka sečnega mehurja med ogroženo populacijo brez simptomov in za spremljanje poteka bolezni med zdrav- ljenjem ter po njem in za odkrivanje ponovitev. Posebno je koristna pri rakih velikega gradusa in pri raku in situ (6). Po- zitivna citologija lahko pomeni rak prehodnega epitela od ledvičnih čašic do sečnice. Slikovne preiskave Intravenska urografija Velike tumorje lahko vidimo kot polnitveno motnjo ali pa je mehur asimetričen zaradi različne raztegljivosti stene mehur- ja, povzročene zaradi raka. Intravenska urografija lahko po- kaže polnitveno motnjo – tumor tudi v predelu zgornjih sečil (6%). Ko rak mehurja zajame ureterna ustja ali pri raku seče- vodov, lahko vidimo hidronefrozo (7) Ultrazvočna diagnostika Ultrazvok se čedalje pogosteje uporablja kot prva slikovna preiskava pri diagnostiki bolezni sečil zaradi neinvazivnosti in razmeroma velike zanesljivosti. Združen s pregledno RTG sliko urotrakta z enako zanesljivostjo opredeli vzroke hema- turije kot intravenska urografija, pri diagnostiki raka mehur- ja pa je še bolj zanesljiv. Koristen je pri odkrivanju in oprede- litvi stadija raka mehurja. Dobro izpolnjen mehur je predpo- goj za zanesljivo oceno (8). Računalniška tomografija Računalniška tomografija je koristna preiskava za oceno sta- dija invazivnega raka mehurja in za oceno bezgavk v mede- nici in v trebuhu. Ocena je lahko težavnejša po transuretrni resekciji mehurja zaradi vnetne reakcije v bližini resekcijske ploskve (8). Scintigrafija skeleta Klinični pomen scintigrafije skeleta je vprašljiv, razen v pri- meru zvečane vrednosti alkalne fosfataze in bolečin v kosteh. I-29 Cistoskopija in transuretrna resekcija (TUR) mehurja Za diagnozo raka mehurja sta najpomembnejši preiskavi ci- stoskopija in histopatološka ocena tkiva po endoskopski re- sekciji. Med anestezijo zaradi TUR mehurja je potrebno nare- diti še bimanualno palpacijo in ugotoviti, če se tumor tipa in če je premakljiv. Bimanualno palpacijo je potrebno narediti pred resekcijo in po njej. Če je prisotna rezistenca še po re- sekciji, je tumor verjetno invaziven. Za histopatološko oceno je potrebno posebej pregledati povrhnji del tumorja in nato še bazo tumorja. V primeru pozitivne citologije in navidezno normalne sluznice mehurja je potrebno s hladno biopsijo odv- zeti več vzorcev navidezno normalne sluznice (9). Pri raku in situ je priporočljiva biopsija prostatične uretre zaradi velike pogostosti raka na tem mestu. Molekularni označevalci kot prognostični dejavniki Molekularni označevalci niso dovolj zanesljivi za prognozo bolezni, razen deloma p53.  Preiskave, ki jih moramo narediti: – fizikalni pregled (vključno z digitorektalnim in bimanual- nim pregledom); – ultrazvočna preiskava in/ali inravenozna urografija; – cistoskopija z opisom tumorja: velikost, mesto, videz tumor- ja; – pregled urina; – citološka preiskava urina; – TUR. Pri mišično-invazivnem raku mehurja in pred morebitnim radikalnim zdravljenjem pa je potrebno narediti še: – RTG prsnega koša; – intravensko urografijo in/ali CT; – ultrazvočno preiskavo trebuha še posebej jeter; – scintigrafijo skeleta v primeru bolečin v kosteh ali zvečane vrednosti alkalne fosfataze. Zdravljenje raka mehurja Pred pričetkom zdravljenja je potrebno ugotoviti, ali je rak mehurja površinski (Ta-T1), rak in situ (CIS), ali invazivni sta- dij - več kot T1. Zdravljenje in spremljanje teh treh skupin ra- ka mehurja je popolnoma različno. Nadaljnje zdravljenje je odvisno od najvišjega stadija in gradusa raka mehurja. – Ta-T1 so površinski tumorji. Cilj zdravljenja je usmerjen pred- vsem v preprečevanje ponovitve in napredovanja raka me- hurja. – T1G3 hitro napreduje. Pomen zgodnje cistektomije pri po- vršinskem slabo diferenciranem raku mehurja (T1G3) še ni povsem pojasnjen. – Tis ima potencialno zelo malignen potek. Začetno zdravlje- nje je z instilacijami BCG v mehur. V primeru, da instilacije po dveh ciklusih, ki trajajo 6–8 tednov niso učinkovite, je potrebna cistektomija. – Stadiji T2 ali več so invazivni roki, pri večini bolnikov je po- trebna cistektomija. Ohranitveno zdravljenje je lahko mož- nost pri izbranih primerih. – N+ in metastatska bolezen zahteva še dodatne terapevtske ukrepe. Zdravljenje raka mehurja pri stadijih Ta-T1 Tveganje, da bi površinski (Ta-T1) rak mehurja napredoval v invazivnega, je razmeroma majhno, razen pri rakih T1G3, kjer doseže 50% (10). Ponovitev in napredovanje bolezni lahko predvidimo na te- melju kliničnih in patoloških podatkov, a po prehodni trans- uretrni resekciji (TUR) tumorja (11). Prognostični dejavniki so: – število tumorjev, – ponovitev po predhodnem zdravljenju, – velikost tumorja, – stopnja anaplazije tumorja. Površinske tumorje lahko razvrstimo glede na možnost na- predovanja v invazivni rak na: – Tumorje, pri katerih je tveganje majhno: solitarni, Ta, < 3 cm v premeru – Tumorje, pri katerih je tveganje zmerno: Ta-T1, G1-G2, mul- tifokalni, > 3 cm v premeru – Tumorje, pri katerih je tveganje veliko: T1, G3, večžariščni, CIS. Instilacije kemoterapevtikov v mehur V šestih urah po TUR tumorja mehurja je priporočljiva insti- lacija mitomycina ali epirubicina. Tako lahko zmanjšamo mož- nost ponovitve površinskih rakov mehurja za 50% (12). BCG je kontraindiciran zaradi odprtih ran in možnosti splošnih stranskih učinkov. Pri zmernem in velikem tveganju za ponovitev je indicirano 4–8 tedenskih instilacij kemoterapevtika. Vzdrževalna kemoterapija Pri površinskih rakih mehurja, ki se pogosto ponavljajo, ali pri tumorjih z veliko možnostjo napredovanja v infiltrativni, je priporočljiva instilacija kemoterapevtika v mehur enkrat mesečno skupno šest mesecev. Zdravljenje ponavljajočih se površinskih tumorjev mehurja Pri ponovitvi lahko ponovimo instilacije s kemoterapevtikom ali pa z BCG. Stranski učinek instilacij kemoterapevtikov je kemični cisti- tis. Pri močno izraženem kemičnem cistitisu je možna kon- traktura mehurja Instilacije BCG Mehanizem delovanja instilacij BCG ni znan. Verjetno je v po- vezavi z imunskim odgovorom. Zdravljenje z BCG je bolj učin- kovito kot instilacije kemoterapevtikov. Priporoča se ena instilacija tedensko skupaj šest tednov, nato pa še dva ciklusa. Stranski učinki so lahko cistitis, prostatitis, orhitis, hepatitis in splošni učinki, kot so zvečana temperatura, slabo počutje, se- psa zaradi BCG. Kontraindikacije pri uporabi insilacij BCG so: hematurija, bakterijska okužba in imunokompromitirani bolniki. Zdravljenje zato začnemo po dveh tednih po TUR mehurja, takrat ko so rane v mehurju zaceljene (13). Zdravljenje Tis Zdravljenje Tis je z instilacijami BCG v mehur 6 tednov enkrat tedensko. Remisijo dosežemo v 70%. V primeru pozitivne ci- tologije z novim ciklusom lahko dosežemo dodatno remisijo v 15%. Potrebno je vzdrževalno zdravljenje v ciklusih vsakih šest mesecev, nadaljnjih treh letih, da bi preprečili ponovitev bolezni.V 70% lahko dosežemo ohranitev mehurja. Če po dveh ciklusih ozdravitev ni dosežena, je potrebna cistektomija. SEDMAK B. MALIGNI TUMORJI MEHURJA I-30 ZDRAV VESTN 2003; 72: SUPPL I Zdravljenje tumorjev mehurja v stadiju T1G3 Ti tumorji hitro napredujejo, zato nekateri avtorji zagovarjajo zgodnjo cistektomijo, drugi pa po TUR mehurja nadaljujejo zdravljenje z instilacijami kemoterapevtikov ali BCG. Dejavniki, ki vplivajo na zgodnjo cistektomijo, so solidna rast tumorja, hitro ponavljajoči se tumorji, številnost tumorjev in pridruženi Tis (13). Zdravljenje površinskih tumorjev mehurja z laserjem (Nd:YAG laser) je manj primerno, ker ne pridobimo tkiva za histološko preiskavo. Zdravljenje invazivnega raka mehurja Radikalna cistektomija Radikalna cistektomija je zlati standard zdravljenja mišično- invazivnih tumorjev prehodnoceličnega epitela mehurja v ve- čini držav. V nekaterih državah pa se odločajo za radio- in/ali kemoterapijo in v primeru neuspeha šele za cistektomijo. Splošno stanje, pridružene bolezni in leta bolnika lahko vpli- vajo na izbiro zdravljenja. Indikacije za cistektomijo so mišično-invazivni rak mehurja T2-T4a, N0-NX, M0. Druge indikacije so še površinski raki me- hurja z velikim tveganjem za napredovanje (T1G3 in BCG re- zistentni Tis) in obsežni površinski papilarni rak mehurja, ki ga ne moremo zdraviti s konzervativnimi metodami. Tumor- ji, ki ne izhajajo iz prehodnega epitela mehurja, so prav tako indikacija za cistektomijo, ker so neobčutljivi na radio- in ke- moterapijo. Cistektomija je potrebna tudi v primeru neobčutljivosti tumor- ja na kemo- in radioterapijo ali pri ponovitvi tumorja po pred- hodni radio- in kemoterapiji. Pri radikalni cistektomiji odstranimo pri moškem sečni me- hur, prostato in semenska mešička, pri ženski pa mehur in maternico z jajčniki. V primeru vraščanja tumorja v vrat me- hurja pri ženi ali v prostatično uretro pri moškem je indicira- na še uretrektomija. Pri predvideni izdelavi novega mehurja iz dela črevesa je potreben zmrzli rez ostanka membranske uretre. Pri radikalni cistektomiji je potrebno odstraniti še pod- ročne bezgavke. Potreben obseg resekcije še ni povsem znan. Nekateri odstranijo le obturacijske bezgavke, drugi še dodat- no bezgavke ob arteriji iliaki interni in eksterni in arteriji iliaki komunis (14). Pooperativna smrtnost se je v zadnjih desetlet- jih zmanjšala in je v razvitih državah pod 4%. 5-letno preživetje je med 40 in 60%. Uporaba predoperativne kemo- in radioterapije ni spremenila preživetja. 5-letno preži- vetje pri pT1 je bilo 75%, pT2 – 63%, pT3 – 31% in 21% pri pT4 tumorjih mehurja. Stadij tumorja in zajete bezgavke so bili edini neodvisni napovedni dejavnik izida zdravljenja pri tu- morju mehurja. Izpeljava seča Po cistektomiji lahko naredimo kontinentno ali inkontinent- no izpeljavo seča. Ilealni conduit T. i. ilealni konduit je izpeljava, ki je indicirana pri bolniku z zmanjšano ledvično funkcijo pri zožitvah sečnice, visokih od- merkih predoperativnega obsevanja, CIS in raka v sečnici. 20% bolnikov ima zaplete, povezane s stomo, 30% bolnikov ima razširjen votli sistem ledvic. Ureterosigmoidostomija Ureterosigmoidostomija je manj uporabljena metoda zaradi razmeroma velike incidence okužbe zgornjih sečil in maligno- ma črevesa. Kontinentni zbiralniki V preteklih dveh desetletjih so operacije kontinentnih zbiral- nikov postale rutinske (15). Pomembna je: – detubularizacija črevesa, s katero dosežemo nizke pritiske; – izdelava kontinentnega in antirefluksnega mehanizma; – uporaba samokatetrizacije. Veliko je načinov izdelave zbiralnika. Najpogosteje se upo- rablja ilealni segment, ileocekalni segment in kolon sigmo- ideum. Pozni zapleti nastanejo pri 37% bolnikov. Najpogo- stejše so strikture in obstrukcije ureterjev, inkontinenca, tež- ka kateterizacija in kamni. Rekonstrukcija mehurja Ortotopni mehur lahko naredimo pri moškem in ženski. Zbi- ralnik anastomoziramo z uretro. Bolnik prazni mehur z abdo- minalnim pritiskom ali s samokateterizacijo. Pomanjkljivosti so nočna inkontinenca in morebitna samokateteriazacija. Pri polovici bolnikov se sčasoma lahko ugotovi rezidualni urin. Parcialna cistektomija Parcialna cistektomija je indicirana le pri majhni velikosti ra- ka na svodu mehurja z začetno invazijo v mišico. Kemoterapija Po cistektomiji zaradi mišično-invazivnega raka mehurja na- stanejo metastaze pri 50% bolnikov, večinoma v prvih dveh letih po operaciji. Po kemoterapiji je dosežen odgovor v 40– 70%. Zato je bila uporabljena kot neoadjuvantna in adjuvant- na metoda. Neoadjuvantna kemoterapija Študije so pokazale, da se lahko z neoadjuvantno terapijo do- seže zmanjšanje stadija bolezni in prej neoperabilni rak me- hurja postane operabilen. Odgovor na kemoterapijo je med 60 in 70%, popolni odgovor pa dosežemo pri 30%. Randomi- zirane študije niso dokazale podaljšanega preživetja bolnikov po neoadjuvantni kemoterapiji. Adjuvantna kemoterapija Nekatere študije so pokazale prednost adjuvantnega zdrav- ljenja v primerjavi z bolniki, ki adjuvantne kemoterapije niso prejemali, posebej pri bolnikih z lokalno napredovalo bole- znijo. Prav tako naj bi podaljšala preživetje pri bolnikih z zaje- timi bezgavkami (pN+) in pri bolnikih v stadiju pT4 (16). Neoadjuvantna terapija kot kombinirano zdravljenje in ohranitev mehurja Izbrani bolniki z invazivnim rakom mehurja lahko ohranijo mehur s kombinacijo TUR mehurja, kemoterapije in radiote- rapije. Trenutno ta metoda še ni splošno sprejeta in niso še znani rezultati randomizirane študije, ki bi podprle tak način zdravljenja. Radioterapija Radioterapija kot kurativna metoda se lahko uporabi pri bol- nikih s T2-T3, N0, M0 in prehodnoceličnim rakom mehurja. Trenutno ni randomizirane študije, ki bi primerjala radiotera- pijo in cistektomijo. Bolniki s tumorjem T2, ki je bil v celoti reseciran z normalno funkcijo mehura, brez okužbe sečil in z normalnimi zgornjimi sečili so najprimernejši za zdravljenje z radioterapijo (17). 5-letno preživetje je med 60–80% pri T1, 26–59% pri T2 in 20–38% pri tumorjih T3. Bolniki s tumorji T4 redko preživijo 5 let brez napredovanja rasti tumorja. Čeprav je po TUR mehurja in radioterapiji petletno preživet- je sprejemljivo, nastane lokalni recidiv pri 50% bolnikov. I-31 Zdravljenje metastatskega raka mehurja Pri metastatski bolezni je mediana preživetja le 13 mesecev. Najboljši uspehi so bili doseženi s kombinacijo kemoterapevti- kov methotrexate, vinblastin, doxorubicin in cisplatin (M-VAC). Novejši kemoterapevtiki, ki so se pričeli uporabljati pri meta- statskem raku mehurja, so gemcitabin, paclitaxel in docetaxel. Literatura 1. Incidenca raka v Sloveniji 1994. Ljubljana: Onkološki inštitut – Register raka za Slovenijo, 1997. 2. Pompe-Kirn V, Volk N. Epidemiološke značilnosti raka mehurja v Sloveniji. Zbornik slovenskega urološkega simpozija. Ljubljana: Urološka sekcija SZD, 1997: 11–23. 3. Ovčak Z, Mašera A. Patohistološka diagnostika raka sečnega mehurja. Zbornik referatov slovenskega urološkega simpozija. Ljubljana: Urološka sekcija SZD, 1997: 24–30. 4. Sobin DH, Witteking CH. Classification of malignant Tumours, 4th ed. New York: Wiley-Liss: 1997. 5. Cummings KB, Barone JG, Ward WS. Diagnosis and staging of bladder cancer. Urol Clin North Am 1992; 19: 455–65. 6. Badalament RA, Fair WR, Whitmore WF, Melaned MR. The relative value of cytometry and cytology in the management of bladder cancer. Semin Urol 1988; 6: 22–30. 7. See Waa Fuller JR. Staging of advanced bladder cancer: current concepts and pitfalls. Urol Clin North Am 1992; 19: 663–83. 8. Husband JE. Staging bladder cancer. Clin Radiol 1992; 46; 153–9. 9. Soloway M, Murphy W, Rao M, Cox C. Serial multiple site biopsies in patients with blader cancer. J Urol 1978; 120: 57–9. 10. Herr HW. Tumour progression and survival in patients T1 G3 bladder tumours:15 years outcome. Br J Urol 1997; 80: 162–5. 11. Kurth KH, Denis L, Bouffioux C, Sylvester R, Debruyne FM, Pavone- Macaluso M, Oosterlinck W. Factors affecting recurrence progression in superficial bladder tumors. Eur J Cancer 1995; 31A (11): 1841–6. 12. Tolley DA et al. The effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed bladder cancer: a further report with 7 years followup. J Urol 1996; 155: 1233–8. 13. Lamm DL et al. Maintenance BCG immunotherapy for recurrent Ta, T1 and Tis transitional cell carcinoma of the bladder: a randomized prospective Southwest Oncology Group study. J Urol; 163: 1124–9. 14. Poulson AL, Horn T, Steven K. Radical cystectomy : extending the limits of pelvic lymph node dissection improves survival for patients with bladder cancer confined to the bladder wall. J Urol 1998; 160: 2015–20. 15. Benson MC, Olsson CA. Continent urinary diversion. Urol Clin North Am 1999; 26: 125–47. 16. Sternberg CN, Raghavan D, Ohi Y. Neo-adjuvant and adjuvant chemoterapy in locally advanced disease: what are the effects on survival and prognosis? Int J Urol 1995; 2: 76–88. 17. Fossa SD, Waehr H, Aass N, Jacobsen AB, Olsen DR, Ous S. Bladder cancer definitive radiation therapy of muscle-invasive bladder cancer. Cancer 2993; 15: 3036–42. SEDMAK B. MALIGNI TUMORJI MEHURJA