1 Uvod Multipla skleroza (MS) je kompleksna kronična neozdravljiva imunsko pogojena vnetna in nevrodegenerativna bolezen osrednjega živčevja (OŽ), ki najpogosteje prizadene mlade odrasle v starosti od 20 do 40 let. Za MS so značilne vnetne demielinizacijske lezije, ki se pojavljajo na različnih delih OŽ (možgan in hrbtenjače) ob različnem času ter povzročijo raznolike nevrološke simptome. Vnetni in ne- 105 farm vestn 2024; 75 SODOBNI PRISTOP K ZDRAVLJENJU MULTIPLE SKLEROZE MODERN APPROACH TO TREATING MULTIPLE SCLEROSIS AVTORICA / AUTHOR: doc. dr. Lina Savšek, dr. med., spec. nevro.1-3 1 Splošna bolnišnica Celje, Nevrološki oddelek, Oblakova ulica 5, 3000 Celje 2 Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 3 Fakulteta za zdravstvene vede v Celju, Mariborska cesta 7, 3000 Celje NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: lina.savsek@sb-celje.si POVZETEK Bolezenski proces multiple skleroze sestavljajo te- sno povezano imunsko pogojeno vnetje, demieli- nizacija in propad živčnih celic, kar pomembno pri- speva k napredujoči naravi bolezni in jo uvršča med vodilne vzroke invalidnosti pri mladih odraslih. So - dobni pristop k zdravljenju multiple skleroze zahteva dobro opredelitev oblike poteka bolezni, dejavnikov tveganja za težji potek in napredovanje bolezni ter čimprejšnjo personalizirano izbiro zdravljenja. Cilj zdravljenja je upočasnitev vnetnega in nevrodege- nerativnega procesa bolezni z namenom zmanjša- nja invalidnosti in ohranjanja kvalitete življenja. Z zgodnjo uporabo učinkovitih zdravil se prognoza oseb z multiplo sklerozo pomembno izboljšuje, a so z njihovo uporabo lahko povezana tudi večja tveganja. Pri izbiri zdravljenja je potrebno upoštevati številne dejavnike, med drugim učinkovitost in var- nostni profil zdravila, nevrološko prizadetost, klini- čno in radiološko aktivnost bolezni, bolnikove pri- družene bolezni ter njegove želje, vključno z načrtovanjem družine. Dobro poznavanje meha - nizmov delovanja zdravil in izdelane strategije spremljanja so ključne za uspešno obvladovanje tveganj, povezanih z zdravljenjem. KLJUČNE BESEDE: zdravila, ki spreminjajo potek bolezni, multipla skle- roza, obvladovanje tveganj, personalizirana medi- cina, prognostični dejavniki ABSTRACT The progression of multiple sclerosis is driven by the intertwined dynamics of immune-mediated neu- roinflammation and neurodegeneration, making it the leading cause of nontraumatic neurological dis- ability in young adults. A modern treatment ap- proach necessitates a clear definition of the disease course, identification of prognostic factors, and early personalized intervention. The primary treatment goals focus on slowing neuroinflammation and neu- rodegeneration to reduce long-term disability and enhance quality of life. Although early use of high- efficacy disease-modifying treatments correlates with improved long-term outcomes, it poses higher safety risks. Factors influencing therapy choice in- clude drug efficacy and safety, neurological disability, P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I 2 terapevtSki priStop Koncept zdravljenja MS je v zadnjem desetletju doživel pomemben preporod. S sodobnimi pristopi k zdravljenju želimo čimprej zavreti bolezenski proces in s tem dolgoro- čno preprečiti (pomembno) naraščanje invalidnosti. V ta namen danes pri zdravljenju recidivne MS (RMS) upora- bljamo dva pristopa (1, 7, 8, 12, 13), indukcijski in sto- penjski (eskalacijski). Prihod visokoučinkovitih zdravil je skupaj z izboljšano in zgodnješo diagnostiko prispeval k pomembnemu izboljšanju prognoze oMS (1, 7, 14). Podatki dolgoročnega spremljanja oMS kažejo, da zgodnje zdra- vljenje, zlasti z uporabo visokoučinkovitih zdravil, upočasni napredovanje bolezni in preprečuje naraščanje invalidnosti (11, 12, 15), zato se v zadnjih letih vse bolj uveljavlja in- dukcijski pristop k zdravljenju. Uporabljamo ga pri oMS z visoko aktivno MS oz. slabimi prognostičnimi dejavniki, kjer že v začetku uporabimo zdravila visoke učinkovitosti s ciljem čimprejšnjega umirjanja bolezenske aktivnosti. Med kriterije za visoko aktivno MS spadajo število in teža zago- nov v zadnjih 1–2 letih, število z gadolinijem obarvanih lezij T1 in novih in/ali povečanih lezij T2 ter neustrezen odziv na vsaj enoletno zdravljenje z zdravilom, ki spreminja potek bolezni (16). Enotnega mnenja in dokazov, ki bi podpirali indukcijski pri- stop kot prvo izbiro pri vseh oMS, zaenkrat ni. Med možne razloge spadata dejstvi, da visoko učinkovita zdravila nosijo višje tveganje za pojav neželenih učinkov (7, 11), ter da se resnost poteka bolezni pri posameznikih razlikuje (14). Zato je še vedno uveljavljen tudi stopenjski pristop, ki je nekoliko bolj konzervativen in temelji na varnosti. Pri njem izbiramo med zdravili zmerne učinkovitosti, ki pa so relativno dobro prenosljiva in imajo malo varnostnih tveganj. Zdravljenje skrbno spremljamo; v primeru pojava neželenih učinkov ali slabega sodelovanja oMS preidemo na drugo zdravilo iz iste skupine, v primeru neuspešnosti zdravljenja (klinična ali radiološka aktivnost bolezni) pa preidemo na visoko učinkovito zdravilo. Sodobno zdravljenje oMS torej temelji na dobri opredelitvi posameznikovega poteka bolezni in prognostičnih dejav- nikov (preglednica 1) ter natančnem spremljanju, pri čemer morajo odločitve o zdravljenju temeljiti na tehtanju koristi in tveganj zdravljenja (17). Ker gre za doživljenjsko bolezen z marsikdaj nepredvidljivim potekom in brez možnosti ozdravitve, je ključnega pomena aktivno vključevanje oMS v sprejemanje odločitev glede zdravljenja (18). vrodegenerativni proces sta sicer prisotna že vse od pri- četka MS, le da je sprva pogosteje v ospredju vnetni pro- ces. Tako bolezen običajno sprva poteka z zagoni in iz- boljšanji (recidivno remitentna MS, RRMS), pri 5–15 % oseb z MS (oMS) pa se že v začetku kaže z napredujočo nevrološko simptomatiko (primarno progresivna ali napre- dujoča MS, PPMS) (1, 2), pri kateri prevladuje nevrodege- nerativni proces. Če je ne zdravimo, sčasoma (običajno po 10–20 letih) RRMS preide v sekundarno progresivno ali napredujočo obliko MS (SPMS), ki je posledica kopičenja nepovratnih okvar OŽ (1–4). V praksi potek MS opredeljujemo tudi z vidika aktivnosti vnetnega procesa (aktivna/neaktivna MS) in prisotnosti napredovanja bolezni (2). Diagnozo postavimo na podlagi klinične slike, podprte z radiološkimi (prikaz tipičnih lezij z magnetnoresonančno tomografijo (MR)) in laboratorij- skimi (prisotnost oligoklonalnih trakov v likvorju) merili, ob skrbni izključitvi morebitnih posnemovalcev bolezni in upoštevanju McDonaldovih meril, nazadnje posod- obljenih leta 2017 (5). Prvo zdravilo za zdravljenje MS je bilo odobreno leta 1993 (6), danes pa imamo na voljo več kot 15 učinkovin z različnimi mehanizmi delovanja (4,7). Prihod zdravil je pomembno izboljšal prognozo oMS (8). Cilj zdravljenja je doseganje odsotnosti znakov bolezenskega procesa (no evidence of disease process, NEDA). V preteklosti so za ocenjevanje uspešnosti zdra- vljenja uporabljali Rio lestvico in njeno prilagojeno različico (9, 10), danes pa se v kliničnih raziskavah uporabljajo merila NEDA. Najpogosteje uporabljeno (tudi v klinični praksi) je merilo NEDA-3, ki odsotnost znakov bolezen- skega procesa definira kot odsotnost kliničnih (zagonov in napredovanja invalidnosti) in radioloških (novih/pove- čanih lezij T2 in z gadolinijem obarvanih T1 lezij) znakov bolezni (1, 11). Ti predstavljajo nadomestne kazalnike vnetnega procesa. Merilo NEDA-4 dodatno vključuje še možgansko atrofijo, ki predstavlja nadomestni kazalnik nevrodegenerativnega procesa. clinical and radiologic disease activity, comorbidities, and patient preferences, including family planning. Comprehensive knowledge of disease-modifying treatment mechanisms and monitoring protocols is crucial to mitigate associated risks. KEY WORDS: disease-modifying treatments, multiple sclerosis, personalised medicine, prognostic factors, risk ma- nagement 106 S O D O B N I P R IS TO P K Z D R AV LJ E N JU M U LT IP LE S K LE R O ZE farm vestn 2024; 75 stane tudi manj odziven na okužbe, kar osebo z MS lahko izpostavi višjemu tveganju, povezanemu s prejemanjem DMD. Spremeni se učinkovitost DMD, pogostejša pa so tudi sočasna obolenja, ki lahko prispevajo k invalidnosti. Zdravljenje oMS, starejših od 55 let, je zato potrebno skrbno pretehtati. V primeru večletnega stabilnega stanja (običajno vsaj 5 let) lahko razmišljamo bodisi o uporabi manj učinko- Zaradi staranja populacije in izboljšane prognoze MS danes obravnavamo velik delež starejših oMS. V petem desetletju življenja zaradi slabšanja popravljalnih mehanizmov in ko- pičenja okvar OŽ v ospredje navadno stopita nevrodege- nerativni proces in napredovanje MS, ne glede na predho- den potek MS. Sočasno se zaradi staranja poslabša delovanje imunskega sistema (imunosenescenca), ki po- 107 farm vestn 2024; 75 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I Preglednica 1: Pomembnejši negativni prognostični dejavniki, ki napovedujejo napredovanje invalidnosti pri osebah z MS (12). Table 1: Main negative prognostic factors predicting disability progression in people with MS (12). Demografski in okoljski dejavniki Nekavkazijska rasa Starejši Moški Debelost (zlasti v otroštvu ali najstništvu) Kajenje Klinični dejavniki Pričetek z motoričnimi ali cerebelarnimi simptomi ali motnjami mokrenja/odvajanja blata Multifokalni pričetek (sočasna zajetost najmanj 2 funkcionalnih sistemov) Visoka pojavnost zagonov v prvih 2–5 letih od nastopa bolezni Kratek čas med zagoni Nepopolno okrevanje po zagonu Teža zagonov Hitro naraščanje invalidnosti v prvih 2–5 letih od nastopa bolezni Vztrajanje bolezenske aktivnosti kljub zdravljenju z zdravili, ki spreminjajo potek bolezni Hiter prehod v sekundarno napredujočo MS Kognitivna oškodovanost Biokemični dejavniki Prisotnost oligoklonalnih trakov v likvorju Višja raven nevrofilamentov lahkih verig Nevroradiološki dejavniki Večje število in volumen lezij T2 Lezije v možganskem deblu ali malih možganih Hrbtenjačne lezije Prisotnost T1-hipointenzivnih lezij (»črnih lukenj«) Kortikalne lezije Prisotnost z gadolinijem obarvanih lezij Kronične aktivne lezije Možganska atrofija (zlasti sive substance) Atrofija hrbtenjače 108 S O D O B N I P R IS TO P K Z D R AV LJ E N JU M U LT IP LE S K LE R O ZE farm vestn 2024; 75 vitega DMD (deeskalacija) ali prekinitvi terapije, a tudi tu ni enotnega pristopa, odločitve sprejemamo individualno (19). 3zdravila, ki SpreMinjajo potek bolezni Dandanes imamo v svetu na voljo že več kot 15 različnih zdravil, odobrenih za zdravljenje MS, v članku pa se bomo natančneje posvetili učinkovinam, ki so v uporabi v Sloveniji v času pisanja članka. Z DMD lahko zdravimo oMS s klini- čno izoliranim sindromom (clinically isolated syndrome, CIS), RRMS in aktivno potekajočima PPMS in SPMS (pre- glednica 2) (7, 20). Glede na način delovanja zdravila delimo v tri skupine (1, 21): • imunomodulatorna zdravila (interferoni beta, glatiramer acetat, teriflunomid); • imunosupresivna zdravila (dimetilfumarat, modulatorji re- ceptorjev za sfingozin-1-fosfat (S1P) (fingolimod, siponi- mod, ponesimod), natalizumab, monoklonska protitelesa (mPt) proti CD20 (okrelizumab, ofatumumab)); • imunoobnovitvena zdravila (alemtuzumab, kladribin). Večina zdravil, ki so bila sprva v uporabi za zdravljenje MS, je spadala bodisi v skupino zdravil, ki imunski sistem mo- dulirajo ali zavirajo, pri čemer je za dosego učinka potrebno neprenehno odmerjanje zdravila. V zadnjem času pa se vse bolj uveljavlja zdravljenje na principu imunske obnovitve, pri katerem s kratkim obdobjem odmerjanja dosežemo dolgotrajne učinke na imunski sistem in s tem umirjamo Preglednica 2: Zdravila, ki spreminjajo potek bolezni, glede na terapevstske indikacije; prirejeno po (7). Table 2: Disease modifying drugs according to therapeutic indications; adapted from (7). Zdravila so navedena po abecednem vrstnem redu in ne po jakosti učinka. a Odločitve o vrsti in režimu zdravljenja so odvisne od resnosti in aktivnosti vnetnega procesa, zato so skupaj navedena tako zdravila prvega kot drugega reda. b Interferoni: interferon beta 1a i. m., interferon beta 1a s. c., interferon beta 1b s. c., pegiliran interferon beta 1a s. c./i. m. Legenda: s. c. = subkutano, i. m. = intramuskularno, i. v. = intravensko Recidivna MS (RMS) Progresivna MS (PMS) CIS RRMS SPMS PPMS Zd ra vi la , k i s pr em in ja jo p ot ek b ol ez ni vi so ko /z el o ak tiv en p ot ek (z dr av ila pr ve ga in d ru ge ga re da ) a pulzno zdravljenje • alemtuzumab • kladribin • okrelizumab kontinuirana terapija • natalizumab i. v./s. c. • ofatumumab • modulatorji receptorjev za S1P (fingolimod, ponesimod) z zagoni • kladribin • interferon beta 1b s. c. • okrelizumab • ofatumumab • ponesimod • siponimod brez zagonov, z MR aktivnostjo • siponimod s klinično in/ali MR aktivnostjo • okrelizumab • interferon beta 1a i. m. • interferon beta 1a s. c. • interferon beta 1b s. c. B la go /z m er no a kt iv en po te k • dimetilfumarat • glatiramer acetat • interferonib • teriflunomid 109 farm vestn 2024; 75 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I vnetno aktivnost (1, 21). Točnega odgovora, kakšen princip je bolje izbrati, zaenkrat še ni, za slednje bodo potrebni podatki dolgoročnega spremljanja oMS. Zdravila se med seboj razlikujejo tudi po uspešnosti zaustavljanja vnetnega procesa, načinu vnosa in profilu neželenih učinkov (pre- glednica 3) (1, 7, 8, 11, 21). Zdravljenje pri posamezniku izbiramo individualno, pri če- mer v obzir vzamemo demografske, okoljske in klinične značilnosti, trenutno veljavne smernice zdravljenja, pridru- žena obolenja, načrtovanje družine, breme bolezni, stroške zdravljenja in želje oMS (1, 12, 20). Nabor zdravil, ki jih imamo na voljo za zdravljenje napre- dujočih oblik MS, je bistveno ožji. Zdravimo zgolj oMS, pri katerih dokažemo tudi znake aktivnosti vnetnega procesa (zagoni ali radiološka aktivnost bolezni). V zadnjih letih sta bili tako na podlagi kliničnih raziskav odobreni dve učinko- vini, okrelizumab za zdravljenje aktivno potekajoče PPMS ter siponimod za zdravljenje aktivno potekajoče SPMS (4, 7, 22). Ne glede na to pa pri osebah s SPMS pomembno vlogo ponovno igra individualiziran pristop, saj pri njih v primeru potrebe uporabljamo tudi vsa ostala zdravila, sicer namenjena zdravljenju RMS (nenamenska uporaba). Preglednica 3: Mehanizem delovanja, učinkovitost in neželeni učinki zdravil, ki spreminjajo potek bolezni. Table 3: Mechanism of action, efficacy and side effects of disease modifying drugs. Mehanizem delovanja Odmerjanje Učinkovitost v kliničnih raziskavah Učinki na imunski sistem in pomembnejši ostali neželeni učinki Peroralna zdravila kladribin zaviranje adenozin deaminaze; selektivna izpraznitev limfocitov B in T kumulativni odmerek 3,5 mg/kg v 2 letih: 4–5 dni v 1. in 2. mesecu 1. in 2. leta zdravljenja (skupno največ 20 dni) znižanje relativnega tveganja za ARR v primerjavi s placebom: 55–58 % (23) (želena) limfopenija, okužbe (zlasti herpes zoster) dimetilfumarat pleiotropni učinek 240 mg 2-krat dnevno znižanje relativnega tveganja za ARR v primerjavi s placebom: 48-53 % (24,25) (želena) limfopenija, vročinska oblivanja in rdečica, gastrointestinalni neželeni učinki (dispepsija, krči, diareja), povišanje jetrnih encimov, proteinurija, PML fingolimod funkcionalni modulator receptorjev za S1P; zadrževanje limfocitov v limfatičnih organih 0,5 mg dnevno znižanje relativnega tveganja za ARR v primerjavi s placebom: 48–60 % (26, 27) (želena) limfopenija, okužbe (herpesvirusi, zlasti herpes zoster), oportunistične okužbe (kriptokokni meningitis, PML), bradikardija (ob prvem odmerku), motnje srčnega prevajanja, arterijska hipertenzija, povišanje jetrnih encimov, makularni edem, bazalnocelični karcinom, posteriorna reverzibilna encefalopatija; nekoliko slabši odziv na cepljenje 110 S O D O B N I P R IS TO P K Z D R AV LJ E N JU M U LT IP LE S K LE R O ZE farm vestn 2024; 75 ponesimod funkcionalni antagonist receptorjev za S1P; zadrževanje limfocitov v limfatičnih organih 20 mg dnevno (po 14-dnevnem titracijskem obdobju) znižanje relativnega tveganja za ARR v primerjavi s teriflunomidom: 30,5 % (28) (želena) limfopenija, okužbe (zgornji respiratorni trakt, sečila, herpesvirusi), oportunistične okužbe (kriptokokni meningitis, PML), kožne tumorske spremembe; srčne aritmije (zlasti v primeru obstoječega srčnega obolenja), jetrna okvara, motnja delovanja pljuč, arterijska hipertenzija, makularni edem siponimod funkcionalni modulator receptorjev za S1P; zadrževanje limfocitov v limfatičnih organih 1 ali 2 mg (odvisno od genotipa CYP2C9), po 5- dnevnem titracijskem obdobju znižanje relativnega tveganja za napredovanje invalidnosti, ki vztraja 12 tednov, v primerjavi s placebom: 21 % (29) (želena) limfopenija, okužbe (herpesvirusi, reaktivacija VZV), oportunistične okužbe (kriptokokni meningitis, PML), bazalnocelični karcinom, učinki na srčni prevodni sistem ob prvem odmerjanju; povišanje jetrnih encimov, makularni edem, kožni tumorji, arterijska hipertenzija, zmanjšana difuzijska kapaciteta pljuč; nekoliko slabši odziv na cepljenje teriflunomid zaviranje DHO- DH; zaviranje proliferacije aktiviranih limfocitov 14 mg dnevno znižanje relativnega tveganja za ARR v primerjavi s placebom: 32-36 % (30) povišani jetrni encimi, tanjšanje las, periferna nevropatija, gastrointestinalni učinki (navzeja, diareja), levko/limfopenija Injekcijska zdravila glatiramer acetat imunomodulatorni in pleiotropni učinki 20 mg s. c. dnevno ali 40 mg s. c. 3-krat tedensko znižanje relativnega tveganja za ARR v primerjavi s placebom: 29 % (31) lokalna vbodna reakcija, lipoatrofija, levkopenija, levkocitoza, trombocitopenija 111 farm vestn 2024; 75 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I interferon beta 1a in 1b(tudi pegilirana oblika) imunomodulatorni in pleiotropni učinki odvisno od formulacije, i. m. ali s. c. znižanje relativnega tveganja za ARR v primerjavi s placebom: 31–39 % (6, 32, 33) lokalna vbodna reakcija, gripi podobni simptomi, levkocitoza, levkopenija, trombocitopenija, depresija, motnja delovanja ščitnice ofatumumab monoklonsko protitelo proti CD20 20 mg s. c. v tednih 0, 1 in 2, nato enkrat mesečno s pričetkom v 4. tednu zdravljenja znižanje relativnega tveganja za ARR v primerjavi s teriflunomidom: 54 % (34) reakcije, povezane z vbodom, (želena) limfopenija B celic, okužbe (zgornji respiratorni trakt, sečila, oralni herpes), reaktivacija hepatitisa B Zdravila za infundiranje alemtuzumab monoklonsko protitelo proti CD52 12 mg i. v. 5 dni zaporedoma v prvem letu in 3 dni zaporedoma v drugem letu zdravljenja znižanje relativnega tveganja za ARR v primerjavi z IFN beta 1a: 49–69 % (35–37) infuzijska reakcija, okužbe, oportunistične okužbe, (željena) levkopenija/limfopenija, sekundarna avtoimuna obolenja (ščitnica, ledvica, ITP in ostalo), kardiovaskularna tveganja (miokardni infarkt, disekcije vratnih arterij, pljučna embolija in krvavitve, vaskulitis) natalizumab monoklonsko protitelo proti integrinu α4β1 300 mg i. v. ali s. c. vsake 4 tedne znižanje relativnega tveganja za ARR v primerjavi s placebom: 68 % (38) infuzijska reakcija, preobčutljivost, PML okrelizumab monoklonsko protitelo proti CD20 300 mg i. v. v prvem in tretjem tednu zdravljenja, nato 600 mg i. v. vsakih 6 mesecev RMS: znižanje relativnega tveganja za ARR v primerjavi z IFN beta 1a: 47 % (39) PPMS: znižanje relativnega tveganja za za napredovanje invalidnosti, ki vztraja 12 tednov, v primerjavi s placebom: 24 % (40) infuzijska reakcija, okužbe, (želena) limfopenija B-celic, znižanje serumskih IgG, okužbe (zgornji respiratorni trakt, sečila, oralni herpes), reaktivacija hepatitisa B, PML; nekoliko slabši odziv na cepljenje Legenda: ARR = letno število zagonov (annualized relapse rate), CD = označevalec celične pripadnosti CD (cluster of differentiation), CYP2C9 = citokrom P450 2C9, DHO-DH = dihidroorotat dehidrogenaza, DNA = deoksiribonukleinska kislina, IFN = interferon, ITP = idiopatska trombocitopenična purpura, IgG = imunoglobulin G, i. m. = intramuskularno, i. v. = intravensko, PML = progresivna multifokalna levkoencefalopatija, s. c. = subkutano, S1P = sfingozin-1-fosfat (sphingosine-1-phosphate), VZV = virus varičele zoster 112 S O D O B N I P R IS TO P K Z D R AV LJ E N JU M U LT IP LE S K LE R O ZE farm vestn 2024; 75 4 obvladovanje tveGanj Poleg visoke zmožnosti zaustavljanja vnetnega procesa in napredovanja bolezni sodobna visokoučinkovita DMD spremlja tudi večja možnost zapletov in neželenih učinkov zdravljenja. Zato je za čimboljše obvladovanje tveganj po- membno dobro poznavanje mehanizma delovanja zdravil, uveljavljeni pa so tudi dobro definirani protokoli priprave oMS na zdravljenje in kasnejše spremljanje, ki pa se razli- kujejo glede na posamezno učinkovino (7, 8, 11, 16, 41). 4.1 PRIPRAVA NA ZDRAVLJENJE V okviru izhodiščnih laboratorijskih preiskav običajno pri- dobimo podatke o kompletni krvni sliki, jetrni in ledvični funkciji, dodatno pa z ozirom na učinkovino pridobimo še podatek o nivojih serumskih imunoglobulinov, opravimo presejanje na kronične okužbe (Mycobacterium tubercu- losis, HIV, hepatitis B, hepatitis C) ali opravimo test nose- čnosti. Pridobiti je potrebno nedaven MR posnetek glave in podatke o cepilnem statusu. Po potrebi opravimo tudi dodatna cepljenja (zlasti cepljenje proti virusu varičele zo- ster, v kolikor še niso preboleli noric). 4.2 OBVLADOVANJE NEŽELENIH UČINKOV OB VNOSU Zdravila, ki se vnašajo v obliki injekcij (interferoni, glatiramer acetat, ofatumumab), lahko povzročijo lokalno vbodno reakcijo in blage simptome, podobne gripi, ki jih lajšamo z antipiretikom. Modulatorji receptorjev za S1P ob prvem vnosu vplivajo na srčni prevodni sistem, zato je potrebna posebna previdnost pri izbiri in kliničnem pregledu oMS, pri fingolimodu pa je potrebno tudi nekajurno spremljanje (11). Ob vnosu alemtuzumaba ali okrelizumaba lahko pride do infuzijske reakcije. Ta nastopi kot posledica njunega mehanizma delovanja, ki preko obsežne aktivacije levko- citov privede do močnega sproščanja vnetnih citokinov (11, 16). To imenujemo sindrom sproščanja citokinov in obsega vse od blagih simptomov (utrujenost, glavobol, slabost, slabo počutje, mrzlica, povišana temperatura, iz- puščaj, bolečine v mišicah) do težjih zapletov (padec krvnega tlaka, motnje srčnega ritma). Preprečujemo ga s premedikacijo z metilprednizolonom, antihistaminikom in antipiretikom (11, 16, 41, 42). V obdobjih imunodeplecije in zgodnje repopulacije imunskih celic, ki sta del mehan- izma delovanja imunoobnovitvenih oblik zdravil, obstaja tveganje za reaktivacijo herpetičnih okužb ali pojav opor- tunističnih okužb (listerioza) (11). Imunoobnovitvena zdra- vila sicer različno vplivajo na imunski sistem, sestavljen iz prirojene in pridobljene imunosti, zato so tudi z njimi po- vezana tveganja in ukrepi različni. Tveganje za okužbo z listerijo je prisotno pri zdravljenju z alemtuzumabom, ki neselektivno deluje na imunski sistem, preprečujemo pa jo bodisi z ustrezno dieto ali medikamentozno profilakso (trimetoprim/sulfametoksazol) najmanj dva tedna pred, med in še vsaj mesec dni po infuziji zdravila (41). Prav tako je pri vseh oMS, zdravljenih z alemtuzumabom, po- trebno preprečevanje okužbe ali reaktivacije herpes virusa z aciklovirjem že med zdravljenjem in še najmanj mesec dni po infuziji zdravila (41), medtem ko je pri zdravljenju s kladribinom to svetovano le v primeru pojava limfopenije tretje ali četrte stopnje (7). 4.3 SPREMLJANJE ZDRAVLJENJA Z rednimi kliničnimi pregledi, laboratorijskimi preiskavami in obdobnimi MR slikanji tekom zdravljenja preverjamo uspešnost zdravljenja ter iščemo morebitne neželene učinke. Posebno pozornost namenjamo pojavu pogostej- ših, resnih ali oportunističnih okužb, sekundarnih avtoimu- nih ter malignih obolenj (11). Zelo pogost neželen učinek zdravljenja z alemtuzumabom je pojav sekundarnih avtoi- munih obolenj, od katerih so najpogosteje pojavijo motnje delovanja ščitnice (35 %), redkeje pa se pojavljajo idiopat- ska trombocitopenična purpura (2 %) in druge citopenije ter ledvična obolenja (0,3 %) (11, 16). Dodaten problem predstavlja možnost kardiovaskularnih zapletov in drugih resnih neželenih učinkov (11, 16), zaradi česar se danes alemtuzumab redko uporablja. Limfopenija je zaradi mehanizma delovanja IMZ zelo pogost in pričakovan učinek zdravljenja, vendar lahko v primerih, ko vztraja dalj časa, pomembno poviša tveganje za okužbe, zlasti z oportunističnimi povzočitelji (43). Pojav progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), oportunistične okužbe z virusom John Cunningham (JCV), nastopi kot redek in resen zaplet nekaterih stanj in zdravljenj, ki oslabijo imunski sistem, med drugimi tudi zdravljenja z natalizuma- bom (11, 16). PML je bila sicer opisana tudi pri posameznih oMS, zdravljenih z dimetilfumaratom (v povezavi z dalj časa trajajočo limfopenijo), fingolimodom in okrelizumabom (43). Dejavniki tveganja za pojav PML ob zdravljenju z natalizu- mabom so prisotnost protiteles proti JCV, trajanje zdra- vljenja z natalizumabom (zlasti daljše od dveh let) in uporaba imunosupresivov pred pričetkom zdravljenja. Z določitvijo 113 farm vestn 2024; 75 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I koncentracije protiteles proti JCV (JCV-indeks) lahko izra- čunamo tveganje za PML pri posamezniku. Tveganje za PML zmanjšujemo s skrbno izbiro oMS, natančno izdelanim protokolom sledenja, ki temelji na sledenju JCV-indeksa in rednih usmerjenih MR preiskavah, ter s podaljšanim inter- valom odmerjanja (na 6 tednov) (11, 16, 41). 4.4 CEPLJENJE Nalezljive bolezni lahko poslabšajo zdravstveno stanje oMS, zato cepljenje predstavlja pomemben del obvladovanja tveganj. Vsem oMS se priporoča, da imajo opravljena vsa osnovna cepljenja, dodatno pa je smiselno cepljenje proti pogostim sezonskim obolenjem, kot sta gripa in novi ko- ronavirus. Cepljenje je varno in ne poslabša poteka MS, zaradi različnega vpliva DMD na imunski sistem pa se pri- poročila glede časa cepljenja nekoliko razlikujejo glede na vrsto cepiva (preglednica 4) (44). Cepljenje z inaktiviranimi/neživimi cepivi, med katere spada tudi ce- pljenje proti novi koronavirusni okužbi, je možno kadarkoli ne glede na vrsto DMD, optimalno pa je cepljenje najmanj 2 tedna pred pričetkom zdravljenja. Cepljenje z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi je pri večini DMD potrebno opraviti najmanj 4 tedne pred pričetkom zdravljenja ter je kontrain- dicirano tekom zdravljenja in večinoma tudi po zaključku zdravljenja, dokler trajajo učinki DMD na imunski sistem (preglednica 4). Upoštevati je potrebno tudi dejstvo, da lahko nekatera DMD (zlasti modulatorji receptorjev za S1P in mPt proti CD20, pa tudi imunoobnovitvena zdravila) v času zdravljenja oslabijo imunski odgovor na cepljenje. V primeru zdravljenja z okrelizumabom lahko ta učinek po- skusimo omiliti s cepljenjem najmanj 3 mesece po zadnjem Preglednica 4: Priporočila glede cepljenja glede na DMD, vrsto cepiva in čas cepljenja; prirejeno po (44). Table 4: Vaccination recommendations according to DMD, type of vaccine and time of vaccination; adapted from (44). a Optimalno najmanj 2 tedna pred pričetkom zdravljenja. b Velja za živa in živa oslabljena cepiva c 1,5 meseca po znižanju plazemske koncentracije zdravila pod 0,02 mg/L Učinkovina Cepljenje pred pričetkom zdravljenja Cepljenje med zdravljenjem Cepljenje po prekinitvi zdravljenja Interferon beta / glatiramer acetat ni omejitev ni omejitev ni omejitev Teriflunomid ni omejiteva kontraindicirano za živa in živa oslabljena cepiva 3,5 meseca do 2 leti ali z uporabo protokola hitrega izplavljanjac Dimetilfumarat ni omejiteva kontraindicirano za živa in živa oslabljena cepiva brez omejitev za inaktivirana cepiva ali v odsotnosti limfopenijeb Fingolimod 4 tedne pred uvedbo zdravljenjab kontraindicirano za živa in živa oslabljena cepiva > 2 mesecab Ponesimod 4 tedne pred uvedbo zdravljenjab kontraindicirano za živa in živa oslabljena cepiva 2 tednab Siponimod 4 tedne pred uvedbo zdravljenjab kontraindicirano za živa in živa oslabljena cepiva 4 tedneb Alemtuzumab 6 tednov pred uvedbo zdravljenjab kontraindicirano za živa in živa oslabljena cepiva po obnovitvi števila limfocitov (običajno 12 mesecev)b Natalizumab 4 tedne pred uvedbo zdravljenjab kontraindicirano za živa in živa oslabljena cepiva > 3 meseceb Ofatumumab 4 tedne pred uvedbo zdravljenjab kontraindicirano za živa in živa oslabljena cepiva po obnovitvi limfocitov B (običajno 40 tednov)b Okrelizumab 4-6 tedne pred uvedbo zdravljenjab kontraindicirano za živa in živa oslabljena cepiva po obnovitvi limfocitov B (> 18 mesecev)b Kladribin 4-6 tednov pred uvedbo zdravljenjab kontraindicirano za živa in živa oslabljena cepiva po obnovitvi števila limfocitov (30–90 tednov od zadnjega odmerjanja)b 114 S O D O B N I P R IS TO P K Z D R AV LJ E N JU M U LT IP LE S K LE R O ZE farm vestn 2024; 75 odmerjanju in ne kasneje kot 4–6 tednov pred naslednjim odmerjanjem (44). 5 SiMptoMatSka terapija MS spremljajo številni simptomi, ki nastopijo kot posledica okvare živčevja. Med pogoste spremljajoče simptome spa- dajo spastičnost, bolečina, utrudljivost, motnje hoje, raz- položenja, kognitivnih funkcij, spanja ter motnje odvajanja vode in blata (1, 8). Simptome lajšamo s kombinacijo far- makoloških in nefarmakoloških ukrepov. Zdravila, ki jih pri tem uporabljamo, večinoma niso specifična za MS in izha- jajo iz številnih terapevtskih področij. Pogosto so v uporabi antiholinergiki, antidepresivi, zdravila za zdravljenje nevro- patske bolečine in mišični relaksanti. Doslej sta bili za simp- tomatsko zdravljenje MS odobreni le dve učinkovini, na- biksimol za spastičnost in fampridin za motnje hoje (1), od česar je trenutno v Sloveniji na voljo le fampridin. Običajno pa je za uspešno lajšanje simptomov MS pomemben ce- losten pristop, ki vključuje tudi rehabilitacijske ukrepe. Za dobro obvladovanje simptomov je ključno tudi poznavanje in izogibanje dejavnikom, ki simptome poslabšajo. Eden takih je Uthoffov fenomen (prehodno poslabšanje znanih simptomov v toplem okolju, ki nastopi zaradi nižje hitrosti prevajanja signalov po živčevju). Spastičnost se pojavlja pri več kot 80 % oMS in se kaže kot zvišanje mišičnega tonusa, ki ga lahko spremljajo krči in bolečine. Poleg zdravljenja s peroralnimi zdravili, od ka- terih najpogosteje uporabljamo baklofen, tizanidin in ben- zodiazepine, obstajata tudi možnosti zdravljenja z botulin toksinom ali baklofensko črpalko, nepogrešljiva pa je tudi fizioterapevtska obravnava. Utrudljivost je simptom, ki naj- bolj ovira oMS in lahko vodi v izgubo zaposlitve in slabšo kvaliteto življenja. Vzroki zanjo so kompleksni, lahko se pojavi kot direktna posledica MS ali pa zaradi sočasnih motenj razpoloženja, spanja, obolenj ščitnice ali neželenih učinkov zdravil. Zdravljenje z zdravili (amantadin, modafinil) običajno ne zadošča za omilitev težav, pomembni so tudi vedenjsko-kognitivni ukrepi, redna (aerobna) vadba in teh- nike sproščanja. Zelo pogoste so tudi motnje mokrenja, ki se lahko kažejo bodisi v obliki hitrih in pogostih pozivov k mokrenju ter inkontinenco kot posledica prekomerne aktiv- nosti sečnega mehurja ali v obliki nezmožnosti odvajanja urina. Slednje rešujemo z učenjem intermitentne čiste sa- mokateterizacije, prekomerno aktivnost pa lajšamo farma- kološko (oksibutinin, tolterodin, mirabegron, botulin toksin) (8). V zadnjih letih tudi na področju simptomatskega zdravljenja MS narašča priljubljenost kanabinoidov, predvsem zaradi njihovega protivnetnega delovanja. Zaradi genetskih razlik v kanabinoidnih receptorjih in presnovnih encimih pri po- sameznikih pa je njihovo delovanje precej variabilno, upo- rabo pa omejujejo tudi možni neželeni učinki (45). Tako je na podlagi nedavnega Cochranovega pregleda podatkov zaenkrat možno zaključiti le, da pri oMS v primerjavi s pla- cebom nabiksimol verjetno kratkoročno zniža spastičnost, medtem ko zanesljivih podatkov o vplivu kanabinoidov na konično nevropatsko bolečino ali kakovost življenja ni (46). Podrobnejši opis zdravljenja preostalih simptomov presega vsebino prispevka. 6 zdravljenje pridrUŽenih bolezni Pri oMS se pogosteje pojavljajo depresija, anksioznost, mo- žgansko- in srčnožilna obolenja ter nekatere avtoimune bo- lezni, kot so sladkorna bolezen, motnje delovanja ščitnice in kronična vnetna črevesna bolezen. Pridružene bolezni lahko vplivajo na klinično sliko MS ter igrajo pomembno vlogo pri izbiri zdravil, bolnikovem sodelovanju in izidu zdra- vljenja (47). Znano je, da življenjski slog (kajenje, prekomerna telesna masa, pomanjkanje gibanja) in pridružena obolenja (sladkorna bolezen, arterijska hipertenzija, kronična obstru- ktivna pljučna bolezen) zvišujejo tveganje za napredovanje bolezni in posledično invalidnost (1, 8, 47). Depresija (37– 45 %) in anksioznost (16,5–35,6 %) sta najpogostejši psi- hiatrični komorbidnosti oMS (8), ki se pogosto prepletata s kognitivnim upadom. Ta je zelo pogost (70 %), a marsikdaj skrit in neprepoznan simptom MS (48, 49). Vzrok za pojav razpoloženjskih motenj in kognitivnega upada pri oMS so večplastni, saj nanje vplivajo tako biološki (genetika, ženski spol, utrudljivost) kot psihosocialni dejavniki, odziv na stres, povezan s kronično boleznijo, pa tudi sam bolezenski pro- ces (možganske lezije in atrofija, motnje delovanja možgan- skih povezav) (8, 48). Kognitivne motnje pri oMS lahko naj- demo že na samem pričetku bolezni, stopnjujejo pa se s trajanjem bolezni in starostjo, medtem ko zaščitno vlogo igra kognitivna rezerva (rezerva, ki si jo možgani ustvarijo preko mentalnih aktivnosti) (48, 49). Ustrezno prepoznavanje in zdravljenje pridruženih obolenj ter zdrav življenjski slog izboljšujejo izid zdravljenja in kakovost življenja oMS (8). 115 farm vestn 2024; 75 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I 7 zdravljenje MUltiple Skleroze v noSeČnoSti Med nosečnostjo je verjetnost remisije zvečana, zlasti v zadnjem trimestru, a se tveganje za zagon pomembno poviša že v prvem trimestru po porodu. V preteklosti so zaradi običajno ugodnega vpliva hormonskih sprememb na bolezensko aktivnost med nosečnostjo in pomanjkanja podatkov o morebitnem škodljivem vplivu DMD na plod zdravljenje pred zanositvijo odložili ali prekinili. Vseeno pa zgolj nosečnost pogosto ne zadošča za dobro kontrolo bolezenske aktivnosti. Med dejavnike, ki vplivajo na tveganje za zagon med in po zaključku nosečnosti spa- dajo število zagonov pred in med nosečnostjo, stopnja nevrološke prizadetosti in učinkovina, s katero je bolnica zdravljena (50). Nekatera zdravila (natalizumab, fingolimod) lahko namreč zaradi mehanizma delovanja ob prekinitvi zdravljenja povzročijo povišanje vnetne aktivnosti, kar se kaže kot nove lezije in/ali zagon bolezni, določena zdravila pa so zaradi možnega teratogenega učinka ali delovanja na plod tekom nosečnosti in dojenja kontraindicirana (50, 51). Ker pa je v zadnjem obdobju večinski delež (80 %) bolnic z zgodnjo MS zdravljen in se približno polovica no- sečnosti zgodi nenačrtovano (50), pa imamo danes na voljo tudi podatke dolgoročnega spremljanja poteka no- sečnosti in njenih izidih pri zdravljenih bolnicah, na podlagi a Če koristi zdravljenja presegajo tveganje b Zdravljenje z dimetilfumaratom opustimo ob potrditvi nosečnosti c V primeru visoko aktivne MS in ob skrbnem tehtanju med prednostmi in tveganji se lahko natalizumab ob privolitvi bolnice uporablja do 32.–34. tedna nosečnosti d V primeru visoko aktivne MS in ob skrbnem tehtanju med prednostmi in tveganji se lahko natalizumab ob privolitvi bolnice uporablja v času dojenja e V primeru visoko aktivne MS in ob skrbnem tehtanju med prednostmi in tveganji se lahko nosečnost načrtuje že 3–4 mesece po zadnji infuziji okrelizumaba f V primeru visoko aktivne MS in ob skrbnem tehtanju med prednostmi in tveganji se lahko ofatumumab ob privolitvi bolnice uporablja v času dojenja g Moški in ženske v rodni dobi naj še 6 mesecev od zadnjega odmerjanja kladribina uporabljajo učinkovito kontracepcijo h Dojenje je kontraindicirano še teden dni od zadnjega odmerjanja kladribina Preglednica 5: Priporočila za uporabo DMD pred nosečnostjo, v času nosečnosti in po porodu. Table 5: Recommendations for the use of DMD before pregnancy, during pregnancy and postpartum. Učinkovina Kontracepcija Opustitev zdravljenja pred nosečnostjo Uporaba v nosečnosti Dojenje Interferoni beta ni potrebna ni potrebna daa da Glatiramer acetat ni potrebna ni potrebna daa da Teriflunomid da postopek pospešenega izplavljanja, dokler plazemska koncentracija ni nižja od 0,02 mg/L ne ne Dimetilfumarat ni potrebna ni potrebnab ne ne Fingolimod da 2 meseca ne ne Ponesimod da 10 dni ne ne Siponimod da 7 dni ne ne Natalizumab da 0–1 mesec nec ned Alemtuzumab da 4 mesece ne ne (≤ 4 mesece po zadnji infuziji) Okrelizumab da 6–12 meseceve ne ne (≤ 6 mesecev po zadnji infuziji) Ofatumumab da 6 mesecev ne nef Kladribin dag 6 mesecev ne dah 116 S O D O B N I P R IS TO P K Z D R AV LJ E N JU M U LT IP LE S K LE R O ZE farm vestn 2024; 75 katerih temeljijo sodobna priporočila o obravnavi nosečnic in doječih mater (50, 51). O načrtovanju družine je potrebno spregovoriti že čimprej ob sami postavitvi diagnoze in ga upoštevati pri izbiri zdravljenja (20, 51). Nosečnost nače- loma načrtujemo v obdobju, ko je bolezen stabilna najmanj leto dni (51), od vrste zdravljenja pa je odvisno, ali bolnica prejema zdravilo tudi tekom nosečnosti ali dojenja (pre- glednica 5) (16, 50, 51). Bolezenska aktivnost in ocena tveganja za ponovne zagone ali napredovanje bolezni na- rekujeta tudi odločitve glede časovnice nadaljevanja zdra- vljenja po porodu (50, 51). 8 Sklep Izboljšano razumevanje patološkega procesa in poteka MS je prispevalo k prihodu številnih novih in učinkovitih DMD, ki omogočajo izredno dober nadzor nad kliničnimi zagoni in žariščno vnetno aktivnostjo. Spremenil se je tudi pristop k zdravljenju, saj danes oMS zdravimo zgodaj in s čim učinkovitejšo terapijo, ki jo prilagajamo potrebam po- sameznika. Izbiramo med dvema pristopoma k zdravljenju, eskalacijskim, ki temelji na visoki učinkovitosti in večjim tveganjem za neželene učinke, ter stopenjskim, ki temelji na zmerni učinkovitosti in večji varnosti. Enotnega pristopa k zdravljenju ni, saj iz trenutno razpoložljivih podatkov iz li- terature ni jasno, kateri pristop je superioren. Izbira zdra- vljenja je zato prilagojena posamezni oMS in temelji na vzajemnem sprejemanju odločitev bolnika in zdravnika. 9 literatUra 1. Dobson R, Giovannoni G. Multiple sclerosis – a review. Vol. 26, European Journal of Neurology. Blackwell Publishing Ltd; 2019. p. 27–40. https://doi.org/10.1111/ene.13819 PMID: 30300457 2. Lublin FD, Reingold SC, Cohen J a, Cutter GR, Thompson AJ, Wolinsky JS, et al. Defining the clinical course of multiple sclerosis : The 2013 revisions Defining the clinical course of multiple sclerosis The 2013 revisions. 2014;1–10. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000000560 3. Cree BAC, Arnold DL, Chataway J, Chitnis T, Fox RJ, Pozo Ramajo A, et al. Secondary Progressive Multiple Sclerosis: New Insights. Vol. 97, Neurology. Lippincott Williams and Wilkins; 2021. p. 378–88. https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000012323 PMID: 34088878 4. Hauser SL, Cree BAC. Treatment of Multiple Sclerosis: A Review. Vol. 133, American Journal of Medicine. Elsevier Inc.; 2020. p. 1380-1390.e2. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2020.05.049 PMID: 32682869 5. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, et al. Position Paper Diagnosis of multiple sclerosis : 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurology, The. 2018;17(February):162–73. https://doi.org/10.1016/S1474- 4422(17)30470-2 6. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. I.  Clinical results of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1993 Apr;43(4):655–61. https://doi.org/10.1212/wnl.43.4.655 PMID: 8469318 7. Wiendl H, Gold R, Berger T, Derfuss T, Linker R, Mäurer M, et al. Multiple Sclerosis Therapy Consensus Group (MSTCG): position statement on disease-modifying therapies for multiple sclerosis (white paper). Vol. 14, Therapeutic Advances in Neurological Disorders. SAGE Publications Ltd; 2021. https://doi.org/10.1177/17562864211039648 PMID: 34422112 8. McGinley MP, Goldschmidt CH, Rae-Grant AD. Diagnosis and Treatment of Multiple Sclerosis: A Review. Vol. 325, JAMA - Journal of the American Medical Association. American Medical Association; 2021. p. 765–79. https://doi.org/10.1001/jama.2020.26858 PMID: 33620411 9. Río J, Rovira A, Tintoré M, Sastre-Garriga J, Castilló J, Auger C, et al. Evaluating the response to glatiramer acetate in relapsing- remitting multiple  sclerosis (RRMS) patients. Mult Scler. 2014 Oct;20(12):1602–8. https://doi.org/10.1177/1352458514527863 PMID: 24622350 10. Sormani MP, Rio J, Tintorè M, Signori A, Li D, Cornelisse P, et al. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler. 2013 Apr;19(5):605–12. https://doi.org/10.1177/1352458512460605 PMID: 23012253 11. Klotz L, Havla J, Schwab N, Hohlfeld R, Barnett M, Reddel S, et al. Risks and risk management in modern multiple sclerosis immunotherapeutic treatment. Vol. 12, Therapeutic Advances in ALI STE VEDELI? • Stopenjski in indukcijski pristop se razlikujeta glede na učinkovitost in varnost uporabljenih zdravil. • Dolgoročno spremljanje oMS nam daje pomembne podatke o učinkovitosti in prenosljivosti zdravil v klin- ični praksi, farmakoekonomskih kazalnikih in s strani bolnika poročanih izidov (kakovost življenja, zado- voljstvo z zdravljenjem). • Povprečna starost oMS narašča, zahvaljujoč po- daljševanju življenjske dobe in učinkovitemu zdravl- jenju, skladno s tem pa tudi pri njih narašča delež spremljajočih obolenj. Na klinično sliko lahko mar- sikdaj vpliva tudi polipragmazija. • Multipla skleroza ne vpliva na plodnost ali rodnost oseb z MS. Večina oMS v rodni dobi prejema DMD, zato je načrtovanje družine pomemben dejavnik pri izbiri in načrtovanju zdravljenja. 117 farm vestn 2024; 75 P R E G LE D N I Z N A N S TV E N I Č LA N K I Neurological Disorders. SAGE Publications Ltd; 2019. https://doi.org/10.1177/1756286419836571 12. Filippi M, Amato MP, Centonze D, Gallo P, Gasperini C, Inglese M, et al. Early use of high-efficacy disease-modifying therapies makes the difference in people with multiple sclerosis: an expert opinion. J Neurol. 2022 Oct 1;269(10):5382–94. https://doi.org/10.1007/s00415-022-11193-w PMID: 35608658 13. Arrambide G, Iacobaeus E, Amato MP, Derfuss T, Vukusic S, Hemmer B, et al. Aggressive multiple sclerosis (2): Treatment. Vol. 26, Multiple Sclerosis Journal. SAGE Publications Ltd; 2020. p. 1045–63. https://doi.org/10.1177/1352458520924595 PMID: 32530366 14. Sorensen PS, Sellebjerg F, Hartung HP, Montalban X, Comi G, Tintoré M. The apparently milder course of multiple sclerosis: Changes in the diagnostic criteria, therapy and natural history. Vol. 143, Brain. Oxford University Press; 2020. p. 2637–52. https://doi.org/10.1093/brain/awaa145 PMID: 32710096 15. Ontaneda D, Tallantyre E, Kalincik T, Planchon SM, Evangelou N. Early highly effective versus escalation treatment approaches in relapsing multiple sclerosis. Vol. 18, The Lancet Neurology. Lancet Publishing Group; 2019. p. 973–80. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30151-6 PMID: 31375366 16. Krajnc N, Bsteh G, Berger T, Mares J, Hartung HP. Monoclonal Antibodies in the Treatment of Relapsing Multiple Sclerosis: an Overview with Emphasis on Pregnancy, Vaccination, and Risk Management. Vol. 19, Neurotherapeutics. Springer Science and Business Media Deutschland GmbH; 2022. p. 753–73. https://doi.org/10.1007/s13311-022-01224-9 PMID: 35378683 17. Rotstein D, Montalban X. Reaching an evidence-based prognosis for personalized treatment of multiple sclerosis. Vol. 15, Nature Reviews Neurology. Nature Publishing Group; 2019. p. 287–300. https://doi.org/10.1038/s41582-019-0170-8 PMID: 30940920 18. Solari A, Tallantyre EC, Ubbink DUbbink DT. Shared decision- making in patients with multiple sclerosis [Internet]. 19. Macaron G, Larochelle C, Arbour N, Galmard M, Girard JM, Prat A, et al. Impact of aging on treatment considerations for multiple sclerosis patients. Front Neurol. 2023;14(July):1–17. https://doi.org/10.3389/fneur.2023.1197212 20. Montalban X, Gold R, Thompson AJ, Otero-Romero S, Amato MP, Chandraratna D, et al. ECTRIMS/EAN Guideline on the pharmacological treatment of people with multiple sclerosis. Multiple Sclerosis. 2018 Feb 1;24(2):96–120. https://doi.org/10.1177/1352458517751049 21. Giovannoni G. Disease-modifying treatments for early and advanced multiple sclerosis: A new treatment paradigm. Curr Opin Neurol. 2018;31(3):233–43. https://doi.org/10.1097/WCO.0000000000000561 PMID: 29634596 22. Thompson A, Ciccarelli O. Towards treating progressive multiple sclerosis. Vol. 16, Nature Reviews Neurology. Nature Research; 2020. p. 589–90. https://doi.org/10.1038/s41582-020-00421- 4 PMID: 33024328 23. Giovannoni G, Comi G, Cook S, Rammohan K, Rieckmann P, Soelberg Sørensen P, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010 Feb;362(5):416–26. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0902533 PMID: 20089960 24. Gold R, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Giovannoni G, Selmaj K, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2012 Sep;367(12):1098–107. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1114287 PMID: 22992073 25. Fox RJ, Miller DH, Phillips JT, Hutchinson M, Havrdova E, Kita M, et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple  sclerosis. N Engl J Med. 2012 Sep;367(12):1087–97. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1206328 PMID: 22992072 26. Kappos L, Radue E-W, O’Connor P, Polman C, Hohlfeld R, Calabresi P, et al. A Placebo-Controlled Trial of Oral Fingolimod in Relapsing Multiple Sclerosis. New England Journal of Medicine [Internet]. 2010 Feb 4 [cited 2019 Jul 26];362(5):387– 401. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0909494 27. Calabresi PA, Radue E-W, Goodin D, Jeffery D, Rammohan KW, Reder AT, et al. Safety and efficacy of fingolimod in patients with relapsing-remitting multiple  sclerosis (FREEDOMS II): a double- blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2014 Jun;13(6):545–56. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70049-3 PMID: 24685276 28. Kappos L, Fox RJ, Burcklen M, Freedman MS, Havrdová EK, Hennessy B, et al. Ponesimod Compared With Teriflunomide in Patients With Relapsing Multiple  Sclerosis in the Active- Comparator Phase 3 OPTIMUM Study: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2021 May;78(5):558–67. https://doi.org/10.1001/jamaneurol.2021.0405 PMID: 33779698 29. Kappos L, Bar-Or A, Cree BAC, Fox RJ, Giovannoni G, Gold R, et al. Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a  double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet. 2018 Mar;391(10127):1263–73. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30475-6 PMID: 29576505 30. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011 Oct;365(14):1293–303. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1014656 PMID: 21991951 31. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Goldstein J, Lisak RP, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate and improves disability in relapsing-remitting  multiple sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind placebo-controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. 1995 Jul;45(7):1268–76. https://doi.org/10.1212/wnl.45.7.1268 PMID: 7617181 32. Calabresi PA, Kieseier BC, Arnold DL, Balcer LJ, Boyko A, Pelletier J, et al. Pegylated interferon β-1a for relapsing- remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a  randomised, phase 3, double-blind study. Lancet Neurol. 2014 Jul;13(7):657–65. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70068-7 PMID: 24794721 33. Jacobs LD, Cookfair DL, Rudick RA, Herndon RM, Richert JR, Salazar AM, et al. Intramuscular interferon beta-1a for disease progression in relapsing multiple  sclerosis. The Multiple Sclerosis Collaborative Research Group (MSCRG). Ann Neurol. 1996 Mar;39(3):285–94. https://doi.org/10.1002/ana.410390304 PMID: 8602746 34. Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, Comi G, Correale J, Coyle PK, et al. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med [Internet]. 2020 Aug 6 [cited 2022 Jan 12];383(6):546–57. https://doi.org/10.1056/NEJMOA1917246 PMID: 32757523 35. Coles AJ, Compston DAS, Selmaj KW, Lake SL, Moran S, Margolin DH, et al. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early 118 S O D O B N I P R IS TO P K Z D R AV LJ E N JU M U LT IP LE S K LE R O ZE farm vestn 2024; 75 multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008 Oct;359(17):1786–801. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0802670 PMID: 18946064 36. Coles AJ, Twyman CL, Arnold DL, Cohen JA, Confavreux C, Fox EJ, et al. Alemtuzumab for patients with relapsing multiple sclerosis after  disease-modifying therapy: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012 Nov;380(9856):1829–39. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(12)61768-1 PMID: 23122650 37. Cohen JA, Coles AJ, Arnold DL, Confavreux C, Fox EJ, Hartung H-P, et al. Alemtuzumab versus interferon beta 1a as first-line treatment for patients with  relapsing-remitting multiple sclerosis: a randomised controlled phase 3 trial. Lancet. 2012 Nov;380(9856):1819–28. https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(12)61769-3 PMID: 23122652 38. Polman CH, O’Connor PW, Havrdova E, Hutchinson M, Kappos L, Miller DH, et al. A randomized, placebo-controlled trial of natalizumab for relapsing multiple  sclerosis. N Engl J Med. 2006 Mar;354(9):899–910. https://doi.org/10.1056/NEJMoa044397 PMID: 16510744 39. Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, Giovannoni G, Hartung H-P, Hemmer B, et al. Ocrelizumab versus Interferon Beta-1a in Relapsing Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan;376(3):221–34. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1601277 PMID: 28002679 40. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Comi G, et al. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan;376(3):209–20. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1606468 PMID: 28002688 41. Savsek L. Zdravljenje multiple skleroze z monoklonskimi protitelesi: obvladovanje tveganj. Zbornik prispevkov Srečanje z multiplo sklerozo 5 Medicinski razgledi. 2021 Sep;Suppl 2:5–10. 42. Šega-Jazbec S, Barun B, Horvat Ledinek A, Fabekovac V, Krbot Skorić M, Habek M. Management of infusion related reactions associated with alemtuzumab in patients  with multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2017 Oct;17:151–3. https://doi.org/10.1016/j.msard.2017.07.019 PMID: 29055450 43. Fischer S, Proschmann U, Akgün K, Ziemssen T. Lymphocyte counts and multiple sclerosis therapeutics: Between mechanisms of action and treatment-limiting side effects. Cells. 2021;10(11). https://doi.org/10.3390/cells10113177 PMID: 34831400 44. Otero-Romero S, Lebrun-Frénay C, Reyes S, Amato MP, Campins M, Farez M, et al. ECTRIMS/EAN consensus on vaccination in people with multiple sclerosis: Improving immunization strategies in the era of highly active immunotherapeutic drugs. Multiple Sclerosis Journal. 2023;904–25. https://doi.org/10.1177/13524585231168043 PMID: 37293841 45. Nouh RA, Kamal A, Abdelnaser A. Cannabinoids and Multiple Sclerosis: A Critical Analysis of Therapeutic Potentials and Safety Concerns. Pharmaceutics. 2023;15(4):1–18. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15041151 46. Filippini G, Minozzi S, Borrelli F, Cinquini M, Dwan K. Cannabis and cannabinoids for symptomatic treatment for people with multiple  sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2022 May;5(5):CD013444. https://doi.org/10.1002/14651858.CD013444.pub2 PMID: 35510826 47. Magyari M, Sorensen PS. Comorbidity in Multiple Sclerosis. Vol. 11, Frontiers in Neurology. Frontiers Media S.A.; 2020. https://doi.org/10.3389/fneur.2020.00851 48. Schreiner TG, Mihoc I, Grigore E, Schreiner OD. Risk Factors for Cognitive Impairment in Multiple Sclerosis Patients. 2024;77–87. 49. Benedict RHB, Amato MP, DeLuca J, Geurts JJG. Cognitive impairment in multiple sclerosis: clinical management, MRI, and therapeutic avenues. Lancet Neurol [Internet]. 2020;19(10):860–71. https://doi.org/10.1016/S1474- 4422(20)30277-5 PMID: 32949546 50. Villaverde-González R. Updated Perspectives on the Challenges of Managing Multiple Sclerosis During Pregnancy. Degener Neurol Neuromuscul Dis. 2022 Jan;Volume 12:1–21. https://doi.org/10.2147/dnnd.s203406 51. Vukusic S, Carra-Dalliere C, Ciron J, Maillart E, Michel L, Leray E, et al. Pregnancy and multiple sclerosis: 2022 recommendations from the French multiple sclerosis society. Multiple Sclerosis Journal. SAGE Publications Ltd; 2022. https://doi.org/10.1177/13524585221129472 PMID: 36317497