LETNIK 60 šTEvILKA 4 DECEMbER 2021 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 60 š TEv ILK A 4 D ECEM b ER 20 21 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 403 The Factors Influencing Medical Students’ Choice of Specialty – An Emphasis on Family Medicine – Veronika Slemenšek, Polona Selič-Zupančič, Marija Petek Šter 415 Ignaz Philipp Semmelweis and Puerperal Sepsis. At the 200th Anniversary of His Birth – Božo Kralj, Marko Lavrič 429 The Microbiome of the Female Reproductive Tract – A Review Article – Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik 453 Periprosthetic Fractures Around the Knee – Marta Hojker, Anže Kristan 463 Endovenous Laser Ablation Combined with Ultrasound-guided Polidocanol Foam Sclerotherapy for the Treatment of Venous Leg Ulcer – A Case Report – Eva Rauh, Andrej Šikovec 473 Distinguishing between Kawasaki Disease and Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated with SARS-CoV-2 Infection – Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov 485 Histopathological Changes in Lupus Nephritis – Luka Pušnik, Nika Kojc 497 Trichobezoar – A Case Report – Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov, Domen Plut 503 Initial Diagnostic Management of Chronic Coronary Syndrome – Domen Kulovec, Kaja Kobale, Lucija Marzel Djuranovič, Tomaž Podlesnikar, Marta Cvijić 517 Diagnostic Challenge 525 Acknowledgement to Reviewers 527 List of Graduated Students 535 Guidelines for Authors 403 Dejavniki, ki pri študentih medicine vplivajo na izbiro specializacije – poudarek na družinski medicini – Veronika Slemenšek, Polona Selič-Zupančič, Marija Petek Šter 415 Ignac Filip Semmelweis in puerperalna sepsa. Ob 200-letnici rojstva – Božo Kralj, Marko Lavrič 429 Mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek – Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik 453 Obprotezni zlomi v predelu kolena – Marta Hojker, Anže Kristan 463 Kombinirano znotrajvensko zdravljenje venske golenske razjede z lasersko ablacijo in ultrazvočno vodeno sklerozacijo s polidokanol peno – prikaz primera – Eva Rauh, Andrej Šikovec 473 Razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim vnetnim sindromom pri otrocih v povezavi s SARS-CoV-2 okužbo – Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov 485 Histopatološke značilnosti lupusnega nefritisa – Luka Pušnik, Nika Kojc 497 Trihobezoar – predstavitev kliničnega primera – Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov, Domen Plut 503 Začetna diagnostična obravnava bolnika s kroničnim koronarnim sindromom – Domen Kulovec, Kaja Kobale, Lucija Marzel Djuranovič, Tomaž Podlesnikar, Marta Cvijić 517 Diagnostični izziv 525 Zahvala recenzentom 527 Seznam diplomantov 529 Navodila avtorjem 535 Guidelines for Authors mr21_4-naslov_naslov.qxd 24.12.2021 7:50 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI uRED NIK Gašper Tonin ODGOvORNA uREDNICA Gaja Markovič TEHNIČNI uREDNIKI Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Hana Rakuša uRED NIš KI ODbOR Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Tilen Kristanc, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Živa Šubic PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.500 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Gašper Tonin MANAGING EDITOR Gaja Markovič PRODuCTION EDITORS Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Hana Rakuša EDITORIAL bOARD Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Tilen Kristanc, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Živa Šubic SuPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,500 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr21_4-naslov_naslov.qxd 24.12.2021 7:50 Page 2 LETNIK 60 šTEvILKa 4 dEcEmbEr 2021 403 Dejavniki, ki pri študentih medicine vplivajo na izbiro specializacije – poudarek na družinski medicini – Veronika Slemenšek, Polona Selič-Zupančič, Marija Petek Šter 415 Ignac Filip Semmelweis in puerperalna sepsa. Ob 200-letnici rojstva – Božo Kralj, Marko Lavrič 429 Mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek – Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik 453 Obprotezni zlomi v predelu kolena – Marta Hojker, Anže Kristan 463 Kombinirano znotrajvensko zdravljenje venske golenske razjede z lasersko ablacijo in ultrazvočno vodeno sklerozacijo s polidokanol peno – prikaz primera – Eva Rauh, Andrej Šikovec 473 Razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim vnetnim sindromom pri otrocih v povezavi s SARS-CoV-2 okužbo – Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov 485 Histopatološke značilnosti lupusnega nefritisa – Luka Pušnik, Nika Kojc 497 Trihobezoar – predstavitev kliničnega primera – Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov, Domen Plut 503 Začetna diagnostična obravnava bolnika s kroničnim koronarnim sindromom – Domen Kulovec, Kaja Kobale, Lucija Marzel Djuranovič, Tomaž Podlesnikar, Marta Cvijić 517 Diagnostični izziv 525 Zahvala recenzentom 527 Seznam diplomantov 529 Navodila avtorjem 535 Guidelines for Authors mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 401 402 mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 402 Veronika Slemenšek1, Polona Selič-Zupančič2, Marija Petek Šter3 dejavniki, ki pri študentih medicine vplivajo na izbiro specializacije – poudarek na družinski medicini The Factors Influencing Medical Students’ Choice of Specialty – An Emphasis on Family Medicine IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: študenti medicine, družinska medicina, klinični mentor, izbira specializacije IZHODIŠČA. Podobno kot odločitev za študij medicine je tudi izbira specializacije osno- vana na podlagi številnih dejavnikov, ki vključujejo profesionalne in zasebne vidike življe- nja. V zadnjih letih opažamo pomanjkanje interesa mladih za družinsko medicino. Namen raziskave je bil prepoznati dejavnike, povezane z izbiro specializacije iz družinske medi- cine pri študentih zaključnega letnika obeh medicinskih fakultet. METODE. Za potrebe raziskave je bil izdelan vprašalnik o dejavnikih, ki so vplivali na odločitev za študij medi- cine, o trenutnem interesu za družinsko medicino, vprašanje o najbolj zaželeni speciali- zaciji in dejavnikih, ki vplivajo na to izbiro. Vprašalnik je bil razdeljen 237 študentom šestega letnika Medicinskih fakultet Univerze v Mariboru in Univerze v Ljubljani, sode- lovalo je 210 študentov. REZULTATI. Stopnja odziva je bila 88,6%, 64,8% sodelujočih z lju- bljanske medicinske fakultete, 70,3 % sodelujočih je bilo študentk. Interes za specializa- cijo družinske medicine je izkazalo 27 % študentov, 10 % bi jo izbralo kot prvo željo. ZAKLJUČKI. Študenti, ki imajo interes za specializacijo družinske medicine, se pomem- bno razlikujejo od drugih študentov. Zainteresirani za družinsko medicino so manj pro- fesionalno ambiciozni, več jim pomeni družina, poistovetijo se s temeljnimi značilnost- mi stroke. Pomembno vlogo pri odločitvi za specializacijo družinske medicine ima mentor na kliničnih vajah. Krepitev mentorstva v družinski medicini na dodiplomskem nivoju smo prepoznali kot enega ključnih zunanjih dejavnikov, ki bi lahko vplival na večji inte- res študentov za kasnejšo odločitev za specializacijo iz družinske medicine. abSTracT KEY WORDS: medical students, family medicine, clinical mentor, specialty choice BACKGROUNDS. As the decision to study medicine, the choice of medical specialty is based on several factors, including aspects of professional and private life. In recent years, 403Med Razgl. 2021; 60 (4): 403–13 • Raziskovalni članek 1 Veronika Slemenšek, dr. med., Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana; v.slemensek@gmail.com 2 Prof. dr. Polona Selič-Zupančič, univ. dipl. psih., Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana 3 Prof. dr. Marija Petek Šter, dr. med., Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana; Zdravstveni dom Trebnje, Goliev trg 3, 8210 Trebnje mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 403 404 Veronika Slemenšek, Polona Selič-Zupančič, Marija Petek Šter dejavniki, ki pri študentih medicine … a lack of interest in family medicine has been noted. The purpose of the research was to identify the factors affecting the choice of specialty among final year students of both medical schools in Slovenia. METHODS. For the purposes of our research, a question- naire was developed, with questions about the factors influencing the decision to study medicine, current interest in family medicine, the question on the most preferable spe- cialty, and factors that influence this choice. RESULTS. The questionnaire was distribu- ted among 237 sixth year students of the Faculties of Medicine at the University of Maribor and University of Ljubljana, 210 of whom participated in the survey. The response rate was 88.6%, with 64.8% of respondents coming from the Faculty of Medicine in Ljubljana and 70.3% of participants being female. Interest in the family medicine specialty was shown by 27% of students, with 10% having listed it as their first option. CONCLUSIONS. There is a significant difference between students with an interest in family medicine and those without. Those interested in family medicine are less career ambitious, more family oriented, they identify with the core competencies and value a supportive clini- cal mentor. Establishing a strong family medicine mentorship at the undergraduate level was identified as one of the key external factors that could increase the interest of stu- dents in family medicine as a career choice. gije, ki bi v času študija študentom medi- cine dale boljši vpogled v posamezne spe- cializacije in delo v njih. Tako bi študenti ob zaključku študija imeli več informacij, kar bi olajšalo izbiro specializacije in dopri- neslo k bolj enakomernemu in racionalne- mu razporejanju kadra v zdravstveni oskrbi. Podatki iz Eurostata kažejo, da imamo v Sloveniji 3,2 zdravnika na 1.000 prebival- cev, v Avstriji 5,2, povprečje med državami EU je 3,8. Prav tako je pod evropskim pov- prečjem naš delež družinskih zdravnikov, ki je v EU 21 %, v Sloveniji pa 19 % (3). Temelj vsakega zdravstvenega sistema je primarna oskrba in zaskrbljujoče je dejstvo, da se za specializacijo družinske medicine odloča premalo mladih zdravnikov, kar je globalni problem, pristopi k reševanju pa so različni, saj univerzalne rešitve žal ni. V ZDA so metode za povečanje zanimanja med drugim brezplačno članstvo v Združenju ameriške akademije za družinske zdravnike (The American Academy of Family Physicians, AAFP), podpora interesnim skupinam za družinsko medicino na medicinskih šolah in vsakoletna konferenca za študente in spe- cializante družinske medicine (4). IZHOdIšČa Kariera v zdravniškem poklicu in izbira spe- cializacije je več let trajajoč proces, ki zaznamuje posameznikovo življenje. Večina študentov prične študij medicine z obliko- vano idejo o svoji poklicni poti, te ideje pa mnogokrat temeljijo na predpostavkah in nejasnih predstavah o zdravniškem pokli- cu. Med študijem se učimo na dokazih temelječe medicine, pri odločitvi za spe- cializacijo pa velikokrat prevlada tradicija, seznanjenost s specializacijo in »šesti čut« oz. izbira »po občutku« (1). Posledica tega je razhajanje potreb družbe po določenih zdravstvenih panogah in velikosti kadra v le-teh. Boljše razumevanje procesa izbi- re specializacije bi tako lahko privedlo do boljšega ujemanja potreb družbe in zdrav- stvenega sistema. Dejavnike, ki vplivajo na izbiro specia- lizacije pri študentih medicine, so preuče- vali številni raziskovalci. Ugotovitve bi lahko strnili v trditev, da je izbira speciali- zacije iskanje ravnovesja med kariernimi potrebami posameznika in značilnostmi specialnosti (2). Na osnovi rezultatov razi- skav bi bilo mogoče uvesti različne strate- mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 404 Družinska medicina je temelj obravna- ve obolelih ljudi in ima specifično odgo- vornost do zdravja v skupnosti. Nekatere glavne značilnosti stroke družinske medi- cine so v bolnika usmerjena zdravstvena oskrba, celovit pristop s sočasnim obvla- dovanjem kroničnih in akutnih stanj ter pro- mocijo zdravja, usmerjenost v skupnost in celostni oz. holistični pristop, ki pomeni uporabo bio-psiho-socialnega modela ob upoštevanju kulturnih in bivanjskih raz- sežnosti (5). Študenti zaključnih letnikov medicin- ske fakultete nekatere značilnosti stroke dobro poznajo in razumejo že pred oprav - ljanjem vaj iz družinske medicine, ne zave- dajo pa se nekaterih drugih pomembnih kompetenc specialistov družinske medici- ne. Študenti poznajo in razumejo kompe- tence, kot sta vodenje primarne oskrbe in v bolnika usmerjen pristop. Slabše pa poznajo uporabo specifičnega načina odlo- čanja, ne zavedajo se pomena ravnotežja med potrebami posameznika in potrebami skupnosti ter ne poznajo koncepta holizma, kar so pomembni dejavniki, ki jih mora poznati in pri delu upoštevati družinski zdravnik (6). S pregledom dejavnikov, ki so študentom pomembni pri izbiri speciali- zacije iz družinske medicine, smo želeli ustvariti podlago za nadaljnjo razpravo in razvoj strategij za povečanje zanimanja za to specialnost med študenti medicine in mladimi zdravniki v Sloveniji. mETOdE Preiskovanci K sodelovanju smo povabili vse študente šestega letnika medicine, ki so v študijskem letu 2018/2019 obiskovali predmet Primarno zdravstveno varstvo na Medicinski fakul- teti Univerze v Ljubljani (MFUL) in pred- met Družinska medicina II na Medicinski fakulteti Univerze v Mariboru (MFUM). Oba predmeta se izvajata v šestem letniku štu- dija medicine pod okriljem Kateder družin- ske medicine MFUL in MFUM. Razdeljenih je bilo 237 anket, pridobili smo 210 reše- nih anket, stopnja odziva je bila 88,6 %, od tega je bilo 64,8 % študentov z ljubljanske fakultete. 70,3 % sodelujočih je bilo štu- dentk. Potek dela Anketo so študenti izpolnili prostovoljno in anonimno ob začetku pouka pri predmetu Primarno preventivno zdravstvo oz. Družin - ska medicina II. Uporabljena orodja Anketa je bila sestavljena iz dveh delov. Začetni del je bil namenjen zbiranju infor- macij o demografskih podatkih. Drugi del vprašalnika je študentom ponujal 15 dejav- nikov za izbiro študija medicine, vprašanja so bila oblikovana na osnovi pregleda lite- rature in soglasja raziskovalcev. Sledilo je vprašanje o najbolj zaželeni specializaciji, če bi lahko študent izbiral brez omejitev. Študenti so lahko napisali dve izbiri in nato odgovorili na odprto vprašanje o razlo- gu za izbiro. Naslednje vprašanje je bilo o trenutnem interesu za družinsko medi- cino, izraženim z Likertovo lestvico. Z Likertovo lestvico merimo stališča od skrajno slabih do skrajno dobrih. Pri tem ne merimo lastnosti posameznika, ampak nje- gov odnos do določenega pojava, v našem primeru interesa za specializacijo družin- ske medicine, za katero je lahko posamez- nik popolnoma nezainteresiran ali zelo zainteresiran, ter nekaj stopenj interesa med skrajnostma. Zadnje vprašanje je poiz- vedovalo po ključnih dejavnikih, ki so štu- dentom pomembni pri izbiri specializacije. Študenti so lahko izbrali izmed 21 ponu- jenimi odgovori zaprtega tipa ali dodali lastne razloge za odločitev v obliki proste- ga besedila. Pri oblikovanju vprašalnika sta sodelovali zdravnica in psihologinja. Dokončno obliko vprašalnika sta soglasno potrdili. Vprašalnik je bil že uporabljen pri analizi dejavnikov odločitve za študij medi- cine med študenti prvega letnika MFUL (7). 405Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 405 Statistična analiza podatkov Vprašalnik smo analizirali s statističnim programom IBM SPSS® Statistics Data Editor, različica 27. Uporabili smo metode opisne statistike za opis vzorca, prikazali smo deleže, povprečne vrednosti in stan- dardne odklone (angl. standard deviation, SD). Razlike med dvema skupinama štu- dentov smo ugotavljali s pomočjo testa χ2. Kot mejo statistične značilnosti smo posta- vili p < 0,05. Etična odobritev Raziskavo je odobrila komisija za medi- cinsko etiko pri Ministrstvu za zdravje, dne 31. 1. 2011, pod številko 143/02/11. rEZULTaTI Opis sodelujočih študentov Sodelujoči so bili stari med 20 in 38 let, srednja starost je 24,5±1,5 let. Tabela 1 pri- kazuje osnovne značilnosti sodelujočih štu- dentov, in sicer spol in fakulteto. dejavniki, ki vplivajo na odločitev za študij medicine Dejavniki, ki so vplivali na odločitev za štu- dij medicine, so podani v tabeli 2. V tabeli so podatki študentov obeh fakultet prika- zani ločeno. Največ študentov je kot razlog za vpis na medicinsko fakulteto navedlo željo pomagati ljudem (81%). Pogosti so bili tudi odgovori, da je študij intelektualni izziv (65,2%), želja za delo z ljudmi (63,3%) in dejstvo, da medicina ponuja povezova- nje teorije in prakse (53,8 %). Razlike med podatki obeh fakultet smo ugotavljali 406 Veronika Slemenšek, Polona Selič-Zupančič, Marija Petek Šter dejavniki, ki pri študentih medicine … s testom χ2 in med podatki nismo ugotovili statistično pomembnih razlik pri nobeni od trditev. Razlogi za študij medicine so torej podobni v celotni populaciji študentov medi- cine v Sloveniji. Specializacije, ki bi jih izbral največji delež študentov Na odprto vprašanje: »Katero specializaci- jo bi izbrali, če bi lahko izbirali brez kakrš- nih koli omejitev?« je odgovorilo 201 vpra- šanih (96 %). Kot prikazuje slika 1, je kot prvo željo največ študentov navedlo: • družinsko medicino (10,0 %), • ginekologijo (9,5 %), • interno medicino (7,0 %) in • pediatrijo (5,5 %). Druge želje ni napisalo 23 anketiranih (11%), med navedenimi pa najpogostejšo drugo željo predstavljajo: • družinska medicina (8,6 %), • pediatrija (8,0 %) in • interna medicina (7,5 %). Zanimalo nas je tudi, katero specializacijo bi kot prvo izbrali tisti študenti, ki so dru- žinsko medicino postavili na drugo mesto. To so bile po dvakrat specializacije: • pediatrije, • gastroenterologije, • dermatologije in • nevrokirurgije ter po enkrat specializacije: • medicine dela, • rehabilitacijske medicine, • onkologije, Tabela 1. Osnovni podatki o  sodelujočih. MFUL  – Medicinska fakulteta Univerze v  Ljubljani, MFUM  – Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru Opazovani dejavnik Podskupina opazovanega dejavnika število (delež (%)) Spol ženski 147 (70,3) moški 62 (29,7) Fakulteta MFUL 136 (64,8) MFUM 74 (35,2) mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 406 407Med Razgl. 2021; 60 (4): Tabela 2. Razlogi za odločitev za študij medicine in podatki, ločeni po fakulteti. MFUL – Medicinska fakul- teta Univerze v Ljubljani, MFUM – Medicinska fakulteta Univerze v Mariboru Ponujena trditev delež (%) študentov, delež (%) študentov, delež (%) študentov, ki so na trditev ki so na trditev ki so na trditev odgovorili z da, obe odgovorili z da, odgovorili z da, fakulteti, N = 210 mFUL, N = 136 mFUm, N = 74 Ker želim pomagati ljudem. 81,0 82,4 78,4 Ker je ta študij poseben 65,2 64,7 66,2 intelektualni izziv. Ker si želim delati z ljudmi. 63,3 67,6 55,4 Ker želim s preprečevanjem 61,9 61,8 62,2 in zdravljenjem bolezni izboljšati zdravje ljudi. Ker medicina ponuja 53,8 58,1 45,9 povezovanje teorije in prakse. Ker je služba zagotovljena. 32,9 28,7 40,5 Ker sem imel lastne izkušnje 25,2 25,7 23,0 (kot pacient/dijak), ki so me spodbudile k odločitvi za študij medicine. Ker poklic zdravnika omogoča 24,9 25,0 37,8 profesionalno neodvisnost. Ker me zanima raziskovanje. 24,8 25,7 23,0 Ker se dobro zasluži. 13,3 10,3 18,9 0 10 20 40 60 80 90 30 50 70 100 O d st o te k ( % ) Družinska medicina Ginekologija Interna medicina Pediatrija Drugo Slika 1. Specializacije, ki bi jih izbral največji delež študentov. mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 407 • anesteziologije, • urgentne medicine, • interne medicine, • ginekologije in • nevrologije. Ti študenti predstavljajo skupino z intere- som za družinsko medicino, s katero bi lahko povečali delež zdravnikov, ki na razpisu izberejo specializacijo družinske medicine. Trenutno zanimanje za specializacijo družinske medicine Anketirani so svoj trenutni interes za spe- cializacijo družinske medicine izrazili s pomočjo Likertove lestvice: • 1 in 2 pomenita odsotnost interesa, • 3 pomeni nevtralnost, • 4 in 5 pomenita velik interes. Odgovorili so 204 (97,1 %) anketiranci. Od vprašanih jih 110 (53,9 %) za specializaci- jo družinske medicine ni zainteresiranih, 55 (27,0 %) izkazuje interes za specializacijo iz družinske medicine, 39 (19,1 %) pa se je opredelilo kot nevtralnih do omenjene spe- cializacije. Predstavitev ključnih dejavnikov pri bodoči izbiri specializacije Dejavniki, ki so najbolj vplivali na bodočo izbiro specializacije, so prikazani v tabeli 3. Na to vprašanje je odgovorilo 204 študen- tov (97,1 %). Podatki so prikazani posebej za skupino, ki je za specializacijo družinske medicine trenutno zainteresirana (Likert 4 in 5), in za skupino, ki nima interesa (Likert 1 in 2). Podane so tudi razlike med skupi- nama. Dejavniki, ki jim je največ študentov pripisovalo velik pomen pri izbiri specia- lizacije, so prikazani v tabeli 3. Dejavniki so bili: • možnost profesionalnega razvoja (63,7%), • izkušnje z delom v specialnosti (počitni- ška praksa ipd., 50,7 %), • delo v bolnišničnem okolju (49,5 %), • združljivost želene specializacije z dru- žinskim življenjem (45,1 %), • možnost razvoja kliničnih veščin (41,7%) in • enako pomembni želja po znanstvenora- ziskovalnem delu in možnost za pridobi- tev specializacije. Iz prikazanih analiz podatkov (tabela 3), pridobljenih v anketah, je razvidno, da so se študenti z interesom za specializacijo dru- žinske medicine pomembno razlikovali od študentov, ki tega interesa nimajo. Prva razlika je bila v profesionalni ambiciozno- sti, ki je bila pri študentih, zainteresiranih za družinsko medicino, manjša, kar se kaže s trditvijo, da jim je bil manj pomemben profesionalni razvoj, raziskovalno delo, zaslužek in ugled v stroki. Na drugi strani pa jim je več pomenila družina, prav tako so si želeli delati v ambulantnem okolju, pogosto v domačem kraju, nekateri so imeli tudi interes ostati na podeželju. Pomembna razlika je tudi ugotovitev, da so študenti z interesom za družinsko medi- cino cenili in se poistovetili s temeljnimi značilnosti stroke, v kateri bodo delali. Pomembni značilnosti, ki so ju cenili, sta dolgotrajen odnos z bolnikom in celostna obravnava. Eden najpomembnejših, če ne najpomembnejši rezultat za našo raziska- vo pa je ugotovitev, da ima pri odločitvi za specializacijo pomembno vlogo zgled men- torja. raZPrava Študenti, ki jih družinska medicina zanima kot poklicna kariera, se v več dejavnikih razlikujejo od študentov, ki nimajo intere- sa za specializacijo družinske medicine. Najpomembnejši dejavniki, ki govorijo v prid specializaciji družinske medicine in so prikazani v tabeli 3, so: • združljivost dela z družinskim življenjem, • delo v ambulantnem okolju, • možnost pridobitve specializacije, • interes za celostno obravnavo bolnika, 408 Veronika Slemenšek, Polona Selič-Zupančič, Marija Petek Šter dejavniki, ki pri študentih medicine … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 408 • dolgotrajen odnos, • delo v domačem okolju in na podeželju ter • zgled mentorja oz. zdravnika, ki ga štu- denti poznajo in spoštujejo. razlogi za študij medicine Razlogi za študij medicine so altruistične narave, kar smo za študente MFUL ugoto- vili že v prejšnjih raziskavah, z našo raziskavo 409Med Razgl. 2021; 60 (4): Tabela 3. Dejavniki, povezani z izbiro specializacije iz družinske medicine. Ponujena trditev delež (%) delež (%) delež študentov, razlike med študentov, študentov, ki niso izkazali študenti ki so na trditev zainteresiranih interesa za z interesom odgovorili z da, za družinsko družinsko za družinsko obe fakulteti, medicino, ki so medicino, medicino in brez N = 204 na trditev N = 110 interesa za odgovorili z da, družinsko N = 55 medicino (χ2, p-vrednost) Možnost profesionalnega 63,7 38,3 75,5 < 0,001 razvoja Izkušnje z delom 50,7 48,1 53,3 0,509 v specialnosti (počitniška praksa ipd.) Želena specializacija se 45,1 74,5 28,2 < 0,001 mi zdi najbolj združljiva z družinskim življenjem. Možnost za razvoj 41,7 40,0 39,1 0,742 kliničnih veščin Delo v ambulantnem okolju 35,8 58,2 25,5 < 0,001 Želja po znanstveno- 37,3 14,5 45,5 < 0,001 raziskovalnem delu Možnost za pridobitev 37,3 56,4 29,1 < 0,001 specializacije Želena specializacija nudi 36,5 18,1 46,4 0,001 možnost mobilnosti v mednarodnem okolju (zaposlitev v tujini) Interes za celostno 36,3 60,0 22,7 < 0,001 obravnavo bolnika Želim biti kot zdravnik/ 31,5 54,5 25,7 < 0,001 zdravnica, ki ga/jo poznam, spoštujem in se po njem/ njej zgledujem. Delo v domačem kraju 26,5 45,5 16,4 < 0,001 Dolgotrajen odnos 19,1 43,6 8,2 < 0,001 Zaslužek 16,7 7,3 22,7 0,014 Vpliv partnerja 13,2 18,2 11,8 0,266 Ugled v stroki 9,0 3,6 13,6 0,046 Vpliv sorodnikov/staršev 8,8 9,1 9,1 0,945 Delo na podeželju 6,4 21,8 0 < 0,001 Ugled v družbi 6,2 5,5 8,2 0,525 mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 409 pa smo potrdili veljavnost trditve na nacio- nalnem nivoju (7). Glavni razlog, ki mlade vodi k odločitvi za študij medicine, je želja pomagati ljudem, kar se odraža tudi v tem, da večina diplomantov nadaljuje šolanje za pridobitev zdravniške licence. Študentov, ki v vprašalniku niso navedli nobene specia- lizacije, je bilo 4 %. Zanje predpostavljamo, da se po zaključku študija ne bodo odloči- li za poklic zdravnika, odstotek pa je pri- merljiv z obstoječo literaturo (8). dejavniki, ki vplivajo na izbiro specializacije Področje izbire specializacije je dobro raz - iskano in kaže se, da je izbira specializacije iskanje ravnovesja med kariernimi potre- bami posameznika in značilnostmi spe- cialnosti. Blandov model izbire specializa- cije dejavnike deli v tri glavne kategorije (2): • značilnosti študenta, • karierne potrebe in • dojemanje značilnosti posamezne spe- cialnosti. V novejših raziskavah je bila veljavnost modela potrjena, obstoječim kategorijam pa so bili dodani še trije dejavniki (9): • dejavniki, ki izhajajo iz študentovega pro - aktivnega zbiranja informacij o določeni specializaciji s spremljanjem specialistov in udeležbo na dogodkih za karierno usmeritev, • značilnosti populacije pacientov v dolo- čeni stroki in • značilnosti sodelavcev, kolegov in ekip določene stroke. Z našo raziskavo smo potrdili pomembnost zgoraj naštetih dejavnikov tudi za sloven- ske študente. Skupen zaključek novejših raziskav je, da se kot zelo pomemben dejavnik za izbiro specializacije kaže rav- novesje med delom in prostim časom. Tako mladi zdravniki izbirajo tiste specia- lizacije, ki naj bi omogočile dosego tega ravnovesja. Mladi zdravniki in specializanti prihajajočih let so predstavniki generaci- je Y, ki jo zaznamujejo močni družbeni pri- tiski in zahteva po aktivni vlogi v družini. Motivacija za to generacijo je izpolnjeno in dobro uravnoteženo življenje, kar se vedno bolj kaže tudi pri izbiri specializa- cij in načrtovanju kariere v zdravniškem poklicu (10). Izbira specializacije družinske medicine Specializacija družinske medicine se je v naši raziskavi po pričakovanjih izkazala kot specializacija z največjim deležem izbi- re, vendar pa je delež zainteresiranih štu- dentov za to specializacijo vseeno znatno premajhen glede na potrebe po kadru v pri- marnem zdravstvu v Sloveniji. Podatki Zdravniške zbornice Slovenije za prejšnja leta kažejo, da se na razpisih zapolni manj kot tretjina razpisanih mest za specializante družinske medicine (11). Področje identifi- kacije dejavnikov, ki so povezani z nadal - jevanjem kariere v družinski medicini, je bilo raziskano med različnimi populacijami študentov medicine in rezultati so primer- ljivi naši raziskavi. Značilnosti študentov, ki so bolj naklonjeni delu v primarnem zdrav- stvu, so: • ženski spol, • višja starost, • življenje v zakonski zvezi, • široko predklinično znanje, • zanimanje za delo z raznoliko populacijo in patologijo in • manj zanimanja za prestiž, napredno teh- nologijo in kirurgijo. Skupna lastnost študentov, ki se odločajo za specializacijo iz družinske medicine, je usmerjenost v človeka (2, 12). Slovenski štu- denti so kot pomemben dejavnik izbire specializacije navedli združljivost želene specializacije z družinskim življenjem, kar je bil tudi v tujih študijah pomemben pozi- tivni dejavnik za izbiro specializacije iz dru- žinske medicine (1, 13). 410 Veronika Slemenšek, Polona Selič-Zupančič, Marija Petek Šter dejavniki, ki pri študentih medicine … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 410 Pregled literature je pokazal, da imajo študenti ob vpisu na medicinsko fakulteto večji interes za delo v primarnem zdravstvu kot študenti medicine ob zaključku šolanja. Zanimanje za delo v primarnem zdravstvu tako z leti študija upada. V času študija ima vpliv na izbiro kariere v primarnem zdrav- stvu sama kultura izobraževalne ustanove, zato se poraja vprašanje, ali ima pri upadu zanimanja vlogo tudi izobraževalna usta- nova, ki primarnega zdravstva ne prepo- znava in ga ne predstavlja kot pomembnega. Za ohranitev ali povečanje zanimanja za delo na primarnem nivoju je tako na fakul- teti pomemben obstoj katedre družinske medicine, ki je enakovredna ostalim klini- čnim katedram, akademsko kredibilna in vpletena v ustanovo in njeno delo. Na izbiro specializacije ima močan vpliv tudi predstava specializacije, ki si jo ustvarijo študenti v času študija. Med štu- dijem, ki je usmerjen predvsem v izobra- ževanje posameznih specialnosti, si tako ustvarijo popačeno sliko o delu na pri- marnem zdravstvenem nivoju (2). Dejavniki, ki bi lahko pozitivno vplivali na večje zani- manje za družinsko medicino, so konstan- ten stik s primarnim zdravstvom med študijem, število tednov obveznih praktičnih vaj v ambulanti družinskega zdravnika in podpora pri zanimanju študentov za dru- žinsko medicino s strani mentorjev dru- žinske medicine in še posebej s strani zdravnikov drugih specialnosti. Podpora drugih specialnosti družinski medicini je zelo pomembna pri razvijanju kulture pod- pore primarni zdravstveni oskrbi (4). V letu 2008 je bila narejena analiza pouka družinske medicine v desetih letih od ustanovitve Katedre za družinsko medi- cino na MFUL. Anketa je pokazala visoko zadovoljstvo študentov s poukom ter da katedra izpolnjuje objektivne učne cilje in z zgledom navdušuje študente za izbiro te specializacije. Kljub objektivno dobremu delu Katedre za družinsko medicino na področju povečanja zanimanja se kaže, da ta s svojim delom ne uspe vplivati na dejan- sko karierno izbiro študentov (14). Opazen je razkorak med zanimanjem študentov za specialnost v času šolanja in kasnejšo izbi- ro specializacije. Anketa iz leta 2019 med študenti medicine je pokazala majhno zani- manje za specializacijo iz družinske medi- cine, predvsem zaradi nezanimanja za področje in negotovosti dela v primarnem zdravstvu. Prav tako so študenti izpostavi- li preobremenjenost zdravnikov družinske medicine in slabše pogoje dela v družinski medicini v primerjavi z drugimi special- nostmi (15). Z bolonjsko reformo študija v letu 2009 se je zmanjšalo število kliničnih vaj iz družinske medicine, kar je lahko negativen dejavnik pri delu s študenti, ki nasprotuje naporom za povečanje zanima- nja. Med spremembami v študijskem pro- gramu je tudi povečanje obsega kliničnih vaj in stika z bolnikom že v nižjih letnikih, kar je pomembno, vendar pa bi moral biti stik s specialnostjo pravilno in predvsem dovolj intenzivno predstavljen v zadnjih let- nikih študija (16). Pri izbiri specializacije se kot pomem- ben dejavnik kaže tudi zgled mentorja – zdravnika, ki ga študent pozna in spoštu- je. V zadnjih letih se ključna vloga mentorja izkazuje kot nuja v vseh vejah medicine. Mentorstvo ima pozitiven vpliv na načr- tovanje karierne poti, na osebno rast, pro- fesionalni razvoj, samozavest in razvoj komunikacijskih sposobnosti. Mentor je izkušen in strokovno podkovan posameznik, ki ima s svetovanjem sposobnost mentori- ranca usmeriti na pravilno in zadovoljujo- čo karierno pot. Med glavnimi cilji mentorja je mentoriranca usmeriti v določeno spe- cializacijo ob nenehnem razvoju njegovih osebnih kvalitet, s čimer bo ta pridobil dovolj znanja za pravilno samostojno odlo- čitev za specializacijo (17). Zgled mentorja je že bil opazovan kot pozitivni dejavnik pri odločitvi za delo na primarnem nivoju (18). Pomena mentorstva se zavedamo tudi pri nas. Skrb za usposabljanje in razvoj dobrih 411Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 411 mentorjev je eno pomembnih poslanstev Katedre družinske medicine, saj predstavlja potencialno dobro orodje za povečanje zani- manja za specializacijo družinske medicine. Prednosti in omejitve raziskave Sodelovali so študenti obeh medicinskih fakultet, s čimer smo pridobili podatke na nacionalnem nivoju. Vprašalnik je bil pri- pravljen za potrebe raziskave, pri pripravi sta sodelovali zdravnica in psihologinja, vprašanja so bila oblikovana na osnovi pregleda literature in lastnega strokovne- ga znanja ter potrjena s soglasjem, kar mu daje zdravorazumsko veljavnost (angl. face validity). Odziv je bil visok, kar smo zago- tovili s posredovanjem ankete med izved- bo pouka in anonimnostjo ankete. Raziskava ima tudi številne omejitve: • Vprašalnik predhodno ni bil potrjen po ostalih kriterijih zagotavljanja veljavno- sti (notranja skladnost, zunanja skladnost, časovna stabilnost ipd.). • Raziskava je bila na obeh fakultetah nare- jena pri predmetih, ki ju izvajata Katedri za družinsko medicino MFUL in MFUM, zato ne moremo izključiti možnosti, da so študenti odgovarjali všečno izvajalcem ankete in tako med ponujenimi odgovo- ri v večjem deležu izbrali specializacijo družinske medicine. • Populaciji sodelujočih študentov nismo sledili, zato nimamo podatkov, katere specializacije so sodelujoči kasneje izbra- li na razpisu specializacij. Nadaljnje raziskovanje in delo ter uporabnost rezultatov Raziskava med slovenskimi študenti je prepoznala nekaj dejavnikov, povezanih z izbiro specializacije. Na podlagi teh dejav- nikov bi bilo mogoče pripraviti strategije, s katerimi bi povečali zanimanje za spe- cializacijo v družinski medicini med mla- dimi zdravniki, saj so številni prepoznani dejavniki združljivi s kariero zdravnika družinske medicine. Ker je zgled dobrega kliničnega mentorja na vajah zelo pomem- ben dejavnik, je treba vzdrževati visok nivo mentorstva študentom in z objektivnimi raziskavami sproti preverjati kvaliteto izva- janja kliničnih vaj. V nadaljnjih raziskavah bi bilo smisel- no preveriti, kakšen delež zainteresiranih študentov za družinsko medicino dejansko izbere specializacijo na razpisu in zakaj si nekateri kandidati v vmesnem obdobju do izbire specializacije premislijo. Smiselno bi bilo raziskati, kakšen vpliv ima na izbiro specializacije obdobje pripravništva in izbirnega dela sekundariata, ki mladim zdravnikom daje vpogled v resnično delo izbranih specialnosti. Izkušnje, ki jih to obdobje dela prinaša, lahko imajo negati- ven ali pozitiven vpliv na kasnejšo izbiro specializacije. Zanimivo bi bilo raziskati, ali bi dobra izkušnja opravljanja izbirnega dela sekun- dariata v družinski medicini povečala število kandidatov, ki bi izbrali to spe- cializacijo. Zanimivo bi bilo preveriti tudi dejavnike, ki so vplivali na izbiro speciali- zacije pri tistih zdravnikih, ki prvotno niso načrtovali specializacije iz družinske medi- cine. Raziskavo bi bilo smiselno narediti v več zaporednih generacijah študentov in tako pridobiti podatke o trendu zanimanja za družinsko medicino. Pridobljeni podat- ki bi bili tudi v pomoč pri ocenjevanju učin- kovitosti strategij za povečanje zanimanja za specializacijo družinske medicine. ZaKLJUČEK Pri izbiri specializacije ima pomembno vlogo zgled, torej mentor na kliničnih vajah. To pomeni, da je krepitev mentorstva v dru- žinski medicini na dodiplomskem nivoju eden ključnih zunanjih dejavnikov, ki bi lahko vplival na večji interes študentov za kasnejšo odločitev za specializacijo iz dru- žinske medicine. 412 Veronika Slemenšek, Polona Selič-Zupančič, Marija Petek Šter dejavniki, ki pri študentih medicine … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 412 ZaHvaLa Hvala vsem študentom, ki so izpolnili vpra- šalnik. Hvala prim. doc. dr. Eriki Zelko za pomoč pri izvedbi ankete na Medicinski fakulteti Univerze v Mariboru in tajnici Katedre za družinsko medicino Lei Vilman za administrativno koordinacijo analize vprašalnikov. 413Med Razgl. 2021; 60 (4): LITEraTUra 1. Gutiérrez-Cirlos C, Naveja JJ, García-Minjares M, et al. Specialty choice determinants among mexican medical students: A cross-sectional study. BMC Med Educ. 2019; 19 (1): 420. 2. Bland CJ, Meurer LN, Maldonado G. Determinants of primary care specialty choice: A non-statistical meta-analy- sis of the literature. Acad Med. 1995; 70 (7): 620–41. 3. OECD/European Union, Health at a glance: Europe 2020: State of health in the EU cycle. Paris: OECD Publishing. 2020. 213. 4. Kost A, Bentley A, Phillips J, et al. Graduating medical student perspectives on factors influencing specialty choice: An AAFP national survey. Fam Med. 2019; 51 (2): 129–36. 5. Kersnik J, Švab I. Evropska definicija družinske medicine. Ljubljana: Združenje zdravnikov družinske medicine – SZD, 2004. 6. Petek Šter M., Švab I., Šter B. Final year medical students’ understanding of family medicine. Acta Med Acad. 2014; 43 (1): 40–9. 7. Omejec J, Stepišnik A, Selič P, et al. Razlogi za študij medicine in dentalne medicine pri študentih prvega letnika Medicinske fakultete v Ljubljani. Zdrav Vestn. 2017; 86: 286–94. 8. Torre D, Schreiber-Gregory D, Boulet JR, et al. Specialty choices, practice characteristics, and long-term outcomes of two cohorts of USUHS medical school graduates compared with national data. Mil Med. 2019; 184 (1-2): 65–70. 9. Querido S, van den Broek S, de Rond M, et al. Factors affecting senior medical students' career choice. Int J Med Educ. 2018; 9: 332–9. 10. Cleland JA, Johnston PW, Anthony M, et al. A survey of factors influencing career preference in new-entrant and exiting medical students from four UK medical schools. BMC Med Educ. 2014; 14: 151. 11. Arhiv razpisov specializacij za zdravnike. Zdravniška zbornica [internet]. [citirano 2021 Feb 25]. Dosegljivo na: https://www.zdravniskazbornica.si/karierni-razvoj/specializacije/razpisi-specializacij/arhiv-razpisov-spe- cializacij-za-zdravnike 12. Gorenflo DW, Ruffin MT 4th, Sheets KJ. A multivariate model for specialty preference by medical students. J Fam Pract. 1994; 39 (6): 570–6. 13. Kawamoto R, Ninomiya D, Kasai Y, et al. Factors associated with the choice of general medicine as a career among Japanese medical students. Med Educ Online. 2016; 21: 2944–8. 14. Švab I., Petek Šter M. Long-term evaluation of undergraduate family medicine curriculum in Slovenia. Srp Arh Celok Lek. 2008; 136 (5-6): 274–9. 15. Pelicon K, Pavlin T, Pšeničny E, et al. Poročilo o anketi študentov medicine o slovenskem zdravstvenem sistemu in družinski medicini. Ljubljana: Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani, Študentski svet, 2019. 16. Zupanič Slavec Z. 100 years – Faculty of medicine, University of Ljubljana (1919–2019). Zdrav Vestn. 2019; 88 (11-12): 554–75. 17. Asuka E, Halari C, Halari M. Mentoring in medicine: A retrospective study. Asrjetsjournal.org. 2016 [internet] [citirano 2021 Nov 10]. Dosegljivo na: https://asrjetsjournal.org/index.php/American_Scientific_Journal/article/ view/162542-52 18. Bhatnagar V, Diaz S, Bucur PA. The need for more mentorship in medical school. Cureus. 2020; 12 (5): 79–84. Prispelo 20. 4. 2021 mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 413 414 mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 414 Božo Kralj1, Marko Lavrič2 Ignac Filip Semmelweis in puerperalna sepsa. Ob 200-letnici rojstva Ignaz Philipp Semmelweis and Puerperal Sepsis. At the 200th Anniversary of His Birth IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: Ignac Filip Semmelweis, smrtnost mater, dezinfekcija, avtoinfekcija, Alojz Valenta, slovensko porodništvo Ob 200-letnici rojstva skušamo obuditi spomin na Ignaca Filipa Semmelweisa, začetni- ka antisepse v porodništvu, ki je pri svojih 30 letih na znanstveni način dokazal, da lahko z dezinfekcijo rok, instrumentov idr. zmanjšamo smrtnost porodnic zaradi puerperalne sepse. Zahteval je umivanje rok z raztopino klorovega apna ob prihodu v porodno sobo in pred vsakim notranjim porodniškim pregledom. Prikazujemo najpomembnejše rezul- tate njegovih raziskav. Na prvi porodniški kliniki na Dunaju je znižal smrtnost mater z 12,07 na 1,87 %. Zavedal se je, da njegovo odkritje ne pojasni vseh primerov puerperalne sepse, in je dopuščal možnost avtoinfekcije bolnice. Njegova napoved, da bo prišel čas, ko bo pri porodu umrla ena na 400 porodnic, je bila za tisti čas pogumna. Dokler je bil živ, ni bil splošno priznan. Bil je tragična osebnost. Umrl je leta 1865 v psihiatrični ustanovi, star 47 let. Šele po odkritju Pasteurja, ki je leta 1879 izoliral bakterijo Streptococcus pyo- genes iz krvi in organov ženske, umrle za puerperalno sepso, so priznali njegovo odkri- tje in ga začeli slaviti. V slovenskem prostoru je že leta 1886 Alojz Valenta svojo Učno knjigo za babice posvetil Semmelweisu v spomin. Semmelweis je imel velik vpliv na slo- vensko porodništvo naslednjih 100 let. abSTracT KEY WORDS: Ignac Filip Semmelweis, maternal mortality, disinfection, autoinfection, Alojz Valenta, Slovenian obstetrics At the 200th anniversary of his birth, we try to revive the memory of Ignaz Philipp Semmelweis, the originator of antisepsis in obstetrics, who at the age of 30 proved with a scientific method that the disinfection of hands, instruments and others can reduce mater- nal mortality due to puerperal fever. He ordered staff to wash their hands in a solution of chlorinated lime on arrival to the maternity ward and before each examination. The most important results of his research are presented here. At the first maternity clinic 1 Prof. dr. Božo Kralj, dr. med., Zdravstvena fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zdravstvena pot 5, 1000 Ljubljana; Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 2, 1000 Ljubljana 2 Prof. dr. Marko Lavrič, dr. med., Fakulteta za zdravstvene vede, Univerza v Novem mestu, Na loko 2, 8000 Novo mesto; Visoka zdravstvena šola v Celju, Mariborska cesta 7, 3000 Celje; Bolnišnica za ginekologijo in porodništvo Kranj, Kidričeva cesta 38a, 4000 Kranj; marko.lavrič@guest.arnes.si 415Med Razgl. 2021; 60 (4): 415–27 • Pregledni članek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 415 želimo, kako je skozi stoletje po svoji smrti vplival na slovensko porodništvo, pred- vsem skozi učbenike porodništva za babi- ce. Naš namen ni, da bi v večjem obsegu navedli literaturo o Semmelweisu, ki je izjemno obsežna, ampak smo se omejili le na, po našem mnenju, ključne citate, ki osvetljujejo njegov doprinos k modernemu porodništvu. Puerperalna sepsa (poporodna sepsa, porodni prisad, nem. Kindbettfieber, angl. puerparal fever/childbed fever) je bila v pre- teklosti najpomembnejši vzrok smrti mater po porodu. Pri porodih na domu je bila rela- tivno redka, ko pa so začeli v 17. stoletju v večjih mestih ustanavljati porodnišnice, je njena pojavnost strmo narasla. Puerpe- ralna sepsa je od 17. do 18. stoletja divjala kot pandemija po vseh evropskih porod- nišnicah (3, 4). Vse do sredine 19. stoletja si zdravniki niso znali razložiti puerperalne sepse. Pojav so pripisovali, kot navaja Semmelweis, razli- čnim dejavnikom: vremenskim pogojem, prenapolnjenosti oddelka, miazmi (slab zrak, strupeni hlapi iz zemlje), pritisku razte- gnjene maternice, preveč krvi, mleku v doj- kah, slabemu zračenju itd. (1). Puerperalno sepso so imeli za zlo, ki ga ni mogoče pre- prečiti. Redki so mislili drugače. Že v renesansi je Girolama Fracastora ovrgel Hipokratov nauk o širjenju bolezni z miazmo in postavil teorijo, da povzroča- jo kužne bolezni majhna, očem nevidna živa 416 Božo Kralj, Marko Lavrič Ignac Filip Semmelweis in puerperalna sepsa. Ob 200-letnici rojstva in Vienna, he decreased maternal mortality from 12.07% to 1.87%. He was aware that his discoveries do not explain all cases of puerperal sepsis and allowed the possibility of patient autoinfection. His prediction that someday only one out of 400 mothers will die at birth was brave for that time. In his time, he was not widely acknowledged. He was a tragic personality. He died in 1865 in a mental institution at the age of 47. His dis- covery was acknowledged and he began to receive praise only after the discovery made by Pasteur, who in 1879 isolated the bacteria Streptococcus pyogenes from the blood and uterus of women who died for puerperal fever. On Slovenian land, Alojz Valenta dedi- cated his Learning book for midwives to Semmelweis’s memory as early as in 1886. Semmelweis had a large impact on Slovenian obstetrics for the next 100 years. UvOd Od rojstva Semmelweisa, ki je prikazan na sliki 1, je 18. julija 2018 minilo 200 let. Namen tega prispevka je, da osvežimo spo- min nanj in da skozi sedanje znanje o porod- nih okužbah razmišljamo o njegovem delu. Z branjem njegovega glavnega dela Etiologija, pojem in profilaksa porodnega prisada (nem. Die Aetiologie, der Begriff und die Prophylaxis des Kindbettfiebers) posku- šamo z očmi sodobnega porodničarja ugo- toviti, kako je razmišljal, in poudariti pomen njegovih odkritij za sedanji čas (1). Prikazati Slika 1. Ignac Filip Semmelweis v starosti 43 let (leta 1861) (2). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 416 bitja (lat. contagium vivum). Slovenski znan- stvenik in zdravnik Marko Anton Plenčič (rojen 1705 v Solkanu pri Gorici, umrl 1788 na Dunaju), profesor na medicinski fakul- teti na Dunaju, je v svoji knjigi O bolezen- skem kužilu (lat. De contagii morborum), objavljeni leta 1762, prevedeni tudi v slo- venščino, napisal, da ima vsaka bolezen svo- jega specifičnega povzročitelja. Glavni vzrok, da sodobniki niso doumeli njegove teorije, je bil, da je bila objavljena stoletje prezgodaj (5, 6). Semmelweis je s skrbno statistiko dokazal, da se z umivanjem rok z raztopi- no klorovega apna pred obravnavo porod- nice bistveno zmanjša smrtnost mater. Zato ga štejemo za začetnika antisepse v porodništvu. Ni pa bil prvi, ki je ugoto- vil, da puerperalno sepso lahko prenašajo zdravniki in babice med porodnicami. Pred Semmelweisom so o tem pisali že drugi, npr. Alexander Gordon leta 1795, Thomas Watson leta 1842, Oliver Wendell Holmes starejši leta 1843 idr. (4, 7, 8). Zahtevali so umivanje rok in druge higienske ukrepe. Velika večina sodobnikov je temu naspro- tovala. Med njimi je gotovo najbolj slaven ameriški porodničar Charles Delucena Meigs (9). V učbenikih tistega časa teori- ja o nalezljivosti puerperalne sepse ni bila nikjer omenjena. POrOdNIšNIca Na dUNaJU Porodnišnica na Dunaju je bila odprta 16. avgusta 1784. Do leta 1822 je bila smrtnost mater v povprečju 1,26 % ter primerljiva s smrtnostjo v Dublinu (1). Leta 1823 so na Dunaju uvedli učenje patološke anatomije (anatomska orientaci- ja). Zahtevali so, da porodničarji in študen- ti medicine sodelujejo pri obdukcijah otro- čnic, ki so umrle prejšnji dan. Takrat rokavic pri obdukcijah niso uporabljali. Zdravniki in študenti so si po jutranjih obdukcijah umili roke z vodo in milom, kar takrat sicer ni bilo obvezno, in nato na porodnem oddelku pre- gledovali porodnice (1). Smrtnost mater se je naenkrat izjemno povečala (slika 2). Dunajska porodnišnica je bila daleč največja porodnišnica v tistem času (9). Leta 417Med Razgl. 2021; 60 (4): 0 1,0 2 0, 4 0, 6 0, 8 0, 3 0, 5 0, 7 0, O d st o te k ( % ) 1784 1822– 1,26 % 5,30 % 6,49 % 7,30 % 1823 1833– 1834 1840– 1841 1846– Obdobje 1784–22 71395 32336 31483 37421 897 1714 2043 2733 1823–33 1834–40 1841–46 Porodi n Smrti n Slika 2. Porodnišnica na Dunaju. Skupno število porodov, število smrti mater in smrtnost mater v odstotkih porodov v posameznih obdobjih. Od leta 1823 dalje so bili porodničarji prisotni pri obdukcijah. Na sliki so prikazani podatki, ki jih je zbral Semmelweis in predstavil v svojem delu Etiologija, pojem in profilaksa porod- nega prisada na strani 62 (1). n – število zabeleženih dogodkov. mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 417 1834 so dunajsko brezplačno porodnišnico zaradi velikega števila porodov razdelili na dve kliniki, prvo in drugo, vendar so na obeh klinikah še vedno delali porodničarji in študenti medicine ter tudi babice in učen- ke babiške šole (1). Oktobra leta 1840 so po cesarjevem dekretu zahtevali, da porodničarji in štu- denti medicine delajo na prvi kliniki, ki so jo preimenovali v zdravniška klinika, babi- ce in učenke babiške šole pa so delovale na drugi kliniki, preimenovani v babiška kli- nika (1). Semmelweisovo odkritje Semmelweis je bil Madžar nemških kore- nin, rojen 1. julija 1818 v Pešti, ki je danes del Budimpešte. Na dunajski univerzi je dok- toriral iz medicine leta 1844, še isto leto magistriral iz porodništva in naslednje leto iz kirurgije (1, 11−13). Zaposlil se je kot pri- pravnik na zdravniški porodniški kliniki na Dunaju pri prof. dr. Johannu Kleinu in postal februarja 1846 začasni asistent. Julija istega leta je postal asistent, vendar je moral 418 Božo Kralj, Marko Lavrič Ignac Filip Semmelweis in puerperalna sepsa. Ob 200-letnici rojstva že oktobra mesto odstopiti dr. Breitu. Mesto asistenta je nato ponovno dobil 20. marca 1847 z dvoletno pogodbo in s tem dobil tudi možnost odločanja o postopkih (1). Ko je leta 1844 prišel na zdravniško kliniko, so že nosečnice na Dunaju vede- le, da je veliko varneje roditi na babiški kliniki kot na zdravniški. Seveda so to vedeli tudi porodničarji, vendar tega nihče ni povezal s sodelovanjem pri obdukcijah. Semmelweisu takratne razlage o vzrokih za puerperalno sepso niso zadostovale, saj bi morali biti ti dejavniki enako prisotni tudi na babiški kliniki. Razdelitev na zdrav- niško in babiško kliniko pa mu je dala kon- trolno skupino, da je lahko na znanstveni način, s takrat znanimi statističnimi meto- dami, analiziral smrtnost mater na obeh klinikah in raziskal vzroke za razlike (1). Smrtnost mater je bila za obdobje 1841–1846 na zdravniški kliniki 9,92 % pri 20.042 porodih, na babiški kliniki pa 3,38% pri 17.791 porodih (slika 3) (1). Razlika v smrtnosti mater med obema klinikama je bila trikratna, dejansko pa še 0 2,0 4,0 8,0 12,0 1 ,8 0 6,0 10,0 14,0 16,0 O d st o te k ( % ) 1841 1842 1843 1844 1845 1846 zdravniška klinika babiška klinika Slika 3. Smrtnost mater, izražena v odstotkih porodov na zdravniški in babiški porodniški kliniki. Na sliki so prikazani podatki, ki jih je zbral Semmelweis in predstavil v svojem delu Etiologija, pojem in profilaksa porodnega prisada na strani 3 (1). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 418 precej večja, saj so številne obolele otročnice z zdravniške klinike premestili v dunajsko splošno bolnišnico. V najslabših mesecih je na zdravniški kliniki umrla skoraj tretjina otročnic (1). Edina razlika med obema klinikama, ki jo je ugotovil Semmelweis, je bila ta, da dela- jo na zdravniški kliniki moški, ki so sode- lovali pri obdukcijah umrlih, na babiški kliniki pa ženske, ki pri obdukcijah niso sodelovale. Marca leta 1847 je za sepso umrl profesor sodne medicine, prijatelj Jakob Kolletschka, potem ko ga je študent na vajah zbodel v prst z obdukcijskim nožem. Pri njegovi obdukciji so bile najdene enake spremembe, kot jih je Semmelweis mno- gokrat videl pri bolnicah, umrlih po poro- du. Tako je prišel do prepričanja, da se z rokami prenašajo »delci trupel« (nem. Die Leichenteilchen) v porodno sobo in povzro- čijo puerperalno sepso in smrt mater. Kasneje je spremenil izraz v »razkrojena organska snov« (nem. Der zersetzte thierisch- organische Stoff) in dodal, da je vseeno, od kod izhaja in kako se prenaša: s prsti pri pre- gledovanju, z rokami pri operiranju, z inštru- menti, posteljnim perilom, po zraku itd. (1). Sredi maja 1847 je Semmelweis zahte- val od vseh zaposlenih na zdravniški kliniki umivanje rok z raztopino klorovega apna. Najprej so dezinficirali roke pred vstopom v porodno sobo, kasneje pa še pred vsakim pregledom. Zahteval je tudi dezinfekcijo inštrumentov. Smrtnost mater se je takoj zmanjšala in postala enaka kot na babiški kliniki (slika 4) (1). Retrospektivna statistična analiza Semmelweisovih podatkov je ugotovila, da tudi po modernih kriterijih lahko potr- dimo njegovo hipotezo, da je bila velika smrtnost mater na zdravniški kliniki posle- dica prenosa infektivnega agensa z rokami zdravnikov in študentov od umrlih mater na tiste, ki rojevajo (15). 419Med Razgl. 2021; 60 (4): O d st o te k ( % ) 0 2,0 4,0 8,0 12,0 1 ,8 0 20,0 6,0 10,0 14,0 16,0 1847 18481846 ja n u a r m a re c m a j ju li j se p te m b e r n o ve m b e r ja n u a r m a re c m a j ju li j se p te m b e r n o ve m b e r ja n u a r m a re c m a j ju li j se p te m b e r n o ve m b e r A Obdobje % jan. 1846–maj 1847 4796 5397 579 12,07 1,87101junij 1847–dec. 1848 Porodi Smrti Slika 4. Smrtnost mater, izražena v odstotkih porodov, na zdravniški kliniki pred začetkom dezinficiranja rok s klorovim apnom in po njem. Črta, označena z A, prikazuje začetek dezinficiranja rok s klorovim apnom. Na sliki so prikazani podatki, ki jih je zbral Semmelweis in predstavil v svojem delu Etiologija, pojem in profilaksa porodnega prisada na straneh 49, 50, 56 in 57 (1). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 419 Proti koncu leta 1847 so se poročila o Semmelweisovem delu začela širiti po Evropi. Njegovi zagovorniki so bili npr. patološki anatom Carl Rokitansky, po katerem je poimenovan sindrom Mayer-Rokitansky- Kuster-Hauser, katerega glavna značilnost je prirojena odsotnost maternice in nožni- ce (16), dermatolog Ferdinand Hebra, ki je ostal Semmelweisov prijatelj do njegove smrti (17), in Joseph Skoda, ki je učil splo- šno medicino in statistiko ter razvil fizi- kalno preiskavo s perkusijo (trkanje prsta na prst, s katero se ugotavlja gostota tkiv in organov v globini) (18). Gustav Adolf Michaelis, ki je delal v Kielu in je poznan predvsem po pelvimetriji (znan je Michaelisov romb ali križni lik pri pregledovanju hrbta nosečnice), je takoj sprejel Semmelweisovo teorijo in zahteval umivanje rok z raztopi- no klorovega apna. Kasneje je prof. Michaelis zapadel v depresijo, saj si je očital smrt šte- vilnih mater (vključno ljube nečakinje), ki so umrle zaradi puerperalne sepse. Avgusta leta 1848 je naredil samomor (1). Poleg teh je bilo še kar nekaj drugih podpornikov Semmelweisove teorije, a so bili maloštevilni v primerjavi z nasprotniki. Med nasprotniki je bil tudi Semmelweisov nadrejeni, prof. Klein (13). Teorijo je odklanjal tudi Rudolf Wirchow (19). Marca 1849 je Semmelweisu potekla dvoletna pogodba. Prof. Klein, njegov nad- rejeni, je ni hotel podaljšati in ministrstvo je Kleinovo odločitev potrdilo (13). Menimo, da je bilo za tako odločitev več vzrokov: • Po marčni revoluciji marca 1848, v kate- ri naj bi Semmelweis aktivno sodeloval, se je politično okolje spremenilo (11, 13). • Bil je priseljenec z Madžarske in po star- ših Jud (12, 20). • Njegova teorija ni bila sprejeta s strani vodilnih strokovnih avtoritet, ker je bila v popolnem nasprotju s tistim, kar se je tedaj razmišljalo o vzrokih za puerperalno sepso. • Svojo teorijo je zagovarjal agresivno, ni si dovoljeval nobenih kompromisov in tudi ni znal psihološko pristopiti k pred- stavitvi svojega odkritja. • Nepopolno znanje nemščine, saj je govo- ril v narečju, ni obvladal slovnice in pra- vopisa. Verjetno je to vzrok, da ni veliko pisal in javno govoril (14). Semmelweis je imel 15. maja 1850 preda- vanje v predavalnici dunajskega medicin- skega združenja. Diskusija se je nadaljevala 18. junija in 15. julija, kjer je Semmelweis uspešno branil svoje stališče. Mnenja so ostala razdvojena, tako da pravega zadoš- čenja ni dobil. Veliko napako je naredil, da svojega predavanja in diskusije ni objavil (1, 12, 13, 20). Razočaran se je Semmelweis oktobra 1850 nenadoma vrnil v Pešto. Spomladi naslednjega leta je postal neplačani direk- tor majhne porodnišnice v bolnišnici St. Rochus. S svojimi postopki je takoj dosegel presenetljive rezultate. Leta 1855 je bil imenovan za profesorja teoretičnega in praktičnega porodništva na univerzi v Pešti (13, 19). Bil je tudi operater. Naredil je prvo operacijo jajčnika in drugi carski rez na Madžarskem (11). Najpomembnejše Semmelweisovo delo je leta 1861 objavljena knjiga Etiologija, pojem in profilaksa porodnega prisada (slika 5). Po mnenju nekaterih zgodovi- narjev je knjiga pretirano dolga in tako slabo napisana, da je skoraj neberljiva (21, 22). Obsega 556 strani in je dokaj nepregledna in nesistematična. Ob tem moramo upo- števati dejstvo, da je bila napisana pred več kot 150 leti. Pri branju knjige z očmi so - dobnega porodničarja smo spoznali, kako bister je bil Semmelweis in kako dobro je znal razmišljati in zaznavati. Knjiga je napisana na osnovi avtorjevih zelo natan- čnih opazovanj in lastnih izkušenj ob upo- rabi statistike, ki je bila tedaj nova metoda (2). Semmelweis je ugotovil, da puerperal- na sepsa ni epidemična, ampak posledica okužbe, odkril je njen vzrok (vse razpadle organske snovi), vstopna vrata (ranjena 420 Božo Kralj, Marko Lavrič Ignac Filip Semmelweis in puerperalna sepsa. Ob 200-letnici rojstva mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 420 jem porodništva (nem. Offener Brief an sämt- liche Professoren der Geburtshilfe) (25). Sredi leta 1865 je postalo njegovo obna- šanje razdražljivo in neprijetno za okolico. Zgodovinarji ne morejo jasno ugotoviti, za kakšno duševno motnjo je šlo. Sumijo na ter- ciarni stadij sifilisa, s katerim naj bi se oku- žil pri neštetih pregledih žensk, na zgodnjo obliko Alzheimerjeve bolezni ali na čustve- no izčrpanost zaradi preveč dela in stresa (10, 19, 26). Glede na močan čustveni odziv do tistih, ki njegovih odkritij niso sprejemali, menimo, da je v sebi nosil globok občutek krivde zaradi številnih smrti mater, ki jih je sam povzročil. To priznava tudi sam v svoji knjigi (1). Prav lahko je šlo samo za psihično izgorelost in začetno aterosklerozo (13). Bil je hospitaliziran na psihiatrični usta- novi na Dunaju, kjer je po dveh tednih (13. avgusta 1865) umrl zaradi gangrene rane na prstu in sepse, torej zaradi bolezni, proti kateri se je boril vse življenje. Tudi o nje- govi smrti je veliko hipotez, od ran, ki so mu jih prizadeli čuvaji pri mučenju, do tega, da se je poškodoval sam. Semmelweisovo odkritje je bilo pre- zgodnje, da bi ga sodobniki razumeli. Luis Pasteur je teorijo bolezenskih klic postavil 12 let kasneje. Šele 30 let po Semmelweisovem odkritju je Pasteur leta 1879 izoliral bakte- rijo Streptococcus pyogenes iz maternice in krvi ženske, ki je umrla za puerperalno sepso (13). To so torej bili Semmelweisovi delci trupel oz. razpadla organska snov. avTOINFEKcIJa KOT vZrOK PUErPEraLNE SEPSE Semmelweis se je zavedal, da njegova teorija prenosa delcev trupel oz. razpadlih organskih snovi ne pojasni vseh primerov puerperalne sepse, ampak le tiste, ki so bili v njegovem času na njegovi kliniki najpo- gostejši, namreč vnos razpadlih organskih stvari v genitalni trak pri notranjem pre- gledu porodnice, z inštrumenti in na druge načine. V manjšem številu primerov lahko razpadle organske snovi nastanejo tudi 421Med Razgl. 2021; 60 (4): površina) in prenašalce okužbe (roke, instru- menti in vse drugo, kar pride v stik z rano). Če nadomestimo izraz razpadle organske snovi z besedo bakterije, ki so bile odkrite šele 30 let kasneje, lahko Semmelweisovo delo sprejmemo brez večjih zadržkov (13, 23). Ker njegova teorija od večine strokov- njakov tistega časa ni bila sprejeta, se je Semmelweis na kritiko odzval z vrsto odpr- tih pisem profesorjem porodništva, ki so bila polna zagrenjenosti, obupa in besa. To je sta- nje le poslabšalo. Profesorje je označil za ignorante, neodgovorne morilce in zdrav- niške Nerone (13, 24). Mislimo, da je tudi Semmelweisov značaj pripomogel k temu, da nekateri niso hoteli sprejeti njegovih jasnih rezultatov in so mu bili sovražniki. Odgovore svojim nasprotnikom je objavil leta 1862 v knjigi Odprto pismo vsem profesor- Slika 5. Naslovnica glavnega Semmelweisovega dela Etiologija, pojem in profilaksa porodnega pri- sada (nem. Die Aetiologie, der Begriff und die Prophylaxis des Kindbettfiebers), objavljenega leta 1861 (1). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 421 v telesu bolnice in Semmelweis je za tak- šne primere v svoji knjigi velikokrat, kar 71-krat v različnem kontekstu, uporabil izraz avtoinfekcija (nem. Selbstinfection) (1). Semmelweis našteva primere, ko lahko razpadle organske snovi nastanejo v tele- su matere: zastajanje čišče, ostanki poste- ljice in jajčnih ovojev, krvni strdki v mater- nični votlini, zmečkanine porodne poti zaradi podaljšane dobe iztisa ploda oz. druge porodne dobe ali kot posledica porod- niških operacij (npr. težak kleščni porod) idr. Vendar lahko podaljšano dobo iztisa ploda skrajšamo s pravočasnim operativnim pose- gom. Operacija mora biti čim bolj nežna, opravljena z občutkom. Izogibati se je treba težkim kleščnim porodom (npr. z rotacijo glavice), skratka vsemu, kar povečuje tve- ganje za zmečkanine porodne poti. Posteljico in plodove ovoje je treba v celoti odstrani- ti iz telesa itd. (1). Hegar in sodelavci so imeli pomisleke glede Semmelweisovega izraza avtoinfek- cija, vendar so ugotovili, da je izraz dober in da ga nima smisla spreminjati (2). Primerov avtoinfekcije se ne da vedno preprečiti. Vendar je bil Semmelweis pre- pričan, da zaradi avtoinfekcije umre manj kot 1/100 otročnic. Prepričan je bil tudi, da bo morda v prihodnosti umrla 1/400 porod- nic, nikakor pa ne 1/100, in da bodo to pri- meri avtoinfekcije (1). Danes vemo, da so razpadle organske snovi v telesu pravzaprav bakterije, ki jih v Semmelweisovem času še niso poznali. Primeri, kdaj se razmnožijo, so pravzaprav dejavniki tveganja za nastanek okužbe. Pojem avtoinfekcija je še sedaj razložen v Slovenskem medicinskem slovarju in pomeni okužbo organizma z mikroorgan- izmi, ki so v ali na telesu (27). PrIZNaNJE SEmmELWEISOvEGa OdKrITJa Po smrti je bil Semmelweis do 80. let 19. stoletja skoraj pozabljen, tudi na Dunaju in na Madžarskem (21). Njegovo odkritje in 422 Božo Kralj, Marko Lavrič Ignac Filip Semmelweis in puerperalna sepsa. Ob 200-letnici rojstva metoda dezinfekcije v porodništvu ni imela večjega vpliva niti na samo porodništvo. Šest let po izidu Semmelweisove knji- ge Etiologija, pojem in profilaksa porodnega prisada in skoraj 20 let po Semmelweisovem odkritju je začel angleški kirurg Joseph Lister (1827−1912) pisati članke o uspešni uporabi karbolne kisline, poznane tudi po izrazu fenol za dezinfekcijo v kirurgiji (22, 28). Hitro je postal znan. Metoda se je raz- širila v porodništvo in tudi v slovenske učbenike za babice (29). Lister v samih začetkih ni poznal Semmelweisa in je bilo odkritje samo- stojno, navdahnjeno s Pasteurjevimi odkritji. Mislimo, da je razlika v sprejetju Semmelweisa in Listerja predvsem v tem, da Semmelweis ni veliko pisal. Lister pa je objavljal od leta 1867 dalje v svetovno znanih revijah British Medical Journal in The Lancet (22, 28). Slika 6. Naslovnica knjige Alfreda Hegarja: Ignac Filip Semmelweis. Njegovo življenje in njegov nauk (nem. Ignaz Phillip Semmelweiss. Sein Leben und seine Lehre, zuglach ein Beitrag zur Lehre der fieberhaften Wundkreinkeiten), objavljena leta 1882 (2). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 422 Semmelweisa, ki je znanstveno dokazal učinkovitost antiseptičnih metod, so pono- vno odkrili v 80. letih 19. stoletja. Takrat so pozabili na njegove karakterne pomanj- kljivosti in ga začeli slaviti. Predstavili so ga kot krivično spregledanega junaka in mučenika (13, 21, 22). Hegar, vsem gine- kologom znan po dilatatorjih, je 17 let po Semmelweisovi smrti (1882) izdal knjigo o njegovem življenju in nauku (slika 6) (2). Kot da bi se Semmelweisu hoteli oddol- žiti za dolga leta brezbrižnosti, so mu začeli postavljati spomenike (leta 2018 tudi v Mariboru) in spominske plošče, po njem so poimenovali univerzo v Budimpešti, kliniko na Dunaju, bolnišnico v madžarskem mestu Miskolc, muzej v njegovi rojstni hiši, izdali so spominske zlatnike (madžarskega leta 1968 in avstrijskega leta 2008) in številne prilož- nostne znamke. Njegova tragična usoda nepriznanega odkritelja je navdihovala pisa- nje znanstvenih monografij, člankov, knjig in dram ter snemanje filmov. Po njem so poime- novali asteroid. Verjetno je malo oseb, o kate- rih bi lahko toliko prebrali na internetu. Po Semmelweisu imenujemo tudi ref- leks, da nasprotujemo novim dokazom in novemu znanju samo zato, ker so v naspro- tju z uveljavljenimi normami, prepriča- njem in ustaljenimi vzorci (30). SEmmELWEIS IN SLOvENSKO POrOdNIšTvO Semmelweisova odkritja glede vzrokov in preprečevanja puerperalne sepse so imela velik vpliv na slovensko porodništvo v nasled- njih 100 letih po njegovi smrti. To vidimo iz babiških učbenikov v slovenskem jeziku. Ti so bili zelo pomembni za izobraževanje babic, prenos znanja iz babiške šole v prak- so, kakor tudi za usklajevanje znanja med babicami in zdravniki in celo za prenos porodniškega znanja na zdravnike (31). Alojzij Valenta (1830–1918) je bil od leta 1857 do 1898 profesor na ljubljanski babi- ški šoli. Doktoriral je na Dunaju leta 1854, torej štiri leta po Semmelweisovem odho- du (3). Prepričani smo, da je že tedaj slišal za Semmelweisa, vendar ga v svojem prvem učbeniku Porodoslovje za babice leta 1860 še ne upošteva. Navodila za babice pri porodniških preiskavah so med drugim ta, naj bodo kolikor mogoče čiste in da naj si pred preiskovanjem in po njem skrbno umijejo roke. Puerperalno sepso je imeno- val »poporodna vročica« in piše, da skoraj vsaka otročnica, ki zboli zanjo, umre (32). Svoj drugi učbenik Učna knjiga za babice v porodoslovji je leta 1886 posvetil »V spo- min nevstrašljivemu predboritelju in prov- zročitelju antiseptike v porodoslovji J. F. Semmelweiss-u« (slika 7). Pri navodilih 423Med Razgl. 2021; 60 (4): Slika 7. Učbenik porodništva za babice Alojzija Valente (1886) in posvetilo Semmelweisu (29). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 423 babicam je zelo natančen: po umivanju si mora babica dezinficirati roke z raztopino karbolne kisline (tako kot pri Listerju) ali raztopino hipermangana, kazalec in sredinec pa še s 4 % karbolnim oljem. Svoje inštru- mente mora po uporabi umiti z vodo in kar- bolno kislino, pred ponovno uporabo pa še namazati s karbolnim oljem. Puerperalno sepso je preimenoval v »pravo fibro otro- čnic«, ki je ena najhujših bolezni, zaradi katere skoraj vsaka otročnica, ki zboli, tudi umre. Največkrat je vzrok te bolezni oku- ženje po onesnaženih prstih ali inštrumen- tih babice. Otročnica se lahko tudi sama okuži, npr. zaradi gnijočih ostankov poste- ljice (29). Alfred Valenta (1860–1926) je nasledil očeta kot profesor na ljubljanski babiški šoli leta 1898 in deloval do leta 1918. Napisal je učbenika Učna knjiga za babice. Prva izda- ja je izšla leta 1903, druga pa leta 1911. Po umivanju rok z vročo vodo, milom in ščet- ko zahteva še dezinfekcijo rok z 2% lizolovo raztopino in tako očisti roke »nalezljivih gli- vinih troskov«. Pri boleznih poporodnega obdobja uporablja za puerperalno sepso v prvi izdaji izraz »otročica«, v drugi pa »otročniška vročica«, ki jo deli na krvno otro- vanje, vgnojenje krvi in splošni prisad tre- bušnice. Če otročnica zboli zaradi kršenja pravil glede čistoče in razkuževanja, babi- ca zapade sodni kazni. Semmelweisa v učbe- nikih ne omenja (33, 34). Prim. dr. Alojz Zalokar (1887–1944) je vodil babiško šolo od leta 1918 do svoje smrti. V svojih zapiskih Predavanja o babi- štvu za učenke državne babiške šole v Ljubljani (1921) zahteva dezinfekcijo spo- lovila in okolice z 2% lizolovo raztopino ter umivanje in razkuževanje rok strogo po predpisih. Vendar roke po dezinfekciji niso sterilne. Tudi pri notranji porodniški pre- iskavi se lahko prenesejo bakterije z zuna- njega spolovila do materničnega ustja. Priznava, da se v prav redkih slučajih porod- nice okužijo, ne da bi krivda zadela babice, in takšnih slučajev ne moremo preprečiti. Za puerperalno sepso uporablja izraz »splo- šna otročnična vročica« (35). Semmelweisa ne omenja, pač pa priznava v svojem poro- čilu iz leta 1925 za obdobje 1920–1924 Semmelweisu pomen odkritja izvora puer- peralne sepse in da so si ta odkritja naglo utrla pot do nas. Obenem priznava, da se kljub vsem ukrepom asepse in antisepse ta bolezen ni še mogla iztrebiti. V tem obdob- ju je bila smrtnost mater 1,1 % vseh poro- dov in v 47% je bil vzrok smrti puerperalna sepsa (36). V naslednjih letih se je smrtnost mater zmanjševala in je bila v letih 1931–1936 le še 0,43 %. Slab rezultat nava- ja za leto 1928, ko je umrlo 1,77 % porod- nic in v več kot polovici primerov je bila vzrok sepsa nepojasnjenega izvora (37). Po drugi svetovni vojni je o Semmel- weisovemu odkritju pisal tudi Vito Lavrič (1906−1997) v vseh treh izdajah učbenika Porodništvo za babice (leta 1949, 1959 in 1966). Bil je prepričan, da se v večini pri- merov bolezenske klice vnašajo od zunaj z nerazkuženimi ali nezadostno razkuže- nimi rokami in instrumenti pri porodniški preiskavi in pri porodniških operacijah. V redkih primerih je mogoča tudi avtoin- fekcija, ko so mikrobi že v telesu porodni- ce ali otročnice in se iz prvotnega mesta (npr. nožnice) razširijo po telesu. Babicam priporoča sterilne guméne rokavice, ki jih ta sterilizira tako, da jih kuha pet minut in nato obleče mokre na razkužene roke (23, 38, 39). Za puerperalno sepso uporablja izraz »porodni prisad«. V začetku 60-ih let prejšnjega stoletja je bilo porodov na domu v Sloveniji še približno 15 % in nekateri zdravstveni domovi so imeli za terenske babice že pripravljene sterilne komplete (tudi suho sterilizirane rokavice) za te poro- de (39). Babiško šolo v Ljubljani je Vito Lavrič vodil od leta 1944 do 1977 (31). ZaKLJUČEK Še dolgo po Semmelweisu je bil vnos bak- terij s strani zdravstvenega osebja najpo- membnejši vzrok puerperalne sepse. Splošno 424 Božo Kralj, Marko Lavrič Ignac Filip Semmelweis in puerperalna sepsa. Ob 200-letnici rojstva mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 424 je znano, da sedaj bakterije v razvitem svetu praviloma ne vnašamo v materino telo zdravstveni delavci, ampak so povzročitelji vnetij spolovil bakterije, ki so že naseljene (kolonizirane) v materinem telesu, v nožni- ci ali kanalu materničnega vratu. Ob dolo- čenih pogojih, največkrat po porodu, lahko prodrejo v maternično votlino in povzroči- jo vnetje (endometritis), ki se lahko razširi v notranjost (40). Torej gre za avtoinfekcijo in pravilno je bilo Semmelweisovo razmi- šljanje, da bo ta v prihodnosti glavni vzrok puerperalne sepse. Za puerperalni sepso ni kriv samo S. pyogenes, ampak tudi številne druge bakterije (41). Zdravstveni delavci lahko te bakterije prenašamo z enega na drugo mesto npr. pri notranjih porodniških preiskavah in operacijah, kot je carski rez. Z odkritjem sulfonamidov sredi tride- setih let prejšnjega stoletja in antibiotikov se je smrtnost mater zaradi puerperalne sepse v primerjavi s Semmelweisovim časom zelo zmanjšala. Steriliziramo vse, kar se da sterilizirati. Ostalo dezinficiramo (kožo, aparate, prostore idr). Vendar mate- re še vedno umirajo v povezavi z nosečnostjo in porodom in več ko 60 % smrti je v popo- rodnem obdobju (41). Če gledamo svet kot celoto, je bila leta 2015 smrtnost mater še vedno 216/100.000 živorojenih otrok in sepsa je bila v 11 % vzrok smrti. Skoraj vse matere (99 %) umrejo v deželah v razvoju. Na svetu so ogromne razlike med razviti- mi deželami in deželami v razvoju, kjer je smrtnost mater tudi do 100-krat večja (42). Ob takih razlikah bi se vsi morali zamisli- ti, tako kot se je zamislil Semmelweis, ko je videl razliko v smrtnosti mater med zdrav- niško in babiško porodniško kliniko na Dunaju. 425Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 425 LITEraTUra 1. Semmelweis IP. Die Ätiologie, der Begriff und die Prophylaxe des Kindbettfiebers. Pest, Wien, Leipzig: CA Hartleben's Verlags-Expedition; 1861. p. I–VI, 1–554. 2. Hegar A. Ignaz Philipp Semmelweis. Sein Leben und seine Lehre. Zugleich ein Beitrag zur Lehre der fieber- haften Wundkrankenheiten. Freiburg-Tübingen: Mohl; 1882. p. 1–52. 3. Borisov P. Ginekologija na Slovenskem od nastanka do 80. let 20. stoletja. Ljubljana: Slovenska akademija znanosti in umetnosti; 1995. p. 126, 353. 4. De Costa CM. »The contagiousness of childbed fever«: A short history of puerperal sepsis and its treatment. Med J Aust. 2002; 177 (11): 668−71. 5. Plenčič MA. . O bolezenskem kontagiju. Ljubljana: Inštitut za zgodovino medicine; 1998. p. 1–159. 6. Furlan Hrabar D. Dr. Marko Anton Plenčič, predhodnik mikrobiologije. ISIS. 2015; (12): 70−1. 7. Dunn PM. Dr Alexander Gordon (1752–99) and contagious puerperal fever. Arch Dis Child Neonatal Ed. 1998; 97 (3): F232−33. 8. Holmes OW. Contagiousness of puerperal fever. The New England Quarterly Journal of Medicine and Surgery. 1843; 1: 503–29. 9. Meigs CD. On the nature, signs, and treatment of childbed fevers; in a series of letters. Letter VI. Philadelphia: Blanchard and Lea; 1854. p. 83–118. 10. Dunn PM. Ignac Semmelweis (1818–1865) of Budapest and the prevention of puerperal fever. Arch Dis Child Neonatal Ed. 2005; 90 (4): F345–8. 11. Semmelweis University, History. Ignác Semmelweis [internet]. Budapest: Semmelweis University; c2018. [citi- rano 2018 Apr 10]. Dosegljivo na: http://semmelweis.hu/english/the-university/history/ignac-semmelweis/ 12. Shaikh S, Caudle D. Ignaz Philipp Semmelweis (1818−1865) [internet]. Tempe (AZ): Arizona State University; c2018 [citirano 2019 Jan 31]. Dosegljivo na: http://embryo.asu.edu/handle/10776/11467 13. Kásler M. Ignaz Semmelweis, the saviour of mothers. Civic Review. 2018; 14 (Special Issue): 385–410. 14. Wright-Mendoza J. The man who invented modern infection control [internet]. JSTOR Daily; c2019 [citirano 2019 Mar 11]. Dosegljivo na: https://daily.jstor.org/the-man-who-invented-modern-infection-control/ 15. Noakes TD, Borresen J, Hew-Butler T, et al. Semmelweis and the aetiology of puerperal sepsis 160 years on: An historical review. Epidemiol Infect. 2008; 136 (1): 1–9. 16. Kirsch A J. Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser Syndrome [internet]. Medscape; 2020 [citirano 2021 Nov 4]. Dosegljivo na: https://emedicine.medscape.com/article/953492-overview 17. Škoda J. Abhandlung über Perkussion und Auskultation. Wien: J.G. Ritter; 1839. 18. Johnson J. L. Inferring and explaining. Portland: Portland State University Library; 2019, p. 70-71. 19. Zoltán I. Ignaz Semmelweis, German–Hungarian physician [internet]. Encyclopaedia Britannica; c2019 [citi- rano 2019 Jan 20]. Dosegljivo na: https://www.britannica.com/biography/Ignaz-Semmelweis 20. Markel H. In 1850, Ignaz Semmelweis saved lives with three words: Wash your hands. [internet]. NewsHour Productions LLC; c1996–2019 [citirano 2018 October 16]. Dosegljivo na: https://www.pbs.org/newshour/health/ ignaz-semmelweis-doctor-prescribed-hand-washing 21. Loudon I. Semmelweis and his thesis. J R Soc Med. 2005; 98 (12): 555. 22. Loudon I. Ignaz Phillip Semmelweis’ studies of death in childbirth. J R Soc Med. 2013; 106 (11): 461–3. 23. Lavrič, V. Porodništvo. Ljubljana: Državna založba Slovenije; 1959. p. 109–11, 434–6. 24. Best M, Neuhauser D. Ignaz Semmelweis and the birth of infection control. Qual Saf Health Care. 2004; 13 (3): 223–4. 25. Semmelweis IP. Offener Brief an sämtliche Professoren der Geburtshilfe. Ofen: König.ungar Universitäts Buchdruckerei; 1862. p. 1–92. 26. Obenchain T.G. Genius Belabored: Childbed Fever and the Tragic Life of Ignaz Semmelweis. Tuscaloosa: University of Alabama Press; 2016. p. 204. 27. Sodelavci medicinske fakultete idr. Semmelweis. V: Legan M, Petrovič D, Sket D eds. Slovenski medicinski slovar. 2012. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta. p. 101. 28. Lister J. On the antiseptic principle in the practice of surgery. Br Med J. 1867; 2 (351): 246–8. 29. Valenta A. Učna knjiga za babice o porodoslovji: s 34 podobami. Ljubljana: Ig. pl. Kleinmayr in Fed. Bamberg; 1886. p. 50–1, 242–5. 30. Lavrič M. Semmelweisov refleks. Dr. Pincus. 2018; 6: 3. 426 Božo Kralj, Marko Lavrič Ignac Filip Semmelweis in puerperalna sepsa. Ob 200-letnici rojstva mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 426 31. Kralj B. Zgodovinski oris babištva na slovenskem. In: Kralj B, Novinšek S. Babištvo skozi čas: zbornik ob 250-letnici ustanovitve Babiške šole v Ljubljani. Ljubljana: Visoka zdravstvena šola; 2003. p. 9–18. 32. Valenta A. Porodoslovje za babice. Ljubljana: Jožef Blaznik; 1860. p. 54, 259–60. 33. Valenta A. Učna knjiga za babice: z 51 slikami. Ljubljana: Oton Fischer; 1903. p. 47–9, 199–202. 34. Valenta A. Učna knjiga za babice s 60 slikami. Druga, pomnožena izdaja. Ljubljana: Rihard Drischel; 1911. p. 51, 200–2. 35. Zalokar A. Predavanja za učenke državne babiške šole v Ljubljani. Ljubljana; 1921. p. 54–7, 262. 36. Zalokar A. Pet let ginekologije in porodništva. Ljubljana: Tiskovna zadruga; 1925. p. 35–40. 37. Zalokar A. Poročilo o ginekološkem in porodniškem delu v l. 1920–1936. Ljubljana: Tiskovna zadruga; 1937. p. 48–9. 38. Lavrič V. Porodništvo. Ljubljana: Mariborska tiskarna; 1949. p. 114, 398–400. 39. Lavrič V. Porodništvo. Tretja izdaja. Ljubljana: Šola za zdravstvene delavce za ginekološki in porodniško smer; 1966. I. del p. 93, 144, II. del p. 213–4. 40. Wong A W. Postpartum Infections [internet]. WebMD LLC; c1994–2019 [citirano 2019 Jan 20]. Dosegljivo na: https://emedicine.medscape.com/article/796892-overview 41. Lavrič M. Porodništvo. Tretja izdaja. Celje: Visoka zdravstvena šola; 2018. p. 210, 214. 42. UNICEF DATA. Maternal mortality fell by almost half between 1990 and 2015 [internet]. Unicef; 2017 [citira- no 2019 Jan 20]. Dosegljivo na: https://data.unicef.org/topic/maternal-health/maternal-mortality/ Prispelo 19. 2. 2019 427Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 427 428 mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 428 Nika Troha1, Eda Bokal Vrtačnik2 mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek The Microbiome of the Female Reproductive Tract – A Review Article IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: mikrobiom/mikrobiota, reproduktivni trakt, disbioza, Lactobacillus, neplodnost, nosečnost, ginekološki rak S preučevanjem mikroorganizmov človeškega telesa, njihove fiziološke in patofiziološke vloge se v zadnjih letih ukvarjajo tako rekoč vsa področja medicine. V tem prispevku se bomo glede na podatke iz literature posvetili mikrobiomu na področju reproduktivne medi- cine. Bakterijska kolonizacija reproduktivnega trakta je pogosta tudi pri zdravih, asimp- tomatskih ženskah in ni vedno patološka. Dosedanjim raziskavam je skupna ugotovitev pomembnosti zaščitne vloge Lactobacillus spp. v vseh anatomskih delih reproduktivne- ga trakta. Prevlada Lactobacillus spp. je dokazano povezana z ugodnim reproduktivnim in perinatološkim izidom. Tehnologije naslednje generacije analize DNK nam omogočajo vse bolj podrobno razumevanje vpliva mikrobioma na reproduktivno zdravje, spreminjanje njegove sestave glede na endogene in eksogene dejavnike, njegovo vlogo v zanositvi, vzdrže- vanju nosečnosti ter pojavnosti zapletov v nosečnosti. Novi dokazi kažejo tudi na more- bitno vlogo disbioze v razvoju in napredovanju ginekoloških malignomov. Z raziskovanjem mikrobioma se tako odpirajo možnosti izboljšanja zdravljenja in preprečevanja gineko- loških obolenj, vključno z neplodnostjo. abSTracT KEY WORDS: microbiota/microbiome, reproductive tract, dysbiosis, Lactobacillus, infertility, pregnancy, gynaecological malignancies In recent years there has been extensive research regarding the microbial composition of the human body and its physiological and pathophysiological functions in almost every field of medicine. In the following review, we will focus on the microbiome of the repro- ductive tract based on the findings in the current literature. According to research, bac- terial colonisation of the reproductive tract is common even in a population of healthy asymptomatic women and is not always regarded as pathological. Lactobacillus-dominance throughout the reproductive tract is considered the ultimate protective factor as it is con- sistently associated with reproductive success and positive obstetrical outcomes. Next gene- ration DNA technologies have revealed a better understanding of the microbial influence 1 Nika Troha, dr. med., Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 3, 1000 Ljubljana; nika0troha@gmail.com 2 Prof. dr. Eda Bokal Vrtačnik, dr. med., Klinični oddelek za reprodukcijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični cen- ter Ljubljana, Šlajmerjeva ulica 3, 1000 Ljubljana 429Med Razgl. 2021; 60 (4): 29–51 • Pregledni članek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 429 SESTava mIKrObIOma ŽENSKEGa rEPrOdUKTIvNEGa TraKTa V zadnjih desetletjih so številne razisko- valne skupine preučevale sestavo mikro- biote v različnih anatomskih predelih v ženskem reproduktivnem traktu. Najbolj raziskana je sluznica nožnice, vendar izsled- ki nedavnih raziskav kažejo, da so tudi druga področja, ki so do sedaj veljala za ste- rilna (npr. maternična votlina in zgornji del reproduktivnega trakta), poseljena s šte- vilnimi mikroorganizmi (6, 7, 9). Bakterije so namreč dokazali v jajcevodih in foliku- larni tekočini tudi pri ženskah brez pred- hodno znane patologije jajcevodov, steril- na pa naj ne bi bila niti posteljica (9–12). Določene bakterije so ključne za homeo- stazo posameznega področja. Prekinitev normalnega ravnovesja mikroorganizmov oziroma razrast patogenih bakterij na nekem področju imenujemo disbioza (13). Najpogostejša družina mikroorganizmov ženskega reproduktivnega trakta so rod Lactobacillus spp. (4). V prispevku Koedooder R. in sodelavci je iz 51 člankov povzeta sestava mikrobiomov posameznih ana- tomskih predelov ženskega reproduktivne- ga trakta, ki je razdeljen na štiri anatomske predele: nožnica, kanal materničnega vratu, maternična votlina in zgornji reprodukti- vni trakt (ZRT). V nožnici se pri zdravih asimptomatskih ženskah poleg Lactobacillus spp. najpogosteje nahaja red Bifidobac- teriaceae, bakterije družine Prevotellaceae in Veillonellacea. Mikrobiom materničnega vratu je podoben kot v nožnici; tu so poleg 430 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek on reproductive health, their role in the implantation and maintenance of pregnancy, and shifts in bacterial composition due to various endogenous and exogenous factors. Emerging evidence shows a possible role of dysbiosis in the development and progress of gynaecological malignancies. These advances have enabled us to improve the cur- rent treatment options for many gynaecological conditions, including the treatment of infertility. UvOd Mikroorganizme – bakterije, viruse, kva- sovke, glive, arheje in praživali –, ki kolo- nizirajo človeško telo ali določen anatom- ski predel, imenujemo mikrobiota. Izraz mikrobiom opredeljuje genom mikroorga - nizmov in okolja, ki ga le-ti naseljujejo (1, 2). Večja raziskovanja mikrobioma so se začela hkrati z začetkom projekta Človeški mikrobiom (pod okriljem National Institute of Health) v ZDA leta 2007 (3, 4). Sprva so prisotnost mikroorganizmov določali s pomočjo mikrobioloških kultur, vendar imajo te številne omejitve, saj se pogoji za rast med mikroorganizmi močno razlikujejo (5). Kljub temu pa so mikrobiološke kultu- re dokazale prisotnost mikroorganizmov v anatomskih predelih, ki so do tedaj velja- li za sterilne (6, 7). Danes so osrednje meto- de raziskovanja mikrobioma tehnologije naslednje generacije sekvencioniranja DNK, ki uporabljajo gen 16S rRNK, edinstven za bakterijski genom. Ta gen vsebuje mnoge hipervariabilne regije, ki služijo kot pre- poznavne sekvence različnih rodov bakte- rij (2). Bakterije, katerih genomi so si v tej sekvenci podobni nad 97 %, združujemo v operativne taksonomske enote (angl. ope- rational taxonomic units, OTU) (8). Raznolikost mikroorganizmov določenega anatomske- ga področja je opredeljena s številom razli- čnih mikroorganizmov. Raznolikost mikro- organizmov znotraj enega anatomskega področja je imenovana alfaraznolikost, beta- raznolikost pa primerja raznolikost mikro- organizmov med dvema anatomskima področjema (2, 3, 8). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 430 Lactobacillus spp. v večini družina Clostri- diaceae, Enterobacteriaceae, Staphylococcaceae in Streptococcaceae. Maternično votlino poleg Lactobacillus spp. najpogosteje nase- ljuje družina Streptococcaceae. Družini Peptostreptococcaceae in Propionibacteriaceae pa sta bili dokazani le v ZRT (2). mikrobiom nožnice Vloga Lactobacillus spp. V sluznici nožnice prevladujejo Lactobacillus spp., ki s proizvajanjem H2O2 in presnav - ljanjem glikogena v glukozo ter maltozo do mlečne kisline vzdržujejo nožnični pH med 3,5 in 4,5 (4). Nizek pH je glavni ome- jujoči dejavnik rasti patogenih bakterij (9). Lactobacillus spp. proizvajajo D-izomer mlečne kisline, medtem ko je človeško telo samo sposobno proizvajanja le njene L- -izomerne oblike. D-izomerna oblika z nad- ziranjem matriksne metaloproteinaze ohra- nja integriteto čepa materničnega vratu, s tem omeji vertikalni prenos bakterij iz nož- nice v maternico in tako deluje bolj zaščit- no kot njena L-izomerna oblika (14). Nekatere vrste Lactobacillus spp. so sposobne poleg že omenjenih protimikrobnih presnovkov sintetizirati tudi specifične beljakovine, imenovane bakteriocini, ki imajo bakte- riostatično in bakteriocidno delovanje (15, 16). Za sluznico nožnice so pogoji prepre- čevanja vdora škodljivih mikroorganizmov tako najbolj ugodni, kadar v njej prevladu- jejo Lactobacillus spp. Za mikrobioto nožnice je v primerjavi z oralno ali gastrointesti- nalno mikrobioto zaradi prevladovanja Lactobacillus spp. značilna nižja alfa- in betaraznolikost (4). Najpogostejše vrste Lactobacillus spp. v nožnici so L. crispatus, L. gasseri, L. iners, in L. jensenii. L. crispatus sprošča najvišjo koncentracijo D-mlečne kisline in tako najbolje ščiti pred urogeni- talnimi okužbami in slabimi reproduktiv- nimi izidi (14, 17). Mikrobiom nožnice lahko glede na prisotnost identificiranih bakterij delimo v pet razredov bakterij oz. bakterijskih stanj (angl. community state types, CST), ki jih označujemo z rimskimi številkami. V skupini CST I prevladuje L. cri- spatus, v CST II L. gasseri, CST III L. iners, CST V L. jensenii, skupina IV pa vsebuje več anaerobov, kot so Prevotella spp., Megasphaera spp., Atoponium spp. in Dialister spp., ki porastejo na račun Lactobacillus spp. (18). Prisotnost skupine IV v nožnici je pogosteje povezana s prezgodnjim porodom (PP) (18, 19). Omenjene bakterijske skupi- ne lahko prehajajo iz enega stanja v dru- gega, prehodi pa so odvisni od starosti ženske, menstruacijskega cikla, spolne aktivnosti, nosečnosti, dojenja, sladkorne bolezni, kajenja, stresa, eksogenih hormo- nov in rase (20). Znižanje koncentracije Lactobacillus spp. v nožnici se pogosto kaže kot simptomatsko obolenje, imenovano bakterijska vaginoza (BV), ki ga podrobne- je obravnavamo v nadaljevanju članka. Vpliv starostnih sprememb in menstruacijskega cikla na mikrobiom nožnice Mikrobiota nožnice je v življenju ženske pod vplivom fizioloških, lahko pa tudi eksoge- nih spolnih hormonov. Pred menarho mikrobioto nožnice sestavljajo mikro - organizmi, podobni kožni in črevesni mikro- bioti. Pojavljata se tako aerobna in an - aerobna flora, najpogosteje Prevotella spp., Enterobacteriaceae (predvsem Escherichia coli), Streptococcus spp. in Staphylococcus spp. (6). Prevlada Lactobacillus spp. nastopi po puberteti, ko se lokalne razmere zaradi delovanja estrogena in progesterona spre- menijo (21). Estrogeni spodbujajo prolife- racijo nožničnega epitelija, tvorbo intra - epitelijskega glikogena, progesteron pa podpira citolizo epitelijskih celic, ki izločajo glikogen. Povišana koncentracija glikoge- na ustreza mikroorganizmom, ki fermen- tirajo glukozo, kot je Lactobacillus spp. (14, 22). Med menstruacijo je mikrobiom bolj raznolik, stabilizira se predvsem ob naraš- čanju serumskega estrogena (23). V pome- nopavzalnem obdobju je upad estrogena 431Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 431 dokazano povezan z upadom Lactobacillus spp. v nožnici (24). Nadomestno hormon- sko zdravljenje v tem obdobju povrne kolo- nizacijo Lactobacillus spp. in tako zniža možnost razrasta patogenih bakterij (25). mikrobiom maternične votline Novejše raziskave se iz raziskovanja vagi- nalnega mikrobioma usmerjajo v pre- učevanje mikroorganizmov v znotrajma- terničnem prostoru in ZRT. Preučevanje endometrijskega mikrobioma je zaradi nizke biomase pridobljenih vzorcev in s tem velike verjetnosti njihove kontami- nacije zelo težavno. Raziskovalne skupine za pridobitev vzorcev endometrija upora- bljajo različne pristope. Med neinvazivne pristope štejemo transcervikalni pristop, v nekaterih raziskavah pa so se poslužili invazivnih kirurških načinov s pomočjo laparoskopije in histeroskopije (9, 12, 26–28). Mitchell in sodelavci so vzorce endometrija pridobili s histološko resekcijo preparatov maternice po laparoskopsko asistiranih vaginalnih histerektomijah (29). Chen in sodelavci, ki so primerjali zanesljivost transcervikalnega s kirurškim pristopom, so pokazali, da je neinvaznivni transcer- vikalni pristop ob skrbnem upoštevanju zaščitnih ukrepov pred kontaminacijo enako zanesljiv kot invazivni pristopi (9). Maternična votlina je dolgo veljala za ste- rilno okolje, mnoge raziskave pa so poka- zale, da so tudi v endometriju prisotni raz- novrstni mikroorganizmi (6, 29). Izvor bakterij v maternici skuša pojasniti več hipotez. Najpogostejša razlaga prisotnosti mikroorganizmov v maternici je njihova ascendentna selitev iz nožnice (7). Zervo- manolakis in sodelavci so s pomočjo histero - salpingoscintigrafije, merjenja znotrajma- terničnega pritiska, elektromiografije in doplerskega UZ uspeli dokazati ascen- dentno pot z radionuklidi označenih delcev humanega serumskega albumina. Mater- nica in jajcevoda tako delujejo kot peri- staltična črpalka, ki omogoča prenos seme- na do jajčnika, v katerem se nahaja domi- nantni folikel. Predvideva se, da je omenjeni transport prisoten tudi pri prenosu bakte- rij v maternico. Število radionuklidno ozna- čenih delcev v jajcevodu se je povečalo ob vnosu oksitocina, kar nakazuje na njegovo pomembno vlogo v peristaltični aktivnosti maternice in jajcevodov (30). Več materni- čnih kontrakcij se pojavlja med folikularno fazo menstruacijskega cikla (31, 32). Poleg predpostavke o širjenju mikroorganizmov iz nožnice obstajajo tudi domneve o hema- togenem prenosu iz oralnega in gastroin- testinalnega trakta (10, 33, 34). Aagaard in sodelavci, ki so dokazali prisotnost bakte- rij v posteljici, so največje ujemanje mikro- bioma posteljice našli prav z mikro biom - om ustne votline (10). Možen vir širjenja mikroorganizmov do zgornjega reprodu- ktivnega trakta je tudi retrogradni prenos preko jajcevodov in kontaminacija preko predhodnih postopkov zunajtelesne oplo- ditve, drugih znotrajmaterničnih posegov ter spolnih odnosov (35–40, 46). Mikrobiom endometrija se po izsledkih raziskav pre- cej razlikuje od nožničnega mikrobioma. V obeh anatomskih predelih je ključna prevlada Lactobacillus spp. (26). Prevlada drugih bakterij vodi v disbiotično stanje, kar je dejavnik tveganja za mnoga ginekološka obolenja, vključno z neplodnostjo. Za mikro- biom maternične votline je značilna večja alfaraznolikost in manjša količina najdenih bakterij v primerjavi z nožnico (29). Sluznica materničnega vratu namreč vsebuje proti- mikrobne peptide, vnetne citokine in imu- noglobuline, ki preprečujejo vnos mikro- organizmov v maternico (41, 42). Vplivi na mikrobiom maternične votline Glede hormonskega uravnavanja endome- trijske mikrobiote še ni enotnega mnenja, saj so si izsledki raziskav pogosto naspro- tujoči. Zato še ni povsem znano, ali imajo spolni hormoni enak vpliv na maternično mikrobioto, kot ga imajo na mikrobioto v nožnici (35). Moreno in sodelavci so pre- 432 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 432 učevali hormonsko regulacijo endometrij- skega mikrobioma v postopku zunajtelesne oploditve (ZTO). Endometrijske vzorce so analizirali v prereceptivni fazi – dva dni po vrhu luteinizirajočega hormona (LH) in v receptivni fazi – sedem dni po LH-vrhu istega menstruacijskega cikla. Dokazali so, da je endometrijski mikrobiom v obeh fazah izredno stabilen, bakterijska raznoli- kost endometrijske tekočine se namreč pri 81,8 % žensk med fazama ni spreminjala. Zaključili so, da endometrijski mikrobiom kljub znanemu vplivu hormonov na celice endometrija najverjetneje ni hormonsko nadzorovan znotraj menstruacijskega cikla oziroma v času endometrijske receptivno- sti (28). Po drugi strani pa so Chen in sode- lavci dokazali večji porast bakterij v nožnici in v maternični votlini v proliferativni fazi menstruacijskega cikla, saj je tedaj več substrata za pirimidinsko in purinsko sin- tezo. V sekretorni fazi naj bi prevladoval metabolizem porfirina, arginina in prolina ter razgradnja benzoata. Omenjeni rezultati pričajo o morebitnih cikličnih spremembah materničnega mikrobioma (9). To ugotovi- tev podpirajo tudi rezultati raziskave Khan in sodelavcev, ki so pokazali povečano šte- vilo bakterijskih kolonij ob uporabi ago- nistov gonadoliberina (angl. gonadotropin- releasing hormone, GnRH), ki spremenijo hormonsko stanje endometrija (43, 44). V drugi raziskavi Moreno in sodelavcev je bil preučevan tudi pH endometrijske teko- čine, ki je bil glede na rezultate neodvisen od prisotnosti bakterij in deleža Lactobacillus spp. v maternici, zato se ni izkazal za dobre- ga pokazatelja sestave endometrijskega mikrobioma. To nakazuje na morebitno drugačno vlogo Lactobacillus spp. v mater- nici od nožnice, kjer so ti ključni predvsem za ohranjanje nizkega pH (45). Kot že ome- njeno, tako na vaginalni kot na endome- trijski mikrobiom vplivajo tudi invazivni posegi na maternici in postopki oploditve z biomedicinsko pomočjo (OBMP) (37, 46). O tem priča raziskava Hyman in sodelav- cev, ki je pokazala vpliv postopkov OBMP na mikrobiom nožnice. Pri tretjini od 30 žensk v raziskavi so se med postopkom poja- vile bakterije, ki pred punkcijo foliklov in prenosom zarodkov niso bile prisotne (46). Kyon in sodelavci so v populaciji japonskih žensk dokazali razlike v mikrobiomu endo- metrija žensk, ki se obravnavajo zaradi neplodnosti (zajete so bile tako bolnice, ki so že vključene v postopke OBMP, kot tiste, ki še niso bile v OBMP-postopkih), in zdra- vo populacijo žensk. Izkazalo se je, da ima endometrijska sluznica pri ženskah v postop- kih OBMP statistično pomembno nižji delež Lactobacillus spp. kot sluznica žensk, ki se niso zdravile zaradi neplodnosti ali pa niso bile vključene v postopke OBMP (37). Obstaja tudi nekaj drugačnih teorij o vplivu na endometrijsko mikrobioto, ena od njih ugotavlja pomembnost vpliva čre- vesnih bakterij na hormonsko stanje žen- ske. Mikroorganizmi v črevesju naj bi preko izločanja β-glukuronidaze, ki dekonjugira estrogen do njegovega aktivnega presnov- ka, vplivali na delež prostih estrogenov v telesu ženske (47). Za dokaz povezav med omenjenima mikrobiomoma pa so potreb- ne nadaljnje podrobnejše raziskave. mikrobiom zgornjega reproduktivnega trakta V zadnjih letih so se pojavile raziskave, ki so preučevale mikrobiom zgornjega repro- duktivnega trakta – vsebine jajcevodov, folikularne tekočine, Douglasovega pro- stora in peritonealne tekočine. Zbiranje vzorcev ZRT je zahtevnejše in invazivnej- še kot v primeru maternične sluznice in nožnice. Prva tovrstnih raziskav je bila Cottell in sodelavci, v kateri so leta 1996 poročali o porastu bakterij v vzorcih foli- kularne tekočine, pridobljene v času punk- cije foliklov znotraj postopka ZTO. Tovrstna najdba je bila tedaj ocenjena kot kontami- nacija in ne prava kolonizacija (48). Pelzer in sodelavci pa so leta 2013 dokazali pri- sotnost mikroorganizmov v folikularni 433Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 433 tekočini, ki so jih ločili na prave koloniza- torje in kontaminante. Pravi kolonizatorji so bile bakterije, najdene v folikularni teko- čini ob punkciji foliklov, ne pa tudi v vzor- cih nožnice. V omenjeni raziskavi je bila prisotnost Lactobacillus spp. v foliklih jajč- nika povezana z ugodnim izidom postopka OBMP, s primernim zorenjem in uspešnim prenosom zarodkov (11). Miles in sodelav- ci so poleg vzorcev nožnice, materničnega vratu in endometrija pridobili tudi vzorce miometrija, jajcevodov in peritonealne tekočine. Dokazali so, da so mikroorganiz- mi v teh anatomskih regijah bolj raznoliki kot v nožnici (49). Chen in sodelavci pa so, pričakovano glede na značilnosti mikro- bioma endometrija, ugotovili veliko kvan- titativno razliko bakterij v ZRT. Dokazali so tudi, da se vrste bakterij v ZRT razlikujejo med pred- in pomenopavzalnimi ženskami, kar je znak njegovega morebitnega hor- monskega uravnavanja (9). mIKrObIOm rEPrOdUKTIvNEGa TraKTa ŽENSKE IN NEPLOdNOST Bakterijska vaginoza (BV) je obolenje nož- nice, ki prizadene do 30 % žensk v repro- duktivnem obdobju (50). Zanjo je značilna vaginalna disbioza, sprememba nožnične sluznice iz okolja s prevlado zaščitnih Lactobacillus spp. v stanje večje raznoliko- sti mikroorganizmov. Pri BV gre najpogo- steje za polimikrobno okužbo, pri kateri prevladujejo anaerobi (13). Ti se lahko organizirajo v skupke ali biofilme, s kate- rimi povzročajo slabšo učinkovitost anti- biotičnega zdravljenja (51). Biofilme so v nedavnih raziskavah našli tudi v endo- metrijski votlini in celo jajcevodih (52). Bakterijsko vaginozo najpogosteje povzro- čajo Gardnerella spp., Atopobium spp., Mobiluncus spp., Prevotella spp., Streptococcus spp., Sneathia spp., Mycoplasma spp., Ureaplasma spp., Megasphaera spp. in drugi (20, 53). BV je dokazano povezana s PP in poznimi spontanimi ter ponavljajočimi se splavi (19, 54–58). Pri ženskah z BV je bila ugotovljena tudi večja dovzetnost za okuž- bo s povzročitelji spolno prenosljivih okužb (SPO), njena povezava z medenično vnet- no boleznijo, endometritisom in posledično neplodnostjo (59). Van Ostrum in sodelav- ci so v svoji metaanalizi dokazali, da je BV statistično pogostejša pri ženskah, ki se zdravijo zaradi neplodnosti. Pri neplodnih ženskah je pojavnost BV višja predvsem pri ženskah s tubarno neplodnostjo (60). Zdrav endometrij je osnova za uspešno ugnezditev zarodka. Maternična okužba lahko vodi v vnetje in aktivacijo imunske- ga sistema endometrija, kar lahko ovira ugnezditev zarodka. Znani dejavniki tve- ganja so okužbe s SPO, povzročene pred- vsem s Chlamydia trachomatis in Neisseria gonorrhoeae. Vloga Mycoplasma genitalium, Trichomonasa vaginalisa in drugih mikro- organizmov v neplodnosti pa še ni povsem potrjena (35, 59). Bakterijske okužbe, ki jih povzročajo SPO, so lahko simptomatske ali asimptomatske. S svojim vnetnim delova- njem in z možnostjo tvorbe zarastlin so pomemben vzrok tubarne neplodnosti (59). Ker ima okolje maternične votline in ZRT drugačne značilnosti kot nožnica (45), še ni povsem znano, kakšna je vloga Lactobacillus spp. pri homeostazi endometrija in more- bitnem pozitivnem vplivu na ugnezditev zarodkov (35, 37). mikrobiom in postopki oploditve z biomedicinsko pomočjo Raziskovanju mikrobioma reproduktivnega trakta žensk so sledile številne raziskave o njegovem vplivu na izide postopkov OBMP. Ugnezditev zarodka omogoča inte- rakcija med blastocisto in sluznico mater- nice, ki je v postopku ZTO odvisna od sta- rosti ženske, kvalitete zarodkov, njihovega potenciala za ugnezditev, tehnike prenosa zarodka, moškega dejavnika neplodnosti in dovzetnosti endometrija (61). Dovzetnost endometrija v času ugnezditvenega okna je predpogoj za uspešen prenos zarodkov (angl. embryo transfer, ET) in posledično 434 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 434 nosečnost (62, 63). Med izvajanjem ET je možna kontaminacija maternične votline s transcervikalnim katetrom. Pri preučeva- nju mikrobioma v postopkih OBMP se vzor- ce pridobiva z mest možne kontaminacije, najpogosteje s konice katetra ob prenosu zarodkov. Raziskave so nakazale možnost slabših izidov postopkov OBMP v primeru vaginalne, cervikalne ali endometrijske disbioze in pokazale dobre izide v prime- ru prevlade Lactobacillus spp. (28, 36, 61, 64). Okužba s SPO je prav tako povezana z manj- šo možnostjo ugnezditve in nižjim deležem zanositve (65). Glede na Egbas in sodelav- ce je bila možnost zanositve skoraj 50 % nižja v primeru izolacije bakterij s konice katetra ob ET (64). Bakterije, kot so patogeni Streptococcus spp., Staphylococcus spp., Enterococcus spp., E. coli, Klebsiella pneu- moniae in gramnegativne bakterije, so bile najpogosteje povezane s slabim izidom ZTO v primerjavi z negativnimi kulturami (61, 64, 66). Izolacija prevladujočega Lacto- bacillusa spp. je bila po drugi strani pove- zana z uspešnim ET in manjšim deležem spontanih splavov (31–33). Moor in sode- lavci so ugotovili najnižjo stopnjo živoro- jenosti pri izolaciji Streptococcus viridans s konice katetra za ET (66). Selman in sode- lavci so pri 152 bolnicah vzeli vzorce teko- čine iz svoda nožnice, materničnega vratu, iz transportnega gojišča zarodka pred pre- nosom zarodkov in po njem ter s konice in zunanjega ovoja katetra med ET. Pri 87,5 % bolnic so v mikrobioloških kulturah kate- rega koli dela katetra ali transportnega gojišča porastle bakterije, ki so porastle tudi v vzorcih nožnice ali materničnega vratu. Pri ženskah, kjer je bila tako dokazana kon- taminacija, je bil delež ugnezditve zarodkov statistično značilno nižji (12,4%) kot pri žen- skah, ki so imele vzorce popolnoma nega- tivne (14 %). Pri bolnicah, ki so imele izo- lirane Enterobacteriaceae in Staphylococcus spp., je bil odstotek nosečnosti statistično pomembno nižji kot pri negativnih kultu- rah. Pri ostalih izoliranih mikroorganizmih ni bilo pomembnejših razlik (61). Salim in sodelavci so prav tako dokazali nižji odsto- tek zanositve pri pozitivnih bakterijskih kul- turah iz vzorcev materničnega vratu žensk v času ET. Izsledki te raziskave so bili še bolj prepričljivi; pri pozitivnih kulturah je pri- šlo do zanositve pri 16,3 %, pri negativnih pa pri 36,8 % žensk. Pri porastu gramne- gativnih bakterij ni prišlo do zanositve pri nobeni od vključenih žensk (62). Hyman in sodelavci, ki je namesto mikrobioloških kultur uporabljala tehnologijo sekvencio- niranja 16S RNA, je v skladu z zgornjimi izsledki dokazala, da manj, kot je mikrobiota nožnične sluznice v času prenosa zarodkov postopka raznolika (oz. nižji, kot je indeks raznolikosti mikrobioma), višji je odstotek živorojenih otrok (46). Že omenjena razi- skovalna skupina Pelzer in sodelavcev pa je leta 2013 kot ena prvih preučevala bak- terijsko kolonizacijo folikularne tekočine v času punkcije foliklov in njen vpliv na izid nosečnosti. Dokaz Lactobacillus spp. v ova- rijski folikularni tekočini je bil povezan z večjo uspešnostjo prenosa zarodkov, prisotnost bakterij Actinomyces spp., Bifi - dobacterium spp., Propionibacterium spp. in Streptococcus spp. pa je pokazala negativni vpliv na zanositev (11). Več raziskovalnih skupin je mikrobio- to nožnice in maternice raziskovalo v pove- zavi s ponavljajočo se neuspelo ugnezdit- vijo (angl. recurrent implantation failure, RIF). RIF je opredeljen kot neuspela zano- sitev po treh ali več prenosih kvalitetnih zarodkov znotraj postopkov OBMP. Nizka koncentracija Lactobacillus spp. v endome- trijski tekočini je povezana s slabšim repro- duktivnim izidom bolnic z RIF (7). Moreno in sodelavci so obravnavali ženske z diag - nozo nedovzetnega endometrija, pri kate- rih so stanje endometrija sledili s testom endometrijske receptivnosti (angl. endo- metrial receptivity array, ERA), dokler te niso dosegle receptivnega okna. Zanosile so le ženske, pri katerih je bila z omenjenim testom dokazana endometrijska receptivnost 435Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 435 in prevlada Lactobacillus spp. v mikrobioti endometrija v istem ciklu. Ženske brez prevlade Lactobacillus spp. pa kljub pri- merni endometrijski receptivnosti niso zanosile. Dokazali so tudi povezavo okuž- be z Gardnerella spp. in Streptococcus spp. z manjšo uspešnostjo zanositve ter večjo možnostjo spontanega splava. Zaključili so, da je prav prevlada Lactobacillus spp. nad 90 % edini zanesljiv napovedni dejavnik za reproduktivni uspeh. Prevlada drugih bak- terij pa je bila povezana s pomembno nižjo ugnezditveno verjetnostjo, nosečnostjo in živorojenostjo (28). Verstrahelen in sodelavci so preučevali endometrijski mikrobiom 19 bolnic s ponavljajočimi se neuspelimi ugnezditvami in ponavljajočimi se splavi. Bakterije iz družin Firmicutes, Bacteroides in Proteobacteria so bile v tej raziskavi najpo- gosteje najdene v maternici žensk z RIF, le pri eni od bolnic so bili prevladujoč mikro- organizem v maternici Lactobacillus spp. (12). Kitaya in sodelavci so primerjali vzor- ce znotrajmaternične tekočine in izločkov nožnice pri dveh skupinah žensk; tistih z diagnozo RIF in kontrolni skupini žensk v prvem ciklu ZTO. Pri kar četrtini bolnic z RIF (in pri nobeni od bolnic v kontrolni skupini) so izolirali bakterije Burhkolderia spp., ki spada v družino Proteobacteria in je pogost kontaminant znotrajmaterničnih vložkov, povzroča tuboovarijske abscese in je značilno izredno odporna proti delo- vanju antibiotikov (67). Predpostavljenih je več patofizioloških mehanizmov, s katerimi bi mikroorganiz- mi, najdeni v vzorcih pri prenosu zarodkov, lahko vplivali na njihovo ugnezditev. Vzrok slabši receptivnosti endometrija je po eni od hipotez subklinični endometritis, ki ga povzroča znotrajmaternična bakterijska kolonizacija. Bakterije lahko zanesemo tudi s samim prenosom zarodkov, s tem pa se spremenijo biokemične lastnosti mater- nične sluznice, optimalne za ugnezditev. V postopkih ET je možna tudi kontamina- cija samih zarodkov, ki lahko spremeni nji- hovo zmožnost in potencial ugnezditve (64, 68). V prihodnosti bo imela pri zdrav - ljenju neplodnosti pomembno vloga analiza endometrijskega mikrobioma, kot izhodiš- če za oceno sposobnosti ugnezditve zarod- ka in optimizacije endometrijskega mikro- bioma z namenom izboljšanja perinatalnega izida. mikrobiom in kronični endometritis Kronični endometritis je vztrajajoče vnetje maternične sluznice, ki jo najpogosteje povzročajo Enterococcus faecalis, Entero- bacteriae, Streptococcus spp., Staphylococcus spp., G. vaginalis, Chlamidia spp., N. gonorr- hoeae, Mycoplasma spp., Ureaplasma spp. in glive (69). Bolezen je pogosto asimpto- matska ali blago simptomatska (kaže se z bolečino v medenici, disfunkcijskimi krvavitvami, levkorejo, disparevnijo) in ostaja zaradi invazivne diagnostike z biop- sijo endometrijskega tkiva pogosto neod- krita. Predpostavlja se, da bodo kot novo diagnostično orodje uporabne tehnike sekvencioniranja genetskega materiala oz. t. i. molekularna diagnostika (70). Tudi v asimptomatski obliki naj bi bila bolezen povezana z reproduktivnimi in perinatolo- škimi zapleti, tako spontane zanositve kot pri postopkih OBMP (71, 72). Pojavnost kroničnega endometritisa v splošni popu- laciji variira do 19 %, v populaciji bolnic z rekurentnimi splavi in RIF pa se bolezen pojavlja v 60–66 % (70, 73, 74). Kitaya in sodelavci je ugotavljala prevalenco kroni- čnega endometritisa med ženskami s pred- hodno anamnezo RIF. Kar 33,7 % bolnic z diagnozo RIF je imelo z endometrijsko biopsijo dokazan tudi kronični endometri- tis. V tej raziskavi so ugotavljali tudi učinek antibiotičnega zdravljenja z doksiciklinom in metronidazolom ter ciprofloksacinom (v primeru odpornosti na doksiciklin) na uspešnost ET in živorojenost po ET. Stopnja zanositve po prvem ET, ki je sledil uspeš- nemu antibiotičnemu zdravljenju, je bila 436 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 436 statistično nepomembno višja v primerja- vi z ET pri bolnicah z RIF, brez kroničnega endometritisa in zato brez antibiotičnega zdravljenja (37,1 proti 27,0 %). Odstotek zanositve pa je bil statistično značilno višji po nadaljnjih treh prenosih zarodkov po antibiotičnem zdravljenju v primerjavi s skupino z RIF, a brez kroničnega endo- metritisa (45,7 proti 34,1 %) (75). vloga mikrobioma v endometriozi in adenomiozi Endometrioza je estrogensko odvisna bole- zen, kjer se endometrijske žleze in stroma pojavljajo izven maternice (76, 77). Pato- geneza endometrioze je najverjetneje mul- tifaktorska. V literaturi se uveljavlja t. i. hipoteza bakterijske kontaminacije, ki med možne vzročne dejavnike za endometriozo šteje mikroorganizme, ki kolonizirajo žen- ski reproduktivni trakt (67, 78). V men- struacijski krvi bolnic z endometriozo je bila dokazana višja vsebnost E. coli in endo- toksina v primerjavi s kontrolami (43). Lipopolisaharid (LPS) ali endotoksin, ki se nahaja v membrani gramnegativnih bakterij z vezavo na tolične receptorje (angl. toll-like receptors, TLRs) povzroča aktivacijo celic pri- rojenega in pridobljenega imunskega siste- ma in s tem prispeva h kroničnemu vnetju (43, 79). Spremenjena mikrobiota, ki pov- zroča kronično vnetje reproduktivnega trakta, lahko po domnevah Takabayashi in sodelavcev sproži patološke maternične kontrakcije in tako retrogradno razsejanje endometrijskega tkiva v peritonealno vot- lino (80). Pri bolnicah z endometriozo je bila namreč ugotovljena večja prevalenca dis- bioze različnih mest reproduktivnega trak- ta (9). Nedavni sistematični pregledni članek je pri bolnicah z endometriozo ugotavljal povečano prisotnost Proteobacteia, Entero- bacteriaceae, Streptococcus spp. in E. coli na različnih anatomskih mestih v primerjavi z zdravimi kontrolami (81). Khan in sode- lavci so v tekočini endometriomov izolira- li statistično značilno povišan delež bakterij družin Streptococcus spp. in Staphylococcus spp. ter nižji delež Lactobacillus spp. v pri- merjavi z vsebino neendometriotičnih cist (44). Kot že omenjeno, so raziskave pokazale, da je disbioza gastrointestinalnega trakta povezana s povišano vsebnostjo cirkulira- jočega estrogena (47). Glede na estrogen- sko odvisnost te bolezni se predpostavlja morebitna vloga mikrobioma gastrointe- stinalnega trakta v njeni patogenezi (82). Hkrati pa je estrogen pomemben imuno- modulator, zato je njegovo pomanjkanje povezano z nižjo vsebnostjo antimikrobnih peptidov (83). V že navedeni Khan in sode- lavci so poleg klinične pomembnosti bak- terijske kolonizacije v sklopu endometrioze ugotavljali tudi vpliv zdravljenja z ago- nisti gonadotropin sproščajoči hormona (angl. gonadotropin-releasing hormone ago- nists, GnRHa), ki povzročajo hipoestrogeno stanje (44). V raziskavo so vključili 32 žensk z endometriozo, ki so bile predvidene za laparoskopsko zdravljenje neplodnosti, in 32 žensk, ki so predstavljale kontrolno skupino brez endometrioze, predvidene za elektivne laparoskopske posege zaradi miomov maternice ali adneksalnih cist. Polovica žensk iz skupine žensk z endo- metriozo in polovica žensk iz kontrolne sku- pine z miomi maternice se je predhodnih 4–6 mesecev zdravila z GnRHa. S pomoč- jo verižne reakcije s polimerazo (angl. poly- merase chain reaction, PCR) 16S rRNA so mikroorganizme našli v vseh pridobljenih vzorcih. Ne glede na zdravljenje z GnRHa je bilo pri ženskah z endometriozo v brisih endometrija prisotnih več bakterij iz dru- žin Streptococcus spp. in Moraxella spp. kot pri ženskah brez endometrioze. Pri ženskah z endometriozo, zdravljenih z GnRHa so v endometriju ugotavljali pomembno zni- žan delež Lacto-bacillus spp. in zvišan delež Streptococcus spp., Staphylococcus spp. in Enterobacteria-ceae. Tudi pri ženskah po terapiji z GnRHa, ki niso imele endome- trioze, je bila opazna povečana kolonizaci- ja s Staphylococcus spp. Zdravljenje z GnRHa 437Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 437 je po teh ugotovitvah dejavnik tveganja za subklinično bakterijsko okužbo, za katero pa so bolj dovzetne bolnice z endometriozo. Adenomioza je bolezen, za katero je zna- čilna benigna invazija endometrija v mio- metrij, ki tako kot endometrioza kaže odvis- nost od estrogena. Povezana je s povečanim izločanjem vnetnih citokinov, okvaro celi- čne imunosti in neoangiogeneze (84). Zaradi podobne patogeneze z endometriozo se tudi tu predpostavlja vlogo mikroorganiz- mov pri razvoju in napredovanju bolezni. V že omenjeni raziskavi Chen in sodelav- cev so ugotovili specifično sestavo bakte- rij reproduktivnega trakta pri bolnicah z adenomiozo. Mikrobiom bolnic z adeno- miozo se je ujemal z mikrobiomom bolnic z anemijo, kar je bila ena od spremenljivk, obravnavanih v raziskavi. Preiskovali so tudi biokemijske funkcijske skupine, ki so pokazale, da je mikrobiom bolnic z adeno- miozo obogaten z aromatskimi aminoki- slinami. Sledila je predpostavka, da morda ostajajo biokemijski ali mikrobni marker- ji bolezni, kot sta endometrioza in adeno- mioza (9). Za dokaz povezave z adenomio- zo in morebitne vloge mikroorganizmov v njeni patogenezi pa so potrebne nadaljnje raziskave. mIKrObIOm IN ZaPLETI v NOSEČNOSTI mikrobiom nožnice v nosečnosti Za uspešno ugnezditev zarodka je potreb- na strogo nadzorovana interakcija med zarodkom in maternično sluznico. Stanje disbioze oziroma spremenjen mikrobiom nožnice, maternice ali posteljice lahko preko delovanja citokinov in kemokinov vpliva na proces ugnezditve in na potek nosečnosti (2, 85). Pri nosečih, tako kot pri nenosečih, ženskah v mikrobiomu nožnice prevladujejo Lactobacillus spp. S trajanjem nosečnosti postaja mikrobna sestava nož- nice vedno stabilnejša, tako da je ob terminu poroda raznolikost mikroorganizmov naj- nižja. Nožnični mikrobiom se v nosečnosti spreminja predvsem s premiki med bakte- rijskimi skupinami (CST-ji), kjer prevladu- jejo L. vaginalis, L. jensenii, L. crispatus in L. gasseri (45, 86). Premiki se dogajajo med bak- terijskimi skupinami CST I, II in III, le redko se ob terminu v nosečnosti pojavljata CST IV-A in IV-B, ki sta skupini, kjer se nahaja- jo bakterije, povezane z bakterijsko vaginozo (86). Povečana stabilnost mikrobioma nož- nice v nosečnosti deluje zaščitno pred bak- terijsko vaginozo in ascendentno okužbo genitalnega trakta, ki sta dejavnik tveganja za PP, insuficienco cerviksa, horioamnio- nitis ter prezgodnji razpok plodovih ovojev (45, 57, 58, 86–93). vloga pri prezgodnjem porodu PP je definiran kot porod pred dopolnjenim 37. tednom nosečnosti, je najpogostejši vzrok umrljivosti novorojenčkov (94). Poleg materinih in plodovih genetskih dovzetnosti ter interakcij med genetiko in okoljem je po nekaterih podatkih 25–40 % PP povezanih z okužbo z mikroorganizmi. Ti lahko izvi- rajo iz okužbe genitourinarnega trakta, spolno prenosljivih okužb in bakterijske vaginoze (58, 95). Bakterijska vaginoza in okužba sečil v nosečnosti zahtevata ustre- zno obravnavo in antibiotično zdravljenje. Poleg najpogosteje omenjenega prehoda mikroorganizmov do plodovih ovojev, posteljice in maternične votline preko spod- njega reproduktivnega trakta je bil dokazan tudi njihov hematogeni prenos, pogosto povezan s periodontalnimi patogeni (95–97). Bakterije ustne votline, najpogosteje pove- zane s PP, so Tannerella forsythia, Porphy- romonas gingivalis, Actinobacillus actino- mycetemcomitans, Treponema denticola in Fusobacterium nucleatum (96–98). Patogeneza vpliva mikroorganizmov, predvsem bakterij, na prezgodnji porod je bila v raziskavah pojasnjena z več mehan- izmi (100–103). Z vezavo na TLRs, ki so izra- ženi na amnijski in horijski membrani, materničnem vratu ter posteljici, bakterij- ski ligandi povzročajo prepisovanje jedrnega 438 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 438 dejavnika κB (angl. nuclear factor kapa-light- chain-enhancer of activated B-cells, NF-κB), aktivacijo nevtrofilcev in makrofagov ter drugih posrednikov vnetja – interlevkin (IL) 1, IL-6, in IL-8, dejavnika tumorske nekro- ze (angl. tumor necrosis factor, TNF), spod- bujevalnega dejavnika granulocitnih kolonij (angl. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF), spodbujevalnega dejavnika kolonij 2 (angl. colony stimulating factor, CSF-2) in matriksne metaloproteinaze (MMP) ter s tem sprožijo materin in plodov vnetni odgovor. IL-1 in TNF pri tem spodbujata tvorbo prostaglandinov in pospešujeta izražanje MMP, ki povzročajo razgradnjo izvenceličnega matriksa plodovih ovojev in materničnega vratu (100, 101). Bakterije, kot so Pseudomonas spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Bacteroides spp. in Enterobacter spp., s pomočjo proteaz, kola- genaz in elastaz razgrajujejo plodove ovoje, kar povzroča prezgodnji predčasni razpok plodovih ovojev. Bakterijska fosfolipaza A2 in endotoksin delujeta neposredno utero- tonično (103). Povišani vnetni dejavniki so bili v skladu s predhodnimi ugotovitvami dokazani v amnijski tekočini nosečnic s pre- zgodnjim porodom z intaktnimi plodovni- mi ovoji (101). S pomočjo tehnik naslednje generacije sekvencioniranja DNK so raziskovalci doka- zali najpogostejše bakterijske skupine, ki se pojavljajo v nožnici žensk s PP. Rezultati nedavne metaanalize so pokazali različne stopnje raznolikosti mikroorganizmov v nožnicah nosečnic v prvem trimesečju v populaciji žensk, ki so rodile ob terminu, v primerjavi s tistimi, ki so rodile prezgo- daj. V raziskavi je bilo ugotovljeno, da se v primeru PP raznolikost nožnice zniža v prvem trimesečju nosečnosti, medtem ko pri terminskih porodih mikrobiom nožnice ostaja stabilen. Pri tem je omenjena razi- skava predpostavila spremembo nožni- čnega mikrobioma v prvem trimesečju za potencialni diagnostični biološki označe- valec PP (104). Nedavna longitudinalna metaanaliza vaginalnega mikrobioma in prezgodnjega poroda je obravnavala pet neodvisnih raziskav 3.201 vzorcev 415 nosečnic, ki so rodile ob terminu ali pre- zgodaj. Raziskava je potrdila povezanost že znanih bakterij s PP (Dialister spp., Prevotella spp., Megasphaera spp., Gardnerella spp., Aerococcus spp., Lactobacillus spp., Atopobium spp. itd.) in identificirala dve novi bakteri- ji Olsenella spp. in Clostridium sensu stricto, ki v literaturi še nista bili povezani s PP (105). Mikrobiom nožnice, kjer prevladuje CST IV, predvsem Gardnerella spp. in Urea- plasma spp., po nedavnih izsledkih tudi Klebsiella pneumoniae in bakterija, poveza- na z bakterijsko vaginozo (angl. bacterial vaginosis associated bacteria 1, BVAB1), ozna- čuje povišano tveganje za prezgodnji porod (106, 107). Visoka vsebnost L. Crispatusa pa je po izsledkih nekaterih raziskav pozitivni napovedni dejavnik za porod ob terminu. Po drugi strani pa je prevlada L. inersa ali izo- lacija izključno L. inersa od družine Lacto- bacillus spp. v nožnici dejavnik tveganja za PP pred 34. tednom (88, 108). L. iners je namreč glede na nedavne ugotovitve lahko označevalec spremenjenega mikrobioma, ki je pogosto povezan z bakterijsko vaginozo in okužbo s SPO (109, 110). mikrobiom posteljice in plodovih ovojev Nedavne raziskave so pokazale, da postelji- ca vsebuje edinstvene mikroorganizme, ki so prisotni tudi pri zdravih, terminskih nose- čnostih in niso nujno povezani z neugodni- mi izidi nosečnosti (10, 111–113). Ravnovesje mikrobioma mame, ploda in posteljice ter nji- hova medsebojna interakcija do sedaj še niso bile v celoti pojasnjene. Ker se koloni- zacija z mikroorganizmi posteljice pojavlja v tudi fizioloških pogojih, se poraja vpraša- nje o koristni vlogi tamkajšnjih bakterij za potek nosečnosti in razvoj ploda. Aagaard in sodelavci ter Stout in sodelavci sta namreč dokazali, da so v večini posteljic ob terminu kot tudi v posteljici PP prisotne bakterije, 439Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 439 ne glede na način poroda (10, 113). Mikrobna sestava posteljice je bolj podobna ustnemu kot vaginalnemu mikrobiomu (88). Glede na novejše raziskave je mikrobiom posteljice najpogosteje sestavljen iz Proteo-bacterium spp., Actinobacteria, bakterij družine Firmicutes, Bacteroidetes, Tenericutes in Fusobacterium spp. (10, 114). Mikrobiom posteljic nosečnic, ki so rodile prezgodaj, je bolj raznovrsten, tu so bile dokazane bakte- rije družine Burkholderia spp., Actinomycetales in Alphaproteobacteriae, v plodovih ovojih pre- zgodaj rojenih otrok pa so skladno s pred- hodnimi ugotovitvami najpogosteje dokazali Ureaplasma spp., Mycoplasma spp., Aeroco- ccaceae, Bifidobacteriaceae in Fusobacteriae (111, 113, 114). Horioamnionitis je vnetje plodovih ovo- jev, ki ga povzroča bakterijska okužba, ki lahko, kot že omenjeno, izvira iz bakterijske vaginoze (115). Intraamnijska okužba je najpogosteje povezana s polimikrobno okuž- bo s S. agalactiae, Fusobacterium nucleatum in Ureaplasma parvum, medtem ko je zmanj- šana bakterijska raznolikost na plodovi stra- ni posteljice značilna za hud horioamnionitis s kolonizacijo Corynebacterium spp., E. coli, Peptostreptococcus magnus, Prevotella bivia, Streptococcus spp. in genitalnimi Mycoplasma spp. (45, 116, 117). Vnetni odgovor na okuž- bo lahko povzroči klinične znake horio - amnionitisa (povišana telesna temperatura, tonizirana maternica, tahikardija mame ali ploda) ali pa sproščanje prostaglandinov, zorenje materničnega vratu, razpok plodo- vih ovojev in prezgodnji porod. Bistvenega pomena za preprečevanje zapletov pri mami in plodu (npr. plodov sistemski vnetni odgo- vor, (angl. fetal inflammatory response syn- drome, FIRS)) je čimprejšnja širokospek- tralna antibiotična terapija (118). vloga pri preeklampsiji Z intenzivnim raziskovanjem mikrobioma ženskega reproduktivnega trakta se poja- vljajo hipoteze o vpletenosti mikrobioma tudi v hipertenzivnih boleznih v nosečno- sti. Preeklampsija je bolezen nosečnosti, katere patogenetska osnova je nenormalni razvoj posteljice, endotelna disfunkcija in neprimeren imunski odgovor na tkivo posteljice. V eni od nedavnih raziskav so v tkivu posteljice pri porodnicah s pre- eklampsijo dokazali bakterije ustne votli- ne; Actinobacillus actinomycetemcomitans, F. nucleatum, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Tannerello forsythen- sis in Treponemo denticolo, v drugi raziska- vi so v amnijski tekočini pri preeklampsiji identificirali L. iners in bakterije rodov Leptotrichia, Sneathia, Streptococcus spp. in Ureaplasma spp. (119, 120). V tkivu poste- ljice žensk s preeklampsijo so bile izolira- ne tudi bakterije, ki so običajno povezane z gastrointestinalnimi okužbami (Bacillus spp., Escherichia spp., Listeria spp. in Salmonella spp.), okužbami dihalnih poti (Anoxybacillus spp. in K. pneumoniae) in, kot že omenjeno, peridontalnih okužb (Dialister spp., Porphyro- monas spp., Prevotella spp., Variovorax spp.) (121). Raziskovalci pri tem postavljajo več hipotez, ki potrjujejo multifaktorsko pato- genezo preeklampsije, ki naj bi jo sprožilo vnetno dogajanje s sproščanjem provnetnih citokinov in aktivacijo komplementnega sistema ter delovanja velikega bremena infekcijskih agensov, ki vodijo v sproščanje antiangiogenih dejavnikov in posledično patološko placentacijo (122). mIKrObIOm IN GINEKOLOšKI raK Mikrobiom in telo gostitelja sta v odsot- nosti bolezni uravnotežena in simbiotsko povezana. Porušenje tega ravnovesja lahko povzroči spremenjeno imunsko stanje gosti- telja, kar vodi k nastanku kroničnega vne- tja, posledično sprememb v prehodnosti epitelijske pregrade, angiogenezi in stabil- nosti genoma gostitelja, kar lahko prispe- va k nastanku raka (123). Že dolgo obstaja sum, da imajo mikroorganizmi, predvsem virusi in bakterije, vlogo v karcinogenezi. Helicobacter pylori, edini uradno klasificiran 440 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 440 bakterijski karcinogen, povzroča karcinom in ekstranodalni limfom limfocitov B (angl. mucosa associated lymphogenic tissue, MALT) želodca (124). Dokazano rakotvorni so tudi Epstein-Barr virus (EBV), humani papiloma virus (HPV) in hepatitis C virus (HCV) (125). Karcinogenezo lahko spodbuja en mikroorganizem, kot je to znano pri H. pylori, pri večini rakavih bolezni pa naj bi imele pri tem vlogo patološke spremembe v mikrobiomu in posledično spremenjena obrambna sposobnost gostitelja (123). Predpostavljeno je bilo, da mikroorganizmi karcinogenezo spodbujajo na štiri načine, s spodbujanjem celične proliferacije in/ali celične smrti, preko aktivacije različnih dejavnikov imunskega odziva (npr. NF-κB preko TLRs ali povečanega proizvajanja IL), z vplivom na presnovo v celicah gosti- telja ali pa preko prispevanja k nestabil- nosti in poškodbi DNK (126, 127). Po zgle- du mnogih raziskav, ki so preučevale vlogo gastrointestinalnega mikrobioma v vlogi razvoja raka, se pojavlja vedno več dokazov o v mikrobiomu reproduktivnega trakta kot dejavniku karcinogeneze ginekoloških rakov. mikrobiom in rak materničnega vratu Rak materničnega vratu (RMV) je mali- gnom, ki nastane pri ženskah, okuženih z enim ali več visokorizičnimi genotipi virusa HPV, najpogosteje s HPV-16 in HPV- 18. Le manjši del RMV (5,5–11 %), v veči- ni adenokarcinomov, ni povezan s HPV (128). V zadnjem desetletju se pojavljajo dokazi o vpletenosti vaginalne mikrobiote v kar- cinogenezi RMV. HPV-okužba je po izsled- kih raziskav pogostejša in pogosteje vztra- ja pri bolj raznoliki vaginalni mikrobioti, v kateri ne prevladujejo Lactobacillus spp. (123, 129–132). Po podatkih ene od meta- analiz je zmanjšana vsebnost Lactobacillus spp. in prevlada L. iners v nožnični mikro- bioti povezana z dva- do trikrat večjim tve- ganjem za vztrajajočo okužbo z visokorizi- čnimi serotipi HPV in tri- do petkrat več- jim tveganjem za katero koli HPV-okužbo v primerjavi z ženskami, pri katerih v nož- nici prevladuje zaščitni L. crispatus (133). Ženske z bakterijsko vaginozo imajo tako višje tveganje za okužbo s HPV, za vztraja- jočo HPV-okužbo in napredovanje okužbe v predrakave spremembe materničnega vratu ter RMV (134). Nedavne raziskave so se trudile dokazati povezavo med displazi- jo materničnega vratu oziroma HPV-okuž- bo in specifičnimi rodovi bakterij v nožni- ci. Izmed bakterij, povezanih z bakterijsko vaginozo (Gardnerella spp., Atopobium spp., Prevotella spp., Megasphaera spp. itd.), je v povezavi s spremembami materničnega vratu izstopala Snaethia spp. Ta se je pogo- steje pojavljala med mikroorganizmi v nož- nicah žensk z displazijami materničnega vratu višje stopnje v primerjavi z ženska- mi s spremembami nižje stopnje. Snaethia spp. in z BV povezan povišan pH nožnice se v raziskavah omenjata kot potencialna markerja displazije materničnega vratu (129–131). mikrobiom in rak materničnega telesa Rak endometrija je najpogostejši gineko- loški rak. Poznamo tip I in tip II endome- trijskega raka, prvi je povezan z okoljskimi dejavniki, debelostjo, vnetjem, metaboliz- mom estrogena, drugi je od teh dejavnikov neodvisen. Znana je predpostavka, da inter - akcija med črevesno mikrobioto, debelost- jo in estrogenskim stanjem bolnice preko hiperplazije maternične sluznice prispeva k nastanku endometrijskega raka (135–137). Walter-Antonio in sodelavci so ugotav - ljali, kakšne so spremembe sestave mikro - organizmov endometrija pri bolnicah s hiperplazijo in rakom endometrija. Izolacija Atopobium vaginae in Porphyromonas spp. v kombinaciji s povišanim pH nožnice (pH nad 4,5) sta bila statistično pomembno pove- zana s pojavom endometrijskega raka (138). Nadaljnje raziskave so potrdile potencial 441Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 441 Porphyromonas spp. in visokega pH kot bio- markerja endometrijskega raka (139, 140). Walsh in sodelavci so mikrobiom spodnjega reproduktivnega trakta bolnic z endome- trijskim karcinomom in brez endome- trijskega karcinoma primerjali z mikro- biomom maternice obeh skupin bolnic. Rezultati so pokazali, da sta mikrobioma bolnic z rakom v primerjavi z zdravimi sta- tistično pomembno različna. Znotraj sku- pine bolnic z rakom endometrija, ne pa tudi pri zdravih bolnicah, sta bila mikrobioma spodnjega in ZRT povezana, kar pomeni, da bi lahko stanje mikroorganizmov v nožni- ci uporabili kot približek stanja endome- trijskega mikrobioma (140). mikrobiom in rak jajčnikov Rak jajčnikov se ob postavitvi diagnoze pogosto pojavi že v razširjeni obliki bole- zni, saj je klinična slika neznačilna in lahko asimptomatska. V nedavnih raziskavah se je pojavila domneva o povezavi bolezni z mikrobiomom ženskega reproduktivnega trakta. Kronična okužba, npr. medenična vnetna bolezen, je dokazan dejavnik tve- ganja za nastanek epitelijskega raka jajč- nikov (141). Zhou in sodelavci so v svoji raziskavi primerjali mikrobiom karcinom- skega tkiva jajčnika s preostalim zdravim tkivom bolnic z rakom jajčnikov. Pri tem so v tkivu tumorjev ugotavljali znižano raz- nolikost in pestrost mikroorganizmov ter pogostejše pojavljanje Proteobacterium spp. in bakterij rodu Firmicutes (142). V nekate- rih drugih raziskavah, ki so iskale morebi- tni biološki označevalec raka jajčnikov, so se v karcinomskem tkivu najpogosteje poja- vljale Brucella spp., Mycoplasma spp. in Chlamydia spp. (143). Rezultati raziskav, ki so preučevale okužbo s HPV in patogene- zo raka jajčnika, so si nasprotujoči. Epitelijski rak jajčnikov je domnevno povezan z okuž- bo z visokorizičnimi tipi HPV, v eni od razi- skav so genotipe HPV-18, HPV-33 in HPV-16 dokazali v 7,76–18 % bolnic z ovarijskim malignomom, pri 9,09–16% benignih spre- membah jajčnikov in pri le 1–1,5 % zdravih oseb (144, 145). Za opredelitev specifičnih bakterijskih označevalcev karcinoma jajč- nika in vlogo mikrobioma kot možnega sinergističnega dejavnika za razvoj raka jajč- nika so potrebne nadaljnje raziskave. aNTIbIOTIČNO IN PrObIOTIČNO ZdravLJENJE Raziskovanju vpliva spremenjene mikro- biote reproduktivnega trakta na reprodu- ktivne in perinatološke izide so sledila preučevanja njenega preprečevanja in zdrav ljenja. Izboljšanje reproduktivnih izi- dov pri ženskah z nenormalno mikrobioto bi lahko dosegli z zmanjšanjem patogenih bakterij in/ali s povečanjem deleža koris- tnih Lactobacillus spp. v reproduktivnem traktu (146). Antibiotično zdravljenje je uveljavljeno pri zdravljenju BV in preprečevanju pre- zgodnjega poroda (147, 148). Trenutno zdrav - ljenje izbora za BV sta peroralni ali intra- vaginalni metronidazol ali intravaginalni klindamicin (50). Ker je stopnja ponovitev BV po prenehanju zdravljenja zelo visoka (do 50 % možnost ponovitve v 6–12 mese- cih), je na voljo tudi profilaktično zdravlje- nje, običajno z metronidazolom (149). Ker je BV povezana s pomembnimi reproduktiv- nimi in perinatološkimi posledicami, se pri- poroča dosledna uporaba antibiotikov. Z antibiotičnim zdravljenjem lahko tako omejimo pojavnost preprečljivih vzrokov neplodnosti (150). Rezultati raziskav na področju postopkov ZTO pa so manj pre- pričljivi. Egbase in sodelavci so v prvi tovr- stni raziskavi primerjali uspešnost ET v postopku ZTO ob uporabi profilaktične- ga antibiotika. V tej raziskavi so pred pravo aspiracijo foliklov opravili poskusno vsta- vitev katetra za prenos zarodkov in konico katetra poslali na analizo mikrobioloških kultur. V času dejanske aspiracije foliklov so vsem bolnicam intravenozno aplicirali antibiotika ceftriakson in metronidazol, 48 ur po aspiraciji pa so konice katetrov ob pre- 442 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 442 nosu zarodkov ponovno poslali na mikro- biološke preiskave. Glede na rezultate mikrobioloških kultur konic katetrov so bol- nice razporedili v tri skupine. V prvi sku- pini so bile ženske, kjer so bile ob obeh postopkih mikrobiološke kulture negativne, v drugi skupini so bile pozitivne kulture ob poskusnem prenosu zarodkov, kontrolna mikrobiološka kultura konice ob prenosu zarodkov po antibiotičnem zdravljenju pa je bila negativna. V tretji skupini so bile žen- ske, ki so imele pozitivne kulture tudi po antibiotičnem zdravljenju. Stopnja zanosi- tve je bila v prvi in drugi skupini statisti- čno pomembno višja kot v tretji skupini (41,3 in 38,1 proti 18,7 %) (151). Sledile so raziskave, katerih rezultati so si bili glede koristnosti antibiotičnega zdravljenja nasprotujoči (62, 66, 152). V nedavnem sistematičnem preglednem članku anti- biotično zdravljenje pred prenosom zarod- kom ni pokazalo vpliva na uspeh ZTO, prav tako raziskave še niso pokazale doka- zov o pozitivnem vplivu antibiotičnega zdravljenja na izid same nosečnosti (153, 154). Nekoliko več dokazov je o vplivu anti- biotičnega zdravljenja v zdravljenju žensk s ponavljajočimi se neuspelimi ugnezdit- vami in kroničnim endometritisom. Že omenjeni Kitaya in sodelavci na področju kroničnega endometritisa je sledil siste- matični pregled in metaanaliza Vitaglian in sodelavcev, ki je pokazala višjo stopnjo zanositve, višjo stopnjo potekajoče nose- čnosti in živorojenosti ter višjo stopnjo ugnezditve pri ženskah s histološko potr- jenim antibiotično ozdravljenim kroničnim endometritisom (67, 155). Antibiotično zdrav - ljenje bi torej lahko imelo mesto v postop- ku ZTO pred prenosom zarodkov pri bolni- cah z RIF, katerega vzrok je najverjetneje kronični endometritis. Snovalci omenjene raziskave predlagajo, da se pri tovrstnih bol- nicah pred nadaljevanjem postopkov OBMP vedno opravi kontrolna biopsija endometrija. Antibiotično zdravljenje kaže obetajo- če rezultate v zdravljenju endometrioze. V nedavni raziskavi na poskusnih miših, ki so bile zdravljene s širokospektralnimi antibiotiki (vankomicinom, neomicinom, metronidazolom in ampicilinom), so se po zdravljenju endometriotične lezije zmanj- šale na petkrat manjšo velikost kot pred zdravljenjem. V tej raziskavi so merili tudi parametre vnetja (v endometričnih lezijah makrofagni označevalec Iba1, v perito- nealni tekočini pa IL-1α, TNF ß , IL-6 in TGF), ki so se izrazito zmanjšali pri miših po opravljenem antibiotičnem zdravljenju. Z zmanjšanjem ektopičnih lezij pri poskus- nih miših se je za učinkovito monoterapi- jo je izkazal metrondazol (156). Ob predpostavki, da je prevlada Lacto- bacillus spp. v sluznici reproduktivnega trakta pozitivni pokazatelj zdravja, se v razi- skovanju in klinični praksi povečuje upo- raba probiotikov, ki vsebujejo različne seve koristnih Lactobacillus spp. Ti preprečuje- jo razrast patogenih bakterij, v sluznici gastrointestinalnega trakta pa se je izkazalo, da tudi uravnavajo imunski sistem (157). Njihova učinkovitost in dejanski vpliv na reproduktivne izide sta glede na dosedanja dogajanja še nejasna (158). Najpogosteje se uporabljajo sevi L. reuteri, L. rhamnosus, L. crispatus, L. gasseri, L. plantarum. In vitro raziskave so pokazale, da L. rhamosus Lcr 35 pospešuje metabolizem glikogena in s tvor- bo mlečne kisline zavira rast G. vaginalis in Candide albicans. Pritrja se na epitelne celi- ce nožnice in materničnega vratu in tako zavira delovanje bakterij, ki so povezane z BV (159). Peroralno jemanje L. rhamnosus in L. reuteri se je izkazalo za uspešno pri pove- čanju števila Lactobacillus spp. v sluznici nožnice pri kar 82 % žensk s predhodno BV (160). V raziskavi Macklaim in sodelavcev, kjer so uporabljali tehnologijo 16S rRNA sekvencioniranja, so s kombinacijo enkrat- ne doze antimikotika tinidazola in 28 dnevi probiotičnega zdravljenja (L. reuteri in L. rhamnosus) dokazali povečano rast zaščitnih Lactobacillus spp. v sluznici nožnice (161). V uporabi so tudi metaboliti probiotikov, 443Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 443 imenovani prebiotiki; npr. inulin in gliko- gen, ki podpirajo presnovo probiotikov in se jih lahko dodaja probiotičnim zdravilom. Dokazov o njihovi koristnosti v področju ginekologije in kliničnih raziskav do sedaj še ni (157, 158). Pri uravnavanju reprodu- ktivne mikrobiote bi tako po dosedanjih spo- znanjih lahko uporabljali dvostopenjsko zdravljenje. Po opravljenem antibiotičnem zdravljenju bi uporaba probiotikov omo- gočala ponovno kolonizacijo koristnih Lactobacillus spp. po uničenju patogenih bakterij. Pri postopkih OBMP bi bila morda uporabna predkoncepcijska priprava sluz- nic z Lactobacillus spp., za kar pa so potreb- ne še nadaljnje raziskave. Sodobne raziskave ugotavljajo tudi korist antibiotičnega in probiotičnega zdra- vljenja v preprečevanju ali zdravljenju malignih obolenj. Pojavljajo se dokazi razi- skav o pozitivnem učinku zdravljenja bak- terijske vaginoze in uporabe Lactobacillus spp. in na prebolevnost HPV-okužbe (162). Po nekaterih podatkih naj bi imeli L. rham- nosus, L. gasseri, L. crispatus in L. jensenii vlogo v regulaciji HPV-onkogeneze in po navedbah nekaterih raziskav celo inhibi- torni citotoksični učinek na karcinomske celice (163, 164). Učinkovitost monoterapije probiotikov v vaginalni sluznici in drugih delih repro- duktivnega trakta še ni dokazana. Tudi anti- biotično zdravljenje, ki je sicer pokazalo obe- tajoče rezultate v nekaterih raziskavah, ima svoje omejitve. Treba je presoditi, ali je uporaba antibiotika v teh primerih upra- vičena glede na razvijajočo se odpornost mikroorganizmov na pogosto uporabljene antibiotike. Ti delujejo pri uničenju pato- genih bakterij manj selektivno in s svojim delovanjem uničijo tudi za sluznico zaščit- ne Lactobacillus spp. ZaKLJUČEK Raziskovanje mikrobioma ženskega repro- duktivnega trakta v sklopu perinatologije in obravnave neplodnosti je kljub mnogim že opravljenim raziskavam izredno per- spektivno. Namen raziskovanj mikrobioma je določitev optimalne mikrobne sestave reproduktivnega trakta, s tem pa odkriti napovedne dejavnike ugodnih in neugod- nih reproduktivnih izidov. Treba je upošte- vati dinamiko mikrobiote, ki jo preučujemo, na katero vpliva npr. faza mensturacijske- ga cikla, fiziološke spremembe v nosečno- sti ali izbira protokola v postopku OBMP. Glede na zgoraj predstavljene ugotovitve, je izolacija patogenih bakterij in odstopanje mikrobioma od prevladujočih Lactobacillus spp. povezana s perinatološkimi zapleti in slabšim izidom postopkov oploditve z bio- medicinsko pomočjo. Preučevanje mikro- bioma reproduktivnega trakta ima more- bitno mesto v diagnostiki in zdravljenju neplodnosti pri bolnicah z nepojasnjenim vzrokom neplodnosti in s ponavljajočo se neuspelo ugnezditvijo v ZTO, kjer je mikro- biota pogosteje patološka kot med ženska- mi, ki niso bile udeležene v postopku ZTO. Večjo dostopnost tovrstnega preučevanja omogoča dejstvo, da je pridobivanje vzor- cev iz znotrajmaterničnega prostora enako zanesljivo z uporabo manj invazivnega transcervikalnega pristopa kot uporaba invazivnejših tehnik. Mikrobiom materi- nega reproduktivnega trakta, posteljice in plodovih ovojev ima vlogo v vzdrževanju optimalnega okolja za zanositev, ohranjanje nosečnosti, razvoj ploda in kasneje novo- rojenčka. V nosečnosti prevlada Lactobacillus spp. omogoča stabilno mikrookolje, ki varu- je pred okužbo reproduktivnega trakta. Disbioza je glede na navedene raziskave eden od sinergističnih dejavnikov razvoja in napredovanja malignih bolezni ter tako dejavnik tveganja za dolgotrajno HPV-okuž- bo, raka materničnega vratu in raka endo- metrija. Spremembe mikrobioma reprodu- ktivnega trakta in dokaz specifičnih bakterij v predelu obolelega tkiva kažejo potencial kot morebitni mikrobni označevalec mali- gnih ginekoloških obolenj. Za umestitev pro- timikrobnih učinkovin in probiotikov v pro- 444 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 444 tokol zdravljenja neplodnosti in preventivi ter zdravljenja ginekoloških predrakavih 445Med Razgl. 2021; 60 (4): in rakavih sprememb so potrebne nadaljnje analize in prospektivne raziskave. LITEraTUra 1. Marchesi JR, Ravel J. The vocabulary of microbiome research: a proposal. Microbiome. 2015; 3 (31). 2. Koedooder R, Mackens S, Budding A, et al. Identification and evaluation of the microbiome in the female and male reproductive tracts. Human Reproduction Update. 2018; 25 (3): 298–325. 3. Huttenhower C, Gevers D, Knight R, et al. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012; 486 (7402): 207–14. 4. Turnbaugh P, Ley R, Hamady M, et al. The Human Microbiome Project. Nature. 2007; 449 (7164): 804–10. 5. Ward D, Weller R, Bateson M. 16S rRNA sequences reveal numerous uncultured microorganisms in a natural community. Nature. 1990; 345 (6270): 63–5. 6. Franasiak, JM, Scott, RT. Endometrial microbiome. Curr Opin Obstet Gynecol. 2017; 29 (3): 146–52. 7. Franasiak JM,Scott RT. Introduction: Microbiome in human reproduction. Fertil Steril. 2015; 104 (6): 1341–3. 8. Edgar RC. Updating the 97% identity threshold for 16S ribosomal RNA OTUs. Bioinformatics. 2018; 34 (14): 2371–5. 9. Chen C, Song X, Wei W, et al. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases. Nat Commun. 2018; 8 (1): 875. 10. Aagaard K, Ma J, Antony K, et al. The placenta harbors a unique microbiome. Sci Transl Med. 2014; 6 (237): 237ra65. 11. Pelzer ES, Allan JA, Waterhouse MA, et al. Microorganisms within human follicular fluid: effects on IVF. PLoS One. 2013; 8 (3): e59062. 12. Verstraelen H, Vilchez-Vargas R, Desimpel F, et al. Characterisation of the human uterine microbiome in non- pregnant women through deep sequencing of the V1-2 region of the 16S rRNA gene. PeerJ. 2016; 4: e1602. 13. Ling XZ, Kong MJ, Liu F, et al. Molecular analysis of the diversity of vaginal microbiota associated with bac- terial vaginosis. BMC Genomics. 2010; 11 (1): 488. 14. Witkin SS, Mendes-Soares H, Linhares IM, et al. Influence of vaginal bacteria and D-and L-lactic acid. mBio. 2013; 4 (4): e00460-13. 15. Aroutcheva A, Gariti D, Simon M, et al. Defense factors of vaginal lactobacilli. Am J Obstet Gynecol. 2001; 185 (2): 375–9. 16. Gaspar C, Donders GG, Palmeira-De-Oliveira R, et al. Bacteriocin production of the probiotic Lactobacillus acidophilus KS400. AMB Express. 2018; 8 (1): 153. 17. Van de Wijgert J, Borgdorff H, Verhelst R, et al. The vaginal microbiota: what have we learned after a decade of molecular characterization? PLoS One. 2014; 9 (8): e105998. 18. Ravel J, Gajer P, Abdo Z, et al. Vaginal microbiome of reproductive-age women. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 108 (Suppl 1): 4680–7. 19. DiGiulio D, Callahan B, McMurdie P, et al. Temporal and spatial variation of the human microbiota during pregnancy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015; 112 (35): 11060–5. 20. Amabebe E, Anumba D. The Vaginal Microenvironment: The physiologic role of Lactobacilli. Front Med (Lausanne). 2018; 5: 181. 21. Huang B. The changing landscape of the vaginal microbiome. Clin Lab Med. 2014; 34 (4): 747–61. mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 445 22. Cribby S, Taylor M, Reid G. Vaginal microbiota and the use of probiotics. Interdiscip Perspect Infect Dis. 2008; 2008: 256490. 23. Gajer P, Brotman RM, Bai G, et al. Temporal dynamics of the human vaginal microbiota. Sci Transl Med. 2012; 4 (132): 132ra52. 24. Fettweis JM, Serrano MG, Girerd PH, et al. A new era of the vaginal microbiome: advances using next-gen- eration sequencing. Chem Biodivers. 2012; 9 (5): 965–76. 25. Heinemann C, Reid G. Vaginal microbial diversity among postmenopausal women with and without hormone replacement therapy. Can J Microbiol. 2005; 51 (9): 777–81. 26. Moreno I, Simon C. Relevance of assessing the uterine microbiota in infertility. Fertil Steril. 2018; 110 (3): 337–43. 27. Franasiak JM, Werner MD, Juneau CR, et al. Endometrial microbiome at the time of embryo transfer: next- generation sequencing of the 16S ribosomal subunit. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 2015; 33 (1): 129–36 28. Moreno I, Codoñer FM, Vilella F, et al. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am J Obstet Gynecol. 2016; 215 (6): 684–703. 29. Mitchell CM, Haick A, Nkwopara E, et al. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in nonpregnant women. Am J Obstet Gynecol. 2015; 212 (5): 611.E1–E9. 30. Zervomanolakis I, Ott H, Hadziomerovic D, et al. Physiology of upward transport in the human female genital tract. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1101 (1): 1–20. 31. Kunz G, Beil D, Deiniger H, et al. The uterine peristaltic pump – normal and impeded sperm transport within the female genital tract. Adv Exp Med Biol. 1997; 424: 267–77. 32. Kunz G, Leyendecker G. Uterine peristaltic activity during the menstrual cycle: Characterization, regulation, function and dysfunction. Reprod Biomed Online. 2002; 4 (1): 5–9. 33. Fardini Y, Chung P, Dumm R, et al. Transmission of diverse oral bacteria to murine placenta: Evidence for the oral microbiome as a potential source of intrauterine infection. Infect and Immun. 2010; 78 (4): 1789–96. 34. Donnet-Hughes A, Perez PF, Dore J, et al. Potential role of the intestinal microbiota of the mother in neona- tal immune education. Proc Nutr Soc. 2010; 69 (3): 407–15. 35. Baker JM, Chase DM, Herbst-Kralovetz MM. Uterine microbiota: Residents, tourists, or invaders? Frontiers in Immunology. 2018; 9: 208. 36. Kyono K, Hashimoto T, Kikuchi S, et al. A pilot study and case reports on endometrial microbiota and preg- nancy outcome: An analysis using 16S rRNA gene sequencing among IVF patients, and trial therapeutic inter- vention for dysbiotic endometrium. Reprod Med Biol. 2018; 18 (1): 72–82. 37. Kyono K, Hashimoto T, Nagai Y, et al. Analysis of endometrial microbiota by 16S ribosomal RNA gene sequenc- ing among infertile patients: a single-center pilot study. Reprod Med Biol. 2018; 17 (3): 297–306. 38. Altmäe S. Uterine Microbiota: A Role Beyond Infection. EMJ Reprod. Heal. 2018; 6: 70–5. 39. Altmäe, S. Commentary: Uterine microbiota: Residents, tourists, or invaders? Front Immun. 2018; 9: 1874. 40. Molina N, Sola-Leyva A, Saez-Lara M, et al. New opportunities for endometrial health by modifying uterine microbial composition: present or future? Biomolecules. 2018; 10 (4): 593. 41. Hein M, Valore EV, Helmig RB, et al. Antimicrobial factors in the cervical mucus plug. American journal of obstet- rics and gynecology. 2002; 187 (1): 137–144. 42. Hein M, Petersen AC, Helmig RB, et al. Immunoglobulin levels and phagocytes in the cervical mucus plug at term of pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2005; 84 (8): 734–42. 43. Khan KN, Kitajima M, Hiraki K, et al. Escherichia coli contamination of menstrual blood and effect of bacterial endotoxin on endometriosis. Fertil Steril. 2010; 94 (7): 2860–3.E3. 44. Khan KN, Fujishita A, Masumoto H, et al. Molecular detection of intrauterine microbial colonization in women with endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016; 199: 69–75. 45. Moreno I, Franasiak J. Endometrial microbiota—new player in town. Fertil Steril. 2017; 108 (1): 32–9. 46. Hyman RW, Herndon CN, Jiang H, et al. The dynamics of the vaginal microbiome during infertility therapy with in vitro fertilization-embryo transfer. J Assist Reprod Genet. 2012; 29 (2): 105–15. 47. Flores R, Shi J, Fuhrman B, et al. Fecal microbial determinants of fecal and systemic estrogens and estrogen metabolites: A cross-sectional study. J Trans Med. 2012; 10 (1): 253. 48. Cottell E, McMorrow J, Lennon B, et al. Microbial contamination in an in vitro fertilization-embryo transfer system. Fertil Steril. 1996; 66: 776–80. 49. Miles SM, Hardy BL, Merrell DS. Investigation of the microbiota of the reproductive tract in women under- going a total hysterectomy and bilateral salpingo-oopherectomy. Fertil. Steril. 2017; 107: 813–20.E1. 446 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 446 50. Workowski K, Bolan G. Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2015. Ann Emerg Med. 2015; 66 (5): 526–8. 51. Sirota I, Zarek S, Segars J. Potential influence of the microbiome on infertility and assisted reproductive tech- nology. Semin Reprod Med. 2014; 32 (1): 35–42. 52. Swidsinski A, Verstraelen H, Loening-Baucke V, et al. Presence of a polymicrobial endometrial biofilm in patients with bacterial vaginosis. PLoS One. 2013; 8 (1): e53997. 53. Onderdonk A, Delaney M, Fichorova R. The human microbiome during bacterial vaginosis. Clin Microbiol Rev. 2016; 29 (2): 223–38. 54. Hillier SL, Nugent RP, Eschenbach DA, et al. Association between bacterial vaginosis and preterm delivery of a low-birth-weight infant. N Engl J Med. 1995; 333 (26): 1737–42. 55. Onderdonk A, Delaney M, Fichorova R. The human microbiome during bacterial vaginosis. Clin Microbiol Rev. 2016; 29 (2): 223–38. 56. Goldenberg RL, Iams JD, Mercer BM, et al. The preterm prediction study: The value of new vs standard risk factors in predicting early and all spontaneous preterm births. Am J Public Health 1998; 88 (2): 233–8. 57. Romero R, Sirtori M, Oyarzun E, et al. Infection and labor. V. Prevalence, microbiology, and clinical signifi- cance of intraamniotic infection in women with preterm labor and intact membranes. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161 (3): 817–24. 58. Fettweis JM, Serrano MG, Brooks JP, et al. The vaginal microbiome and preterm birth. Nat Med 2019; 25 (6): 1012–21. 59. Tsevat D, Wiesenfeld H, Parks C, et al. Sexually transmitted diseases and infertility. Am J Obstet Gynecol. 2017; 216 (1): 1–9. 60. Oostrum NV, Sutter PD, Meys J, et al. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients: A systematic review and meta-analysis. Hum Reprod. 2013; 28 (7): 1809–15. 61. Selman H, Mariani M, Barnocchi N, et al. Examination of bacterial contamination at the time of embryo transfer, and its impact on the IVF/pregnancy outcome. J Assist Reprod Genet. 2007; 24 (9): 395–9. 62. Salim R, Ben-Shlomo I, Colodner R, et al. Bacterial colonization of the uterine cervix and success rate in assisted reproduction: Results of a prospective survey. Hum Reprod. 2002; 17 (2): 337–40. 63. Opinion - Endometrial Receptivity [Internet]. Middle East Fertil Soc J. 2004 [citirano 2020 Jul 28]; 9 (1): 10–24. Dostopno na: http://www.bioline.org.br/pdf?mf04003 64. Egbase PE, Al-Sharhan M, Al-Othman S, et al. Fertilization and early embryology: Incidence of microbial growth from the tip of the embryo transfer catheter after embryo transfer in relation to clinical pregnancy rate fol- lowing in-vitro fertilization and embryo transfer. Hum Reprod. 1996; 11 (8): 1687–9. 65. Witkin SS, Kligman I, Grifo JA, et al. Chlamydia trachomatis detected by polymerase chain reaction in cervices of culture-negative women correlates with adverse in vitro fertilization outcome. J Infect Dis. 1995; 171 (6): 1657–9. 66. Moore DE, Soules MR, Klein NA, et al. Bacteria in the transfer catheter tip influence the live-birth rate after in vitro fertilization. Fertil Steril. 2000; 74: 1118–24. 67. Kitaya K, Nagai Y, Arai W, et al. Characterization of microbiota in endometrial fluid and vaginal secretions in infertile women with repeated implantation failure. Mediators Inflamm. 2019; 2019: 4893437. 68. Fanchin R, Harmas A, Benaoudia F, et al. Microbial flora of the cervix assessed at the time of embryo transfer adversely affects in vitro fertilization outcome. Fertil. Steril. 1998; 70 (5): 866–70. 69. Cicinelli E, De Ziegler D, Nicoletti R, et al. Chronic endometritis: correlation among hysteroscopic, histologic, and bacteriologic findings in a prospective trial with 2190 consecutive office hysteroscopies. Fertil Steril. 2008; 89 (3): 677–84. 70. Moreno I, Cicinelli E, Garcia-Grau I, et al. The diagnosis of chronic endometritis in infertile asymptomatic women: a comparative study of histology, microbial cultures, hysteroscopy, and molecular microbiology. Am J Obstet Gynecol. 2018; 218 (6): 602.E1–E16. 71. Kitaya K, Matsubayashi H, Yamaguchi K, et al. Chronic endometritis: Potential cause of infertility and obstet- ric and neonatal complications. Am J Reprod Immunol. 2015; 75 (1): 13–22. 72. Liu Y, Ko EY-L, Wong KK-W, et al. Endometrial microbiota in infertile women with and without chronic endometri- tis as diagnosed using a quantitative and reference range-based method. Fertil Steril. 2019; 112 (4): 707–17.E1. 73. Farooki MA. Epidemiology and pathology of chronic endometritis. Int Surg 1967; 48 (6): 566–73. 74. Cicinelli E, Matteo M, Tinelli R, et al. Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. Hum Reprod 2015; 30 (2): 323–30. 447Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 447 75. Kitaya K, Matsubayashi H, Takaya Y, et al. Live birth rate following oral antibiotic treatment for chronic endometri- tis in infertile women with repeated implantation failure. Am J Reprod Immunol. 2017; 78 (5): e12719. 76. Eskenazi B, Warner ML. Epidemiology of endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am. 1997; 24 (2): 235–58. 77. Burney RO, Giudice LC. Pathogenesis and pathophysiology of endometriosis. Fertil Steril. 2012; 98 (3): 511–9. 78. Khan KN, Fujishita A, Hiraki K, et al. Bacterial contamination hypothesis: A new concept in endometriosis. Reprod Med Biol. 2018; 17 (2); 125–33. 79. Rosadini CV, Kagan JC. Early innate immune responses to bacterial LPS. Curr Opin Immunol. 2017; 44: 14–9. 80. Takebayashi A, Kimura F, Kishi Y, et al. The association between endometriosis and chronic endometritis. PLoS One. 2014; 9 (2): e88354. 81. Leonardi M, Hicks C, El-Assaad F, et al. Endometriosis and the microbiome: A systematic review. BJOG. 2019; 127 (2): 239–49. 82. Laschke MW, Menger MD. The gut microbiota: a puppet master in the pathogenesis of endometriosis? Am J Obstet Gynecol. 2016; 215 (1): 68.e1–4. 83. Medina-Estrada I, Alva-Murillo N, López-Meza JE, et al. Immunomodulatory effects of 17β-estradiol on epithe- lial cells during bacterial infections. J Immunol Res. 2018; 2018: 6098961. 84. May KE, et al. Peripheral biomarkers of endometriosis: A systematic review. Hum Reprod Update. 2010; 16 (6): 651–74. 85. Bardos J, Fiorentino D, Longman RE, et al. Immunological role of the maternal uterine microbiome in preg- nancy: pregnancies pathologies and alterated microbiota. Front Immunol. 2010; 10: 2823. 86. Romero R, Hassan SS, Gajer P, et al. The composition and stability of the vaginal microbiota of normal preg- nant women is different from that of non-pregnant women. Microbiome 2014; 2 (1): 4. 87. Romero R, Gomez R, Chaiworapongsa T, et al. The role of infection in preterm labour and delivery. Paediatr Perinat Epidemiol. 2001; 15 (Suppl 2): 41–56. 88. Petricevic L, Domig KJ, Nierscher FJ, et al. Characterisation of the vaginal Lactobacillus microbiota associated with preterm delivery. Sci Rep. 2014; 4: 5136. 89. Juliana NCA, Suiters MJM, Al-Nasiry S, et al. The association between vaginal microbiota dysbiosis, bacterial vaginosis, and aerobic vaginitis, and adverse pregnancy outcomes of women living in sub-saharan Africa: a systematic review. Front Public Health. 2010; 8: 567885. 90. Solt I. The human microbiome and the great obstetrical syndromes: A new frontier in maternal–fetal medicine. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2015; 29 (2): 165–75. 91. Peelen MJ, Luef BM, Lamont RF, et al. (PREBIC Biomarker Working Group 2014–2018) The influence of the vaginal microbiota on preterm birth: A systematic review and recommendations for a minimum dataset for future research. Placenta. 2019; 79: 30–9. 92. Vinturache AE, Gyamfi-Bannerman C, Hwang J, et al. Maternal microbiome – A pathway to preterm birth. Semin Fetal Neonatal Med. 2016; 21 (2): 94–9. 93. Witkin SS. The vaginal microbiome, vaginal anti-microbial defence mechanisms and the clinical challenge of reducing infection-related preterm birth. BJOG. 2015; 122 (2): 213–8. 94. Romero R, Dey SK, Fisher SJ. Preterm labor: One syndrome, many causes. Science. 2014; 345 (6198): 760–5. 95. Hočevar K, Maver A, Vidmar Šimic M, et al. Vaginal microbiome signature is associated with spontaneous preterm delivery. Front Med (Lausanne). 2019; 6: 201. 96. Offenbacher S, Jared HL, O'Reilly PG, et al. Potential pathogenic mechanisms of periodontitis-associated preg- nancy complications. Ann Periodontol. 1998; 3 (1): 233–50. 97. Xiong X, Buekens P, Fraser WD, et al. Periodontal disease and adverse pregnancy outcomes: a systematic review. BJOG, 2006; 113 (2): 135–43. 98. Han YW, Redline RW, et al. Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: Implication of oral bacteria in preterm birth. Infection Immun. 2004; 72 (4): 2272–9. 99. Lyon D, Cheng CY, Howland L, et al. Integrated review of cytokines in maternal, cord, and newborn blood. Part I. Associations with preterm birth. Biol Res Nurs. 2010; 11 (4): 371–6. 100. Fortunato SJ, Menon R, Lombardi SJ. Role of tumor necrosis factor-α in the premature rupture of membranes and preterm labor pathways. Am J Obstet Gynecol. 2002; 187 (5): 1159–62. 101. Andrews WW, Hauth JC, Goldenberg RL, et al. Amniotic fluid interleukin-6: Correlation with upper genital tract microbial colonization and gestational age in women delivered after spontaneous labor versus indi- cated delivery. Am J Obstet Gynecol. 1995; 173 (2): 606–12. 102. Challis J, Lye S, Gibb W, et al. Understanding preterm labor. Ann N Y Acad Sci. 2001; 943 (1): 225–34. 448 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 448 103. Oner C, Schatz F, Kizilay G, et al. Progestin-inflammatory cytokine interactions affect matrix metallopro- teinase-1 and -3 expression in term decidual cells: implications for treatment of chorioamnionitis-induced preterm delivery. J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93 (1): 252–9. 104. Haque MM, Merchant M, Kumar PN, et al. First-trimester vaginal microbiome diversity: A potential indicator of preterm delivery risk. Sci Rep. 2017; 7 (1): 16145. 105. Kosti I, Lyalina S, Pollard KS, et al. Meta-Analysis of vaginal microbiome data provides new insights into preterm birth. Front Microbiol. 2020; 11: 476. 106. Serrano MG, Parikh HI, Brooks JP, et al. Racioethnic diversity in the dynamics of the vaginal microbiome during pregnancy. Nat Med. 2019; 25: 1001–11. 107. Son KA, Kim M, Kim YM, et al. Prevalence of vaginal microorganisms among pregnant women according to trimester and association with preterm birth. Obstet Gynecol Sci. 2018; 61 (1): 38–47. 108. Kindinger LM, Bennett PR, Lee YS, et al. The interaction between vaginal microbiota, cervical length, and vaginal progesterone treatment for preterm birth risk. Microbiome. 2017; 5 (1): 6. 109. Jakobsson T, Forsum U. Lactobacillus iners: A marker of changes in the vaginal flora? Journal of Clinical Microbiology. 2007; 45 (9): 3145. 110. Petrova MI, Reid G, Vaneechoutte M, et al. Lactobacillus iners: Friend or foe? Trends Microbiol. 2017; 25 (3), 182–91. 111. Prince AL, Antony KM, Chu DM, et al. The microbiome, parturition, and timing of birth: More questions than answers. J Reprod Immunol. 2014; 104–105: 12–9. 112. Gibbs RS, Romero R, Hillier SL, et al. A review of premature birth and subclinical infection. Am J Obstet Gynecol. 1992; 166 (5): 1515e28. 113. Stout MJ, Zhou Y, Wylie KM, et al. Early pregnancy vaginal microbiome trends and preterm birth. Am. J. Obstet. Gynecol. 2017; 217 (3): 356.e1–e18. 114. Staude B, Oehmke F, Lauer T, et al. The microbiome and preterm birth: A change in paradigm with profound implications for pathophysiologic concepts and novel therapeutic strategies. Biomed Res Int. 2018; 2018: 7218187. 115. Silver HM, Sperling RS, St Clair PJ, et al. Evidence relating bacterial vaginosis to intraamniotic infection. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161 (3): 808–12. 116. DiGiulio DB, Gervasi MT, Romero R, et al. Microbial invasion of the amniotic cavity in pregnancies with small- for-gestational-age fetuses. J Perinat Med. 2010; 38 (5): 495–502. 117. Hecht JL, Onderdonk A, Delaney M, et al. Characterization of chorioamnionitis in 2nd-trimester C-section placentas and correlation with microorganism recovery from subamniotic tissues. Pediatr Dev Pathol. 2008; 11 (1): 15–22. 118. Tita ATN, Andrews WW. Diagnosis and management of clinical chorioamnionitis. Clin Perinatol. 2010; 37 (2): 339–54. 119. Barak S, Oettinger-Barak O, Machtei EE, et al. Evidence of periopathogenic microorganisms in placentas of women with preeclampsia. J Periodontol. 2007; 78 (4): 670–6. 120. DiGiulio DB, Gervasi M, Romero R, et al. Microbial invasion of the amniotic cavity in preeclampsia as assessed by cultivation and sequence-based methods. J Perinat Med. 2010; 38 (5): 503–13. 121. Amarasekara R, Jayasekara RW, Senanayake H, et al. Microbiome of the placenta in pre-eclampsia supports the role of bacteria in the multifactorial cause of pre-eclampsia. J Obstet Gynaecol Res. 2015; 41 (5): 662–9. 122. Beckers KF, Sones JL. Maternal microbiome and the hypertensive disorder of pregnancy, preeclampsia. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2019; 318 (1): H1–H10. 123. Łaniewski P, Ilhan ZE, Herbst-Kralovetz MM. The microbiome and gynaecological cancer development, prevention and therapy. Nat Rev Urol. 2020; 17 (4): 232–50. 124. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Lyon, 7–14 June 1994. IARC Monogr. Eval Carcinog Risks Hum. 1994; 61: 1–241. 125. Akram N, Imran M, Noreen M, et al. Oncogenic role of tumor viruses in humans. Viral Immunol. 2017; 30 (1): 20–7. 126. Garrett WS. Cancer and the microbiota. Science. 2015; 348 (6230): 80–6. 127. Alizadehmohajer N, Shojaeifar S, Nedaeinia R, et al. Association between the microbiota and women’s can- cers – Cause or consequences? Biomed Pharmacother. 2020; 127: 110203. 128. Xing B, Guo J, Sheng Y, et al. Human Papillomavirus-negative cervical cancer: A comprehensive review. Front Oncol. 2021; 10: 606335. 129. Łaniewski P, Barnes D, Goulder A, et al. Linking cervicovaginal immune signatures, HPV and microbiota com- position in cervical carcinogenesis in non- Hispanic and Hispanic women. Sci Rep. 2019; 8 (1): 7593. 449Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 449 130. Mitra A, MacIntyre DA, Lee YS, et al. Cervical intraepithelial neoplasia disease progression is associated with increased vaginal microbiome diversity. Sci Rep. 2015; 5: 16865. 131. Audirac-Chalifour A, Torres-Poveda K, Bahena-Roman K, et al. Cervical microbiome and cytokine profile at various stages of cervical cancer: a pilot study. PLoS One. 2016; 11 (4): e0153274. 132. Ilhan ZE, Laniewski P, Thomas N, et al. Deciphering the complex interplay between microbiota, HPV, inflam- mation and cancer through cervicovaginal metabolic profiling. EBioMedicine. 2019; 44, 675–90. 133. Norenhag J, Du J, Olovsson M, et al. The vaginal microbiota, HPV and cervical dysplasia: a systematic review and network meta-analysis. BJOG. 2020; 127 (2): 171–80. 134. Brusselaers N, Shrestha S, Van De Wijgert J, et al. Vaginal dysbiosis, and the risk of human papillomavirus and cervical cancer: systematic review and meta-analysis. Am J Obstet Gynecol. 2018; 221 (1): 9–18.e8. 135. Baker JM, Al-Nakkash L, Herbst-Kralovetz MM. Estrogen-gut microbiome axis: Physiological and clinical impli- cations. Maturitas. 2017; 103: 45–53. 136. Chase D, Goulder A, Zenhausern F, et al. The vaginal and gastrointestinal microbiomes in gynecologic can- cers: a review of applications in etiology, symptoms and treatment. Gynecol Oncol. 2015; 138 (1): 190–200. 137. Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11 (12): 1531–43. 138. Walther-Antonio MR, Chen J, Multinu F, et al. Potential contribution of the uterine microbiome in the devel- opment of endometrial cancer. Genome Med. 2016; 8 (1): 122. 139. Hokenstad A, Mariani A, Walther-Antonio M. Vaginal detection of Porphyromonas somerae is indicative of endometrial cancer diagnosis. Gynecol Oncol. 2017; 145 Suppl 1: 76. 140. Walsh DM, Hokenstad AN, Chen J, et al. Postmenopause as a key factor in the composition of the Endometrial Cancer Microbiome (ECbiome). Sci Rep. 2019; 9 (1): 19213. 141. Zhou Z, Zeng F, Yuan J, et al. Pelvic inflammatory disease and the risk of ovarian cancer: a meta-analysis. Cancer Causes Control. 2017; 28 (5): 415–28. 142. Zhou B, Sun C, Huang J, et al. The biodiversity composition of microbiome in ovarian carcinoma patients. Sci Rep. 2019; 9 (1): 1691. 143. Banerjee S, Tian T, Wei Z, et al. The ovarian cancer oncobiome. Oncotarget. 2017; 8 (22): 36225–45. 144. Zhang PP, Zhou L, Cao JS, et al. Possible epithelial ovarian cancer association with HPV18 or HPV33 infection. Asian Pac J Cancer Prev. 2016; 17: 2959–64. 145. Hassan ZK, Hafez MM, Kamel MM, et al. Human papillomavirus genotypes and methylation of CADM1, PAX1, MAL and ADCYAP1 genes in epithelial ovarian cancer patients. Asian Pac J Cancer Prev. 2016; 17 (6): 2959–64. 146. Moreno I, Simon C. Deciphering the effect of reproductive tract microbiota on human reproduction. Reprod Med Biol. 2018; 18 (1): 40–50. 147. Kroon B, Hart RJ, Wong BM, et al. Antibiotics prior to embryo transfer in ART. Cochrane Database of Syst Rev. 2012; (3): CD008995. 148. Anahtar MN, Gootenberg DB, Mitchell CM, et al. Cervicovaginal microbiota and reproductive health: The virtue of simplicity. Cell Host Microbe. 2018; 23 (2): 159–168. 149. Sobel JD, Ferris D, Schwebke J, et al. Suppressive antibacterial therapy with 0.75% metronidazole vaginal gel to prevent recurrent bacterial vaginosis. Am J Obstet. Gynecol. 2006; 194 (5): 1283–9. 150. Balkus JE, Manhart LE, Lee J, et al. Periodic presumptive treatment for vaginal infections may reduce the incidence of sexually transmitted bacterial infections. J. Infect. Dis. 2016; 213 (12): 1932–7. 151. Egbase P, Udo EE, Al-Sharhan M, et al. Prophylactic antibiotics and endocervical microbial inoculation of the endometrium at embryo transfer. Lancet. 1999; 354 (9179): 651–2. 152. Brook N, Khalaf Y, Coomarasamy A, et al. A randomized controlled trial of prophylactic antibiotics (co-amox- iclav) prior to embryo transfer. Hum Reprod. 2006; 21 (11): 2911–5. 153. Kroon B, Hart RJ, Wong BM, et al. Antibiotics prior to embryo transfer in ART. Cochrane Database of Syst Rev. 2012; (3): CD008995. 154. Kroon SJ, Ravel J, Huston WM. Cervicovaginal microbiota, women's health, and reproductive outcomes. Fertil Steril. 2018; 110 (3): 327–36. 155. Vitagliano A, Saccardi C, Noventa M, et al. Effects of chronic endometritis therapy on in vitro fertilization outcome in women with repeated implantation failure: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril. 2018; 110 (1): 103–12.e1. 156. Chadchan S, Cheng M, Pernell L, et al. Antibiotic therapy with metronidazole reduces endometriosis disease progression in mice: a potential role for gut microbiota. Hum Reprod. 2019; 34 (6): 1106–16. 450 Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 450 157. Bodera P, Chcialowski A. Immunomodulatory effect of probiotic bacteria. Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. 2009; 3 (1): 58–64. 158. Mendling W. Vaginal microbiota. Adv Exp Med Biol. 2016; 902: 83–93. 159. Coudeyras S, et al. Adhesion of human probioticlactobacillus rhamnosusto cervical and vaginal cells and inter- action with vaginosis-associated pathogens. Infect Dis Obstet Gynecol. 2008; 2008: 549640. 160. Reid G, Bruce AW, Frase N, et al. Oral probiotics can resolve urogenital infections. FEMS Immunol Med Microbiol. 2001; 30 (1): 49–52. 161. Macklaim JM, Clemente JC, Knight R, et al. Changes in vaginal microbiota following antimicrobial and pro- biotic therapy. Microb Ecol Health Dis. 2015; 26: 27799. 162. Curty G, de Carvalho PS, Soares MA. The role of the cervicovaginal microbiome on the genesis and as a bio- marker of premalignant cervical intraepithelial neoplasia and invasive cervical cancer. Int J Mol Sci. 2019; 21 (1): 222. 163. Wang KD, Xu DJ, Wang BY, et al. Inhibitory effect of vaginal Lactobacillus supernatants on cervical cancer cells. Probiotics Antimicrob Proteins. 2018; 10 (2): 236–42. 164. Motevaseli E, Shirzad M, Akrami SM, et al. Normal and tumour cervical cells respond differently to vaginal lactobacilli, independent of pH and lactate. J Med Microbiol. 2013; 62 (Pt 7): 1065–72. Prispelo 28. 7. 2020 451Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 451 452 mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 452 Marta Hojker1, Anže Kristan2 Obprotezni zlomi v predelu kolena Periprosthetic Fractures Around the Knee IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: obprotezni zlom, kolenska endoproteza, stegnenica, golenica, pogačica, notranja učvrstitev, menjava proteze Število endoprotez kolen zaradi staranja in aktivnosti populacije z leti raste, z njimi pa tudi pojavnost med- in pooperativnih obproteznih zlomov. Pri nastanku le-teh sta poleg splošnega stanja bolnika pomembna dejavnika operativna tehnika in stabilnost proteze. Obprotezni zlomi najpogosteje nastanejo ob stegneničnem delu endoproteze, redkeje pa tudi ob pogačici in golenici. Glede na mesto in vrsto zloma so oblikovane klasifikacije, ki pomagajo pri odločitvi o terapevtskem pristopu. Poleg splošne delitve obproteznih zlo- mov, ki se uporablja ne glede na prizadeti sklep – poenoten sistem delitve obproteznih zlomov – se pri zlomih v predelu kolenske proteze uporabljajo delitve, ki opisujejo zlome za vsako kost kolena posebej. To so: delitev po Rorabecku in Taylorju za spodnji del ste- gnenice, delitev po Felixu za zgornji del golenice in delitev po Ortigueri in Berryju za pogačico. Zdravljenje teh zlomov je lahko neoperativno ali operativno. Pogosto neope- rativno zdravimo zlome pogačice, včasih pa tudi zlome v predelu stegnenice ali goleni- ce. Pri operativnem zdravljenju se odločamo med notranjo učvrstitvijo in menjavo proteze. Za menjavo se odločamo ob omajani protezi in slabi kakovosti kosti. Notranjo učvrsti- tev na spodnjem delu stegnenice napravimo bodisi s ploščo ali intramedularnim žebljem, na golenici s ploščo ali posameznimi vijaki, pri pogačici pa poleg notranje učvrstitve pri- dejo v poštev tudi druge metode. Zaradi zahtevnosti zdravljenja obproteznih zlomov je potrebno široko znanje operativnih tehnik. V prihodnosti bo treba razviti materiale in endo- protetske tehnike, ki bodo zmanjšale pogostnosti teh poškodb. abSTracT KEY WORDS: periprosthetic fracture, knee endoprosthesis, femur, tibia, patella, internal fixation, endoprosthesis revision In the past years, the number of knee endoprostheses has been on the increase and so has the number of inter- and postoperative periprosthetic fractures. In addition to the patient’s general condition, operative techniques and prosthesis stability are two important contri- buting factors in these types of fractures. The most common are fractures of the distal femur, followed by fractures of the patella and tibia. To facilitate the decision of how a certain frac- ture should be treated, different classifications have been made according to the location 1 Marta Hojker, dr. med., Klinični oddelek za travmatologijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; hojker.marta@gmail.com 2 Doc. dr. Anže Kristan, dr. med., Klinični oddelek za travmatologijo, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 453Med Razgl. 2021; 60 (4): 453–62 • Pregledni članek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 453 tata je treba doseči ustrezno naravnavo odlomkov in stabilno učvrstitev, kar zago- tavlja hitro mobilizacijo poškodovanca in zacelitev kosti v dobrem položaju. V sklopu obproteznih zlomov v prede- lu kolena govorimo o zlomih spodnjega dela stegnenice, zgornjega dela golenice in pogačice, ob prisotnosti popolne ali delne proteze kolena. Mednje spadajo tako poope- rativni zlomi, do katerih pride lahko več let po vstavitvi proteze, kot tudi medoperativ - ni, do katerih pride med samo operacijo vstavitve proteze. V članku sva opisala epidemiologijo in dejavnike tveganja, razložila najpogostejše delitve zlomov v predelu kolenske endo- proteze in nakazala možne načine zdrav - ljenja. EPIdEmIOLOGIJa Število operacij vstavljanja protez kolena z leti narašča in z njimi tudi incidenca obproteznih zlomov, ki se giblje okoli 2,5 % (1). V ZDA letno beležijo približno 300.000 primerov obproteznih zlomov (2). Zlomi v predelu kolenske proteze so naj- pogostejši ob stegneničnem delu endopro- teze, torej gre za zlome spodnjega dela stegnenice. Po primarnih operacijah pride do teh poškodb med 0,5 in 2,5 %, pojavnost 454 Marta Hojker, Anže Kristan Obprotezni zlomi v predelu kolena and type of fractures. A unified classification system for periprosthetic fractures is wide- ly used and can be applied to any joint, while other classifications are made for a speci- fic bone (Rorabeck and Tylor classification for distal femur, Felix classification for proximal tibia and Ortiguera and Berry classification for patella). The treatment of periprosthetic fractures can be non-operative or operative. The non-operative approach is usually used for fractures of the patella and less commonly for fractures of the femur or tibia. Operative treatment can be either internal fixation or revision of prosthesis. Revision surgery is indicated when prosthesis is loose or the bone stock is insufficient. An internal fixation of the distal femur can be done by a locking plate or intramedullary nail, while plates or individual screws are used to manage fractures of the proximal tibia. Fractures of the patella can be treated with internal fixation as well as with other techniques. The com- plexity of managing periprosthetic fractures requires the mastery of a wide range of sur- gical techniques. In order to decrease the incidence of this type of injuries in the future, new materials and techniques should be developed. UvOd Obprotezni zlomi so zaradi vedno večje raz- širjenosti in uporabe endoprotez pri zdra- vljenju degenerativnih bolezni in poškodb vse bolj pomembno področje kostne kirur- gije (travmatologije in ortopedije). Bolniki, ki najpogosteje utrpijo obprotezni zlom spa- dajo v populacijo aktivnih starejših s pri- druženimi boleznimi, pri katerih je potrebna še dodatna pazljivost pri izbiri pravilnega terapevtskega pristopa. Način zdravljenja je odvisen od mesta in tipa poškodbe, ob tem je treba upoštevati stopnjo aktivnosti poškodovancev pred poškodbo in njihovo splošno zdravje. Veliko število dejavnikov, ki lahko pomembno vplivajo na potek zdravljenja, otežuje obli- kovanje enotne delitve z jasnimi načeli terapije in enotnim pristopom k oskrbi obproteznih zlomov. Prisotnost vsadka v kosti oteži dostop in učvrstitev zloma, povečuje možnost zapletov in zaradi razli- čnih mehanskih lastnosti na mestu stika kosti in kosti z vsadkom ustvarja mesta s povečano obremenitvijo, ki lahko pov- zročajo nove zlome. Cilj oskrbe teh zlomov je enak kot pri zdravljenju ostalih poškodb, to je vrnitev poškodovanca k aktivnostim, ki jih je zmo- gel pred poškodbo. Za dosego dobrega rezul- mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 454 po revizijskih operacijah, kjer protezo zame- njamo, pa je veliko višja, vse do 38 % (3, 4). Vzroki za obprotezne zlome stegnenice so največkrat nizkoenergijske poškodbe, kamor uvrščamo padce s stojne višine. Obproteznim zlomom stegnenice po pojavnosti sledijo zlomi pogačice. Pogostost le-teh je med 0,2 in 21 % (5). Večinoma gre za zlome, ki niso posledica poškodb in so ugotovljeni ob rednih pregledih po opera- ciji največkrat v prvih dveh letih po pose- gu (6). Poškodbe, ki so klinično pomembne, se pojavljajo v manj kot 1 % (1). Zlomi po- gačice se v večini primerov pojavljajo po operacijah, pri katerih je bil vstavljen del endoproteze, ki se namesti na pogačico, le izjemoma se pogačica zlomi pri kolenskih protezah, pri katerih sklepna površina poga- čice ni bila operirana (6). Obprotezni zlomi golenice se pojavlja- jo najredkeje. Po primarnih operacijah kolen- skih protez do zloma pride v približno 0,5%, po revizijskih posegih pa do 1,5% (5). Vzrok za zlom golenice z vstavljeno protezo je naj- večkrat, enako kot pri zlomih stegnenice, nizkoenergijska poškodba. Do obproteznih zlomov lahko pride tudi med operacijo. Pojavljajo se v 0,5 do 3,1 % (7), vendar incidenca ni zanesljiva, saj veli- ko zlomov ostane prikritih, ker ne pride do premikov odlomkov in so ugotovljeni šele na pooperativnih RTG slikah ali pa šele ob kontrolnem slikanju. Taki zlomi so lahko ugotovljeni tudi več mesecev po operaciji, ko je viden že zaceljen zlom (8, 9). dEJavNIKI TvEGaNJa Dejavnike tveganja za obprotezne zlome lahko delimo v dve skupini. Prva skupina je povezana s splošnim stanjem bolnika, druga skupina dejavnikov pa je vezana na operativni poseg in prisotnost proteze v kosti. V prvi skupini sta osnovna dejavnika tveganja za pojavnost obproteznih zlomov starost in spol. V drugi skupini lahko dejav- nike tveganja delimo na tiste, ki so povezani z operativnim posegom, in tiste, na katere vplivajo spremenjene mehanske lastnosti kosti po vstavljeni endoprotezi. Starost in spol Ženske od dva- do trikrat pogosteje doživijo obprotezni zlom stegnenice in golenice po protezi v predelu kolena (4), medtem ko je zlom pogačice pogostejši pri moških (10). Zaradi hormonskih sprememb, ki se poja- vijo v obdobju po menopavzi, je pojavnost starostne osteoporoze pri ženskah večja, kar lahko poleg dolgotrajne terapije s kortiko- steroidi, pomembno vpliva na kakovost kostnine in s tem tudi na pogostost zlomov. Osteoporoza je skupaj z revmatoidnim artri- tisom ključen dejavnik tveganja pri treh četr- tinah bolnikov z obproteznim zlomom spodnjega dela stegnenice (11). Povprečna starost poškodovancev z ob- proteznimi zlomi je danes okoli 78 let, v pri- hodnosti se bo starost bolnikov še višala. Z višjo starostjo narašča tudi pogostost pri- druženih kroničnih obolenj. Najpogostejše pridružene bolezni so srčne (srčno popuš- čanje, motnje srčnega ritma), nevrološke (vrtoglavice, demenca) in endokrine (slad- korna bolezen). Te bolezni pripomorejo k večji pojavnosti padcev, poslabšajo pa tudi izid zdravljenja zaradi mikrovaskularnih in nevroloških motenj (5). dejavniki, povezani z operativnim posegom in lastnostjo endoproteze Dejavniki tveganja, ki so povezani z ope- racijo, so posledica oslabitve kosti in tkiv. Med operativnim posegom, ko vstavljamo endoprotezo, sta v fazi odpiranja medu- larnega kanala in pripravljanja kostnega ležišča proteze najbolj izpostavljena in zato najbolj ranljiva spodnji del stegnenice in zgornji del golenice. Po operaciji je zaradi slabše prekrvavitve kosti na mestu operacije, ki je posledica poškodbe pokost - nice in zmanjšanja znotrajkostne prekrva- vitve, zavrto celjenje in kostno pregraje- vanje. Tveganje za medoperativni zlom pa predstavljata tudi vstavljanje proteznih 455Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 455 delov in postopki ponovne naravnave skle- pa (10, 12, 13). Operativna tehnika prav tako pomem- bno vpliva na obprotezne zlome pogačice. Pomemben je način sproščanja pogačice med operacijo, ki lahko poruši ravnovesje sil. Asimetrični položaj pogačice povzroči neenakomerno mehansko obremenitev, nezadostna sprostitev pa vodi v preveliko napetost izteznega aparata kolena in s tem preveliko obremenitev sklepa med pogačico in stegnenico (6, 10). Eden izmed najpomembnejših dejavni- kov tveganja za obprotezne zlome, tako med operacijo kot po njej, je menjava proteze. Ponovne operacije namreč pomembno dodatno zmanjšajo kakovost in količino kostnine ter zvišajo verjetnost okužb. Poleg revizije so napovedni dejavniki zlomov še predhodno nezaraščeni zlomi in pretekla odstranjevanja delov proteze (14, 15). Naslednja skupina dejavnikov tveganja za zlom izhaja iz lastnosti vstavljene pro- teze. Zaradi razlike v čvrstosti in elastičnosti med normalno kostnino in predelom z vsta- vljenim vsadkom se, še posebej v osteopo- rotični kostnini, poveča tveganje za obpro- tezni zlom. Prisotnost vsadka v kosti zmanjša potrebno silo, ki povzroči zlom, za približno tretjino (16). Pojavnost zlomov je zelo visoka predvsem pri omajanih implan- tatih in več kot polovica pacientov ima ob nastanku obproteznega zloma nestabilno protezo (17). Tveganje za obprotezni zlom poveča tudi proteza brez cementa. Verjetnost za zlom kosti ob protezah, kjer cement ni bil uporabljen, je namreč kar 14-krat večja med operacijo in trikrat večja po njej, kot pri protezah, ki so v kost učvrščene s cemen- tom (18). Do obproteznega zloma lahko pride tudi zaradi prekomerne obremenitve v meta - fiznem delu kosti, kar je posledica preve- likega stegneničnega dela endoproteze in neujemanja kovinskega vsadka ter ste- gnenične skorje. Pojavlja se lahko kar v dobri tretjini primerov in v veliki meri vpliva na odpornost kosti spodnjega dela stegnenice na torzijske in upognitvene obremenitve (19). dELITEv Dobra delitev bolezni ali poškodb mora natančno opisati stanje, omogočati odloči- tve o načinu zdravljenja, podati napoved izida bolezni, poleg tega pa omogočati pri- merjavo izsledkov med različnimi načini zdravljenja in olajšati raziskovanje. Na področju obproteznih zlomov je delitev več, kar dokazuje, da popolne deli- tve ne poznamo. Pomemben del delitve teh zlomov mora biti, poleg opisa mesta in obli- ke zloma, tudi opis stabilnosti vsadka in kakovosti kosti (20). Pri opisovanju z endo- protezo povezanih zlomov v predelu kolena uporabljamo splošno delitev, ki se uporablja, ne glede na prizadeti sklep, poleg te pa še delitve, ki opisujejo obprotezne zlome ob posameznih delih kolenske proteze (na spod- njem delu stegnenice, pogačice in zgornjem delu golenice). Od splošnih delitev obproteznih zlomov se najpogosteje uporablja iz Vancouverske delitve izpeljan poenoten sistem delitve obproteznih zlomov (angl. unified classifi- cation system for periprosthetic fractures, UCS). Delitev upošteva stabilnost proteze in kakovost kosti. Z UCS-delitvijo lahko opi- šemo vse obprotezne zlome, ne glede na prizadeti sklep, in nam nudi pomembno oporo pri klinični odločitvi o načinu zdrav - ljenja (21–23). UCS zlome deli v šest glavnih skupin in posamezne podskupine (24): • Tip A – zlom apofize ali kostne izbokline, kamor se pripenjajo vezi in tetive (slika 1A). • Tip B – zlom sega v predel kosti, ki pri- trjuje protezo. Glede na stabilnost vsad- ka se deli na zlom s stabilno protezo (tip B1), zlom z nestabilno protezo (tip B2), prikazan na sliki 1, in zlom z nestabilno protezo s slabim sidriščem zaradi pomanj- kanja kostnine (tip B3). 456 Marta Hojker, Anže Kristan Obprotezni zlomi v predelu kolena mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 456 • Tip C – zlom distalno ali proksimalno od vsadka (slika 1B). • Tip D – zlom kosti, ki podpira dva razli- čna vsadka (npr. stegnenica s protezo kolka in kolena), prikazano na sliki 1C. • Tip E – zlom dveh kosti, ki podpirata isto protezo (npr. zlom stegnenice in goleni- ce ob protezi kolena, zlom stegnenice in medenice ob protezi kolka), prikazano na sliki 1D. • Tip F – zlom dela površine sklepa, ki nima vstavljenega umetnega materiala in se stika z vsadkom (pri delnih protezah sklepov). Najbolj razširjena delitev obproteznih zlo- mov v spodnjem delu stegnenice je Rorabeck- -Taylorjeva delitev, ki upošteva premik odlomkov in stabilnost proteze. Slabost te delitve je, da ne upošteva kakovosti kostnine in prisotnosti kolčne proteze na isti spod- nji okončini (1, 25). Zlome deli na tri sku- pine (20): • Tip 1 – nepremaknjen zlom s stabilno protezo. • Tip 2 – premaknjen zlom s stabilno pro- tezo (slika 1B, slika 1C). 457Med Razgl. 2021; 60 (4): • Tip 3 – premaknjen ali nepremaknjen zlom z omajano ali poškodovano prote- zo (slika 1). Obprotezne zlome golenice najpogosteje delimo po Felixu. Zlomi so razdeljeni na štiri skupine glede na lokacijo zloma, prikaza- no na sliki 2 (26): • Tip 1 – zlom goleničnega platoja. • Tip 2 – zlom ob deblu proteze. • Tip 3 – zlom distalno od debla. • Tip 4 – zlom goleničnega odrastka. Vsaka od teh skupin pa se glede na stabilnost proteze loči še v tri podskupine. Pri podsku- pini, označeni s črko A, je proteza stabilna, s črko B označujemo omajano protezo, pri sku- pini C pa se proteza omaje med operacijo (26). Najbolj uveljavljena delitev za obpro- tezne zlome pogačice je po Ortigueri in Berryju. S to razdelitvijo opisujemo stanje izteznega aparata kolena, stanje pogači- čnega vsadka in kakovosti preostale kost - nine. Zlome deli na tri skupine (27): • Tip 1 – zlom pogačice s stabilnim implan- tatom in brez okvare izteznega aparata kolena. A C DB Slika 1. Primeri razdelitev obproteznih zlomov. Del A prikazuje premaknjen zlom spodnjega dela stegne- nice ob kolenski protezi z nestabilnim delom in odlomljenim narastiščem lateralnega kolateralnega liga- menta: UCS tip A in hkrati UCS tip B2, tip III po Rorabeck-Taylorju. Del B prikazuje premaknjen zlom nad kolensko protezo: UCS tip C in tip II po Rorabeck-Taylorju. Del C prikazuje premaknjen zlom med dvema protezama (kolčno in kolensko): UCS tip D in tip II po Rorabeck-Taylorju. Del D prikazuje obprotezni zlom v predelu popolne proteze kolka. Zlomljena je medenica in zgornji del stegnenice. UCS tip E. UCS – poeno- ten sistem delitve obproteznih zlomov (angl. unified classification system for periprosthetic fractures) mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 457 • Tip 2 – zlom z okvaro izteznega aparata kolena. • Tip 3 – zlom z nestabilno pogačično kom- ponento. Manj razširjene delitve obproteznih zlomov v predelu kolena so še po Golbergu (28) Neeru (29), DiGioia-Rubashu (30), Chenu (31) in Kimu (3). ZdravLJENJE Cilj zdravljenja obproteznih zlomov v pre- delu kolena je neboleče in stabilno koleno s ponovno vzpostavitvijo dolžine spodnje okončine in osne poravnave, ohranitev funkcije izteznega aparata kolena ter zgod- nja mobilizacija. Pri tem upoštevamo bol- nikovo splošno stanje, pridružene bolezni, zmožnost rehabilitacije in predhodno funk- cionalnost kolena (14). Zdravljenje obproteznih zlomov v pre- delu kolena delimo na neoperativno in ope- rativno. Operativno zdravimo bodisi z menja- vo proteze bodisi z notranjo učvrstitvijo zloma ob ohranitvi prvotnega vsadka. O vrsti zdravljenja se odločamo glede na tip zloma, kakovost kosti, omajanost proteze, splošno stanje poškodovanca in pričakovanja glede končne funkcionalnosti sklepa. UCS-delitev, ki loči zlome tipa A, B, C, D, E in F, predstavlja splošna vodila za oskr- bo obproteznih zlomov, ne glede na priza- deti sklep. Zlomi tipa A se večinoma zdra- vijo neoperativno. Operativna oskrba je 458 Marta Hojker, Anže Kristan Obprotezni zlomi v predelu kolena potrebna le, če pride do premaknjenih zlo- mov narastišč vezi in tetiv. V primeru kole- na je govora predvsem o pogačičnem liga- mentu pri zlomih pogačice in golenične grčice ter narastiščih kolateralnih vezi kolena. Neoperativna obravnava je možna tudi pri zlomih tipa F, torej pri stabilnih in nepremaknjenih zlomih sklepne površine brez vsadka (24). Oskrba B-tipov zloma je večinoma ope- rativna. Pri stabilni protezi (tip B1) ohra- nimo originalni vsadek, zlom pa naravnamo in notranje učvrstimo. Pri omajanem vsad- ku (tip B2) in slabi kakovosti kostnine (tip B3) je protezo treba zamenjati (24). Tip C se lahko zaradi svoje oddaljeno- sti od implantata zdravi kot neobprotezni zlom (24). V primeru zloma kosti z dvema prote- zama (tip D) in zloma dveh kosti, ki pod- pirata isto protezo (tip E), se odločamo za zdravljenje glede na tip zloma posamezne kosti in na ta način rešujemo vsak del pro- teze ločeno s ciljem dobrega končnega delovanja umetnega sklepa (24). Neoperativno zdravljenje Obprotezne zlome spodnjega dela stegne- nice le redko uspešno zdravimo brez ope- racije. Tak pristop se uporablja v redkih primerih, ko gre za nepremaknjen zlom (tip I po Rorabeck-Taylorju), oziroma če bolnik ni zmožen prestati operacije zaradi sploš- nega slabega stanja. Pregledni članek iz leta I II III IV Slika 2. Delitev obproteznih zlomov golenice po Felixu. I – tip 1, zlom goleničnega platoja, II – tip 2, zlom ob deblu proteze, III – tip 3, zlom distalno od debla, IV – tip 4, zlom goleničnega odrastka. mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 458 1994 poroča, da je neoperativno zdravlje- nje stabilnega zloma spodnjega dela ste- gnenice uspešno v 83 %, novejši prispevek iz leta 2015 pa poroča o 60 % uspešnosti (25, 31). Ohranitev dobrega položaja zloma je kljub imobilizaciji težavna, poleg tega pa je imobilizacija spodnje okončine z nadko- lenskim mavcem dolgotrajna, kar za starejše in šibke poškodovance pomeni tudi dolgo- trajno ležanje, ki lahko vodi v zaplete, kot na primer nastanek preležanin ter pljučni- ce, ali celo smrt. Za sprejemljiv položaj zace- ljenega zloma spodnjega dela stegnenice mora nastati manj kot 5 mm premika ste- gnenice, manj kot 10° nagiba in rotacijske deformacije ter skrajšanje spodnje okonči- ne za manj kot 1 cm (30). Bolnike je treba skozi zdravljenje spremljati z rednimi RTG pregledi in v primeru, da pride do pre- maknitve zloma, preiti na operativno zdra- vljenje (32). Zlome zgornjega dela golenice lahko zdravimo neoperativno z imobilizacijo, če gre za nepremaknjene zlome s stabilno protezo (tip 1A in 2A po Felixu) oziroma je iztezni aparat kolena kljub poškodbi še vedno funkcionalen (tip 4A po Felixu). Vendar tudi v teh primerih, tako kot pri zlo- mih spodnjega dela stegnenice, obstaja možnost sekundarnega premika zloma in je pogostost zapletov, pogojenih z dolgo- trajno imobilizacijo bolnika, velika. Največkrat se za neoperativno zdrav - ljenje odločamo pri obproteznih zlomih pogačice, saj gre večinoma za zlome s sta- bilno protezo, prav tako so to večinoma zlomi majhnih premikov med odlomki in nepoškodovanim izteznim aparatom kole- na. Ob minimalnem premiku odlomkov je neoperativno zdravljenje uspešno v več kot 90 % (27). Operativno zdravljenje Osnovno vprašanje, ko izbiramo operativno zdravljenje, je, ali je proteza stabilna. Ob sta- bilni protezi napravimo notranjo učvrstitev zloma, pri nestabilnem vsadku pa se pra- viloma odločimo za menjavo proteze in lahko ob tem zlom še dodatno učvrstimo. Pri zlomih spodnjega dela stegnenice za učvrstitev zlomov uporabljamo bodisi zaklepno ploščo (slika 3A) ali intramedu- larni žebelj (slika 3B). Rezultati zdravljenja z eno ali drugo metodo so primerljivi v smislu zacelitve, ki je verjetna v 80 do 90 %, in tudi zapletov, ki se pojavljajo med 20 in 30 %. Vrste zapletov se med metoda- ma razlikujejo. Pri ploščah večkrat pride do zakasnelega celjenja, pri žebljih pa je več nepravilnega celjenja. Razlog za to razliko je, da pri vstavitvah plošče, ki je odprta metoda, vedno vsaj delno poškodujemo prekrvitev odlomkov, ki se zato slabše celi- jo. Na drugi strani pa je vstavitev žeblja odvisna od postavitve stegneničnega dela proteze, ki občasno onemogoča najpri- mernejšo vstopno mesto za žebelj. Poleg tega je v metafiznem delu stegnenice zara- di neujemanja premera žeblja in medular- nega kanala težko zagotoviti dobro učvr- stitev do zacelitve. Stopnja okužbe je pri obeh metodah nizka (25, 33–38). Menjavo proteze na stegnenici večino- ma izberemo pri nestabilnih protezah in 459Med Razgl. 2021; 60 (4): A B Slika 3. Primera notranje učvrstitve obproteznega zloma spodnjega dela stegnenice z zaklepno ploščo (del A) in z intramedularnim žebljem (del B). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 459 tam, kjer je uspešnost notranje učvrstitve majhna (1, 10). Pri tipu 3 po Rorabeck- -Taylorju je zdravljenje z menjavo proteze uspešno v 80 % (25). Pri zelo distalnih ali zdrobljenih zlomih ob stabilni protezi (neka- teri zlomi tipa 2 po Rorabeck-Taylorju), kjer učvrstitev ni mogoča, proteza z dolgim deblom omogoča stabilno učvrstitev, zgod- njo mobilizacijo in obremenjevanje noge (32). Menjava proteze sicer uniči več kosti kot notranja učvrstitev, vendar zmanjša število operacij pri tistih bolnikih, kjer je visoka možnost zapletov (39). Pri zlomih zgornjega dela golenice pod protezo in v predelu proteze se odločamo za učvrstitev s ploščo in vijaki, če je pro- teza stabilna (tip 2A in 3A po Felixu), in za učvrstitev samo z vijaki pri premak- njenih zlomih goleničnega tuberkla, pri katerih je poškodovan tudi iztezni aparat kolena (40, 41). Ko je zlomu v predelu platoja golenice (tip 1B po Felixu) in debla (tip 2B po Felixu) pridružena nestabilna proteza, je potrebna menjava goleničnega dela proteze; pri več- jih premikih je ob tem treba napraviti še naravnavo in notranjo učvrstitev (13, 26, 39). Zdravljenje obproteznih zlomov poga- čice je zaradi pogostih pooperativnih okužb, katerih pojavnost je do 20 %, večinoma neoperativno s kratkotrajno imobilizacijo, ki ji sledi nadzorovano razgibavanje. V pri- meru, da je zaradi zloma pogačice moten iztezni aparat kolena, se odločamo za ope- racijo, ki je lahko odprta naravnava z učvr- stitvijo ali delna oziroma popolna odstra- nitev pogačice (6, 27, 42). ZaKLJUČEK Obprotezni zlom v predelu kolena je pato- logija, ki je v zadnjih letih vse pogostejša. Razlog za to je večanje števila vstavljenih protez na eni strani in vse bolj aktivna sta- rejša populacija na drugi. Poleg mesta in vrste zloma je zelo pomembna tudi ocena stanja proteze in kostnine ter pridružene bolezni bolnika. Le tako lahko izberemo zdravljenje, ki bo imelo najmanjše možnosti zapletov in dalo najboljše izide. Pomemben korak k siste- matiziranju področja so delitve zlomov in njihova povezava z načinom zdravljenja. Ker operativno zdravljenje vključuje tako notranjo učvrstitev kot tudi revizijsko protetiko, je dobro poznavanje obeh tehnik nujno. V prihodnosti bo, če se bomo želeli izogniti večanju števila obproteznih zlomov, treba razvijati nove materiale in tehnike na področju protetike, ki bodo zmanjševali pogostost teh poškodb, saj bo ob staranju populacije število protetičnih posegov še naraščalo. 460 Marta Hojker, Anže Kristan Obprotezni zlomi v predelu kolena mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 460 LITEraTUra 1. Konan S, Sandiford N, Unno F, et al. Periprosthetic fractures associated with total knee arthroplasty: An update. Bone Jt J. 2016; 98-B (11): 1489–96. 2. Kurtz S, Ong K, Lau E, et al. Projections of primary and revision hip and knee arthroplasty in the United States from 2005 to 2030. J Bone Joint Surg Am. 2007; 89 (4): 780–5. 3. Meek RMD, Norwood T, Smith R, et al. The risk of peri-prosthetic fracture after primary and revision total hip and knee replacement. J Bone Joint Surg Br. 2011; 93 (1): 96–101. 4. Kim KI, Egol KA, Hozack WJ, et al. Periprosthetic Fractures after Total Knee Arthroplasties. Clin Orthop Relat Res. 2006; 446: 167–75. 5. Canton G, Ratti C, Fattori R, et al. Periprosthetic knee fractures. A review of epidemiology, risk factors, diag- nosis, management and outcome. Acta Bio Medica Atenei Parm. 2017; 88 (Suppl 2): 118–28. 6. Chalidis BE, Tsiridis E, Tragas AA, et al. Management of periprosthetic patellar fractures. A systematic review of literature. Injury. 2007; 38 (6): 714–24. 7. Delasotta LA, Orozco F, Miller AG, et al. Distal femoral fracture during primary total knee arthroplasty. J Orthop Surg Hong Kong. 2015; 23 (2): 202–4. 8. Engh GA, Ammeen DJ. Periprosthetic Fractures Adjacent to Total Knee Implants. Treatment and Clinical Results. Bone Joint Surg Am. 1997; 79 (7): 1100–13. 9. Della Rocca GJ. Periprosthetic fractures about the knee – an overview. J Knee Surg. 2013; 26 (1): 3–7. 10. Yoo JD, Kim NK. Periprosthetic fractures following total knee arthroplasty. Knee Surg Relat Res. 2015; 27 (1): 1–9. 11. Platzer P, Schuster R, Aldrian S, et al. Management and outcome of periprosthetic fractures after total knee arthroplasty. J Trauma. 2010; 68 (6): 1464–70. 12. Li CH, Chen TH, Su YP, et al. Periprosthetic femoral supracondylar fracture after total knee arthroplasty with navigation system. J Arthroplasty. 2008; 23 (2): 304–7. 13. Schuetz M, Carsten P. Periprosthetic fracture management. Davos: Thieme Verlag; 2013. 14. Merkel KD, Johnson EW. Supracondylar fracture of the femur after total knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 1986; 68 (1): 29–43. 15. Singh JA, Jensen M, Lewallen D. Predictors of periprosthetic fracture after total knee replacement: An analysis of 21,723 cases. Acta Orthop. 2013; 84 (2): 170–7. 16. Bottlang M, Doornink J, Byrd GD, et al. A nonlocking end screw can decrease fracture risk caused by locked plating in the osteoporotic diaphysis. J Bone Joint Surg Am. 2009; 91 (3): 620–7. 17. Lindahl H, Garellick G, Regnér H, et al. Three hundred and twenty-one periprosthetic femoral fractures. J Bone Joint Surg Am. 2006; 88 (6): 1215–22. 18. Abdel MP, Watts CD, Houdek MT, et al. Epidemiology of periprosthetic fracture of the femur in 32 644 primary total hip arthroplasties: A 40-year experience. Bone Jt J. 2016; 98-B (4): 461–7. 19. Benkovich V, Klassov Y, Mazilis B, et al. Periprosthetic fractures of the knee: A comprehensive review. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2020; 30 (3): 387–99. 20. Rorabeck CH, Taylor JW. Classification of periprosthetic fractures complicating total knee arthroplasty. Orthop Clin North Am. 1999; 30 (2): 209–14. 21. Naqvi GA, Baig SA, Awan N. Interobserver and intraobserver reliability and validity of the Vancouver classifi- cation system of periprosthetic femoral fractures after hip arthroplasty. J Arthroplasty. 2012; 27 (6): 1047–50. 22. Gaski GE, Scully SP. In Brief: Classifications in brief: Vancouver classification of postoperative periprosthetic femur fractures. Clin Orthop Relat Res. 2011; 469 (5): 1507–10. 23. Masri BA, Meek RMD, Duncan CP. Periprosthetic fractures evaluation and treatment. Clin Orthop Relat Res. 2004; (420): 80–95. 24. Duncan CP, Haddad FS. The unified classification system (UCS): Improving our understanding of peripros- thetic fractures. Bone Joint J. 2014; 96-B (6): 713–6. 25. Ebraheim NA, Kelley LH, Liu X, et al. Periprosthetic distal femur fracture after total knee arthroplasty: A sys- tematic review. Orthop Surg. 2015; 7 (4): 297–305. 26. Felix NA, Stuart MJ, Hanssen AD. Periprosthetic fractures of the tibia associated with total knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 1997; (345): 113–24. 27. Ortiguera CJ, Berry DJ. Patellar fracture after total knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 2002; 84 (4): 532–40. 461Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 461 28. Goldberg VM, Figgie HE, Inglis AE, et al. Patellar fracture type and prognosis in condylar total knee arthro- plasty. Clin Orthop Relat Res. 1988; (236): 115–22. 29. Neer CS, Grantham SA, Shelton ML. Supracondylar fracture of the adult femur. A study of one hundred and ten cases. J Bone Joint Surg Am. 1967; 49 (4): 591–613. 30. DiGioia AM, Rubash HE. Periprosthetic fractures of the femur after total knee arthroplasty. A literature review and treatment algorithm. Clin Orthop Relat Res. 1991; (271): 135–42. 31. Chen F, Mont MA, Bachner RS. Management of ipsilateral supracondylar femur fractures following total knee arthroplasty. J Arthroplasty. 1994; 9 (5):521–6. 32. McGraw P, Kumar A. Periprosthetic fractures of the femur after total knee arthroplasty. J Orthop Traumatol. 2010; 11 (3): 135–41. 33. Herrera DA, Kregor PJ, Cole PA, et al. Treatment of acute distal femur fractures above a total knee arthro- plasty: Systematic review of 415 cases (1981–2006). Acta Orthop. 2008; 79 (1): 22–7. 34. Horneff JG, Scolaro JA, Jafari SM, et al. Intramedullary nailing versus locked plate for treating supracondylar periprosthetic femur fractures. Orthopedics. 2013; 36 (5): 561–6. 35. Ristevski B, Nauth A, Williams DS, et al. Systematic review of the treatment of periprosthetic distal femur fractures. J Orthop Trauma. 2014; 28 (5): 307–12. 36. Shin YS, Kim HJ, Lee DH. Similar outcomes of locking compression plating and retrograde intramedullary nailing for periprosthetic supracondylar femoral fractures following total knee arthroplasty: A meta-analysis. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2017; 25 (9): 2921–8. 37. Mäkinen T, Dhotar H, Fichman S, et al. Periprosthetic supracondylar femoral fractures following knee arthroplasty: A biomechanical comparison of four methods of fixation. Int Orthop. 2015; 39 (9): 1737–42. 38. Wallace SS, Bechtold D, Sassoon A. Periprosthetic fractures of the distal femur after total knee arthroplasty: Plate versus nail fixation. Orthop Traumatol Surg Res. 2017; 103 (2): 257–62. 39. Chen AF, Choi LE, Colman MW, et al. Primary versus secondary distal femoral arthroplasty for treatment of total knee arthroplasty periprosthetic femur fractures. J Arthroplasty. 2013; 28 (9): 1580–4. 40. Alden KJ, Duncan WH, Trousdale RT, et al. Intraoperative fracture during primary total knee arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2010; 468 (1): 90–5. 41. Hanssen AD, Stuart MJ. Treatment of periprosthetic tibial fractures. Clin Orthop Relat Res. 2000; (380): 91–8. 42. Roth A, Ghanem M, Fakler J. Patella fractures in knee arthroplasty. Orthopade. 2016; 45 (5): 416–24. Prispelo 10. 11. 2020 462 Marta Hojker, Anže Kristan Obprotezni zlomi v predelu kolena mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 462 Eva Rauh1, Andrej Šikovec2 Kombinirano znotrajvensko zdravljenje venske golenske razjede z lasersko ablacijo in ultrazvočno vodeno sklerozacijo s polidokanol peno – prikaz primera Endovenous Laser Ablation Combined with Ultrasound-guided Polidocanol Foam Sclerotherapy for the Treatment of Venous Leg Ulcer – A Case Report IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: kronična venska golenska razjeda, UZ-vodena sklerozacija s polidokanol peno, kirurško zdravljenje, znotrajvenska laserska ablacija Kronična venska razjeda predstavlja hujšo in napredovalo obliko kroničnega venskega popuščanja. Pojavlja se na tipičnih mestih največjega venskega pritiska distalno na gole- ni in okrog gležnjev. Po nekaterih podatkih ima aktivno vensko razjedo okrog 0,7 % pre- bivalstva. Bolnikom povzroča bolečino, fizične ter psihične obremenitve, zmanjšuje pa tudi kakovost življenja. Obstajajo različni načini zdravljenja kroničnih venskih razjed, ki imajo različno dobre uspehe. Vse oblike zdravljenja obvezno vključujejo kompresijsko tera- pijo. Lahko se poslužujemo uporabe različnih oblog za razjede in lokalne terapije. Poročajo tudi o ugodnih učinkih nekaterih zdravil. Zdravljenje se lahko dopolnjuje z UZ-vodeno skle- rozacijo ven v okolici razjede s polidokanol peno. Do nedavnega je veljalo, da k opera- tivnemu zdravljenju pristopimo šele po zacelitvi razjede. Danes pa se pogosto odločamo za agresivnejši pristop. Če imamo možnost zgodnje kirurške odstranitve povrhnjega re - fluksa, čim prej operiramo. Namen članka je predstaviti patofiziologijo, klinično sliko in diagnostiko kronične venske razjede, pri možnostih zdravljenja pa je poudarek zlasti na novejšem znotrajvenskem laserskem zdravljenju. Opisane so indikacije in potek takšne- ga posega. Predstavljen je tudi klinični primer iz naše prakse, pri katerem smo z ome- njenim postopkom uspešno pozdravili več let trajajočo vensko golensko razjedo. abSTracT KEY WORDS: chronic venous leg ulcer, ultrasound-guided foam sclerotherapy with polidocanol, surgical therapy, endovenous laser ablation The chronic venous ulcer is a more severe and advanced form of chronic venous insuf- ficiency. It forms in typical locations with increased venous pressure in the distal aspects of the leg (distal third of the tibia and around the ankles). According to some data, about 1 Eva Rauh, dr. med., Kirurški center Avelana Otočec, Šolska cesta 12, 8222 Otočec; eva@rauh.si 2 Prim. mag. Andrej Šikovec, dr. med., Kirurški center Avelana Otočec, Šolska cesta 12, 8222 Otočec 463Med Razgl. 2021; 60 (4): 463–71 • Pregledni članek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 463 0.7% of the population has an active venous leg ulcer. It causes pain, physical limita- tions and emotional stress for patients, and reduces their quality of life. There are dif- ferent treatment methods for chronic venous ulcers, which have varying degrees of success. All forms of treatment must include compression therapy. The treatment may include various wound dressings and the use of local therapy. There is evidence of positive effects of various drugs. Additionally, an ultrasound-guided foam sclerotherapy injection with polydocanol into the veins around the ulcer can be performed. Until recently, surgical therapy was only applied after the wound had healed. Nowadays we use a more aggres- sive approach based on the findings from literature and our own experience. If we have the possibility of early surgical removal of the superficial reflux, we instead operate as soon as possible. The purpose of the following article is to present the patophysio logy, clinical presentation and diagnosis of the chronic venous ulcer. Regarding treatment options, the focus lies especially on a new minimally invasive endovascular laser treat- ment, its indications and technique. We present a case report from our practice, in which the method of endovenous laser ablation was used to successfully treat a patient’s venous ulcer that had existed for several years. ca venske hipertenzije ob kroničnem ven- skem popuščanju. Pojavi se na mestih naj- večjega venskega pritiska, najpogosteje v distalni tretjini goleni in v okolici glež- njev. Običajno je izcedna, bolj ali manj pli- tva in različnih velikosti ter nepravilnih robov. Dno razjede je odvisno od faze celje- nja. Sprva ima pretežno fibrinske obloge, v zaključnih fazah celjenja pa so prisotne granulacije in epitelizacija. Možne so tudi maceracija in vnetne spremembe okolne- ga tkiva (1, 5). Glavni vzrok kronične venske razjede je kronična venska hipertenzija, ki privede do vnetnih sprememb mikrocirkulacije. To v končni fazi povzroči nezadostno preskrbo tkiva s kisikom (hipoksijo). Hemodinamske motnje pri bolniku s kronično vensko razjedo se lahko nahajajo v povrhnjem ali globokem venskem sistemu, lahko pa tudi v prebodnih venah, ki povezujejo ta dva sistema. Obstajajo trije glavni vzroki ven- ske hipertenzije, ki pa se med seboj lahko tudi prepletajo. Venska hipertenzija lahko nastane zaradi motnje v odtoku (obstruk- cije), ki je klinično pomembna le v glo- bokem venskem sistemu. Vzroka za ob- strukcijo sta najpogosteje trombotska ali 464 Eva Rauh, Andrej Šikovec Kombinirano znotrajvensko zdravljenje venske golenske razjede … UvOd Venske golenske razjede predstavljajo naj- resnejšo obliko kroničnega venskega popuš- čanja in so posledica dolgotrajne venske hipertenzije spodnjih udov. Od vseh kroni- čnih razjed spodnje okončine je kar 70 % razjed venskega izvora (1, 2). Raziskave poročajo, da ima v razvitih državah aktivno vensko razjedo okrog 0,7 % prebivalstva, prevalenca pa še narašča s starostjo (3). Kronično vensko popuščanje običajno ni življenje ogrožajoča bolezen, a venske raz- jede občutno zmanjšujejo kakovost življe- nja. Prav tako predstavljajo veliko finančno breme za zdravstveni sistem. Po nekaterih podatkih se za zdravljenje venskih golen- skih razjed porabi letno 3 % finančnih sred- stev, namenjenih zdravstvenim storitvam (4). Cilj kirurškega zdravljenja je zmanjša- ti vensko hipertenzijo z odstranitvijo odse- ka povrhnjega venskega obtoka, v katerem je prisoten refluks (4–6). KrONIČNa vENSKa raZJEda definicija in patofiziologija Kronična razjeda je po definiciji razjeda, ki se ne zaceli v štirih tednih od svojega nastan- ka. Kronična venska razjeda pa je posledi- mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 464 netrombotska zapora (npr. May-Thurnerjev sindrom) (7). Drugi vzrok venske hiperten- zije je refluks, ki predstavlja pogostejši vzrok v povrhnjem venskem sistemu. Refluks je posledica dolgotrajnega procesa, ki se konča s popuščanjem venskih zaklopk. Posledično pride do obratnega (retrograd- nega) toka venske krvi, kar obremeni tako povrhnji kot globoki venski sistem. To pov- zroči dvig pritiska na venski strani mikro- cirkulacije. Tretji vzrok venske hipertenzi- je je slabše delovanje golenske mišične črpalke (oslabitev ali pareza mišic) (1, 8). Skupna posledica venske hipertenzije je zastajanje krvi v nižje ležečih predelih ven- skega obtoka. Pritisk prične naraščati tudi v kapilarah, to pa vodi v prehajanje (ekstra- vazacijo) z beljakovinami bogatega krvne- ga seruma in eritrocitov iz kapilar v pod- kožje. Zlasti fibrin povzroči slabšo kapilarno filtracijo zaradi kopičenja v njihovi okoli- ci. Zaradi adhezije nevtrofilnih granuloci- tov se na teh predelih pojavi vnetni odgo- vor, hkrati se poveča tudi viskoznost krvi. Vnetne celice, fibrin in druge makromole- kule povzročijo tudi zaporo limfnih žil in s tem edem. Opisani procesi privedejo do slabše difuzije kisika in hranil do celic in povzročijo relativno hipoksijo (4, 8). Sledita okvara in razgradnja tkiva, ki se nadome- sti z vezivnim tkivom. Klinično se kaže kot otrdelost podkožja (induracija), edem, hipostatski dermatitis, hiperpigmentacija kože, brazgotinjenje kože in podkožja (lipo - dermatoskleroza) in nazadnje razjeda (5, 7). Pri večini kroničnih venskih razjed je gla- vni vzrok težav v povrhnjem venskem siste- mu s pridruženo motnjo v prebodnih venah ali brez (1). diagnoza Ustrezna izbira zdravljenja temelji na pravilni določitvi vzroka kronične razjede. V prime- ru venskega izvora razjede je potrebna tudi opredelitev samega vzroka venske hiper- tenzije. Vsaka diagnostika se prične z anam- nezo in kliničnim pregledom (1). Zanimajo nas pričetek, trajanje in razvoj razjede ter splošno zdravstveno stanje bolnika. Pozorni smo na dejavnike tveganja za kronično vensko popuščanje. To so zgodovina pre- bolele globoke venske tromboze, nosečnost, debelost, artritis ter ostala stanja, ki vplivajo na delovanje golenske mišične črpalke. Pomembno je povprašati tudi o dejavnikih tveganja za globoko vensko trombozo, kot npr. pretekle operacije, poškodbe na nogi in stanja s povečano nagnjenostjo za nastanek krvnih strdkov. Pri kliničnem pregledu opazujemo pri- sotnost sprememb, ki so tipične za kroni- čno vensko popuščanje. To so metličaste vene (lat. corona phlebectatica), predvsem v področju notranjega gležnja, mrežaste in varikozne vene, edem, kožne spremembe, kot npr. hipostatski dermatitis, lipodermato - skleroza, bela atrofija in aktivne razjede. Pri razjedah opisujemo lokacijo, velikost, glo- bino, prisotnost gnojnih ali fibrinskih oblog ter količino in barvo izcedka. Omenjene kožne spremembe se pojavljajo na mestih, kjer se nahajajo prebodne vene. Noga pri razjedi venskega izvora je topla, periferni pulzi so dobro tipni (5). Temelj pravilne diagnostike je natan- čen UZ-pregled globokega in povrhnjega venskega sistema, ki potrdi klinično diag - nozo, prikaže veno z refluksom in omogoči ustrezno načrtovanje kirurškega zdrav - ljenja. Včasih UZ ugotovimo celo povečan pretok v povrhnjih venah, kar je posledi- ca vnetja (1). diferencialna diagnoza Diferencialno diagnostično moramo pri bolniku s kronično razjedo pomisliti tudi na nekatere druge vzroke, kot npr. (1, 5): • Arterijska razjeda, • diabetična razjeda in • razjede zaradi pritiska. Arterijska razjeda predstavlja 10–20% vseh kroničnih razjed. Nastane zaradi zmanjša- ne prekrvavitve tkiva ob zapori arterij, ki 465Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 465 oskrbujejo spodnji okončini. Glavni razlog za to je ateroskleroza, ki vodi v periferno arterijsko okluzivno bolezen (PAOB) in v nekaterih primerih v kritično ishemijo. Arterijske razjede so pogostejše pri moških in prevalenca narašča s starostjo. So zelo boleče. Pri kliničnem pregledu ugotavlja- mo odsotne periferne pulze in znižan gle- ženjski indeks. Nekroze ali razjede se pogosteje nahajajo na stopalih in koncih prstov, opažamo tudi tipične kožne in noht- ne spremembe. Arterijske razjede so obi- čajno manjše, brez izcedka, blede, lahko tudi nekrotične. Nanje moramo pomisliti tudi v primeru odloženega celjenja razjede, saj motnje arterijske prekrvavitve, ki se kaže- jo z vrednostjo gleženjskega indeksa pod 0,8, lahko ovirajo celjenje razjed (1). Diabetična razjeda predstavlja 15–25 % kroničnih razjed. Glavni vzrok večine diabe - tičnih razjed je distalna simetrična sen- zorimotorna in avtonomna nevropatija. Nevropatskim dejavnikom pa se lahko pri- družujejo tudi žilni. Nevropatske spremembe vodijo v deformacije in nepravilne obre- menitve stopala. Zaradi senzoričnega pri- manjkljaja so taki bolniki ob ponavljajočih se pritiskih na obremenjene dele stopala zelo podvrženi nastanku razjede in okuž- bam. Nanjo pomislimo pri sladkornih bol- nikih z značilno anamnezo in oslabljeno občutljivostjo stopala (1). Razjede zaradi pritiska lahko nastane- jo tudi na spodnjih okončinah v primeru stalnega pritiska kostne izbokline na povr- šino kože. Bolniki s takšnimi razjedami imajo običajno številne pridružene bolezni in hujšo omejitev gibanja. Razjede se pojav - ljajo na tipičnih mestih pritiska, na nogah zlasti na peti in gležnjih (1). Diferencialno diagnostično moramo pomisliti tudi na manj pogoste vzroke kro- nične razjede, kot so npr. kožni maligni pro- cesi, gangrenozna piodermija, vaskulitične razjede in drugo. Pri diagnozi razjede nezna- nega izvora se poslužujemo tudi biopsije kože (1). Zdravljenje Zdravljenje venske golenske razjede je usmerjeno v dva cilja. Prvi je zmanjšanje venske hipertenzije, drugi pa je zdravljenje samega ležišča razjede. Prvi cilj, torej zmanjšanje venske hiper- tenzije, lahko dosežemo na več načinov. Konzervativno zdravljenje vključuje zdrav - ljenje s kompresijo. Ta zmanjša edem, pospe- šuje arterijski pretok, mikrocirkulacijo in limfno drenažo ter izboljšuje funkcijo golen- ske mišične črpalke (9). Poleg konzervativ- nega zdravljenja poznamo tudi različne invazivne načine zdravljenja venske hiper- tenzije. Kirurške možnosti zdravljenja ven- ske hipertenzije kot posledice insuficientnih povrhnjih ven so različne. Cilja operacije sta odstranitev refluksa v povrhnjih debelnih venah in odstranitev vseh varikozno raz- širjenih pritokov, ki jih ta vena napaja (1). Raziskave dokazujejo, da operativno zdrav - ljenje bolnikov s kronično vensko razjedo v primerjavi s konzervativnim zdravlje- njem zmanjša zlasti pogostost ponovitve raz- jed in podaljša čas od zacelitve do ponovitve razjede (10). Operativne možnosti zdravljenja povrhnjih ven zajemajo kirurško odstrani- tev debelne vene (angl. stripping), odstrani- tev povrhnjih varikozno spremenjenih ven- skih pritokov (flebektomije), subfascialno endoskopsko podvezo prebodnih ven in zno- trajvenske laserske, radiofekvenčne ali meha- nokemične posege. Izbira zdravljenja je odvisna od vzroka venske hipertenzije, bol- nikovih dejavnikov in zmožnosti lečeče usta- nove (1). V nekaterih primerih je zdravljenje uspešno s kemično ablacijo ven s pomočjo sklerozantnega sredstva, na primer s poli- dokanolom v obliki pene ali tekočine. UZ- -vodene sklerozacije s polidokanol peno so se izkazale kot učinkovito zdravljenje napa- jalnih varic in prebodnih ven v okolici ven- ske razjede (1, 9, 11). Drugi cilj, torej zdravljenje samega ležiš- ča razjede, pa lahko dosežemo zlasti z upo- rabo različnih oblog za oskrbo kroničnih razjed. 466 Eva Rauh, Andrej Šikovec Kombinirano znotrajvensko zdravljenje venske golenske razjede … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 466 PrIKaZ PrImEra 58-letni bolnik je bil napoten na pregled zaradi dolgoletnih težav s krčnimi žilami in 4 leta trajajočih razjed na medialni stra- ni desne goleni. Težave so se pričele pred desetimi leti, sprva mu je noga pričela ote- kati, izstopile so posamezne povrhnje vene na desni goleni, z leti so se pojavile tudi kožne spremembe. Zadnja štiri leta je imel tudi razjedo, ki se kljub rednemu kompre- sijskemu zdravljenju stopnje kompresije 2 ni zacelila. Od pridruženih bolezni je nava- jal arterijsko hipertenzijo in sladkorno bolezen tipa 2 s peroralnim zdravljenjem in urejenim nivojem glukoze v krvi. Indeks telesne mase ob pregledu je bil 32. Globoko vensko trombozo v preteklosti je zanikal. Družinska anamneza za krčne žile je bila negativna. Ob pregledu smo klinično ugotavljali oteklo golen, medialno na goleni hiper- pigmentacijo s fibrozacijo podkožja, lipo- dermatosklerozo in razmeroma bolečo raz- jedo, ki je merila 3 × 2 cm. Razjeda je imela fibrinske obloge brez znakov granulacij, izcejal se je tudi gnojen izcedek. Posteriorno na goleni so bile obsežne povrhnje varice. Stopalni pulzi so bili dobro tipni, gleženj- ski indeks v mejah normale. UZ-pregled je pokazal izrazito razšir- jeno malo veno safeno v celotnem poteku, premera 10,1 mm z refluksom, daljšim od 1 s. Mala vena safena je napajala tudi povrhnje varice posteriorno na goleni, ki so bile prav tako insuficientne. Velika vena safena je bila odsotna (stanje po klasični kirurški odstranitvi v preteklosti), brez neoangiogenez v njenem kompartmentu. Insuficientnih prebodnih ven ni bilo vide- ti. Globoke vene so bile stisljive, prehod- ne in brez refluksa. Opravili smo toaleto razjede, nanjo namestili antiseptično parafinsko mrežico in svetovali preveze na 3 dni ter nadalje- vanje kompresijskega zdravljenja. Bolnika smo naročili na čimprejšnje operativno zdravljenje. 467Med Razgl. 2021; 60 (4): Čez 12 dni smo bolnika operirali, sta- nje razjede je bilo na dan operacije prakti- čno nespremenjeno, le gnojnega izcedka je bilo manj (slika 1). Opravili smo znotraj- vensko lasersko zaporo male vene safene desno. Zaradi velikega premera vene smo preko katetra malo veno safeno tudi skle- rozirali z 2 % polidokanol peno. Sočasno smo opravili flebektomije obsežnih varic posteriorno na goleni. Bolnika smo odpu- stili isti dan z navodilom o rednem noše- nju kompresijske nogavice stopnje 2 ter aplikaciji Fragmina® 5000 I.E. na dan ope- racije in še 6 dni po operaciji na 24 ur. Redno smo ga spremljali. Po desetih dneh se je raz- jeda zmanjšala za polovico. Zmanjšali sta se tudi oteklina in kožna vnetna komponen- ta. Bolnik je navajal bistveno zmanjšanje bolečin in občutka napetosti v goleni. Po štirih tednih se je več let trajajoča razjeda povsem zacelila (slika 1). Bolnika smo sprem- ljali še leto dni po posegu. Ob rednem noše- nju kompresijske nogavice stopnje kom- presije 2 ponovitve ni bilo. Bolnik je pred posegom in po njem izpolnil vprašalnik Slika 1. Golenska venska razjeda pred operacijo (levo) in štiri tedne po operaciji (desno). Razjeda pred operacijo je merila 3 × 2 cm. Imela je pretežno fibrin- ske obloge. Štiri tedne po operaciji na mestu razjede vidimo le še belo atrofijo. Kožna vnetna komponenta in oteklina v okolici razjede sta bistveno manjši. mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 467 Civiq (angl. chronic venous insufficiency que- stionnaire). Skupna vrednost točk pred ope- racijo je znašala 82, po operaciji pa 93. raZPrava Venske razjede kot najpogostejši tip kro- ničnih razjed predstavljajo veliko breme, tako za bolnika kot za zdravstveno službo. Običajna praksa je, da se zdravljenje ven- skih razjed prične konzervativno s kom- presijo in lokalno terapijo, UZ-diagnostike in invazivnejših pristopov se mnogi poslu- žujejo šele v primeru neuspeha konzerva- tivnega zdravljenja, kar lahko zakasni oz. zmanjša verjetnost zacelitve razjede in podaljša čas zdravljenja (12). Naša praksa je na podlagi dolgoletnih izkušenj zdrav - ljenja pacientov z napredovalimi oblikami kroničnega venskega popuščanja takšna, da čim prej z UZ diagnosticiramo izvor ven- ske hipertenzije in ga odpravimo. To napra- vimo bodisi s sklerozacijo insuficientnih varic ali prebodnih ven v okolici venske raz- jede bodisi operativno, zdravljenje vedno dopolnjujemo s konzervativnimi pristopi. Če imamo možnost hitre operativne oskr- be, čim prej operiramo. Dokazano je, da po kirurški odstranitvi povrhnjega refluksa pride do manj ponovitev, ponovne razjede so manjše in njihova zacelitev je hitrejša (10). Za zmanjšanje povrhnjega refluksa in venske hipertenzije se je uveljavila moder- nejša minimalno invazivna znotrajvenska laserska metoda zdravljenja, ki se je izka- zala za učinkovit način zdravljenja tudi hujših oblik kroničnega venskega popuš- čanja v primeru insuficientne debelne vene (13). Prvi je o znotrajvenski laserski zapo- ri velike vene safene poročal Puglisi na kon- gresu Svetovnega združenja flebologov leta 1989 v Strasbourgu. Tehniko je izpo- polnil in o njej v svetovnem merilu poro- čal leto kasneje Boné (14). Znotrajvenska laserska ablacija (angl. endovenous laser ablation, EVLA) je spremenila klasično kirurško zdravljenje refluksa povrhnjega venskega sistema. Pred uveljavitvijo te metode je klasično kirurško zdravljenje vene safene predstavljala podveza safen- skega ustja in kirurška odstranitev (angl. stripping) vene. Za to je bila potrebna splo- šna ali spinalna anestezija, bistveno daljši je bil tudi čas okrevanja. EVLA se je uve- ljavila kot učinkovita metoda zdravljenja venskega refluksa debelnih ven. Princip delovanja je dovajanje toplotne energije s pomočjo laserskega žarka izbrane valovne dolžine, ki ciljano deluje na specifične kromo fore (hemoglobin, voda). Posledica je toplotna poškodba endotelija tarčne žile. Poškodba mora biti tako močna, da poško- duje tudi drobne prehranjevalne žile v žilni steni vene (lat. vasa vasorum). Temu sledi trombotska oz. fibrinska okluzija žile in kas- neje v procesu avtofagije tudi njena raz- gradnja (15). EVLA je primerna metoda za zdravljenje insuficientnih debelnih ven. Najpogosteje so to velika in mala vena safe- na, sprednja in zadnja stegenska akcesor- na velika vena safena, sprednja in zadnja stegenska cirkumfleksna vena, redkeje tudi druge. Standardna indikacija za zdravljenje je refluks v debelni veni, daljši od 0,5 s ob simptomatskem kroničnem venskem popuš- čanju. Tehnika ima tudi nekatere omejitve. Zaradi možnosti toplotne poškodbe kože se ne izvaja na epifascialno (nad podkožno fascijo) ležečih venah, težaven je tudi dostop v primeru zelo zvijugane vene ali vazo- spazma. Predoperativna priprava vključuje pripravo ustrezno ogretega prostora pose- ga in UZ-gela ter premedikacijo s pomir- jevalnimi sredstvi (npr. z benzodiazepi- ni), kar zmanjša verjetnost vazospazma. Pomembna je predoperativni UZ, s katerim se načrtuje poseg in določi mesto vstopa v veno (15, 16). Poseg opravljamo ambulantno v pogo- jih sterilne operacijske dvorane in asepse. Po aplikaciji 1 % Xylocaina® veno nabode- mo pod UZ. Preko igle v veno vstavimo vodilno žico J-tipa debeline 0,035 palca (slika 2). Preko žice uvedemo kateter, ki ga pod UZ-nadzorom namestimo 2 cm od vto- 468 Eva Rauh, Andrej Šikovec Kombinirano znotrajvensko zdravljenje venske golenske razjede … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 468 mesec dni po posegu naročeni na pregled (6, 16). S tehniko EVLA debelne vene smo ope- rirali tudi predstavljenega bolnika, pri čemer smo postopek EVLA kombinirali z UZ-vodeno sklerozacijo z 2 % polidokanol peno. Raziskave potrjujejo, da je sočasna uporaba obeh metod varna in zmanjšuje pogostost rekanalizacije z EVLA zdravlje- no debelno veno, poleg tega pa tudi bistve- no izboljša kakovost življenja bolnikov v primerjavi z zdravljenjem debelne vene samo s tehniko EVLA (17–19). Tudi naše izkušnje kažejo, da sta sočasna sklerozaci- ja in EVLA izrazito razširjene in insufi- cientne debelne vene, zlasti v primeru napredovalih oblik kroničnega venskega popuščanja, smiselni in dajeta trajnejše rezultate. Obstajajo redka poročila o ishe- mičnih zapletih po sklerozaciji bolnikov z odprtim ovalnim okencem (lat. foramen ovale). Opisani so zelo redki primeri nevro- loških izpadov in možganske kapi po pose- gu (20). Verjetnost za zaplete se zmanjša z dvigom zdravljene okončine, česar se poslužujemo tudi pri nas (21). Zapletov s sklerozantno terapijo v kombinaciji z EVLA nismo beležili. Učinkovitost zdravljenja povrhnjega refluksa lahko ugotavljamo tudi s sprem- ljanjem izboljšanja kakovosti življenja bol- nikov s kroničnim venskim popuščanjem. To je ključno za njihovo ponovno vključitev v vsakdan. Pri tem se lahko poslužujemo različnih vprašalnikov, kot so Aberdeenov vprašalnik (angl. Aberdeen varicose vein que- stionnaire, AVVQ), vprašalnik Veines-Qol (angl. venous insufficiency epidemiological and economic study on quality of life) in vprašalnik Civiq (22). Slednjega smo upo- rabili tudi pri oceni kakovosti življenja pacienta iz prikaza primera. Vprašalnik sestoji iz 20 vprašanj, ki se nanašajo na bol- nikove bolečine, psihične obremenitve ter fizične in socialne omejitve. Pri vsakem vprašanju je možnih 5 odgovorov, točkova- nih od vrednosti 1 do 5. Najmanjše število 469Med Razgl. 2021; 60 (4): čišča vene v globok venski sistem. Po odstranitvi žice v kateter vstavimo optično vlakno debeline 0,6mm tako, da konica opti- čnega vlakna gleda od 2 do 2,5 cm iz kate- tra. Po potrditvi ustreznega položaja kate- tra in optičnega vlakna sledi UZ-vodeno dovajanje anestetične tekočine za tumes- centno anestezijo. Tekočina vsebuje fizio- loško raztopino in lokalni anestetik lidokain z dodatkom adrenalina in natrijevega bikar- bonata. Veno, ki jo nameravamo zdraviti z laserjem, mora tekočina oblivati po vsej dolžini. Naloga tumescentne anestezije ni zgolj anestetični učinek, temveč povzroči tudi skrčenje vene in zmanjša nevarnost toplotne poškodbe okolnih struktur. Te bi lahko povzročile opeklino kože, pigmen- tacijo in parestezije. Nato sledi dovajanje laserske energije z laserjem Nd:YAG valo- vne dolžine 1.064 nm. Linearna gostota dovajane energije znaša 100 J na 1 cm dolžine vene. Prvih 5 cm ob vtočišču v glo- bok venski sistem pa energijo povečamo za 50 %. Po laserskem zdravljenju opra- vimo še mini flebektomije varikoznih vej. Takoj po posegu bolniku namestimo kom- presijsko nogavico stopnje kompresije 2. Pomembno je, da bolnik takoj prične s hojo. Kompresijsko nogavico nosi še tri tedne po posegu. V primeru povečanega tveganja za globoko vensko trombozo uvedemo tudi antikoagulantno zaščito s Fragminom® 5000 I.E. podkožno. Bolniki so praviloma Slika 2. UZ-vodeno nabadanje debelne vene (levo). Vodilna žica J-tipa je nameščena do vtočišča debelne vene v globok venski sistem (desno). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 469 skupno zbranih točk je 20 (hude težave, močno okrnjena kakovost življenja) in naj- večje 100 (kakovost življenja ni okrnjena) (23). Izboljšanje kakovosti življenja se je pri našem bolniku odražalo tudi s porastom točk v vprašalniku Civiq, ki so narasle z 82 na 93. Navajal je zlasti upad bolečin in bolj- šo fizično zmogljivost. Posledično se je ponovno lahko vrnil na delovno mesto in se vključil v socialno življenje. Izboljšanje kakovosti življenja pacienta s kronično raz- jedo je ključno za preprečitev dodatnih zdravstvenih posledic, ki niso nujno pove- zane s samo razjedo, a lahko dodatno zaple- tejo bolnikovo zdravstveno in psihosocial- no stanje (24). ZaKLJUČEK Opisani klinični primer prikazuje uspešno ozdravitev zelo napredovale oblike kroni- čnega venskega popuščanja. Primer potrjuje, da se je treba zavedati možnosti zdravljenja kroničnih venskih razjed, ki poleg začetne konzervativne terapije vključujejo tudi invazivnejše metode, h katerim običajno pri- stopamo v primeru neuspeha konzervati- vne terapije. Naše izkušnje kažejo, da je vsa- kega bolnika s sumom na golensko razjedo poleg ustrezne diferencialno diagnostične obravnave smiselno čim prej napotiti k ustreznemu specialistu, ki ima možnost takojšnje UZ-diagnostike. V primeru ugo- tovljene povrhnje venske insuficience bo bolnika lahko napotil v ustrezne ustanove, ki se s tovrstnim zdravljenjem ukvarjajo in se lahko poslužujejo invazivnejših pristo- pov zdravljenja. V primeru debelne insufi- cience je smiselna čimprejšnja odstranitev povrhnjega venskega refluksa, po presoji pa tudi sočasna sklerozacija vene s polidoka- nol peno. Z opisanim kliničnim primerom smo tudi prikazali, da lahko ob upoštevanju pravilnega pristopa diagnostike in zdrav - ljenja v več vidikih izboljšamo tudi bolni- kovo kakovost življenja in njegovo ponovno vključitev v vsakdan. 470 Eva Rauh, Andrej Šikovec Kombinirano znotrajvensko zdravljenje venske golenske razjede … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 470 LITEraTUra 1. Bunke-Paquette N, Russell T, Broder K, et al. Medical management of the venous leg ulcer. In: Bergam JJ, Bunke- Paquette N, eds. The Vein Book. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2014. p. 528–36. 2. Guest JF, Fuller GW, Vowden P. Venous leg ulcer management in clinical practice in the UK: Costs and outcomes. Int Wound J. 2018; 15 (1): 29–37. 3. Rabe E, Pannier-Fischer F, Bromen K, et al. Bonn vein study by the German society of phlebology: Epidemiological study to investigate the prevalence and severity of chronic venous disorders in the urban and rural residen- tial populations. Phlebologie. 2003; 32 (1): 1–14. 4. Lal BK. Venous ulcers of the lower extremity: definition, epidemiology, and economic and social burdens. Semin Vasc Surg. 2015; 28 (1): 3–5. 5. McLafferty RB. Venous leg ulcers. In: Mowatt-Larssen E, Desai SS, Dua A, eds. Phlebology. Vein surgery and ultrasonography. Cham: Springer International Publishing; 2014. p. 341–51. 6. Sadek M, Kabnick LS. Laser ablation for venous reflux. In: Ochoa Chaar CI, ed. Current management of venous diseases. Cham: Springer International Publishing; 2018. p. 103–12. 7. Meissner MH, Gloviczki P, Bergan J, et al. Primary chronic venous disorders. J Vasc Surg. 2007; 46 (6 Suppl): S54–S67. 8. Šikovec A. Patogeneza kronične venske insuficience. Med Razgl. 2000; 39 (2): 115–22. 9. Šikovec A. Konzervativno zdravljenje kronične venske insuficience. Med Razgl. 2000; 39 (2): 141–9. 10. Gohel MS, Barwell JR, Taylor M, et al. Long term results of compression therapy alone versus compression plus surgery in chronic venous ulceration (ESCHAR): Randomised controlled trial. BMJ. 2007; 335 (7610): 83. 11. Bush RG. New technique to heal venous ulcers: Terminal interruption of the reflux source (TIRS). Perspect Vasc Surg Endovasc Ther. 2010; 22 (3): 194–9. 12. Van Gent WB, Catarinella FS, Lam YL, et al. Conservative versus surgical treatment of venous leg ulcers: 10-year follow up of a randomized, multicenter trial. Phlebology. 2015; 30 (1 Suppl): 35–41. 13. Teo TK, Tay KH, Lin SE, et al. Endovenous laser therapy in the treatment of lower-limb venous ulcers. J Vasc Interv Radiol. 2010; 21 (5): 657–62. 14. Caggiati A, Allegra C. Historical introduction. In: Bergan JJ, Bunke-Paquette N, eds. The Vein Book. 2nd ed. New York: Oxford University Press; 2014. p. 12–3. 15. Isaacs MN. Endovenous Thermal Ablation. In: Mowatt-Larssen E, Desai SS, Dua A, eds. Phlebology. Vein surgery and ultrasonography. Cham: Springer International Publishing; 2014. p. 135–46. 16. Šikovec A. Endovenska laserska obliteracija velike vene safene: Nova minimalno invazivna metoda zdravljenja krčnih žil –preliminarno poročilo. Zdrav vestn. 2004; 73 (12): 921–4. 17. Yilmaz S, Ceken K, Alparslan A, et al. Endovenous laser ablation and concomitant foam sclerotherapy: Experience in 504 patients. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012; 35 (6): 1403–7. 18. King T, Coulomb G, Goldman A, et al. Experience with concomitant ultrasound-guided foam sclerotherapy and endovenous laser treatment in chronic venous disorder and its influence on Health Related Quality of Life: Interim analysis of more than 1000 consecutive procedures. Int Angiol. 2009; 28 (4): 289–97. 19. Vasquez M, Gasparis AP, Varithena® 017 Investigator Group. A multicenter, randomized, placebo-controlled trial of endovenous thermal ablation with or without polidocanol endovenous microfoam treatment in patients with great saphenous vein incompetence and visible varicosities. Phlebology. 2017; 32 (4): 272–81. 20. Bittencourt AH, Dallanora DV, Bacega NR, et al. Cerebrovascular ischemia following ultrasound-guided foam sclerotherapy. J Vasc Bras. 2018; 17 (4): 333–6. 21. Hill D, Hamilton R, Fung T. Assessment of techniques to reduce sclerosant foam migration during ultrasound- guided sclerotherapy of the great saphenous vein. J Vasc Surg. 2008; 48 (4): 934–9. 22. Launois R. Health-related quality-of-life scales specific for chronic venous disorders of the lower limbs. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2015; 3 (2): 219–27. 23. Launois R, Mansilha A, Jantet G. International psychometric validation of the Chronic Venous Disease quality of life Questionnaire (CIVIQ-20). Eur J Vasc Endovasc Surg. 2010; 40 (6): 783–9. 24. Mallick S, Sarkar T, Gayen T, et al. Correlation of venous clinical severity score and venous disability score with dermatology life quality index in chronic venous insufficiency. Indian J Dermatol. 2020; 65 (6): 489–94. Prispelo 5. 1. 2021 471Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 471 472 mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 472 Evita Pšeničny1, Neža Sofija Pristov2 razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim vnetnim sindromom pri otrocih v povezavi s SarS-cov-2 okužbo Distinguishing between Kawasaki Disease and Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated with SARS-CoV-2 Infection IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: SARS-CoV-2, COVID-19, Kawasakijeva bolezen, večorganski vnetni sindrom pri otrocih, otroci, pretirano vnetje Ob pandemiji koronavirusa hudega akutnega respiratornega sindroma 2 (angl. severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) se v zadnjem letu poroča o številnih zaple- tih v času aktivne okužbe z virusom in tudi po njenem prebolenju. Klinični potek same okužbe je pri otrocih v večini primerov veliko blažji kot pri odraslih, povečala pa se je pojavnost stanj, za katere je značilno pretirano vnetje pri otrocih. Kmalu po začetku epi- demije koronavirusne bolezni 2019 v Evropi so v severni Italiji opazili porast primerov otrok s Kawasakijevo boleznijo, aprila 2020 pa je bilo v Združenem kraljestvu v poveza- vi s SARS-CoV-2 okužbo pri otrocih opisano tudi resno klinično obolenje, večorganski vnetni sindrom. Kljub podobni klinični sliki obstajajo razlike med obolenjema, na kate- re moramo biti pozorni med zdravljenjem in po končanem zdravljenju. Natančna pato- geneza večorganskega vnetnega sindroma v povezavi s SARS-CoV-2 ni znana, več raziskav je potrebnih tudi na področju ustreznega zdravljenja in preprečevanja dolgoro- čnih zapletov. V članku podrobneje primerjamo patogenezo, klinično sliko, laboratorij- ske kazalnike, diagnostiko in zdravljenje Kawasakijeve bolezni in večorganskega vnetnega sindroma v povezavi s SARS-CoV-2 pri otrocih. abSTracT KEY WORDS: SARS-CoV-2, COVID-19, Kawasaki disease, multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C), children, hyperinflammation Due to the severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) virus pande- mic in the last year, a number of complications have been reported during active virus infection or after recovering from the disease. The clinical presentation of the disease in children is mostly much milder than in adults, but the incidence of hyperinflamma- tory conditions in children has increased. Shortly after the initial peak of coronavirus 1 Evita Pšeničny, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; evita.psenicny@gmail.com 2 Neža Sofija Pristov, dr. med., Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 473Med Razgl. 2021; 60 (4): 473–83 • Pregledni članek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 473 disease 2019 cases in Europe, an increase in the monthly incidence of Kawasaki disea- se was observed in northern Italy. In April 2020, a new, potentially fatal disease called multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) associated with SARS-CoV-2 was described in the UK. It is important to know that despite similar clinical presenta- tions, there are some differences between these two diseases that we should observe during and after treatment. The exact pathogenesis of MIS-C associated with SARS-CoV-2 infec- tion is still unknown and more research should be done to discover the most appropri- ate and effective therapy to prevent long-term complications. The article presents and compares Kawasaki disease with MIS-C, especially their pathogenesis, clinical picture, laboratory results, diagnostics and treatments. ugotavljali glavne razlike v starosti obole- lih otrok, nekaterih kliničnih znakih ter laboratorijskih kazalnikih. Klinična slika MIS-C je sicer podobna kot pri otrocih s KB, značilni so povišana telesna temperatura, znižan krvni tlak, vpletenost več organskih sistemov in izrazito povišani vnetni kazal- ci. Pogosto so prisotne tudi motnje preba- vil in prizadetost srčne mišice, simptomi pri- zadetosti dihal pa so redki (6–8). V članku primerjamo značilnosti pato- geneze, klinične slike, diagnostike in zdrav - ljenja KB ter MIS-C in poudarimo ključne razlike. Poznavanje obeh bolezni in hitro prepoznavanje ustreznega vnetnega sin- droma pri otrocih že na začetku omogoča pravočasno uvedbo ustreznega zdravlje- nja in posledično boljši izid bolezni. Treba je poudariti, da pandemija koro- navirusne bolezni 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19) še vedno traja in še zmeraj obstaja veliko neznank o virusu samem in o bolezni, ki jo povzroča. Potrebne so še nadaljnje raziskave, ki nam bodo omo- gočile uvid v celotno patogenezo vnetnih sin- dromov po okužbi in posledično tudi njiho- vo natančnejše razumevanje in zdravljenje. KaWaSaKIJEva bOLEZEN Epidemiologija Incidenca KB v državah severovzhodne Azije, vključno z Japonsko, Južno Korejo, Kitajsko in Tajvanom, je 10- do 30-krat večja kot v ZDA in Evropi (9). V celinskih zvez- 474 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim … UvOd Decembra 2019 je bil v Wuhanu na Kitajskem odkrit lokalni izbruh pljučnice, ki je bil sprva neznanega vzroka, kmalu zatem pa je bilo ugotovljeno, da ga povzroča nov koro- navirus, ki se ga je poimenovalo kot koro- navirus hudega akutnega respiratornega sindroma 2 (angl. severe acute respiratory syn- drome coronavirus 2, SARS-CoV-2). Pandemija se je od januarja do marca 2020 iz Kitajske hitro razširila po vsem svetu (1). Klinična slika se je pri pediatrični populaciji, ki je bila s testom verižne reakcije s polimerazo (angl. polymerase chain reaction, PCR) pozi- tivna na prisotnost SARS-CoV-2, kazala drugače kot pri odraslih, bodisi v 40 % asimptomatsko bodisi s simptomi okužbe zgornjih dihalnih poti. Otroci so imeli veli- kokrat prisotno tudi pordelost žrela (2). Sprva so poročali tudi o nizki prevalenci okužbe pri otrocih (3). Spomladi so v Severni Italiji zabeležili 30-kratni mesečni porast pri- merov otrok s Kawasakijevo boleznijo (KB), kasneje pa je postalo jasno, da lahko pri otro- cih okužba s SARS-CoV-2 pripelje do hude- ga življenjsko nevarnega zapleta, imeno- vanega večorganski vnetni sindrom pri otrocih (angl. multisystem inflammatory syn- drome in children, MIS-C) oz. otroškega vnet- nega večorganskega sindroma (angl. pedi - atric inflammatory multisystem syndrome, PIMS) (4, 5). Že v eni izmed prvih raziskav o sindromu, objavljeni junija 2020, so pri- merjali klinične značilnosti MIS-C in KB ter mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 474 nih državah ZDA populacijske raziskave kažejo, da se letna incidenca KB giblje med približno 9 in 20 na 100.000 otrok, mlajših od pet let. V Sloveniji obravnavamo 10–15 otrok letno. Približno 85 % otrok je starej- ših od šest mesecev in mlajših od pet let. Najpogostejša starost, ko se bolezen poja- vi, je 18–24 mesecev; bolniki, stari manj kot šest mesecev ali več kot pet let, redkeje zbo- lijo, njihova oblika bolezni večinoma ni popolna ali pa se kasneje lahko pojavijo res- nejši zapleti (anevrizme venčnih arterij). Bolezen je pogostejša pri dečkih kot pri deklicah (razmerje je 1,5 proti 1) (9–13). Patogeneza KB je Tomisaku Kawasaki prvič opisal leta 1967 kot sindrom sluzničnih bezgavk (14). Etiologija te bolezni ostaja neznana (15). Predvideva se, da je sprožilec virusnega izvo- ra (rotavirus, koronavirus, virus Epstein- -Barr) ali stafilokokni antigen, ki vstopi v telo skozi sluznične površine v pljučih in povzroči prekomerno aktiviranje imun- skega sistema (13, 16, 17). To hipotezo pod- pirajo sezonski izbruhi bolezni, ki so razporejeni po sezonah tako kot druge okužbe dihal. Na Japonskem so opazili dva sezonska vrhova, enega pozimi in drugega poleti, medtem ko sta v ZDA vrhova spo- mladi in pozimi (12). Najverjetneje gre za superantigenski mehanizem delovanja, saj prekomerna aktivacija imunskega sistema povzroči usmeritev proti lastnim antigenom v srednji žilni plasti (lat. tunica media) stene srednje velikih arterij, kar lahko posledično pripelje do nastanka anevri- zem (13). Razvoj KB je pogojen s starostjo, pri čemer so otroci z največjim tveganjem stari od šest mesecev do pet let, kar kaže na zaščitno pasivno imunost, posredovano z materinimi protitelesi proti povzročite- ljem od rojstva do šestega meseca starosti in na pomen zorenja imunskega sistema pri otrocih, starih več kot šest let. KB se pogo- steje pojavlja pri sorodnikih otrok s KB, kar kaže na genetsko dovzetnost (13, 14, 16–18). Klinična slika Glavni simptomi KB so povišana telesna temperatura, ki traja pet dni ali več, obo- jestransko, negnojno in neboleče vnetje očesnih veznic, spremembe v ustni votlini (pordelost in razpokanost ustnic in ustne sluznice, malinast jezik), polimorfni izpuš- čaj (podoben škrlatniki, makulopapulozni, urtikarijski, multiformni), akutna negnoj- na vratna limfadenopatija (s premerom bezgavk vsaj 1,5cm, večinoma enostransko), pordelost in oteklina dlani ter stopal v aku- tni fazi, čemur sledi luščenje kože v suba- kutni fazi (13, 17). KB je sistemski sindrom vaskulitisa, ki pretežno napada srednje velike arterije. Vnetje lahko zajame števil- ne organe – osrednje živčevje v obliki seroz- nega meningitisa, sečila s pojavom sterilne piurije, sklepe s klinično sliko artritisa in artralgij ter pljuča z infiltrati in izlivom. V akutni fazi je lahko vneta tudi srčna miši- ca (miokarditis), v subakutni fazi pa lahko pride do nastanka venčnih anevrizem. Te se lahko razpočijo ali pa delno in popolno trom- bozirajo, kar vodi v ishemijo srčne mišice, ki je lahko tudi smrtna. Akutna faza bolezni traja 10–14 dni, v tem času so prisotni vročina in ostali znaki vnetja. Po dveh tednih sledi subakutna faza bolezni, ki traja od štiri do šest tednov. Takrat je možen nastanek anevrizem ven- čnih arterij (13, 17). Dolgoročni zapleti so tako simptomatske in asimptomatske zapo- re venčnih arterij v področjih predhodnih anevrizem, zožitve venčnih arterij, kalcifi- kacije venčnih arterij, diastolične disfunk- cije srca in nenadna smrt. Japonska raziskava 566 bolnikov s KB z znanimi okvarami venčnih arterij je dokumentirala pojav novih anevrizem 2 do 19 let po začetku bolezni pri 15 bolnikih (3%). Bolniki s KB in z anevriz- mami s premerom najmanj 6 mm so imeli več kot 50 % možnosti za razvoj klinično pomembne stenotične okvare v povpre- čnem obdobju spremljanja osem let (18–21). Zdravljenje z intravenskimi imunoglobulini (IVIG) zmanjša nastanek anevrizem na 475Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 475 2–3 %. Če bolnikov v akutni fazi ne zdravi- mo, pa se anevrizme pojavijo v 20–30% (13). diagnoza Diagnoza KB je klinična. Kljub laboratorij- sko povišanim vrednostim jetrnih transa- minaz, C-reaktivne beljakovine (angl. C-reac- tive protein, CRP), sedimentacije eritrocitov, trombocitoze in levkocitoze nobena izmed vrednosti teh laboratorijskih kazalnikov ni specifična. Za postavitev diagnoze je potrebna vsaj pet dni trajajoča vročina in najmanj štirje od petih naslednjih znakov (13): • obojestransko negnojno vnetje očesne veznice, • pordele in razpokane ustnice, rdečina ustne sluznice, malinast jezik, • enostransko povečana bezgavka na vratu, velika vsaj 1,5 cm, • polimorfen izpuščaj in • v akutni fazi rdečina ter oteklina rok in stopal, v subakutni fazi luščenje kože prstov in nog, ki se začne med nohti. Prognostični faktorji Nekateri napovedni dejavniki za razvoj ven- čne anevrizme pri bolnikih s KB, ugotovljeni v nekaterih raziskavah, ki so vključevale predvsem japonske otroke, so: moški spol, CRP > 200 mg/l, starost manj kot 12 mese- cev ali več kot 8 let, albumini < 35 g/l, šte- vilo trombocitov < 35 × 104/mm3, zamuda pri uvedbi IVIG, prenizek odmerek IVIG in ponavljajoča se KB (22–24). Zdravljenje Zdravi se z IVIG v enkratnem odmerku (2 g/kg) in visokimi odmerki acetilsalicil- ne kisline (80–100 mg/kg/dan) v štirih odmerkih, čeprav je bila uporaba acetilsa- licilne kisline pri zdravljenju v nekaterih raziskavah sporna. Ob zdravljenju se 90 % bolnikom v dveh dneh povišana telesna temperatura zniža, izzvenijo tudi ostali bolezenski znaki. Po stabilizaciji stanja preidemo na zaščitne odmerke acetilsali- cilne kisline (3–5mg/kg/dan). V primeru, da se stanje v 48 urah ne popravi, ponovimo odmerek IVIG. Če tudi po drugem odmer- ku IVIG ni učinka, bolnik prejme pulzni odmerek glukokortikoidov. Ob neučinko- vitem zdravljenju je naslednja stopnja bio- loško zdravilo infliksimab (13, 22, 25–27). V primeru nezapletene oblike bolezni po dveh do treh tednih ponovimo UZ srca, nazadnje opravimo UZ srca še šest do osem tednov od začetka bolezni. Takrat lahko ob odsotnosti srčne patologije prenehamo z zdravljenjem (13). dolgotrajno spremljanje Glede na obsežnost sprememb na venčnih arterijah po preboleli KB bolnike delimo v pet razredov (13): • Razred I: otroci, ki na venčnih arterijah nikoli niso imeli sprememb. • Razred II: otroci s prehodnimi majhnimi anevrizmami, ki izginejo v šestih do osmih tednih. • Razred III: otroci, ki imajo majhne ane- vrizme od šest do osem tednov po začet- ku bolezni in potrebujejo zdravljenje z nizkimi odmerki acetilsalicilne kisline, dokler z UZ vidimo anevrizme. • Razred IV: otroci, ki imajo po preboleli KB velike ali gigantske anevrizme, ki jih zdravimo z acetilsalicilno kislino in anti- koagulanti, hkrati pa je potrebno stalno kardiološko sledenje. • Razred V: otroci s trombozo ali zaporo venčne arterije, ki potrebujejo kardio loško sledenje in srčno-žilno operacijo ali pre- saditev srca. šokovni sindrom Kawasakijeve bolezni Kawasakijeva bolezen lahko poteka tudi v obliki šokovnega sindroma, z značilno zni- žanim krvnim tlakom, zelo povišanimi vrednostmi vnetnih kazalnikov, možnimi simptomi prizadetosti prebavil ter večjim tveganjem za nepravilnosti venčnih arterij, mitralno regurgitacijo in dolgotrajno dis- 476 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 476 funkcijo srčne mišice. Oboleli se lahko ne odzovejo na zdravljenje z IVIG. Zaradi vztrajajočega znižanja krvnega tlaka je pogosto potrebna vazoaktivna podpora. V Evropi in ZDA se šokovno stanje KB pojavlja pri 5–6 % obolelih za KB (28, 29). vEČOrGaNSKI vNETNI SINdrOm PrI OTrOcIH Po začetnem vrhuncu okužb s SARS-CoV- -2 so spomladi 2020 v Združenem kralje- stvu poročali o življenjsko nevarnem zaple- tu, za katerega je značilno pretirano vnetje in ki najpogosteje prizadene zdrave šolske otroke in mladostnike ter se izraža pred- vsem z visoko vročino, simptomi prizade- tosti prebavil, izpuščajem, znižanim krvnim tlakom ter prizadetostjo številnih organskih sistemov (30, 31). RCPCH (Royal College of Paediatrics and Child Health) je sprva to akutno stanje poimenoval otroški vnetni večorganski sindrom v povezavi s COVID- 19 okužbo (angl. pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with COVID-19, PIMS-TS), nato pa so ga z naraščanjem primerov po svetu s strani ameriškega Centra za preprečevanje in obvladovanje bolezni (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) in Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) preimeno- vali v večorganski vnetni sindrom pri otro- cih (angl. multisystem inflammatory syndro- me in children, MIS-C) (31, 32). Epidemiologija MIS-C so prvič opisali aprila 2020, štiri do šest tednov po vrhuncih okužb z virusom SARS-CoV-2. Akutna okužba pri otrocih večinoma poteka v blažji obliki, otroci z MIS- -C pa so pogosto zelo prizadeti, potrebujejo zdravljenje v enotah intenzivnega zdravlje- nja, nekateri tudi vazoaktivno podporo ali priključitev na zunajtelesni krvni obtok z membransko oksigenacijo krvi (angl. extra- corporeal membrane oxygenation, ECMO) (32). MIS-C se večinoma izrazi pri otrocih, starejših od pet let, v številnih raziskavah je povprečna starost obolelih otrok med 7,5 in 10 let, vendar so lahko oboleli otroci stari vse od dveh do 16 let (30, 33). Večina otrok je bila do pojava MIS-C zdravih, brez pri- druženih obolenj, opažen pa je bil vpliv povišane telesne mase na razvoj težjega poteka sindroma (31). V zgodnjih raziska- vah so poročali o pogostejši prizadetosti otrok afriškega in latinoameriškega pore- kla, z le redkim pojavom sindroma v azij- skih državah. Za zdaj še ni znano, ali obstaja za razvoj MIS-C povečana genetska dov- zetnost določenih otrok ali pa je sindrom neposredno povezan z okužbo s SARS-CoV- -2 in z neskladno prizadetostjo različnih etničnih in rasnih skupin (31). Za razliko od KB pri sindromu MIS-C ni opaziti nesklad- nosti med pojavnostjo sindroma pri dečkih in deklicah (30). Patogeneza Epidemiološki dokazi kažejo na povezavo okužbe s SARS-CoV-2 z razvojem MIS-C pri otrocih, vendar za zdaj še ni popolnoma jasno, ali je sindrom posledica neposred- nega vpliva okužbe in podaljšanega virus- nega razmnoževanja, prekomerne odziv- nosti imunskega sistema po okužbi ali kombinacije obojega (31). Pri bolnišnično zdravljenih otrocih je v večini primerov pozi- tivna serologija na okužbo s SARS-CoV-2, s prevladujočimi imunoglobulini (Ig) G- -proti telesi, kar nakazuje na pričetek sindroma vsaj dva tedna po začetni okužbi. Pri tretjini otrok je virus dokazan z brisom nosnožrel- nega prostora in PCR-testom, kar pomeni, da lahko pride do nastopa MIS-C tudi v pozni fazi okužbe s SARS-CoV-2 (34, 35). V sklopu sindroma so najpogosteje izraženi simptomi prizadetosti prebavil, za razliko od akutne okužbe, kjer prevladuje prizadetost dihalnih poti, kar nakazuje na predhodno razmnoževanje virusa v ente- rocitih in možno drugačno patogenezo sin- droma od akutne okužbe (36). Na nepri- merno aktivacijo imunskega odziva nakazuje tudi dobra odzivnost obolelih otrok na 477Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 477 imunomodulatorno in protivnetno zdrav - ljenje, z redko potrebo po protivirusnih zdravilih (31). Nekatere raziskave govorijo o hipotetični patogenezi sindroma MIS-C, ki je razdeljena na tri faze. Prva faza je zgod- nja okužba, ki je pri otrocih najpogosteje asimptomatska ali pa se izrazi z blago kli- nično sliko. Pljučna oz. druga faza je naj- pogosteje prisotna pri odraslih s težkim kli- ničnim potekom, pri otrocih pa je večinoma blaga ali odsotna. Zgodnja okužba pri otro- cih sproži aktivacijo makrofagov, ki ji sledi spodbujanje limfocitov T pomagalk. To sproži intenzivno sproščanje citokinov, sti- mulacijo makrofagov, nevtrofilcev ter mono- citov, hkrati pride do aktivacije limfocitov B in plazmatk, s proizvodnjo številnih proti- teles, kar vodi v nastanek pretiranega imun- skega odgovora (tretja faza patogeneze). Pretiran imunski odgovor in možna genet- ska predispozicija nato vodita do nastanka MIS-C (33). Klinična slika Najpogostejši simptom MIS-C je povišana telesna temperatura (≥ 38,0 °C), ki traja naj- manj štiri dni (30). Poleg vročine lahko v sklopu sindroma opažamo prizadetost večine organskih sistemov. Pogosto so pri- sotni simptomi prizadetosti prebavil, kot so bolečina v trebuhu, driska, slabost in bru- hanje. Pojavi se lahko tudi prizadetost sluz- nic in kože, z možnim difuznim polimorf- nim eritematoznim kožnim izpuščajem, pordelostjo žrela, vnetjem očesne veznice, oteklinami dlani in stopal ter periorbital- no oteklino. Možne so tudi nevrološke motnje, z glavobolom, zmedenostjo, letar- gijo in s spremembo duševnega stanja otroka. V sklopu sindroma je pogosta tudi prizadetost srčno-žilnega sistema, ki se lahko izrazi z akutno disfunkcijo srčne mišice, zlasti sistolično disfunkcijo levega prekata, z znižanim krvnim tlakom in šokom, kot posledica perifernega širjenja žil ob pretiranem vnetnem odzivu, z mio- karditisom, aritmijami ter anevrizmami oz. difuznimi razširitvami venčnih arterij. V sklopu motenj srčnega ritma se na EKG najpogosteje pojavljajo nespecifične spre- membe spojnice ST, podaljšanje dobe QTc in prezgodnje krčenje preddvorov ali pre- katov. Pri obolelih otrocih je bil dokazan tudi nastanek atrioventrikularnega (AV) bloka 1. in 2. stopnje, pri redkih pa tudi pojav atrijske fibrilacije (37). Otroci s prizadetostjo srčno-žilnega sistema večinoma potrebujejo zdravljenje v enoti intenzivnega zdravljenja, inotrop- no ter neinvazivno ali invazivno dihalno podporo. Druge pogoste najdbe v sklopu sindroma MIS-C so tudi akutna ledvična okvara s hiponatriemijo, limfadenopatija, bolečine v mišicah, redkeje pa je prisotna pri- zadetost dihal, ki se lahko izraža s kašljem, dispnejo, plevralnim izlivom, v težkem poteku sindroma pa je možen tudi razvoj akutnega sindroma dihalne stiske (angl. acute respiratory distress syndrome, ARDS) (30, 31, 33, 35). diagnoza Zaradi podobne klinične slike sindroma MIS- -C, KB, sindroma toksičnega šoka, sindroma aktivacije makrofagov (angl. macrophage acti- vation syndrome, MAS) in hemofagocitne limfohistiocitoze je postavitev diagnoze lahko velik izziv (31). CDC je v pomoč zdrav- stvenim delavcem uveljavil naslednjo opre- delitev za postavitev diagnoze MIS-C (33): • starost < 21 let, • klinični kriteriji: • vročina ≥ 38 °C najmanj 24 ur in • težji klinični potek s potrebo po bol- nišničnem zdravljenju in • prizadetost dveh ali več organskih sistemov (kot npr. srca, ledvic, dihalnih poti, prebavil, kože, živčevja, hemata- tološke motnje), • laboratorijski znaki vnetja: • eden ali več od naslednjih: povišana vrednost CRP, pospešena hitrost sedi- mentacije eritrocitov, povišana kon- centracija fibrinogena, prokalcitonina, 478 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 478 D-dimera, feritina, laktatne dehidroge- naze (LDH) ali interlevkina (IL) 6; povi- šana koncentracija nevtrofilcev ali znižana koncentracija limfocitov; nizka vrednost albumina, • laboratorijski ali epidemiološki dokaz okužbe s SARS-CoV-2: • pozitiven bris nosnožrelnega prostora s PCR-testom, pozitivna serologija (IgM in IgG) ali dokaz antigena ali • izpostavitev COVID-19 znotraj štirih tednov od pričetka simptomov in • brez alternativne diagnoze. Ob sprejemu stabilnega otroka s povišano telesno temperaturo, s težavami s prebavili, s simptomi prizadetosti kože, živčevja, led- vic ali dihalnih poti v bolnišnico je treba odvzeti kri za naslednje preiskave: hemo- gram, diferencialna krvna slika, CRP, sečni- na, kreatinin, elektroliti, delovanje jeter. V primeru izpolnjevanja diagnostičnih kri- terijev za MIS-C je treba opraviti nadaljnje krvne teste: plinska analiza arterijske krvi, laktat, fibrinogen, feritin, D-dimer, troponin, N-terminalni fragment pro-natriuretičnega peptida tipa B (angl. N-terminal fragment of proB-type natriuretic peptide, NT-proBNP) in LDH. Poleg krvnih preiskav se pri otroku naredi bris nosnožrelnega prostora za dokaz SARS-CoV-2 z metodo PCR-testa ter pregled krvi na prisotnost protiteles proti SARS- -CoV-2. Pri obolelih otrocih se priporoča tudi 12-kanalni EKG, RTG pljuč, UZ srca ter v primeru vztrajajoče bolečine v trebuhu tudi UZ trebuha (38). Zdravljenje Obravnava sindroma MIS-C zahteva multi - disciplinaren pristop številnih pediatričnih subspecialistov. Primarna cilja zdravljenja otrok s sindromom MIS-C sta odprava živ- ljenjske ogroženosti, zlasti šokovnega sta- nja, in preprečevanje dolgoročnih sprememb, kot so spremembe venčnih arterij (anev - rizme/razširitve), brazgotinjenje srčne miši- ce ter vztrajajoče motnje delovanja srca (31, 33). Izbira zdravljenja se spreminja glede na klinično izraženost sindroma. Pri otrocih z MIS-C in značilnostmi KB so zdravilo prvega reda IVIG v odmerku 2 g/kg. Mlajši od 12 mesecev in otroci s spremembami ven- čnih arterij morajo čim prej prejeti tudi metilprednizolon iv. (10–30 mg/kg). V pri- meru, da se otrokovo stanje po 24 urah od prejetja IVIG ne izboljšuje, je zdravilo 2. reda metilprednizolon iv. (10–30 mg/kg). Ob visokih odmerkih kortikosteroidov je potreb- na tudi zaščita želodca z zaviralcem pro- tonske črpalke. Uporaba bioloških zdravil je smiselna pri tistih bolnikih, ki se ne odzovejo na zdravljenje z IVIG in kortikosteroidi, po posvetu multidisciplinarnega tima. Možna je uporaba antagonista IL-1 (anakinra) v odmerku 2–6 mg/kg/dan iv. ter zaviralca IL-6 receptorja (tocilizumab) v odmerku 12 mg/kg iv. (pri telesni masi < 30 kg) oz. 8mg/kg iv. (pri telesni masi >30kg) (33, 38). Možna je tudi uporaba zaviralca dejavni- ka tumorske nekroze ß (angl. tumor necro- sis factor ß, TNF-ß) (infliksimab) (38). Pri otrocih s fenotipom, podobnim KB, je potrebna uporaba acetilsalicilne kisline 30–50 mg/kg/dan, z nižanjem odmerka na 3–5 mg/kg/dan ob izzvenetju povišane tele- sne temperature. Nizki odmerki acetil - salicilne kisline so potrebni vsaj šest tednov pri otrocih z MIS-C. V primeru tromboze ali strukturnih sprememb venčnih arterij je potreben posvet s hematologom za uvedbo dolgotrajnega antitrombotičnega ali anti- koagulantnega zdravljenja. Ob pozitivnem PCR-testu brisa nosnožrelnega prostora na SARS-CoV-2 je možno zdravljenje s proti- virusnim zdravilom. Zdravilo prvega izbo- ra je remdesivir (38). 479Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 479 PrImErJava KaWaSaKIJEvE bOLEZNI Z vEČOrGaNSKIm vNETNIm SINdrOmOm PrI OTrOcIH Epidemiologija KB ter MIS-C sta si v številnih značilnostih zelo podobna, pa vendar se v določenih po- drobnostih tudi precej razlikujeta. Temeljne epidemiološke razlike so v starosti obole- lih otrok, razmerju prizadetosti med spolo- ma ter pojavnosti v različnih rasnih skupinah (tabela 1). Patogeneza V sklopu patogeneze je pri KB znano, da pride do prekomerne aktivacije imunskega sistema po virusni okužbi. Patogeneza MIS- -C za zdaj še ni popolnoma jasna, pri 2/3 otrok s sindromom je prisotna pozitivna serolo- gija, s povišanimi vrednostmi IgG, pri 1/3 otrok pa je pozitiven PCR-test brisa nosno- žrelnega prostora na virus SARS-CoV-2, kar nakazuje na možnost nastanka sindro- ma v pozni fazi okužbe (34, 35). 480 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim … Tabela 1. Temeljne epidemiološke in klinične razlike Kawasakijeve bolezni in večorganskega vnetnega sin- droma pri otrocih (angl. multisystem inflammatory syndrome in children, MIS-C) (9–13, 17, 30, 31, 33, 35). CRP – C-reaktivna beljakovina (angl. C-reactive protein), NT-proBNP – N-terminalni fragment pro-natriure- tičnega peptida tipa B (angl. N-terminal fragment of proB-type natriuretic peptide), LDH – laktatna dehidro- genaza, IL-6 – interlevkin-6, IVIG – intravenski imunoglobulini. Kawasakijeva bolezen mIS-c Starost otrok (povprečna starost) 6 mesecev do 5 let (2 leti) 2–16 let (7,5–10 let) Razmerje med spoloma 1,5 : 1 1 : 1 (dečki : deklice) Pojavnost v azijskih državah 10- do 30-krat večja kot redka v ZDA in Evropi Značilni simptomi vročina > 5 dni in vsaj 4/5 znakov: vročina (≥ 38 °C najmanj 24 ur), vnetje očesne veznice, polimorfen simptomi prizadetosti prebavil, izpuščaj, limfadenopatija, malinast raznolik eritematozen izpuščaj, jezik, oteklina rok in stopal, vnetje očesne veznice s kasnim luščenjem kože Simptomi prizadetosti prebavil redki zelo pogosti (bolečina v trebuhu, driska, slabost, bruhanje) Nevrološka simptomatika redka glavobol, letargija Akutna ledvična okvara redka pogosta Prizadetost srčno-žilnega anevrizme venčnih arterij, znižan krvni tlak, s šokom, anevrizme sistema diastolična disfunkcija srca, venčnih arterij, sistolična disfunkcija miokarditis levega prekata, aritmije, vnetje srčne mišice Pojav anevrizem venčnih arterij do šest tednov po začetku bolezni v nekaj dnevih po začetku bolezni, možna spontana razrešitev CRP, prokalcitonin, sedimentacija povišani zelo povišani eritrocitov Srčni označevalci normalni ali blago povišani zelo povišani (NT-proBNP, troponin) D-dimer, feritin, fibrinogen, normalni (lahko povišani ob zelo povišani LDH, IL-6 prizadetosti venčnih arterij ali neodzivnosti na zdravljenje z IVIG) mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 480 Klinična slika in laboratorijski kazalci KB in MIS-C se razlikujeta tudi po značil- ni klinični sliki in laboratorijskih kazalnikih (tabela 1). Z raziskavami je bilo ugotovlje- no tudi značilno razlikovanje MIS-C in KB glede na število trombocitov. Za KB je v subakutni fazi bolezni značilna povišana vrednost trombocitov, pri MIS-C pa je veči- noma prisotna trombocitopenija (39). Šte- vilo trombocitov ≤ 300 × 109 pri otrocih s KB je eden izmed napovednih dejavnikov neodzivnosti na zdravljenje z IVIG po Kobayashijevem točkovniku (angl. Kobayashi score) (40). Pomembna značilnost sindroma MIS-C je, da se klinično stanje otroka lahko zelo hitro poslabšuje, in sicer v enem dnevu lahko pride do nastanka šokovnega stanja in hude prizadetosti. Otroci s prizadetost- jo srčno-žilnega sistema pogosto potrebu- jejo vazoaktivno in dihalno podporo, nekateri z akutno ledvično okvaro tudi hemodializo ali priključitev na ECMO. Kljub hudemu in hitremu poteku sindroma se stanje otrok lahko popravi v zelo kratkem času. Bolniš- nično zdravljenje otrok na intenzivnih eno- tah v povprečju traja en teden, včasih tudi manj (32). Hud in hiter potek bolezni je zna- čilen tudi za šokovni sindrom KB. Tako kot pri MIS-C so tudi v sklopu tega sindroma otroci lahko zelo prizadeti, pogosto potre- bujejo vazoaktivno podporo in zdravljenje v enoti intenzivnega zdravljenja (28). Zdravljenje Začetno zdravljenje je pri obeh z IVIG v odmerku 2 g/kg. Le-to je pri KB večinoma učinkovito, pri MIS-C pa je pogosto potre- bno nadaljevanje zdravljenja tudi z zdravili 2. in 3. reda. Zdravilo 2. reda je metilpred- nizolon iv. (10–30mg/kg), ob neučinkovitem zdravljenju z IVIG in kortikosteroidom pa je možno zdravljenje z biološkimi zdravili – zdravila 3. reda (anakinra, tocilizumab, inf- liksimab). Pri vseh otrocih s KB je potrebno zdravljenje z acetilsalicilno kislino, za razli- ko od MIS-C, kjer je le-to potrebno le pri otrocih s fenotipom, podobnim KB. Pri otro- cih z MIS-C, ki imajo pozitiven PCR-test brisa nosnožrelnega prostora, je možno zdravljenje s protivirusnimi zdravili, naj- pogosteje z remdesivirjem (13, 22, 25–27, 33, 38). Dolgoročnih posledic MIS-C na zdravje otrok za zdaj še ne poznamo. ZaKLJUČEK Ob pojavu pandemije COVID-19 je med zdravstvenimi delavci sprva veljalo prepri- čanje, da okužba s tem virusom nima resnega vpliva na zdravje otrok, kasneje pa se je izkazalo, da je po vrhuncih okužb prišlo do povečanja primerov KB, kmalu zatem pa so v Združenem kraljestvu opazili pojav neko- liko drugačnega sindroma, imenovanega MIS-C, v povezavi z virusom SARS-CoV-2. Obolenji se kažeta s podobno klinično sliko, a se v mnogih lastnostih tudi razlikujeta. Pomembno je vedeti, da se klinično stanje otrok z MIS-C lahko zelo hitro poslabša in pri- vede do šokovnega stanja, vendar se ob ustreznem zdravljenju največkrat tudi hitro popravi. Ob prizadetosti srčno-žilnega siste- ma teh otrok je velikokrat potrebna vazo - aktivna ter dihalna podpora. Pri KB je potreb- na posebna pozornost na pojavnost anevrizem venčnih arterij, ki je možna tudi več mese- cev ali let po začetku bolezni. Zdravljenje z IVIG zmanjša nastanek anevrizem z 20–30% na 2–3% pri KB. Tako pri KB kot pri MIS-C je zdravilo 1. reda IVIG v odmerku 2g/kg. Pri otrocih z MIS-C je pogosto potrebna tudi uporaba zdravil 2. in 3. reda – iv. kortikostero - idov in bioloških zdravil. Za zdaj MIS-C še ni dovolj raziskan, da bi lahko vedeli, kakšne so njegove dolgoročne posledice na zdravje otrok, zlasti na prizadetost delovanja srca, pojav anevrizem ter aritmij. Z nadaljnjimi raziskavami se bo odkrila natančna patoge- neza sindroma, genetski vpliv na razvoj sin- droma ter najučinkovitejše zdravljenje. V pri- hodnosti upamo, da se bo s cepljenjem proti SARS-CoV-2 zmanjšala pojavnost okužb in s tem tudi sindroma MIS-C. 481Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 481 LITEraTUra 1. Dong E, Du H, Gardner L. An interactive web-based dashboard to track COVID-19 in real time. Lancet Infect Dis. 2020; 20 (5): 533–4. 2. Lu X, Zhang L, Du H, et al. SARS-CoV-2 infection in children. N Engl J Med. 2020; 382 (17): 1663–5. 3. Ludvigsson JF. Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults. Acta Paediatr. 2020; 109 (6): 1088–95. 4. Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: An observational cohort study. Lancet. 2020; 395 (10239): 1771–8. 5. CDC. Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) associated with coronavirus disease 2019 (COVID-19) [internet]. Centers for Disease Control and Prevention; 2021 [citirano 2021 Mar 26]. Dosegljivo na: https://emergency.cdc.gov/han/2020/han00432.asp 6. Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, et al. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pan- demic. Lancet. 2020; 395 (10237): 1607–8. 7. Dionne A, Mah DY, Son MBF, et al. Atrioventricular block in children with multisystem inflammatory syndrome. Pediatrics. 2020; 146 (5): e2020009704. 8. Whittaker E, Bamford A, Kenny J, et al. Clinical characteristics of 58 children with a pediatric inflammatory multisystem syndrome temporally associated with SARS-CoV-2. JAMA. 2020; 324 (3): 259–69. 9. Kim GB. Reality of Kawasaki disease epidemiology. Korean J Pediatr. 2019; 62 (8): 292–6. 10. CDC. About Kawasaki Disease [internet]. Centers for Disease Control and Prevention; 2020 [citirano 2021 Mar 26]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/kawasaki/about.html 11. Holman RC, Belay ED, Christensen KY, et al. Hospitalizations for Kawasaki syndrome among children in the United States, 1997-2007. Pediatr Infect Dis J. 2010; 29 (6): 483–8. 12. McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, et al. Diagnosis, treatment, and long-term management of Kawasaki disease: A scientific statement for health professionals from the American heart association. Circulation [internet]. 2017 [citirano 2021 Mar]; 135 (17): e927–e99. Dosegljivo na: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ CIR.0000000000000484 13. Pokorn M. Kawasakijeva bolezen. In: Tomažič J, Strle F, eds. Infekcijske bolezni. 1. izdaja. Ljubljana: Združenje za infektologijo, Slovensko zdravniško društvo; 2014. p. 149–150. 14. Kawasaki T. [Acute febrile mucocutaneous syndrome with lymphoid involvement with specific desquamation of the fingers and toes in children]. Arerugi. 1967; 16 (3): 178–222. 15. Takahashi K, Oharaseki T, Yokouchi Y. Pathogenesis of Kawasaki disease. Clin Exp Immunol. 2011; 164 (Suppl 1): 20–2. 16. Rowley AH. Is Kawasaki disease an infectious disorder? Int J Rheum Dis. 2018; 21 (1): 20–5. 17. Noval Rivas M, Arditi M. Kawasaki disease: Pathophysiology and insights from mouse models. Nat Rev Rheumatol. 2020; 16 (7): 391–405. 18. Tsuda E, Kamiya T, Ono Y, et al. Dilated coronary arterial lesions in the late period after Kawasaki disease. Heart. 2005; 91 (2): 177–82. 19. Gordon JB, Kahn AM, Burns JC. When children with Kawasaki disease grow up. J Am Coll Cardiol. 2009; 54 (21): 1911–20. 20. Rizk SRY, El Said G, Daniels LB, et al. Acute myocardial ischemia in adults secondary to missed Kawasaki disease in childhood. Am J Cardiol. 2015; 115 (4): 423–7. 21. Daniels LB, Tjajadi MS, Walford HH, et al. Prevalence of Kawasaki disease in young adults with suspected myocardial ischemia. Circulation. 2012; 125 (20): 2447–53. 22. Ramphul K, Mejias SG. Kawasaki disease: A comprehensive review. Arch Med Sci Atheroscler Dis. 2018; 3 (1): e41–e5. 23. Harada K. Intravenous gamma-globulin treatment in Kawasaki disease. Acta Paediatr Jpn. 1991; 33 (6): 805–10. 24. Giannouli G, Tzoumaka-Bakoula C, Kopsidas I, et al. Epidemiology and risk factors for coronary artery abnor- malities in children with complete and incomplete Kawasaki disease during a 10-year period. Pediatr Cardiol. 2013; 34: 1476–81. 25. Terai M, Shulman ST. Prevalence of coronary artery abnormalities in Kawasaki disease is highly dependent on gamma globulin dose but independent of salicylate dose. J Pediatr. 1997; 131: 888–93. 26. Lee G, Lee SE, Hong YM, et al. Is high-dose aspirin necessary in the acute phase of Kawasaki disease? Korean Circ J. 2013; 43 (3): 182–6. 482 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 482 27. Baumer JH, Love SJL, Gupta A, et al. Salicylate for the treatment of Kawasaki disease in children. Cochrane Database Syst Rev. 2006; 4: CD004175. 28. Suzuki J, Abe K, Matsui T, et al. Kawasaki disease shock syndrome in Japan and comparison with multisystem inflammatory syndrome in children in European countries. Front Pediatr. 2021; 9: 625456. 29. Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009; 123 (5): e783–e9. 30. Kabeerdoss J, Pilania RK, Karkhele R, et al. Severe COVID-19, multisystem inflammatory syndrome in children, and Kawasaki disease: Immunological mechanisms, clinical manifestations and management. Rheumatol Int. 2021; 41 (1): 19–32. 31. Soma VL, Shust GF, Ratner AJ. Multisystem inflammatory syndrome in children. Curr Opin Pediatr. 2021; 33 (1): 152–8. 32. Ahmed M, Advani S, Moreira A, et al. Multisystem inflammatory syndrome in children: A systematic review. EClinicalMedicine. 2020; 26: 100527. 33. Nakra NA, Blumberg DA, Herrera-Guerra A, et al. Multi-system inflammatory syndrome in children (MIS-C) following SARS-CoV-2 infection: Review of clinical presentation, hypothetical pathogenesis, and proposed management. Children (Basel). 2020; 7 (7): 69. 34. Galeotti C, Bayry J. Autoimmune and inflammatory diseases following COVID-19. Nat Rev Rheumatol. 2020; 16 (8): 413–4. 35. Bustos BR, Jaramillo-Bustamante JC, Vasquez-Hoyos P, et al. Pediatric inflammatory multisystem syndrome associated with SARS-CoV-2: A case series quantitative systematic review. Pediatr Emerg Care. 2021; 37 (1): 44–7. 36. Rowley AH. Understanding SARS-CoV-2-related multisystem inflammatory syndrome in children. Nat Rev Immunol. 2020; 20 (8): 453–4. 37. Sperotto F, Friedman KG, Son MBF, et al. Cardiac manifestations in SARS-CoV-2-associated multisystem inflammatory syndrome in children: A comprehensive review and proposed clinical approach. Eur J Pediatr. 2021; 180 (2): 307–22. 38. Harwood R, Allin B, Jones CE, et al. A national consensus management pathway for paediatric inflammato- ry multisystem syndrome temporally associated with COVID-19 (PIMS-TS): Results of a national Delphi process. Lancet Child Adolesc Health. 2021; 5 (2): 133–41. 39. Yeo WS, Ng QX. Distinguishing between typical Kawasaki disease and multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) associated with SARS-CoV-2. Med Hypotheses. 2020; 144: 110263. 40. Rigante D, Andreozzi L, Fastiggi M, et al. Critical overview of the risk scoring systems to predict non-respon- siveness to intravenous immunoglobulin in Kawasaki syndrome. Int J Mol Sci. 2016; 17 (3): 278. Prispelo 9. 4. 2021 483Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 483 484 mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 484 Luka Pušnik1, Nika Kojc2 Histopatološke značilnosti lupusnega nefritisa Histopathological Changes in Lupus Nephritis IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: lupusni nefritis, klasifikacija, histopatologija, nefropatologija Ledvična prizadetost je najpomembnejši vzrok obolevnosti ter umrljivosti v sklopu sistem- skega eritematoznega lupusa in je posledica odlaganja imunskih kompleksov v različne predele ledvičnega tkiva in imunskega odziva nanje. V glomerulih se imunski kompleksi najpogosteje odlagajo v mezangijski, subendotelni ter subepitelni prostor. Lokalizacija imunskih depozitov je povezana s klinično sliko, nekaterimi drugimi histološkimi zna- čilnostmi (npr. prisotnost in obseg glomerulnih polmesecev), pa tudi z zdravljenjem ter z dolgoročno napovedjo izida bolezni. Ledvična biopsija je edina zanesljiva metoda, s kate- ro lahko postavimo diagnozo lupusnega nefritisa in opredelimo obseg aktivnih in kro- ničnih sprememb v ledvici. Ker je zdravljenje sistemskega eritematoznega lupusa v veli- ki meri odvisno od prizadetosti ledvic, je potrebno nenehno posodabljanje in izboljševanje klasifikacije lupusnega nefritisa. Od leta 2018 je priporočena preglednejša klasifikacija lupusnega nefritisa z natančnimi definicijami posameznih histoloških sprememb, kar omo- goča boljšo skladnost med različnimi ocenjevalci. V preglednem članku povzemamo histo- patološke značilnosti posameznih razredov lupusnega nefritisa po najnovejših klasifikacijah v njihovi odvisnosti od klinične slike, predstavljamo napovedne dejavnike posameznih histoloških sprememb, pomen indeksa aktivnosti in kroničnosti ter diferencialno diag - nostične bolezni, ki lahko prikrijejo in otežijo diagnozo lupusnega nefritisa. abSTracT KEY WORDS: lupus nephritis, classification, histopathology, nephropathology Renal impairment is the most important cause of morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus. It is the result of immune complex deposition in different areas of renal tissue and the activation of a immune response. The most common deposits are found in the mesangial, subendothelial and subepithelial spaces. The localization of depo- sits is associated with clinical presentation. Some histological features, such as the pre- sence and extent of glomerular crescents, are associated with the long-term prognosis of the disease and its treatment response. Renal biopsy enables the precise determination of active and chronic lesions in lupus nephritis, which is important for appropriate treat- ment strategy. Therefore, in 2018, an international nephropathology working group pro- posed a modification of the valid classification system with improved clarity of definitions 1 Luka Pušnik, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; luka.pusnik7@gmail.com 2 Doc. dr. Nika Kojc, dr. med., Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana; nika.kojc@mf.uni-lj.si 485Med Razgl. 2021; 60 (4): 485–96 • Pregledni članek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 485 486 Luka Pušnik, Nika Kojc Histopatološke značilnosti lupusnega nefritisa to improve the assessment of histologic patterns and its reproducibility. In the review article, we summarize the pathohistological characteristics of individual classes of lupus nephritis in their dependence on the clinical picture. We focus on the prognostic factors of individual histological images, the importance of the activity and chronicity indexes, and differential diagnostic patterns of injury that may obscure and complicate the diag - nosis of lupus nephritis. UvOd Sistemski lupus eritematozus (SLE) je kro- nična avtoimunska bolezen, ki prizadene šte- vilne organske sisteme (1). Prizadetost led- vic je prisotna pri več kot polovici bolnikov in spada med najpomembnejše dejavnike obolevnosti in umrljivosti bolnikov s SLE (2, 3). Običajno se prizadetost ledvic pojavi zgodaj v poteku bolezni, najpogosteje v 6–36 mesecih od postavitve diagnoze SLE, lahko pa je prisotna že ob postavitvi diagnoze SLE (4, 5). Klinični znaki ledvične prizadetosti so v začetku bolezni pogosto odsotni, zato spremembe odkrijemo šele s pregledom urina. V urinu skoraj vedno zasledimo pro- teinurijo, ki lahko preseže nefrotski prag, in glomerulno hematurijo z dismorfnimi eri- trociti in/ali eritrocitnimi cilindri. Bolezen se lahko pokaže z različnimi sindromi glo- merulnih bolezni (tabela 1), najpogosteje kot Tabela 1. Klinični sindromi glomerulnih bolezni (10–12). Klinični sindrom Značilnosti Brezsimptomne spremembe v urinu proteinurija med 0,15–3,0 g na dan mikroskopska hematurija z dismorfnimi eritrociti v urinu Makrohematurija nekajdnevno neboleče izločanje rdečerjavega urina lahko je povezana s sistemsko okužbo Nefrotski sindrom huda proteinurija, večja od 3,5 g na dan hipoalbuminemija z oteklinami hiperholesterolemija in lipidurija Akutni nefritični sindrom nenadno poslabšanje ledvične funkcije proteinurija pod nefrotskim pragom oligourija in otekline povišan krvni tlak Hitro napredujoči glomerulonefritis napredujoče slabšanje ledvične funkcije v obdobju nekaj dni ali tednov proteinurija pod nefrotskim pragom hematurija z eritrocitnimi cilindri običajno normalen krvni tlak lahko so prisotni sistemski znaki: povišana telesna temperatura, hujšanje, purpura, bolečine v sklepih Kronični glomerulonefritis počasno, napredujoče in nepovratno slabšanje ledvične funkcije z ultrazvočno vidnimi spremembami ledvičnega tkiva zvišan krvni tlak zmerna do huda proteinurija z makrohematurijo kronična anemija, sekundarni hiperparatiroidizem, metabolna acidoza mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 486 akutni nefritični sindrom ali redkeje sindrom hitro napredujočega glomerulonefritisa (1, 5, 6). Potek bolezni je pogosto nepredvid- ljiv in pri 10–30 % bolnikov napreduje do končne ledvične odpovedi, ki potrebuje nadomestno zdravljenje s hemodializo ali presaditev ledvice (5–7). Osrednji vzroki za prizadetost ledvic so odlaganje imunskih kompleksov znotraj različnih predelov glo- merulov in aktivacija komplementa ter celic imunskega sistema, kar povzroči glo- merulno poškodbo. Svetlobna mikroskopija ne zadošča za natančno opredelitev lupus- nega nefritisa (LN), zato osnovni histolo- ški pregled ledvic vključuje tudi imuno - fluorescenčno ter elektronsko mikroskopijo, občasno pa je treba poseči po dodatnih imunohistokemičnih barvanjih (8, 9). HISTOLOšKa ZGradba LEdvIČNEGa TELESca Osnovna gradbena enota ledvice je nefron, ki je sestavljen iz ledvičnih cevk in ledvi- čnega telesca – glomerula (slika 1). Slednja se nahajajo le v ledvični skorji in so grajena iz klobčičev kapilar, ki jih obdaja Bowmanova kapsula, sestavljena iz zunanjega lista eno- skladnega ploščatega epitelija in notranje- ga (visceralnega) lista podocitov, ki z zuna- nje strani obdajajo kapilarni klobčič (13). Klobčič glomerulnih kapilar predstavlja veliko površino, preko katere poteka glo- merulna filtracija (GF). Fenestriran endote- lij glomerulnih kapilar ima pore premera 70–100 nm, hkrati pa je obdan z negativno nabitim glikokaliksom, kar onemogoča pre- hod velikih molekul npr. imunoglobulinov (Ig) in imunskih kompleksov, ki imajo pomembno vlogo pri patogenezi ledvičnih bolezni. Filtracijsko pregrado poleg endo- telija kapilar sestavljajo tudi podociti s svo- jimi nožicami ter glomerulna bazalna mem- brana (8, 14). Predel med endotelijem in bazalno membrano se imenuje subendotel- ni prostor, predel med bazalno membrano in podocitom pa subepitelni prostor (15). Osrednje podporne celice glomerula so v osrednjem predelu kapilarnega klobčiča in predstavljajo 30–40 % vseh celic ter se imenujejo mezangijske celice. Zaradi vsebnosti aktina in miozina imajo spo - sobnosti krčenja in tako vplivajo na GF. Mezangijske celice so sposobne fagocitirati imunske komplekse iz obtoka ter nadzoro- vati tvorbo in razgradnjo mezangijskega matriksa (14, 16). 487Med Razgl. 2021; 60 (4): Slika 1. Histološka zgradba normalnega glomerula (bar- vanje s perjodovo kislino in Schiffovim reagentom (angl. periodic acid Schiff, PAS)). Podociti (konici belih puščic) z zunanje (subepitelne) stra- ni obdajajo glomerulne kapi- lare. Na notranji (subendotel- ni) strani so endotelne celice (sivi puščici). Med podociti in enoskladnim ploščatim epitelijem zunanjega lista Bowmanove kapsule (beli puščici) je Bowmanov pro- stor (zvezdice). V mezangiju so mezangijske celice (črne puščice). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 487 KLaSIFIKacIJa LUPUSNEGa NEFrITISa Perkutana ledvična biopsija je zlati stan- dard diagnoze LN, saj omogoča opredeli- tev aktivnih in kroničnih sprememb, kar je pomembno za zdravljenje in napoved bolezni (3, 6). Številne raziskave opozarjajo na velik pomen biopsije tudi pri brez- simptomnih bolnikih, saj so občasno led- vice prizadete tudi pri bolnikih brez kli- ničnih znakov bolezni, kar terja čimprejšnje specifično zdravljenje (3, 4, 17). Po najno- vejših priporočilih EULAR (European League Against Rheumatism) je biopsijo treba narediti v primeru proteinurije, večje od 500mg dnevno, glomerulne hematurije, nepojasnjenega padca GF ali povečanega razmerja med beljakovinami in kreatini- nom v urinu (18-20). Biopsija je priporo- čena zgodaj v poteku bolezni, saj lahko dolg interval med postavitvijo diagnoze in začetkom zdravljenja ledvične bolezni poslabša ledvično delovanje. Glede na kli- nično prakso ob uspešni omilitvi kliničnih znakov in ugodnih laboratorijskih izvidih po prvi biopsiji ponovna biopsija pogosto dalj časa ni potrebna (3, 6). Standardni pro- tokoli za ponovno biopsijo niso oprede- ljeni, po mednarodnih priporočilih pa se jo izvede ob nenadnem poslabšanju led- vičnega delovanja, neodzivnosti na zdrav - ljenje ali ob vztrajajoči proteinuriji ali hematuriji (6, 21). Za patološko opredelitev LN je trenut- no najpogosteje uporabljena klasifikacija Mednarodnega združenja za nefrologijo (International Society of Nephrology, ISN) in Združenja za nefropatologijo (Renal Pathology Society, RPS) iz leta 2003 z naj- novejšimi posodobitvami iz leta 2018 (8, 22). Klasifikacija opredeljuje šest razre- dov (I–VI), ki se med seboj ne izključujejo. Uvrstitev v posamezni razred je odvisna od vzorca glomerulne okvare (mezangiopro- liferacijski vzorec, endokapilarna hiper- celičnost, zunajkapilarni polmeseci, pri- sotnost fibrinoidne nekroze, nevtrofilcev in/ali kariorekse v glomerulih, mem- branski glomerulonefritis), od števila oz. deleža prizadetih glomerulov in od raz- sežnosti sprememb v glomerulih (seg- mentna, globalna) (18, 19). Kadar je pri- zadeta manj kot polovica glomerulnih kapilar, to imenujemo segmentna priza- detost, v primeru, da je prizadeta več kot polovica kapilar glomerula, gre za glo- balno prizadetost. Ta razdelitev je bila pomembna za razlikovanje med podrazredi difuznega LN, saj je razlikovala med difuz- nim LN s segmentnimi oz. globalnimi spremembami (20). Zaradi kompleksnosti semikvanti- tavnih ocen in številnih parametrov, ki so bili vključeni v klasifikacijo, so bile ocene pogosto subjektivne in slabše ponovljive. Zato je od leta 2018 priporočena prenov - ljena klasifikacija z natančnimi definici- jami posameznih histoloških sprememb, ki je preglednejša in omogoča boljšo ponovljivost med ocenjevalci, hkrati pa so podana tudi natančna priporočila za oceno indeksa aktivnosti in kroničnosti. Posodobljena klasifikacija je poenostav - ljena, saj je izpustila oceno razsežnosti sprememb v glomerulih (segmentna, glo- balna) in uvrstitev v posamezne podraz - rede (tabela 2) (22). Že pred začetkom uporabe ISN/RPS-klasifikacije je bil uve- den semikvantitativni sistem točkovanja, ki ga imenujemo indeks aktivnosti in indeks kroničnosti in razlikuje med aktiv - no in kronično poškodbo ledvice, kar je v pomoč kliniku pri izbiri ustreznega zdravljenja (tabela 3). Aktivne in kronične spremembe ločeno ocenimo s številkami od 0 do 3, pri čemer ocena 0 predstavlja odsotnost procesa, ocena 1 prizadetost do 25 %, ocena 2 prizadetost med 25–50 % in ocena 3 prizadetost, večjo kot 50 % vseh glomerulov oz. tubulov (8). Visoka stop- nja indeksa aktivnosti (> 7) ali kronično- sti (> 4) v vzorcu, ki mora vsebovati vsaj 10 glomerulov, nakazuje na slabšo napo- ved bolezni (8, 23). 488 Luka Pušnik, Nika Kojc Histopatološke značilnosti lupusnega nefritisa mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 488 minimalni mezangijski in mezangioproliferacijski lupusni nefritis (I, II) Ob histološkem pregledu ledvičnega tkiva bolnika s SLE redko vidimo LN z mini- malnimi mezangijskimi spremembami, saj so klinični simptomi, zaradi katerih bi pomislili na ledvično prizadetost, običajno odsotni (3). V svetlobno mikroskopskih preiskavah običajno ni vidnih nobenih sprememb v glomerulu, značilne spre- membe pa so vidne s pomočjo imunofluo- rescenčnega mikroskopa, ki prikaže difuzno in globalno razporejene depozite imuno- globulinov v mezangiju, le redko pa tudi v steni glomerulnih kapilar (24). Običajno prevladujejo IgG, prisotni so pa tudi depo- ziti IgA, IgM, komponente komplementa C3 in C1q, kar imenujemo pester vzorec odla- ganja (angl. full house) (slika 2). Spremembe pri mezangioproliferacijskem LN lahko zaznamo že s svetlobno mikroskopijo, saj opazimo hipercelične glomerule zaradi zvečanega števila mezangijskih celic in celičnega matriksa, kar imenujemo mezan- gijska proliferacija. Slednja je po klasifi- kaciji ISN/RPS definirana kot povečano število (4 ali več) mezangijskih celic v mezangijskem prostoru na histološki rezi- ni, katere debelina ne presega 3μm (22, 25). Imunofluorescenčna in elektronska mikro- skopska slika mezangioproliferacijskega LN je podobna kot pri minimalnem mezan- gijskem LN, pogosteje so poleg mezangij- skih depozitov prisotni tudi segmentni depoziti v steni glomerulnih kapilar (15, 24). 489Med Razgl. 2021; 60 (4): Tabela 2. Prenovljena in izvorna klasifikacija lupusnega nefritisa ISN/RPS (International Society of Nephrology/Renal Pathology Society) (22). LN – lupusni nefritis, S – segmentne spremembe A – aktivne spremembe, G – globalne spremembe, A/C – aktivne in kronične spremembe, C – kronične spremembe razred Prenovljena klasifikacija iz leta 2018 Podrazred po izvorni klasifikaciji iz leta 2003 I Minimalni mezangijski LN II Mezangioproliferacijski LN III Žariščni LN IV Difuzni LN IV-S (A) IV-G (A) IV-S (A/C) IV-G (A/C) IV-S (C) IV-G (C) V Membranski LN VI Sklerozirajoči LN Tabela 3. Kriteriji za indeks aktivnosti in indeks kroničnosti pri lupusnem nefritisu (8, 22). Indeks aktivnosti Indeks kroničnosti Endokapilarna hiperceličnost Glomerulna skleroza Fibrinoidna nekroza Fibrozni polmeseci Celični ali fibrocelični polmeseci Intersticijska fibroza Hialini trombi ali fenomen žičnate zanke Atrofija tubulov (zadebeljena tubulna bazalna membrana) Prisotnost nevtrofilcev ali kariorekse Prisotnost mononuklearnih vnetnih celic v intersticiju mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 489 S pomočjo elektronske mikroskopije lahko natančno zaznamo lokacijo depozitov, ki so pretežno v mezangiju, lahko pa tudi sube- pitelno ali subendotelno. Pri približno 1 % bolnikov z mezangijsko obliko LN je mogo- če zaznati zlivanje podocitnih nožic, kar imenujemo lupusna podocitopatija (26). Gre za posebno histološko sliko, za katero je poleg mezangijske proliferacije in odla- ganja depozitov značilno difuzno zlitje nožic podocitov, podobno kot pri idiopat- skem nefrotskem sindromu z minimalnimi spremembami, kar se klinično kaže z nefrot- skim sindromom. Včasih je bila bolezen kla- sificirana kot SLE s pojavom idiopatskega glomerulonefritisa z minimalnimi spre- membami (angl. minimal change disease, MCD), danes pa vemo, da je lahko pridru- žena različnim razredom LN (26, 27). Žariščni in difuzni lupusni nefritis (III, Iv) Spremembe pri žariščnem in difuznem LN so podobne. Razreda se razlikujeta le v obse- gu prizadetosti glomerulov. Pri žariščnem LN je prizadetih manj kot polovica vseh glo- merulov, prisotnih v ledvični biopsiji, med- tem ko je pri difuznem LN prizadeta več kot polovica vseh glomerulov (28). Svetlobna mikroskopija prikaže segmentno ali glo- balno endokapilarno hiperceličnost, ki je posledica nabreklih endotelijskih celic, povečanega števila mezangijskih celic in levkocitov, kar daje vtis zaprtja lumna glo- merulnih kapilar. Pri hujših oblikah LN svetlobno mikroskopsko vidimo intenzivne subendotelne depozite, ki prepajajo steno glomerulne kapilare, kar imenujemo feno- men žičnate zanke (angl. wire loop) (slika 3) (28, 29). Njihova najdba nakazuje na aktivne spremembe, vendar nekatere raziskave kažejo, da ne vpliva na napoved bolezni (29). Glomerule z endokapilarno hiperceličnostjo, ekstrakapilarnim polmesecem, fenome- nom žičnate zanke, hialinimi trombi ali nekrozo uvrščamo med prizadete glome- rule, kar upoštevamo pri indeksu aktivno- sti, medtem ko izolirana mezangijska pro- liferacija ne vpliva na indeks aktivnosti. Kronična prizadetost se kaže s prisotnost- jo fibroznih polmesecev, segmentne skle- roze ali sinehij (povezav med glomerulnim 490 Luka Pušnik, Nika Kojc Histopatološke značilnosti lupusnega nefritisa Slika 2. Mezangioproliferacijski lupusni nefritis. Slika s svetlobnim mikroskopom (SM), barvana s perjo- dovo kislino in Schiffovim reagentom (angl. periodic acid Schiff, PAS) in imunofluorescenčni prikaz. Na SM so vidne pomnožene mezangijske celice (bele puščice) in razširjen mezangijski matriks. Na imuno - fluorescenčnih slikah so pretežno v mezangiju prikazani depoziti imunoglobulini (Ig) G, IgM, IgA in kom- ponente komplementa C3 in C1q, kar imenujemo pester vzorec odlaganja. mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 490 kapilarnim klobčičem in Bowmanovo kap- sulo) ter s kroničnimi tubulointersticijskimi spremembami (28, 30). Imunofluorescenčno pri obeh razredih zaznamo pester vzorec odlaganja IgA, IgG, IgM in komponent komplementa v glomerulih, običajno pa tudi depozite IgG v stenah žil ter v tubul- ni bazalni membrani (28–30). Elektronsko mikroskopsko so poleg mezangijskih, sub - endotelnih in subepitelnih depozitov v endo- telijskih celicah glomerulov in peritubul- nih kapilar prisotne tudi tubuloretikularne inkluzije premera 20–30 nm, ki so navzo- če zaradi visoke koncentracije interferonov alfa (31). membranski lupusni nefritis (v) Osrednja značilnost membranskega LN so imunski kompleksi pretežno v steni glo- merulnih kapilar, kar se svetlobno mikro- skopsko kaže kot zadebeljena stena glo- merulnih kapilar (slika 4A). Tudi imuno- fluorescenčno so prisotni pestri imunski depoziti v steni glomerulnih kapilar, elek- tronsko mikroskopsko pa vidimo subepi- telne depozite (slika 4B) (3). Občasno so lahko prisotni mezangijski in segmentni subendotelni depoziti, vendar ti niso spe- cifični za membranski razred LN. Subepi- telni prostor je z glomerulno bazalno mem- brano ločen od lumna kapilar in vnetnih celic imunskega sistema, zato ne pride do glomerulne vnetne reakcije, temveč do zli- tja nožic podocitov, kar se klinično kaže kot proteinurija oz. nefrotski sindrom. Razred membranskega LN je lahko pridružen tudi mezangioproliferacijskemu, žariščnemu ali difuznemu LN; v tem primeru je klinična slika podobna kot pri omenjenih, vendar z izrazitejšo proteinurijo in slabšo napo- vedjo (15, 32). Ločevanje membranskega LN od membranske nefropatije, ki ima podobno histološko in klinično sliko, je lahko težavno. Pri membranski nefropatiji ni pestrih depozitov, niti zunajglomerul- nih žilnih depozitov IgG, ki so praviloma prisotni pri LN. Na drugi strani so pri 70 % bolnikov z membransko nefropatijo pri- sotna cirkulirajoča protitelesa proti recep- torju za fosfolipazo A2, ki jih pri LN ne zaznamo (33). 491Med Razgl. 2021; 60 (4): Slika 3. Difuzni lupusni nefritis (imunofluorescenčni prikaz ter sliki s svetlobnim mikroskopom (SM), bar- vani s hematoksilinom in eozinom). Imunofluorescenčne slike prikazujejo depozite imunoglobulinov (Ig) G, IgA, IgM ter komponento komplementa C1q. SM prikazujeta glomerula z obilnimi depoziti imunskih kom- pleksov subendotelno, kar imenujemo fenomen žičnate zanke (beli puščici). V lumnu kapilar so vidni glo- merulni kapilarni psevdotrombi (črni puščici). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 491 Sklerozirajoči lupusni nefritis (vI) Za sklerozirajočo obliko LN je značilna glomeruloskleroza, ki obsega več kot 90 % vseh zajetih glomerulov. Vzrok zanjo mora biti SLE, hkrati pa v glomerulu ne smejo biti prisotni drugi aktivni vnetni procesi (3). Histološko vedno vidimo tudi razrast vezi- va v intersticijskem prostoru, arterio- sklerozo žilja, atrofijo tubulov in mononu- klearnocelični vnetni infiltrat v intersticiju. Napredovana oblika lahko nastane iz žariš- čnega, difuznega ali membranskega LN, vendar je brez vzorcev iz prejšnjih biopsij nemogoče določiti predhodni razred LN (3, 15). Pri bolnikih s histološko sliko sklero- zirajočega LN se ledvična funkcija slabša do stopnje, ko potrebujejo nadomestno zdravljenje s hemodializo, peritonealno dializo ali presaditev ledvice (6, 18). K sreči je velika večina LN diagnosticirana in uspešno zdravljena pred razvojem sklero- zirajočega LN, zato je v biopsiji zelo redek. KLINIČNO PaTOLOšKE KOrELacIJE Cilj dobrega kliničnega vodenja SLE je zgodnje odkrivanje in zdravljenje aktivnih vnetnih sprememb v ledvičnem tkivu ter preprečevanje ponovitev bolezni (34). Doseganje dobrega odziva na zdravljenje je bistvenega pomena za dolgoročno ohra- njanje ledvičnega delovanja (3). Histološke spremembe znotraj posa- meznih razredov LN značilno odražajo kli- nično sliko, saj so simptomi odvisni predvsem od mesta odlaganja depozitov (28). Z biopsijo potrjen minimalni mezan- gijski nefritis (I) predstavlja manj kot 2 % biopsijskih primerov LN, saj so spremem- be minimalne, klinični znaki pa posledično blagi ali povsem odsotni in posledično kri- teriji za ledvično biopsijo še niso izpolnje- ni (6, 24, 26). Mezangijski depoziti vodijo do mezangijske hiperceličnosti zaradi aktiva- cije imunskega sistema, kar se običajno pokaže kot mikroskopska hematurija z nizko vrednostjo beljakovin v urinu. Mezangijski obliki LN (I, II), ki sta skupaj prisotni v 20 % biopsijskih vzorcev, imata običajno blago klinično sliko in tudi najboljšo dol- goročno napoved (24, 6). Pri žariščnem LN (III) so poleg mezan- gijskih prisotni tudi stenski depoziti, ki se 492 Luka Pušnik, Nika Kojc Histopatološke značilnosti lupusnega nefritisa Slika 4. Membranski lupusni nefritis. Del A prikazuje svetlobno mikroskopsko sliko zadebeljene bazalne membrane kapilar zaradi subepitelnih depozitov (barvanje s perjodovo kislino in Schiffovim reagentom (angl. periodic acid Schiff, PAS). Del B prikazuje elektronsko mikroskopsko sliko z obilnimi depoziti med bazalno membrano in podocitom (črne puščice). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 492 odlagajo v subendotelni in/ali v subepitel- ni prostor, kar ima različne posledice: subendotelni depoziti, ki so med fenestrira- nim endotelijem in glomerulno bazalno membrano, so v stiku z vnetnicami in s kom- plementom v lumnu glomerulnih kapilar, zato povzročajo aktivacijo komplementa in dotok vnetnic, kar vodi v endokapilarno hiperceličnost, prisotnost nevtrofilcev in/ali nekrozo. Po drugi strani subepitelni depo- ziti, ki so z membrano ločeni od komple- menta, primarno povzročijo zlitje nožic podocitov. Subendotelni depoziti so značilni za žariščni in difuzni LN (razred III in IV), kar se klinično kaže s hematurijo, levkoci- turijo in cilindri v urinu (3, 29). Žariščni in difuzni obliki LN (III, IV) z obilnimi suben- dotelnimi depoziti imata zato slabšo dol- goročno napoved, ki se z zakasnitvijo zdrav - ljenja še poslabša (6, 28, 35). Žariščno obliko LN najdemo pri 20–35 % biopsijskih vzor- cev bolnikov s SLE, difuzno pa 30–60 % biopsijskih vzorcev (28). Pri membranski obliki LN (V) se depo- ziti nahajajo pretežno subepitelno in so z glomerulno bazalno membrano ločeni od lumna glomerulnih kapilar, zato ne pride do aktivacije komplementa in vnetnic v lumnu glomerulnih kapilar in posledično ni glomerulne proliferacije. Vendar sub - epitelni depoziti poškodujejo podocite, kar se odraža z difuznim zlitjem nožic podoci- tov in se klinično kaže z nefrotsko protein - urijo ali celo z nefrotskim sindromom brez pomembne eritrociturije. Depoziti povzro- čijo tudi spremembo strukture bazalne membrane, kar dodatno vpliva na glome- rulno filtracijsko sposobnost in ima dolgo- ročno slabo napoved (3, 6, 13). Membranski LN lahko najdemo kot izoliran vzorec, lahko pa je pridružen drugim razredom LN in je prisoten pri približno 20 % biopsijskih vzorcev bolnikov s SLE (36). Zaradi nefrot- skega sindroma in drugih strukturnih spre- memb v glomerulih so bolniki izpostavljeni mnogim zapletom, zato ima membranski LN slabšo napoved, še posebno, če se pro- teinurija ne zmanjša (6, 15). Sklerozirajočo obliko LN (VI) v biopsijskem vzorcu opa- zimo zelo redko, saj običajno ni indikacije za opravljanje ponovne biopsije kronično spremenjene ledvice bolnika s SLE (3, 29). Raziskave so pokazale, da so glomerulne in tubulne histološke spremembe v posa- meznih razredih LN povezane s kliničnimi značilnostmi ter dolgoročno napovedjo bolezni. Ugotovljeno je bilo, da so posa- mezni histološki vzorci, kot je npr. prisot- nost polmesecev v glomerulu, povezani s hujšim potekom bolezni, vključno s hitrej- šim slabšanjem ledvičnega delovanja, večjo stopnjo proteinurije in eritrociturije ter slabšim odzivom na zdravljenje (23). Tudi številni preostali parametri, ki jih zajema indeks aktivnosti in kroničnosti, vplivajo na zdravljenje bolezni in nakazujejo dolgoro- čno napoved (37). Številne raziskave potr- jujejo klinično uporabnost klasifikacije ISN/RPS, ki glede na prisotnost in razšir- jenost histoloških sprememb, kot so endo- kapilarna hiperceličnost, fibrinoidna nekro- za in ekstrakapilarni polmeseci, omogočajo najustreznejšo izbiro zdravljenja (2, 34). Zanemariti ne smemo tudi zunajglome- rulnih sprememb. Hsieh in sodelavci so pokazali, da je tubulointersticijsko vnetje zelo pomemben vzrok brazgotinjenja led- vičnega tkiva in negativen napovedni dejav- nik napredovanja ledvične bolezni, hkrati pa je neodvisen od sočasnih sprememb v glomerulu (38). Občasno so zraven kla- sičnih vzorcev prisotne tudi druge spre- membe, kot so številni celični polmeseci hialini in/ali fibrinski trombi. Kadar gre za prisotnost polmesecev v več kot polovici glomerulov, je treba pomisliti na možnost sovpadajočega vaskulitisa/glomerulone- fritisa, povzročenega s citoplazemskim antinevtrofilnimi protitelesi (angl. anti- neutrophil cytoplasmic antibodies, ANCA). Pri hialinih glomerulnih trombih lahko gre za krioglobulinemični glomerulonefritis, pri fibrinskih trombih pa za nacepljen sekun- darni antifosfolipidni sindrom, ki predstavlja 493Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 493 življenje ogrožajoče stanje in ga je treba nemudoma prepoznati in zdraviti. Izključiti moramo tudi trombotično mikroangiopati- jo, tubulointersticijske bolezni zaradi zdra- vil ali hipertenzivno nefrosklerozo (6, 8, 33). Vse ostale nespecifične spremembe lahko otežijo diagnozo LN, posebej pri bolnikih, ki še nimajo postavljene diagnoze SLE – takšnih bolnikov je do 6 % (39). Pestri glo- merulni depoziti in zlasti intenzivna pri- sotnost komponente komplementa C1q v glomerulih, prisotnost zunajglomerulnih depozitov, tubuloretikularne inkluzije v endo- telnih celicah in kombinacija subendotelnih in subepitelnih depozitov so v pomoč pri postavitvi suma na LN pri bolnikih, ki še nimajo postavljene diagnoze SLE (33). Čeprav velja, da je ledvična biopsija zlati standard diagnoze LN, je histološka ocena vzorca zelo subjektivna in je odvi- sna od usposobljenosti in izkušenj patolo- ga (7, 23, 26). Ugotovili so, da imajo ocene nekaterih histoloških sprememb med razli- čnimi patologi izredno nizko skladnost. Glavni cilj prenovljene klasifikacije je zato natančno definirati posamezne histološke spremembe, ki so pomembne za razvrsti- tev v določeni razred LN in oceno aktivnih ter kroničnih sprememb, kar omogoči bolj- šo ponovljivost med ocenjevalci. ZaKLJUČEK Dolgoročna napoved ledvičnega delovanja pri lupusnem nefritisu je nepredvidljiva. Ledvična biopsija ostaja zlati standard v diagnostiki LN, saj omogoča razvrstitev v ustrezni razred LN ter poda oceno aktiv- nih in kroničnih histoloških sprememb, na podlagi česar se klinični zdravnik odlo- ča o zdravljenju SLE. Zaradi številnih pove- zav med histološkimi spremembami, klinično sliko ter dolgoročno napovedjo je nujno nenehno posodabljanje in validacija obstoječe klasifikacije LN, saj opredelitev ledvične prizadetosti pri bolniku s SLE vpliva na zdravljenje in napoved bolezni. 494 Luka Pušnik, Nika Kojc Histopatološke značilnosti lupusnega nefritisa mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 494 LITEraTUra 1. Jaryal A, Vikrant S. Current status of lupus nephritis. Indian J Med Res. 2017; 145 (2): 167–78. 2. Almaani S, Meara A, Rovin HB. Update on lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2017; 12 (5): 825–35. 3. Moroni G, Depetri F, Ponticelli C. Lupus nephritis: When and how often to biopsy and what does it mean? J Autoimmun. 2016; 74: 27–40. 4. Mahmood SN, Mukhtar KN, Deen S, et al. Renal biopsy: A much needed tool in patients with systemic lupus erythematosis (SLE). Pakistan J Med Sci. 2016; 32 (1): 70–4. 5. Parikh SV, Almaani S, Brodsky S, et al. Update on lupus nephritis: Core curriculum 2020. Am J Kidney Dis. 2020; 76 (2): 265–81. 6. Gasparotto M, Gatto M, Binda V, et al. Lupus nephritis: Clinical presentations and outcomes in the 21st century. Rheumatology (Oxford). 2020; 59 (5): 39–51. 7. Dasari S, Chakraborty A, Truong L, et al. A systematic review of interpathologist agreement in histologic clas- sification of lupus nephritis. Kidney Int Reports. 2019; 4 (10): 1420–5. 8. Anders HJ, Saxena R, Zhao M hui, et al. Lupus nephritis. Nat Rev Dis Prim. 2020; 6 (1): 7. 9. Agarwal S, Dinda A, Sethi S. Basics of kidney biopsy: A nephrologist's perspective. Indian J Nephrol. 2013; 23 (4): 243. 10. Orr P, Shank BC, Hickson S, et al. Clinical management of glomerular diseases. Nurs Clin North Am. 2018; 53 (4): 551–67. 11. Madaio MP, Harrington JT. The diagnosis of glomerular diseases. Arch Intern Med. 2001; 161 (1): 25. 12. Kveder D. Prepoznavanje in zdravljenje najpogostejših glomerulnih bolezni. In: Lindič J, Kovač D, Kveder D, eds. Bolezni ledvic. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, Slovensko nefrološko društvo; 2014. p. 203. 13. Madrazo-Ibarra A, Vaitla P. Histology, nephron. Treasure Island (FL): StatPearls [internet]. 2020 [citirano 2021 Jan 15]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554411/ 14. Murray I, Paolini AM. Kidney and glomerulus. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing [internet]. 2020 [citi- rano 2021 Jan 16]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554544/ 15. Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int. 2004; 65 (2): 521–30. 16. Scindia YM, Deshmukh US, Bagavant H. Mesangial pathology in glomerular disease: Targets for therapeutic intervention. Adv Drug Deliv Rev. 2010; 62 (14): 1337–43. 17. Cristopher-Stine L, Siedner M, Lin J, et al. Findings of renal biopsy in lupus patients with low levels of pro- teinuria. Acta Reumatol Port. 2010; 35 (3): 399–400. 18. Bertsias G, Ioannidis JPA, Boletis J et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis. 2008; 67 (2): 195–205. 19. Bertsias GK, Tektonidou M, Amoura Z, et al. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the man- agement of adult and paediatric lupus nephritis. Ann Rheum Dis. 2012; 71 (11): 1771–82. 20. Haring CM, Rietveld A, Van den Brand J, et al. Segmental and global subclasses of class IV lupus nephritis have similar renal outcomes. J Am Soc Nephrol. 2012; 23 (1): 149-54. 21. Schwartz MM, Lan S, Bernstein J, et al. Irreproducibility of the activity and chronicity indices limits their utility in the management of lupus nephritis. Am J Kidney Dis. 1993; 21 (4): 374–7. 22. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: Clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int. 2018; 93 (4): 789–96. 23. Chen S, Tang Z, Zhang Y, et al. Significance of histological crescent formation in patients with diffuse prolifer- ative lupus nephritis. Am J Nephrol. 2013; 38 (6): 445–52. 24. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, et al. AJKD Atlas of renal pathology: Minimal mesangial and mesangial pro- liferative lupus nephritis (ISN/RPS Class I and II). Am J Kidney Dis. 2017; 70 (2): e7–8. 25. Haas M, Seshan SV, Barisoni L, et al. Consensus definitions for glomerular lesions by light and electron microscopy: recommendations from a working group of the Renal Pathology Society. Kidney Int. 2020;98(5):1120-1134. 26. Hu W, Chen Y, Wang S, et al. Clinical–morphological features and outcomes of lupus podocytopathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2016; 11 (4): 585–92. 27. Chen D, Hu W. Lupus podocytopathy: A distinct entity of lupus nephritis. J Nephrol. 2018; 31 (5): 629–34. 495Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 495 28. Fogo AB, Lusco MA, Najafian B, et al. AJKD atlas of renal pathology: Focal and diffuse lupus nephritis (ISN/RPS Class III and IV). Am J Kidney Dis. 2017; 70 (2): e9–11. 29. Suzuki T, Matsumura R, Kitamura H, et al. Rapid and complete remission of class IV lupus nephritis with massive wire loop lesions. Case Reports Nephrol Dial. 2018; 8 (1): 56–61. 30. Sada K-E, Makino H. Usefulness of ISN/RPS classification of lupus nephritis. J Korean Med Sci. 2009; 24 (1): S7. 31. Kfoury H. Tubulo-reticular inclusions in lupus nephritis: Are they relevant? Saudi J Kidney Dis Transplant. 2014; 25 (3): 539. 32. Almaani S, Parikh S V. Membranous lupus nephritis: A Clinical Review. Adv Chronic Kidney Dis. 2019; 26 (5): 393–403. 33. Kudose S, Santoriello D, Bomback AS, et al. Sensitivity and specificity of pathologic findings to diagnose lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol. 2019; 14 (11): 1605–15. 34. Chan TM, Yung S, Yap DYH. A review of advances in the understanding of lupus nephritis pathogenesis as a basis for emerging therapies. F1000Research. 2020; 9: 905. 35. Musa R, Brent LH, Qurie A. Lupus nephritis. Treasure Island (FL): StatPearls [internet]. 2020 [citirano 2021 Feb 15]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499817/ 36. Austin HA, Illei GG. Membranous lupus nephritis. Lupus. 2005;14(1):65-71. 37. Kiremitci S, Ensari A. Classifying lupus nephritis: An Ongoing Story. Sci World J. 2014; 2014: 1–10. 38. Hsieh C, Chang A, Brandt D, et al. Tubulointerstitial inflammation and scarring predict outcome in lupus nephritis. Arthritis Care Res. 2011; 63 (6): 865–74. 39. Du Le Huong T, Papo T, Beaufils H, et al. Renal involvement in systemic lupus erythematosus: A study of 180 patients from a single center. Medicine (Baltimore). 1999; 78 (3): 148–66. Prispelo 24. 5. 2021 496 Luka Pušnik, Nika Kojc Histopatološke značilnosti lupusnega nefritisa mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 496 Evita Pšeničny1, Neža Sofija Pristov2, Domen Plut3 Trihobezoar – predstavitev kliničnega primera Trichobezoar – A Case Report IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: trihobezoar, trihotilomanija, sindrom Rapunzel, otroci, bolečina v trebuhu Trihobezoar je skupek las in neprebavljene hrane, ki se lahko pojavi v prebavni cevi pri otrocih s psihiatrično motnjo puljenja las (trihotilomanijo) in njihovega uživanja (triho- fagijo). Običajno se nahaja v želodcu, v redkih primerih, predvsem pri uživanju daljših las, pa se lahko iz želodca nadaljuje skozi pilorus v dvanajstnik in tanko črevo, kar ime- nujemo sindrom Rapunzel. Otroci s trihobezoarjem so več let brez simptomov, ob pove- čanju velikosti bezoarja pa lahko nastanejo številni simptomi in znaki, kot so bolečina v trebuhu, slabost, bruhanje, občutek hitre sitosti, izguba telesne mase, pojavi se lahko tudi malabsorpcija, anemija, možen zaplet je tudi pankreatitis. Prva izbira zdravljenja je v večini primerov kirurška, ob manjših tvorbah in uspešnem drobljenju pa je možna tudi endoskopska odstranitev. Obvladovanje psihiatričnega vidika tega stanja je ključno za pre- prečevanje ponovitve trihobezoarja in ponovne potrebe po operativnem posegu. V kli- ničnem primeru opisujemo zanimiv primer devetletne deklice z vztrajajočimi bolečinami v trebuhu in palpatorno občutljivostjo v epigastričnem področju. Sum na diagnozo tri- hobezoarja je bil postavljen z UZ-preiskavo. Takrat so starši tudi navedli, da so pri dekli- ci nekaj časa opažali trihotilomanijo in trihofagijo. Diagnoza je bila potrjena z endoskopijo. Opravljen je bil kirurški poseg za njegovo popolno odstranitev. abSTracT KEY WORDS: trichobezoar, trichotillomania, Rapunzel syndrome, children, abdominal pain Trichobezoar is a cluster of hair and undigested food that can occur in children suffering from the psychiatric disorder of hair pulling (trichotillomania) and their consumption (tric- hophagia). It is usually located in the stomach, but rarely, especially when eating longer hair, it can extend from the stomach through the pylorus into the duodenum and the small inte- stine. This is called Rapunzel syndrome. Children with trichobezoar are asymptomatic for years, but as the size of the bezoar increases, many symptoms may occur, such as abdomi- nal pain, nausea, vomiting, a rapid satiety feeling, weight loss, malabsorption, anaemia and pancreatitis as a possible complication. In most cases, the treatment of choice is surgical removal, while endoscopic removal is possible for smaller formations after successful frag- mentation. Managing the psychiatric aspect of this condition is crucial in preventing the 1 Evita Pšeničny, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; evita.psenicny@gmail.com 2 Neža Sofija Pristov, dr. med., Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 3 Doc. dr. Domen Plut, dr. med., Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za radiologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 497Med Razgl. 2021; 60 (4): 497–502 • Pregledni članek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 497 498 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov, Domen Plut Trihobezoar – predstavitev kliničnega primera recurrence of trichobezoar and the need for another surgery. Here, we describe an intere- sting case of a nine-year-old girl with persistent abdominal pain and palpatory tenderness in the epigastric region. A trichobezoar was suspected by ultrasound. When asked, the parents reported observing trichotillomania and trichophagia for some time prior presentation. The diagnosis was confirmed with endoscopy and successfully surgically resolved. UvOd Bezoarji so skupki neprebavljene snovi v prebavnem traktu. Delimo jih glede na nji- hovo glavno sestavino (tabela 1). Bezoarji se večinoma pojavljajo pri mladih, zlasti najstnikih, opisani pa so primeri tudi v dru- gih starostnih skupinah (1). Pogosto nasta- nejo pri ljudeh z moteno gibljivostjo in upo- časnjenim praznjenjem želodca, po delni resekciji želodca, po vagotomiji ali okvari tega živca, pri bolnikih z diabetično nevro- patijo, miotonično distrofijo ali pri zdrav - ljenih z antiholinergičnimi zdravili. Na nastanek bezoarja lahko vpliva tudi slabše prežvečena in neprebavljena hrana (2). Pri otrocih so najpogostejši trihobezoarji, ki nastanejo v povezavi s psihiatričnim obo- lenjem, za katerega je značilno puljenje lastnih las (trihotilomanija) in njihovo zau- žitje (trihofagija) (3, 4). Nastanek trihobe- zoarjev je pogosto povezan tudi z različni- mi stopnjami duševne manjrazvitosti, depresijo, obsesivno-kompulzivno motnjo, anoreksijo nervozo in drugimi psihiatri- čnimi motnjami. Slednje so lahko posledi- ca čustvenih motenj, slabe samopodobe, zlo- rab, zanemarjanja ali družinskih neskladij (5, 6). Ocenjena prevalenca trihotilomani- je je 1 na 2.000 otrok, 30 % teh razvije tudi trihofagijo. Pri le 1 % otrok s trihofagijo pa se pojavi trihobezoar (5–8). Trihobezoarji predstavljajo 55 % vseh bezoarjev, 90 % se jih pojavi pri najstnicah, ki imajo dolge lase (7). Zaužiti lasje se zaradi gladke in drslji- ve strukture izognejo peristaltiki in se kopičijo v želodcu (9). Trihobezoarji običajno ne povzročajo težav, dokler ne dosežejo znatne velikosti in povzročijo funkcijsko zoženje prebavnega trakta. Ob izraženi klinični sliki so glavni simptomi boleči- na v trebuhu, slabost, bruhanje, občutek hitre sitosti in izguba telesne mase (1, 4). Dolgoročni potek bolezni lahko zaznamuje- jo malabsorpcija in izrazita mikrocitna ane- mija zaradi pomanjkanja železa ali krvavitve v prebavnem traktu (5). Redka oblika triho- bezoarja, za katero je značilno, da se tvorba nadaljuje iz želodca skozi pilorus v dva- najstnik, tanko črevo in zelo redko doseže tudi debelo črevo, se imenuje sindrom Rapunzel (Rapunzel je Zlatolaska, dolgolasa deklica iz pravljice bratov Grimm) (3, 10). Sindrom so Tabela 1. Vrste bezoarjev glede na sestavo (1, 2, 4). vrsta bezoarja Glavna sestavina trihobezoar lasje fitobezoar rastlinska vlakna, semena, listje, korenine diospirobezoar vlakna sadeža kaki – Diospyros kaki farmakobezoar zdravila laktobezoar neprebavljeno mleko in mukus (novorojenčki z majhno porodno težo, ki so hranjeni z visoko koncentrirano mlečno formulo) ostali tipi neprebavljena hrana, kemikalije, pesek, beton, papir, tujki mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 498 prvič opisali Vaughan in sodelavci leta 1968 (11). Zdravljenje trihobezoarja je njegova odstranitev. Zaradi čvrste zgradbe je drob - ljenje večinoma neuspešno. Odstranitev majhnih trihobezoarjev v želodcu je lahko minimalno invazivno, z endoskopskim pose- gom, kar pa se zgodi redko, saj so ob posta- vitvi diagnoze običajno že večji. Večje tri- hobezoarje je treba odstraniti kirurško, z laparoskopijo ali laparotomijo (6). V članku predstavimo klinični primer deklice s trihobezoarjem, opišemo klinično sliko, možne diferencialne diagnoze, dia- gnostiko in zdravljenje. Zgodnje prepo- znavanje in zdravljenje je zelo pomembno, saj so otroci s trihobezoarjem lahko več let brez težav, simptomi, ki se pojavijo ob naraš- čanju njegove velikosti, pa so nespecifični. Spregledan ali nezdravljen trihobezoar lahko privede do resnih zapletov, kot so zapora prebavnega trakta, obstruktivna zlatenica, akutni pankreatitis, razjede, krvavitev iz pre- bavnega trakta, predrtje, peritonitis in intu- suscepcija (4, 5). Pomembna je tudi psihi - atrična obravnava in zdravljenje teh otrok. KLINIČNI PrImEr Devetletna deklica, brez pridruženih obo- lenj, je imela nekaj tednov trajajoče bole- čine v trebuhu, zlasti v spodnjem delu pod popkom, včasih tudi pod obema rebrnima lokoma in v epigastriju. Bolečine so bile prehodne narave, pojavljale so se pred- vsem zvečer, včasih tudi zjutraj, in so spontano izzvenele. Niso bile povezane s prehranjevanjem ali telesno aktivnostjo. Občasno ji je bilo tudi slabo, bruhala ni. Ob kliničnem pregledu je bil trebuh mehak, palpatorno neboleč, nekoliko občutljiv v epigastriju, vendar brez tipnih rezistenc. Drugih odstopanj v kliničnem statusu ni bilo ugotovljenih. Deklica je bila napotena na UZ trebuha, kjer je bil postavljen sum na bezoar v želodcu, ostali trebušni orga- ni pa so bili primerni. Po vprašanju so star- ši potrdili, da so pri deklici že dalj časa opa- žali trihotilomanijo, trihofagijo in izpadanje las – postavljen je bil sum na trihobezoar, deklica pa napotena v bolnišnico. Ob spre- jemu je bila odvzeta kri za osnovne labo- ratorijske preiskave, vse vrednosti so bile v mejah normalnega. Za potrditev diagno- ze trihobezoarja je bila opravljena ezofa- gogastroduodenoskopija v splošni aneste- ziji. V lumnu želodca, zlasti v zgornjem delu, je bil videti skupek las izrazito trde konsistence, premera 6 cm in dolžine 10–15 cm. Zaradi sestave in trdnosti tvor- be endoskopska odstranitev ni bila možna, zato je bil opravljen kirurški poseg. Z gastrotomijo je bil iz želodca odstranjen rjavkast trihobezoar oblike lumna želodca. Deklica je po posegu hitro okrevala in bila odpuščena domov. Napotena je bila tudi na psihiatrično obravnavo pri pedopsihiatru. raZPrava Trihobezoar je najpogostejša oblika bezoar- ja pri otrocih. Je trdna kepa las in nepre- bavljene hrane, ki se značilno prilagodi obliki želodca in se sčasoma veča ter začne povzročati klinične težave (1). Na trihobe- zoar kot diferencialno diagnozo je treba pomisliti ob sprejemu otroka z nespecifi- čnimi simptomi prebavil, tipno zatrdlino ali občutljivostjo v epigastriju in mikrocitno anemijo s pomanjkanjem železa, zlasti ob prisotnosti trihotilomanije (5). Za postavi- tev diagnoze trihobezoarja so potrebni natančna anamneza, klinični pregled, odv- zem krvi za laboratorijske preiskave, sli- kovna diagnostika in v večini primerov tudi endoskopska preiskava, ki je včasih lahko tudi terapevtska. V sklopu anamne- ze izvemo o pacientovih težavah in simp- tomih, morebitnih psihiatričnih obolenjih, treba pa je povprašati tudi o trihotilomaniji in trihofagiji (4–6). V opisanem kliničnem primeru devetletne deklice so bili prisotni dlje časa vztrajajoča bolečina v trebuhu, občutljivost epigastrija ob palpaciji in tri- hotilomanija, o kateri pa starši niso poro- čali, dokler ni bilo postavljeno ciljano vprašanje. 499Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 499 Otroci s trihobezoarjem so lahko več let brez simptomov. Simptomi nastopijo ob naraščanju njegove velikosti. Najpogosteje se pojavijo občutljivost in bolečina v trebu- hu, slabost, bruhanje, občutek hitre sitosti, izguba telesne mase, izrazito slab zadah (halitoza – zaradi razgradnje maščob v laseh) in izguba las (alopecija) ob trihotilomaniji (4, 5). Veliki bezoarji lahko povzročijo resne zaplete. Nastane lahko zapora prebavnega trakta, razjeda želodca ali dvanajstnika, pred- rtje stene prebavnega trakta s peritonitisom, krvavitvijo in ishemičnimi ali nekrotičnimi spremembami črevesja. Možni so tudi drugi zapleti, in sicer nastanek fistul, steatoreja, akutni pankreatitis, obstruktivna zlatenica, intususcepcija, enteropatija z izgubo belja- kovin in zaprtje (4, 12). Da se izognemo zapletom, je potrebna hitra in učinkovita dia- gnostika ter uspešno zdravljenje. Ob kliničnem pregledu otrok s triho- bezoarjem je možno zatipati premakljivo, dobro zamejeno tvorbo v epigastrični regi- ji. Diferencialna diagnoza zatrdline v epi- gastriju vključuje tumor levega jetrnega režnja, povečanje vranice (limfom, oku- žba), nevroblastom in redek tumor želod- ca (5). Sindrom trihotilomanije najpogosteje vodi v izgubo las brez jasnega področja ple- šavosti, zato je pri otrocih potreben natan- čen pregled skalpa. Izguba las se pri otrocih 500 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov, Domen Plut Trihobezoar – predstavitev kliničnega primera lahko pojavi tudi zaradi glivične okužbe kože s tineo capitis, bakterijskih okužb, trak- cijske alopecije in alopecije areate. Možen vzrok plešavosti, ki pa je pri otrocih redek, je tudi telogeni efluvij, ki ga običajno spro- žijo stresni dogodki (4). Osnovne vrednosti laboratorijskih pre- iskav krvi so pogosto znotraj normalnega območja, v primeru večjega ali dlje časa pri- sotnega trihobezoarja pa je možen pojav mikrocitne anemije, ki nastane zaradi zmanjšanega vsrkanja železa ali krvavitve iz razjede želodca ali dvanajstnika. V pri- meru širjenja trihobezoarja v dvanajstnik in obstrukcije papile Vateri lahko pride do zastajanja žolčne vsebine in povišanja vred- nosti jetrnih encimov, bilirubina in vnetnih kazalcev (5). Ob vztrajajoči bolečini v tre- buhu in sumu na trihobezoar je prva sliko- vna preiskava izbora UZ trebuha, pri kate- rem je v lumnu želodca lahko vidna ehogena tvorba (slika 1A). Po pitju tekočina oblije tvorbo, kar potrdi, da je tvorba trde struk- ture in se nahaja v lumnu želodca (slika 1B). Za potrditev diagnoze in določitev veli- kosti trihobezoarja se uporabljata RTG- preiskava zgornjih prebavil s pitjem barijevega kontrastnega sredstva in CT (4). Značilna najdba pri CT-preiskavi je dobro zamejena heterogena tvorba jajčaste obli- ke z vključki plina v lumnu želodca. V pri- A B Slika 1. Ultrazvočni prikaz trihobezoarja v lumnu želodca pri devetletni deklici. V epigastriju želodca je vidna velika ehogena tvorba (puščica) (del A). Po pitju tekočina tvorbo oblije (zvezdica). Oblitje tvorbe s tekočino potr- di njeno čvrsto in homogeno strukturo, prav tako pa pomeni tudi potrditev lokacije tvorbe v lumnu želodca (del B). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 500 meru velikega trihobezoarja, ki se razteza v dvanajstnik in tanko črevo ter povzroča zaporo, je značilna razširitev črevesnih vijug, možni so tudi zračno-tekočinski nivo- ji (1, 5). Endoskopska preiskava zgornjih pre- bavil se opravi v primeru nejasne diagnoze in za ugotovitev sestave trihobezoarja. Ob endoskopiji in tudi operativni odstranitvi trihobezoarja je njegova značilna barva rjavo-črna, ne glede na osnovno barvo las. Do obarvanja pride zaradi denaturacije bel - jakovin v kislem želodčnem soku. Značilno je tudi lesketanje, zaradi zadrževanja muku- sa (slika 2) (1, 4). Vrsta zdravljenja trihobezoarja je odvi- sna od njegove velikosti. Endoskopsko zdrav - ljenje je možno le pri trihobezoarjih manj- ših premerov. Pred odstranitvijo je potrebno mehanično drobljenje in kemično raztap - ljanje z raznimi spojinami, kar je zaradi velikosti, gostote in trdnosti trihobezoar- ja mnogokrat neuspešno. Ob drobljenju in endoskopiji lahko košček trihobezoarja zdrsne skozi pilorus in povzroči distalno zaporo prebavnega trakta. Čeprav je endo- skopski poseg najučinkovitejša metoda odstranjevanja tujkov iz zgornje prebavne cevi, se je endoskopska odstranitev triho- bezoarjev v številnih primerih izkazala za pomanjkljivo metodo zdravljenja in je bil potreben kirurški poseg (2, 6). Še do nedav- nega je bila operacija z laparotomijo pri odstranjevanju trihobezoarja metoda izbo- ra, v zadnjih letih pa se vedno bolj uvelja- vlja laparoskopija (6, 9). Laparoskopija ima številne prednosti v primerjavi z laparo- tomijo, in sicer manj bolečin, manj poope- rativnih zapletov (okužbe ran, pljučnice), potreben je krajši čas hospitalizacije, zelo pomemben pa je tudi kozmetični učinek. Vendarle je laparoskopska metoda zaradi redkosti trihobezoarja, manj izkušenj s tem posegom in velikosti ter razsežnosti tvor- be včasih tudi neuspešna, za razliko od laparotomije, ki je učinkovita v večini pri- merov (6, 9). Pri obeh metodah se med ope- racijo opravita gastrotomija za odstranitev trihobezoarja in eksploracija tankega čre- vesja. V sklopu zdravljenja je zelo pomemb- na tudi psihiatrična obravnava ter razreše- vanje vzroka trihotilomanije in trihofagije, priporoča se pogovor s starši in nadaljnje svetovanje (4). Farmakološko zdravljenje trihotilomanije je po številnih raziskavah še nedodelano, dokazano pa je bilo, da upo- raba fluoksetina in drugih selektivnih zavi- ralcev prevzema serotonina (angl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) učinko- vito prispeva k zmanjšanju trihotilomani- je pri otrocih (5, 13). ZaKLJUČEK Na trihobezoar je treba pomisliti pri otro- cih z bolečino v trebuhu in drugimi nespe- cifičnimi simptomi prebavnega trakta, s tipno rezistenco ali občutljivostjo v epi- gastriju, hujšanjem, občutkom hitre sitosti, plešavostjo in z mikrocitno anemijo zara- di pomanjkanja železa, zlasti ob prisotnosti psihiatričnih motenj. Predstavljen klinični primer prikazuje pomembnost temeljite anamneze pri deklici s trihobezoarjem in uspešnost diagnostičnih metod in kirur- škega zdravljenja. Pooperativno je pri otro- cih potrebno striženje dolgih las, zelo pomembna je tudi obravnava pri pedopsi- hiatru za preprečitev ponovitve. 501Med Razgl. 2021; 60 (4): Slika 2. Trihobezoar dolžine 12 cm. mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 501 LITEraTUra 1. Friedlander FC, Kushlick P. Trichobezoar. Arch Dis Child. 1954; 29 (148): 556–60. 2. Skok P, Ocepek A, Ćeranić D, et al. Tujki v zgornji prebavni cevi in nujni endoskopski posegi - pregled desetlet- nega obdobja. Zdrav vestn. 2005; 74 (7-8): 423–7. 3. Paparoupa M, Schuppert F. Trichobezoar. Mayo Clin Proc. 2016; 91 (2): 275–6. 4. Novak AB, Zupančič Ž, Plut D, et al. Rapunzel syndrome: A rare form of trichobezoar in the stomach with some extension into the small intestine. Acta Dermatovenerol Alp Pannonica Adriat. 2018; 27 (3): 155–7. 5. Cannalire G, Conti L, Celoni M, et al. Rapunzel syndrome: An infrequent cause of severe iron deficiency anemia and abdominal pain presenting to the pediatric emergency department. BMC Pediatr. 2018; 18 (1): 125. 6. Gorter RR, Kneepkens CMF, Mattens ECJL, et al. Management of trichobezoar: Case report and literature review. Pediatr Surg Int. 2010; 26 (5): 457–63. 7. Pace AM, Fearne C. Trichobezoar in a 13 year old Male: A case report and review of literature. Malta Med J. 2003; 15 (1): 39–40. 8. Bashir EA, Samiullah, Sadiq MA, et al. Rapunzel syndrome. J Ayub Med Coll Abbottabad. 2010; 22 (4): 218–20. 9. Jatal SN. Extremely unusual case of gastrointestinal trichobezoar. World J Clin Cases. 2015; 3 (5): 466–9. 10. Hassan AA, Panesar KJ. The Rapunzel syndrome: a rare presentation of trichobezoar. Ulster Med J. 1989; 58 (1): 94–6. 11. Vaughan EDJ, Sawyers JL, Scott HWJ. The Rapunzel syndrome. An unusual complication of intestinal bezoar. Surgery. 1968; 63 (2): 339–43. 12. Maini A, John J. Trichobezoar requiring surgical intervention. JAAPA. 2018; 31 (9): 32–4. 13. Swedo SE, Leonard HL, Rapoport JL, et al. A double-blind comparison of clomipramine and desipramine in the treatment of trichotillomania (hair pulling). N Engl J Med. 1989; 321 (8): 497–501. Prispelo 14. 7. 2021 502 Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov, Domen Plut Trihobezoar – predstavitev kliničnega primera mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 502 Domen Kulovec1*, Kaja Kobale2*, Lucija Marzel Djuranovič3*, Tomaž Podlesnikar4*, Marta Cvijić5* Začetna diagnostična obravnava bolnika s kroničnim koronarnim sindromom Initial Diagnostic Management of Chronic Coronary Syndrome IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: kronični koronarni sindrom, angina pektoris, ishemija, funkcionalne neinvazivne preiskave, anatomske neinvazivne preiskave, invazivna koronarna angiografija, diagnostični pristopi Koronarna arterijska bolezen je najpogostejša srčno-žilna bolezen, za katero so značilne aterosklerotične spremembe koronarnih arterij, ki povzročajo zoženje svetline žil. Bolezen je lahko asimptomatska, lahko pa se kaže kot prsna bolečina med naporom ali kot nenaden dogodek, kot sta razpok ali erozija lehe. Glede na klinični potek razlikuje- mo dve pojavni obliki koronarne arterijske bolezni: kronični koronarni sindrom in aku- tni koronarni sindrom. Začetna diagnostika bolnika s sumom na kronični koronarni sindrom poteka v več stopnjah in vključuje oceno simptomov in znakov ter splošnega stanja bol- nika, oceno predtestne in klinične verjetnosti za koronarno arterijsko bolezen ter izbiro ustreznega diagnostičnega testa za njeno opredelitev. Glede na oceno klinične verjetno- sti za koronarno arterijsko bolezen in stanje bolnika zdravnik izbira med preiskavami, ki ponujajo funkcijsko ali anatomsko oceno koronarne bolezni. Med funkcionalne preiska- ve, s katerimi dokažemo ishemijo srčne mišice ob obremenitvi, spadajo obremenitveno testiranje, obremenitveni UZ srca, perfuzijska scintigrafija miokarda in pozitronska emi- sijska tomografska perfuzija miokarda ter obremenitvena MR srca. Slikovni preiskavi za prikaz anatomije koronarnih arterij pa sta neinvazivna CT angiografija koronarnih arte- rij in invazivna angiografija koronarnih arterij. Funkcionalne preiskave za prikaz ishe- mije miokarda in slikovne preiskave za prikaz anatomije koronarnih arterij se med seboj dopolnjujejo, a imajo različne omejitve, diagnostično natančnost, tveganja, dostopnost in ceno. V članku predstavljamo diagnostične metode, ki so trenutno v uporabi pri diag - nostiki kroničnega koronarnega sindroma, hkrati pa natančno opišemo diagnostični pri- stop pri bolniku s sumom nanj, kot ga predlaga Evropsko kardiološko združenje v trenutnih smernicah. *avtorji si delijo mesto prvega avtorja 1 Domen Kulovec, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; domen.kulovec@outlook.com 2 Kaja Kobale, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; kajakobale@outlook.com 3 Lucija Marzel Djuranovič, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; lucija12.md@gmail.com 4 Tomaž Podlesnikar, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Oddelek za kardiokirurgijo, Klinika za kirurgijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor; tomaz.podlesnikar@kclj.si 5 Doc. dr. Marta Cvijić, dr. med., Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; marta.cvijic@kclj.si 503Med Razgl. 2021; 60 (4): 503–15 • Pregledni članek mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 503 nični potek. Stabilnemu obdobju bolezni, ko bolnik nima težav ali ga ovirajo le med naporom, lahko sledi nenaden dogodek, kot je ruptura ali erozija aterosklerotične lehe in nastanek krvnega strdka, ki ogrozi bolnikovo življenje. Tako glede na klinični potek razlikujemo dve obliki KAB, kronični koronarni sindrom (KKS) in akutni koro- narni sindrom (6). Evropske smernice iz leta 2019 opuščajo dolgo uporaben pojem sta- bilna koronarna bolezen in se osredotoča- jo na različne klinične slike KKS. Obravnava bolnikov s KKS se začne z diagnostičnimi preiskavami za potrditev diagnoze, s kate- rimi opredelimo tudi obseg KAB, ter nada- ljuje z zdravljenjem, s katerim želimo zmanjšati simptome in preprečiti nastanek akutnega srčno-žilnega dogodka. V prispevku želimo predstaviti zadnja dognanja, ki se nanašajo na uporabo diag - 504 D. Kulovec, K. Kobale, L. Marzel Djuranovič, T. Podlesnikar, M. Cvijić Začetna diagnostična … abSTracT KEY WORDS: chronic coronary syndrome, angina pectoris, ischemia, functional non-invasive testing, anatomic non-invasive tests, invasive coronary angiography, diagnostic approach. Coronary artery disease (CAD) is the most common cardiovascular disease characteri- zed by a narrowing of the lumen of coronary arteries due to atherosclerotic plaque. Patients may be asymptomatic or symptomatic and may present with chest pain during physi- cal activity. Moreover, sudden events with erosion or rupture of atherosclerotic lesions can occur. According to the clinical course, we distinguish two manifestations of CAD, chronic coronary syndrome (CCS) and acute coronary syndrome. The initial diagnostic approach for a patient with suspected CCS consists of several stages and includes the asses- sment of symptoms, signs and the patient’s general condition, the assessment of pre-test probability and clinical likelihood of CAD, and the selection of an appropriate diagno- stic test for diagnosing CAD. Based on the clinical likelihood of CAD and the patient’s characteristics the initial diagnostic test is selected. Functional non-invasive tests, which evaluate myocardial ischemia during stress, include exercise ECG, stress echocardiography, myocardial perfusion scintigraphy, myocardial positron emission tomography and stress cardiac magnetic resonance imaging. Non-invasive coronary computed tomography angio- graphy and invasive coronary angiography are used to evaluate the anatomy of the coro- nary arteries. Either a functional non-invasive test or an anatomical test can be used to diagnose CAD, however, different limitations, diagnostic accuracy, risks, availability, and costs should be considered. This article describes the currently used diagnostic methods for CAD and summarizes in detail the diagnostic approach for a patient with suspected CAD, as proposed by the European Society of Cardiology in the current guidelines. UvOd Koronarna arterijska bolezen (KAB) je naj- pogostejša srčno-žilna bolezen in predsta- vlja enega izmed glavnih vzrokov smrti v razvitem svetu. Ocenjena prevalenca v raz- vitem svetu pri starejših nad 20 let znaša 2,3% (1). Smrtnost zaradi KAB se je v zahod- ni Evropi v zadnjih treh desetletjih zaradi napredka v medicini in sprememb življenj- skih navad ljudi zmanjšala (2, 3). V Sloveniji je bila leta 2018 KAB vzrok smrti pri 111,2 moških in pri 75,1 ženskah na 100.000 pre- bivalcev (4). S pojmom KAB označujemo ateroskle- rotične spremembe koronarnih arterij, ki povzročajo zoženje svetline žil. Te zožitve so lahko neobstruktivne ali obstruktivne, kar posledično povzroči moteno prekrvitev srčne mišice in sindrom angine pektoris (5–7). KAB ima lahko zelo dinamičen kli- mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 504 nostičnih preiskav pri bolnikih s sumom na KKS ali z že dokazanim KKS. KLINIČNa SLIKa bOLNIKOv S KrONIČNIm KOrONarNIm SINdrOmOm KKS združuje več različnih kliničnih pojav- nih oblik KAB, ki se med sabo razlikujejo tako po klinični sliki kot tudi po prognozi oz. tve- ganju za nenadni srčno-žilni dogodek (smrt, miokardni infarkt). Evropsko kardiološko združenje je v smernicah za diagnostiko in zdravljenje KKS opredelilo šest najpogo- stejših pojavnih oblik KKS (tabela 1) (6). Najpogostejši simptom pri bolnikih s KKS je bolečina v prsnem košu (angina pektoris). Pomembno je opredeliti lokaci- jo, kakovost bolečine, trajanje in vpliv telesnega napora ali drugih dejavnikov, ki bolečino sprožijo ali omilijo. Običajno ishemija srčne mišice povzroči bolečino v okolici prsnice, lahko pa tudi v epiga- striju, spodnji čeljusti, zobeh, lopatici in zgornjih okončinah vse do prstov. Bolniki bolečino opisujejo kot tiščečo, pekočo, stis kajočo ali kot občutek teže na prsih. Simptomi trajajo do 10 minut, običajno le nekaj minut. Težave se pojavijo ob teles- nem ali čustvenem naporu, obilnem obro- ku ali v jutranjem času po prebujanju in minejo ob počitku ali ob uporabi nitratnih preparatov (6). Ločimo tipično angino pek- toris, netipično angino pektoris in nean- ginozno prsno bolečino (tabela 2) (6, 8). Pomembno je vedeti, da tipično angino pek- toris navaja le 10–15 % bolnikov s KKS (6). Dispneja ali občutek pomanjkanja zraka lahko spremlja bolečino ali pa se pojavlja kot edini simptom (ekvivalent angine). Lahko so pridruženi tudi manj značilni simptomi, kot so slabost, omotičnost, utru- jenost, nemir in občutek groze. Podobne simptome lahko srečamo tudi pri boleznih srčnih zaklopk (predvsem aor- tni stenozi), srčnem popuščanju, disekciji aorte, pljučni emboliji, vnetnih boleznih miokarda in perikarda. V diferencialni diag - nozi moramo pomisliti tudi na kostno- -mišično bolečino, respiratorne okužbe, bolezni požiralnika in psihogene vzroke. 505Med Razgl. 2021; 60 (4): Tabela 1. Šest najpogostejših pojavnih oblik kroničnega koronarnega sindroma (6). KAB – koronarna arte- rijska bolezen, AKS – akutni koronarni sindrom. 1. bolnik s sumom na KAB in »stabilnimi« simptomi angine pektoris in/ali dispnejo. 2. bolnik z novonastalim srčnim popuščanjem ali okrnjeno funkcijo levega prekata in s sumom na KAB. 3. asimptomatski ali simptomatski bolnik s stabilnimi simptomi manj kot 1 leto po AKS ali po nedavni revaskularizaciji miokarda. 4. asimptomatski ali simptomatski bolnik več kot 1 leto po prvi diagnozi KAB ali revaskularizaciji miokarda. 5. bolnik z angino pektoris in sumom na vazospastično ali mikrovaskularno KAB. 6. asimptomatski bolnik, pri katerem smo s preiskavami naključno ugotovili KAB. Tabela 2. Klinična razvrstitev bolečine ob sumu na angino pektoris (6). Tipična angina pektoris Bolnik izpolnjuje vse tri kriterije: • neprijeten stiskajoč občutek v prsih, vratu, čeljusti, rami ali zgornjem udu • bolečina se pojavi ob telesnem naporu • bolečina popusti po počitku ali uporabi nitratov (v manj kot 5 minutah) Netipična angina pektoris Bolnik izpolnjuje 2 izmed 3 kriterijev Neanginozna prsna bolečina Bolnik izpolnjuje le 1 ali nobenega izmed kriterijev mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 505 dIaGNOSTIČNa ObravNava bOLNIKa S SUmOm Na KrONIČNI KOrONarNI SINdrOm Obravnava bolnika s sumom na KKS obse- ga anamnezo in klinični pregled, osnovne diagnostične preiskave (laboratorijske pre- iskave, EKG, RTG prsnih organov, UZ srca) in specifične funkcionalne in anatomske diagnostične preiskave za opredelitev KAB. anamneza in klinični pregled Anamneza je ključnega pomena, saj že na osnovi anamneze lahko opredelimo, ali gre za tipično ishemično prsno bolečino. Opredeliti moramo tudi dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni: družinska anamne- za srčno-žilnih bolezni, dislipidemija, slad- korna bolezen, arterijska hipertenzija, kajenje, prekomerna telesna teža in drugi možni dejavniki (med drugim telesna nea- ktivnost, stres) (6, 9). Zdravnikom na pri- marnem nivoju je lahko v pomoč enostaven Marburgov srčni točkovnik, ki opredeli verjetnost KAB na osnovi anamneze (9). Točkovnik upošteva starost in spol bolnika (ženske ≥ 65, moški ≥ 55 let), predhodne srčno-žilne bolezni (znana koronarna bole- zen, možganskožilna bolezen ali periferna arterijska bolezen), prisotnost bolečine ob telesnem naporu, odsotnost bolečine ob pal- paciji prsnega koša in bolnikovo domnevo, da bolečina izhaja iz srca. Vsaka kompo- nenta točkovnika prinese eno točko. S toč- 506 D. Kulovec, K. Kobale, L. Marzel Djuranovič, T. Podlesnikar, M. Cvijić Začetna diagnostična … kovnikom lahko bolnike razporedimo v tri skupine glede na verjetnost za KAB na osnovi seštevka točk: nizka (0–2 točki), sred- nja (3 točke) in visoka (4–5 točk). Točkovnik je namenjen predvsem izključevanju koro- narne bolezni, saj ima zelo dobro občutlji- vost (91,4 %), medtem ko je specifičnost nekoliko slabša (60,6 %) (tabela 3) (9, 10). Klinični pregled bolnika s sumom na KKS je lahko popolnoma normalen, lahko pa nam razkrije dejavnike tveganja za srčno-žilne bolezni in morebitne druge vzroke za prsno bolečino (npr. kostno- -mišično bolečino). Tako vozliči v kitah (tetivni ksantomi), podkožne spremembe vek (ksantelazme) ali značilen obroč na robu roženice (lat. arcus cornealis) nakazujejo na genetsko motnje presnove maščob. Avskultacija karotidne in femoralne arterije, palpacija perifernih pulzov in izračun gle- ženjskega indeksa nam pomagajo oprede- liti aterosklerozo na nekoronarnih arterijah. Osnovne diagnostične preiskave Pri vsakem bolniku se individualno odlo- čamo za nabor osnovnih diagnostičnih pre- iskav na osnovi anamneze in kliničnega pregleda. Laboratorijske preiskave opravi- mo z namenom opredelitve možnih vzrokov za poslabšanje ishemije (anemija, okužba), za oceno dejavnikov tveganja (dislipidemi- ja, sladkorna bolezen) in prognoze. EKG v mirovanju ima za postavitev diagnoze Tabela 3. Marburgov srčni točkovnik za oceno verjetnosti kronične koronarne bolezni na podlagi prsne bole- čine (9, 10). Kriterij: Točkovna vrednost: Spol in starost (ženske ≥ 65 let, moški ≥ 55 let) 1 Znana srčno-žilna bolezen 1 Napor bolečino poslabša 1 Odsotnost bolečine ob palpaciji prsnega koša 1 Bolnik domneva srčni izvor bolečine 1 Na podlagi vsote točk bolnike razporedimo v tri skupine glede na verjetnost za KAB: nizka (0–2 točki), srednja (3 točke) in visoka (4–5 točk). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 506 KKS majhno uporabno vrednost. V EKG- zapisu lahko prepoznamo neposredne spre- membe, značilne za preboleli miokardni infarkt (patološki zobci Q). UZ srca opravi- mo predvsem za oceno drugih stanj, ki se kažejo podobno kot KKS, kot so bolezni srčnih zaklopk in srčno popuščanje. Koristen je tudi za oceno regionalnih motenj krče- nja in oceno sistolične funkcije levega pre- kata, kar je prognostično pomembno in usmerja nadaljnje ukrepanje (6, 11). RTG prsnega koša je pomemben predvsem v diferencialni diagnostiki neanginozne prsne bolečine. Specifične diagnostične preiskave za opredelitev koronarne bolezni Pri obravnavi bolnika s sumom na KKS lahko izbiramo med preiskavami, ki ponu- jajo anatomsko ali funkcijsko oceno koro- narne bolezni. Funkcionalne preiskave za prikaz ishemije miokarda in slikovne pre- iskave za prikaz anatomije koronarnih arterij se med seboj dopolnjujejo, a imajo različna tveganja, omejitve, diagnostično natančnost (tabela 4), dostopnost in ceno. Vse te dejavnike moramo upoštevati, ko se odločamo o diagnostični obravnavi bolnika. Funkcionalne preiskave za prikaz ishemije miokarda Funkcionalne preiskave temeljijo na zazna- vanju sprememb, ki se zgodijo med proce- som, ko nezadostna prekrvavitev srčne mišice povzroči neravnovesje med ponud- bo in potrebo po kisiku v srčni mišici, kar imenujemo ishemična kaskada. V tej kaska- di dogodkov sprva pride do presnovnih spre- memb, nato do zmanjšanja perfuzije srčne mišice, temu sledijo regionalne motnje krčenja in spremembe v EKG ter kot zad- nji klinični simptomi angine pektoris (12). Preiskave, ki zaznajo zgodnejše spremem- be v ishemični kaskadi, so bolj občutljive kot preiskave, ki zaznajo ishemijo kasneje v poteku ishemične kaskade (13, 14). Ishemijo izzovemo z obremenitvijo bolnika bodisi s telesno vadbo bodisi s farmakološkimi učinkovinami – vazodilatatorji (adenozin, regadenazon, dipiridamol) ali inotropi (dobu- tamin). Obremenitev poveča srčno delo in potrebo po kisiku, medtem ko vazodila- tatorji povečajo relativno nesorazmerje pretoka v zdravih in bolnih koronarnih arterijah in s tem razkrijejo koronarno insuficienco (6, 15). Funkcionalne preiska- ve delimo na neslikovne (obremenitveno EKG-testiranje) in slikovne. Med slednje 507Med Razgl. 2021; 60 (4): Tabela 4. Specifičnost in občutljivost diagnostičnih testov za odkrivanje koronarne arterijske bolezni (KAB)a (18, 20). IZ – interval zaupanja, SPECT – enofotonska emisijska računalniška tomografija (angl. single photon emission computed tomography), PET – pozitronska emisijska tomografija, CT – računalniška tomografija (angl. computed tomography), ICA – invazivna koronarna angiografija (angl. invasive coronary angiography). diagnostični test Občutljivost % (95 % IZ) Specifičnost % (95 % IZ) Obremenitveno EKG-testiranje 58 (46–69) 62 (54–69) Obremenitveni UZ srca 85 (80–89) 82 (72–89) SPECT 87 (83–90) 70 (63–76) PET 90 (78–96) 85 (78–90) Obremenitvena MR srca 90 (83–94) 80 (69–88) CT angiografija koronarnih arterij 96 (93–98) 82 (75–87) ICAb 100 100 a Referenca je anatomska ocena pomembnosti KAB z ICA (zožitev svetline > 50 %). Obstajajo tudi referenčne metode za funkcijsko oceno pomembnosti KAB (angl. fractional flow reserve, FFR), vendar je zanje manj podatkov. b referenčna metoda mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 507 spadajo obremenitveni UZ srca, obreme- nitvene nuklearne slikovne metode (eno- fotonska emisijska računalniška tomogra- fija (angl. single photon emission computed tomography, SPECT) in pozitronska emisij- ska tomografska (PET) perfuzija miokarda) in obremenitvena MR srca) (6, 16). Prednosti slikovnih preiskav so poleg zaznavanja zgodnjih sprememb v ishemični kaskadi tudi možnost uporabe farmakološke obre- menitve pri bolnikih, ki niso zmožni zado- stne telesne aktivnosti (telesna oviranost, kronične bolezni, prekomerna telesna masa, starost …), in določitev mesta ter obsega ishemičnih področij. Obremenitev s telesno aktivnostjo bolj realno posnema vsakdanji telesni napor kot farmakološka obremeni- tev (6, 13). Farmakološka obremenitev z dobutaminom ni primerna za bolnike s hudo arterijsko hipertenzijo, hemodi- namsko pomembno oviro toka krvi iz leve- ga prekata in tahikardnimi motnjami ritma, medtem ko vazodilatatorjev ne smemo uporabljati pri bolnikih s hudo astmo, hipo- tenzijo ali bradikardnimi motnjami ritma. Z neinvazivnimi funkcionalnimi preiskava- mi, v primerjavi z anatomskimi, ne moremo zaznati aterosklerotičnih leh, ki še ne pov- zročajo ishemije (13). Obremenitveno EKG-testiranje Pri obremenitvenem EKG-testiranju bolnik izvaja nadzorovano obremenitev na sobnem kolesu (cikloergometru) ali na tekočem traku. Ob tem spremljamo njegov krvni tlak, srčno frekvenco, EKG in simptome s stra- ni dihal in obtočil (17). Ob dovolj visoki teles ni obremenitvi, ko se poveča potreba po kisiku, se lahko razkrije koronarna neza- dostnost, kar povzroči spremembe v EKG in/ali simptome angine pektoris (6, 18). Diagnostična EKG-sprememba za ishemi- jo je znižanje veznice ST za ≥ 1 mm (oz. ≥ 2 mm v primeru naraščajočega znižanja veznice ST) v vsaj dveh sosednjih EKG- odvodih (13, 18). Obremenitveno EKG- testiranje je bilo več let prva diagnostična preiskava pri bolnikih s sumom na KAB, vendar je glede na zadnja priporočila zara- di nizke občutljivosti in specifičnosti (tabe- la 4) izgubilo mesto pred drugimi preiska- vami (16, 19, 20). Kljub temu ima preiskava še vedno pomembno vlogo pri klinični oceni težav in pri prognostični oceni bol- nikov (6, 19). Prognozo oz. oceno tveganja največkrat ocenjujemo z uporabo točkovnika Univerze Duke (angl. Duke treadmill score), ki upošteva čas obremenitve, simptome angine pektoris in znižanje veznice ST (18). Ocena tveganja je osnova za odločitev o nadaljnjih preiskavah in morebitnih inter- vencijskih posegih. Glavna prednost obre- menitvenega EKG-testiranja je enostavnost preiskave, široka dostopnost in cenovna ugodnost ter odsotnost izpostavljenosti sevanju (13, 19). Glavne omejitve preiska- ve so nezmožnost izvedbe pri bolnikih z gibalno oviranostjo in nezmožnost opre- delitve ishemičnih EKG-sprememb pri bolnikih s spremenjenim EKG v mirovanju (levokračni blok, prisotnost prekatnega elektro sistolnega ritma, trajni spust vezni- ce ST in preekscitacija) (13). Obremenitveni ultrazvok srca Obremenitvena UZ-preiskava srca je pre- iskava, pri kateri med telesno ali farmako- loško obremenitvijo (dobutamin, dipirida- mol) opravimo morfološko in funkcijsko oceno delovanja srca. Ob zadostni obreme- nitvi v področju pomembno zožene koro- narne arterije pride do ishemije, ki se kaže kot novonastala segmentna motnja krčenja. V primeru, da je ishemija zelo obsežna, lahko zaznamo tudi poslabšanje sistolične funkcije oz. iztisnega deleža levega preka- ta (14, 16, 21). Novonastala segmentna motnja krčenja ima zelo dobro pozitivno napovedno vrednost (4,67 (95 % interval zaupanja (IZ): (2,95–7,41)), medtem ko ima odsotnost motenj krčenja zelo dobro nega- tivno napovedno vrednost (0,18 (95 % IZ: (0,13–0,25)) za pomembno KAB (20). Obremenitveni UZ srca ima v primerjavi 508 D. Kulovec, K. Kobale, L. Marzel Djuranovič, T. Podlesnikar, M. Cvijić Začetna diagnostična … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 508 z obremenitvenim EKG-testiranjem boljšo občutljivost in specifičnost (tabela 4), dodat- no pa s preiskavo opredelimo tudi lokaci- jo in obseg ishemičnega področja (13, 14, 20). Preiskava je preprosta za izvedbo in ne predstavlja vira sevanja (16, 22). Slabosti preiskave so omejena kvaliteta slike pri pre- iskovancih z višjim indeksom telesne mase ali pljučnimi boleznimi in vpliv dihalnih gibov ter premikanja med telesno obreme- nitvijo, kar otežuje zanesljivo oceno seg- mentnih motenj krčenja (6, 14, 16, 21). Obremenitvene nuklearne slikovne metode Pri nuklearnih slikovnih preiskavah med telesno ali farmakološko obremenitvijo (adenozin, dipiridamol, regadenozon) oce- njujemo prekrvavitev srčne mišice s pomoč- jo intravensko vbrizgane radioaktivno označene snovi (radiofarmak). Radiofarmak se nakopiči v srčni mišici sorazmerno s področnim krvnim pretokom. V primeru prisotnosti hemodinamsko pomembne zoži- tve koronarne arterije med obremenitvijo nastopi ishemija, ki se kaže z zmanjša- njem kopičenja radiofarmaka v področju pri- zadete arterije (2, 13, 23–26). Pri SPECT kot radiofarmak najpogosteje uporabljamo spojine, označene s tehneci- jem (99mTc), ki oddaja fotone, kar zaznamo s tomografskih slikanjem na gamakameri. V primerjavi z obremenitvenim EKG-testi- ranjem ima SPECT boljšo občutljivost in specifičnost, vrednosti so primerljive obre- menitvenemu UZ srca (tabela 4). Preiskavo lahko zanesljivo uporabimo tudi pri bolni- kih, kjer je uporaba UZ srca zaradi slabe pre- glednosti omejena (18, 24, 25). Interpretacijo scintigrafskih posnetkov motijo artefakti zaradi gibanja in mehkih tkiv ter kopičenje radiofarmaka v črevesju. To pomanjklji- vost so nekoliko zmanjšale novejše SPECT- -kamere, ki imajo izboljšano občutljivost in ločljivost pri nižjih odmerkih sevanja (18, 22, 27). Pri PET-perfuziji miokarda uporabljamo kratkožive pozitronske sevalce (82Rb, 13NH3, 18F), ki oddajajo pozitrone, kar zaznamo s tomografskim slikanjem na PET CT. Slikanje s PET ima v primerjavi s slikanjem s SPECT boljšo prostorsko ločljivost ter posledično nudi boljšo oceno perfuzije srčne mišice. Hkrati nam omogoča absolutno kvantifikacijo koronarnega pretoka (18, 24, 25). Slednje se izkaže za zelo koristno pred- vsem pri uravnoteženi prizadetosti vseh treh koronarnih arterij, ki ga s SPECT težko zaznamo (14, 22, 27). Omejitev širše uporabe PET perfuzije miokarda je visoka cena, nizka dostopnost v Sloveniji in zgolj far- makološka možnost obremenitve bolnikov (16, 22). Pomembna slabost obeh nuklearnih metod je izpostavljenost sevanju (SPECT 9,4 mSv do 12,8 mSv, PET 10 mSv do 14 mSv) (13, 18, 28). Obremenitvena magnetna resonanca srca Obremenitveni MR srca izvajamo večino- ma s farmakološko obremenitvijo, najpo- gosteje z vazodilatatorji (regadenazon ali adenozin). Ocenjujemo motnjo perfuzije, ki jo zaznamo kot zakasnitev obarvanja srčne mišice ob prvem prehodu kontrastnega sredstva v povirju zožene koronarne arterije. V primerjavi z nuklearnimi slikovnimi pre- iskavami ima MR srca boljšo prostorsko in časovno ločljivost in nima sevalne obre- menitve. Bolnika lahko obremenimo tudi z dobutaminom in opazujemo pojav seg- mentnih motenj krčenja ter morebitno poslabšanje sistolične funkcije levega pre- kata. V primerjavi z obremenitvenim UZ srca pri MR srca z dobutaminom nismo omejeni z akustičnim oknom. Tako kot pri ostalih slikovnih preiskavah, tudi z MR srca lahko določimo mesto in obseg ishemije. Vse to zagotavlja zelo visoko občutljivost in specifičnost metode pri odkrivanju pomembne koronarne bolezni (tabela 4) (13, 14, 16, 20, 21, 27, 29). Pomanjkljivosti meto- de so trajanje preiskave, visoka cena in slab- ša dostopnost v Sloveniji. Preiskave ne smemo izvajati pri bolnikih s kovinskimi 509Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 509 vsadki ali tujki, ki niso kompatibilni v viso- kem magnetnem polju (1,5 oz. 3 T), in pri preiskovancih z močno oslabljeno ledvično funkcijo. Prav tako je diagnostični izplen slabši pri bolnikih z aritmijami (npr. atrij- ska fibrilacija, prezgodnji utripi) (27). Slikovne preiskave za prikaz anatomije koronarnih arterij Slikovne preiskave za prikaz anatomije koronarnih arterij delimo na neinvazivne (CT-angiografija koronarnih arterij) in inva- zivne (invazivna angiografija koronarnih arterij (angl. invasive coronary angiography, ICA)). Obe preiskavi sta primarno name- njeni ugotavljanju prisotnosti zožitev na koronarnih arterijah in opredelitvi stopnje zožitve (anatomski obseg zožitve). Z upo- rabo dodatnih novejših tehnologij lahko opravimo tudi opredelitev aterosklerotičnih plakov in funkcionalno oceno pomembno- sti zožitve. Računalniškotomografska angiografija koronarnih arterij S CT-angiografija koronarnih arterij opre- delimo prizadetost epikardialnih koronar- nih arterij. Na prvi stopnji lahko opravimo nativno slikanje (brez kontrastnega sred- stva), s katerim določimo prisotnost in obseg poapnelih plakov koronarnih arterij (ocena kalcijevega bremena (angl. calcium score)). Nato sledi CT-angiografija koronar- nih arterij, kjer s pomočjo kontrastnega sredstva prikažemo epikardialne koronar- ne arterije in morebitne zožitve (30). S pre- iskavo pridobimo podatke o razširjenosti, mestu in stopnji zožitev koronarnih arterij ter o sestavi plakov (kalciniran, delno kal- ciniran, nekalciniran) (31). Nativno slikanje koronarnih arterij za oceno kalcijevega bremena se uporablja za oceno srčno-žilnega tveganja. Količino kal- cija kvantificiramo z uporabo Agatstonove metode; vrednosti pod 100 pomenijo nizko tveganje za srčno-žilni dogodek v nasled- njih petih letih (24). CT-angiografija ima visoko občutljivost za ugotavljanje KAB, medtem ko je specifičnost nekoliko nižja (tabela 4) (20). CT-angiografija koronarnih arterij ima izvrstno negativno napovedno vrednost (~ 99 %) in predstavlja najbolj učinkovito neinvazivno metodo za izklju- čevanje pomembne koronarne bolezni (23, 25). V državah, kjer je CT-angiografija koro- narnih arterij široko dostopna, se je bistve- no zmanjšala potreba po opravljanju ICA, in to diagnostično metodo nekateri poj- mujejo kot »vratarja« pred ICA (26, 32). Glavni kontraindikaciji za CT-angio- grafijo sta alergija na kontrastno sredstvo in ledvična okvara. Izvedba preiskave in interpretacija (ocena pomembnosti koro- narnih zožitev) sta oteženi pri bolnikih, ki slabo sledijo protokolu snemanja (npr. nezmožnost zadrževanja diha), imajo arit- mije (prezgodnji utripi, atrijska fibrilaci- ja, tahikardije), zelo kalcinirane koronar- ne arterije (kalcijevo breme > 1000) ali vstavljene koronarne žilne opornice (33). Pomembna omejitev je tudi obremenitev s sevanjem (CT-angiografija koronarnih arterij: 4,4 mSv–15 mSv, CT-ocena kalci- jevega bremena: 1 mSv ali manj), ki pa se z naprednejšo tehnologijo in izboljšanimi protokoli snemanja pomembno zmanjšu- je (33–36). Koronarna angiografija ICA je invazivni poseg, kjer s pomočjo diag - nostičnega katetra, ki ga uvedemo skozi femoralno ali radialno arterijo, in s kon- trastnim sredstvom prikažemo koronarne arterije (37). S preiskavo z visoko natan- čnostjo prikažemo obstruktivne zožitve na koronarnih arterijah. ICA velja za zlati stan- dard ocene pomembnosti KAB (38). Kljub temu pa angiografska ocena stopnje stenoze ne pomeni nujno, da je lezija funkcijsko pomembna (tj., da povzroča ishemijo srčne mišice) (39). V zadnjem času so se uvelja- vile dodatne diagnostične metode, s kate- rimi na invaziven način ocenimo funkcijsko pomembnost koronarnih zožitev (angl. frac- 510 D. Kulovec, K. Kobale, L. Marzel Djuranovič, T. Podlesnikar, M. Cvijić Začetna diagnostična … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 510 tional flow reserve, FFR in angl. instantaneous wave-free ratio, iFR). Ob sočasni uporabi omenjenih metod postaja ICA ne le zgolj anatomska, ampak tudi funkcijska referen- čna metoda za oceno KAB. Poleg določanja prisotnosti in obsega obstruktivne bolezni koronarnih arterij preiskava služi tudi za načrtovanje revaskularizacijskih posegov na srcu. Ob preiskavi so možni redki (< 2 %) zapleti, ki so lahko neznatni, npr. nelago- dje na vbodnem mestu, lahko pa tudi resni, npr. smrt. Z upoštevanjem relativnih kon- traindikacij, kot so ledvična odpoved, febril- na stanja, pomembna anemija ter pred- hodna anafilaktična reakcija na kontrastno sredstvo, se tveganje za zaplete zmanjša. Kljub relativno varnemu posegu je potreb- na skrbna in natančna izbira preiskovancev. Preiskava tako ni priporočljiva pri osebah, ki imajo majhno predtestno verjetnost pomembne KAB in je bolezen mogoče izklju- čiti zgolj z anamnezo ter drugimi neinva- zivnimi preiskavami (37). Med pomembne omejitve ICA spada tudi obremenitev s seva- njem (~ 7mSv) (28). dIaGNOSTIČNI PrISTOP K bOLNIKU S Kab Diagnostični pristop k bolniku s KAB lahko predstavimo kot sosledje 6 korakov (slika 1). Ocena simptomov in znakov bolnika (1. korak) Začnemo z oceno simptomov in znakov bol- nika. Že sama anamneza in klinični pregled predstavljata temelj diagnosticiranja KAB. Ocena splošnega stanja in kakovosti življenja bolnika (2. korak) Ko izključimo nestabilno angino pektoris in ostale akutne vzroke prsne bolečine, sledi ocena splošnega stanja in kakovosti življenja preiskovanca. Upoštevamo sočasne bolezni in druge možne vzroke prsne bole- čine. Nadaljnja diagnostična obravnava je namreč odvisna od preiskovančevega sploš- nega stanja, pridruženih bolezni ter priča- kovane dolžine in kakovosti življenja. Le tako bomo bolniku omogočili najustreznejšo obravnavo in ravnali v njegovem interesu. Osnovno testiranje (laboratorijske preiskave, rTG prsnega koša, EKG v mirovanju, UZ srca) (3. korak) Osnovno testiranje, ki smo ga že opisali, opravljamo v slednjem delu diagnostične- ga pristopa k bolniku s KAB. Ocena predtestne in klinične verjetnosti Kab (4. korak) Nadalje ocenimo predtestno (angl. pretest probability, PTP) in klinično verjetnost KAB. Prav od slednjih je odvisna uspešnost zazna- ve KAB z razpoložljivimi diagnostičnimi metodami. Smernice Evropskega kardio- loškega združenja iz leta 2019 predstavljajo preprost napovedni model za oceno pred- testne verjetnosti glede na spol, starost in značilnosti simptomov (tabela 5). Bolniki z nizko PTP (≤ 5 %) imajo majhno verjet- nost pojava klinično pomembne KAB, zato diagnostično testiranje opravljamo le izje- moma. V primeru PTP med 5 in 15 % je smiselno izvajati diagnostično testiranje, zlasti če so simptomi omejujoči. Neinva - zivne diagnostične preiskave so najbolj povedne, kadar je PTP > 15 % (tabela 5). Rutinskih invazivnih preiskav trenutne smernice ne priporočajo, razen v primeru visoke klinične verjetnosti KAB. Kadar ocenjujemo PTP, je pomembno, da vred- nosti prilagodimo dodatnim dejavnikom, ki izboljšajo prepoznavanje bolnikov z morebitno KAB. Upoštevamo dejavnike, ki zvišajo oceno PTP: dejavniki tveganja za srčno-žilna obolenja (dislipidemija, slad- korna bolezen, arterijska hipertenzija, kajenje, KAB v družinski anamnezi), odsto- panja EKG v mirovanju, oslabljena funk- cija levega prekata, nenormalen izvid obremenitvenega EKG-testiranja ter pove- čano kalcijevo breme na CT. 511Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 511 Izbira ustreznega diagnostičnega testa glede na klinično verjetnost Kab (5. korak) V predzadnjem koraku izberemo ustrezen diagnostični test. Na voljo imamo tri dia- gnostične poti – neinvazivno funkcionalno testiranje, CT-angiografija in ICA. Izbira testa temelji na klinični verjetnosti pojava KAB, uspešnosti testa pri izključitvi/potr- ditvi KAB, značilnostih bolnikov, omejitvah diagnostičnih postopkov ter razpoložljivo- sti. Koronarna CT-angiografija je npr. pri- merna za diagnosticiranje bolnikov z nizko klinično verjetnostjo KAB in za bolnike brez znane KAB. Je metoda izbora za izklju- čevanje klinično pomembne KAB. Nasprotno 512 D. Kulovec, K. Kobale, L. Marzel Djuranovič, T. Podlesnikar, M. Cvijić Začetna diagnostična … Ocena simptomov in znakov bolnika1 Osnovno testiranje (laboratorijske preiskave, RTG PC, EKG v mirovanju, UZ srca)3 Ocena tveganja za neželeni srčno–žilni dogodek6 2 Ocena splo nega stanja in kakovostiš življenja bolnika Ocena predtestne in klinične verjetnosti KAB 4 PTP glede na spol, starost in karakteristiko simptomov* Zmanjšuje verjetnost KAB Zvišuje verjetnost pojava KAB • Normalen obremenitveni EKG • Odsotnost kalcijevega bremena na CT • Dejavniki tveganja za KVS obolenja (dislipidemija, SB, hipertenzija, kajenje, KAB v družinski anamnezi) • Odstopanja v EKG v mirovanju • Okvara levega prekata (motnje krčenja) • Nenormalen obremenitveni EKG • Povečano kalcijevo breme na CT 5 Nizka verjetnost KAB ICANeinvazivne funkcionalne preiskave CTADiagnostično testiranje NI indicirano Visoka verjetnost KAB Alergija na KS, ledvična okvara, aritmije, znana kalcinirajoča KAB, koronarne opornice ICA EKG UZ NSP MR + + +– – – – – – – +/– Bolniki s kovinskimi vsadki, ledvična okvara, aritmije, klavstrofobija Ledvična okvara, alergija na KS + +++ – Gibalna oviranost, spremenjen EKG v mirovanju Višji ITM, pljučne bolezni Gibalna oviranost, kontaindi kacije za farmakološko obremenitev – Neinvazivne funkcionalne preiskave Invazivnost Sevanje Dostopnost** Omejitve CTA – + +/– Izbira ustreznega diagnostičnega testa glede na klinično verjetno KAB Slika 1. Shema diagnostičnega pristopa pri bolniku s kronično arterijsko boleznijo (KAB) (6). RTG PC – rent- genska preiskava prsnega koša, PTP – predtestna verjetnost (angl. pretest probability), KVS – srčno-žilna (angl. cardiovascular), SB – sladkorna bolezen, CTA – računalniška tomografska angiografija koronarnih arterij (angl. computer tomography angiography), ICA – invazivna koronarna angiografija (angl. invasive coronary angiography), NSP – nuklearne slikovne preiskave, KS – kontrastno sredstvo, ITM – indeks tele- sne mase, + omejitev, – ni omejitve, * glej tabela 5, ** ocena dostopnosti v Sloveniji. mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 512 neinvazivne funkcionalne slikovne pre- iskave uporabljamo pri višji predtestni ver- jetnosti za KAB in pri bolnikih z znano KAB. Z neinvazivnimi funkcionalnimi slikovni- mi preiskavami diagnosticiramo zožitve, ki pomembno omejujejo pretok krvi v koro- narnih arterijah, ne odkrijemo pa manjših aterosklerotičnih leh, ki (še) ne povzroča- jo ishemije. Neinvazivnih funkcionalnih sli- kovnih preiskav se poslužujemo tudi, kadar je izvid CT-angiografija diagnostično nego- tov. ICA uporabljamo kot alternativo nein- vazivnim preiskavam za diagnosticiranje KAB pri bolnikih z veliko klinično verjet- nostjo ter hudimi simptomi (neodzivnimi na zdravljenje) in tipično angino pektoris že pri nizki telesni aktivnosti. Ocena tveganja za neželeni srčno-žilni dogodek (6. korak) Ko postavimo diagnozo KAB, sledi zadnji korak. Pri slednjem ocenimo tveganje za neželen srčno-žilni dogodek (visoko tve- ganje je opredeljeno kot stopnja umrljivo- sti > 3 % na leto, nizko tveganje < 1 % na leto), ki pogojuje izbiro zdravljenja – z zdra- vili, pri hujših oblikah pa s perkutano ali kirurško revaskularizacijo (6). ZaKLJUČEK KAB predstavlja diagnostični izziv zaradi različnih pojavnih oblik bolezni in izbire diagnostičnih metod pri posameznem bol- niku. Diagnostične metode se med seboj razlikujejo po tveganjih, omejitvah, diag - nostični natančnosti, dostopnosti in ceni. Najprimernejši diagnostični test je tisti, ki bo glede na bolnikove lastnosti in predte- stno verjetnost zdravniku podal dovolj zanesljivih podatkov, s katerimi bo sum na KAB potrdil ali ovrgel, hkrati pa bo za bol- nika najbolj varen in najmanj invaziven. Izbira najprimernejšega testa skrajša diag - nostični postopek in bolniku prihrani nepo- trebne preglede, zdravstvenemu sistemu pa omogoči smotrno prerazporeditev omeje- nih sredstev (osebje, diagnostične naprave, finančna sredstva). 513Med Razgl. 2021; 60 (4): Tabela 5. Predtestna verjetnost obstruktivne koronarne arterijske bolezni glede na bolnikov spol, starost in simptome. Skupine s predtestno verjetnostjo > 15 % so osenčene (6). Tipična angina Netipična angina Neanginozna prsna dispneja pektoris pektoris bolečina Starost moški Ženske moški Ženske moški Ženske moški Ženske v letih 30–39 3 % 5 % 4 % 3 % 1 % 1 % 0 % 3 % 40–49 22 % 10 % 10 % 6 % 3 % 2 % 12 % 3 % 50–59 32 % 13 % 17 % 6 % 11 % 3 % 20 % 9 % 60–69 44 % 16 % 26 % 11 % 22 % 6 % 27 % 14 % ≥ 70 52 % 27 % 34 % 19 % 24 % 10 % 32 % 12 % mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 513 LITEraTUra 1. Timmis A, Townsend N, Gale CP, et al. European society of cardiology: Cardiovascular disease statistics 2019. Eur Heart J. 2020; 41 (1): 12–85. 2. Hartley A, Marshall DC, Salciccioli JD, et al. Trends in mortality from ischemic heart disease and cerebrovas- cular disease in Europe: 1980 to 2009. Circulation. 2016; 133 (20): 1916–26. 3. Cardiovascular diseases statistics [internet]. Eurostat Statistics Explained. 2020 [citirano 2020 Avg 28]. Dosegljivo na: https://ec.europa.eu/eurostat/statistics-explained/index.php?title=Cardiovascular_diseases_statis- tics#Deaths_from_cardiovascular_diseases 4. NIJZ: Zdravstveni statistični letopis 2018 [internet]. 2018 [citirano 2020 Dec 16]. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/ sl/publikacije/zdravstveni-statisticni-letopis-2018 5. Sanchis-Gomar F, Perez-Quilis C, Leischik R, et al. Epidemiology of coronary heart disease and acute coronary syndrome. Ann Transl Med. 2016; 4 (13): 256. 6. Knuuti J, Wijns W, Achenbach S, et al. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of chronic coro- nary syndromes. Eur Heart J. 2020; 41 (3): 407–77. 7. Quertermous T, Ingelsson E. Coronary artery disease and its risk factors: Leveraging shared genetics to discover novel biology. Circ Res. 2016; 118 (1): 14–6. 8. Diamond GA, Forrester JS. Analysis of probability as an aid in the clinical diagnosis of coronary-artery disease. N Engl J Med. 1979; 300 (24): 1350–8. 9. Albus C, Barkhausen J, Fleck E, et al. The diagnosis of chronic coronary heart disease. Dtsch Arztebl Int. 2017; 114 (42): 712–9. 10. Haasenritter J, Donner-Banzhoff N, Bösner S. Chest pain for coronary heart disease in general practice: Clinical judgement and a clinical decision rule. Br J Gen Pract. 2015;65 (640): e748–53. 11. Daly CA, De Stavola B, Fox KM. Predicting prognosis in stable angina-results from the Euro heart survey of stable angina: Prospective observational study. BMJ. 2006; 332 (7536): 262–7. 12. Charoenpanichkit C, Hundley W. The 20 year evolution of dobutamine stress cardiovascular magnetic reso- nance. J Cardiovasc Magn Reson. 2010; 12 (1): 59. 13. Skelly AC, Hashimoto R, Buckley DI, et al. Noninvasive testing for coronary artery disease. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews [internet]. 2016 [citirano 2020 Dec 16]; 171. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK361148/ 14. Henneman MM, Schuijf JD, van der Wall EE, et al. Non-invasive anatomical and functional imaging for the detection of coronary artery disease. Br Med Bull. 2006; 79-80 (1): 187–202. 15. Miller TD, Askew JW, Anavekar NS. Noninvasive stress testing for coronary artery disease. Heart Fail Clin. 2016;12 (1): 65–82. 16. Koskinas K. Appropriate use of non-invasive testing for diagnosis of stable coronary artery disease. e-Journal Cardiol Pract. 2014; 12 (19). 17. Daubert MA, Sivak J, Dunning A, et al. Implications of abnormal exercise electrocardiography with normal stress echocardiography. JAMA Intern Med. 2020; 180 (4): 494–502. 18. Nelson AJ, Ardissino M, Psaltis PJ. Current approach to the diagnosis of atherosclerotic coronary artery dis- ease: more questions than answers. Ther Adv Chronic Dis. 2019; 10: 1–20. 19. Singh T, Bing R, Dweck MR, et al. Exercise electrocardiography and computed tomography coronary angiog- raphy for patients with suspected stable angina pectoris: A post hoc analysis of the randomized SCOT-HEART Trial. JAMA Cardiol. 2020; 5 (8): 920–8. 20. Saraste A, Barbato E, Capodanno D, et al. Imaging in ESC clinical guidelines: chronic coronary syndromes. Eur Hear J - Cardiovasc Imaging. 2019; 20 (11): 1187–97. 21. Siontis GCM, Mavridis D, Greenwood JP, et al. Outcomes of non-invasive diagnostic modalities for the detec- tion of coronary artery disease: Network meta-analysis of diagnostic randomised controlled trials. BMJ. 2018; 360: k504. 22. Skelly AC, Hashimoto R, Buckley DI, et al. Noninvasive testing for coronary artery disease. AHRQ Comparative Effectiveness Reviews [internet]. 2016 [citirano 2020 Sep 15]. Dosegljivo na: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/27148617 23. Budoff MJ, Dowe D, Jollis JG, et al. Diagnostic performance of 64-multidetector row coronary computed tomo- graphic angiography for evaluation of coronary artery stenosis in individuals without known coronary artery disease. Results from the prospective multicenter ACCURACY (assessment by coronary computed tomographic angiography of individuals undergoing invasive coronary angiography) trial. J Am Coll Cardiol. 2008; 52 (21): 1724–32. 514 D. Kulovec, K. Kobale, L. Marzel Djuranovič, T. Podlesnikar, M. Cvijić Začetna diagnostična … mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 514 24. Greenland P, Bonow RO, Brundage BH, et al. ACCF/AHA 2007 clinical expert consensus document on coronary artery calcium scoring by computed tomography in global cardiovascular risk assessment and in evaluation of patients with chest pain. A report of the american college of cardiology foundation clinical expert consensus task force (ACCF/AHA writing committee to update the 2000 expert consensus document on electron beam computed tomography). J Am Coll Cardiol. 2007; 49 (3): 378–402. 25. Yin X, Wang J, Zheng W, et al. Diagnostic performance of coronary computed tomography angiography versus exercise electrocardiography for coronary artery disease: A systematic review and meta-analysis. J Thorac Dis. 2016; 8 (7): 1688–96. 26. Dewey M, Rief M, Martus P, et al. Evaluation of computed tomography in patients with atypical angina or chest pain clinically referred for invasive coronary angiography: Randomised controlled trial. BMJ. 2016; 355: i5441. 27. Dewey M, Siebes M, Kachelrieß M, et al. Clinical quantitative cardiac imaging for the assessment of myocardial ischaemia. Nat Rev Cardiol. 2020; 17 (7): 427–50. 28. Mettler FA, Huda W, Yoshizumi TT, et al. Effective doses in radiology and diagnostic nuclear medicine: A catalog. Radiology. 248 (1): 254–63. 29. Hundley WG, Hamilton CA, Thomas MS, et al. Utility of fast cine magnetic resonance imaging and display for the detection of myocardial ischemia in patients not well suited for second harmonic stress echocardiography. Circulation. 1999; 100 (16): 1697–702. 30. Hoffmann U, Ferencik M, Cury RC, et al. Coronary CT Angiography. J Nucl Med. 2006; 47 (5): 797–806. 31. Van Rosendael AR, Smit JM, Scholte AJHA. Coronary CTA is the best approach to detect coronary artery disease. J Nucl Cardiol. 2017; 3 (1): 137–42. 32. Patel MR, Peterson ED, Dai D, et al. Low diagnostic yield of elective coronary angiography. N Engl J Med. 2010; 362 (10): 886–95. 33. Divakaran S, Cheezum MK, Hulten EA, et al. Use of cardiac CT and calcium scoring for detecting coronary plaque: Implications on prognosis and patient management. Br J Radiol. 2015; 88 (1046): 104620140594. 34. Hedgire SS, Baliyan V, Ghoshhajra BB, et al. Recent advances in cardiac computed tomography dose reduction strategies: A review of scientific evidence and technical developments. J Med Imaging (Bellingham). 2017; 4 (3): 031211. 35. Sun G, Li M, Jiang XS, et al. 320-Detector row CT coronary angiography: Effects of heart rate and heart rate variability on image quality, diagnostic accuracy and radiation exposure. Br J Radiol. 2012; 85 (1016): e388–94. 36. Sun Z, Choo GH, Ng KH. Coronary CT angiography: Current status and continuing challenges. Br J Radiol. 2012;v. 85 (1013): 495–510. 37. Schiefer R, Rickli H, Neurauter E, et al. Non-invasive assessment prior to invasive coronary angiography in routine clinical practice in Switzerland-Is it according to the guidelines? PLoS One. 2019; 14 (9): e0222137. 38. Knuuti J, Ballo H, Juarez-Orozco LE, et al. The performance of non-invasive tests to rule-in and rule-out significant coronary artery stenosis in patients with stable angina: A meta-analysis focused on post-test disease probability. Eur Heart J. 2018; 39 (35): 3322–30. 39. Tonino PAL, Fearon WF, De Bruyne B, et al. Angiographic versus functional severity of coronary artery stenoses in the FAME study. Fractional flow reserve versus angiography in multivessel evaluation. J Am Coll Cardiol. 2010; 55 (25): 2816–21. Prispelo 2. 7. 2021 515Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 515 516 mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 516 Maja Osojnik1 Usodni alel V ambulanti klinične genetike obravnavamo družino Jarc, obremenjeno z diagnozo Huntingtonove bolezni (angl. Huntington’s disease, HD). Pri Cirilu (roj. leta 1943), ki je pri svojih 50. letih sto- ril samomor, diagnoza HD nikoli ni bila potrjena, na podlagi poročanja njegove družine pa lahko sklepamo, da je bolezen imel. V obdobju pred smrtjo je bil nenehno v sporu z domačimi, do kate- rih je bil nezaupljiv. Bil je tudi depresiven, kar je družina povezovala z nezadovoljstvom zara- di težav z gibanjem, ki ga ni več uspel nadzorovati, imel pa je tudi težave z govorom. Cirilova žena Mojca (roj. leta 1945) do sedaj ni imela kognitivnih in psihiatričnih zdravstvenih težav, njeno gibanje pa je oteženo zaradi osteoporoze in neopredeljenega artritisa. Za HD ni bila niko- li genetsko testirana. Mojca pove, da je Cirilova mati Alenka (roj. leta 1922) umrla stara 65 let. Trpela je za demenco in imela podobne gibalne težave kot Ciril. Pri Cirilovi sestri Urši (roj. leta 1946) je bila kognitivna upočasnjenost zaznana pri 45. letih, od bratove smrti pa ne ohranja več stikov s preostalo družino. Novembra leta 2018 je bila s HD diagnosticirana Cirilova hči Katarina (roj. leta 1973). Katarina je od leta 2008 vodena v psihiatrični ambulanti. Takrat je namreč začela opažati večje spremembe v svojem razpoloženju. Postajala je bolj črnogleda in se zapirala vase. Psihiater je postavil diagnozo depresije in ji predpisal zdravila, ki jih od takrat redno jemlje. Psihiatrična simptomatika se od takrat ni stopnjevala, vendar pa je Katarina 10 let po njenem pojavu (od začetka leta 2018 pri starosti 45 let) začela opažati spremembe v svojem gibanju – občutila je vedno večjo nesigurnost hoje, zato sta z možem Krištofom na sprehode hodila le skupaj. Opažala je tudi težave z gibanjem oči. Poleti leta 2019 so nastopile tudi težave s pisanjem in uporabo računalnika ter jedilnega pribora, saj je s težavo nadzorovala gibanje rok, podobno kot njen oče. Prav tako je začela opažati, da ima težave pri delu, saj težko sledi delovni dinamiki in nalo- gam ni več kos, ter da ima težave pri načrtovanju preprostih stvari, kot je družinsko kosilo. Zaradi omenjene motorične in kognitivne simptomatike je obiskala nevrologa, ki ji je postavil diagno- zo HD. Katarina je bila napotena na Klinični inštitut za genomsko medicino v Univerzitetnem kliničnem centru Ljubljana (UKCL) na genetsko testiranje. Rezultati so na enem alelu v genu HTT ugotovili prisotnost patogene različice, s čimer je bila genetsko potrjena diagnoza HD. Katarina ima tudi brata Darka (roj. leta 1970), ki do današnjega dne ni imel simptomov, zna- čilnih za HD, genetskega testiranja pa ne želi opraviti. Katarina in njen mož Krištof imata tri otroke, Marka (roj. leta 1996), Zojo (roj. leta 1997) in Ino (roj. leta 2005), ki so trenutno v obravnavi na Kliničnem inštitutu za genomsko medi- cino v UKCL. Decembra leta 2019 se je na podlagi diagnoze svoje mame za genetski posvet odlo- čil Mark, ki že ima otroka. Čez leto dni je na svoj prvi genetski posvet prišla Markova sestra Zoja, ki s partnerjem načrtuje družino. V začetku leta 2021 se je za posvet odločila tudi Ina, ki v času svojega prvega genetskega posveta še ni dopolnila 18 let, zato sta jo spremljala starša. Otroke je Katarinina diagnoza izredno pretresla − ne le z vidika prognoze bolezni, temveč tudi zaradi možnosti, da sami nosijo bolezenski alel in s tem možnost za prenos na svoje otroke. 1 Maja Osojnik, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; maja.osojnik@medrazgl.si 517Med Razgl. 2021; 60 (4): 517–24 • Diagnostični izziv mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 517 vprašanja 1. Narišite rodovnik družine, tako da ob vsakemu družinskemu članu dopišite ime, letnico rojstva in obremenjenost s HD. 2. Kakšna bi bila vaša delovna diagnoza Katarininih otrok in zakaj? 3. Kako bi diagnosticirali bolezen? 4. Kako bi napovedali tveganje za razvoj bolezni pri asimptomatskih posameznikih? 5. Kakšne možnosti za načrtovanje družine poznamo? 6. Kakšna je etiopatogeneza bolezni? 7. Kakšne možnosti zdravljenja poznamo? Odgovore na vprašanja najdete na naslednji strani. 518 Maja Osojnik diagnostični izziv mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 518 519Med Razgl. 2021; 60 (4): Odgovori 1. Slika 1 prikazuje rodovnik družine Jarc. I II III IV V Alenka 1922 demenca, gibalne te, žave, smrt pri 65. letih Ciril 19 de , 5 43, presija gibalne in govorne težave, samomor pri 0. letih Mojca 1945, osteoporoza in artritis KrištofDarko 1970 Urša 1946, kognitivna upočasnenost pri 45. letih Legenda: zdrav moški moški s HD preminul moški s HD preminula ženska s HD preiskovalec/ka zdrava ženska ženska s HD Mark 1996 Zoja 1997 Ina 2005 Katarina 1973, potrjena HD Slika 1. Rodovnik družine Jarc. Na desni strani so z rimskimi številkami oštevilčene generacije. HD – Huntingtonova bolezen (angl. Huntington’s disease) 2. Sum na HD. HD je napredujoča nevrodegenerativna bolezen, ki se deduje avtosomno dominantno (AD) (1, 2). V preiskovani družini se je HD najverjetneje izrazila pri babi- ci Alenki, očetu Cirilu, teti Urši in hčerki Katarini, kar nakazuje na AD dedovanje, ki ni vezano na spol. Obenem se je bolezen izrazila v dveh zaporednih generacijah brez preskakovanja, kar je značilno za dominanten način dedovanja. Z molekularnim testi- ranjem je bilo ugotovljeno, da je mama Katarina heterozigot za bolezenski alel HTT. Glede na AD način dedovanja obstaja 50-odstotna verjetnost prenosa bolezenskega alela iz heterozigotnega obolelega starša na potomca, zato ni nujno, da so (vsi) Katarinini otroci nosilci bolezenskega alela. Če pa je starš homozigot za bolezenski alel, bo ver- jetnost prenosa alela 100 % in bo vsak njegov otrok podedoval alel (1, 2). Pri boleznih z AD je tako ključnega pomena dobro opisana družinska anamneza, saj lahko o nači- nu dedovanja bolezni učinkovito sklepamo že na podlagi prisotnosti bolezni pri dru- gih družinskih članih oz. iz rodovnika (slika 1). HD se redkeje (v okoli 10 %) pojavi kot posledica de novo mutacije pri članu družine, v kateri se bolezen predhodno ni izrazila – starši obolelega otroka so zdravi (3). Prevalenca HD je pogostejša v družinah evropskega porekla, pri katerih prevalenca znaša 9,71−17/100.000 prebivalcev. Države z najmanjšimi prevalencami HD so Japonska, Koreja, v Evropi tudi Finska, kjer se prevalenca giba od 0,1 do 2,0/100.000 prebivalcev (2). mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 519 Na diagnozo HD najprej pomislimo pri osebah z značilnimi napredujočimi motorični- mi simptomi (najprej motnje okulomotorike in horea, kasneje rigidnost in bradikinezi- ja), psihiatričnimi in kognitivnimi spremembami (osebnostne spremembe, depresija, upad spoznavnih sposobnosti) ter pri osebah z družinsko obremenjenostjo s HD (2). Pri ose- bah, kjer HD ni simptomatsko izražena, obstaja pa družinska obremenjenost z motnja- mi gibanja, demenco ali psihiatričnimi težavami, značilnimi za HD, ne moremo postaviti diagnoze HD, lahko pa opredelimo verjetnost razvoja HD v kasnejšem obdobju življe- nja. HD se najpogosteje simptomatsko izrazi med 35. in 44. letom starosti (angl. adult- onset Huntington’s disease), v redkih primerih pa se razvije že pred 20. letom (juvenilna HD) (1, 2). 3. Za postavitev diagnoze HD na podlagi klinične slike se opravi pregled pri nevrologu in psihiatru, ki potrdita ali ovržeta prisotnost motorične simptomatike, kognitivnega upada in psihiatričnih sprememb. Diagnoza HD je običajno postavljena na podlagi pri- sotnosti motorične simptomatike – najbolj izrazita je napredujoča horea. HD mora- mo razlikovati od drugih boleznih, ki se kažejo s horeo, kot npr. benigna dedna horea (AD), pri kateri horea ni progresivna, prav tako pa je odsoten kognitivni upad. Čeprav so horea, demenca in psihiatrični simptomi del klinične slike spinocerebelarne atak- sije tipa 17, je prevladujoči motorični simptom te cerebelarna ataksija, ki ni značilna za HD. Za potrditev diagnoze HD lahko opravimo genetsko testiranje za prisotnost muta- cije v genu za beljakovino huntingtin (HTT). Klinična diagnoza HD je lahko podprta tudi s slikovno diagnostiko možganov (CT ali MRI), ki je pomembna tudi pri sprem- ljanju napredovanja bolezni (2). 4. Pri asimptomatskih posameznikih s tveganjem za razvoj HD zaradi pozitivne družinske anamneze lahko opravimo predsimptomatsko testiranje (2). Tip mutacije v genu HTT uvršča HD v skupino bolezni trinukleotidnih zaporedij, pri katerih pride do ekspan- zije v nestabilnem delu DNA zapisa, kjer se nahajajo ponavljajoča se trinukleotidna zaporedja (2, 4). Pri HD pride do ekspanzije v številu ponovitev zaporedja treh nukleo- tidov z dušikovimi bazami citozin, adenin in gvanin (zaporedje CAG) v genu HTT. Večje kot je število ponovitev trinukleotidnih zaporedij, večja je verjetnost razvoja bolezni in zgodnejšega nastopa prvih simptomov in znakov (tabela 1) (2). Predsimptomatsko testiranje za HD tako temelji na določanju števila ponovitev zaporedij CAG v obeh ale- lih gena HTT, ki ga lahko določimo v DNA, izolirani iz krvnega vzorca z metodo ver- ižne reakcije s polimerazo za ugotavljanje števila trinukleotidnih zaporedij (angl. triplet repeat primed polymerase chain reaction, TP-PCR) (2, 5). Glede na rezultat testiranja s TP-PCR lahko molekularno potrdimo diagnozo HD ali pa napovemo, če je oseba nagnjena k razvoju bolezni. Pri zdravih posameznikih zapore- dje CAG normalno obsega 26 ali manj ponovitev. Simptomov HD prav tako ne bomo videli pri osebah, ki imajo število ponovitev zaporedij CAG med 27 in 35 (intermediarni alel), pri njihovih otrocih pa je povečana verjetnost, da bo prišlo do ekspanzije v bole- zensko območje števila ponovitev zaradi fenomena anticipacije. Anticipacija je pojav, značilen za bolezni tripletov, pri katerem se z naslednjo generacijo potomcev teža simp- tomov bolezni poveča in starost ob pojavu prvih simptomov zniža. Do generacijskega stopnjevanja bolezni pride zaradi nestabilnosti zaporedij CAG med spermatogenezo, zato je anticipacija bolj značilna za alele, podedovane od očeta kakor od mame (2). Ta feno- men je lahko pomemben dejavnik pri napovedi poteka bolezni pri potomcih, vendar 520 Maja Osojnik diagnostični izziv mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 520 ga pri naših preiskovancih, Marku, Zoji in Ini, ne pričakujemo, ker so morebitni bolezen- ski alel podedovali od mame Katarine, če pa je Mark nosilec intermediarnega alela, je ver- jetnost ekspanzije v področje bolezenskega alela pri njegovih otrocih večja. Alel, ki ima med 36 in 39 ponovitvami zaporedij CAG, lahko vodi v simptomatsko izra- žanje HD, vendar pa bo vedno prisoten delež posameznikov, ki bodo ostali asimpto- matski celo življenje (alel z znižano penetranco). Penetranca pomeni delež posameznikov z bolezenskim alelom, pri katerih se bolezen tudi simptomatsko izrazi (2, 6). Pri posa- meznikih z več kot 40 ponovitvami zaporedja CAG bo praktično vedno prišlo do mani- festacije HD (bolezenski alel s popolno ali 100-odstotno penetranco) (2). Po opravljenem testiranju s TP-PCR pri mami Katarini je rezultat v enem alelu HTT potrdil normalno število ponovitev zaporedja CAG (16±3), v drugem alelu pa bolezensko ekspanzijo (40±3). Katarina je tako heterozigot za bolezenski alel s popolno penetranco, zato so se pri njej izrazili znaki in simptomi, značilni za HD, in sicer ob pričakovani starosti (v 45. letu oz. pri podobni starosti, kot so se začele težave pri sorodnikih z istih številom ponovi- tev zaporedja CAG). Homozigoti za bolezenski alel z enakim številom ponovitev zapo- redij CAG kot heterozigoti za bolezenski alel bodo klinične simptome in znake razvili pri podobni starosti, vendar pa bodo homozigoti imeli hujši potek bolezni (2). Če je Katarina bolezenski alel prenesla na svoje otroke, lahko pred morebitnim raz- vojem simptomov to izvemo samo z genetskim testiranjem. Pred opravljanjem pred- simptomatskega genetskega testiranja se vedno opravi psihološka obravnava preisko- vancev, s katero se oceni, kako bi se posameznik spopadal z morebitno diagnozo HD, za katero vzročnega zdravljenja, ki bi vodilo do ozdravitve, še ni. Prav tako se pred poda- janjem rezultatov genetskega testiranja preveri podporno okolje preiskovanca in nare- di načrt za dostopanje do morebitne pomoči znotraj družine ali skupnosti po prejemu rezultatov (2, 7). Predsimptomatsko testiranje pri asimptomatskih posameznikih, mlaj- ših od 18 let in s HD v družini, ni priporočljivo, saj trenutne oblike zdravljenja nima- jo pomembnega vpliva na prognozo bolezni. Izjema so otroci s sumom na juvenilno HD, ki se razvije zaradi ekspanzije zaporedij CAG nad 60 ponovitev (1, 2). Če se pri Ini do njenega 18. leta ne razvijejo simptomi in znaki, značilni za HD, lahko izključimo prisotnost juvenilne HD. Ob polnoletnosti ali pred načrtovanjem družine pa bo Ina imela možnost, da se odloči za predsimptomatsko testiranje. 521Med Razgl. 2021; 60 (4): Tabela 1. Interpretacija rezultatov genetskega testiranja števila ponovitev zaporedij CAG z metodo verižne reakcije s polimerazo za ugotavljanje števila trinukleotidnih zaporedij (angl. triplet repeat primed poly- merase chain reaction, TP-PCR) (2, 7). Zaporedje CAG – zaporedje treh nukleotidov z dušikovimi baza- mi citozin, adenin in gvanin. število ponovitev Interpretacija Fenotip zaporedij caG (genotip) ≤ 26 alel v normalnem območju zdrav posameznik 27−35 alel v normalnem območju, vendar zdrav posameznik, povečano (intermediarni alel) nestabilen in lahko vodi tveganje za prenos alela v ekspanzijo pri potomcu z ekspanzijo in HD pri potomcu 36−39 alel v bolezenskem območju z zman- vsi posamezniki ne bodo razvili šano penetranco, nestabilni zapis DNA znakov in simptomov, značilnih lahko vodi v ekspanzijo pri potomcu za HD ≥ 40 alel v bolezenskem območju, praktično vsi posamezniki razvijejo popolna penetranca simptome in znake, značilne za HD mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 521 5. Različne možnosti načrtovanja družine so velikega pomena pri asimptomatskih parih z družinsko obremenitvijo s HD, ki ne želijo bolezenskega alela prenesti na naslednje generacije (8). Najmanj invazivno je predsimptomatsko testiranje asimptomatskega posameznika, kjer je bila HD potrjena pri enem izmed ožjih družinskih članov. Če je število ponovitev zaporedja CAG v zdravem območju, je tveganje, da bo potomec zbo- lel za HD, nizko oz. enako kot v splošni populaciji, zato lahko par zanosi brez večjih pomislekov. Ob prisotnosti intermediarnega ali bolezenskega alela pri enem izmed njiju se par lahko odloči za prenatalno testiranje (PNT) ali predimplantacijsko genetsko testi- ranje (PGT). PNT se lahko opravi po zanositvi pri plodu v obdobju od 12. gestacijskega tedna naprej z biopsijo horionskih resic (12.–14. gestacijski teden) ali amniocentezo (od 16. gestacijskega tedna dalje). V obdobju pred zanositvijo se lahko opravi PGT, ki je reproduktivna možnost za pare, ki imajo visoko tveganje za prenos bolezenskega alela na potomca in s tem povišano tveganje za razvoj hude genetske bolezni pri potom- cu. Vključuje biopsijo in genetsko testiranje zarodka ter selekcijo zarodka z želenim genetskim statusom pred prenosom v maternico. Za PGT je potrebna oploditev z bio- medicinsko pomočjo (OBMP) (7–10). Mark in njegova partnerka sta se odločila za pred- simptomatsko testiranje, pri čemer bi se par ob Markovem pozitivnem izvidu za nosilstvo bolezenskega alela in ob odsotnosti drugih dejavnikov tveganja za zanositev z OBMP najverjetneje odločil za zanositev s PGT, ki omogoča selekcijo zarodka z alelom v zdra- vem območju števila ponovitev zaporedij CAG. Par se lahko odloči tudi, da ne želi opra- viti predsimptomatskega testiranja, ker ne želi vedeti svojega genetskega statusa, kot se je v opisanem kliničnem primeru odločila Zoja s svojim partnerjem. Par se lahko takrat odloči za PGT z nerazkritjem (angl. non-disclosure testing) ali PGT z izključevalnim testiranjem (angl. exclusion testing) za določanje genetskega statusa zarodka, pri čemer ostane genetski status starša prikrit. Testiranje z nerazkritjem je lahko zelo zah- tevno, če obravnava posameznika zahteva veliko delovno skupino, ki mora v vsaki fazi preiskav skrivati rezultat genetskega statusa starša in ploda oz. zarodka. Pri izklju- čevalnem testiranju se uporabi polimorfne genetske označevalce, s katerimi se dolo- ča ali je plod oz. zarodek podedoval bolezenski alel od starega starša s HD. Če bi se Zoja in njen partner odločila za izključevalno testiranje, bi kot sprejemljive vzeli le zarodke, ki so podedovali alel od Zojinega očeta Krištofa. Zarodki, ki so podedovali alel od babice Katarine, ne bi bili primerni za prenos (pri čemer se zavedamo, da jih 50 % podeduje bolezenski alel in 50 % zdrav alel od babice Katarine) (7, 11, 12). Dejavniki, ki vplivajo na odločitev para za zanositev in način zanositve, so mnogi in kompleksni, zato je ključnega pomena, da so pari na genetskem svetovanju dobro obveščeni o različnih možnostih zanositve in da jim je nudena ustrezna podporna psihološka pomoč (8). 6. HD se razvije kot posledica mutacije v genu HTT, ki nosi zapis za beljakovino hun- tingtin. Mutacija v genu HTT vodi v tvorbo abnormalno dolgih beljakovin hunting- tina. Dolge aminokislinske verige so razrezane na manjše peptidne fragmente, ki se nato združujejo v skupke znotraj nevronov, onemogočajo njihovo normalno delova- nje in nazadnje povzročijo njihovo propadanje. Čeprav točna vloga beljakovine hun- tingtin v telesu še ni jasna, nam kopičenje toksičnih produktov v nevronih nudi osnovo za razumevanje motorične, psihiatrične in kognitivne simptomatike, značilne za HD (1, 2, 13). 522 Maja Osojnik diagnostični izziv mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 522 7. Trenutno so v različnih fazah raziskav mnoga zdravila za vzročno zdravljenje HD, ki ciljajo na različne celične procese (od utišanja gena HTT do odstranjevanja toksičnih produktov), vendar pa zdravila še niso v klinični uporabi. Zdravljenje je tako vezano predvsem na zmanjševanje simptomov in znakov, ki so posledica kopičenja toksičnih produktov v nevronih. Horea se zdravi predvsem s tipičnimi in atipičnimi nevrolep- tiki. Hipokinezijo in rigidnost lahko omilimo z zdravili za Parkinsonovo bolezen (levo- dopa), vendar pa lahko ob jemanju pride do poslabšanja horee. Psihiatrične težave zdravimo s psihotropnimi zdravili ali antiepileptiki. Bolniki s HD morajo biti dolgo- trajno spremljani, doze zdravil pa prilagojene neželenim učinkom, ki se lahko poja- vijo. Pri zmanjševanju simptomatike so učinkoviti tudi asistirani treningi, delovna in govorna terapija, ključnega pomena je tudi primerna psihološka podpora s strani zdrav- stvenih delavcev, domačih ter skupnosti in združenj, organiziranih za namen podpo- re družin, obremenjenih s HD (2). HD je huda, neozdravljiva nevrodegenerativna bolezen, ki se deduje AD in se najpo- gosteje izrazi v odrasli dobi med 35. in 44. letom starosti, ko imajo oboleli najverjet- neje že otroke in so najbolj dejavni. Diagnostika poteka na podlagi klinične slike motenj gibanja, psihiatričnih težav in kognitivnih sprememb, za potrditev diagnoze je potre- bno genetsko testiranje. Dostopno je tudi predsimptomatsko testiranje ožjih članov družine obolele osebe s HD. To temelji na molekularni metodi TP-PCR za določanje števila zaporedij CAG v genu HTT. Reproduktivne možnosti za asimptomatske posa- meznike z obolelim ožjim družinskim članom obsegajo PNT in PGT, ki sta lahko tudi izključevalno testiranje ali testiranje z nerazkritjem za pare, ki svojega genetskega sta- tusa ne želijo vedeti. Zdravljenje HD je trenutno simptomatsko, vendar pa so v razli- čnih kliničnih fazah raziskav številna zdravila za vzročno zdravljenje HD. Pomembna je psihološka podpora obolelim in njihovim svojcem ter podporne skupine in zdru- ženja za pomoč bolnikom ter družinam s HD. ZaHvaLa Pri pisanju diagnostičnega izziva so mi bile v veliko pomoč klinične izkušnje dr. Marije Volk, dr. med., iz Kliničnega inštituta za genomsko medicino v UKC Ljubljana. Dr. Volk se prisrčno zahvaljujem. 523Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 523 LITEraTUra 1. Huntington’s disease [internet]. MedlinePlus; 2020 [citirano 2021 Nov 20]. Dosegljivo na: https://medlineplus.gov/ genetics/condition/huntington-disease/ 2. Caron NS, Wright GEB, Hayden MR. Huntington Disease. GeneReviews® [Internet]. 1998 [citirano 2021 Nov 20]: Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1305/ 3. Houge G, Bruland O, Bjørnevoll I, et al. De novo Huntington disease caused by 26–44 CAG repeat expansion on a low-risk haplotype. Neurology. 2013; 81 (12): 1099–100. 4. Budworth H, McMurray CT. A brief history of triplet repeat diseases. Methods Mol Biol. 2013; 1010: 3–17. 5. Jama M, Millson A, Miller CE, et al. Triplet repeat primed PCR simplifies testing for Huntington disease. J Mol Diagn. 2013; 15 (2): 255–62. 6. Penetrance [internet]. ScienceDirect. [citirano 2021 Nov 20]. Dosegljivo na: https://www.sciencedirect.com/topics/ medicine-and-dentistry/penetrance 7. Huntington’s Disease Society of America. Genetic testing protocol for Huntington’s Disease. [internet]. Huntington’s Disease Society of America; 2016 [citirano 2021 Dec 5]. Dosegljivo na: http://hdsa.org/wp-content/ uploads/2015/02/HDSA-Gen-Testing-Protocol-for-HD.pdf 8. Bouchghoul H, Clément SF, Vauthier D, et al. Prenatal testing in Huntington disease: after the test, choices recommence. Eur J Hum Genet. 2016; 24 (11): 1535–40. 9. Geraedts JP, De Wert GM. Preimplantation genetic diagnosis. Clin Genet. 2009; 76 (4): 315–25. 10. Oddelek za reproduktivno medicino in ginekološko endokrinologijo. Postopki oploditve z biomedicinsko pomočjo (OBMP) [internet]. Univerzitetni klinični center Maribor. [citirano 2021 Dec 5]. Dosegljivo na: https://www.ukc-mb.si/ ivf/neplodnost/zdravljenje-neplodnosti/postopki-oploditve-z-biomedicinsko-pomo%C4%8Djo-(obmp)/ 11. Braude PR, De Wert GM, Evers-Kiebooms G, et al. Non-disclosure preimplantation genetic diagnosis for Huntington's disease: practical and ethical dilemmas. Prenat Diagn. 1998; 18 (13): 1422–6. 12. Having Children [internet]. Huntington's Disease Youth Organization. [citirano 2021 Nov 20]: Dostopno na: https://en.hdyo.org/a/45-having-children 13. HTT gene [internet]. MedlinePlus. [citirano 2021 Nov 20]: Dostopno na: https://medlineplus.gov/genetics/gene/htt/ 524 Maja Osojnik diagnostični izziv mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 524 Zahvala recenzentom Acknowledgement to Reviewers Zahvaljujemo se vsem recenzentom, ki so v letošnjem letu skrbeli za strokovno ustrez- nost objavljenih prispevkov. Njihovo prostovoljno delo je ključno za kakovostno delova- nje naše revije, dragoceni čas, ki so ga namenili pregledu, svetovanju in opombam avtorjem, pa zelo cenjen. Izr. prof. dr. Darja Arko, dr. med. Doc. dr. Vojko Berce, dr. med. Doc. dr. Rok Berlot, dr. med. Asist. dr. Jože Bertole, dr. med. Asist. dr. Vesna Breznik, dr. med. Marko Dobravec, dr. med. Doc. dr. Husam Franjo Naji, dr. med. Maja Frelih, dr. med. Izr. prof. dr. Mojca Jensterle Sever, dr. med. Asist. Jure Koprivšek, dr. med. Prof. dr. Mitja Košnik, dr. med. Asist. dr. Dragan Kovačić, dr. med. Asist. dr. Alenka Kravos, dr. med. Doc. dr. Bojan Krebs, dr. med. Asist. Tine Malgaj, dr. dent. med. Prof. dr. Nataša Marčun Varda, dr. med. Mag. Boštjan Matos, dr. med. Mag. Uroš Mazić, dr. med. Asist. dr. Sebastjan Merlo, dr. med. Prof. dr. Dušanka Mičetić-Turk, dr. med. Doc. dr. Sergej Pirkmajer, dr. med. Doc. dr. Marko Pokorn, dr. med. Klemen Rogelj, dr. med. Doc. dr. Mitja Rupreht, dr. med. Dr. Olivera Stanojević Jerković, dr. med. Dr. Alenka Strdin Koš, dr. med. Doc. dr. Maja Šikić Pogačar, univ. dipl. inž. živ. tenol. Prim. Andreja Tekauc Golob, dr. med. Martin Thaler, dr. med. Prof. dr. Vilma Urbančič Rovan, dr. med. Prof. dr. Zvonka Zupanič Slavec, dr. med. Asist. Ivan Žebeljan, dr. med. Prof. dr. Marko Živin, dr. med. Najlepša hvala vsem! 525Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 525 526 mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 526 527Med Razgl. 2021; 60 (4): di plo man ti medi ci ne Nanić Lejla 11. 8. 2021 Čopi Staša 12. 8. 2021 Vombergar Anja 16. 8. 2021 Krajnc Ivana 18. 8. 2021 Pelicon Kevin 20. 8. 2021 Galičič Sara 24. 8. 2021 Križnič Jan 24. 8. 2021 Bećić Emra 27. 8. 2021 Dovč Žan 30. 8. 2021 Žavbi Kunaver Nina 31. 8. 2021 Beganović Maida 1. 9. 2021 Benedik Bevc Tajda 1. 9. 2021 Božič Laura 1. 9. 2021 Holnthaner Alina 1. 9. 2021 Kolar Neža 3. 9. 2021 Kompare Peter 3. 9. 2021 Šučur Tatjana 7. 9. 2021 Jovanović Ivan 9. 9. 2021 Blaznik Polona 10. 9. 2021 Zaletel Živa 10. 9. 2021 Žlajpah Urška 10. 9. 2021 Mihelčič Gita 14. 9. 2021 Rednak Ela 14. 9. 2021 Gomezelj Ema Ajda 16. 9. 2021 Bernik Rok 17. 9. 2021 Lenardič Jasna 17. 9. 2021 Umek Lara 21. 9. 2021 Pandur Begić Maida 29. 9. 2021 Pelko Anže 29. 9. 2021 Ramšak Špela 29. 9. 2021 Grošelj Gorazd 30. 9. 2021 Stefanović Timotej 4. 10. 2021 Šivic Janez 5. 10. 2021 Tomažič Matija 8. 10. 2021 Kralj Erika 11. 10. 2021 Magajna Tara 12. 10. 2021 Dimitrova Sanja 25. 10. 2021 Brinovšek Klemen 3. 11. 2021 Kjosevski Dimitar 3. 11. 2021 Kovač Neja 3. 11. 2021 Štular Matevž 5. 11. 2021 Vošner Valentina 8. 11. 2021 Žgajnar Ana Katarina 15. 11. 2021 Maunaga Vid 19. 11. 2021 Ogorevc Nace 22. 11. 2021 diplomanti dentalne medicine Seznam diplomantov, ki so diplomirali na medicinski fakulteti v Ljubljani od 4. avgusta 2021 do 24. novembra 2021 Humar Lara 1. 9. 2021 Ažbe Eva 3. 9. 2021 Novak Tilka 3. 9. 2021 Štajdohar Urška 14. 9. 2021 Tepeš Luka 14. 9. 2021 Vodopivc Katarina 15. 9. 2021 Tomšič Matevž 23. 9. 2021 Jevnikar Arne Peter 28. 10. 2021 Ban Lucija 19. 11. 2021 Lojk Nina 19. 11. 2021 mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 527 528 diplomanti medicinske fakultete Univerze v mariboru Horvat Larisa 13. 9. 2021 Jošt Nika 13. 9. 2021 Klačinski Maja 20. 9. 2021 Kunavar Patricija 21. 9. 2021 Matak Sara 21. 9. 2021 Juršič Katarina 23. 9. 2021 Seničar Tilen 28. 9. 2021 Črv Maruša 5. 10. 2021 Smrečnik Iza 6. 10. 2021 Udvanc Karin 8. 10. 2021 Belcer Katarina 11. 10. 2021 Hostnik Petra 13. 10. 2021 Keršič Ana 15. 10. 2021 Krapež Boštjan 20. 10. 2021 Osmani Alja 5. 8. 2021 Gašpar Dorotea 6. 8. 2021 Horvat Iva 6. 8. 2021 Žnidarič Jana 6. 8. 2021 Obrez Kristjan 9. 8. 2021 Novak Ajda 11. 8. 2021 Bokan Patricija 16. 8. 2021 Plavčak Urška 19. 8. 2021 Zamuda Vanja 19. 8. 2021 Knafelc Lucija 24. 8. 2021 Završnik Luka 26. 8. 2021 Škorjanc Tina 1. 9. 2021 Hodnik Miha 2. 9. 2021 Slapšak Katarina 2. 9. 2021 Gnilšek Danaja 13. 9. 2021 mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 528 Navodila avtorjem 529Med Razgl. 2021; 60 (4): Medicinski razgledi so recenzirana strokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izha- ja štirikrat letno. V reviji so objavljeni razi- skovalni in pregledni članki z vseh področij biomedicinskih znanosti ter klinični pri- meri. Namen revije je ciljnemu bralstvu, predvsem študentom splošne in dentalne medicine ter družinskim zdravnikom v splošni praksi, v slovenskem jeziku posre- dovati najnovejša dognanja na področju biomedicine. S tem želimo pripomoči k na- predku in uveljavljenosti slovenske biome- dicinske znanosti. Cilj uredništva je objavl- jati kakovostne znanstvene prispevke, ne glede na vrsto in tematiko, pri čemer daje- mo prednost raziskovalnim člankom in zanimivim kliničnim primerom iz prakse. PrIPrava PrISPEvKa Prispevki morajo biti pripravljeni v skladu s priporočili, ki jih objavlja International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Pri- poročila so dostopna na http://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvo sprejema samo prispevke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da v uredniški postopek sprejme že objavljen oz. podoben prispevek, za katerega je korist- no, da doseže najširši krog bralstva (npr. klinične smernice in priporočila), pri čemer morajo avtorji to uredništvu sporočiti ob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornega urednika revije, kjer je pris- pevek že bil objavljen. Vse oddane prispevke uredništvo pregleda s programsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele), mora spremljati dovoljen- je avtorja in založnika prispevka za repro- dukcijo. Jezik besedila Zaželeno je, da so prispevki v slovenskem jeziku, pri čemer jih mora obvezno spreml- jati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnih besed (angl. key words) v angleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani v priporočilih ICMJE, ključni pa so nasled- nji kriteriji: • znatno sodelovanje pri zasnovi in obliko- vanju prispevka oz. pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov, • zasnovanje osnutka prispevka oz. pregled vsebine le-tega, • pregled in strinjanje s končno verzijo pris- pevka in • strinjanje s prevzemom odgovornosti za prispevek in pripravljenost k razreševan- ju vseh vprašanj, povezanih z natančnostjo in integriteto prispevka. Avtorji prispevka morajo izpolnjevati vse štiri zgoraj navedene kriterije. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za avtorstvo. Kakršne- koli spremembe v avtorstvu prispevka po oddaji prispevka uredništvu morajo s pod- pisom potrditi vsi avtorji prvotno oddane- ga prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh ali živalih, mora biti v poglavju me- tode navedeno ustrezno soglasje pristojne komisije oz. ustanove, da je raziskava etično sprejemljiva in v skladu z načeli Helsinške deklaracije oz. ostalimi pomembnimi doku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskih raziskav. Za klinične študije (angl. clinical trial) je zaželena registracija študi- je pri enem od javnih registrov, odobrenih s strani ICMJE, v skladu s standardi Svetovne zdravstvene organizacije. Več informacij, mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 529 vključno z definicijo klinične študije, je dostopnih na http://www.who.int/ictrp/en/ Obvezno je, da avtorji kliničnih primerov (angl. case report) pridobijo privolitev bol- nikov (oz. če to ni mogoče, bližnjih svojcev) za objavo kliničnega primera. Privolitev ni potrebna le v primeru, če lahko avtorji pris- pevka zanesljivo zagotovijo, da istovetnost bolnika ni ugotovljiva. Avtorji so uredništvu dolžni posre- dovati informacije o vseh (finančnih, oseb- nih, akademskih itd.) navzkrižjih interesov (angl. conflict of interest), ki bi lahko vpli- vala na objektivnost in verodostojnost prispevka. Struktura prispevka Prispevek naj bo pripravljen v programskem paketu Microsoft Word® ali OpenOffice.org (datoteke s končnicama .doc ali .docx), pisa- va naj bo Times New Roman, velikost črk 12pt, razmik med vrsticami 1,5 in širina robov 2,5 cm. Skupaj z naslovno stranjo in literaturo naj prispevek obsega največ 30 strani. Prispevek mora obvezno imeti naslovno stran, izvlečka in ključne besede v slovenskem in angleškem jeziku ter sez- nam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni članki in klinični primeri so lahko zasnovani drugače, pri čemer naj bo delitev na poglav- ja in podpoglavja jasno razvidna, obvezno pa morajo vsebovati uvod in zaključek. Naslovna stran Obsega naj naslov prispevka v slovenskem in angleškem jeziku, imena avtorjev z na- tančnimi akademskimi in strokovnimi na- slovi, kontaktnim elektronskim naslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kra- tek in natančen, opisen in ne trdilen (pove- di v naslovih niso dopustne). Navedeni naj bodo viri finančnih sredstev, opreme, zdrav- il itd., potrebnih za izvedbo raziskave, in izja- va avtorjev o možnih navzkrižjih interesov. Izvleček in ključne besede Druga stran naj obsega izvlečka v sloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran (izhodišča, metode, rezultati in zaključki), izvlečki ostalih prispevkov so nestruktu- rirani. V izvlečku naj bo predstavljen osnov- ni namen prispevka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine prispevka. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu (pri preglednih člankih in klinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevka v logičnem zaporedju, od širše- ga konteksta in trenutno veljavnih dejstev, do ožje opredeljenega specifičnega proble- ma oz. novih spoznanj, ki jih želijo pred- staviti v prispevku (t. i. struktura lijaka). Pri raziskovalnih člankih mora biti v izhodiščih jasno oblikovana hipoteza. Metode V poglavju metode avtorji opišejo protokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problem oz. potrditi hipotezo. Opis pro- tokola mora biti dovolj natančen in temeljit, da bi bilo enako raziskavo možno ponovi- ti. Avtorji morajo navesti tip in proizvajal- ca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenih v raziskavi. Prav tako mora- jo navesti statistične metode in program- sko opremo, ki je bila uporabljena za analizo podatkov. Obvezna je izjava o etični ustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati V besedilu poglavja rezultati avtorji pred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovor na raziskovalno vprašanje, podrob- 530 Navodila avtorjem prispevkov mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 530 ne podatke pa podajo v tabelah ali slikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkov iz tabel ali slik v besedilu. P-vred- nosti je treba podati najmanj na tri deci- malke natančno. Razprava, zaključek Razprava ni namenjena ponovnemu nava- janju rezultatov, temveč njihovi interpre- taciji in primerjavi s sorodnimi objavami v literaturi. Treba je podati zaključek (pri preglednih člankih in kliničnih primerih naj bo to samostojno poglavje), kjer avtor- ji razpravljajo o uporabnosti in pomemb- nosti svojega prispevka ter možnih usmer- itvah za prihodnje delo. Tabele Tabele naj bodo smiselno vstavljene v bese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrst- nem redu, na vsako tabelo se je treba sklice- vati v besedilu. Nad tabelo sodi spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko tabele in kratek naslov, pojasnjene naj bodo tudi vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike Slike morajo biti profesionalno izdelane ali fotografirane. Slike sprejemamo samo v dig- italni obliki in samo v kvaliteti, primerni za tisk (300 DPI). Sprejemamo slike v rastr- skih zapisih (datoteke s končnicami .jpeg, .tiff, .png, .gif itd.) ali v vektorskem zapisu (datoteke s končnicami .ai, .eps, .cdr itd.). Preproste sheme lahko narišete tudi s po- močjo programskega paketa Microsoft Word®. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Foto- grafijam, na katerih se lahko ugotovi isto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenje bolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati v besedilu prispevka. Slik ne vstavljajte le v besedilo prispevka, ampak jih posredujte tudi v samostojnih datotekah, poimeno- vanih z zaporedno številko slike in imenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika sku- paj s spremnim besedilom mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedi- la. Pojasniti morate vse okrajšave na sliki. Če imate kakršnekoli dvome glede kakovosti slik, se predhodno posvetujte z uredništvom. Merske enote V besedilu uporabljajte enote, ki so v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave V naslovih (pod)poglavij in izvlečkih naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta polno izpi- sana, kratica pa naj bo napisana v oklepa- ju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot in splošno uveljavljene okra- jšave (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, UZ, ZDA). Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference v be- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče v oklepaju z arabskimi številkami na koncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrski sistem citiranja). Reference naj bodo v besedilu oštevilčene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v be- sedilu. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki jih navaja ameriška National Library of Medicine v vodiču Citing Medicine (dosegljivo na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/), za pomoč pri citiranju imen revij priporočamo uporabo spletnega portala PubMed (dosegljivo na http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/). V citatu navedite vse avtorje, le v primeru, da so avtorji več kot 531Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 531 trije, navedite le prve tri in pripišite et al. Isto velja za navajanje urednikov knjig. V nadaljevanju navajamo nekaj primerov pravilnega citiranja literature: Članek v reviji Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Volumen s suplementom Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Številka s suplementom Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Knjiga Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktič- nimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a handson guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute med- ical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Poglavje v knjigi Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Za- strupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute transport. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelp- hia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Poročila s kongresov Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. 532 Navodila avtorjem prispevkov mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 532 Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in farma- kološkega raztapljanja krvnih strdkov [doktor- sko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): Uni-versity of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [mag- istrsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Pravne listine in zakoni Zakon o zdravniški službi 1999. Uradni list RS št. 98/1999. Internetna stran AMA: helping doctors help patients [internet]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Doseg- ljivo na: http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Colum- bus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: MedTech USA; 2002. Neobjavljeni prispevek Laking G, Lord J, Fischer A. The econom- ics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. OddaJa PrISPEvKa Prispevke in slike pošljite po elektronski pošti na naslov prispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemu uredniku oddajate prispevek, na kratko predstavite vsebino prispevka in pomembne nove ugotovitve v njem ter na- vedite korespondenčnega avtorja (s polnim naslovom, telefonsko številko in elektron- skim naslovom), ki bo skrbel za komu- nikacijo z uredništvom in ostalimi avtorji. Oddani prispevek mora obvezno spreml- jati izjava o avtorstvu in avtorskih pravic- ah, s katero potrjujete, da izpolnjujete kriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da 533Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 533 se strinjate s prenosom avtorskih pravic na Društvo Medicinski razgledi. Izjavo mora- jo lastnoročno podpisati vsi avtorji in orig- inalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski raz- gledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo objavili. Izjavo najdete na naši splet- ni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UrEdNIšKO dELO Odgovorni urednik vsak oddani prispevek pregleda in se odloči o uvrstitvi v uredniš- ki postopek. Prispevke, uvrščene v uredniš- ki postopek, posreduje ostalim članom ured- niškega odbora, ki poskrbijo za tehnične in slogovne popravke, ter popravljen prispevek vrnejo avtorjem v pregled. Nato vsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtor- jem ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z identiteto avtorjev. Prispevek pregledata tudi lektorja za slovenski in angleški jezik. Avtor pred objavo prispevka dobi na vpogled krtačne odtise (t. i. prve korekture), vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Komentarje na krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da nimate pripomb. Uredništvo pri svojem delu upošteva priporočila Comittee on Publication Ethics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Pri prispevkih, kjer je eden od avtorjev glavni urednik, odgovorni urednik, tehnični urednik ali član uredniškega odbora Medi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPE za zagotavljanje neodvisnega in pre- glednega uredniškega postopka. Navodila avtorjem prispevkov so bila nazadnje posodobljena 23.3.2014. Navodila so dostopna na http://www.medrazgl.si/ 534 Navodila avtorjem prispevkov mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 534 Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewed scientific journal, which has been in continuous publication for over 50 years. It publishes research and review articles from all fields of biomedical sciences as well as clinical case reports. The scope of Medicinski razgledi is to offer its target readership, specifically medical and dental students as well as family doctors, infor- mation about the latest biomedical devel- opments in Slovenian language and thus contribute to the advancement and recog- nition of Slovenian biomedicine. The aim of the editorial board is to publish good sci- entific manuscripts, regardless of topic and form, with a special emphasis on research articles and interesting clinical case reports. maNUScrIPT PrEParaTION Manuscripts must conform to the Recom- mendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals published by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). The recommendations are available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Only manuscripts that have not already been submitted and will not be submitted elsewhere are accepted. It is at the editor- ial board's discretion to decide whether a duplicate or an overlapping publication might be justifiable due to the nature of the manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intent of reaching the broadest audience possible). If such an exception is to be made, the authors have to notify the editorial board of a possible duplicate or an over- lapping publication in advance and obtain the permission of the editor of the journal to which the manuscript was originally sub- mitted. All submitted manuscripts will be analyzed with plagiarism detection soft- ware. If a part of a submitted manuscript was taken from another publication (e.g. fig- ures and tables), the authors must obtain copyright permission from the author of the original publication and its publisher. Language The preferred language of Medicinski raz- gledi is Slovenian. The abstract and key words should be submitted in both Slovenian and US English. authorship As per ICMJE recommendations, determi- nation of authorship is based on the fol- lowing four criteria: • substantial contributions to the concep- tion or design of the manuscript; or the acquisition, analysis, or interpretation of data, • drafting of the manuscript or critical revi- sion for important intellectual content, • final approval of the version to be pub- lished, and • agreement to be accountable for all aspects of the manuscript in ensuring that ques- tions related to the accuracy or integrity of any part of the manuscript are appro- priately investigated and resolved. All designated authors of a manuscript should meet all aforementioned criteria for author- ship. Participation in data acquisition alone is insufficient for manuscript authorship. Any changes in the authorship of the man- uscript after submission have to be con- firmed to the editorial board in writing by everyone listed as authors in the originally submitted manuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscripts based on research involving humans or animals must list under methods 535Med Razgl. 2021; 60 (4): Guidelines for authors mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 535 the approval of an appropriate ethical review board which states that the research was carried out in accordance with the Declaration of Helsinki and other important documents pertaining to the ethics of bio- medical research. Clinical trials should be registered in one of ICMJE-approved pub- lic trials registries in accordance with the World Health Organization standards; more information regarding clinical trial regis- tration is available at http://www.who.int/ ictrp/en/ It is mandatory for the authors of case reports to obtain permission from the patient (or, if that is not possible, close rel- atives) before submitting the case report. Permission is not required only if the authors can guarantee that the case cannot be identified. Authors should disclose information on any possible conflict of interest (financial, personal, academic etc.) that could influence the objectivity and validity of the manu- script. Organization of the manuscript Manuscripts should be edited using Micro- soft Word® or OpenOffice.org software and submitted as .doc or .docx files. The font should be Times New Roman, size 12 pt, with line spacing of 1.5 and margins of 2.5cm. The length of the manuscript should not exceed 30 pages, including the first (title) page and references. The manuscript must contain a first page, abstracts and key words in Slovenian and English as well as a list of references. Research articles should have the following structure: introduction, methods, results and discussion. Review articles and case reports can be structured differently, but have to include an intro- duction and conclusions. First (title) page The first page should carry the article title in both Slovenian and English, full names of the authors (including their academic and professional titles), contact e-mail and address of the institution, institute or clin- ic to which the work should be attributed. The title should be concise, descriptive and not affirmative (no sentences). Sources of financial support, equipment, drugs etc. should be stated along with the disclosure of conflicts of interest. Abstract and key words The second page should contain the abstracts in Slovenian and English. The abstracts should be between 150 and 250 words in length. Research article abstracts should have the following structure: backgrounds, methods, results and conclusions. Review article abstracts and case report abstracts should be unstructured. The purpose of the abstract is to present the aim of the man- uscript while recapitulating the content. The abstract should not contain abbrevia- tions. Authors must list up to seven key words, which summarize the content of the manuscript. Introduction The authors should present the problem in a brief, yet structured way, proceeding from the general, broad context and already known facts, to the problem itself and its solutions within the manuscript (the so- called funnel structure). In research articles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods The methods chapter should describe the protocol authors used to find an answer to a problem or to test the hypothesis. Protocol description should be precise enough to allow for the repeatability of the research. Authors have to state the type and manu- facturer of the scientific equipment and chemicals used in the research. Methods and software used for statistical analysis have to be clearly described. The approval of relevant ethical committees must also be 536 Guidelines for authors mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 536 stated (for more information see chapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results The text of the results chapter should clear- ly state the main findings, with additional details provided in tables and figures. Authors should avoid repeating the data from the tables and figures in the text. They should provide exact P-values (at least three decimal places). Discussion, conclusions The purpose of the discussion is not to reca- pitulate results, but to interpret them and compare them with relevant existing pub- lications. Conclusions (in review articles or in clinical case reports they should form a separate chapter), are intended for the authors to discuss the implications of their findings and possible considerations for future research. Tables Tables should be logically inserted into the text and sequentially numbered. Each table has to be referenced in the text of the man- uscript. Tables should contain a title with the sequential number and an explanation of all the abbreviations and non-standard units used in the table. Figures Figures should be professionally designed or photographed and submitted in digital form and in print quality (300 DPI). Figures can be submitted as raster graphics (.jpeg, .tiff, .png, .gif etc.) or as vector graphics (.ai, .eps, .cdr etc.) Simple schemes can be cre- ated using Microsoft Word® software. Letters, numbers or symbols shown in the figures should be clear, uniform, and large enough to be readable once the figure is minimized. Figures from which the identity of the patient can be determined must be accompanied by written consent of the patient. In the text, every figure has to be ref- erenced. As well as being inserted into the appropriate place in the manuscript, figures should be also submitted as separate files, with file names containing the sequential number of the figure and the name of the first author of the manuscript. Legends under the figures should contain the sequen- tial number, figure title and the informa- tion necessary for the understanding of figure content. Figures together with accom- panying legends should be understandable without reading the body text. All abbre- viations in the figures must be explained. If you have any doubts about the technical adequacy of figures, please consult the edi- torial board before submission. Units of measurement All units of measurement used in the man- uscript should be stated using the Inter- national System of Units (SI). Abbreviations The chapter headings and abstracts should not contain abbreviations. All non-standard abbreviations should be explained in the fol- lowing way: the term should be written in full the first time it appears in the text, fol- lowed by the abbreviation in parentheses. The exception to this rule are standard units of measurement and abbreviations (3D, aids, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MRI, RNA, RTG, US, USA). References Every citation or fact stated in the text, fig- ures or tables must be supported with a ref- erence. References should be listed with sequential Arabic numbers in parentheses before the full stop or colon, written in ital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tion style). The reference numbers included only in the figures and tables should fol- low the same sequence as in the text. The section listing all the references appearing 537Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 537 in the manuscript should be included at the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/) should be used. Journal names should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). The names of the first three referenced authors of the manuscript should be stated, followed by et al. Examples of correct reference formatting: Journal article Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Journal article with organization as author American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Journal article volume with supplement Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Journal article issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Journal article with type of article indicated Clement J, De Bock R. Hematological com- plications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Book Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktičnimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diag- nosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute medical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Chapter in a book Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Zastrupi- tve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute trans- port. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings 538 Guidelines for authors mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 538 of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Dissertations and theses, scientific reports Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in far- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): University of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [magi- strsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Legal documents Zakon o zdravniški službi 1999.Uradni list RS št. 98/1999. Web sites AMA: helping doctors help patients [inter- net]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Dose- gljivo na: http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-con- trol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 34–7. Dosegljivo na: http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Columbus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lip- pincott Williams & Wilkins; c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: Med- Tech USA; 2002. Forthcoming journal articles Laking G, Lord J, Fischer A. The economics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. SUbmISSION OF maNUScrIPTS Manuscripts and figures should be sub- mitted via e-mail to prispevki@medrazgl.si The submission should be accompanied by a Letter to the Editor stating the topic 539Med Razgl. 2021; 60 (4): mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 539 and major findings of the manuscript along with corresponding author's information (full name, phone number and e-mail address). All submitted manuscripts must be accompanied by the Authorship and Copy- right Statement Form, with which the authors confirm that they fulfill the ICMJE criteria for manuscript authorship and that the copyright of all material published is vested in Društvo Medicinski razgledi. All authors must sign the statement form and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana, Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authors have been received. The Authorship and Copyright Statement Form is avail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EdITOrIaL WOrK The editor reviews every submitted man- uscript. Accepted manuscripts are forwarded to editorial board members for technical editing. The manuscripts are then returned to the authors and subsequently forward- ed to peerreviewers. The peerreview process is confidential with neither the authors nor the peerreviewers being aware of each other's identity. Manuscripts are also proof- read by readers for Slovenian and English. Before publication, authors receive page proofs. The authors must notify the edito- rial board of any print errors in the page proofs in three working days, as no further corrections are possible afterwards. The editorial board conducts its work in accordance with the Committee on Publi- cation Ethics (COPE) guidelines, which are available at http://publicationethics.org/ Manuscripts which are co-authored by the editor-in-chief, editor, production edi- tors or members of the editorial board are subject to COPE recommendations for an independent and unbiased editing. Guidelines for manuscript authors were last updated on 23.3.2014 and are available at http://www.medrazgl.si 540 Guidelines for authors mr21_4_Mr10_2.qxd 24.12.2021 7:57 Page 540 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NI uRED NIK Gašper Tonin ODGOvORNA uREDNICA Gaja Markovič TEHNIČNI uREDNIKI Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Hana Rakuša uRED NIš KI ODbOR Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Tilen Kristanc, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK Nonparel d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Živa Šubic PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za raziskovalno dejavnost RS Revija izhaja štirikrat letno v 1.500 izvodih. Cena izvoda je 6€, za študente 4€, za ustanove 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Gašper Tonin MANAGING EDITOR Gaja Markovič PRODuCTION EDITORS Anžej Hladnik, Anamarija Hribar, Filip Korošec, Jurij Martinčič, Anita Meglič, Hana Rakuša EDITORIAL bOARD Manca Bregar, Lucia Jankovski, Tamara Jarm, Julija Kalcher, Lucija Kobal, Nina Kobal, Katja Kores, Ana Karin Kozjek, Tilen Kristanc, Dora Laginja, Naneta Legan Kokol, Maja Osojnik, Zala Roš, Uroš Tršan, Ines Žabkar, Nika Žagar, Sandra Žunič READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS Nonparel d. o. o. FRONT COvER Živa Šubic SuPPORTED bY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research Agency Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1,500 copies per issue. Regular price per copy is 6€, for students 4€, for institutions 10€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2021 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr21_4-naslov_naslov.qxd 24.12.2021 7:50 Page 2 LETNIK 60 šTEvILKA 4 DECEMbER 2021 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 60 š TEv ILK A 4 D ECEM b ER 20 21 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 403 The Factors Influencing Medical Students’ Choice of Specialty – An Emphasis on Family Medicine – Veronika Slemenšek, Polona Selič-Zupančič, Marija Petek Šter 415 Ignaz Philipp Semmelweis and Puerperal Sepsis. At the 200th Anniversary of His Birth – Božo Kralj, Marko Lavrič 429 The Microbiome of the Female Reproductive Tract – A Review Article – Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik 453 Periprosthetic Fractures Around the Knee – Marta Hojker, Anže Kristan 463 Endovenous Laser Ablation Combined with Ultrasound-guided Polidocanol Foam Sclerotherapy for the Treatment of Venous Leg Ulcer – A Case Report – Eva Rauh, Andrej Šikovec 473 Distinguishing between Kawasaki Disease and Multisystem Inflammatory Syndrome in Children Associated with SARS-CoV-2 Infection – Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov 485 Histopathological Changes in Lupus Nephritis – Luka Pušnik, Nika Kojc 497 Trichobezoar – A Case Report – Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov, Domen Plut 503 Initial Diagnostic Management of Chronic Coronary Syndrome – Domen Kulovec, Kaja Kobale, Lucija Marzel Djuranovič, Tomaž Podlesnikar, Marta Cvijić 517 Diagnostic Challenge 525 Acknowledgement to Reviewers 527 List of Graduated Students 535 Guidelines for Authors 403 Dejavniki, ki pri študentih medicine vplivajo na izbiro specializacije – poudarek na družinski medicini – Veronika Slemenšek, Polona Selič-Zupančič, Marija Petek Šter 415 Ignac Filip Semmelweis in puerperalna sepsa. Ob 200-letnici rojstva – Božo Kralj, Marko Lavrič 429 Mikrobiom ženskega reproduktivnega trakta – pregledni prispevek – Nika Troha, Eda Bokal Vrtačnik 453 Obprotezni zlomi v predelu kolena – Marta Hojker, Anže Kristan 463 Kombinirano znotrajvensko zdravljenje venske golenske razjede z lasersko ablacijo in ultrazvočno vodeno sklerozacijo s polidokanol peno – prikaz primera – Eva Rauh, Andrej Šikovec 473 Razlikovanje med Kawasakijevo boleznijo in večorganskim vnetnim sindromom pri otrocih v povezavi s SARS-CoV-2 okužbo – Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov 485 Histopatološke značilnosti lupusnega nefritisa – Luka Pušnik, Nika Kojc 497 Trihobezoar – predstavitev kliničnega primera – Evita Pšeničny, Neža Sofija Pristov, Domen Plut 503 Začetna diagnostična obravnava bolnika s kroničnim koronarnim sindromom – Domen Kulovec, Kaja Kobale, Lucija Marzel Djuranovič, Tomaž Podlesnikar, Marta Cvijić 517 Diagnostični izziv 525 Zahvala recenzentom 527 Seznam diplomantov 529 Navodila avtorjem 535 Guidelines for Authors mr21_4-naslov_naslov.qxd 24.12.2021 7:50 Page 1