Slovenska pediatrija 2022 | 149 Prikaz primera / Case report Izvleček Hermansky-Pudlakov sindrom (HPS) je zelo redka genetsko in fenotipsko heterogena večsistemska bolezen, ki nastane zaradi motnje v delovanju lizosomu podobnih znotrajcelič - nih organelov. Poznamo enajst genetskih različic HPS. Za vse različice sta značilna okulokutani albinizem in hemoragič - na diateza zaradi disfunkcije trombocitov. Značilno je tudi kopičenje ceroida lipofuscina v retikuloendotelnem sistemu različnih organov. Pri določenih različicah HPS, najpogosteje pri HPS-1 in HPS-4, se lahko razvije granulomatozno vnetje prebavne cevi, ki je podobno Crohnovi bolezni. V prispevku predstavljamo edini primer bolnice v Sloveniji z diagnosti- ciranim Hermansky-Pudlakovim sindromom 1 (HPS-1) ter pridruženim granulomatoznim vnetjem tankega in debele - ga črevesa, ki ima klinične, endoskopske in patohistološke značilnosti Crohnove bolezni. Ključne besede: Hermansky-Pudlakov sindrom, granuloma- tozno vnetje črevesa, Crohnova bolezen, infliksimab. Abstract Hermansky-Pudlak syndrome (HPS) is a very rare genetically and phenotypically heterogeneous multisystemic disorder. It is mainly caused by impaired trafficking to lysosome-related organelles. Eleven genetic subtypes of HPS are currently rec - ognised. All subtypes share the common phenotypic features of oculocutaneous albinism and a bleeding diathesis due to thrombocyte dysfunction. Accumulation of ceroid lipofuscin in the reticuloendothelial system of different organs is also common. In some subtypes of HPS, especially in HPS-1 and HPS-4, Crohn’s disease - like granulomatous bowel disease can develop. In this article, the only case of a girl with HPS-1 and granulomatous bowel disease diagnosed in Slovenia is presented. She has colitis of the small and large bowel, with clinical, endoscopic, and histopathological characteristics of Crohn’s disease. Key words: Hermansky-Pudlak syndrome, granulomatous inflammation of the intestine, Crohn’s disease, infliximab. Hermansky-Pudlakov sindrom in granulomatozno vnetje črevesa – pregledni prispevek in prikaz primera Hermansky-Pudlak syndrome and granulomatous bowel inflammation – review article and case report Urška Berden, Lidija Kitanovski, Darja Urlep Slovenska pediatrija 3/2022.indd 149 12/11/2022 15:12 150 | Slovenska pediatrija 2022; 29(3) Uvod Hermansky-Pudlakov sindrom (HPS) je redka avtosomno recesivna bolezen, ki povzroča motnje delovanja lizosomskih organelov. Leta 1959 sta jo prvič opisala Frantisek Hermansky in Paulus Pudlak kot genetsko motnjo, za katero so značil - ni okulokutani albinizem, hemoragična diateza in kopičenje ceroida lipofusci - na v celicah različnih tkiv (1). Do sedaj je znanih 11 različnih mutacij v 11 različnih genih in s tem 11 različic HPS (2). Razen na otoku Portoriku, kjer sta pojavnost HPS-1 1/1800 in pojavnost HPS-3 1/4000 ter je vsak enaindvajse- ti prebivalec nosilec mutacije na genu Hps1 (3), je drugod po svetu HPS zelo redek. Svetovno razširjenost (prevalen- co) ocenjujejo na 1–9/1.000.000 prebi- valcev (4). Pojavnost in razširjenost v Sloveniji nista znani. Za postavitev diagnoze HPS morata biti izpolnjeni dve merili: tirozinaza-pozi- tivni okulokutani albinizem in nagnje- nost h krvavitvam zaradi odsotnosti ali zmanjšanega števila granul delta v trombocitih (2,3,5). Etiopatogeneza Devet vrst HPS je povezanih z geni, ki kodirajo proteine v kompleksu BLOC-1 (angl. Biogenesis of Lysosome-related Organelles Complex 1) (HPS-7, HPS-8, HPS-9, HPS-11), v kompleksu BLOC-2 (HPS-3, HPS-5, HPS-6) ali v komplek- su BLOC-3 (HPS-1, HPS-4). S tem pri- de do motenega delovanja lizosomom podobnih znotrajceličnih organelov (angl. lysosome-related organelles, LRO). Lahko gre za moteno tvorbo, za moteno procesiranje ali motnje v tran- sportu LRO (2,5,6). Najpogosteje se motnja LRO izrazi v melanosomih in melanocitih, v granulah delta trom- bocitov, v lamelarnih telescih pljučnih celic tipa 2 in v sekretornih granulah v celicah T (5,6). HPS-2 in HPS-10 sta povezana z geni, ki kodirajo podenote vezavnega proteina AP-3 (angl. Adaptor Protein-3 complex) (2,6–8). Za HPS je značilno nalaganje ceroida lipofuscina v lizosomih alveolnih mak- rofagov, celicah prebavne cevi, ledvič - nih tubulnih celicah, kostnem mozgu, bezgavkah, vranici, jetrih, lahko tudi v srcu, a natančna vloga lipofuscinskega nalaganja v etiopatogenezi bolezni še ni jasna (9,10). Klinična slika Klinična slika je raznolika. Pri vseh vrstah HPS sta prisotna okulokutani albinizem (OKA) in hemoragična diate - za. OKA se kaže z različnimi stopnjami hipopigmentacije las, kože, šarenice in mrežnice, pridružena sta horizontalni nistagmus in običajno tudi zmanjša- na vidna ostrina (1–3). Za hemoragično diatezo so tako kot sicer pri motnjah delovanja trombocitov značilne pred - vsem sluznične krvavitve, kot so epista - kse, krvavitve ustne sluznice, krvavitve po izruvanju zob, podaljšane menstru- alne krvavitve in poporodne krvavitve. Opažamo tudi povečano pojavljanje modric po koži, lahko krvavitve po kirurških in drugih invazivnih posegih (11). Bolnikom odsvetujemo uživanje zdravil, ki vplivajo na agregacijo trom- bocitov, kot so aspirin in nesteroidni antirevmatiki, in jih predpisujemo le ob resnih indikacijah. Za preprečeva - nje in zdravljenje krvavitev lahko upo- rabimo dezmopresin, za preprečevanje in lajšanje predvsem sluzničnih krvavi - tev, npr. menoragije, lahko uporabimo tudi traneksamično kislino. Pri obilnej - ši krvavitvi ali večjem posegu se lahko poslužimo transfuzije trombocitov, le izjemoma, v primeru težkih in življenje ogrožajočih krvavitev pa tudi rekombi - nantnega aktiviranega faktorja VII (11). Hemoragično diatezo pri HPS potrdimo na podlagi klinične slike in laboratorij- skih preiskav, ki vključujejo presejal - ne čase za oceno primarne hemostaze (zapiralni časi, redkeje čas krvavitve po lvyju) in teste funkcije trombocitov (lumiagregometrija), ki ne pokažejo sekundarnega agregacijskega odgo- vora. Odsotnost ali zmanjšanje števila gostih zrnc lahko dokažemo z elektron - skim mikroskopiranjem, česar v vsak - danji praksi ne izvajamo (12). Granulomatozno vnetje črevesa Granulomatozno vnetje črevesa (GV č), ki je podobno Crohnovi bolezni (CB) (2,13–15), so pri bolnikih s HPS prvič opisali leta 1980 (13). Lahko se raz- vije pri različicah HPS, ki so posledi - ca mutacije v kompleksu BLOC-2 ali v kompleksu BLOC-3, ki uravnavata tran- sport endosomov preko družine prote- inov Rab (2,3). Zaenkrat še ne vemo, ali se GVč lahko razvije tudi pri bolnikih z motnjo v AP-3. Patogeneza bolezni še ni povsem pojasnjena. Motnje v LRO lahko vodijo do napak v avtofagiji in fagocitozi ter s tem do vnetja črevesa (16). Zaradi mutacije spremenjeni pro- teini Rab delujejo provnetno, kar ob hkratnem delovanju zunanjih dejav- nikov in posameznikovega imunskega sistema lahko privede do GVč (2). Razširjenost (prevalenca) GVč pri bol- nikih s HPS je 10–20 % (15). Najpo- gostejši simptomi so ponavljajoče se driske, hematohezija in bolečine v trebuhu, bolezen pa se lahko kaže tudi z zaprtjem. Pogosto imajo bolni- ki trdovratno perianalno vnetje, pri 30 % bolnik ov se razvijejo fistule in pri 20 % bolnikov zunajčrevesni znaki vnetja (2,13– 1 7). Simptomi se najpo - gosteje pojavijo v poznem otroštvu ali adolescenci, lahko v kateri koli staros- ti od obdobja dojenčka do odraslosti (14). Najmlajši bolnik, ki so ga do sedaj predstavili v literaturi, je imel simpto- me GVč že v starosti 6 mesecev (18). Diagnozo postavimo z endoskopskimi in patohistološkimi preiskavami. Kolo- noskopija pokaže vnetne spremembe, ki jih makroskopsko ne moremo razli- kovati od sprememb pri CB. Značilne so površinske in globoke razjede črevesne sluznice. Najpogosteje je vneto debelo črevo, lahko tudi ileum, redkeje preos - talo tanko črevo (15). Vnetje je pogosto umeščeno v predel rektuma in peria - Slovenska pediatrija 3/2022.indd 150 12/11/2022 15:12 Slovenska pediatrija 2022 | 151 nalni predel (14). Tudi patohistološke spremembe so enake kot pri CB. Gre za segmentno transmuralno vnetje z zna- čilnimi granulomi in razjedami (19). Prizadetost drugih organskih sistemov Nekateri bolniki s HPS, predvsem z genotipi HPS-1, HPS-2 in HPS-4, ima- jo večje tveganje intersticijske pljuč - ne bolezni, ki se kaže s fibrozo pljuč. Običajno se izrazi v četrtem ali petem desetletju življenja, le redko v pozni adolescenci (20), in je eden najbolj resnih zapletov bolezni ter pomem- ben prognostični dejavnik za preživet - je bolnikov. V zadnjem času so opisani primeri bolnikov, pri katerih so kljub hemoragični diatezi uspešno opravili presaditev pljuč (21). Ugotovili so, da so mutacije v genih, ki kodirajo podenote vezavnega pro- teina AP-3, lahko povezane z imunsko pomanjkljivostjo. Pri bolnikih s HPS- 2 je opisana nevtropenija z motenim delovanjem celic T naravnih ubijalk (22), ki je vzrok ponavljajočih se viru - snih in bakterijskih okužb, lahko pa se odraža s hujšo klinično sliko in razvo - jem hemfagocitne limfohistiocitoze (23). Pred kratkim so pri HPS-10 opisali povezavo mutacij v AP-3D1 z imunsko pomanjkljivostjo, razvojnim zaostan- kom in epilepsijo (24, 25). Prikaz primera Sedaj 14,5-letno dekle smo v starosti 10,5 leta prvič obravnavali na Kliničnem oddelku za gastroenterologijo, hepato- logijo in prehrano (KOGHN) Pediatrične klinike Ljubljana zaradi suma na Croh- novo bolezen. V družini so vsi zdravi in brez kroničnih bolezni. Rojena je bila po tretji, normalno potekajoči noseč - nosti, ob predvidenem roku s porodno težo 3000 g. Porod in poporodni potek sta potekala brez zapletov, psihomo- torični razvoj je bil normalen. Zaradi okulokutanega albinizma, pridružene- ga horizontalnega nistagmusa, zmanj- šane vidne ostrine in astigmatizma je bila redno vodena pri oftalmologih. V dojenčkovem obdobju je prebolela vne - tje sečil, v starosti 6 let pa se je zdravila zaradi kratkotrajnega vročinskega sta- nja z neznanim povzročiteljem. Ni imela epizod, ki bi nakazovale na hemoragič - no diatezo. Pred sprejemom na KOGHN je imela več mesecev občasno bolečine v tre - buhu in driske s pojavljanjem sluzi in krvi v blatu. Mesec dni pred sprejemom se je stanje poslabšalo. Po koži goleni so se pojavile boleče rdečevijolične zatrdline, v tednu pred sprejemom pa je dobila povišano telesno temperatu- ro (do 38 °C). Ob sprejemu na KOGHN je bila subfe- brilna (37,5 °C), neprizadeta, primer- no prehranjena (telesna masa pri 51. percentilu za starost in spol, telesna višina pri 17. percentilu). V kliničnem statusu so izstopali znaki okulokuta- nega albinizma s svetlo poltjo, svetlo- rumenimi lasmi in sivomodrimi očmi. Izražen je bil obojestranski horizontal - ni nistagmus. Trebuh je bil mehak ter boleč v epigastriju in levem spodnjem kvadrantu. Po obeh golenih so bile pri - sotne kožne spremembe, značilne za nodozni eritem, v perianalnem predelu pa izrazite vnetne spremembe s fisura- mi in vnetnimi kožnimi izrastki. V laboratorijskih izvidih smo ugotavlja- li povišane vrednosti kazalnikov vne- tja (CRP 90 mg/l, SR 85 mm/h), blažjo mikrocitno anemijo (Hb 116 g/l, MCV 75 fl), trombocitozo (Tr 544 x 10 9 /l) ter blago povišano koncentracijo fekalne- ga kalprotektina (177 mg/kg). Osnovni koagulacijski testi so bili v mejah nor- male. Odvzete kužnine (blato, urin, kri) so bile sterilne. S slikovnimi preiskava- mi smo izključili absces v trebušni votli - ni. Ultrazvočna preiskava (UZ) trebuha je pokazala segmentne vnetne spre- membe v področju celotnega debele- ga črevesa in terminalnega ileuma. Z ultrazvočno preiskavo s kontrastom (angl. Contrast Enhanced Ultrasound, CEUS) smo potrdili hudo aktivno vnetje v naštetih segmentih črevesa. Absces v trebušni votlini smo izključili tudi SLIKA 1. E NDOSKOPSKA SLIKA SLUZNICE DEBELEGA čREVESA S HIPERE- MIčNO SLUZNICO IN ŠTEVILNIMI RAZJEDAMI S FIBRINSKIMI OBLOGAMI. FIGURE 1. ENDOSCOPIC PICTURE OF THE COLONIC MUCOSA WITH HYPER- AEMIA AND NUMEROUS ULCERS WITH FIBRIN COATINGS. Slovenska pediatrija 3/2022.indd 151 12/11/2022 15:12 152 | Slovenska pediatrija 2022; 29(3) z magnetnoresonančnim slikanjem (MRI), ki je med dvema segmentoma sigme pokazalo manjšo enteroenteral- no fistulo. Tudi na posnetku MRI je bila vidna vnetno zadebeljena stena celot- nega kolona z razjedami. Endoskopska preiskava zgornjih prebavil je pokazala blažje nespecifične vnetne spremem - be antruma želodca, pri endoskopi - ji spodnjih prebavil pa je bilo vidno hudo vnetje rektosigme s hiperemič - no in edematozno sluznico z globokimi razjedami (Slika 1). Ob endoskopskih preiskavah so nas presenetile nekoli- ko daljše mikrokrvavitve po odvzemu običajnih vzorcev za patohistološke preiskave. Po dodatnem pogovoru s starši smo izvedeli, da so že na oftal - mološkem oddelku opravili genetske preiskave v sklopu okulokutanega albinizma. Z metodo sekvenciranja naslednje generacije (NGS) so v genu Hps1 ugotovili prisotnost dveh genet- skih sprememb, pri čemer je ena pode - dovana po materi, druga pa po očetu. Prva je enonukleotidna duplikacija c.972dupC, druga delecija c.1189delC. Preiskave za oceno primarne hemo- staze so pokazale podaljšane zapi- ralne čase z ADPŠ in epinefrinom ter odsotnost sproščanja ATP z vsemi ago - nisti, vključno s trombinom, kar kaže na motnjo skladiščenja ali odsotnost gra - nul delta trombocitov. Patohistološki pregled je potrdil kro- nično vnetje v sluznici želodca in rekto - sigmi z granulomi, ki so sicer značilni za CB. Zaradi fistul med črevesnimi viju - gami smo takoj po postavitvi diagnoze uvedli zdravljenje z biološkim zdravi- lom, zaviralcem TNF-alfa (angl. tumor necrosis factor alpha) infliksimabom v visokem odmerku (10 mg/kg telesne teže). že tretji dan po uvedbi zdravila se je klinično stanje izboljšalo in odvajati je začela normalno blato brez primesi krvi. Kožne spremembe so izzvenele, vrednosti vnetnih parametrov pa so se zmanjšale. Za vzdrževalno zdravljenje smo dodali azatioprin. V starosti 13,5 leta je utrpela poslabšanje bolezni z 9 mm velikim perianalnim abscesom. Ob zdravljenju abscesa z metronidazolom in ciprofloksacinom je prišlo do zaple- ta z razvojem tromba v desni kubital- ni veni, zato je prejemala zdravljenje z enoksaparinom, zaradi trombopatije v nižjih, profilaktičnih odmerkih. Pri dife - rencialnem diagnosticiranju nastanka tromba smo ugotovili prisotnost anti- kardiolipinskih protiteles, zato dekli- co zaradi antifosfolipidnega sindroma vodijo tudi imunologi. Deklica je v starosti 14,5 let v klinični remisiji ob vzdrževalnem zdravljenju z infliksimabom in azatioprinom. Razpravljanje V prispevku smo predstavili primer deklice s HPS in pridruženim GV č, ki je podobno CB. Deklica je imela ob spre- jemu tudi klasične bolezenske znake, ki so značilni za CB. Diagnozo HPS-1 smo potrdili klinično (OKA, hemoragična diateza) in genetsko. GVč se razvije pri 10–20 % bolnikov s HPS (15), najpogosteje pri podtipu HPS- 1 in podtipu HPS-4 (2,3). V do sedaj naj- večji opisani kohorti z 261 bolniki s HPS je imelo pridruženo GV č 14,2 % bolnikov (2). Redkost sindroma in pridruženega GVč pogosto vodi v pozno postavitev diagnoze, opisujejo pa tudi primere s hudimi krvavitvami iz črevesa s hemo - ragičnim šokom zaradi hude stopnje vnetja in hemoragične diateze (19,26). GVč pri HPS uvršamo med monogen- ske oblike CB (2). Razlika med mono - gensko obliko CB in klasično poligensko obliko CB je predvsem v tem, da bol- niki z monogenskimi oblikami slabše odgovorijo na zdravljenje, kar je zna- čilno tudi za bolnike s HPS (14,1 7 ,27). V literaturi je opisano, da bolniki slabo odgovorijo na standardno zdravljenje s sulfasalazinom, mesalazinom, korti- kosteroidi in antibiotiki, nekoliko bolj uspešno pa je zdravljenje z zaviralci TNF-alfa (27). Zaradi hemoragične dia- teze nekateri navajajo, da je zdravljenje z aminosalicilati (mesalazinom) kon- traindicirano (5). V letu 2007 so prvič opisali primer bolnika s težko poteka - jočim vnetjem črevesa v sklopu HPS, ki je bil uspešno zdravljen z zaviralcem TNF-alfa (17). Nedavno so opisali potek zdravljenja z zaviralci TNF-alfa pri šti- rih bolnikih s HPS in GV č. Po povprečni dobi sledenja 7,5 leta sta dva od štirih bolnikov klinično dobro odgovorila na tovrstno zdravljenje, dva bolnika pa sta imela kljub zdravljenju neugoden potek (27). V ameriški kohorti bolnikov s HPS in pridruženim GV č je imelo 7 od 13 bolnikov, ki so bili zdravljeni z zaviralci TNF-alfa, podaljšan klinični odgovor na tovrstno zdravljenje (2). čeprav bolniki s HPS in pridruženim GV č na zdravljenje z zaviralci TNF-alfa odgovorijo v manj- šem deležu kot bolniki s klasično CB (27), pomeni zdravljenje z biološkimi zdravili velik napredek. Pred razpolo- žljivostjo zdravljenja z biološkimi zdra - vili je bila pogosto potrebno kirurško zdravljenje, smrtnost zaradi vnetja čre- vesa v sklopu HPS pa je bila 9–15 % (27). Zaključek HPS je redka večsistemska bolezen z raznoliko klinično sliko. Za postavi- tev diagnoze je potrebna prisotnost okulokutanega albinizma in hemora- gične diateze. Bolniki s HPS, ki imajo pridruženo vnetje črevesa, podobno Crohnovi bolezni, slabše odgovorijo na standardno zdravljenje z zdravili, zato je pomembno, da čim prej po postavlje - ni diagnozi uvedemo zdravljenje z bio- loškim zdravilom. Med vzdrževalnim zdravljenjem z biološkim zdravilom moramo redno spremljati koncentra- cijo zdravila v krvi ter sproti prilagaja- ti odmerek in interval med dajanjem zdravila, s čimer zmanjšamo tvega - nje sekundarnega popuščanja učinka. Pomembno je tudi, da bolnike obravna - vamo multidisciplinarno. Zaradi okulo- kutanega albinizma moramo poskrbeti za redno dermatološko in oftalmološko spremljanje, zaradi hemoragične diate - ze pa za spremljanje s strani hematolo - gov. Po obdobju adolescence je zaradi večjega tveganja intersticijske pljuč - ne bolezni potrebno tudi pulmološko sledenje. Slovenska pediatrija 3/2022.indd 152 12/11/2022 15:12 Slovenska pediatrija 2022 | 153 Literatura 1. Hermansky F, Pudlak P. Albinism associated with hemorrhagic diathesis and unusual pigmented reticu- lar cells in the bone marrow: report of two cases with histochemical studies. Blood 1959; 14(2): 162–9. 2. O’Brien KJ, Parisi X, Shelman NR, Merideth MA, Introne WJ, Heller T et al. Inflammatory bowel disease in Hermansky–Pudlak syndrome: a retrospective single-centre cohort study. J Intern Med 2021; 290(1): 129–40. 3. Witkop CJ, Nuñez Babcock M, Rao GH, Gaudier F, Summers CG, Shanahan F et al. Albinism and Herman - sky-Pudlak syndrome in Puerto Rico. Bol Asoc Med P R 1990; 82(8): 333–9. 4. Christensen S, Wagner L, Coleman MM, Appell D. The lived experience of having a rare medical disorder: Hermansky-Pudlak syndrome. Chronic Illn 2017; 13(1): 62–72. 5. Seward S, Gahl W. Hermansky-Pudlak syndrome: health care throughout life. Pediatrics 2013; 132: 153–60. 6. Huizing M, Helip-Wooley A, Westbroek W, Gunay-Aygun M, Gahl WA. Disorders of lysosome-relat - ed organelle biogenesis: clinical and molecular genet - ics. Annu Rev Genomics Hum Genet 2008; 9: 359–86. 7. Boeckelmann D, Wolter M, Käsmann-Kellner B, Koehler U, Schieber-Nakamura L, Zieger B. A Novel likely pathogenic variant in the BLOC1S5 gene associated with Hermansky-Pudlak syndrome type 11 and an over- view of human BLOC-1 deficiencies. Cells 2021; 10: 2630. 8. Huizing M, Malicdan MCV, Wang JA, Pri-Chen H, Hess RA, Fischer R et al. Hermansky-Pudlak syndrome: Mutation update. Hum Mutat 2020; 41(3): 543–80. 9. Witkop CJ, Townsend D, Bitterman PB, Harmon K. The role of ceroid in lung and gastrointestinal disease in Hermansky Pudlak syndrome. Adv Exp Med Biol 1989; 266: 283–96. 10. Gahl WA, Brantly M, Kaiser-Kupfer MI, Iwata F, Hazelwood S, Shotelersuk V et al. Genetic defects and clinical characteristics of patients with a form of ocu - locutaneous albinism (Hermansky-Pudlak syndrome). N Engl J Med 1998; 338(18): 1258–64. 11. Ideno S, Hatori E, Takeda J, Morisaki H. Anesthetic management of a patient with Hermansky-Pudlak syn- drome undergoing video-assisted bullectomy. J Clin Anesth 2015; 27(3): 243–6. 12. Witkop CJ, Krumwiede M, Sedano H, White JG. Reliability of absent platelet dense bodies as a diagnos - tic criterion for Hermansky-Pudlak syndrome. Am J Hematol 1987; 26(4): 305–11. 13. Schinella RA, Greco MA, Cobert BL, Denmark LW, Cox RP. Hermansky-Pudlak syndrome with granuloma- tous colitis. Ann Intern Med 1980; 92(1): 20–3. 14. Hazzan D, Seward S, Stock H, Zisman S, Gabriel K, Harpaz N et al. Crohn’s-like colitis, enterocolitis and perianal disease in Hermansky–Pudlak syndrome. Color Dis 2006; 8(7): 539–43. 15. Hussain N, Quezado M, Huizing M, Geho D, White JG, Gahl W et al. Intestinal disease in hermansky-pud- lak syndrome: Occurrence of colitis and relation to gen - otype. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4(1): 73–80. 16. Sofia AM, Sakuraba A, Rubin DT. Two complex cas - es of Hermansky-Pudlak syndrome highlight a poten- tial biologic explanation for an associated Crohn’s disease phenotype. ACG Case Rep J 2017; 4(1): e14. 17. Kouklakis G, Efremidou EI, Papageorgiou MS, Pavlidou E, Manolas KJ, Liratzopoulos N. Complicated Crohn’s-like colitis, associated with Hermansky-Pudlak syndrome, treated with infliximab: a case report and brief review of the literature. J Med Case Rep 2007; 1: 176. 18. Ishihara J, Mizuochi T, Uchida T, Takaki Y, Konishi KI, Joo M et al. Infantile-onset inflammatory bowel dis - ease in a patient with Hermansky-Pudlak syndrome: a case report. BMC 2019; 19(1). 19. Girot P, Le Berre C, De Maissin A, Freyssinet M, Trang-Poisson C, Bourreille A. Crohn‘s-like acute severe colitis associated with Hermansky-Pudlak syndrome: A case report. World J Gastroenterol 2019; 25(8): 1031–6. 20. El-Chemaly S, Young LR. Hermansky-Pudlak Syn- drome. Clin Chest Med 2016; 37(3): 505–11. 21. Lederer DJ, Kawut SM, Sonett JR, Vakiani E, Seward SL Jr, White JG et al. Successful bilateral lung transplantation for pulmonary fibrosis associated with the Hermansky-Pudlak syndrome. J Heart Lung Trans- plant 2005; 24: 1697–9. 22. Gil-Krzewska A, Murakami Y, Peruzzi G, O‘Brien KJ, Merideth MA, Cullinane AR et al. Natural killer cell activ - ity and dysfunction in Hermansky-Pudlak syndrome. Br J Haematol 2017; 176(1): 118–23. 23. Jessen B, Bode SF, Ammann S, Chakravorty S, Davies G, Diestelhorst J et al. The risk of hemophago - cytic lymphohistiocytosis in Hermansky-Pudlak syn- drome type 2. Blood 2013; 121(15): 2943-51. 24. Ammann S, Schulz A, Krägeloh-Mann I, Dieckmann NM, Niethammer K, Fuchs S et al. Mutations in AP3D1 associated with immunodeficiency and seizures define a new type of Hermansky-Pudlak syndrome. Blood 2016; 127(8): 997–1006. 25. Mohammed M, Al-Hashmi N, Al-Rashdi S, Al-Sukaiti N, Al-Adawi K, Al-Riyami M et al. Biallelic mutations in AP3D1 cause Hermansky-Pudlak syndrome type 10 associated with immunodeficiency and seizure disor - der. Eur J Med Genet 2019; 62(11): 103583. 26. Bezerra Castaldelli G, Bezerra Castaldelli AJ, Anderson Castaldelli V. Oculocutaneous Albinism. JAMA Ophthalmol 2021; 139(12): e214068. 27. Demirtas CO, Alahdab YO, Kani HT, Atug O, Imeryuz N. Treatment of Hermansky-Pudlak syndrome associ- ated granulomatous colitis with anti-TNF agents: case series and review of literature. Eur J Gastroenterol Hepatol 2019; 31(12): 1597–600. Urška Berden, dr. med. Zdravstveni dom Ljubljana, Ljubljana, Slovenija doc. dr. Lidija Kitanovski, dr. med. Klinični oddelek za otroško hematologijo in onkologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija dr. Darja Urlep, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Klinični oddelek za gastroenterologijo, hepatologijo in nutricionistiko, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija e-naslov: darja.urlep@gmail.com prispelo / received: 3. 7. 2022 sprejeto / accepted: 17. 10. 2022 Berden U, Kitanovski L, Urlep D. Hermansky- pudlakov sindrom in granulomatozno vnetje črevesa – pregledni prispevek in prikaz primera. Slov Pediatr 2022; 29(3):149−153. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2022-3-05. Slovenska pediatrija 3/2022.indd 153 12/11/2022 15:12