Zdrav Vestn 2009; 78: 247-53 247 Pregledni prispevek/Professional article FARMAKOLOŠKO ZDRAVLJENJE CENTRALNE BOLEČINE PO MOŽGANSKI KAPI PHARMACOLOGICAL TREATMENT OF CENTRAL POST-STROKE PAIN Denis Perko, Marjan Zaletel Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Univerzitetni klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana. Izvleček Izhodišča Metode Rezultati Zaključki Centralna bolečina po možganski kapi sodi med centralno nevropatsko bolečino, ki se lahko pojavi pri bolnikih po možganski kapi. Večina smernic zdravljenja temelji na redkih, randomiziranih in splacebom kontroliranih študijah ter večinoma nekontroliranih študijah, kliničnih izkušnjah, mnenjih različnih strokovnjakov in na primerjavi s smernicami za zdravljenje nevropatske bolečine na sploh. Za klinično prakso so pomembni dokazi o učinkovitosti zdravil, ki kažejo, katero zdravilo je najučinkovitejše in katero ima hkrati najmanj stranskih učinkov. Študije o farmakološkem zdravljenju centralne bolečine po možganski kapi smo iskali na podlagi različnih iskalnih strategij iz različnih podatkovnih baz. Osredotočili smo se na iskalnik podatkovnih baz PubMed, kjer smo v različnih kombinacijah iskali zadetke. Stopnja dokazov je bila opredeljena v naslednjem vrstnem redu: A - randomizirane, s placebom kontrolirane študije, B - nenadzorovane študije, C - klinične serije ali klinična poročila. Amitriptilin, lamotrigrin inpregabalin soperoralna zdravila, ki so se izkazala za učinkovita pri zdravljenju centralne bolečine po možganski kapi v študijah, kontroliranih s placebom (p < 0,05; stopnja dokaza A). Gabapentin in meksiletin sta pokazala učinkovitost v nenadzorovanih študijah (p < 0,05; stopnja dokaza B). Parenteralna zdravila, kot so lidokain, propofol in ketamin, so pokazala dobro učinkovitost pri kratkoročnem nadzoru bolečine v randomiziranih, s placebom kontroliranih študijah (p < 0,05; (stopnja dokaza A). Amitriptilin, lamotrigin, gabapentin in pregabalin zagotavljajo boljšo učinkovitost in varnost kot klasični nevromodulatorji, kot sta karbamazepin in fenitoin. Randomizirane kontrolirane klinične študije so redke in so vključevale le majhno število bolnikov. Ključne besede centralna bolečina po možganski kapi; centralna nevropatska bolečina; farmakološko zdravljenje; pregled literature Abstract Background Central post-stroke pain belongs to the group of central neuropathic pain that may occur in patients after stroke. Most of the guidelines are based on rare randomised, placebo controlled studies and mostly on uncontrolled studies, clinical experience, opinions of various experts and in comparison with the guidelines for the treatment of neuropathic pain in general. For clinical practice are important evidences on the effectiveness of drugs that show which drug is the most effective and which has at least side-effects. Avtor za dopisovanje / Corresponding author: Denis Perko, dr. med., Klinični oddelek za vaskularno nevrologijo in intenzivno nevrološko terapijo, Univerzitetni klinični center, Zaloška 7, 1525 Ljubljana. 248 Zdrav Vestn 2009; 78 Methods Results Conclusions Key words We searched studies on the pharmacological treatment of central post-stroke pain on the basis of various search strategies in different databases. We focused on the search engine databases PubMed, where we looked at different combinations of results. The grade of evidence was defined in the following order: A - randomized, placebo-controlled studies, B - uncontrolled studies, C - clinical series or clinical reports. Amitriptyline, lamotrigrine and pregabalin are oral drugs that have proved to be effective in the treatment of central post-stroke pain in placebo-controlled studies (p < 0.05; grade of evidence A). Gabapentin and mexiletine showed effectiveness in uncontrolled studies (p < 0,05; grade of evidence B). Parentheral drugs, such as lidocaine, propofol and ketamine, have shown good performance in the short-term pain control in randomized, placebo-controlled studies (p < 0.05; grade of evidence). Amitriptyline, lamotrigine, gabapentin and pregabalin provide better performance and safety than traditional neuromodulators as carbamazepine and phenytoin. Randomized controlled clinical studies are rare and they have included only a small number of patients. cemtral post-stroke pain; central neuropathic pain; pharmacological treatment; literatutre search-review Uvod Centralna bolečina po možganski kapi (CBMK) sodi med centralno nevropatsko bolečino (CNB), ki se lahko pojavi pri bolnikih po možganski kapi. Značilna zanjo je stalna bolečina ali bolečina, ki se pojavlja v napadih. CBMK je najpogostejša oblika CNB.1 Andersen in sod. so v prospektivni raziskavi ugotavljali CBMK pri 8 % bolnikov v prvem letu po možganski kapi.2 Zaradi velike incidence možganske kapi CBMK verjetno prizadene veliko število bolnikov.3 CBMK se običajno pojavi v področju, kjer je motena senzorika. Razporeditev bolečine nima stalnega vzorca. Navadno je stalna, lahko se pojavlja v napadih. Bolečino bolniki opisujejo kot pekočo, zbadajočo, trgajočo ali utripajočo. Občutijo jo lahko na površini, v globini ali v obeh predelih. Lahko jo povečajo telesne in čustvene obremenitve, omili pa jo sprostitev.4 CBMK zelo pogosto obremenjuje bolnika. Neučinkovito zdravljenje lahko povzroči hudo depresijo, kar predstavlja povečano tveganje za samomor.5 Natančna patofiziologija CNB in tudi CBMK ni jasna. Domnevajo, da se ne glede na naravo okvare in njene umestitve v osrednjem živčevju pojavi nepravilna aktivnost nevronov zaradi zmanjšanega dotoka senzoričnih impulzov (deaferentacija). Poleg tega se domneva, da lahko v centralnem živčevju nastane centralna senzitizacija, kar pomeni povečano nevronsko vzdraženost. Zdravljenje CBMK je kljub novim spoznanjem še vedno zapleteno. V ta namen se že dolgo časa uporabljajo zdravila, ki delujejo na strukture, vpletene v nastanek CNB. Vendar se je večina izmed njih izkazala za neučinkovite.6 Večina smernic za zdravljenje temelji na redkih randomiziranih, s placebom kontroliranih študijah ter večinoma nekontroliranih študijah, kliničnih izkušnjah, mnenjih različnih strokovnjakov in na primerjavi s smernicami za zdravljenje nevropatske bolečine na sploh.7-9 Za klinično prakso so pomembni dokazi o učinkovitosti zdravil, ki kažejo, katero zdra- vilo je najučinkovitejše in katero ima hkrati najmanj stranskih učinkov. V ta namen se lahko uporabljajo merila za relativno učinkovitost in varnost zdravila in sicer NNT (number needed to treat) in NNH (number needed to harm). NNT pove, koliko bolnikov se mora zdraviti z zdravilom, da pri enem bolniku zmanjšamo bolečino za 50 % in več. NNH pa pove, koliko bolnikov se mora zdraviti z zdravilom, da se pri enem bolniku pojavi stranski učinek in je zaradi tega izključen iz raziskave. Metode Študije o farmakološkem zdravljenju CBMK smo iskali na podlagi različnih iskalnih strategij iz različnih podatkovnih baz. Osredotočili smo se na iskalnika podatkovnih baz PubMed, kjer smo v različnih kombinacijah iskali zadetke , , , in . V PubMed (pegledni članki) je bilo najdenih 4169 zadetkov za kombinacijo in , 400 za kombinacijo in , 302 za kombinacijo in in 289 za kombin acijo in . Od teh zadetkov so bili upoštevani le klinični primeri in študije na področju farmakološkega zdravljenja CNB, ki je vključevala CBMK v primeru dveh ali več bolnikov. Število študij, opredeljenih za vsako skupino zdravil, je bilo: antidepresivi (5), nevromodulatorji (11), opi-ati (5) in druga zdravila. Posamezni klinični primeri, druge oblike zdravljenja in izključno druge oblike CNB niso bili obravnavani v končni oceni, vendar so bili navedeni, kadar je bilo to primerno. Za vsako študijo je bilo število bolnikov s cNb in CBMK določeno. Ker v randomizirane, s placebom kontrolirane študije ni bilo vključeno zadostno število bolnikov, kakovost študij ni ocenjena v podrobnosti. Stopnja dokazov je bila v naslednjem vrstnem redu: A - randomizirane, s placebom kontrolirane študije, B - nenadzorovane študije, C - klinične serije ali klinična poročila. Perko D, Zaletel M. Farmakološko zdravljenje centralne bolečine po možganski kapi 249 Rezultati Antidepresivi Antidepresivi so že dolgo časa v rabi za lajševanje nevropatske bolečine, vključno za CBMK. Amitriptilin (Tab. 1) se je v dvojno slepi, s placebom kontrolirani raziskavi izkazal za prvo učinkovito zdravilo.10 Na podlagi ocene se je 10 od 15 bolnikom z CBMK, ki so bili zdravljeni s 75 mg amitriptilina, v primerjavi z 1 od 15 bolnikov zdravljenih s placebom, stanje izboljšalo v obdobju od drugega do četrtega tedna v 4-tedenskem študijskem obdobju. 14 od 15 bolnikov, zdravljenih z amitriptilinom, v primerjavi s 7 od 15 bolnikov zdravljenih s placebom je poročalo o neželenih stranskih učinkih. Vendar med raziskavo nihče ni prenehal jemati zdravila. Izboljšanja ni bilo mogoče pripisati le antidepresivnim učinkom zdravila. Slednje so Lampl in sod. podprli s študijo o profilaktični učinkovitosti amitriptilina pri CBMK.11 Menijo, da je učinek različnih antidepresivov na zmanjšanje CBMK odvisen od njihovih adrenergičnih učinkov.12 Vestergaard in sod. so pokazali, da citalopram, selektivni zaviralec serotoninskega prevzema (SSRI), ni imel nobenega učinka pri 9 bolnikov s CBMK.13 V nasprotju s tem izsledkom pa so isti raziskovalci poročali o boljšem učinku klomipramina na 5 bolnikov.13 Dva bolnika sta poročala o blago pozitivnih, dva o zmernih in eden o zelo dobrih učinkih zdravila. Za približno enako učinkovitega se je izkazal reboksetin, selektivni zaviralec noradrenalinskega prevzema (SNRI).14 Shimodozono in sod. pa so v odprti študiji z 31 bolniki s CBMK pokazali nekaj učinkovitosti fluvoksamina (Tab. 1), ki je tudi selektivni zaviralec serotoninskega prevzema.15 Po odmerkih do 125 mg fluvoksamina se je po vizualni analogni lestvici (VAS) povprečna bolečina zmanjšala iz 7,7 na 6,0. Takšen učinek pa so opazili samo pri bolnikih, ki so doživeli možgansko kap pred enim letom. Antikonvulzivi Leijon in sod. so poleg delovanja amitriptilina na CBMK navzkrižno preizkušali še učinkovitost karba-mazepina (Tab. 1).10 Proučevali so 14 bolnikov z CBMK, ki so štiri tedne prejemali karbamazepin v naraščajočih odmerkih do maksimalnega odmerka 800 mg na dan. Pri 5 od 14 bolnikih so ugotovili zmerno zmanjšanje bolečine v primerjavi s placebo skupino, kjer je le 1 od 15 bolnikov poročal o ugodnem učinku. Karbama-zepin se tako priporoča kot dodatno zdravilo antide-presivom, vendar učinkovitost takšne kombinacije še ni bila dokazana.16 Tab. 1. Učinkovita oralna zdravila pri zdravljenju CBMK. Zdravilo Reference Štev. bolnikov vsi/CB/CBMK Vrsta študije Način odmerjanja Rezultati Komentarji Amitriptilin Leijon in sod. 15/15/15 A d 1: 25 mg d 2-5: 50 mg d 6-28: 75 mg znatno boljši od placeba v 2.-4. tednu; splošno izboljšanje pri 10 od 15 proti 1 od 15 pri placebu ugoden učinek pri plazemski koncentraciji > 300 nmol/l; učinek neodvisen od anti-depresivnega delovanja Lamotrigin Vestergaard in sod. 30/30/30 A t 1+2: 25 mg t 3+4: 50 mg t 5+6: 100 mg t 7+8: 200 mg 12 odgovorilo na lamotrigin, 3 na placebo, VAs 5 pri 200 mg lamotrigina vs. 7 pri placebu znatno zmanjšanje s hladom povzročene alodinije; umik 3 bolnikov zaradi stranskih učinkov lamotrigina Levorfanol Rowbotham in sod. 81/23/5 A nizek (0,15 mg) proti visokemu (0,75 mg) odmerku do 21 kapsul/d 36 % zmanjšanje bolečine pri visokih, 21 % zmanjšanje pri nizkih odmerkih učinek opažen predvsem pri periferni bolečini, neznaten pri CBMK Meksiletin Awerbuch in Sandyk 9/9/8 B d 1-3: 150 mg d 4-6: 300 mg po 4 tednih 10 mg/kg zmerno olajšanje pri 8/9 negativni rezultati sledenja po študiji Fenitoin Agnew in Goldberg 10/8/8 B večanje odmerka do pojava stranskih učinkov 3 bolniki s CBMK so se znatno izboljšali, 2 malenkostno, 3 so se poslabšali ni natančnih podatkov o odmerku, času in merilih izida zdravljenja Fluvoksamin Shimodozono in sod. 31/31/31 B individualni odmerki med 25 in 125 mg znaten padec VAS iz 7,7 na 6,0 značilen rezultat le pri možganskih kapeh < 1 leto Gabapentin Attal in sod. 18/7/2 B - d 1-3: 600 mg - večanje vsak 3. dan do največjega odmerka 2400 mg - za 6 tednov znatno zmanjšanje števila spontanih bolečin in dnevnih bolečinskih napadov v 6. tednu ni ločenih podatkov o CBMK, znatno zmanjšanje s hladom povzročene alodinije Zonisamid Takahashi in sod. 2/2/2 C / izboljšanje pri 2 bolnikih s talamičnim infarktom / Pregabalin Vranken in sod. 40/40/19 A začetek s 150 mg/d, večanje do 600 mg/d za 4 tedne boljši od placeba sledenje ni pokazalo razlike v učinkovitosti med placebom in pregabalinom Karbamazepin Leijon in sod. 14/14/14 A naraščajoči odmerki do največjega 800 mg/d pri 5 bolnikih zmerno zmanjšanje bolečine statistično nepomemben učinek A - randomizirana, s placebom kontrolirana študija; B - nekontrolirana študija; C - klinični primer; iv - intravensko; vs - versus; d - dan; t - teden; VAS - vizualno analogna lestvica 250 Zdrav Vestn 2009; 78 Table 1. Effective oral drugs in the treatment of CPSP. Drug Reference No. of patients All/CP/CPSP Study level Dosing regimen Results Comments Amitriptyline Leijon et al. 15/15/15 A d 1: 25 mg d 2-5: 50 mg d 6-28: 75 mg significant better than placebo at weeks 2-4; global rating improved 10/15 vs. 1/15 on placebo positive effect correlated with plasma concetration > 300 nmol/l; not caused by an antidepressive effect Lamotrigine Vestergaard et al. 30/30/30 A w 1+2: 25 mg w 3+4: 50 mg w 5+6: 100 mg w 7+8: 200 mg 12 responders to lamotrigine, 3 tp placebo, VAS 5 on 200 mg lamotrigine vs. 7 on placebo significant reduction of cool induced allodynia; 3 patients withdrawn because of adverse events Levorphanol Rowbotham et al. 81/23/5 A low (0.15 mg) against high dose (0.75 mg) up to 21 capsule/d 36% reduction to pain on high doses, 21% reduction on low doses effect most apparent in peripheral pain; uncommon in CPSP Mexiletine Awerbuch and Sandyk 9/9/8 B d 1-3: 150 mg d 4-6: 300 mg after 4 weeks 10 mg/kg moderate relief in 8/9 negative results in a post-trial follow Phenytoin Agnew and Goldberg 10/8/8 B dose increased until side effects occured 3 patients with CSPS significant improve, 2 minimally, 3 worsened measures no exact data given about treatment dose, duration, and outcome Fluvoxamine Shimodozono et al. 31/31/31 B individual dose between 25 in 125 mg significant decrease VAS from 7.7 to 6.0 significant result only in strokes younger than 1 year Gabapentine Attal et al. 18/7/2 B - d 1-3: 600 mg - increase every 3 day up to max. dose of 2400 mg - for 6 weeks significant decline of spontaneous and daily pain at week 6 no separate data on CPSP; significant reduction of brashinduced and cold allodynia Zonisamide Takahashi et al. 2/2/2 C / 2 patients with thalamic infarction improved / Pregabaline Vranken et al. 40/40/19 A start with 150 mg/d, increase up to 600 mg/d for 4 weeks better than placebo no difference between pregabaline and placebo in follow up trial CarbamazepineLeijon et al. 14/14/14 A increase up to max. dose of 800 mg/d moderate decline of pain in 5 patients statistical unsignificant effect A - randomized, placebo controlled trial; B - uncontrolled trial; C - clinical case; iv - intravenous; d - day; w - week; vs - versus; VAS - visual analogue scale Agnew in sod. pa so poročali o zmernem učinku fe-nitoina (Tab. 1) pri 8 bolnikih s talamično bolečino, ki so jih zdravili z naraščajočimi odmerki do pojava neželenih stranskih učinkov.17 Opisovali so znatno izboljšanje pri 3 bolnikih, minimalno pri 2, pri 3 je celo prišlo do poslabšanja. Lamotrigin, novejše nevromodulacijsko zdravilo z antiglutamatergičnim učinkom, je bilo učinkovito pri zmanjševanju tako spontane kot izzvane komponente CNB pri 4 bolnikih, od tega pri 2 s CBMK.18 Prejemali so od 300 do 600 mg lamotrigina na dan. V drugi, s placebom kontrolirani študiji so Vestergaard in sod. proučevali učinek 200 mg lamotrigina pri 30 bolnikih s CBMK (Tab. 1).19 Odmerke lamotrigi-na so postopoma povečevali vsaki drugi teden do končnega 200 mg na dan, ki so ga dosegli med 7. in 8. tednom. Primarni opazovani dogodek je bila vrednost povprečne bolečine po vizualno analogni lestvici (VAS) v zadnjem tednu zdravljenja. Opazili so, da je lamotrigin zmanjšal VAS do 5, placebo pa do 7. Dvanajst bolnikov v skupini z lamotriginom se je odzvalo z zmanjšanjem bolečine za več kot dve točki, v primerjavi s 3 bolniki v skupini s placebom. Trije bolniki so opustili zdravljenje z lamotriginom, ker so se pojavili neželeni stranski učinki. Kljub temu ga je večina bolnikov dobro prenašala. Višji odmerki lamotrigina bi torej lahko še povečali njegovo učinkovitost.18 Attal in sod. so pokazali, da gabapentin ni uporaben le kot protiepileptično zdravilo, ampak tudi znatno lajša bolečine (Tab. 1).20 Izkazal se je za učinkovitega pri zdravljenju periferne nevropatske bolečine.21 Vendar o njegovih dobrih učinkih pri bolnikih s CBMK obstajajo samo poročila. Vranken in sod. so v randomizirani, dvojno slepi in s placebom kontrolirani študiji proučevali učinke prega-balina (Tab. 1) na zmanjšanje bolečine, prenosljivost, zdravstveno stanje in kakovost življenja pri bolnikih s CNB po možganski kapi ali hrbtenjačni poškodbi.22 Bolniki so bili razdeljeni v 2 skupini. Ena skupina je prejemala naraščajoče odmerke pregabalina do 600 mg na dan, druga pa placebo. Zaključili so, da pregabalin pomembno zmanjša bolečino in izboljša zdravstveno stanje bolnikov Topiramat ni bil učinkovit v manjši in odprti študiji pri bolnikih z CBMK.23 Od 3 bolnikov s CBMK, ki so prejeli do 200 mg topiramata, niti eden ni poročal o zmanjšanju bolečine. Nedavno pa so Takahashi in sod. poročali o učinkovitosti zonisamida (Tab. 1) pri 2 bolnikih s CBMK po talamičnem infarktu.24 Opiati Dolgo časa je prevladovalo mnenje, da so opiati neučinkoviti pri bolnikih s CBMK. Ena zadnjih, s placebom kontroliranih študij ni pokazala pomembnih razlik Perko D, Zaletel M. Farmakološko zdravljenje centralne bolečine po možganski kapi 251 med učinkom intravensko vnesenega morfija (Tab. 2) in placeba.25 Tudi peroralno nadaljevanje zdravljenja pri 15 bolnikov s CNB (od tega 6 s CBMK) ni bilo učinkovito. Nekateri opiati, kot sta metadon in levorfanol (Tab. 1), so pokazali šibko, nekompetitivno antago-nistično aktivnost na receptorjih N-metil-D-aspartat (NMDA).26 Vendar obstaja samo ena raziskava, ki je ovrednotila učinkovitost peroralnega levorfanola pri zdravljenju CNB. Rowbotham in sod. so poročali, da se je bolečina pri visokem odmerku (8,9 mg na dan) zmanjšala za 36 %, pri majhnem odmerku (2,7 mg na dan) pa le za 21 %,27 kar pa niso opazili pri 5 bolnikih s CBMK. Nenazadnje se je nalokson izkazal za popolnoma neučinkovitega pri bolnikih s CBMK.28 Tab. 2. Učinkovita intravenska zdravila pri zdravljenju CBMK. Zdravilo Reference Štev. bolnikov vsi/CB/CBMK Vrsta študije Način odmerjanja Rezultati Komentarji Lidokain Attal in sod. 16/16/6 A 5 mg/kg iv v 30 min znatno olajšanje bolečine do 45 min; 11/16 > 50 % olajšanje pri Lidokainu vs. 6/16 pri placebu znatno zmanjšanje alodinije in mehanične hiperalgezije Propofol Canavero in sod. 32/16/7 A bolus 0,2 mg/kg; če odgovor še dodatnih 0,3 mg/kg/h za 6-24 ur zmanjšanje za > 3 po VAS pri 5/7 z CBMK 14/16 z CB vs. 0/16 pri placebu pri odgovoru izzvenenje alodinija, nadzor bolečine z dolgotrajno infuzijo (6-24 h) pri 7 bolnikih Ketamin Backonja 6/3/2 A 250 ug/kg iv za 5 min zmanjšanje bolečine > 50 % pri 2/3 s CB (oba s CBMK) za 2-3 h vs. 0/3 pri placebu trajne podkožne infuzije samo pri 1 bolniku z nevropatično bolečino, pri ostalih ukinjeno zaradi stranskih učinkov Yamamoto in sod. 23/23/23 B 5 mg vsakih 5 min; celokupno 25 mg zmanjšanje bolečine in > 40 % pri 11/23, narast bolečine pri 2/23 ni dolgotrajne aplikacije Morfij Yamamoto in sod. 39/39/39 B 3 mg vsakih 5 min; celokupno 18 mg zmanjšanje bolečine > 40 % pri 8/39, trajanje > 60 min ni dolgotrajne aplikacije Attal in sod. 15/15/6 A 1. srednji odmerek 16 mg iv 2. srednji odmerek 93 mg po ni znatne razlike v zmanjšanju bolečine 4/14 dolgotrajna učinkovitost morfija per os znaten vpliv morfija na alodinijo in temperaturni prag A - randomizirana, s placebom kontrolirana študija; B - nekontrolirana študija; iv - intravensko; vs - versus; VAS - vizualno analogna lestvica Table 2. Effective intravenous drugs in treatment of CPSP. Drug Reference No. of patients All/CP/CPSP Study design Dosing regimen Results Comments Lidocaine Attal et al. 16/16/6 A 5 mg/kg iv over 30 min significant greater relief of pain for up to 45 min; 11/16 >50% pain relief with lidocaine vs 6/16 with placebo significatn reduction of brush induced allodynia and mechanical hyperalgesia Propofol Canavero et al. 32/16/7 A single iv bolus 0.2 mg/kg; responders 0.3 mg/kg/h for 6-24 hour reduction by > 3 VAS points in 5/7 CPSP patients, 14/16 CP patients vs 0/16 with placebo in responders allodynia abolished, pain control with prolonged infusion for 6-24 h in 7 patients Ketamin Backonja 6/3/2 A 250 ug/kg iv over 5 min pain relief > 50 % in 2/3 patients with CP (both with CPSP) lasting 2-3 hours vs 0/3 with placebo continous subcutaneous infusion only in 1 patient with neuropathic pain, discontinued because of side-effects Yamamoto et al. 23/23/23 B 5 mg every 5 min; total dose 25 mg pain relief > 40 % in 11/23 patients, 2/23 pain increase, duration < 60 min no long-term application Morfij Yamamoto et al. 39/39/39 B 3 mg every 5 min; total dose 18 mg pain relief > 40 % in 8/39 patients, duration > 60 min no long-term application Attal et al. 15/15/6 A 1. mean dosage 16 mg iv 2. mean doase 93 mg po no significant difference in pain reduction; 4 of 14 with long-term efficacy of oral morphine significant influence of morphine on allodynia and thermal threshold A - randomized, placebo controlled trial; B - uncontrolled trial; iv - intravenous; vs - versus; VAS - visual analogue scale 252 Zdrav Vestn 2009; 78 Ostala zdravila Majhne odprte ali enojno slepe študije so pokazale, da sta lidokain (Tab. 2) in njegov oralni analog meksi-letin (Tab. 1) učinkovita pri CBMK.29, 30 Attal in sod. so v dvojno slepi in s placebom kontrolirani študiji na 6 bolnikih s CBMK in 10 bolnikih s poškodbo hrbtenjače pokazali, da je intravensko vneseni lidokain v odmerku 5 mg/kg znatno zmanjšal intenzivnost spontane bolečine za 45 minut.31 Deset od 16 bolnikov je poročalo o pomembnem zmanjšanju spontane bolečine, le 6 bolnikov pa se je odzvalo na placebo. Neželeni stranski učinki so bili zmerni (glavobol). Po zaključku študije je 12 bolnikov pričelo peroralno jemati meksi-letin (400-800 mg/dan). Samo pri 3 bolnikih je prišlo do zmernega olajšanja bolečine. Večina pa ni mogla prenašati visokih odmerkov. Kljub temu se zdi, da bi bil lahko meksiletin dober dodatek k antidepresivnemu zdravljenju.3, 12. CNB je lahko posledica porušenega učinka živčnih prenašalcev med talamičnimi senzorničnimi pove-zami z možgansko skorjo in drugimi predeli talamu-sa.22 Domneva se, da je povečana aktivnosti NMDA receptorskih vezavnih mestih povezana s povečano aktivnostjo nociceptivnih talamičnih jeder pri CNB.32 Ketamin (Tab. 2), nekompetitivni in nizko afinitetni antagonist NMDA naj bi imel koristne učinke pri CNB.33 V randomizirani, dvojno slepi in navzkrižni raziskavi s placebom in alfentanilom, agonistom opiatnih re-ceptorjev, je intravensko vnešeni ketamin zmanjšal spontano in tudi izzvano bolečino znatno bolje od placeba, vendar ni bil boljši od alfentanila.34 Yamamoto in sod. so v nekontrolirani raziskavi poročali o zmernem delovanju intravensko vnesenega ketamina pri bolnikih s CBMK.35 Pri 11 od 23 bolnikov so opisovali enourno zmanjšanje bolečine za vsaj 40 %. Kontroliranih raziskav o učinkovitosti intravensko vnesenega ketamina pri bolnikih s CBMK ni. McQuay in sod. so preučevali delovanje peroralno vnesenega dekstrometorfana (nizkoafinitetni NMDA antagonist) pri 9 bolnikih s CBMK in 12 bolnikih z različnimi vrstami nevropatske bolečine.36 Izkazalo se je, da dnevni odmerek 81 mg ni prispeval k večjemu učinku pri nobenem bolniku. Oslabljen GABA-ergični nadzorni sistem bolečine v zadnjih rogovih hrbtenjače ali v senzorični talamo-kortikalni osi bi lahko bil pomemben patofiziološki mehanizem CNB.37 Yamamoto in sod. so tudi poročali o kratkotrajnem zmanjšanju bolečine za vsaj 40 % pri 22 od 39 bolnikov s CBMK po intravenskem vnosu tiopentala v odmerkih do 250 mg.32 Peroralno vne-šeni amobarbiton pa ni olajšal bolečine pri bolnikih s CNB.38 V študiji, kontrolirani s placebom, so manjši odmerki intravensko vnesenega propofola (Tab. 2), agonista GABA-a receptorjev, zmanjšali spontano in izzvano bolečino pri 14 od 16 bolnikih s cNb (pri 5 od 7 s CBMK). V drugi študiji pa propofol ni bil učinkovit pri 14 bolnikih s CNB.39 Večkrat so preučevali delovanje baklofena na CNB, vendar je študij o njegovem delovanju na CBMK malo. Taira in sod. so poročali, da je bil peroralno vneseni baklofen v odmerkih od 30 do 60 mg na dan neučinkovit pri 5 bolnikih z CBMK.40 Razpravljanje Še danes, skoraj sto let po prvem opisu CNB, je presenetljivo malo znanega o uspešnem farmakološkem zdravljenju CBMK. V ta namen je bilo uporabljeno že veliko različnih zdravil, vendar se niti eno ni izkazalo za popolnoma učinkovito. Randomizirane kontrolirane klinične študije o zdravljenju CBMK so redke, v njih je bilo vključenih le majhno število bolnikov. Algoritem za zdravljenje CBMK naj bi se zgledoval po algoritmu za zdravljenje periferne nevropatske bolečine. Amitriptilin je bilo prvo peroralno zdravilo, ki se je izkazalo za učinkovito pri bolnikih s CBMK.10 Za zmerno učinkoviti zdravili sta se izkazala tudi lamotrigin in gabapentin (19, 20). Njun dober varnostni profil omogoča varno uporabo. Amitriptilin, lamotrigin in gabapentin so trenutno zdravila prve izbire pri zdravljenju CBMK. Meksiletin in fenitoin sta pokazala učinkovitost le pri majhnem številu bolnikov1.7, 29 Kljub temu velja meksiletin za zdravilo druge izbire pri zdravljenju CBMK. Karbamazepin, ki se pogosto uporablja pri zdravljenju CNB, v raziskavi ni pokazal učinkovitosti. Njegovo uporabnost kot dodatno zdravilo pri CBMK podpirajo le nekateri strokovnjaki.10, 16 Intravensko vnešena zdravila (lidokain, propofol in ketamin) so pokazala učinkovitost v raziskavah, kontroliranih s placebom. Zdi se, da imajo potencial za kratkoročno kontrolo CBMK.31, 33, 35, 39 Zaradi stranskih učinkov in načina uporabe niso primerni za uporabo. Rezultati našega pregleda kažejo, da je iskanje boljšega zdravljenje CBMK prednostna naloga. S kliničnega vidika bi se morali osredotočiti na zdravila z bolj ugodnimi varnostnimi profili, kot ga imajo nevromodula-cijska zdravila, ki se trenutno uporabljajo v kombinaciji z amitriptilinom. Tako bi v prihodnje lahko testirali učinkovitost selektivnih zaviralcev noradrenalinskega prevzema (SNRI) (duloksetin, venlafaksin), levetira-cetama in ostalih novejših antidepresivov in nevro-modulacijskih zdravil na CBMK. Poleg tega se moramo zavedati, da se lahko pri zdravljenju CBMK dokaj uspešno poslužujemo nefarmakoloških metod, kot so spodbujanje globokih delov možganov (deep brain stimulation), motorične skorje (motor cortex stimulation) in vedenjsko-kognitivno zdravljenja. Pri vsakem bolniku moramo ugotoviti, ali ima kako komorbidno stanje, kot sta depresija in nespečnost. Slednja moramo zdraviti, saj bolečino povečajo in jo vzdržujejo. Zaključki Amitriptilin, lamotrigin, gabapentin in pregabalin zagotavljajo boljšo učinkovitost in varnost v zdravljenju CBMK kot klasični nevromodulatorji, kot sta karbama-zepin in fenitoin,. Za slednjega ne obstajajo s place-bom kontrolirane študije pri bolnikih s CBMK. Literatura 1. Tasker R. Pain resulting from central nervous system pathology (central pain). In: Bonica JJ, ed. The management of pain, 2nd ed. Philadelphia: Lea and Febeger; 1990. p. 264-80. 2. Andersen G, Vestergaard K, Ingeman-Nielsen M, Jensen TS. Incidence of central post-stroke pain. Pain 1995; 61: 187-93. Perko D, Zaletel M. Farmakološko zdravljenje centralne bolečine po možganski kapi 253 3. Bowsher D, Nurmikko T. Central post-stroke pain. Drug treatment options. CNS Drugs 1996; 5: 160-5. 4. Bowsher D. Central pain: clinical and physiological characteristics. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 62-9. 5. Gonzales GR. Suicide in central pain patients. Neurology 1994; 44 Suppl 2: A318. 6. Backonja M. Neuromodulating drugs for the symptomatic treatment of neuropathic pain. Curr Pain Headache Rep 2004; 8: 212-6. 7. Moulin DE, Clark AJ, Gilron I, Ware MA, Watson CPN, et al. Pharmacological managment of chronic neuropathic pain -consensus statement and guidelines from the Canadian Pain society. Pain Res Manage 2007; 12: 13-21. 8. Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuroapthic pain. European Journal of Neurology 2006; 13: 1153-69. 9. Dworkin RH, O'Connor ABO, BAckonja M, Farrar JT, Finnerup NB, et al. Pharmacological management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain 2007; 132: 237-51. 10. Leijon G, Boivie J. Central post-stroke pain: a controlled trial of amitriptyline and carbamazepine. Pain 1989; 36: 27-36. 11. Lampl C, Yazdi K, Ro" per C. Amitriptyline in the prophylaxis of central poststroke pain. Stroke 2003; 33: 3030-2. 12. Bowsher D. The managment of central post-stroke pain. Postgrad Med J 1995; 71: 598-604. 13. Vestergaard K, Andersen G, Jensen TS. Treatment of central post-stroke pain with a selective serotonin reuptake inhibitor. Eur J Neurol 1996; 3 Suppl 5: 169. 14. Canavero S, Bonicalzi V, Paolotti R. Reboxetine for central pain: a single-blind prospective study. Clin Neuropharmacol 2002; 25: 238-9. 15. Shimodozono M, Kawahira K, Kamishita T, Ogata A, Tohgo SI, Tanaka N. Reduction of central poststroke pain with the selective serotonin reuptake inhibitor fluvoxamine. Int J Neuroscience 2002; 112: 1173-81. 16. Gonzales GR. Central pain: diagnosis and treatment strategies. Neurology 1995; 45 Suppl 9: S11-S16. 17. Agnew DC, Goldberg VD. A brief trial of phenytoin therapy for thalamic pain. Bull L A Neurol Soc 1976; 41: 9-12. 18. Canavero S, Bonicalzi V. Lamotrigine control of central pain. Pain 1996; 68: 179-81. 19. Vestergaard K, Andersen G, Gottrup H, Kristensen BT, Jensen TS. Lamotrigine for central poststroke pain. A randomized controlled trial. Neurology 2001; 56: 184-90. 20. Attal N, Parker F, Brasseur L, Chauvin M, Bouhassira D. Effects of gabapentin on the different components of neuropathic pain syndromes: a pilot study. Eur Neurol 1998; 40: 191-200. 21. Sindrup SH, Jensen TS. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999; 83: 389-400. 22. Vranken JH, Dijkgraaf MG, Kruis MR, van der Vegt MH, Hollmann MW, Heesen M. Pregabalin in patients with central neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of a flexible-dose regimen. Pain 2008; 136 (1-2): 150-7. 23. Canavero S, Bonicalzi V, Paolotti R. Lack of effect of topiramate for central pain. Neurology 2002; 58: 831-2. 24. Takahashi Y, Hashimoto K, Tsuji S. Successful use of zonisamide for central poststroke pain. J Pain 2004; 5: 192-4. 25. Attal N, Guirimand F, Brasseur L, Gaude V, Chauvin M, Bouhassira D. Effects of IV morphine in central pain. Neurology 2002; 58: 554-63. 26. Ebert B, Andersen S, Krosgaard-Larsen P. Ketobemidone, metha-done and pethidine are non-competitive N-methyl D-aspartate (NMDA) antagonists in the rat cortex and spinal cord. Neurosci Lett 2000; 295: 21-4. 27. Rowbotham M, Twilling L, Davies PS, Reisner L, Taylor K, Mohr D. Oral opioid therapy for chronic peripheral and central neuropathic pain. N Engl J Med 2003; 348: 1223-32. 28. Bainton T, Fox M, Bowsher D, Wells C. A double-blind trial of naloxone in central post-stroke pain. Pain 1992; 48: 159-62. 29. Awerbuch GI, Sandyk R. Mexiletine for thalamic pain syndrome. Int J Neurosci 1990; 55: 129-33. 30. Backonja M, Gombar KA. Response of central pain syndromes of intravenous lidocaine. J Pain Symptom Manage 1992; 7: 172-8. 31. Attal N, Gaude V, Brasseur L, Dupuy M, Guirimand F,. Parker F, Bouhassira D. Intravenous lidocaine in central pain: a double-blind, placebo-controlled, psychophysical study. Neurology 2000; 54: 564-74. 32. Lenz FA. The thalamus and central pain syndromes: human and animal studies. In: Casey KL, ed. Pain and central nervous system disease. The central pain syndromes. New York: Raven Press; 1991: 171-82. 33. Backonja M, Arndt G, Gombar KA, Check B, Zimmermann M. Response of chronic neuropathic pain syndromes to ketamine: a preliminary study. Pain 1994; 56: 51-7. 34. Eide PK, Stubhaug A, Stenehjem AE. Central dysesthesia pain after traumatic spinal cord injury is dependent on N-methyl-D-aspartate receptor activation. Neurosurgery 1995; 37: 1080-87. 35. Yamamoto T, Katayama Y, Hirayama T, Tsubokawa T. Pharmacological classification of central post-stroke pain: comparison with the results of chronic motor cortex stimulation. Pain 1997; 72: 5-12. 36. McQuay HJ, Carroll D, Jadad AR, Glynn CJ, Jack T, Moore RA, Wiffen PJ. Dextromethorphan for the treatment of neuropathic pain: a double-blind randomised controlled crossover trial with integral n-of-1 design. Pain 1994; 59: 127-33. 37. Canavero S, Bonicalzi V, Castellano G. Two in one: the genesis of central pain. Pain 1996; 64: 394-5. 38. Koyama T, Arakawa Y, Shibata M, Mashimo T, Yoshiya I. Effect of barbiturate on central pain: difference between intravenous administration and oral administration. Clin J Pain 1998; 14: 86-8. 39. Canavero S, Bonicalzi V, Pagni CA, Castellano G. Merante R, Gentile S. Propofol analgesia in central pain: preliminary clinical observations. J Neurol 1995; 242: 561-7. 40. Taira T, Tanikawa T, Kawamura H, Iseki H, Takakura K. Spinal intrathecal baclofen suppresses central pain after a stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1994; 57: 381-2. Prispelo 2009-02-22, sprejeto 2009-05-12